DD285980A5

DD285980A5 - Verfahren zur herstellung von mevalonolactonen vom thienopyridin-typ

Info

Publication number: DD285980A5
Application number: DD33411189A
Authority: DD
Inventors: Mikio Suzuki; Mitsuaki Sakashita; Masaki Kitahara
Original assignee: Nissan Chemical Industries Ltd.,Jp
Priority date: 1988-11-02
Filing date: 1989-11-01
Publication date: 1991-01-10
Also published as: ZA898184B

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Mevalonolactonen vom Thienopyridin-Typ der Formel * in der die Substituenten R1 bis R5, Y und Z die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen der Formel (I) werden als Pharmazeutika, insbesondere als anti-hyolipoproteinaemische und/oder anti-atherosklerotische Mittel, verwendet. Formel (I){Mevalonolactone-Herstellung; Pharmazeutika; anti-hypolipoproteinaemisch; anti-atherosklerotisch}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Mevalonolactonen vom Thienopyridin-Typ_# die als Pharmazeutika verwendet werden, insbesondere als anti-hypolipoproteinämische und anti-atherosklerotische Mittel.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Es ist bereits bekannt, daß einige Fermentations-Stoffwechselprodukte, wie Compactin, CS-514, Mevinolin oder semi-synthetische Derivate oder vollständig synthetische Derivate derselben. Inhibitoren gegenüber HMG-CoA-Reduktase sind, die ein geschwindigkeitslimitierendes Enzym bei der Cholesterin-Biosynthese darstellt (A. Endo, 3. Med. ehem., 28(4), 401 (1985)).

CS-514 und Mevinolin haben sich bei der klinischen Prüfung als potentiell brauchbare anti-hyperlipoproteinämische Mittel erwiesen, und man nimmt an, daß sie wirksam sind bei der Heilung oder Verhinderung'von Erkrankungen, wie Coronararteriosklerose oder Atherosklerose, (IXth Int. Symp* Drugs Affect. Lipid Metab.« 1986, S. 30, S. 31, S. 66).

Hinsichtlich der vollständig synthetischen Derivate« insbesondere hetero-aromatischer Derivate von Inhibitoren gegen HMG~CoA-Reduktase, findet man jedoch nur wenig Informationen in den folgenden Literaturstellen: SPI ACC Nr. 84-157675, 86-028274, 86-098816, 86-332070, 87-124519, 87-220987, 88-07781, 88-008460, 88-091798, 88-112505, 88-182950, 88-234823, 88-258359, 88-265052, 88-280597, 88-300969, 89-15672, 89-24911, 83-24913, 89-25270, 89-25474, 89-48221 und 89-18429.

Ziel der Erfindung

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden pharmazeutisch wertvolle Mevalonolacton-Derivate mit einem Thlenopyridin-Ring zur Verfügung gestellt.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, V·./fahren zur Herstellung neuer pharmazeutisch wirksamer Verbindungen, die eine hohe Hemmwirkung gegenüber HMG-CoA-Reduktase aufweisen, bereitzustellen.

Von den Erfindern wurde festgestellt, daß Mevalonolacton-Derivate mit einem Thienopyridin-Ring, welche bisher nicht bekannt waren, die entsprechenden Dibydroxycarbonsäuren und Salze und Ester derselben bei Cholesterin-Biosynthesen, bei denen HMG-CoA-Reduktase als geschwindigkeitsbestimmendes Enzym wirkt, eine hohe Hemmwirkung aufweisen. Die vorliegende Erfindung beruht auf diesem

Befund.

Erfindungsgemäß werden Verfahren zur Herstellung neuer Mevalonolacton-Derivate der folgenden Formel I zur Verfugung gestellt:

JDQ

Y-Z

(D

1 2 wobei R und R unabhängig für Wasserstoff,

, C₃_₇-Cycloalkyl, C.g-Alkoxy, Fluor» Chlor,

G 7 8 (wobei R , R und R unabhängig Wasserstoff, C^.-Alkyl,

C,₇-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten), 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder

2 δ 5 9 /J

5-Pyrimidyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl,

P⁶

J—\^

(wobei R⁶ wie oben definiert ist), -NR⁹R¹⁰ [ wobei R⁹

10 und R unabhängig Wasserstoff,

R^v

(wobei R wie oben definiert ist und m für 1, 2 oder 3 steht) bedeuten oder R⁹ und R gemeinsam -(CH₂)^- bilden (worin j für 3, 4 oder 5 steht)], oder C₁ ,-Alkyl stehen, substituiert durch

(wobei R wie oben definiert ist) und durch O, 1 odor

2 Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

1 2

Cig-Alkyl oder α- oder ß-Naphthyl; oder R und R gemeinsam C2_g-Alkylen bilden, das unsubstituiert ist oder substituiert durch 1 bis 3 Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁ λ-Alkyl, C,^-Cycloalkyl, Fluor, Chlor und Brom, und durch ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

o6

(wobei R⁶ wie oben definiert ist) oder -{CHR²³)i,-A-(CHR J₁- bilden [wobei k und 1 .jeweils O, 1, 2 oder 3 sind und A für -C(R¹⁸)=C(R¹⁹)- (wobei R¹⁸ und R¹⁹ unabhängig Wasserstoff oder C₁ ,-Alkyl oind), -Q-, -S- oder -N(R²⁰) steht (wobei R-⁰ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder

wobei R wie oben definiert ist und m 1, 2 oder 3 wiedergibt, steht) und R^ und R unabhängig Wasserstoff oder C_1-4-AIlCyI sind] oder -CH=CH-CH=CH- bilden; R-⁵ und R unabhängig für Wasserstoff, C^g-Alkyl, C, «- Cycloalkyl, C₁ ,-Alkoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek,-Butoxy, tert.-Butoxy, R²⁵R²⁶N- (wobei R²⁵ und R²⁶ unabhängig Wasserstoff oder C₁ ,-Alkyl sind), Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Hydroxy, Trimethylsilyloxy, Diphenyl-tert.-butylsilyloxy, Hydroxymethyl oder -0(CH₂J₁OR¹⁵ (worin R¹⁵ Wasserstoff oder C₁ ,-Alkyl bedeutet und 11,2 oder 3 wiedergibt) stehen; oder, falls R^ und R in ortho-Position zueinander stehen, sie gemoinsam -CH=CH-CH=CH- oder Methylendioxy bilden können; Y für -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -C(CH₃)=CH- oder -CH=C(CH₃)-steht; Z für -Q-CH₂WCH₂-CO₂R¹²,

oder

CO₂R¹²

steht [wobei Q für -C(O)-, -C(OR¹³J₂- oder -CH(OH)-

steht; W für-C(O)-, -C(OR¹³h oder -C(R¹¹)(OH)- steht; 11 1P

R Wasserstoff oder C₁,-Alkyl bedeutet; R * Wasserstoff oder R¹^ darstellt (wobei R¹^ die Alkyleinheit eines chemisch oder physiologisch hydrolysierbaren Alkylesters oder M bedeutet (wobei M für NHR²⁷R²⁸R²⁹

27 28 pQ

(worin R , R und R ^y unabhängig Wasserstoff oder C₁ ,,-Alkyl bedeuten), Natrium, Kalium oder 1/2 Calcium

steht)); zwei R ^D unabhängig primäres oder sekundäres

1 ^5 C, g-Alkyl bedeuten; oder zwei R-^ gemeinsam -(CH₂)₂- oder -(CH₅),- bilden); R und R ' unabhängig Wasser-

c-J 16 17

stoff oder C^-Alkyl darstellen; oder R und R ' gemeinsam -(CH₂J₂- ^oder -(CH₂),- bilden]; und R⁵ für Wasserstoff, C_1<i>8-Alkyl, C₂_₆-Alkenyl, C,_y-Cycloalkyl, Cc_₇-Cycloalkenyl oder

R⁶

(wobei R wie vorstehend definiert ist) steht oder für C₁ ,-Alkyl, substituiert durch ein Mitglied aus der Gruppe, bestehend aus

f\ 7 ft

(wobei R₁ R' und R wie oben definiert sind), und durch O, 1 oder 2 Mitglieder aus der Gruppe, bestehend aus

Verschiedene Substituenten in der Formel I werden unter Bezugnahme auf spezifische Beispiele im Detail erläutert. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung nicht auf diese spezifischen Beispiele beschränkt ist.

₁₈ für R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ umfaßt beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1,2-Dimethylpentyl, n-Hexyl, n-Heptyl und n-Octyl.

C₁ Λ-Alkyl für R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R²⁰, R²³, R²⁴, R²⁷, R28 und R * umfaßt beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.

C_1-3-AIk₇I für R¹¹, R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁵ und R²⁶ umfaßt beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl und Isopropyl.

Falls R¹² für Alkyl steht, umfaßt R¹⁴ Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, c-Propyl, η-Butyl, Isobutyl, sek,-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl (Amyl), Isopentyl und n-Hexyl.

C_1-6-Alkyl für R¹ ^J umfaßt beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.

C₃_₇-Cycloalkyl für R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸ umfaßt beispielsweise Cyclopropyl, 1-Methylcyclopropyl, 2-Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl und Cycloheptyl.

Cig-Alkoxy für R und R umfaßt beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, n-Pentyloxy und n-Hexyloxy.

₁^ für R^ und R umfaßt beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy und sek.-Butoxy.

C₁ ,-Alkoxy für R , R⁷ und R⁸ umfaßt beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und Isopropoxy.

C_2-6-Alkenyl für R¹, R² und R⁵ umfaßt beispielsweise Vinyl, 1-Methylvinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Methyl-1-propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Butenyl, 1-Ethylvinyl, 1,2-Dimethyl-i-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 1-Isopropylvinyl und 1-Methyl-1-pentenyl.

Cc ^-Cycloalkenyl für R umfaßt beispielsweise 2-Cyclopentenyl, 2-Cyclohexenyl, 2-Cycloheptenyl und 4-Methyl-2-cyclohexenyl.

M ist ein Metall mit der Fähigkeit zur Bildung eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes und umfaßt beispielsweise Natrium, Kalium und Calcium. CO₂M umfaßt beispielsweise -CO₂NH^ und CO₂H · (primäres bis tertiäres Niederalkylamin), z.B. Triethylamin.

Ferner können diese Verbindungen mindestens ein oder zwei asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen und können mindestens zwei bis vier optische Isomere aufweisen. Die Verbindungen der Formel I umfassen sämtliche dieser optischen Isomeren sowie sämtliche Mischungen derselben.

Unter den Verbindungen mit Carbonsäure-Einheiten, die

12

außerhalb der Definition voh -CO₂R der Carbonsäure-Einheit des Substituenten Z bei den erfindungsgemäßen Verbindungen liegen, sind solche, welche nach einer Einna/ime einer physiologischen Hydrolyse unter Bildung der entsprechenden Carbonsäuren (Verbindungen, bei denen die -CO₂R¹²-Einheit für -CO₂H steht) unterliegen, den erfindungsgemäßen Verbindungen äquivalent.

Im folgenden werden bevorzugte Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert.

In den folgenden Beispielen für bevorzugte, besonders bevorzugte, noch weiter bevorzugte und am meisten bevorzugte Substituenten bezeichnen die Ziffern für die Positionen der Substituenten die Positionen am Thienopyridin-Rlng.

Bevorzugte Verbindungen (1) mit der Formel I sind sol-

1 2 ehe, bei denen R und R unabhängig Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C_2--Alkenyl, C-^-Cycloalkyl, Fluor, Chlor, Brom,

R⁸

(wobei R- , R⁷ und R⁸ unabhängig für Wasserstoff, C_1-^- Alkyl, C_1-3-AIkOXy, C_3-7-Cycloalkyl,"Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Brom stehen), 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl; C_1-3-AIkVl, unsubstituiert oder substituiert durch 1 oder 2 Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

(wobei R wie oben definiert ist),und C_1-8-Alkyl oder cc- oder ß-Naphthyl bedeuten; oder R und R2 zusammen C₂_g-Alkylen bilden, das unsubstituiert ist oder substituiert durch 1 bis 3 Mitglieder aus der Gruppe, bestehend aus C_1-4-Alkyl, C^y-Cycloalkyl, Fluor, Chlor oder Brom, und durch ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend

>6

(wobei R wie oben definiert ist), oder -(CHR²⁵)_k-A-(CHR²⁴)_χ-bilden [wobei k und 1 unabhängig für O, 1, 2 oder 3 stehen, A für -C(R¹⁸)=C(R¹⁹)- (wobei R¹⁸ und R¹⁹ unabhängig Wasserstoff oder C₁ ,-Alkyl sind), -0-, -S- oder -N(R²⁰)- steht (wobei r20 für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder

(wobei R wie oben definiert ist und m für 1, 2 oder 3 steht) steht) und R * und R unabhängig Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl bedeuten J; R^ und R unabhängig Wasserstoff, C_1-8-AIlCyI, C₁ ,-Alkoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Brom, Phenoxy, Benzyloxy, Hydroxy, Trimethylsilyloxy, Diphenyl-tert.-butylsilyloxy, Hydroxymethyl oder -0(CHp)₁OR ^ bedeuten (wobei R * Wasserstoff oder C_1-,-Alkyl ist und 1 für 1, 2 oder 3 steht); oder R⁵ und R , wenn sie in ortho-Position zueinander stehen, zuimmen Methylendioxy bilden; Y für -CH₂CH₂- oder -CH=CH-teht; Z für -Q-CH₂WCH₂-CO₂R¹²,

HO

steht [wobei Q -C(O)- oder -CH(OH)- wiedergibt; W -C(O)- oder -CH(OH)- bedeutet und R¹² wie vorstehend definiert ist]; und R⁵ für C_1-8-AIkVl, C₂_₆-Alkenyl oder ^«-Cycloalkyl steht.

Besonders bevorzugte Verbindungen (2) der Formel I sind

1 2 solche, bei denen R und R unabhängig Wasserstoff,

C₂_g-Alkenyl, C^y-Cycloalkyl,

(wobei R⁶, R⁷ und R⁸ unabhängig Wasserstoff, C^-Alkyl, C_1-^-AIkOXy, C_3-7-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Fluor,

Chlor oder Brom darstellen) oder α- oder ß-Naphthyl be-

1 2 deuten; oder R und R zusammen C_2-g-Alkylen bilden, das unsubstituiert 1st oder substituiert durch 1 bis 3 Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-^-AIkVl, C^rr-Cycloalkyl, Fluor, Chlor und Brom, und durch ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

(wobei R wie vorstehend definiert ist)· R* und R wie in Zusammenhang mit den Verbindungen (1) definiert sind und an den 3- und 4-Positionen angeordnet sind; Y für -CH₂CH₂- ^oder (^E)-^CH=CH~ steht; Z wie in Zusammenhang mit den Verbindungen (1) definiert ist; und R⁵ für

primäres oder sekundäres C-, ^-Alkyl oder C, g-Cycloalkyl steht.

Noch weiter bevorzugte Verbindungen (3) sind solche,

1 2 bei denen R und R unabhängig Wasserstoff, C₁ «-Alkyl, C₂_g-Alkenyl, C^ „-Cycloalkyl,

,6

[wobei R , R und R wie in Zusammenhang mit den Verbindungen (2) definiert sind] bedeuten; oder R und R" zusammen Cg^g-Alkylen bilden, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 bis 3 Mitgliedern, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Cj^-Alkyl, C, „-Cycloalkyl, Fluor, Chlor und Brom, und durch ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

,6

(wobei R wie oben definiert ist); R^ und R unabhängig, Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten und in den 3- und 4-Positionen angeordnet sind; Y und Z wie im Zusammenhang mit den Verbindungen (2) defir.iert sind;und R^ für Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder Cyclopropyl steht.

