DD282396A5 - PROCESS FOR PREPARING RECIPES FOR TRANSMUCOSAL RECORDING - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Rezepturen zur transmukosalen Aufnahme. Das erfindungsgemaesze Verfahren besteht darin, dasz ein pharmazeutisch aktiver Wirkstoff in einer Traegersubstanz dispergiert wird, die mindestens ein Saccharid oder ein Metabolit davon enthaelt, wobei das besagte Saccharid aus der Gruppe ausgewaehlt wird, die aus einem Monosaccharid mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einem Oligosaccharid mit zwischen 6 und 16 Monosaccharid-, vorzugsweise Glukosylgruppen, bestehen, und, nach Wahl, ein oder mehrere Hilfsbestandteile aus der Gruppe, die aus einem pulverfoermigen, wachsartigen oder fluessigen Verduennungsmittel, einem p H-puffernden Wirkstoff, einem Konservierungsmittel und einem den osmotischen Druck regelnden Wirkstoff besteht. Die systemische Absorption bestimmter Medikamente nach nichtenteraler, transmukosaler Aufnahme, vor allem von pharmakologisch aktiven Polypeptiden, wird durch Rezepturen verstaerkt, die ein Monosaccharid oder ein Oligosaccharid, vorzugsweise ein Zyklodextrin, enthalten.{Herstellungsverfahren; Praeparat; pharmazeutisch aktiver Wirkstoff; absorptionsfoerdernde Traegersubstanz; nichtenterale, transmukosale Aufnahme}The invention relates to methods for the preparation of formulations for transmucosal uptake. The method of the present invention is that a pharmaceutically active agent is dispersed in a carrier substance containing at least one saccharide or a metabolite thereof, said saccharide being selected from the group consisting of a monosaccharide having 3 to 8 carbon atoms and an oligosaccharide between 6 and 16 monosaccharide, preferably glucosyl, groups and, optionally, one or more ancillary components of the group consisting of a powdery, waxy or liquid disintegrant, a p H-buffering agent, a preservative and an osmotic pressure regulating agent Active ingredient exists. The systemic absorption of certain drugs after non-oral transmucosal uptake, especially of pharmacologically active polypeptides, is enhanced by formulations containing a monosaccharide or an oligosaccharide, preferably a cyclodextrin. Preparation; pharmaceutically active ingredient; absorption-promoting carrier substance; non-enteral transmucosal intake}
Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur oral-mukosalen, rektalen oder nasalen Aufnahme und auf den Bereich der Medikamentenaufnahme auf nichtenteralem, transmukosalem Wege.The present invention relates to novel methods for the preparation of pharmaceutical preparations for oral mucosal, rectal or nasal uptake and the field of drug intake by non-oral, transmucosal route.
Während die nichtinvasive Arzneimittelaufnahme, wie zum Beispiel die orale, oral-mukosale oder rektale Einnahme eines Medikamentes, für den Patienten zweifellos am bequemsten ist, wird die parenterale Verabreichung von Medikamenten gewöhnlich als effektivste Methode betrachtet. Besonders werden jene Medikamente gewöhnlich parenteral verabreicht, die im Magen-Darm-Trakt inaktiviert oder von diesem kaum absorbiert werden, sowie Medikamente., die nach oraler Einnahme einem ausgedehnten ersten Leberstoffwechsel unterworfen werden.While non-invasive drug uptake, such as oral, oral-mucosal or rectal use of a drug, is undoubtedly the most convenient for the patient, parenteral drug delivery is usually considered to be the most effective method. In particular, those drugs are usually administered parenterally, which are inactivated in the gastrointestinal tract or are barely absorbed by it, as well as medications., Which are subjected to a prolonged first liver metabolism after oral ingestion.
