DD281601A5 - PROCESS FOR PREPARING BETA-LACTAM COMPOUNDS - Google Patents
PROCESS FOR PREPARING BETA-LACTAM COMPOUNDS Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von b-Lactam-Verbindungen der allgemeinen Formel * in welcher die Substituenten R1, R2, R3, R4 und R5 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung haben. Mehrere Verfahrensvarianten werden beschrieben. Die erfindungsgemaeszen substituierten Vinylcephalosporine werden als chemotherapeutische Wirkstoffe zur Bekaempfung gram-negativer und gram-positiver Bakterien und bakterienaehnlicher Mikroorganismen in der Human- und Tiermedizin verwendet. Formel (I){Vinylcephalosporine; substituiert-Herstellung; Wirkstoff, chemotherapeutisch, Bakterien gram-negativ, gram-positiv; Mikroorganismen bakterienaehnlich; Humanmedizin; Tiermedizin}The invention relates to processes for the preparation of b-lactam compounds of the general formula * in which the substituents R 1, R 2, R 3, R 4 and R 5 have the meaning given in the description. Several process variants are described. The substituted vinylcephalosporins according to the invention are used as chemotherapeutic agents for controlling gram-negative and gram-positive bacteria and bacterium-like microorganisms in human and veterinary medicine. Formula (I) {vinyl cephalosporins; substituted production; Active substance, chemotherapeutic, bacteria gram-negative, gram-positive; Microorganisms bacteria-like; Human medicine; Veterinary}
Description
S-CH2-S-CH 2 -
O ,O,
, -H2C-S, -H 2 CS
.N.N
oderor
-H2C-H 2 C
steht,stands,
CH.CH.
und deren Salze.and their salts.
4. Verwendung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man sie zur Herstellung von Arzneimitteln einsetzt.4. Use of compounds of the formula (I) according to claim 1, characterized in that they are used for the preparation of medicaments.
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Vinylcephalusporinen, die in der pharmazeutischen Industrie hergestellt werden und als chemotherapeutische Wirkstoffe zur Bekämpfung gram-negativer und gram-positiver Bakterien und bakterienähnlicher Mikroorganismen in der Human- und Tiermedizin verwendet warden.The invention relates to a process for the preparation of substituted vinylcephalosporins, which are produced in the pharmaceutical industry and used as chemotherapeutic agents for controlling gram-negative and gram-positive bacteria and bacteria-like microorganisms in human and veterinary medicine.
Es ist bekannt, daß verschiedene Vertrater der 7-o-Aminoacylcephalosporine mit unterschiedlichen Substituenten in der 3-Stellung des Moleküls, soz. 8. Cephalexin (7-(D-a-Pheny!glycylamido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure, vgl. DE-OS 2432485), Cefaclor (7-(D-a-Phenylglycylamido)-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure, vgl. DE-OS 2408698 und 2728578) und Cefadroxil (7-(D-a-p-Hydroxypheny!glycyl-amido)-3-methyl-3-cephem-4-carbonsäure vgl. DE-OS 2718741) gute antibiotische Wirksamkeit haben.It is known that various representatives of 7-o-aminoacylcephalosporins with different substituents in the 3-position of the molecule, so 8. Cephalexin (7- (Da-Pheny! Glycylamido) -3-methyl-3-cephem-4- carboxylic acid, see DE-OS 2432485), cefaclor (7- (Da-phenylglycylamido) -3-chloro-3-cephem-4-carboxylic acid, see DE-OS 2408698 and 2728578) and cefadroxil (7- (Dap-Hydroxypheny ! glycyl-amido) -3-methyl-3-cephem-4-carboxylic acid see DE-OS 2718741) have good antibiotic activity.
Weiterhin sind 3-Alkenyl-substituierte Ceph&losporine als oral wirksame Verbindungen in DE-OS 3402642 und US-Patent 4619925 beschrieben.Furthermore, 3-alkenyl-substituted cepholosporins are described as orally active compounds in DE-OS 3402642 and US Pat. No. 4,619,925.