Die am meisten bevorzugten Verbindungen (4) sind solche,

1 2 bei denen R und R unabhängig für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1,2-

Dimethyipontyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, Cyoloheptyl, Cyclopropylmethyl, Vinyl, 1-Methylvinyl, 1-Propenyl_v Allyl, 1-Methyl-1-propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Butenyl, 1-Ethylvinyl, 1,2-Dimethy 1-1 -propenyl, 1 ^-.Dimethyl-2-pr op enyl, 1-Ethyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 1-Isopropylvinyl, 1-Methyl-1-pentenyl oder Phenyl stehen: 1 2

oder R und R zusammen Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Methyl'cetramethylen, Chlortetramethylen, Phenyltetramethylen bilden; falls R für Wasserstoff steht, R* Wasserstoff, 3-Methyl, 4-Methyl, '$- Chlor, 4-Chlor, 3-Fluor oder 4-Fluor darstellt; oder R^und R zusammen 3-Methyl-4-chlor, 3,5-Dichlor, 3i5-Difluor, 3,5-Dimethyl oder 3-Methyl-4-fluor bilden; Y und Z wie in Zusammenhang mit den Verbindungen (2) definiert sind; und R-' für Isopropyl oder Cyclopropyl steht.

Im folgenden werden besonders bevorzugte, spezifische Verbindungen der vorliegenden Erfindung angegeben.

(a) (E)-7-[3'-Ethyl-4·-(4»-fluorphenyl)-2'-methyl-6^l-(1»-methylethyl)-thieno[2,3-b]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton;

(b) (E)-7-[4'-(4»-Fluorphenyl)-2'-methyl-6^l-(1»- methylethyl)-thieno[2,3-b]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethyl-

ester, n-Propylester oder Isopropylester eier Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton;

(c) (E)-7-[4^l-(4^ll-Fluorphenyl)-6^l-(i"-methylethyl)-2'-phenylthieno[2,3-b]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, ein Natx'iumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton;

(d) (E)-7-[4'-(4»-Fluorphenyl)-2'-mechyl-6^l-(1"-methylethyl) -3 -phenylthieno [2,3-b ]pyr.ldin-5' -yl 3-3 > 3-dihydroxyhept-6-ensäure, ein Natrliomsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton;

(e) (E)-7-[4'-(4»-Fluorph9nyl)-2^l-isopropyl-6^l-(1»-methylethyl)-thieno[2,3-b ]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton;

(f) (E)-7-[4'-(4»-Fluorphenyl)-6'-(1"-methylethyl )-2·,3·-tetramethylenthieno[2,3-b]pyridin-5· -yl ]-3,5-dihydroxyhept«6-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton;

(g) (E)-7-[6'-(jyclopropyl-3^l-ethyl-4'-(4n-fiuorphenyl)-2·-methylthieno[2,3-b]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, ein Natriu"salz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton;

(h) (E)-7-[4^l-(4»-Fluorphenyl)-6'-(1"-methylethyl) -2«,3'-trimethylenthieno[2,3-b]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton;

(i) (E)-7-[6^l-Cyclopropyl-4'-(4"-fluorphenyl)-2»,3'-trimethylenthieno[2,3-b]pyridin-5^!-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy in 5-Position gebildetes Lacton;

(d) (E)-7-[6'-Cyclopropyl-4^l-(4»-fluorphenyl)-2',3'-pentamethylenthieno[2,3-b]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton;

(k) (E)-7-[6^I-Cyclopropy7L-4^l-(4;-fluorphenyl)-thieno[2,3-b]pyridin-5'-yl ]-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton.

Die Mevalonolactone der Formel I können gemäß den folgenden Reaktionsschemata hergestellt w?rden.

16

R³ R⁴

R⁵C(O)CH₂CO₂R²¹ (XI)

(X )

R³ R⁴

R R

XXqx CO₂R

Z 1

(VE)

(X Π)

17 R³ R⁴

CH=C(CO₂R²') I C(O)R⁵

(X DI)

CO₂R²¹

R³ R

XM

(VII)

18

R*' "S

( W)

CH₂OH

R³ R

, CHO

R³ . R⁴

OEt

(VI

CHO

( ΠΙ )

CO₂R

I 4

OH

(I - 1)

CO₂R'²

OH

2) (R^I2=H) 5) (R^I2=Na)

(1-3)

21 *

CHO

CO₂R²²

22

* R

CH₂OH

(IX)

CHO

• OH

R² R⁴

1X9

CO₂R

I 4

OH

(1-1)

CO₂R

I 4

24

CHO

(V)(XV)

CO₂R'⁴

CO₂R

t

25

235 9 8 0

R³ R⁴

- 8) (R^I2=H)

(I - 9) (R^l2=Na)

CO₂R

26

R³ R⁴

CO₂R¹⁴

(I - 6 > ( Q = -C (0) -, W=-CH (OH) - ) (XW) ( IU-C(O)-, W=-C(0) - )

A A

OH OH

)Γλ^Ο

CO₂R

27

R³ R⁴

N RCO₂R¹⁴

< XVlP ( Q-C(O)-, W-CH(OH)- ) (XK) ( Q-C(O)-, W-C(O)- )

B B

OH OH

CO₂R

(I - 7)

CH₂OH

(VI)

CH₂P⁺Ph₃HaI

(X X)

CC-I

H(O)CCH(OR³⁰)

CH₂CH (OR³ °)CH₂CO₂R

(X X D

'

29

* 1

R³ R⁴

OR

3 O

CO₂R

I 4

OR

(X X Π)

C C - 2

Entfernung der Schutzgruppe

CO₂R

(I - D

30

4 .

CH₂P⁺Ph₃HaI

(XX)

DD-I

OR³⁰

H(O)C

X X ΠΙ

\γ——Γ

R²' "S" ^iT " R ⁽Χ X IV >

D D - 2D D - 3

φ Hydrolyse

(2) Oxidation

Entfernung der Schutzgruppe

N' R

M - 3)

CH₂P-Ph₃Ha1

(χχ)

EE-I

OR

3 O

H(O)C" "Ο" "0 (XXV)

3 O

E E - 2

Entfernung der Schutzgruppe

(I - 3)

In den obigen Reaktionsschemata sind R₁ R , R , R , R

12 und R wie oben im Zusammenhang mit Formel I definiert und R²¹ und R stehen unabhängig für. C^-Niederalkyl, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl.

Die Verbindung der Formel VII kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel X mit der Ver-

bindung der Formel XI oder durch Oxidation der Verbindung der Formel XIV,welche durch Umsetzung der Verbindung der Fonnel XII mit der Verbindung der Formel XIII erhalten wurde (japanische ungeprüfte Patentpublikation Nr.10087/1987).

Stufe A ist eine Reduktionsreaktion des Esters zu einem primären Alkohol. Eine derartige Reduktionsreaktion kann durchgeführt werden unter Verwendung verschiedener Metallhydride, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Toluol oder Methylenchlorid, bei einer Temperatur von -20 bis 2O⁰C, vorzugsweise von -10 bis 10⁰C.

Stufe B ist eine Oxidationsreaktion des primären Alkohols zu einem Aldehyd, die unter Verwendung verschiedener Oxidationsmittel durchgeführt werden kann. Vorzugsweise kann die Reaktion durchgeführt werden unter Verwendung von Pyridiniumchlorchromat in Methylenchlorid bei einer Temperatur von 0 bis 25⁰C oder unter Verwendung von Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid und einem tertiären Amin, wie Triethylamin, (Swern-Oxidation) oder unter Verwendung eines Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplexes.

Stufe C ist eine Synthese von einem 3-Ethoxy-1-hydroxy-2-propen-Derivat, das hergestellt werden kann durch Umsetzung einer Verbindung V mit einer Lithiumverbindung, die zuvor gebildet wurde durch Behandlung von cis-1-Ethoxy-2-(tri-n-butylstannyl)-ethylen mit Butyllithlum in Tetrahydrofuran. Als Reaktionstemperatur ist es bevorzugt, tiefe Temperaturen anzuwenden bei einem Niveau von -60 bis -78⁰C.

Stufe D ist eine Synthese eines Enals durch saure Hydrolyse. Als Säurekatalysator ist es bevorzugt, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure einzusetzen, und die Reaktion kann in einem Lösungsmittelgemisch von Wasser und Tetrahydrofuran oder Ethanol bei einer Temperatur von 10 bis 25⁰C durchgeführt werden. Das in Stufe C erhaltene 3-Ethoxy-1-hydroxy-2-propen-Derivat kann in Stufe D ohne Reinigung eingesetzt werden, d.h. indem man einfach das gebildete Tetra-nbutylzinn simultan entfernt.

Stufe E ist eine doppelte Anion-Additionsreaktion zwischen dem Enal III und einem Acetoacetat. Eine solche Additionsreaktion wird bevorzugt durchgeführt unter Verwendung von Natriumhydrid und n-Butyllithium als die Base in Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -78 bis O⁰C,vorzugsweise von -30 bis -10⁰C.

Stufe F ist eine Reduktionsreaktion des Ketocarboxylats der Formel II mittels verschiedener Reduktionsmittel. Diese Reaktion umfaßt die Reduktion von Carbonyl durch beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Disiamylboran, Diboran, t-Butylaminoboran, Pyridin-Boran-Komplex, Dicyclohexylboran, Thexylboran, 9-Bora-bicyclo[3.3.1]nonan, Diisopinocamphenylboran oder Lithium-tri-sek.-butylborhydrid zu dem entsprechenden Dihydroxycarboxylat der Formel 1-1.

Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel, ausgewählt unter Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, C, ^-Alkoholen, Ethern und Lösungsmittelgemi-

2 8 59 8

sehen davon, bei einer Temperatur von -100 bis 50⁰C, vorzugsweise von -78 bis 30°·C, durchgeführt werden.

Ferner werden gemäß J.Amer.Chem.Soc., 105, 593 (1983), ein Trialkylboran, wie Tri-n-butylboran oder Triethylboran, und Natriumborhydrid bei einer niedrigen Temperatur verwendet. Weiterhin kann,wie in Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987), beschrieben, die Erythro-Form mit biologisch ül ..·. legenen Aktivitäten vorteilhaft durch Verwendung eines Alkoxydialkylborans, wie Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran, und Natriumborhydrid erhalten werden. Diese Reaktion kann unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches aus einem C, ^-Alkohol und Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -80 bis -50⁰C, vorzugsweise -72 bis -68⁰C, durchgeführt werden.

Stufe G ist eine Stufe, um den Ester zu hydrolysieren. Die Hydrolyse kann durchgeführt werden unter Verwendung einer äquimolaren Menge einer Base, vorzugsweise Kaliumhydroxid oder Natriumhydroxid, in einem Lösungsmittelgemisch von Wasser und Methanol oder Ethanol bei einer Temperatur von 10 bis 25⁰C. Die freie Säure, die dabei erhalten wird, kann mit einer geeigneten Base in ein Salz umgewandelt werden.

Stufe H dient der Bildung eines Mevalonolactons durch die Dehydratisierungsreaktion der freien Hydroxysäure 1-2. Die Dehydratisierungsreaktion kann in Benzol oder Toluol unter Rückfluß und Entfernung des resultierenden Wassers durchgeführt werden oder durch Zusatz eines geeigneten Dehydratisierungsmittels, wie Molekularsieb.

Ferner kann die Dehydratisierungsreaktion durchgeführt werden in trockenem Methylenchlorid unter Verwendung eines Lacton-bildenden Mittels, wie Carbodiimide vorzugsweise eines wasserlöslichen Carbodiimis, wie N-Cyclohexyl-N' - [ 2' - (methylmorpholinium) -ethyl ]-carbodiimid-p-toluolsulfonat, bei einer Temperatur von 10 bis 35⁰C, vorzugsweise 20 bis 25⁰C.

Stufe J ist eine Reaktion zur Hydrierung der Doppelbindung, welche die Mevalonolacton-Einheit und den Thienopyridin-Ring verbindet. Diese Hydrierungsreaktion kann durchgeführt werden unter Verwendung einer katalytischen Menge von Palladium-auf-Kohlenstoff oder Rhodium-auf«Kohlenstoff in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei einer Temperatur von 0 bis 50⁰C, vorzugsweise 10 bis 25⁰C.

Stufe K ist eine Reaktion zur Synthese eines α,β-ungesättigten Carbonsäureesters, wobei ein oc,ß-ungesättigter Carbonsäureester in der trans-Form erhalten werden kann durch eine sog. Horner-Wittig-Reaktion unter Verwendung eines Alkoxycarbonylmethylphosphonats· Die Umsetzung erfolgt unter Verwendung von Natriumhydrid oder Kalium-t-butoxid als Base in trockenem Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -30 bis O⁰C, vorzugsweise -20 bis -15⁰C

Stufe L ist eine Reduktionsreaktion des cc,ß-ungesättigten Carbonsäureesters zu einem Allylalkohol. Diese Reduktionsreaktion kann unter Verwendung verschiedener Metallhydride, vorzugsweise Diisobuty!aluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie trockenem Tetrahydrofuran oder Toluol, bei einer Temperatur von -10 bis 10⁰C, vorzugsweise -10 bis O⁰C, durchgeführt werden.

Stufe M ist eine Oxidationsreaktion des Allylalkohol zu einem Enal. Diese Oxidationsreaktion kann durchgeführt werden unter Verwendung verschiedener Oxidationsmittel, insbesondere aktiviertem Mangandioxid, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Aceton, Ethylether oder Ethylacetat, bei einer Temperatur von 0 bis 10O⁰C, vorzugsweise 15 bis 50⁰C, oder gemäß der Swern-Oxidation unter Verwendung von Oxalylchlorid, Dimethylsulfoxid und einem tertiären Amin, wie Triethylamin.

Stufe N ist eine Reaktion zur Synthese eines α,β-ungesättigten Ketons durch die selektive Oxidation des Dihydroxycarbonsäureesters. Diese Reaktion kann durchgeführt werden unter Verwendung von aktiviertem Mangandioxid in einem Lösungsmittel, wie Ethylether, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, bei einer Temperatur von 20 bis 80⁰C, vorzugsweise 40 bis 80⁰C.

Ferner kann die Verbindung der Formel 1-6 hergestellt werden aus dem Aldehyd der Formel V durch die Wadsworth-Emmons-Kupplungsreaktion [J.Amer.Chem.Soc., 107, 3731 (1985)]. Die Verbindung kann auch aus dem Enal der Formel III hergestellt werden [Tetrahedron Letters, 26, 2951 (1985)].

Ferner kann die Verbindung der Formel 1-7 hergestellt werden durch Addition eines doppelten Anions eines Acetoacetats zu dem Aldehyd der Formel XV, hergestellt durch kontinuierliche Wittig-Reaktion (WO-8402131) aus dem Aldehyd der Formel V auf gleiche Weise wie in Stufe E, wobei man das Ketocarbaoxylat der Formel XVI erhält, und Reduktion der Carbonylgruppe auf die gleiche Weise wie in Stufe F.

Die Stufe AA ist eine Reduktionsreaktion des Ketocarboxylats der Formel 1-6 oder XV unter Verwendung verschiedener Reduktionsmittel. Diese Reaktion umfaßt die Reduktion von Carbonyl durch z.B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Zinkborhydrid, Disiamylboran, Diboran, t-Butylaminoboran, Pyridin-Boran-Komplex. Dicyclohexylboran, Thexylboran, 9-Bora-bicyclo[3.3.1]-nonan, Diisopinocamphenylboran oder Lithium-tri-sek.-butylborhydrid, wobei das entsprechende Dihydroxycarboxylat der Formel 1-1 erhalten wird.

Diese Reaktion kann in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus Kohlenwasserstoffen, halogenierten Kohlenwasserstoffen, Cj^-Alkoholen, Ethern und Lösungsmittelgemischen derselben, bei einer Temperatur von -100 bis 50⁰C, vorzugsweise -78 bis 30⁰C, durchgeführt v/erden.