Die parenterale Medikamentenaufnahme hat offensichtlich Nachteile, wie zum Beispiel das Erfordernis steriler Verabreichungsinstrumente, Schmerzen, Entzündungen und gelegentliche Gewebeverlerzungen durch wiederholte Injektionen sowie mögliche Infektionsgefahr. Daher wurde nach alternativen Möglichkeiten zur Verabreichung von Medikamenten gesucht, die der parenteralen Verabreichung insofern gleichstehen, daß der erste Leberstoffwechsel umgangen wird. Beispiele für solche möglicherweise vielversprechenden Alternativen sind die Verabreichungen auf oral-mukosalem, rektalem oder nasalem Wege. Jedoch hat man mit diesen Methoden der nichtinvasiven Verabreichung allgemein die Erfahrung gamacht, daß die biologische Wirkung des Medikamentes weitgehend unvoraussagbar ist, da sie stark von solchen Faktoren abhängt, wie dem gewählten Weg der Verabreichung, der chemischen Zusammensetzung der Arznei sowie der Auswahl geeigneter absorptionsfördernder Hilfsstoffe oder Trägersubstanzen.Parenteral drug uptake has obvious drawbacks, such as the need for sterile administration tools, pain, inflammation and occasional tissue failure due to repeated injections, as well as potential risk of infection. Therefore, alternative drug regimens have been sought that are similar to parenteral administration in that the first liver metabolism is bypassed. Examples of such potentially promising alternatives are the oral-mucosal, rectal or nasal routes. However, with these methods of non-invasive administration, it has generally been the experience that the biological effect of the drug is largely unpredictable as it depends strongly on such factors as the chosen route of administration, the chemical composition of the drug and the selection of suitable absorption-promoting adjuvants or vehicles.
Die rektale Verabreichung einer Reihe von Arzneien, wie zum Beispiel von Zäpfchen, hat sich in der medizinischen Praxis seit langem bewährt.The rectal administration of a number of medicines, such as suppositories, has long been proven in medical practice.
Bei Verabreichung auf rektalem Wege gelangt das Medikament direkt in den Kreislauf, ohne zuvor die Leber zu passieren. Das wiesen A. G. de Boer et al. für Propanolol nach (J. Pharmacol. 33 [1981 ], SO). Propanolol wird auch von der Nasenhöhle absorbiert. Das erzielte Blutbild entspricht fast dem der intravenösen Verabreichung, was auch bei intranasaler Einnahme von Progosteron zutrifft.When administered rectally, the drug enters the circulation directly without passing through the liver. This was reported by A.G. de Boer et al. for propranolol (J. Pharmacol., 33 [1981], SO). Propranolol is also absorbed by the nasal cavity. The blood count obtained is almost identical to that of intravenous administration, which is also the case with intranasal intake of progesterone.
Andere Beispiele für intranasal verabreichte Rezepturen pharmazeutisch aktiver Substanzen mit Molekulargewichten bis zu 1 kD sind bekannt, wie zum Beispiel Gemische, die Ergopeptid-Alkaloide enthalten, die in wäßrigem Äthanol aufgelöst sin 1 und in Form von Aerosolen verabreicht werden (Schweizer Patent Nr. 636.011), Salze pharmazeutisch aktiver Amine mit Fettsäuren (Kanadisches Patent Nr.988.852), sowie in einer Fettsäure (oder in Ester) suspendiertes Katechinamin, das mit Polyoxyäthylen emulsifier* ist (Europäische Patentveröffentlichung Nr.0160505A).Other examples of intranasally administered formulations of pharmaceutically active substances having molecular weights of up to 1 kD are known, such as mixtures containing ergopeptide alkaloids which are dissolved in aqueous ethanol and administered in the form of aerosols (Swiss Patent No. 636,011). , Salts of pharmaceutically active amines with fatty acids (Canadian Patent No. 988,852), and catechinamine suspended in a fatty acid (or in esters) which is polyoxyethylene emulsifier * (European Patent Publication No. 0160505A).
In den letzten Jahrzehnten wurde eine Reihe von (vor allem synthetischen) Polypeptld-Medikamenten entwickelt. Im allgemeienn wurden Polypeptide aufgrund ihrer unvollständigen Absorption durch den Verdauungskanal und ihrer digestiven Instabilität darin parenteral verabreicht. Wahrscheinlich aus diesem Grunde wurden die speziellen Untersuchungen zur transmukosalen und insbesondere zur nasalen Verabreichung von Polypeptiden in den letzten Jahren verstärkt. Es wurde festgestellt, daß die nasale Bioverfügbarkeit größerer Polypeptide sowohl unvollständig als auch veränderlich wird und das in zunehmendem Maße mit wachsendem Molekulargewicht, während einige kleinere Polypeptide (bis zu etwa 10 A.ninosäuregruppen) recht gut intranasal aus einfachen wäßrigen Gemischen absorbiert werden können (zur Überprüfung siehe L. lllum, Archiv for Pharmaci og Chemi 94 (19871,127-135).In recent decades, a number of (especially synthetic) Polypeptld drugs have been developed. In general, polypeptides have been parenterally administered because of their incomplete absorption through the digestive tract and their digestive instability therein. It is probably for this reason that the specific studies on transmucosal and in particular nasal administration of polypeptides have been intensified in recent years. It has been found that the nasal bioavailability of larger polypeptides becomes both incomplete and variable, and increasingly with increasing molecular weight, while some minor polypeptides (up to about 10 amino acid groups) can be absorbed quite well intranasally from simple aqueous mixtures (U.S. For review see L. IIIum, Archiv for Pharmaci and Chemi 94 (19871, 1227-135).