Mit der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Vinylcephalosporinen zur Verfügung gestellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen bei geringer Toxizität ein breites antibakterielles Spektrum gegen gram-positive und gram-negative Keime auf und werden deshalb als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin verwendet.The present invention provides a process for the preparation of substituted vinyl cephalosporins. The compounds of the invention have low toxicity a broad antibacterial spectrum against gram-positive and gram-negative bacteria and are therefore used as chemotherapeutic agents in human and veterinary medicine.
Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, substituierte Vinylcephalosporine, die als Wirkstoffe in Chemotherapeutika verwendet werden können, herzustellen.The invention has for its object to produce substituted vinyl cephalosporins, which can be used as active ingredients in chemotherapeutic agents produce.
Erfindungsgemäß werden somit ß-Lactam-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestelltThus, according to the invention, β-lactam compounds of the general formula (I) are prepared
NHR3 NHR 3
COOR4 COOR 4
in welcherin which
R' - fürWasserstoffsteht.oderR '- stands for hydrogen
- für geradkettiges, verzweigtes odar cyclisches Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Cyano, Sulfo, Alkylsulfonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiertes Aryl, oder durch eine Gruppe der Formel-NR6R7, worinrepresents straight-chain, branched or cyclic alkyl or alkenyl having up to 10 carbon atoms, which may be substituted by halogen, hydroxy, alkoxy having up to 6 carbon atoms, cyano, sulfo, alkylsulfonyl having up to 6 carbon atoms, optionally substituted aryl, or by a group of formula NR 6 R 7 , wherein
Re, R7 - gleich oder verschieden sind undR e , R 7 - are the same or different and
- Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis- hydrogen, alkyl of up to 8 carbon atoms, aryl of 6 to 12 carbon atoms, aralkyl of 7 to
14 Kohlenstoffatomen, Acyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder eine Aminoschutzgruppo bedeuten, oder14 carbon atoms, acyl having up to 7 carbon atoms, or an amino protecting group, or
- für Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Nitro, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy oder- is aryl having 6 to 12 carbon atoms, which may be substituted by halogen, cyano, nitro, alkyl, alkoxy, alkylthio each having up to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, or trifluoromethoxy or
- für Halogen, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Hydroxy, Phenylthio, Phenylony, Benzylthio, Benzyloxy, Sulfo, Sulfamoyl,-PO(OH)21-NHNHi, NHOH, Guanidino, Amidino, Heterocyclyl, Heterocyclylthio oder Heterocyclyloxy mit Heterocyclen aus der Reihe Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Chinolyl, lsochinolyl, lndolyl, Chinoxazolyl, Chinazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl oder Tetrazolyl, die wiederum substituiert sein können durch Methyl, Methoxy oder Halogen,- for halogen, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl each having up to 8 carbon atoms, mercapto, hydroxy, phenylthio, phenylony, benzylthio, benzyloxy, sulfo, sulfamoyl, -PO (OH) 21 -NHNHi, NHOH, guanidino, amidino, heterocyclyl, heterocyclylthio or heterocycloxy having heterocycles from the group consisting of pyrrolyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, indolyl, quinoxazolyl, quinazolyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, thiomorpholinyl, furyl, thienyl, oxazolyl, thiazolyl, isoxazolyl , Thiadiazolyl, triazolyl or tetrazolyl, which in turn may be substituted by methyl, methoxy or halogen,
- oder für eine Gruppe der Formel -NR8R7 steht, worinor is a group of the formula -NR 8 R 7 , in which
R4, R7-die oben angegebene Bedeutung haben, R2 - für Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy/Alkylthio mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen oder AminoR 4 , R 7 have the abovementioned meaning, R 2 - represents hydrogen, alkyl, alkoxy / alkylthio each having up to 8 carbon atoms, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, mercapto, nitro, cyano, halogen or amino
steht, R3 - fürWasserstoffoder, R 3 - fürWasserstoffoder
- für eine Aminoschutzgruppe steht, R4 - für Wasserstoff,- represents an amino-protecting group, R 4 - represents hydrogen,
- für eine Carboxyschutzgruppe oderfor a carboxy protecting group or
- für einen in vivo spaltbaren Ester steht undrepresents an in vivo cleavable ester and