Fener kann man gemäß J.Amer.Chem.Soc., 105. 593 (1983), ein Trialkylboran, wie Tri-n-butylboran oder Triethylboran, und Natriumborhydrid bei einer tiefen Temperatur verwenden. Ferner kann man, wie in Tetrahedron Letters. 28, 155 (1987), beschrieben, die Erythro-Form, welche biologisch überlegene Aktivitäten aufweist, mit Vorteil erhalten unter Verwendung eines Alkoxydialkylborans, wie Methoxydiethylboran oder Ethoxydiethylboran, und Natriumborhydrid. Diese Reaktion kann unter Verwendung eines Lösungsmittelgemisches von einem Cj ^-Alkohol und Tetrahydrofuran bei einer Temperatur von -80 bis -50⁰C, vorzugsweise -72 bis -68⁰C, durchgeführt werden.

Stufe BB ist eine Umsetzung zur Reduktion der Carbonylgruppe des Ketocarboxylats der Formel XVIII oder XIX unter Verwendung verschiedener Reduktionsmittel,

um das entsprechende Dihydroxycarboxylat der Formel 1-7 zu erhalten. Diese Umsetzung kann auf gleiche Weise wie bei Stufe AA durchgeführt werden.

Die Substituenten R¹, R , B? _t R und R^ in der Verbindung der Formel VI, bei der es sich um ein Zwischenproduktmaterial der Phosphoniumverbindung der Formel XX handelt, die in den Stufen CC-1, DD-1, EE-1 usw.verwendet wird, um die Verbindungen der Formeln XXII, XXIV und XXVI zu erhalten, sind die bei Formel I definierten Substituenten, mit Ausnahme von Sufcstituenten mit Hydroxyl, Amino und Monoalkylamino.

Die Stufen CC-1 und CC-2 umfassen die Umsetzung der Verbindung der Formel XX* 't der Verbindung der Formel XX (wobei Hai für Chlor, ^rom oder Jud steht) mittels Wittig-Reaktion, um die Verbindung der Formel XXII zu erhalten (Stufe CC-1), gefolgt von Hydrolyse der Hydroxyl-Schutzgruppe (R^ ) von Verbindung XXII in Gegenwart eines Katalysators, um die Verbindung der Formel 1-1 zu erhalten (Stufe CC-2).

Die Phosphoniumverbindung der Formel XX kann erhalten werden durch Halogenierung der Hydroxylgruppe des Hydroxymethylß in der 5-Stellung des Thienopyridin-Rings der Verbindung der Formel VI nach einem üblichen Verfahren und nachfolgende Umsetzung mit Triphenylphosphin.

Die Reaktionen der Stufen CC-1 und CC-2 können gemäß dem Verfahren durchgeführt werden, das in Tetrahydron Letters, 2j>, 2435 ("984), US-PS 4 650 89, EP-A-O 244 364A, etc. beschrieben wurde.

Die Wittig-Reaktion kannineinem trockenen, inerten Lösungsmittel durchgeführt werden. Als inertes Lösungsmittel kann ein aliphatischer Kohlenwasserstoff, Toluol oder ein Lösungsmittel vom Ether-Typ erwähnt werden. Bevorzugt ist das Lösungsmittel vom Ether-Typ, wie Diethylether, 1,2-Diethoxyethan, 1,2-Dimethoxyethan oder Tetrahydrofuran.

Die Wittig-Reaktion kann auf herkömmliche Weise erfolgen. Eine starke Base wird einer Lösung der Pnosphoniumverbindung der Formel XX in einen Temperaturbereich zugesetzt, in dem die Substituenten der Phosphoniumverbindung nicht beeinflußt werden. Auf diese Weise wird die entsprechende Ylidverbindung gebildet. Dann wird der Aldehyd der Formel XXI der Lösung unter Bildung der gewünschten Verbindung zugesetzt.

Als Beispiele für die starke Base seien Natriumhydrid und n-Butyllithiun erwähnt; bevorzugt ist n-Butyllithium.

Die Temperatur nach Zugabe der starken Base beträgt -40 bis 25⁰C, und die Temperatur nach Zugabe des Aldehyds liegt bei -35 bis 30⁰C.

Bei der Hydroxyl-Schutzgruppe (R ) der Verbindung der Formel XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV oder XXVI handelt es sich um tri-substituiertes Silyl, vorzugsweise Diphenyl-tert.-butylsilyl, das gewöhnlich als Hydroxyl-Schutzgruppe eingesetzt wird. Bevorzugt ist eine Schutzgruppe, die ohne Zersetzung des Esters oder des Lactons entfernt werden kann. Das bei der Entfernung der Schutzgruppe verwendete Lösungsmittel ist ein inertes Lösungs-

mittel, wie Tetrahydrofuran oder Methanol. Der bei der Entfernung der Schutzgruppe eingesetzte Katalysator ist ein solcher, wie er gewöhnlich für die Reaktion zur Entfernung von Silyl verwendet wird. Beispielsweise kann ein Gemisch von Essigsäure und Tetrabutylammoniumfluor.ld in Tetrahydrofuran oder Hydrochlorid in Methanol er, ahnt werden.

Die Reaktionstemperatur zur Entfernung der Schutzgruppe beträgt 20 bis 60⁰C, vorzugsweise 20 bis 30⁰C.

Falls zuE Zeitpunkt der Entfernung der Schutzgruppe andere Hydroxy1-Schutzgruppen als R^ vorliegen, können derartige Schutzgruppen unter Bildung von Hydroxylgruppen entfernt werden.

Die Stufen DD-1 bis DD-3 sind Wittig-Reaktionen der Verbindung der Formel XX mit der Verbindung der Formel XXIII (Stufe DD-1), gefolgt von einer Hydrolyse des Acetals unter Bildung des Hemiacetals, gefolgt von einer Oxidation des Hemiacetals zur Bildung des Lactons (Stufe DD-2) und nachfolgende Entfernung der Hydroxyl-Schutzgruppe (R³⁰) (Stufe DD-3).

Die Hydroxyl-Schutzgruppe (B? ) ist wie in den Stufen CC-1 und CC-2 definiert.

Die Reaktionsbedingungen für die Stufe DD-1 können die gleichen wie bei der Methode von Stufe CC-1 sein.

Stufe DD-2 umfaßt (1) die Hydrolyse und (2) die Oxidation. Die Hydrolyse kann in einem Lösungsmittelgemisch,

wie 1O?6ige HCl in Tetrahydrofuran oder Essigsäure/Wasser/ Tetrahydrofuran, vorzugsweise Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran, durchgeführt werden.

Die Reaktionstemperatur liegt bei 10 bis 100⁰C, vorzugsweise bei 20 Ms 60⁰C.

Die Oxidation des durch die Hydrolyse gebildeten Hemiacetals kann unter milden Bedingungen durchgeführt werden. Die Reaktionsbedingungen variieren in Abhängigkeit vom Typ des verwendeten Oxidationsmittels.

Ist das Oxidationsmittel Pyridiniumchlorchromat, beträgt die Reaktionstemperatur 20 bis 30⁰C, und als Lösungsmittel werden halogenierte Kohlenwasserstoffe, vorzugsweise Methylenchlorid, verwendet.

Die Swern-Oxidation v/ird durchgeführt unter Verwendung eines Mischungssystems von Oxalylchlorid/Dimethylsulioxid/Triethylamin als Oxidationsmittel; die Reaktionstemperatur beträgt -60 bis '-'-0⁰C und das verwendete Lösungsmittel ist ein halogenierter Kohlenwasserstoff, vorzugsweise Methylenchlorid.

Falls das Oxidationsmittel N-Methylmorpholinoxid .oder Dichlor-tris-[(phenyl)^P]-ruthenium(II) ist, beträgt die Reaktionstemperatur O bis 40⁰C, vorzugsweise 20 bis 30⁰C, und das Lösungsmittel ist trockenes Dimethylformamid cder Aceton.

Ist das Oxidationsmittel AgCO, auf Celite, beträgt die Reaktionstemperatur 0⁰C bis zum Siedepunkt der Reakti-

onslösung, vorzugsweise höchstens 15O⁰C, und das Lösungsmittel ist Benzol, Toluol, Xylol, usw. Die Reaktionsbedingungen für die Entfernung der Schutzgruppe in Stufe DD-3 können die gleichen wie bei dem Verfahren von Stufe CC-2 ·ϊβ1η.

Die Stufen EE-1 und EE-2 sind Wittig-Reaktionen von der Verbindung der Formel XX mit der Verbindung der Formel XXV (Stufe EE-1), gefolgt von einer Entfernung der Hydroxyl-Schutzgruppe (R³⁰) (Stufe EE-2). Die Hydroxyl-Schutzgruppe (R ) ist wie bei den Stufen CC-1 und CC-2 definiert. Die Reaktionsbedingungen für die Stufe EE-1 können die gleichen wie bei der Methode von Stufe CC-1 sein. Die Reaktionsbedingungen für die Entfernung der Schutzgruppe in Stufe EE-2 können die gleichen sein wie bei der Methode von Stufe CC-2.

Die Verbindungen der Formeln 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, II, XVI und XVIII, die in Tabelle 1 dargestellt sind, stellen typische Bei?3piele von Verbindungen der vorliegenden Erfindung dar.

In der Tabelle 1 und in der folgenden Beschreibung bedeuten n- = normal, i- = iso, see- := sekundär, t- = tertiär und c - = cyclo. Me steht für Methyl, Et für Ethyl, Pr für Propyl, Bu für Butyl, Pent für Pentyl, Hex für Hexyl und Ph für Phenyl.

Tabelle 1

Y-Z

Verbindung

-Y-Z

	- 1	(R'	^z = Et) _y	OH OH	^CO₂R'²
I	- 2	(R'	²=H)		oben
I				gleich wie
	q			OH	0
I				(\
			OH

I - 4

- 5 (R

'²

OH OH

CO₂R

Tabelle 1 (Forts.) Verbindung ' ~ Y ~ Z

0 OH

- 6

CC₂R¹²

OH OH

I - 7 (R^I2=Et)

CO₂R

OH OH

I - 8 (R^I2=H

CO₂R¹²

OH OH

- 9 (R

^l2

CO₂R¹²

OH 0

Π (R^I2 = Et)

CO₂R¹²

OH 0

XVI (R^l2=Et)

CO₂R

XVDI (R^lz =

CO₂R¹²

	R ²	47	1 (Forts	J.)	i	R⁵
	H	Tabelle	R⁴		i	-Pr
R '	H	R³·	Il	i	-Pr
H	H	H	H	i	-Pr
H	H	4-F	H	C	-Pr
H "	H	K-Zi	4-F	C	-Pr
H	H	3-He	H	C	-Pr
H	H	H	H	C	-Pr
H	H	4-F	H	i	-Pr
H	H	4-C i	4-F	i	-Pr
H	H	3-Me	H	i	-Pr
Me	H	H	H	i	-Pr
Me	H	4-F	H	C	-Pr
Me	H	4-O	4-F	C	-Pr
Me	H	3-Me	H	C	-Pr
Me	H	H	H	C	-Pr
Me	H	.4-r	H .	i	-Pr
Me	H	K-Zi	4-F	i	-Pr
Me	H	3-Me	H		-Pr
Et	H	H
Et	4-F

	R²	48 Tabelle	I	)	i	R⁵	285 9 8 0
	H	R³	1 ) 1 (Forts.		i	-Pr
R '	H	4-C H	R*	C	-Pr
Et	H	3-He	Il	C	-Pr
Et	H	K	4-F	C	-Pr
Et·	H	4-F	H	C	-Pr
Et	H	4-C i	H	i	-Pr
Et	He	3-He	H	i	-Pr
Et	He	H	4-F	i	-Pr
Et	He	4-F	H	i	-Pr--
Et	He	4-C£	H		-Pr
Et	He	3-He	H	C	-Pr
Et	He	H	4-F	C	-Pr
Et	He	4-F	H	C	-Pr
Et	He	4-C ί	H		-Pr
Et		3-He	H
Et	4-F

n-Pr H H H i-Pr

n-Pr H 4-F H i-Pr

n-Pr H 4-C-J0 H i-Pr

49 Tabelle 1 (Forts.)

	R ^ι	R ²	R³	R<	i	R⁵
η	-Pr	H	3-Me	4-F	C	-Pr
η	-Pr	H	H	H	C	-Pr
η	-Pr	H	4-F	H	C	-Pr
η	-Pr	H	A-CH	H	C	-Pr
η	-Pr	H	3-Me	4-F	i	-Pr
i	-Pr	H	H	H	i	-Pr
i	-Pr	H	4-F	H	i	-Pr
i	-Pr	H	A-Ci	H	i	-Pr
i	-Pr	H	3-Me	4-F	C	-Pr··
i	-Pr	H	H	H	C	-Pr
i	-Pr	H	4-F	H	C	-Pr
i	-Pr	H	A-Ci	H	C	-Pr
i	-Pr	H	3-Me	4-F	i	-Pr
η	-Bu	H	H	H	i	-Pr
η	-Bu	H	4-F	H	i	-Pr
η	-Bu	H	A-Ci	H	i	-Pr
η	-Bu	H	3-Me	4-F	-Pr

50 Tabelle 1 (Forts.)

P

η

R

e

thy

R²

H

R

H

4_

3

H

R*

4-

H

I

F

H

C

R

S

i

-P

r

P

η ·

•Bu

e

thy

H

4-C

4-F

H

C

-P

r

i

-P

Γ

P

η -

-Bu

e

thy

H

4-F

4-C i

H

C

-P

r

i

-P

Γ

P

η

Bu

e

thy

H

4-C

i

3-He

H

4-F

-F

C

-P

r

i

-P

Γ

ΐ -

-Bu

e

thy

H

3-H

e

• H

4-F

H

i

-P

r

C

-P

Γ

i -

Bu

H

i

-P

r

i -

Bu

H

4-F

H

>

i

-P

Γ

i -

Bu

H

4-C

a

H

i

-P

r

ΐ -

Bu

H

3

-He

4

C

-P

r

i -

Bu

H

C

-P

r ·

i -

Bu

H

_:F

C

-P

Γ

i -

Bu

H

C

-P

r

en

Bu

H

3-Me

-P

r

C-

en

t- m

I

C-

en

t- m

I

C-

en

t- m

I

C-

Pen

t-m

I

C-

t- m

I

	thyl	R	51	R *	R⁵
	thy 1	H		H	c-Pr
R '	thyl	H	Tabelle 1 (Forts.)	H	c-Pr
c-Pen t-me		H	R³	4-F	c-Pr
c-Pen t-me		H	4-F	H	i-Pr
c-Pen t-me		H	4-Cjg	H	i-Pr
c-Pr		H	3-Me	H	i-Pr
c-Pr		H	H	4-F	i-Pr
c-Pr		4-F
c-Pr	4-C Jg
	3-Me

c-	Pr	H	H	H	c-Pr
c-	Pr	H	4-F	H	e-Pr
c-	Pr	H	4-Cjg	H	c-Pr
C-	Pr	H	3-Me	4-F	c-Pr
H		Ph	H	H	i-Pr
H		Ph	4-F	H	i-Pr
H		Ph	4-C i	H	i-Pr
H		Ph	3-Me	4-F	i-Pr
H		Ph	H	H	c-Pr
H		Ph	4-F	H	c-Pr

52 Tabelle 1 (Forts.)

R <	R²	R³	R'	R^s
H	Ph	4-Cjg	H	c-Pr
H	Ph	3-He	4-F	c-Pr
Ph	He	H	H	i-Pr
Ph	He	4-F	H	i-Pr
Ph	He	4-C£	H	i-Pr
Ph	He	3-He	4-F	i-Pr
Ph	Me	H	H	c-Pr
Ph	He	4-F	H	c-Pr
Ph	Me	4-C.P.	H	c-Pr
Ph	Me	3-He	4-F	c-Pr
H	He	H	H	i-Pr
H	Me	4-F	H	i-Pr
H	He	4-C£	H	i-Pr
II	Me	3-He	4-F	i-Pr
H	Me	H	. H	c-Pr
H	Me	4-F	H	c-Pr
H	Me	•4-Cjg	H	c-Pr

53

Tabelle 1 (Forts.)