Zur Überwindung der Nachteile von transmukosal und insbesondere nasal verabreichten Zusammensetzungen, die größere Polypeptide enthalten, kam man auf die Zugabe einer Reihe biokomoatibler und absorptionsfördernder Mittel, vor allem sogenannter Verstärker für Flüssigpräparate und pulverartige Trägersubstanzen für feste Rezepturen. In dieser Hinsicht wird auf die Europäische Patentveröffentlichung Nr. 0111841A verwiesen, die die absorptionsfördernde Wirkung einer Gallensäure beschreibt, und auf das US Patent Nr.4.476.116, in dem chelatbildende Stoffe wie EDTA verwendet werden.To overcome the disadvantages of transmucosal and particularly nasally administered compositions containing larger polypeptides, there has been the addition of a number of biocomagulatory and absorption promoting agents, in particular so-called liquid preparation enhancers and powdered solid excipients. In this regard, reference is made to European Patent Publication No. 0111841A, which describes the absorption-promoting action of a bile acid, and US Patent No. 4,476,116, which uses chelating agents such as EDTA.
Der insulinabhängige Diabetes-Patent würde natürlich an die Insulinverabreichung angepaßte transmukosale Rezepturen gegenüber den zur Zeit erhältlichen Präparaten zur parenteralen Verabreichung bevorzugen, vorausgesetzt, das Insulin wird von der entsprechenden Höhle recht effektiv und konstant absorbiert. Für solche Präparate wurde eine Reihe absorptionsfördernder Mittel, vor allem oberflächenaktive Stoffe, eingesetzt. Bei Hunden wurde eine mäßige Absorption von oral-mukosal verabreichtem Insulin bei Vorhandensein von Natriumglykocholat festgestellt (M.lshida et al.: Chem. Pharm. Bulletin 2911981], 810-816). Ähnliche Ergebnissn wurden bei rektaler Verabreichung bei Vorhandensein oberflächenaktiver Stoffo erzielt (T.Nishitate et al.: Journ. Pharm. Science 60 (19801,744-745).The insulin-dependent diabetes patent would naturally prefer transmucosal formulations adapted to insulin administration over the currently available preparations for parenteral administration, provided the insulin is absorbed quite effectively and consistently by the corresponding cavity. For such preparations, a number of absorption-promoting agents, especially surface-active substances, were used. In dogs, moderate absorption of oral mucosal insulin was detected in the presence of sodium glycocholate (M. Lshida et al .: Chem. Pharm. Bulletin 2911981], 810-816). Similar results were obtained with rectal administration in the presence of surfactant (T. Nishitate et al .: Journ. Pharm. Science 60 (19801, 744-745).
Ionische wie auch nichtionische oberilächenwirksame Verstärkungsmittel, wie zum Beispiel Gallensäuresalze und Polyoxyäthylenäther mit höherem Alkoholgehalt, in nasal verabreichten Rezepturen sind im britischen Patent Nr. 1.527.605 beschrieben, während die Vervendung eines spezifischen Polyoxyäthylenäthers mit höherem Alkoholgehalt, nämlich Polyoxyäthylen-9-Lauryläther, beschrieben ist in: R. Salzman et al., New England J. of Med. 312 (1985), 1078-1084. Andere Verstärkungsmittel, zum Beispiel die Salze von Taurodihydrofusidinsäure, sind im US-Patent Nr.4.548.922 beschrieben. Die chemische Struktur dieser Verstärkungsmittel des bisherigen Standes der Technik weichen beträchtlich von den Strukturen bekannter Bestandteile von Zellmembranen, einschließlich jenen der Nasenhöhle, ab. Diese Eigenschaft könnte wahrscheinlich erklären, warum sie gewöhnlich dazu neigen, Nasenentzündungen oder sogar dauerhafte Schädigungen der Nasenhaut hervorzurufen, besonders bei häufiger Verabreichung. Gemäß derdänischon Patentveröffentlichung Nr.3700/87 sind Verstärkungsmittel, die den Bestandteilen der Schleimhautmembran näherstehen, wie zum Beispiel Phospholipide mittlerer Kettenlänge, viel effektiver und werden gut angenommen. Offensichtlich akzeptable Trägermittel für Nasenpulverrezepturen sind solche nichtwasserlöslithen Basen wie Zellulose, Stärke und deren chemische Derivate, andere Polymere oder andere makromolekulare Trägerstoffe, die von T. Nagai unc! Mitarbeitern