R5 - für Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonyloxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl, Tolylsulfonyl, Phenylsulfonyloxy, Tolylsulfonyloxy, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, oderR 5 - represents halogen, cyano, trifluoromethyl, carboxy, alkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms, alkylsulfonyl, alkylsulfonyloxy each having up to 8 carbon atoms, phenylsulfonyl, tolylsulfonyl, phenylsulfonyloxy, tolylsulfonyloxy, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl each having up to 6 carbon atoms per alkyl group, or
- für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Carbamoyl, Halogen, Cyano oder Phenyl, oder- represents cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, which may be substituted by alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl each having up to 6 carbon atoms, carboxy, carbamoyl, halogen, cyano or phenyl, or
- für Cycloalkylalkyl mit 3 bis 6 Ringgliedern und 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, oderfor cycloalkylalkyl having 3 to 6 ring members and 4 to 10 carbon atoms, or
- für geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann, durch Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, oder durch Halogen, oderrepresents straight-chain or branched alkynyl having up to 8 carbon atoms, which may be substituted by aryl having 6 to 12 carbon atoms, carboxy, alkoxycarbonyl having up to 8 carbon atoms, or by halogen, or
- für Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann durch Halogen, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder- is aryl having 6 to 12 carbon atoms, which may be substituted by halogen, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, alkyl, alkoxy or alkylthio each having up to 6 carbon atoms, or
- für einen heterocyclischen Rest der Reihe Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyridyloxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl. Tetrazolyl, Oxazolyl, Triazolyl oder Thiadiazolyi steht, wobei die heterocyclischen Reste durch- For a heterocyclic radical of the series thienyl, furyl, pyridyl, pyridyloxide, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl. Tetrazolyl, oxazolyl, triazolyl or thiadiazolyi, wherein the heterocyclic radicals by
Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro oder Cyano substituiert sein können, oderAlkyl, alkoxy each having up to 6 carbon atoms, halogen, nitro or cyano may be substituted, or
- für eine Gruppe der Formel -NR8R9, -CH2-R10 oder-S-R1' steht, worin R8/R9 - gleichoderverschieden sind und- is a group of formula -NR 8 R 9 , -CH 2 -R 10 or -RR 1 ', wherein R 8 / R 9 - are the same or different and
- Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aralkyl mit 7 bis 14 Kohlenstoffatomen, Acyl mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aminoschutzgruppe bedeuten, oder worin R8, R9 - gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 7gliedrigen Ring bilden, der durch O, S, NH, N-Alkyl mit bis zu4 Kohlenstoffatomen oder N-Phenyl unterbrochen sein kann,- hydrogen, alkyl having up to 6 carbon atoms, aryl having 6 to 12 carbon atoms, aralkyl having 7 to 14 carbon atoms, acyl having up to 7 carbon atoms or an amino protecting group, or wherein R 8 , R 9 - together with the nitrogen atom, a 5- form a 7-membered ring which may be interrupted by O, S, NH, N-alkyl having up to 4 carbon atoms or N-phenyl,
R'0 - einen heterocyclischen Nest der Reihe Thionyl, Fury I, Pyridyl, Pyridyloxid, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl odor Thiadiazoly I bedeutet, wobei die heterocyclischen Reste durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethy I, Trifluormethoxy substituiert sein können, undR ' 0 - a heterocyclic nest of the series Thionyl, Fury I, pyridyl, Pyridyloxid, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl or Thiadiazoly I means, wherein the heterocyclic radicals by alkyl, alkoxy, alkylthio each having up to 6 carbon atoms, halogen, nitro, cyano, Trifluormethy I, trifluoromethoxy may be substituted, and
R11 - einen heterocyclischen Rest der Reihe Thionyl, Furyl, Pyridyl, Pyridyloxid, Pyrimidyl, Imidazolyl, Triazolyl, Oxazolyl oderThiadiazolyl bedeutet, wobei die heterocyclischen Reste durch Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder Cyano substituiert sein können, und deren Salze.R 11 is a heterocyclic radical of the series thionyl, furyl, pyridyl, pyridyloxide, pyrimidyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl or thiadiazolyl, where the heterocyclic radicals are represented by alkyl, alkoxy each having up to 6 carbon atoms, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or cyano may be substituted, and their salts.
Aminoschutzgruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht im allgemeinen für eine in der ß-Lactam-Chemie üblichen Schutzgruppe aus der Reihe: 4-Methoxyphenyl, 4-Methoxymethyloxyphenyl, 4-[{2-Methoxyethoxy)-methyloxylphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, Benzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4· Dimethoxybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Trifluoracetyl, Benzoyl, Methoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Methoxycarbonylmethyl, tert-Butoxycarbonylmethyl, Allyloxymethyl, Bis-(4-methoxyphenyl)methyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, Methoxyethoxymethyl, 2-Amino-protecting group within the scope of the definition given above generally stands for a protective group conventionally used in β-lactam chemistry: 4-methoxyphenyl, 4-methoxymethyloxyphenyl, 4 - [{2-methoxyethoxy) -methyloxylphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, Benzyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 3,4 · dimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxybenzyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 2-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, formyl, Acetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, methoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 2,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonylmethyl, tert-butoxycarbonylmethyl, allyloxymethyl, bis (4-methoxyphenyl) methyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, methoxyethoxymethyl, 2-
(Methylthiomethoxyjethoxycarbonyl, 2-Hydroxy-2-phenylmethyl, Methoxy-(4-methoxyphenyl)methyl, Trimethyl-, Triethyl-, Triphenylsilyl, tert-Butyl-dimethylsilyl, tert-Butyl-c'iphenylsilyl, [2-(Trimethylsilyl)e hoxyl-methyl, 1-Methyl-2-benzyoyl-vinyl, 1-Methyl-2-ethoxy-oder-2-methoxyvinyl, Mesyl und Ethylsulfonyl.(Methylthiomethoxyjethoxycarbonyl, 2-hydroxy-2-phenylmethyl, methoxy- (4-methoxyphenyl) methyl, trimethyl, triethyl, triphenylsilyl, tert-butyl-dimethylsilyl, tert-butyl-c'-biphenylsilyl, [2- (trimethylsilyl) ehoxyl methyl, 1-methyl-2-benzyoyl-vinyl, 1-methyl-2-ethoxy or 2-methoxyvinyl, mesyl and ethylsulfonyl.
Carboxyschuügruppe im Rahmen der oben angegebenen Definition steht für die in d vr ß-Lactam-Chemie üblichen Carboxyschutzgruppe. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Gruppen zu nennen wie zum Beispiel: Methyl, Ethyl, tert-Butyl, Decyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Cyanoethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Acetoxymethyl, Allyl, Benzyl, 4-Methüxyphenyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, Trimethylsilylethyl, Trimethylsilyl, tert-Butyl-dimethylsilyl, Acetonyl, 1-Phenoxyethyl oder 2-Methyl-2-propenyl.Carboxyschuügruppe in the context of the above definition stands for the customary in d vr ß-lactam chemistry carboxy protective group. Examples of readily cleavable groups include: methyl, ethyl, tert-butyl, decyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, cyanoethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, acetoxymethyl, allyl, benzyl, 4-methoxyphenyl, 4 Nitrobenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, trimethylsilylethyl, trimethylsilyl, tert-butyl-dimethylsilyl, acetonyl, 1-phenoxyethyl or 2-methyl-2-propenyl.