R '	R²	R³	R ⁴	C	R⁵
H	He	3-Me	4-F	i	-Pr
H	i-Pr	H	H	i	-Pr
H	i-Pr	4-F	H	i	-Pr
H	i-Pr	4-C£	H	i	-Pr
H	i-Pr	3-Me	4-F	C	-Pr
H	i-Pr	H	H	C	-Pr
H	i-Pr	4-F	H	C	-Pr
H	i-Pr	4-C ί	H	C	-Pr
H	i-Pr	3-Me	4-F	i	-Pr
H	Et	ri	H	i	-Pr
H	Et	4-F	H	i	-Pr
H	Et	4-C£	H	i	-Pr
H	Et	3-Me	4-F	C	-Pr
H	Et	H	H	C	-Pr
K	Et	4-F	H "	C	-Pr
H	Et	4-C jg	H	C	-Pr
H	Et	3-Me	4-F

Tabelle 1 (Forts.)

R	R ²	R³	R*	R⁵
H	n-Pr	H	H	i-Pr
H	n-Pr	4-F	H	i-Pr
H ·	n-Pr	4-C Z	H	i-Pr
H	n-Pr	3-He	4-F	i-Pr
H	n-Pr	H	H	c-Pr
H	n-Pr	4-F	H	c-Pr
H	n-Pr	4-C Z	H	c-Pr
H	n-Pr	3-He	4-F	c-Pr
H	n-Bu	H	H	i-Pr
H	n-Bu	4. F	H	i-Pr
H	n-Bu	4-C &	H	i-Pr
H	n-Bu	3-He	4-F	i-Pr
H	n-Bu	H	H	c-Pr
H	n-Bu	4-F	H	c-Pr
H	n-Bu	4-C Z	H	c-Pr
H	n-Bu	3-Me	4-F	c-Pr
He	Me	H ·	H	i-Pr

-55 Tabelle 1 (Forts.)

	-Pen	R '	thy	I	R²	R³	R ⁴	i	R⁵
	-Pen	Me	thy	I	Me	4-F	H	i	-Pr
	-Pen	Me	thy	I	Me	4 - C jg	H	i	-Pr
	-Pen	Me	thy	I	Me	3-Me	4-F	C	-Pr
	-Pen	Me	thy	I	Me	H	H	C	-Pr
	-Pen	Me	thy	I	Me	4-F	H	C	-Pr
	-Pen	Me	thy	I	Me	4-C jg	H	C	-Pr
	-Pen	Me	thy	I	Me	3-He	4-F	i	-Pr
C	η	t-me			He	H	H	i	-Pr
C	.ι	t-me			Me	4-F	H	i	-Pr
C	t-me		Me	4-C jg	H	i	-Pr
C	t-me		Me	3-Me	4-F	C	-Pr
C	t-me		Me	H	H	C	-Pr
C	t-me		Me	4-F	H	C	-Pr
C	t-me		Me	4-C£	H	C	-Pr
C	t- me		Me	3-Me	4-F	i	-Pr
	-Pr		Et	H	H	i	-Pr
	-Pr		Et	•4-F	H	-Pr

labelle 1 (Forts'.)

	R '	R²	R³	R*	i	R⁵
	n-Pr	Et	4-C £	H	i	-Pr
	n-Pr	Et	3-He	4-F	C	-Pr
	n-Pr·	Et	H	Il	C	-Pr
	n-Pr	. Et	4-F	H	C	-Pr
	n-Pr	Et	4-C£	H	C	-Pr
	n-Pr	Et	3-He	4-F	i	-Pr
	n-Bu	n-Pr	H	H	i	-Pr
η	-Bu	n-Pr	4-F	. H	i	-Pr
η	-Bu	n-Pr	4-Cjg	H	i	-Pr
η	-Bu	n-Pr	3-Me	4-F	C	-Pr
η	-Bu	n-Pr	H	H	C	-Pr
η	-Bu	n-Pr	4-F	H	C	-Pr
η	-Bu	n-Pr	4-C £	H	C	-Pr
η	-Bu	n-Pr	3-Me	4-F	i	-Pr
C	£	Me	Ii	H	i	-Pr
C	£	Me	4-?	H	i	-Pr
C	£	Me	4-C £	H	-Pr

57 Tabelle 1 (Forts.)

R '	R²	R³	R ⁴	i	R⁵
Ci	He	3-Me	4-F	C	-Pr
Ci	He	H	H	C	-Pr
Γ O · ν/ «Ο	He	4-F	H	C	-Pr
Ci	He	4-C i	H	C	-Pr
Ci	He	3-He	4-F	i	-Pr
Ci	i-Pr	H	H	i	-Pr
Ci	i-Pr	4-F	H	i	-Pr
Ci	i-Pr	4-C£	H	i	-Pr
C i	i-Pr	3-He	4-F	C	-Pr- ·
Ci	i-Pr	H	H	C	-Pr
Ci	i-Pr	4-F	H	C	-Pr
Ci	i-Pr	4-C i	H	C	-Pr
Ci	i-Pr	3-He	4-F	i	-Pr
HeO	He	H	H	i	-Pr
HeO	Me	4-F	H	i	-Pr
MeO	He	4-C£	H	i	-Pr
HeO	He	3-Me	4-F	-Pr

58 Tabelle 1 (Forts.)

R '	R²	R³	R ⁴	C	R^s
MeO	He	H	H	C	-Pr
HeO	Me	4-F	H	C	-Pr
MeO-	He	4-Cjg	H	C	-Pr
MeO	He	3-Me	4-F	i	-Pr
MeO	i-Pr	H	H	i	-Pr
MeO	i -Pr	4-F	H	i	-Pr
HeO	i-Pr	4-C£	H	i	-Pr
HeO	i-Pr	3-Hc	4-F	C	-Pr
HeO	i-Pr	H	H	C	-Pr-
HeO	i-Pr	4-F	H	C	-Pr
HeO	i-Pr	4-C ί	' H	C	-Pr
HeO	i-Pr	3-Me	4-F	I	-Pr
Me₂N	He	H	H	i	-Pr
Me₂N	He	4-F	U	i	-Pr
Me₂N	He	4-C£	H	i	-Pr
Me₂N	He	3-He	4-F	C	-Pr
Me₂N	He	H ·	H	-Pr

	R ·	R^z	5S	(Forts.)	R^s
	₂N	He	Tabelle 1	R ⁴	c-Pr
	₂N	He	R³	Il	c-Pr
He	₂Ν·	He	4-F	H	c-Pr
He	d	Cd	4-Cd	4-F	i-Pr
He	d	C SL	3-He	H	i-Pr
C	d	Cd	H	H	i-Pr
C		4-F	H
C		4-Cd

Cd CSL 3-He 4-F i-Pr

Cd Cd H H c-Pr

Cd	Cd	4-F	H	c-Pr
Cd	C (L	4-Cd	H	c-Pr
Cd	Cd	3-He	4-F	c-Pr
H	Br	H	H	i-Pr
H	Br	4-F	H	i-Pr
H	Br	4-C SL	H	i-Pr
H	Br	3-He	4-F	i-Pr

Br H Il c-Pr

Br 4-F· H c-Pr

Tabelle 1 (Forts.)

R '	R²	R ³	R*	R⁵
H	Br	4-C i	H	c-Pr
H	Br	3-He	4-F	c-Pr
H ·	Hex	H	H	i-Pr
ι.	Hex	4-F	H	i-Pr
H	Hex	4-C jg	H	i-Pr
H	Hex	3-He	4-F	i-Pr
H	Hex	H	H	c-Pr
H	Hex	4-F	H	c-Pr
H	Hex	4-C jg	H	c-Pr.-
H	Hex	3-he	4-F	c-Pr
H	-CH=CH₂	H	H	i-Pr
H	-CH=CH₂	4-F	H	i -Pr
H	-CH=CH₂	4-C i	H	i-Pr
H	-CH=CH₂	3-He	4-F	i-Pr
H	-CH=CH₂	H	H	c-Pr
H	-CH=CH₂	4-F	H	c-Pr
H	-CII = CH₂	4-C jß	H	c-Pr

28598

61 Tabelle 1 (Forts.)

	R '	-	R²	R³	R'	C	R^s
	H		CH=CHz	3-He	4-F	i	-Pr
	PhCHz		Ph	H	H	i	-Pr
	PhCHz		Ph	4-F	H	i	-Pr
	PhCHz		Ph	4-C H	Il	i	-Pr
	PhCHz		Ph	3-He	4-F	C	-Pr
	PhCH₂		Ph	H	H	c·	-Pr
	PhCHz		Ph	4-F	H	C-	-Pr
	PhCH₂		Ph	4-C.0	ir η	c-	-Pr
	PhCHz	I	Ph	3-He	4-F	i -	-Pr
2-	naph thy	I	He	H	H	i -	-Pr
2-	naph thy	I	Me	4-F	H	i -	Pr
2-	η a ρ h t h y	I	He	4-C£	H	i -	Pr
2-	naph thy	I	Me	3-He	4-F	c-	Pr
2-	naph thy	I	He	H	H	c-	Pr
2-	naph thy	I	He	4-F	H	c-	Pr
2-	naph thy	I	He	4-C£	H	c-	Pr
2-	naph thy	He	3^-He	4-F	Pr

28598Q

62 Tabelle 1 (Forts..)

	R	I	I	R²	R³	R ⁴	R⁵
3-	Pyr	idy	I	Me	H	H	i-Pr
3-	Pyr	idy	I	He	4-F	H	i-Pr
3-	Pyr	•idy	I	He	4-C Jg	H	i-Pr
3-	Pyr	idy	I	He	3-He	4-F	i-Pr
3-	Pyr	idy	I	Me	H	H	c-Pr
3-	Pyr	idy	I	He	4-F	H	c-Pr
3-	Pyr	idy	I	He	4-C i	H	c-Pr
3-	Pyr	idy		Me	3-He	4-F	c-Pr
	H			H	H	H	H-
	H			H	4-F	H	H
	H			H	4-C i	H	H
	H			H	3-He	4-F	H
	H			H	H	H	Me
	H			H	4-F	H	Me
	H			H	4-C i	H	Me
	H			H	3-Me	4-F	Me
	H		H	H	H	Et

63* Tabelle 1 (Forts.)

R '	R ^z	R³	R⁴	R⁵
H	H	4-F	H	Et
H	H	4-C ί	H	Et
Η·	H	3-Me	4-F	Et
H	H	H	H	n-Pr
H	H	4-F	H	n-Pr
H	H	4-C £	H	n-Pr
H	H	3-Me	4-F	n-Pr
H	H	H	H	n- Hex
H	H	4-F	H	n- Hex
H	H	4-C i	H	n- Hex
H	H	3-Me	4-F	n- Hex
H	H	H	H	-C(CHa)=CH₂
H	H	4-F	H	-C(CHa)=CHz
H	H	4-C jß	H	-C(CHa)=CH₂
H	H	3-Me	4-F	-C(CHa)=CH₂
H	H	H	H	c- Hex
H	H	4-F"	H	c-Hex

Tabelle 1 (Ports.)

R ·	R²	4	R³	R<	Cy	R⁵	pe	η	ta	η	yi
H	H	4	A-CH	Il	Cy	c-Hex	pe	η	te	η	yi
H	ίΙ	4	3-Me	4-F	Cy	c- Hex	pe	η	te	η	yi
H	H	H	H	Cy	clo-3-	pe	η	te	η	yi
H	H	4-F	H		clo-3-
H	H	4-C i	H		clo-3-
H	H	3-Me	4-F		clo-3-
H	. H	H	H		Ph
H	H	4-F	H		Ph
H	H	4-Cjg	H		Ph··
H	H	3-Me	4-F		Ph
H	H	H	H		CH₂Ph
H	H	4-F	H		CH₂Ph
H	H	4-C£	H		CH₂Ph
H	H	3-Me	4-F		CH₂Ph				•
H	H	-c-Pr	H	i-Pr
H	H	-c-Pr	H	c-Pr
H	H	-MeO	H	i-Pr

65 Tabelle 1 (Forts.)

R '	R^z	R³	R⁴	R^s
H	H	4-HeO	H	C-Pr
H	H	4-N(He)₂	: H	c-Pr
H	H	4-CF₃	H	c-Pr
H	H	4-Ph	H	c-Pr
H	H	4-OH	H	c-Pr
H	H	4-OCH₂Ph	H	c-Pr
H	H	4-0SiMe₃	H	c-Pr
H	H	4-CH₂OH	H	c-Pr
H	H	4-OCH₂CH₂	OMe H	c-P-r
H	H	..3,4-	OCH₂O-	c-Pr
H	H	3,4-CH=CH-CH=CH-	c-Pr

66 Tabelle 1 (Forto.)

R '	η ζ	R³	R *	i	R⁵
(CHz)	2CH(He)CII₂	H	H	i	-Pr
(CHz)	zCH(Me)CHz	4-F	H	i	-Pr
(CHz)	zCH(Me)Cllz	4-C i	H	i	-Pr
(CHz)	zCH(He)CHz	3-Me	4-F	C	-Pr
(CH₂)	2CH(Me)CH₂	H	H	C	-Pr
(CH₂)	zCH(He)CHz	4-F	H .	C	-Pr
(CH₂)	2CH(Me)CH₂	4-Cjg	H	C	-Pr
(CH₂)	2CH(Me)CH₂	3-He	4-F	ί	-Pr
(CH	Z)₂OCH₂	H	H	i	-Pr
(CH	z)zOCHz	4_:F	H	i	-Pr
(CH	Z)₂OCH₇	4-C i	H	i	-Pr
(CH	2)2OCH₂	3-Me	4-F	C	-Pr
(CH	₂)₂0CHz	H	H	C	-Pr
(CH	2) ζOCH ζ	4-F	H	C	-Pr
(CH	Z)₂OCH₂	4-C£	H	C	-Pr
(CH	2)2OCH2	3-Me	4-F	i	-Pr
CHz)	2N(Me)CH₂	H	H	-Pr

26598 O

67 Tabelle 1 (Forts.)

R	T? ²	R³	R^A	R⁵
(CH₂)	ΙΛ	4-F	H	i-Pr
(CHz)	₂N(Me)CHz	4-C Jg	H	i-Pr
(CHz)	zN(Me)CHz	3-Me	4-F	i-Pr
(CH₁)	2N(Me)CH₂	H .	H	c-Pr
(CH₂)	zN(Me)CHz	4-F	H	c-Pr
(CHz)	₂N(Me)CHz	4-Cjg	H	c-Pr
(CH₂)	zN(Me)CHz	3-Me	4-F	c-Pr
(CH	zN(Me)CHz	H	H	i-Pr
(CH	z)zSCHz	4-F	H	i-Pr
(CH	ζ) zSCHζ	4-Cjg	H	i-Pr
(CH	Z)₂SCH₂	3-Me	4-F	i-Pr
(CH	z)zSCH₂	H	H	c-Pr
(CH	ζ) ζ S C H ζ	4-F	H	c-Pr
(CH	z)zSCHz	4-C£	H	c-Pr
(CH	z)zSCH₂	3-Me	4-F"	c-Pr
₂)2SCH₂	H	H	i-Pr
CH=CH-CH=CH	4-F	H	i-Pr
CH=CH-CH=CH