zum Beispiel im US-Patent Nr.4.613.500 beschrieben werden.Ionic as well as nonionic toughening agents, such as bile salts and higher alcohol polyoxyethylene ethers, in nasally administered formulations are described in British Patent No. 1,527,605, while the use of a higher alcohol specific polyoxyethylene ether, namely polyoxyethylene-9-lauryl ether, is described is in: R. Salzman et al., New England J. of Med. 312 (1985), 1078-1084. Other reinforcing agents, for example the salts of taurodihydrofusidic acid, are described in U.S. Patent No. 4,548,922. The chemical structure of these prior art reinforcing agents differs considerably from the structures of known components of cell membranes, including those of the nasal cavity. This property could probably explain why they usually tend to cause nasal inflammation or even permanent damage to the nasal skin, especially with frequent administration. According to Danish Patent Publication No. 3700/87, reinforcing agents closer to the components of the mucosal membrane, such as medium chain phospholipids, are much more effective and well received. Obviously acceptable carriers for nose powder formulations are such non-water soluble bases as cellulose, starch and their chemical derivatives, other polymers or other macromolecular excipients which have been disclosed by T. Nagai unc! Employees are described, for example, in U.S. Patent No. 4,613,500.
Mit der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Präparates zur transmukosalen Einnahme zur Verfügung gestellt, die Vorteile gegenüber der parenteralen Verabreichung aufweist.The invention provides a process for the preparation of a preparation for transmucosal administration, which has advantages over parenteral administration.
Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, Präparate herzustellen, die transmukosal verabreicht werden können und somit die Nachteile der parenteralen Medikamentenaufnahme überwunden werden.The object of the invention is to prepare preparations which can be administered transmucosally and thus overcome the disadvantages of parenteral drug absorption.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Kenntnis zugrunde, daß bestimmte wasserlösliche Saccharide eine überraschend hohe Wirksamkeit als absorptionsfördernde Hilfsstoffe aufweisen, und andererseits bei häufiger Aufnahme durch die Schleimhaut-Oberflächen offenbar gut vertragen werden.The present invention is based on the knowledge that certain water-soluble saccharides have a surprisingly high activity as absorption-promoting auxiliaries, and on the other hand, with frequent uptake by the mucosal surfaces apparently well tolerated.
So beschreibt die vorliegende Erfindung in ihrem ersten Teil ein Verfahren zur Herstellung eines Präparates zur transmukosalen Einnahme, das aus einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff und einer absorptionsfördernden Trägersubstanz hergestellt wird, die zumindest ein Saccharid oder ein Metabolit davon enthält, und zwar aus der Gruppe, die aus einem Monosaccharid mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und einem Oligosaccharid mit 6 bis 16 Monosaccharid-, vorzugsweise Glukosylgruppen, besteht. Bei diesem Verfahren wird ein pharmazeutisch aktiver Wirkstoff in einer Trägersubstanz dispergiert, zum Beispiel mechanisch oder durch Lyophilisierung einer wäßrigen Lösung oder Suspension. Die Trägersubstanz enthält mindestens ein Saccharid, wie es später in Anspruch 1 beschrieben wird, und wahlweise ein oder mehrero Hilfsbestandteile, wie zum Beispiel ein pulverartiges, wachsartiges oder flüssiges Verdünnungsmittel und pH-abpuffernde, konservierende und den osmotischen Druck regelnde Wirkstoffe. Bevorzugt werden Monosaccharide aus der Gruppe der Tetrosen, Pentosen, Hexosen und Heptosen. Besonders bevorzugt werden D-Erythrose, D-Ribose, D-Ribulose, D-Xylose, L-Arabinose, D-Mannose, t.