Steht R4 für einen in vivo leicht abspaltbaren Esterrest so sind hiermit pharmazeutisch verträgliche Esterreste gemeint, die in vivo leicht zu freien Carboxylgruppen (R4 = H) hydrolysiert werden.If R 4 is an ester residue that is easily cleavable in vivo, this refers to pharmaceutically acceptable ester residues which are readily hydrolyzed in vivo to free carboxyl groups (R 4 = H).
Solche Esterreste sind auf dem ß-Lactam-Gebiet gut bekannt. In den meisten Fällen bessern sie die Absorptionseigenschaften der ß-Lactam-Verbindungen. Außerdem sollte der Rest R4 von solcher Art sein, daß er einer Verbindung der Formel (I) pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften verleiht und bei Spaltung in vivo pharmazeutisch annehmbare Fragmente freisetzt.Such ester residues are well known in the β-lactam art. In most cases, they improve the absorption properties of the β-lactam compounds. Furthermore, the radical R 4 of this kind should be understood that it imparts pharmaceutically-acceptable properties to a compound of formula (I) and releases upon cleavage in vivo, pharmaceutically acceptable fragments.
Beispiele für solche Gruppen befinden sich in der DE-OS 1350230 und DE-OS 2 228255. Bevorzugte in vivo abspaltbare Estergruppen sind die der folgenden Formeln:Examples of such groups are found in DE-OS 1350230 and DE-OS 2,228,255. Preferred in vivo cleavable ester groups are those of the following formulas:
0 00 0
R14 OR 14 O
1 H 16 1 H 16
-C-O-C-R16 oder-COCR 16 or
- für Wasserstoff, Phenyl oder- for hydrogen, phenyl or
- für C,-C4-Alkyl, bevorzugt für Methyl stehen, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und- are C 1 -C 4 -alkyl, preferably methyl, R 14 and R 15 are identical or different and
- für Wasserstoff oder- for hydrogen or
- für C1-C4-AIkYl, bevorzugt Methyl stehen- stand for C 1 -C 4 -Alkyl, preferably methyl
CH-CO-NHCH-CO-NH
NHR'NHR '
cooe coo e
Beispiel fur inneres SalzExample of inner salt
oder als nicht-toxische, physiologisch verträgliche Salze mit einem Gegenkationor as non-toxic, physiologically acceptable salts with a counter cation
CH-CO-CH-CO-
NHR'NHR '
Be i spiel fur Salz mit Gegenkat ionExample for salt with countercat ion
COOeNa® -COO e Na® -
oder wenn R4 ein positiv geladener Rest ist als nichttoxisch, physiologisch verträgliche Salzo mit einem Gegenanionor when R 4 is a positively charged residue as non-toxic, physiologically acceptable salt with a counter anion
-CO-CO-
NHR-NHR
Bei spiel Salz mit GegenanionIn game salt with Gegenanion
COOH (COOAlkyl)COOH (COOalkyl)
vorliegen.available.
Als Gegenkationen sind bevorzugt Alkali- oder Erdalkalikationen wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumionen zu nennen, oder Aluminium- oder Ammoniumionen, sowie nicht-toxische substituierte Ammoniumionen aus Aminen wie Diniedrigalkylamine, Triniedrigalkylamine, Prokain, Dibenzylamin, N.N'-Dibenzylethylendiamin, N-Benzyl-ßphenyl-ethylamin, N-MethylmorDholin, 1-Ephenamin, Dihydroabietylamin, Ν,Ν'-Bisdihydroabietylethylendiamin, N-Niedrigalkylpiperidine oder andere Amine, die zur Bildung von Salzen von ß-Lactamverbindungen verwendet werden können.Preferred countercations are alkali metal or alkaline earth metal cations, such as, for example, sodium, potassium, magnesium or calcium ions, or aluminum or ammonium ions, and non-toxic substituted ammonium ions from amines, such as lower alkylamines, lower alkylamines, procaine, dibenzylamine, N.N. Dibenzylethylenediamine, N-benzyl-β-phenyl-ethylamine, N-methylmorolequine, 1-ephenamine, dihydroabietylamine, Ν, Ν'-bisdihydroabietylethylenediamine, N-lower alkylpiperidines or other amines which can be used to form salts of β-lactam compounds.