28598 O

68 Tabelle 1 (Forts.)

R '-— R²	R³	R ⁴	R⁵
CH=CH-CH=CH	4-Cjg	H	i-Pr
CH=CH-CH=CH	3-Me	4-F	i-Pr
CH=CH-CH=CH	H	H	c-Pr
CH=CH-CH=CH	4-F	H	c-Pr
CH=CH-CH=CH	4-C I	H	c-Pr
CH=CH-CH=CH	3-He	4-F	c-Pr
(CH₂)4	H	H	i-Pr
(CH₂)4	4-F	H	i-Pr
(CHa)4	•4-C i	H	i-Pr
(CHz)₄	3-He	4-F	i-Pr
(CH₂)4	H	H	c-Pr
(CH₂)4	4-F	H	c-Pr
(CH₂)4	4-C i	H	c-Pr
(CH₂)4	3-Me	4-F	c-Pr
(CH₂)₃	H	H	i-Pr
(CHz)₃	4-F	H	i-Pr
(CH₂)₃	4-C ί	H	i-Pr

255980

69 Tabelle 1 (Forts.)

	R ·	—	R	*	R³	R*	R⁵
	(CH,	:)3			3-Me	4-F	i - Ρί
	(CH₂	:)»			H	H	ο- Pr
	(CH₂	)₃			4-F	H	c-Pr
	(CH₂	)₃			4-C SL	H	c-Pr
	(CH₂	)₃			3-Me	4-F	c-Pr
	(CH₂	)s			H	H	i-Pr
	(CH₂	)s			4-F	H	i-Pr
	(CH₂	)s			4-C SL	H	i-Pr
	(CH₂	)s			3-Me	4-F	i-Pr
	(CH₂	)s			H	H	c-Pr
	(CH₂	)s			4-F	H	c-Pr
	(CH₂	)s			4-C£	H	c-Pr
	(CH₂	)s			3-Me	4-F	c-Pr
(CH	2 ) 2 C H	(C	SL )	ICH₂	H	H	i-Pr
(CH	2 ) 2 C H	(C	H)	CH₂	4-F	H	i-Pr
(CH	₂)zCH	(C	SL )	CH₂	4-C SL	H	i-Pr
(CH	i)*CH	(C	Si )	CH₂	3-Me	4-F	i-Pr

70 Tabelle 1 (Forts.)

R '	zCH	- R	Z	R³	R'	i	R⁵
(CH₂)	zCH	(Ph)	CHz	H	Il	ι	-Pr
(CHz)	zCH	(Ph)	CHz	4-F	H	i	-Pr
(CHz)	zCH	(Ph)	CH₂	4-C £	H	i	-Pr
(CHz)	(Ph)	CH₂	3-He	4-F	Pr

Feiner können pharmazeutisch akzeptable Salze, wie Kaliumsalze, 1/2 Calciumsalze, Ester, wie Methyloster, n-Propylester, Isopropylester, Cyclopropylester, n-Butylester, Isobutylester, sek.-Butylester, tert»-Butylester, n-Pentylester, Isopentylester und n-Hexylester, oder Ammoniumsalze oder Trimethylaminsalze dieser Verbindungen auf gleiche Weise hergestellt werden.

28598

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen hohe Hemmwirkung gegen die Cholesterin-Biosynthesejbei der HMG-CoA-Reduktase als geschwindigkeitsbestimmendes Enzym wirkt. Das geht aus den Testergebnissen hervor, die nachfolgend angegeben werden. Die Verbindungen sind somit in der Lage, die Menge des im Blut als Lipoprotein vorliegenden Cholesterins niedrig zu halten oder zu reduzieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit brauchbar als Heilmittel gegen Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose.

Sie können zu verschiedenen, geeigneten Formulierungen formuliert werden, je nach der Art der Verabreichung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können verabreicht werden in Form dor freien Säuren oder in Form von physiologisch hydrolysierbaren und akzeptablen Estern oder Lactonen oder in Form von pharmazeutisch akzeptablen Salzen.

Die pharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung v/erden vorzugsweise oral verabreicht,_ und zwar in Form der erfindungsgemäßen Verbindung selbst cder in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten oder Kapseln, die formuliert wurden durch Vermischen der erfindungsgemäßen Verbindung mit einem geeigneten, pharmazeutisch akzeptablen Träger einschließlich einem Bindemittel, wie Hydroxypropy!cellulose, Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbit,

Tragantgummi, Polyvinylpyrrolidon oder CMC-Ca, einem Streckmittel, wie Lactose, Zucker, Maisstärke, Calclumphosphat, Sorbit, Glycin oder kristallinem Cellulosepulver, einem Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Talkum, Polyethylenglykol oder Silica, und einem Sprengmittel, wie Kartoffelstärke.

Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind jedoch nicht auf solche für orale Verabreichung beschränkt und können auch für parenterale Verabreichung anwendbar sein. Beispielsweise kann die Zusammensetzung in Form von z.B. einem Suppositorium verabreicht werden, formuliert unter Verwendung von öligem Basismaterial, wie Kakaobutter, Polyethylenglykol, Lanolin oder Fettsäuretriglycerid, einer transdermalen, therapeutischen Basis, formuliert unter Verwendung von flüssigem Paraffin, weißer Vaseline, einem höheren Alkohol, Macrogol-Salbe, hydrophiler Salbe oder Hydrogel-Basismaterial, einer Injektionsformulierung, formuliert unter Verwendung von einem oder mehreren Materialien, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Polyethylenglykol, Hydro-gel-Basismaterlal, destilliertem Wasser, destilliertem Wasser für Injektionszwecke und einem Streckmittel, wie Lactose oder Maisstärke, oder einer Formulierung für die Verabreichung durch inuköse Membranen, wie eine okulare, muköse Membran* eine nasale, muköse Membran und eine orale, muköse Membran.

Ferner kann man die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit basischen lonenaustauschharzen kombinieren, die in der Lage sind, Gallensäuren zu bilden, und dennoch xiicht durch den gastrointestinalen Trakt absorbiert werden.

Die tägliche Dosis der Verbindung der Formel I beträgt 0,05 bis 500 mg, vorzugsweise 0,5 bis 50 mg, für einen Erwachsenen. Die Verbindung wird 1 bis 3 Mal pro Tag verabreicht. Die Dosis kann selbstverständlich variieren in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht oder dem Krankheitszustand des Patienten.

Die Verbindungen der Formeln II bis IX sind neu und stellen wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel I dar. Folglich bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf die Verbindungen der Formeln II bis IX sowie auf die Verfahren zu ihrer Herstellung.

Ausführvngsbelsplel;

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Tertbeispielen für die pharmakologischen Aktivitäten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, anhand von Präparationsbeispielen und Formulierungsbeispielen näher erläutert. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung durch diese speziellen Beispiele nicht beschränkt wird.

PharmakoIogisehe Testbeispiele

Test A: Inhibierung von Cholesterin-Biosynthese aus Acetat in vitro

Eine Enzymlösung wird hergestellt aus der Leber von männlichen Wistar-Ratten, die zur Sammlung von Galle mit einer Kanüle versehen sind und Galle über einen Zeitraum von 24 Stunden abgeben. Die Leber wird im Halbdunkel herausgeschnitten und Mikrosom und über Standfraktion, die mit 40- bis 80%iger Ammoniumsulfatlösung gefällt werden

28598

kann (sup-Fraktion), werden aus Leberhomogenat hergestellt gemäß der modifizierten Methode von Knauss et al.; M.Kuroda et al., Biochim. Biophys.Acta, 489, 119 (1977). Für den Assay der Cholesterin-Biosynthese wird Mikrosom (0,1 mg Protein) und sup-Fraktion (1,0 mg Protein) 2 h bei 37⁰C in 200 /ul der Reaktionsmischung, enthaltend ATP; 1 mM, Glutathion; 6 inM, Glucose-1-phosphat; 10 mM, NAD; 0,25 mM, NADP; 0,25 mM, CoA; 0,04 mM und 0,2 mM [2-¹\:]-Natriumacetat (0,2 /uCi) mit 4/ul der Testverbindungslösung, aufgelöst in V/asser oder Dime thy Is ulf oxid, , inkubiert. Um die Reaktion zu stoppen und eine Verseifung herbeizuführen, wird 1 ml 15%ige EtOH-KOH dem Reaktionssyetem zugesetzt und 1 h bei 75⁰C erhitzt. Nichtverseifbare Lipide werden mit Petrolether extrahiert

14 und die einverleibte C-Radioaktivität wird gezählt. Die He:nmaktivität der Verbindungen wird als IC50 angegeben.

Test B: Hemmung der Cholesterin-Biosynthese in Kulturzellen

Hep G2-Zellen aus der über 5. Passage werden auf 12 Brunnenplatten (well plates) ausgesät und mit Dulbecco's modifiziertem Eagle(DME)-Medium, enthaltend 10% fetales ^ Rinderserum (FBS) bei 37⁰C, 5% CO₂, inkubiert, bis die Zellen während etwa 7 Tagen konfluieren. Die Zellen werden dem DME-Medium, enthaltend 5% Lipöprotein-Defizientserum (LpDS), hergestellt durch die Ultrazentrifugiermethode,während mehr als 24 h ausgesetzt. Vor dem Assay wird das Medium geändert auf 0,5 ml frisches 5&Lges LpDS, enthaltend DME, und 10/ul der Testverbindungslösung, aufgelöst in Waiser oder DMSO, werden zugesetzt. 0,2/uCi von [2- C]-i^briumacetat (20/Ul) werden zum

Zeitpunkt O Stunden (B-1) oder 4 Stunden (B-2) nach Zugabe der Verbindungen zugesetzt. Nach weiteren 4 h Inkubation mit [2- C)-Natriumacetat wird das Medium entfernt und die Zellen werden mit phosphatgepufferter Salzlösung (PBS), gekühlt auf 4⁰C, gewaschen. Die Zellen werden mit einem Gummischaber zusammengekratzt und in Rohren mit PBS gesammelt und mit 0,2 ml 0,5N KOH bei 37⁰C verdaut. Aliquote des Verdauungsprodukts werden für die Proteinanalyse verwendet und der Rest wird mit

1 ml 15% EtOH-KOH 1 h bei 75⁰C verseift. Nicht-verseifbare Lipide werden mit Petrolether extrahiert und die ^-Radioaktivität wird gezählt. Die Zählungen wurden durch Zellprotein überprüft und mit DPM/mg Protein angezeigt. Die Hemmwirkung der Verbindungen wird als IC50 angegeben.

Test C: Hemmung der Cholesterin-Biosvnthese in vivo

Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etwa 150 g werden mit normalem Purina-Futter und Wasser ad libitum gefüttert und einem 12 h Licht/12 h Dunkelheit-Beleuchtungsmuster (14 Uhr bis 2 Uhr dunkel) ausgesetzt, bevor sie für den in vivo-Test zur Bestimmung der Cholesterin-Biosynthesehemmung verwendet werden. Die Tiere werden In Gruppen aufgeteilt, bestehend aus 5 Tatten, und zwar so, daß ein durchschnittliches, mittleres Körpergewicht in jeder Gruppe vorliegt. Testverbindungen mit Dosismengen von 0,02 bis 0,2 mg/kg Körpergewicht (0,4 ml/100 g Körpergewicht) werden in Wasser aufgelöst oder in 0,5% Methy!cellulose suspendiert und

2 bis 3 h vor der Mitte der Dunkelperiode (20 Uhr) oral verabreicht, d.h. während die Cholesterin-Biosynthese bei Ratten ein Maximum erreicht. Zur Kontrolle wird Rat-

ten lediglich Wasser oder Vehikel oral verabreicht. Zum Zeitpunkt 90 min nach der Probenverabreichung wird den Ratten intraperitoneal 10/uCi [2- C)-Natriumacetat in ; einem Volumen von 0,2 ml/Ratte injiziert. 2 h später ; werden Blutproben entnommen und das Serum wird sofort I abgetrennt. Die Gesamtlipide werden gemäß der Methode von Folch et al. extrahiert und mit EtOH-KOH verseift. Nicht-verseifbare Lipide werden mit Petrolether extrahiert und die Radioaktivität, die den nicht-verseifbaren Lipiden einverleibt wurde, wird gezählt.

Die Hemmaktivität wird angegeben als Prozent Abnahme der Zählungen in den Testgruppen (DPM/2 ml Serum/2 h) gegenüber derjenigen in der Kontrollgruppe.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen wird die Hemmwirkung auf die Cholesterin-Biosynthese, bei der HMG-CoA-Reduktase als geschwindigkeitsbestimmendes Enzym dient, mit den obigen Tests A und B gemessen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 2, 3-1 und 3-2 gezeigt.

Die chemische Struktur der Referenzverbindung ist wie folgt:

CS-514

0H

IC₅₀ von CS-514 in Test A beträgt 9,0 χ 1O"⁹ M/l.

Die relativen Aktivitäten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bezogen auf die Aktivitäten von CS-514 im Test A, die als 1 bewertet werden, sind in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2-2 Relative Aktivitäten im Test A

Erfindungsgemäße Relative Verbindung Aktivitäten

1-5-1 0,55

1-1-1 0,50

1-5-2 0,51

1-5-5 0,31

1-5-6 4,1

1-5-7 0,36

1-5-8 0,32

1-5-9 2,9

1-5-10 υ,21

IC₅₀ von CS-514 in Test B-1 beträgt 1,37 x 10"⁶ M/l.

Die relativen Aktivitäten der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, bezogen auf die Aktivitäten von CS-514 im Test B-1, die als 1 bewertet werden, sind in Tabelle 3-1 gezeigt.

Tabelle 3-1 Relative Aktivitäten im Test B-1 Erfindungsgem.Verbindung Relative Aktivitäten

1-5-1 152

1-1-1 196

1-5-2 76

II-2 152 1-5-4 1,4

1-5-5 62

1-5-6 152 1-5-11 - 60

Ferner werden die bei Test B-1 ermittelten Hemmaktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Konzentration von 1,0 χ 10 M/l in Tabelle 3-2 gezeigt.

Tabelle 3-2 Hemmaktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Konzentration von 1,0 χ 10~⁶ M/l in Test B-1

Erfindungsgemäße Verbindung Relative Aktivitäten

1-5-3 46,8

1-5-4 48,2

1-5-5 69,8

1-5-7 64,1

1-5-8 63,6

1-5-9 62,4

1-5-10 53,6

Ergebnisse der Bestimmung der Hemmaktivitäten in Test C

Die prozentuale Abnahme der Zählungen nach der oralen Verabreichung von 0,2 mg/kg der Verbindung 1-5-11 und 1-3-11 beträgt 65% bzw. 68%, bezogen auf den gemessenen Wert dfr Kontrollgruppe. Die prozentuale Abnahme der Zählurgen nach der oralen Verabreichung von 0,2 mg/kg CS-51+ beträgt unter den gleichen Bedingungen 34%. Aus den vorstehenden Ergebnissen wird deutlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber der Bezugsverbindung CS-514 bei den Tests A, B-1 und C äquivalente oder überlegene Aktivität zeigen.

Teat D: Akute Toxizltät

Eine O,5#ige CMC-Suspension einer Testverbindung wird männlichen ICR-Mäusen (Gruppe von drei Mäusen) oral verabreicht. Die akute Toxizität wird bestimmt auf der Grundlage der Mortalität nach 7 Tagen. Bei den Verbindungen 1-5-1t 1-5-2, 1-5-8, 1-5-9 und 1-5-10 der vorliegenden Erfindung ist die Mortalität 0%, selbst wenn die Verbindungen jeweils in einer Menge von 1000 mg/kg oral verabreicht werden.

Beispiel 1

Ethyl-(E)-7-[3^l-ethyl-4^l-(4"-fluorphenyl)-2'-methyl-6'-(!»methylethylJthieote^bJpridi^ll^Sdi hydroxyhept-6-enoat (Verbindung 1-1-1)

Diese Verbindung wird durch eine Synthese hergestellt, umfassend die folgenden Reaktionsstufen Beispiel 1-a₀ bis Beispiel 1-b.