-Sorbose und D-Sedoheptulose, die alle in der Natur vorkommen. Dennoch werden die entsprechenden enantiomorphen Monosaccharide auch mit dieser Erfindung ins Auge gefaßt. Die am meisten bevorzugten Monosaccharide sind D-Lyxose, D-Xylose, D-Ribose, D-Mannose und L-Sorboso. Beispiele für Monosaccharidmetabolite sind Monosaccharidphosphate, insbesondere jene, die an einer endständigen Hydroxylgruppe phosphoryiiert sind.Thus, in its first part, the present invention describes a method for producing a preparation for transmucosal administration, that made of a pharmaceutically active agent and an absorption enhancing carrier wi r d, which contains at least one saccharide or a metabolite thereof, namely from the group which consists of a monosaccharide having 3 to 8 carbon atoms and an oligosaccharide having 6 to 16 monosaccharide, preferably glucosyl groups. In this method, a pharmaceutically active agent is dispersed in a carrier, for example mechanically or by lyophilization of an aqueous solution or suspension. The carrier substance comprises at least one saccharide as described later in claim 1 and optionally one or more auxiliary ingredients such as a powdery, waxy or liquid diluent and pH buffering, preservative and osmotic pressure regulating agents. Preference is given to monosaccharides from the group of tetroses, pentoses, hexoses and heptoses. Particularly preferred are D-erythrose, D-ribose, D-ribulose, D-xylose, L-arabinose, D-mannose, t-sorbose and D-sedoheptulose, all of which occur naturally. Nevertheless, the corresponding enantiomorphic monosaccharides are also contemplated by this invention. The most preferred monosaccharides are D-lyxose, D-xylose, D-ribose, D-mannose and L-sorboso. Examples of monosaccharide metabolites are monosaccharide phosphates, especially those phosphorylated at a terminal hydroxyl group.
Eine bevorzugte Gruppe von Oligosacchariden umfaßt α-, β-, γ-Zyklodextrin und O.-substituierte Derivate davon, vorzugsweise jene mit Azyl, Karboxyalkyl oder Alkyl, besser noch mit Methyl substituierten, sowie die entsprechenden verzweigten Zyklodextrine, bei denen die Verzweigung aus einer Maltosyö- oder Glukosylgruppe, besteht. Die am meisten bevorzugte Oligosaccharide sind α-, β- und -Zyklodextrin und deren Derivate mit einer oder mehreren Maltosylverzweigungen. Verzweigte Zyklodextrine sind auf diesem Gebiet bekannt, zum Beispiel aus dem US-Patent Nr.4,668,626.A preferred group of oligosaccharides includes α-, β-, γ-cyclodextrin and O-substituted derivatives thereof, preferably those with acyl, carboxyalkyl or alkyl, more preferably methyl-substituted, and the corresponding branched cyclodextrins in which the branching is from a Maltosyö- or glucosyl group exists. The most preferred oligosaccharides are α, β and cyclodextrin and derivatives thereof having one or more maltosyl branches. Branched cyclodextrins are known in the art, for example, from U.S. Patent No. 4,668,626.
rekombinierenden DNS-Technik modifiziertes Insulin, oder Gemische aus solchen Insulinen, Proinsulin und Glykagon. Anderebevorzugte Polypeptide sind Nebenschilddrüsenhormon, Nebenschllddrüsenhormon-Antagonist, Kalzitonln, Vasopressin,recombinant DNA technique modified insulin, or mixtures of such insulins, proinsulin and glycagon. Other preferred polypeptides are parathyroid hormone, minor thyroid hormone antagonist, calcitonin, vasopressin,
und Cholezystoklnine.and cholecystoklins.
das durch die Nase geschnupft werden kann, oder es kann flüssig sein, zum Beispiel eine Lösung oder eine Suspension, die alswhich can be snorted up through the nose, or it can be liquid, for example a solution or suspension known as
oder Natriumkarboxymethylzelluloso, Stärke, eine Langketten-Fettsäure oder ein Salz davon, zum Beispiel Aluminium- oderor sodium carboxymethylcellulose, starch, a long-chain fatty acid or a salt thereof, for example aluminum or
andere ähnliche Zusammensetzungen selbst als Trägersubstanz fungieren können, zum Beispiel für intranasale Einnahme.other similar compositions may themselves act as a carrier, for example for intranasal ingestion.
vorliegenden Erfindung bleibt die wasserlösliche Trägersubstanz unverdünnt.present invention, the water-soluble carrier substance remains undiluted.