Beispiel 1-a_Q

Ethyl-3-ethyl-4-(4'-fluorphenyl)-2-methyl-6-(1'-methylethyl) -thieno [2 ,3-b ]pyrldin-5-yl-carboxylat (Verbindung VII-D

Diese Verbindung wird gemäß der in J.Heterocycl.Chem., 4, 565 (1967) beschriebenen Methode hergestellt.

Man löst 15,1 g (57,3 mMol) 2-Amino-4-ethyl-3-(4'-fluor benzoyl)-5-methylthiophen [hergestellt nach der in J. Med.Chem., 17» 624 (1974) beschriebenen Methode], 9,07g (57,3 mMol) Ethylisobutylacetat und 0,6 ml konz.Schwefelsäure in 60 ml Eisessig und erhitzt die Lösung 5 h bei 120⁰C.

Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und allmählich mit einem kalten Gemisch von 90 ml konz. wäßrigem Ammoniak und 300 ml Wasser versetzt. Die dabei erhaltene, ölige Substanz wird mit Ethylacetat extrahiert, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen (Elutionsmittel/ Hexan/Ethylacetat = 10/1), wobei man das reine angestrebte Produkt erhältj Ausbeute 7,02 g (32#); Fp.121 bis 122⁰C.

Beispiel 1-a

3-Ethyl-4-(4'-fluorphenyl)-S-hydroxymethyl^-methyl-o-(1«-methylethvl)-thlenoΓ2,3-bIpyrldin (Verbindung VI-1)

6,83 g (17,7 mMol) Verbindung VII-1 werden in trockenem Toluol unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst und in einem Eisbad auf O⁰C gekühlt. Zu dieser Lösung gibt man tropfenweise 44 ml einer 16 gew.ftigen Diisobutylaluminiumhydrid-Toluol-Lösung und rührt die Mischung 2 h bei O⁰C. Nachdem durch Dünnschichtchromatographie das vollständige Verschwinden der Verbindung VII-1 angezeigt wurde, gibt man eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung bei O⁰C zur Beendigung der Reaktion zu. Die Reaktionsmischung wird mit Diethylether versetzt und die organische Schicht abgetrennt. Die gelierte Substanz wird durch Zugabe einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung verdünnt und erneut mit Ethylether extrahiert. Die Ethylether-Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der Ex-

trakt wird filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert; man erhält die schwach-gelbe, angestrebte Verbindung; Ausbeute 5,62 g (88#); Fp. 188 bis 191⁰C

Beispiel 1-b

3-Ethyl-4- (4 · -f luorphenyl) -2-methyl-6-( 1 · -methylethyl) thieno[2,3-b ]pyridin-5-yl-carboxyaldehyd (Verbindung V^iJ

5,16 g (23,9 mMol) Pyridiniumchlorchromat, 0,92 g wasserfreies Natriumacetat und 5,48 g (16,0 mMol) Verbindung VI-1 werden in 40 ml trockenem Dichlormethan suspendiert. Die Reaktionslösung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Diethylether versetzt und die löslichen Substanzen werden extrahiert. Diese Arbeitsweise wird einige Male wiederholt. Die Etherschichten werden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird der Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen (Elutionsmittel: Chloroform); man erhält die weiße angestrebte Verbindung; Ausbeute 4,73 g (8796); Fp. 157 bis 160⁰C.

Beispiele 1-c und 1-d

(E)-3-[3^l-Ethyl-4¹-(4»-fluorphenyl)-2'-methyl-6^l-(1»- methylethyl) -thieno [2,3-b ]pyridln-5' -yl ]-propenaldehyd

(Verbindung VI-D

Beispiel I-c

Man löst 14,6 g (43,1 mMol) cis-1-Ethoxy-2-(tri-n-butylstannyl)-ethylen in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran und kühlt die Lösung auf -78⁰C unter einer Stickstoff atmosphäre. Diese Lösung wird tropfenweise mit

285 98 Ö

einer 15 gew.ftJLgen n-Butyllithium-n-Hexan-Lösung versetzt. Die Mischung wird 20 min gerührt und dann wird eine Lösung von 4,60 g (13,5 mMol) Verbindung V-1, gelöst in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran, zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 1 h bei -78⁰C gerührt, dann werden 10 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung zugesetzt, um die Reaktion zu beenden. Die organische Schicht wird mit Diethylether extrahiert. Der Etherextrakt wird mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand einer Flüssigkeitstrennung zwischen η-Hexan und Acetonitril unterworfen. Die Acetonitrilschicht wird unter vermindertem Druck destilliert, um im wesentlichen reine Verbindung IV-1 zu erhalten.

Beispiel 1-d

Man löst die in Beispiel 1-c erhaltene Verbindung IV-1 in 70 ml Tetrahydrofuran und gibt dazu 20 ml Wasser und 3 g p-Toluolsulfonsäure. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird sorgfältig mit wäßriger Natriumhydroxidlösung neutralisiert. Dann wird Diethylether zugesetzt und die Extraktion einige Male durchgeführt« Der Extrakt wird mit gesättigter, wäßriger Natriumcnloridlösung-gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird der Sllicagel-Säulenchromatographie unterzogen (Elutionsmittel: Ethylactat/n-Hexan =1/9, Vol/Vol); man erhält die angestrebte Verbindung als gelbe Substanz; Ausbeute 3,83 g (7790); Fp.111 bis 112⁰C.

Beispiel 1-e

Ethyl-(E)-7-[3'-ethyl-4^l-(4"-fluorphenyl)-2«-methyl-6^!- (1 »-methylethyl)-thieno[2,3-b]pyridin-5'-yl ]-5-hydroxy-3-oxohept-6"enoat (Verbindung .11-1)

1,67 g 60961 ges Natriiimliydrid werden mit η-Hexan gewaschen, unt'vr einem Stickstoff strom getrocknet und dann in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran suspendiert. Die Suspension wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf O⁰C abgekühlt und tropfenweise mit 5,13 ml (40,3 mMol) Ethylacetoacetat versetzt. Die Mischung wird 15 min gerührt. Dann setzt man tropfenweise 25,3 ml (40,3 mMol) einer 15 gew.96igen n-Butyllithium-n-Hexan-Lösung zu und rührt das Gemisch 30 min. Ferner tropft man eine Lösung von 3,70 g (10,1 mMol) Verbindung III-1, gelöst in trockenem Tetrahydrofuran, zu und rührt die Mischung 15 min. Die Reaktionsmischung wird bei O⁰C mit 10 ml gesättigter, wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt und das Gemisch dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Etherlööung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird der Silicagel-Säulenchromatographie unterzogen (Elutionsmittel: Chloroform); man gewinnt die schwach-gelbe angestrebte Verbindung; Ausbeuta 5,00 g (9996); Fp.85 bis 88⁰C.

Beispiel 1-f

Ethyl-(E)-7-[3'-ethyl-4«-(4"-fluorphenyl)-2·-methyl-6'-(1»-methylethyl)-thieno[2,3-b]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoat (Verbindung 1-1-1)

Man löst 3,06 g (6,15 mMol) Verbindung II-1 in 40 ml Ethanol unter einer Stickstbffatmosphäre und kühlt das

Gemisch auf O⁰C. Dann gibt man 700 mg (18,5 mMol) Natriumborhydrid zu und rührt die Mischung 1 h. Durch Zugabe einer 1Obigen wäßrigen Chlorwasserstoffsäure-Lösung wird die Mischung sorgfältig neutralisiert und dann dreimal mit Diethylether extrahiert. Die Diethyletherlösung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das verbleibende öl wird durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Ethanol/Chloroform = 3/97, Vol/Vol); man erhält das weiße angestrebte Produkt; Ausbeute 2,62 g (85%);Fp.1O1 bis 105⁰C.

Beispiel 2

Natrium-(E)-7-[3^f-ethyl-4·-(4"-fluorphenyl)-2'-methyl-6 · -(1»-methylethyl)-thieno[2,3-b]pyridin-5·-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoat (Verbindung I-5-1)

Man löst 600 mg (1,20 mMol) Verbindung 1-1-1 in 5 ml Ethanol und tropft dazu 2,40 ml einer 0,5N wäßrigen Natriumhydroxidlösung. Die Mischung wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird Ethanol unter vermindertem Druck abdestilliert, 7 ml Wasser werden zugegeben und das Ganze wird mit Diethylether extrahiert. Die wäßrige Schicht wird gefriergetrocknet; man erhält ein hygroskopisches, weißes Pulver; Ausbeute 570 mg (96#); Fp. 263 bis 267⁰C

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1-a_Q werden die Verbindungen VII-2 bis VII-11 hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften der dabei erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Tabelle 2

\r——r

•Α λ/^ιι -

CO₂R

2 I

Verbind. R¹ R⁷ R³ R* R^s

I

Fp. (⁰C)

He 4-F H i-Pr Et Ph 4-F H i-Pr Et

W- 2 H VI- 3 H

VI - 4 Ph He 4-F H i-Pr Et

VI - 5 H i-Pr 4-F H i-Pr Et

VI- 6 - (CH₂)₄- 4-F H i-Pr Et

VI- 7 Et He 4-F H c-Pr He

VI- 8 -(CHz)₃- 4-F H i-Pr Et

VI- 9 -(CH₂)₃- 4-F H c-Pr He

VI-IO- (CHz)₅- 4-F H c-Pr He

VI-Il H H 4-F H c-Pr He

97- 98 109-101 137-138

63- 65 126-127 168-169 142-144 168-170

137-138

H-NMR der Verb. VII-IO (CDCl₃) S ppm

0.9-1.4(«,6H), 1.5-2.Km,6H), 2. 7-3. 3 (η. 3H),

3.4ff(s,3H), 6.9-7.2 Cm,4H)

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1-a werden die Verbindungen VI-2 bis VI-11 hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften der dabei erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle 3

• R

CH₂OH

Verbindung

R¹ R² R

Fp.(^eC)

VI

- 2

H

)

• He

He

3 -

H

4-F

H

i

-Pr

157-158

VI

- 3

H

Ph

3 -

4-F

H

i

-Pr

205-208

VI

- 4

Ph

)

He

S -

4-F

H

i

-Pr

211-212

VI

- 5

H

)

i-Pr

4-F

H

i

-Pr

149-152

VI

C

-(CH₂

)

4 -

4-F

H

i

-Pr

145-147

VI

- 7

Et

4-F

H

C

-Pr

118-120

VI

ρ

-(CH₂

4-F

H

i

-Pr

139-140

VI

- 9

-(CH₂

4-F

H

C

-Pr

VI

-10

-(CH₂

4-F

H

C

-Pr

VI

-11

H

4-F

H

C

-Pr

169-170

133-135

H-NMR der Verb. VI-9 (CDCl₃) S ppm 0.9-1.3 (m. 4H) . 1.7-1.9Gn₁IH)₁ 2.0-2. 6(m. 5H), 2.7-3. Km₁ 2H)₁ 4 . 59 (bs, 2H). 6. 9-7. 2 (m, 4H)

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1-b werden die Verbindungen V-2 bis V-11 hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften der dabei erhaltenen Verbindungen sind in dor folgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle 4

R³ R⁴

R¹

CKO

Verbindung

Fp .

V

- 2

H

He

3 -

H

4-

F

H

i

-Pr

147-

148

V

- 3

H

Ph

3 -

4-

F

H

i

-Pr

158-

160

V

- 4

Ph

He

S -

4-

F

H

i

-Pr

172.5-

173

V

- 5

H

i-Pr

4-

F"

H

i

-Pr

140-

143

V

-(CH₂)

4 -

4-

F

H

i

-Pr

181-

182

V

- 7

Et

4-

F

H

C

-Pr

174-

176

V

- 8

-(CH₂)

4-

F

H

i

-Pr

138-

139

V

- 9

-(CH₂)

4-

F

H

C

-Pr

145-

146

V

-10

-(CH₂)

4-

F

H

C

-Pr

176-

178

V

-11

H

4-

F

H

C

-Pr

133-

135

2 8 5 9 8

Auf gleiche Weise wie in den Beispielen 1-c und 1-d werden die Verbindungen III-2 bis III-11 hergestellt. Die physikalischen Eigenschäften der dabei erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt,

Tabelle 5

' R³

CHO

Verbindung; R

R⁴ R

Fp-(⁰C)

DI - 2	H	He	3 -	H	4-F	H	i-Pr	Oil
DI - 3	H	Ph	3 -	4-F	H	i-Pr	197-200
DI - 4	Ph	He	5 -	4-F	H	i-Pr	166-167
.-1Π - 5	H	i-Pr	4-F	H	i-Pr	130-133
"'DI - 6	-(CH₂)		4-F	H	i-Pr	170-172
DI - 7	Et	He	4-F	H	c-Pr	136-138
DI - 8	-(CH₂)	4-F	H	i-Pr	139-143
m - 9	-(CH₂)	4-F	H	c-Pr	172-175
DI -10	-(CH₂)	4-F	H	c-Pr	167-169
DI -11	H	4-F	H	c-Pr	125-127

89 H-NMR der Verb. ΠΙ-2 (CDCl,) δ ppm

1.33(d, J = 7Hz,6H), 2. 48_(d, J=IHz, 3H), 3. 38 (neptaiett,

J=7Hz,lH), 5.87(dd,J=16Hz,J=8Hz,lH), 6.40 Cd₁J = IHz₁IH)₁ 7.0-7.6((MH)₁ 7.43 (d,J=16Hz, IH), 9.31 (d.J-8HZ.IH)

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1-e werden die Verbindungen II-2 bis 11-11 hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften der dabei erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle 6 0

R³ R< U CO₂R¹²

OH

Verbindung

R¹ R

R⁵ R¹² Fp.(⁰C)

Π - 2 H Me 4-F H i-Pr Et 102-106

Π - 3 H Ph 4-F H i-Pr Et 115-117

Π ~ 4 Ph He 4-F H i-Pr Et 109-111

Π - 5 H ί.-Pr 4-F H i -Pr Et 82- 85

Π - 6 - (CH₂),. 4-F H i-Pr Et 104-107

Π - 7 Et He 4-F H c-Pr Et —

Π - 8 -(CH₂)₃- 4-F ,...H- i-Pr Et 106-108

Π - 9 -(CHz)₃- 4-F _ H c-Pr Et —

Π -10 -(CHa)₅. 4-F~ H c-Pr Et —

Π -11 HH 4-F H c-Pr Et —

H-NMR der Verb. II-7 (CDCl₃) δ ppm 0. 62(t, J = 7Hz,3H), 0.8-1. 4 (m, 4H) , 1.24U, J = 7Hz, 3H), 1.9-2.5(m,3H). 2.52(s,3H), 2.66(d,J=7Hz, 2H), 2.8-3.0(m, IH), 3.55(s,2H), 4.32 (q,J = 7Hz, 2H), 4..5-4.8Cm₁IH), 5.64 (dd,J = 16Hz,J = 6Hz,IH), 6.49(dd,J-16H2,J = lHz,lH), 7.1-7.4(m,4H)

H-NMR der Varb. Π-9 (CDCl₃) δ ppm 0.8-1.4(m,4H) , 1.25U, J = 7Hz.3H),1.9-2.3 (m.6H) ,

2. 49(d,J = 6Hz,2H), 2.6-3.1 (m,2H), 3.36(s,2H), 4.13(q,J = 7Hz,2H), 4.3-4.7 (m,IH), 5.48(dd. J = 16Hz,J = 6Hz,lH), 6.48 (dd,J = 16Hζ,J = IHz, IH), 6.9-7.2(m,4H)

H-NMR der Verb. Π-10 (CDGl₃) δ ppm 0.8-1.4(m, 6H), 1.25U, J = 7Hz, 3H) , 1.5-2.1 (m,7H) , 2.l-2.4(m, IH), 2.48(d,J=6Hz,2H), 2.6-2.9(n. 2H), 3.35(s,2H), 4.11 (q,J = 7Hz,2H), 4.3-4.7 (ei, IH), 5.43(dd,J«16Hz,J=6Hz,lH), 6.31 (dd. J = 16Hz₁J=IHz₁IH), 6.9-7.2(m,4H)

H;:NMR der Verb. 11-11 (CDCl₃) δ ppm 0.8-1.4 (in, 4H), 1. 24 (t>J-7Hz, 3H), 2.0-2.4(n, IH)...

2.5Hd,J = 6Hz,2H), 2.7.-3.Km₁IH), 3. 36 (s. 2H)',' 4.12(q,J«7Hz.2H), 4.3-4.7(m,IH), 5.43(dd,J = 16Hz₁J = 6Hz₁ IH) , 6.57 (dd,J = 16Hz,J = IHz₁IH) , 6.69 (d.J = 6Hz, IH)₁ 6.9-7.2U₁5H)

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 1-f werden die Verbindungen 1-1-2 bis 1-1-11 hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften der dabei erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.

Tabelle 7

CO₂R'²

fT ^R

Verbindung

R¹ R² R³ R⁴ R⁵ R¹² Fp.(⁰C)

I -1-2 H Me 4-F H i -Pr Et öl I -1-3 H Ph 4-F H i-Pr Et 115-119 I -1-4 Ph He 4-F H i-Pr Et 81- 86 I -1-5 H i-Pr 4-F -H i-Pr Et 88- 91 I -1-6 -(CH₂),- 4-F H i-Pr Et 124-127 I -1-7 Et He 4-F H c-Pr_ Et 105-108 I -1-8 -(CHz)₃- 4-F H i-Pr Et 130-133 I -1-9 -(CH₂J₃- 4-F H c-Pr Et — I -1-10 -(CHz)₅- 4-F H c-Pr Et — I -1-11 H H 4-F H c-Pr Et —

92 . ί. H-NMR der Verb. 1-1-2 (CDClJ δ ppm

«J

1.29(t.J-7Hz,3H), 1.31(d,J = 7Hz,6H), 1.4-1.9 ( .2H), 2.3-2.6(«,2H)₁ 2'. 50(d, J=lHz,3H), 3.1-3.8(m,3H). 3.8-4.6(m,2H), 4.19(q,J = 7Hz, 2H)₁ 5.1-5.5Cm₁IH), 6.49Cd₁J=IHz₁IH)₁ 6.6-7.3(m,5H)

H-NMR der Verb. . 1-1-9 (CDClJ δ ppm. 0.8-1.7(m,8H), 1.29(t,J = 7Hz,3H),1.9-2.5(m,6H) , 2.8-3.1 (m.2H), 3.4-3.7Cm₁IH)₁ 3.8-4.5(m,2H), 4.18(q,J=7Hz,2H). 5.4-5.8Cm₁IH), 6.9-6.7(m, IH), 7.0-7.3(m,4H)

H-NMR der Verb, i-i-io (CDClJ δ ppm 0.8-1.4Cm₁6H), 1.28(t.J-7HZ.3H),1.S-1.8(a. 4H) 1.8-2.Km₁SH), 2. 2-2. 6 (m, 4H>, 2.7-3.1Cm₁SH)₁ 3.5-3.7Cm₁IH), 4.0-4.4(m,2H)₁ 4.18(q,J = 7Hζ, 2H), 5.4-5.7Cm₁IH), 6.3-6.6Cm₁IH), 7.0-7.3 (m.4H)

H-NMR der Verb, i-i-n (cdcij δ ppm 0.8-1.5Cm₁SH)₁ 1.28(t,J=7Hz,3H),1.6-2.0(m,IH),

2.l-2.6(m,4H). 3.6-3.9im,lH). 4.0-4.7 Cm.4H), 5.3-5.7Cm₁IH)₁ 6.5-6.9"(m',2H), 7. 0-7.4 Cm, 5H)

93

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 2 werden die Verbindungen 1-5-2 bis 1-5-11 hergestellt. Die physikalischen Eigenschaften der dabei erhaltenen Verbindungen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.

Tabelle 8

CO₂R

I Z

R²' "S" "N

	R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	-	c-Pr	R'²	Fp. CC)
Verbindung
I -5-2	H	Me	4-F	H	i-Pr	i-Pr	Na	228-235
								(Zers.)
I -5-3	H	Ph	4-F	H	i -Pr	c-Pr	Na	209-214
								(Zers.)
I -5-4	Ph	Me	4-F	H	i-Pr	c-Pr	Na	286-2*89
								(Zers.)
I -5-5	H i	-Pr	4-F	H	i -Pr	c-Pr	Na	218-223
							(Zers.)
I -5-6	-(CH₂)	4 -	4-F	H	i-Pr	Na	222-227
						(Zers.)
I -5-7	Et	Me	4-F	H	Na	212-216
						(Zers.)
I -5-8'	-(CH₂)	3 -	4-F	H	Na	209-213
						(Zers.)
I -5-9	- (CHz)	3 -	4-F	H	Na	210-217
						(Zers.)
I -5-10	-(CH₂)	5 -	4-F	-H	Na	242-248
						(Zers.)
I -5-11	H	H	4-F	H	Na	249-253

Beispiel 3

(E) -trans-6- [2 '-^"-Cyclopropyl-^'- (4^wl-fluorphenyl) thieno[2,3-b]pyridin-5"-yl)-ethenyl]-4-hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on (Verbindung 1-3-11)

Verbindung 1-1-11 wird in Ethanol mit verdünnter, wäßriger Natriumhydroxidlösung unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure hydrolysiert (Verbindung 1-2-11). Ferner wird die Carbonsäure azeotrop in Toluol dehydratisiert oder in Dichlormethan unter Verwendung von N-Cyclohexyl-N'-(2·-methylmorpholinoethyl)-carbodiimidp-toluolsulfonat bei Raumtemperatur dehydratisiert, um das angestrebte Lacton (Verbindung 1-3-11) zu erhalten. Das rohe Lacton wird durch Umkristallisation aus Ethylacetat gereinigt, wobei man das reine Translacton erhält} Fp. 203 bis 205⁰C.

Formulierungsbeispiel 1 Tabletten

Verbindung 1-5-6 I₁Og

Lactose 5,0 g

kristallines Cellulosepulver 8,0 g

Maisstärke 3,0 g

Hydroxypropylcellulose 1,0g

CMC-Ca 1,5 g

Magnes.'.umstearat 0_t5 ff

insgesamt - 20,0 g

Die obigen Komponenten werden nach einer üblichen Methode vermisclit und dann unter Erzeugung von 100 zuckerbeechichteten Tabletten tablettiert, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten.

95 Formulierungsbeispiel 2

Kapseln

Verbindung 1-5-6 1,0 g

Lactose 3,5 g

kristallines Cellulosepulver 10,0 g

Magnesiumstearat 0,5 g

insgesamt 15,0 g

Die obigen Komponenten werden nach einer üblichen Methode vermischt und dann in Nr. 4 Gelatinekapseln abgefüllt, wobei man 100 Kapseln mit einem Gehalt von jeweils 10 mg Wirkstoff erhält.

Formulierungsbeispiel 3 Weichkapseln

Verbindung 1-5-6 1,00 g

PEG(Polyethylenglykol) 400 3*89 g

gesättigtes Fettsäure-triglycerid 15,00 g

Pfefferminzöl 0,01 g

Polysorbat 80 0,10 g

insgesamt 20,00 g

Die obigen Komponenten werden vermischt und auf übliche Weise in Nr. 3 Weichgelatinekapseln abgepackt, wobei man 100 Weichkapseln mit einem Gehalt von jeweils 10 mg Wirkstoff erhält.

Formullerungsbelsplel 4

Verbindung 1-5-6 1,0 g (10,0 g)

flüssiges Paraffin 10,0 g (10,0 g)

Cetanol 20,0 g (20,0 g)

weißes Vaselin 68,4 g (59,4 g)

Ethylparaben . 0,1 g (0,1 g)

1-Menthol 0.5 g (0,5 g)

insgesamt 100,0 g

Die obigen Komponenten werden auf übliche Weise vermischt, wobei man eine 1&Lge (10%ige) Salbe erhält.

Formulierungsbeispiel 5	1	,0	g
Suppositorien	46	,9	g
Verbindung 1-5-6	52	,0	g
Witepsol H15⁺	0	_t1	g,
Witepsol W35⁺
Polysorbat 80

ir esamt 100,0 g ⁺ Handelsbezeichnung für e. . Tri^lyce idverbindung.

Die vorstehenden Komponenten werden nach einem üblichen Verfahren schmelz-vermischt und in Suppositorienbehälter eingegossen und nachfolgend zur Verfestigung abgekühlt; man erhält 100 Suppositorien von 1 g, die jeweils 10 mg Wirkstoff enthalten.

Formulierungsbeispiel 6 Formulierung für die Injektion Verbindung 1-5-6 1 mg

destilliertes Wasser für Injektionszwecke 5 ml

Die Formulierung wird hergestellt, indem man die Verbindung, wann immer es gewünscht wird, in destilliertem Wasser auflöst.

97

Formulierungsbeispiel 7

Granulate

Verbindung 1-5-6 Lactose

kristallines Cellulosepulver Maisstärke Hydroxypropylcellulose Magnesiumstearat

insgesamt 20,0 g

Die vorstehenden Komponenten werden nach einer Üblichen Methode granuliert und abgepackt, wobei man 100 Packungen mit einem Gehalt von 200 mg Granulat erhält, so daß jede Packung 10 mg Wirkstoff enthält.

1,0	g
6,0	g
6,5	g
5,0	g
1,0	g
0,5	g

Claims

28598 ö Patentansprüche

1 2

oder R und R zusammen Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Methyltetramethylen, Chlortetramethylen, Phenyltetramethylen bilden; falls R für Wasserstoff steht, R³ Wasserstoff, 3-Methyl, 4-Methyl, 3-Chlor, 4-Chlor, 3-Fluor oder 4-Fluor darstellt; oder R^und R zusammen 3-Methyl~4-chlor, 3,5-Dichlor, 3,5-Difluor, 3,5-Dimethyl oder 3-Methyl-4-fluor bilden; Y und Z wie in Anspruch 3 de- <

finiert sind; und R^ für Isopropyl oder Cyclopropyl steht.

1 2
deuten; oder R und R zusammen C₂ ^-Alkylen bilden, das unsubstituiert ist oder substituiert durch 1 bis 3 Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C_1-^-AIlCyI, C, y-Cycloalkyl, Fluor, Chlor und Brom, und durch ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

(wobei R wie vorstehend definiert ist); R^ und R wie in Zusammenhang mit mit Anspruch 2 definiert sind ι und an den 3- und 4-Positionen angeordnet sind; Y für

-CH₂ ^CH2~ ^oder (^E)-^CH=CH" steht; Z wie in Zusammenhang mit Anspruch 2 definiert ist; and R⁵ für primäres oder sekundäres Cj_^-Alkyl oder C, ,--Cycloalkyl steht.

1 2

Formel I R und R unabhängig für Wasserstoff, C_1-8-Alkyl, C₂_₆-Alkenyl, C^-Cycloalkyl, Fluor, Chlor, Brom,

111

R⁶

R⁸

(wobei R- , R' und R unabhängig für Wasserstoff, C_1-^- Alkyl, C₁ ,-Alkoxy, C^y-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Brom stehen), 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl; C_1-5-AIlCyI, substituiert durch

,6

(wobei R wie oben definiert ist) und durch 0, 1 oder 2 Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Ch Q-Alkyl oder α- oder ß-Naphthyl, stehen; oder R und R zusammen Cg^g-Alkylen bilden, das unsubstituiert ist oder substituiert durch 1 bis 3 Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, *:ostehend aus C₁ ^-Alkyl, C^y-Cycloalkyl, Fluor, Chlor oder Brom, und durch ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

>6

(wobei R⁶ wie oben definiert ist), oder -(CHR²^).-A-(CHR²^)₁-bilden [wobei k und 1 unabhängig für 0, 1, 2 oder 3 stehen, A für -C(R¹⁸)=C(R¹⁹)- (wobei R¹⁸ und R¹⁹ unabhängig Wasserstoff oder C₁ ,-Alkyl sind), -0-, -S- oder -N(R²⁰)- steht (wobei r20 für Wasserstoff, C₁_λ-Alkyl oder

(wobei R wie oben definiert ist und m für 1, 2 oder 3 steht) steht) und R ³ und R unabhängig Wasserstoff oder C^-Alkyl bedeuten]; R^ und R unabhängig Wasserstoff, C_1-8-AIlCyI, C_1-^-AIkOXy, n-Butoxy, Isobutoxy,

sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, Trifluormethyl, Fluor, Chlor, Bron, Phenoxy, Benzyloxy, Hydroxy, Trimethylsilyloxy, Diphenyl-tert.-butylsilyloxy, Hydroxymethyl oder -0(CHg)₁OR ^ bedeuten (wobei R ⁵ Wasserstoff oder C₁ ,-Alkyl ist und 1 für 1, 2 oder 3 steht); oder R³ und R , wenn sie in ortho-Position zueinander stehen, zusammen Methylendioxy bilden; Y für -CH₂CH₂- oder -CH=CH-steht; Z für -Q-CH¹²

HO

steht [wobei Q -C(O)- oder -CH(OH)- wiedergibt; W -C(O)- oder -CH(OH)- bedeutet und R¹² wie in Anspruch 1 definiert ist]} und R⁵ für C^g-Alkyl, C₂_₆-Alkenyl oder C, y-Cycloalkyl steht.

(1-7)

CO₂R¹*

110

wobei R¹, R², R³, R^ und R⁵ wie bei der obigen Formel I definiert sind und R für die Alkylelnheit eines chemisch oder physiologisch hydrolysierbaren Alkylesters, z.B. Cj^-Alkyl, steht, eine Verbindung der folgenden Formel

CO₂R

(XVI)(XVII)(XIX)

-CH(OH)- -C(O)- -C(O)-"

-C(O)- -CH(OH)- -C(O)-

R⁵ und R wie oben definiert

wobei R', R , R-', R
sind, mit einem Reduktionsmittel reduziert; und wobei man gegebenenfalls die bei den obigen Verfahrensalternativen (A), (B), (C), (D), (E), (F) und (G) erhaltenen Produkte einer Reaktion zur Entfernung von Schutzgruppen und/oder zur überführung in ein physiologisch annehmbares Salz unterwirft.

Verfahren gemäß Anspruch 1₃ dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung herstellt, bei der in der

¹ R² R³, r\ R⁵ und R¹ ^ wie oben definiert sind, mit einem Reduktionsmittel reduziert; oder

wobei R¹, R², R,

zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1-7

(1-1)

CO₂R'⁴

109

worin R¹, R², R³, R⁴ und R⁵ wie bei Formel (I) defi-

1 ?

C-1_g-Alkyl ^{oder a}~ ^oder ß-Naphthyl; oder R und R gemeinsam C₂_g-Alkylen bilden, das unsubstituiert j 3t oder substituiert durch 1 bis 3 Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁ λ-Alkyl, C* «-Cycloalkyl, Fluor, Chlor und Brom, und durch ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

R⁶

(wobei R⁶ wie oben definiert ist) oder -(CHR²³)_k-A-(CHR²^)₁-bilden [wobei k und 1 jeweils 0, 1, 2 oder 3 sind und A für -C(R¹⁸)=C(R¹⁹)- (wobei R¹⁸ und R¹⁹ unabhängig Wasserstoff oder C₁ ,-Alkyl sind), -0-, -S- oder -N(R²⁰) steht (wobei R^⁰ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder

'* I

loo

wobei R wie oben definiert ist und m ' 1, 2 oder 3

1 — *r

C,₇-Cycloalkyl_e Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten), 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder

1 2

wobei R und R unabhängig für Wasserstoff, C_1-8-

Cp_₆-Alkenyl, C, ^Cycloalkyl, C_1-6-Alkoxy, Fluor, Chlor,

1. Verfahren zur Herstellung von Mevalonolactonen vom Thienopyridin-Typ der Formel I

Y-Z

(I)

2',3'-trimethylenthieno[2,3-b]pyridin-5^;-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy in 5-Position gebildetes Lacton herstellt.