pharmazeutischen aktiven Wirkstoffe in der pulverförmigen Trägersubstanz hergestellt werden, die mit einemPharmaceutical active ingredients are prepared in the powdered carrier substance with a
oder suspendiert und, nach Wahl mit dem wasserunlöslichen Verdünnungsmittel, gemischt werden. Dann wird, wennnotwendig, der pH-Wert neutralisiert, zum Beispiel auf einen pH-Wert im Bereich von etwa 6,5 bis etwa 8. Dann kann dieor suspended and, optionally, mixed with the water-insoluble diluent. Then, if necessary, the pH is neutralized, for example, to a pH in the range of about 6.5 to about 8. Then, the
und Peptidasenhemmer in polypeptidhaltige Präparate einzubeziehen.and to include peptidase inhibitors in polypeptide-containing preparations.
abpufferndes Mittel, zum Beispiel einen Phosphat-, Zitrat- oder Azetatpuffer, ein Konservierungsmittel und einen Wirkstoff zurbuffering agent, for example, a phosphate, citrate or acetate buffer, a preservative and an active ingredient for
supra, kombinieren, das sich auf Absorptionsverstärkungsmittel bezieht, wie z. B. Phosphatidylcholine und Fettöle. Solchesupra, which refers to absorption enhancing agents, such as e.g. B. phosphatidylcholines and fatty oils. Such
dispergiert in einer Lösung aus dem (den) Phosphatidylcholin(en) im Fettöl oder in einer Emulsion daraus mit einer wäßrigendispersed in a solution of the phosphatidylcholine (s) in the fatty oil or in an emulsion thereof with an aqueous solution
ausgewählten Wirkstoff ab, von seiner Effektivität und von einem Vergleich von dessen Bioverfügbarkeit bei transmukosalerselected drug, its effectiveness and a comparison of its bioavailability in transmucosal
kombiniert mit der gewünschten Einzeldosierung des Präparates. Solche pharmakologischen Angaben können vom Spezialistenaus Tierversuchen routinemäßig ermittelt werden, zum Beispiel hinsichtlich der Kennwerte, wie zum Beispiel jener, die für diecombined with the desired single dose of the drug. Such pharmacological information may be routinely determined by the animal specialist, for example in terms of characteristics such as those used for the
internationalen Einheiten (IU) je Gramm liegen, vorzugsweise zwischen 50 und 5000IU je Gramm.international units (IU) per gram, preferably between 50 and 5000IU per gram.
800 mg je Gramm, vorzugsweise zwischen 1 und 600mg je Gramm liegen.800 mg per gram, preferably between 1 and 600 mg per gram.
zum Beispiel von kristallinem Zinkinsulin, zum Beispiel das im Britischen Patent Nr. 1,285,023 beschriebene hochreine Insulin, infor example, crystalline zinc insulin, for example, the high purity insulin described in British Patent No. 1,285,023, in U.S. Patent Nos. 4,846,074;
von Phenol, einem Aklylphenol, wie zum Beispiel Kresol, oder Methyl-p-Hydroxybanzoat, wird getrennt hergestellt und kannnach Wahl auch einen Wirkstoff enthalten, der die Lösung isotonisch macht, wie zum Beispiel Natriumchlorid oder Glyzerol.phenol, an aklylphenol such as cresol, or methyl p-hydroxybanzoate is prepared separately and may optionally also contain an active ingredient which renders the solution isotonic, such as sodium chloride or glycerol.
werden. Und schließlich wird das resultierende Gemisch entwässert, zum Beispiel durch Lyophilisierung.become. And finally, the resulting mixture is dewatered, for example, by lyophilization.
werden. Die intranasale Einnahme kann zum Beispiel mittels einer Kapsel erfolgen, die die gewünschte Dosis des Pulverpräparatesenthält. Wird die Kapsel in einen Naseninsufflator eingeführt, der mit einem Anschlußstück versehen ist, wird sie von einer Naciddurchdrungen, und an jedem Ende entsteht ein Loch. Dann wird das Anschlußstück an das Nasenloch gehalten und die Kapselentweder mittels Luftstrom (zum Beispiel von einer mechanischen Pumpe) oder mittels eines Treibgasstroms geleert.become. Intranasal ingestion may, for example, be by means of a capsule containing the desired dose of the powdered preparation. When the capsule is inserted into a nasal insufflator provided with a fitting, it is permeated by a nacid and a hole is made at each end. Then the fitting is held to the nostril and the capsule is emptied either by air flow (for example from a mechanical pump) or by means of a propellant gas stream.
Flüssigpräparate können in jedem Arzneidosiergerät für intranasale Verabreichung verwendet werden. Das Gerät sollte mit Hinblick auf die Gewährleistung einer optimalen Zählgenauigkeit und die Verträglichkeit seiner Bauelemente wie Behälter, Ventil und Betätigungsorgan mit dem Nasenpräparat konstruiert werden und könnte auf einem mechanischen Pumpsystem beruhen, zum Beispiel auf dem eines Meßdosis-Vernebelungsapparates, oder auf einem Drucksprühsystem. Beim Sprühsystem ist es nötig, daß das Treibmittel gegenüber dem Präparat inaktiv ist. Geeignete Treibmittel können unter Gasen wie Fluorkohlenwasserstoffen, Kohlenwasserstoffen, Stickstoff- und Distickstoffoxid oder Gemischen davon ausgewählt werden. Weitere Einzelheiten zur Durchführung der vorliegenden Erfindung werden anhand der folgenden Beispiele beschrieben, die jedoch nicht so ausgelegt werden dürfen, als ob sie den Geltungsbereich der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise einschränken.Liquid preparations may be used in any drug doser for intranasal administration. The device should be designed to ensure optimum counting accuracy and compatibility of its components, such as the nosepiece reservoir, valve, and actuator, and could be based on a mechanical pumping system, such as a metered dose nebulizer, or on a pressurized spray system. The spray system requires that the propellant be inactive to the preparation. Suitable propellants may be selected from gases such as fluorohydrocarbons, hydrocarbons, nitrogen and nitrous oxide or mixtures thereof. Further details of the practice of the present invention will be described by way of the following examples, which, however, should not be construed as limiting the scope of the present invention in any way.
Das bei den Beispielen verwendete Insulin-Aiisgangsmaterial enthielt etwa 20 bis 30pg Zink je mg Stickstoff. Die Monosaccharide und α-, β- und ?Zyklodextrine sind im Handel erhältliche Erzeugnisse. Das verzweigte Maltosyl-Zyxlodextrin wurde mit Hilfe der im US-Patent Nr.4.668.626, supra, beschriebenen Methode hergestellt.The insulin starting material used in the examples contained about 20 to 30 μg of zinc per mg of nitrogen. The monosaccharides and α-, β- and γ-cyclodextrins are commercially available products. The branched maltosyl-cyclodextrin was prepared by the method described in U.S. Patent No. 4,668,626, supra.
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gewählten Saccharid oder aufgelösten Saccharid (20mg) hergestellt. Die Präparate wurden an einem Versuchskaninchengetestet. 4 bis 8 Kaninchen wurden mit dem nasalen Insulinpräparat behandelt (20 mg/Tier). Jeweils 0,15,30,60 und120 Minuten nach der Behandlung wurden Blutproben entnommen, und die Konzentration der Blutglukose wurde bestimmt.selected saccharide or dissolved saccharide (20 mg). The preparations were tested on a guinea pig. 4 to 8 rabbits were treated with the nasal insulin preparation (20 mg / animal). Each time 0.15, 30.60, and 120 minutes after the treatment, blood samples were taken and the blood glucose concentration was determined.
f(Zeit) = 100 berechnet. Dann wird nach Formelf (time) = 100 calculated. Then it becomes formula
Index = 0,053 x A/DIndex = 0.053 x A / D
ein Index errechnet, der den lypoglykämischen Effekt des Nasenpräparates mit dem einer subkutanen Standard-Injektion eines schnellwirkenden Insulinpräparates vergleicht. Dabei sind A die Fläche über der Kurve für das Testpräparat, D die Dosis des Testpräparates in IU/Tier, und der Faktor 0,053 ist ein von der subkutanen Anwendung eines schnellwirkenden Insulinpräparates empirisch abgeleiteter Faktor.calculated an index comparing the lypoglycemic effect of the nose preparation with that of a standard subcutaneous injection of a fast acting insulin preparation. Here, A is the area above the curve for the test preparation, D is the dose of the test preparation in IU / animal, and the factor 0.053 is a factor empirically derived from the subcutaneous application of a fast acting insulin preparation.
4,53mg menschliches Insulin wurden in einem Mörser mit 395,47 mg γ-Zyklodextrin zerrieben. Daraus ergab sich ein Präparatmit einem Insulingehalt von 0,3IU/mg.4.53 mg of human insulin were triturated in a mortar with 395.47 mg γ-cyclodextrin. This resulted in a preparation with an insulin content of 0.3 IU / mg.