2 8 5 9 0

wobei R¹, R², R³,

und R⁵ wie oben bei Formel XXII definiert sind und R^ für eine Hydroicyl-Schutzgruppe steht, eine Verbindung der folgenden Formel XX

R³ V ^ /

(XX)

CH₂P¹Ph₃Ha

wobei R¹, R², R^, R und R⁵ wie bei der obigen Formel XXII definiert sind und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, mit einer starken Base umsetzt, um eine Ylidverbindung zu bilden, und das Ylid mit einer Verbindung der Formel XXV

OR³⁰

(XXV)

H(O)C "0 0

umsetzt, wobei Rr wie vorstehend definiert ist; oder (F) zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1-1

2^5 24

wiedergibt, steht) und R^ und R unabhängig Wasserstoff oder C_1-^-AIlCyI sind] oder -CH=CH-CH=CH- bilden; B? und R unabhängig für Wasserstoff, C_1-8-AIlCyI, C_3-7-Cycloalkyl, C₁ ,-Alkoxy, n-3utoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butcxy, R²⁵R²⁶N- (wobei R²⁵ und R²⁶ unabhängig Wasserstoff oder C₁ ,-Alkyl sind), Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Hydroxy, Trimethylsilyloxy, Diphenyl-tert.-butylsilyloxy, Hydroxymethyl oder -0(CH₂J₁OR¹⁵ (worin R ⁵ Wasserstoff oder C₁ ,-Alkyl bedeutet und 11,2 oder 3 wiedergibt) stehen; oder, falls R^ und R in ortho-Position zueinander stehen, sie gemeinsam -CH=CH-CH=CH- oder Methylendioxy bilden können; Y für -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -CH=CH-CH₂-, -C(CH^)=CH- oder -CH=C(CH₃)-steht; Z für -Q-CH₂WCH₂-CO₂R¹²,

oder

CO₂R¹²

2 Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzelchnet, daß man eine Verbindung der Formel (i) herstellt, beT der R un<
C₂_₆-Alkenyl,

man ein
tJeT der R¹ und R² unabhängig Wasserstoff,

(wobei R , R' und R unabhängig Wasserstoff, C^-Alkyl, C₁ ,-Alkoxy, C, ^-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Brom darstellen) oder α- oder ß-Naphthyl be-

3 C

wobei R¹ und R unabhängig für Wasserstoff, C_1-0 C₂_g-Alkenyl, C^y-Cycloalkyl, C_1-6-AIkOXy, Fluor, Chlor, Brom,

>6

1Oif

(worin R , R' und R unabhängig Wasserstoff, C^-Alkyl, C₁ ,-Alkoxy, C,_y-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten), 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl,

R⁶

(worin R⁶ wie oben definiert ist), -NR⁹R¹⁰ [worin R⁹ 1O

und R^IU unabhängig C^-Alkyl

-(CH₂)_ffi-<

(wobei R wie oben definiert ist und m für 1, 2 oder 3 steht) bedeuten oder R⁹ und R zusammen -(CH₂) λ- (wobei j für 3, 4 oder 5 steht) bilden]; C^-Alkyl, substituiert durch

(worin R wie oben definiert ist) und durch O, 1 oder 2 Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C^Q-Alkyl oder α- oder ß-Naphthyl, stehen; oder R und R zusammen Cg.g-Alkylen bilden, das unsubstituiert oder substituiert ist durch 1 bis 3 Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C^^-Alkyl, C,_y-Cycloalkyl, Fluor, Chlor oder Brom, und durch ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

R⁶

(worin R⁶ wie oben definiert ist), -(CHR^2;> _k-A-(CHR²⁴ )₁~₎ [wobei k und 1 unabhängig für 0, 1, 2 oder 3 stehen und

A für -C(R¹⁸)=C(R¹⁹)- (wobei R¹⁸ und R¹⁹ unabhängig

Wasserstoff oder C₁ ,-Alky 1 bedeuUn), -0-, -S- oder -N(R²⁰)- steht (wobei R²⁰ C^-Alkyl oder

bedeutet (worin R wie oben definiert ist und m für 1,2 oder 3 steht)) und R²^ und R unabhängig Wasserstoff oder C_1-^-AIkJTl wiedergeben] oder -CH=CH-CH=CH-; R^ und R^ unabhängig Wasserstoff, C^g-Alkyl, C,_y-Cycloalkyl, C₁ ,-Alkoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, R²⁵R²⁶N- (wobei R²⁵ und R²⁶ unabhängig für C. ,-Alkyl stehen), Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Difluormethoxy, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Trimethylsilyloxy, Diphenyl-tert.-butylailyloxy oder -0(CH₂)^R¹⁵ bedeuten (worin R¹⁵ C^-Alkyl darstellt und 1 für 1, 2 oder 3 steht); oder V? und R können, wern sie in ortho-Stellung zueinander angeordnet sind, -CH=CH-CH=CH- oder Methylendioxy bilden; und R⁵ Wasserstoff, C^g-Alkyi, Cg^-Alkenyl, C^y alkyl, Cc y-Cycloalkenyl oder

R⁶

(wobei R wie oben definiert ist) oder C₁ ,-Alkyl darstellt, substituiert durch ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

,6

ft 7 8
(wobei R , R und R wie vorstehend definiert sind), und durch 0, 1 oder 2 Mitglieder, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C₁ ,-Alkyl; R eine Alkvleinheit eines chemisch oder physiologisch hydrolysierbaren Alkylesters, z.B. C_1-^-AIkVl, wiedergibt; und Bp eine Schutzgruppe für Hydroxyl darstellt, eine Verbindung der folgenden Formel XX

(XX)

CH₂P⁺Ph₃HaI

worin R¹, R , R³, R und R^J wie vorstehend definiert sind und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, mit einer starken Base umsetzt, um eine Ylidverbindung zu bilden, und das Ylid mit einer Verbindung der folgenden Formel XXI

H(O)CCH(OR³⁰)

30>

CH₂CH(OR^)CH₂CO₂R

,14

(XXI)

30 14
umsetzt, wobei R^ und R wie vorstehend definiert sind;

(D) zur Herstellung einer Verbindung der Formol XXIV

OR^3-0

(XXIV)

ι 2^C ^M -

wobei R¹

R²,

R³,

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt,

— λ ρ

bei aer R und R unabhängig Wasserstoff, Cj_g-Alkyl, C₂_₆-Alkenyl, Cj^

fZ *7 Q

[wobei R , R' und R wie in Zusammenhang mit Anspruch 3 definiert sind] bedeuten; oder R und R zusammen C2_£-Alkylen bilden, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 bis 3 Mitgliedern, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C^^-Alkyl, C,_y-Cycloalkyl, Fluor, Chlor und Brom, und durch ein Mitglied, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus

,6

(wobei R wie oben definiert ist); R^ und R unabhängig Wasserstoff, C^Q-Alkyl, Fluor, Chlor oder Brom bedeuten und in den 3- und 4-Positionen angeordnet sind; Y und Z wie im Zusammenhang mit Anspruch 3 definiert sind;und R^ für Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder Cyclopropyl steht.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, bei der R und R unabhängig für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1,2-Dimethylpentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Cyclopropyl, CycIobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopropylmethyl, Vinyl, 1-Methylvinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-Methyl-i-propenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Butenyl, 1-Ethylvinyl, 1,2-Dimethyl-i-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 1-Methyl-ibutenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 1-Isopropylvinyl, 1-Methyl-1-pentenyl oder Phenyl stehen;

5-Pyrimidyl, 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furyl,

R⁶ - O -

(wobei R⁶ wie oben definiert ist), -NR⁹R¹⁰ [ wobei R⁹

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet _t daß man eine Verbindung der Formel (I) herstellt, bei der R¹, R², R³, R⁴, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und R^ für Cyclopropyl steht.

6 7

(wobei R^ R und R unabhängig Wasserstoff* C₁ .-Alkyl,

7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichdaß man

(E)-7-[3'-Ethyl-4'-(4»-fluorphenyl)-2^l-methyl-6·-(1"-methylethyl)-thieno[2,3-b]pyridin-5·-yl]-3,5~dihydroxyhept-6-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton herstellt.

8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(E)-7-[4'-(4»-Fluorphenyl)-2^t-methyl-6'-(1»- methylethyl)-thieno[2,3-b]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder, ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton< herstellt.

9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch^ gekennzeichnet, daß man ~~ "

(E)-7-[4'-(4»-Fluorphenyl)-6'-(1"-methylethyl) -2·-phenylthieno[2,3-b]pyridin-5·-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton herstellt.

11b
10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(E)-7-[4«-(4»-Fluorphenyl)-2^I-methyl-6'-(1»- methylethyl) -3 · -phenylthieno [2,3-b ]pyridin-5' -yl ]-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton herstellt.

10?

R und R⁵ wie bei der obigen Formel XXII definiert sind, Br eine Hydroxyl-Schutzgruppe be deutet und R eine Alkyleinheit von chemisch oder physiologisch hydrolysierbarem Acetal, z.B. C* A-wiedergibt, eine Verbindung der Formel XX

P⁴

(XX)

wobei R¹, R

definiert sind und Hai für Chlor, Brom oder Jod steht, mit einer starken Base umsetzt, um eine Ylidverbindung zu bilden, und das Ylid mit einer Verbindung der folgenden Formel XXIII

H(O)C

(XXIII)

0 OR

I 4

14

30 14

umsetzt, wobei R^ und R die oben angegebene Bedeutung haben; oder

(E) zur Herstellung einer Verbindung der Formel XXVI

(XXVI)

0 0

10
und R unabhängig Wasserstoff, C₁ λ-Alkyl,

R^v

(wobei R wie oben definiert ist und m für 1, 2 oder 3 steht) bedeuten oder R⁹ und R gemeinsam -(CH₂J₁- bil den (worin j für 3, 4 oder 5 steht)], oder C₁ ,-Alkyl stehen, substituiert durch

(wobei R wie oben definiert ist) und durch 0, 1 oder

11. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(E)-7-[4'-(4"-Fluorphenyl)-2'-isopropyl-6'-(1 »-methylethyl)-thieno[2,3-b ]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroxy-hept-6-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton herstellt.

12. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

" (E)-7-[4«-(4»-Fluorphenyl)-6'-(1»-methylethyl )-2·,3'-tetramethylenthieno[2,3-b]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton herstellt.

13· Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

117

(E)-7-[6'-Cyclopropyl-3·-ethyl-4·-(4"-fluorphenyl)-2·-methylthieno[2,3-b]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton-herstellt.

13'

steht [wobei Q für -C(O)-, -C(OR^I:))₂- oder -CH(OH)-

-f 0-7

steht; W für-C(O)-, -C(OR¹³)^ oder -C(R¹¹)(OH)- steht; R¹¹ Wasserstoff oder C_1-^-AlKyI bedeutet; R¹² Wasserstoff oder R¹ ^ darstellt (wobei R¹⁴ die Alkyleinheit eines chemisch oder physiologisch hydrolysierbaren Alkylesters oder M bedeutet (wobei M für NHR²⁷R²⁸R²⁹

pY po OQ

(worin R ', R und R unabhängig Wasserstoff oder CL^-Alkyl bedeuten), Natrium, Kalium oder 1/2 Calcium steht)); zwei r" unabhängig primäres oder sekundäres C₁ /--Alkyl bedeuten; oder zwei R ^D gemeinsam -(CH^)₉- oder -(CH₀),- bilden); R und R ' unabhängig Wasser-

14. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeich-

—

daß man

(E)-7-[4'-(4»-Fluorphenyi)-6«-(1»-methylethyl) -2·,3'-trimethylenthieno[2,3-b]pyridin-5'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton herstellt.

14
niert sind und R eine Alkyleinheit eires chemisch oder physiologisch hydrolysierbaren Alkylesters, z.B. C₁_^-Alkyl, bedeutet, eine Verbindung der folgenden Formel

R³ R'

I 4

14
niert sind und R für eine Alkyleinheit eines chemisch oder physiologisch hydrolysierbaren Alkylesters, z.B. C, λ-Alkyl, steht, eine Verbindung der folgenden Formel III

(in)

worin R¹, R²,

ζ Λ Cj

R , R und R wie vorstehend definiert

14

sind, mit einem doppelten Anion des R -Esters von Acetessigsäure (wobei R wie oben definiert ist) umsetzt und gegebenenfalls die Verbindung der Formel (II) einer Reduktionsreaktion unterwirft; oder (B) zur Herstellung einer Verbindung der Formel XVI

CO₂R'⁴

(XVI)

-703
wobei R¹, R², R-⁵, R und R⁵ ,wie vorstehend definiert

•l/l

sind und R für eine Alkyleinheit eines chemisch oder physiologisch hydrolysierbaren Alkylesters, z.B. C_1-^- Alkyl, steht, eine Verbindung der Formel XV

R³ R⁴

CHO

(XV)

wobei R¹, R², R³, R und R⁵ wie oben definiert sind, mit einem doppelten Anion des R -Esters von Aceto-

^ Ll

essigsäure (wobei R wie oben definiert ist) umsetzt und gegebenenfalls die Verbindung der Formel XVI einer Reduktionsreaktion unterwirft; oder (C) zur Herstellung einer Verbindung der Formel XXII

OR³⁰

CO₂R'⁴

(XXII)

15. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(E)-7-[6'-Cyclopropyl-4'-(4»-fluorphenyl)-

16. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

* (E)-7-[6^I-Cyclopropyl-4'-(4"-fluorphenyl)-2¹,3'-pentamethylenthieno[2,3-b]pyridin-5^l-yl]-3,5-dihydroxy'iept-6-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton herstellt.

- 112-

•^ 16 17

stoff oder C₁ ,-Alkyl darstellen; oder R und R ' gemeinsam -(CH₂J₂- ^oder -(^H₂)τ- bilden]; und R-⁵ für Wasserstoff, C^g-Alkyl, C₂_g-Alkenyl, C^_^- Cycloalkyl, Cc_y-Cycloalkenyl oder

R⁶

fi 7 8
(wobei R , R und R wie oben definiert sind), und durch O, 1 oder 2 Mitglieder aus de.r Gruppe, bestehend aus

dadurch gekennzeichnet _t daß man

(A) zur Herstellung einer Verbindung de? Formel II

CO₂R

I 4

(II)

wobei R¹, R², R³, R und R⁵ wie oben bei Formel I defi-

17. Verfahren gemäß Anspruch ¹I, dadurch gekennzeichnet , daß man

"~- (E)-7-(6'-Cyclopropyl-4'-(4;-fluorphenyl)-

thieno(2,3-b)pyridin-5'-yl)-3,5-dihydroxyhept-fi-ensäure, ein Natriumsalz, Methylester, Ethylester, n-Propylester oder Isopropylester der Carbonsäure oder ein durch Kondensation der Carbonsäure mit Hydroxy an der 5-Position gebildetes Lacton herstellt.

18. Verwendung einer Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel (I), dadurch gekennzeichnet, "iaß sie

.- t

a) zur Herstellung eines Anti-Hyperlipidämiemittels oder

b) zur Herstellung eines Anti-Hyperlipoproteinämiemittels oder

c) zur Herstellung eines Anti-Atherosklerosemittels eingesetzt wird.