2,91 mg menschliches Insulin wurden in einem Mörser mit 717,09 mg γ-Zyklodextrin zerrieben.2.91 mg of human insulin were triturated in a mortar with 717.09 mg γ-cyclodextrin.
verdünnten Äthanols mit etwa 30 Vol.-% Wasser gesprüht und dann getrocknet.diluted ethanol sprayed with about 30 vol .-% water and then dried.
gegeben. So entstand ein Präparat mit einem Insulingehalt von 0,1 IU/mg.given. This resulted in a preparation with an insulin content of 0.1 IU / mg.
Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde mit 9,06mg menschlichem Insulin, 750,94mg Ribose und 40mg Didekanoylphosphatidylcholin durchgeführt, so daß ein Präparat mit einem Insulingehalt von 0,3IU/mg resultierte. Beim Kaninch.nntest der Beispiele 1 bis 12 ergab sich ein Index von 22 für dieses Präparat.The procedure described in Example 14 was carried out with 9.06mg of human insulin, 750.94mg of ribose and 40mg of didekanoylphosphatidylcholine to result in a preparation having an insulin content of 0.3IU / mg. The rabbit of Examples 1 to 12 gave an index of 22 for this preparation.
Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde mit 2,3 mg menschlichem Insulin, 537,7 mg a-Zyklodextrin und 60 mg in Äthanol mit etwa 4 Vol.-% Wasser aufgelöstem Didekanoyl-Phosphatidylcholin durchgeführt. Es ergtb sich ein Präparat mit einem Insulingehalt von 0,1 IU/mgThe procedure described in Example 14 was carried out with 2.3 mg of human insulin, 537.7 mg of a-cyclodextrin and 60 mg of didekanoyl-phosphatidylcholine dissolved in ethanol with about 4% by volume of water. There is a preparation with an insulin content of 0.1 IU / mg
Beim Kaninchentest der Beispiele 1 bis 12 ergab sich für dieses Präparat ein Index von 95. In the rabbit test of Examples 1 to 12, an index of 95 was obtained for this preparation.
4mg menschliches Insulin wurden in einem Mörser mit 796mg a-Zyklodextrin zerrieben, was ein Präparat mit einem Glukagongehalt von 5mg/g ergab.4 mg human insulin was triturated in a mortar with 796 mg a-cyclodextrin, giving a preparation with a glucagon content of 5 mg / g.
Das Präparat wurde an Kaninchen getestet, wobei 4 bis 8 Kaninchen mit dem nasalen Glukagonpräparat behandelt wurden (20mg/Tier). 0,15,30,60 und 120 Minuten nach der Behandlung wurden Blutproben genommen, und die Konzentration der Blutglukose wurde bestimmt. Jede Blutglukosekonzentration wurde in % der ursprünglichen Glukosekonzentration ausgedrückt, und mit der Dreieckmethode wurde die Fläche zwischen der Kurve t(Zeit) = 100 und dem durchschnittlichen Blutglukosegehalt in Abhängigkeit von der Zeitkurve berechnet. Diese Fläche dividiert durch die verabreichte Dosis wird als Maß des hypoglykanischen Effekts der Behandlung verwendet.The preparation was tested on rabbits, with 4 to 8 rabbits being treated with the nasal glucagon preparation (20 mg / animal). 0.15, 30.60, and 120 minutes after the treatment, blood samples were taken and the blood glucose concentration was determined. Each blood glucose concentration was expressed in% of the original glucose concentration, and the triangular method calculated the area between the curve t (time) = 100 and the average blood glucose content as a function of the time curve. This area divided by the administered dose is used as a measure of the hypoglycemic effect of the treatment.
Bei diesem Test ergab sich für das vorliegende Präparat eine Fläche je Dosis von 74,876.In this test, there was an area per dose of 74.876 for the present preparation.
Das in Beispiel 14 beschriebene Verfahren wurde mit 4mg menschlichem Insulin, 716mg a-Zyklodextrin und 80mgThe procedure described in Example 14 was carried out with 4 mg human insulin, 716 mg a-cyclodextrin and 80 mg
Didekanoylphosphatidylcholin (gelöst in Äthanol mit etwa 4 Vol.-% Wasser) durchgeführt, und es resultierte ein Präparat mit einem Glukagongehalt von 5 mg/g.Didecanoylphosphatidylcholine (dissolved in ethanol with about 4% by volume of water), resulting in a preparation having a glucagon content of 5 mg / g.
Beim Test gemäß Beispiel 17 ergab sich für dieses Präparat eine Fläche je Dosis von 107,683.The test according to Example 17 resulted in an area per dose of 107.683 for this preparation.
Claims (11)
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