Ais Gegenanionen sind bevorzugt anorganische oder organische Säurereste zu nennen wie beispielsweise Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat, Hydrogenphosphat, Carbonat, Hydrogencarbonat, oder Sulfonate wie Methansulfonat, Ethansulfonat, Toluolsulfonat, Benzolsulfonat, Naphthalindisuifonat, oder Carboxylate wie Acetat, Formiat, Oxalat, Tartrat, Citrat, Maleat, Fumarat, Benzoat, Succinat, Lactct.Preferred counteranions are inorganic or organic acid radicals such as, for example, chloride, bromide, iodide, sulfate, hydrogen sulfate, phosphate, hydrogen phosphate, carbonate, bicarbonate, or sulfonates such as methanesulfonate, ethanesulfonate, toluenesulfonate, benzenesulfonate, naphthalenedisulfonate, or carboxylates such as acetate, formate, Oxalate, tartrate, citrate, maleate, fumarate, benzoate, succinate, lactct.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) existieren (bzgl. der Doppelbindung) in der Z-(cis)- sowie in der E-(trans)-Konfiguration. Bevorzugt sind die Verbindungen mit Z-(cis)-Konfiguration. Wegen der Anwesenheit des mit * bezeichneten asymmetrischen Kohlenstoffatoms (siehe Formel I) schließen die erfindungsgemäßen ß-Lactamant;biotika der allgemeinen Formel (I) die D-, L- und D,L-Formen ein. Sowohl die Diastereomerengemische als auch die D-Form und L-Form der erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung bakterieller Infektionskrankheiten eingesetzt werden. Besonders bevorzugt sind die D-Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen.The compounds of the general formula (I) exist (with respect to the double bond) in the Z (cis) and in the E (trans) configuration. Preferred are the compounds with Z (cis) configuration. Because of the presence of the asymmetric carbon atom designated by * (see formula I), the β-lactamant of the invention ; biotics of the general formula (I) the D, L and D, L forms. Both the diastereomer mixtures and the D-form and L-form of the compounds according to the invention can be used for the treatment of bacterial infectious diseases. Particularly preferred are the D-forms of the compounds of the invention.
Bevorzugt seien Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt,Preference is given to compounds of the general formula (I),
in welchenin which
R' - für Wasserstoff oderR '- for hydrogen or
- für geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl steht, das substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Cyano, Phenyl oder durch- represents straight-chain, branched or cyclic alkyl which may be substituted by fluorine, chlorine, bromine, alkoxy, alkoxycarbonyl having in each case up to 4 carbon atoms, cyano, phenyl or by
eine Gruppe der Formel -NR5R7,a group of the formula -NR 5 R 7 ,
Re,R7 - gleichoderverschiedensindundfürR e , R 7 - are the same or different and are
- Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder eine Aminoschutzgruppe drr Reihe- hydrogen, alkyl of up to 6 carbon atoms, phenyl, benzyl or an amino protecting group drr series
4· Methoxy-phenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxymethy loxyphenyl, 4-[(2-Methoxyethoxy)methyloxy)phenyl, Benzyl, 4-V"ethoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoyybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, Methoxy-(4-methoxyphenyl)methyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl, tert-Buty l-dimethylsilyl, tert-Buty l-diphenylsilyl, Methoxycarbony !methyl, tert-Butoxycarbonylmethyl odjr2-Hydroxy-2-phenylethyl stehen oder4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4-methoxymethyoxyphenyl, 4 - [(2-methoxyethoxy) methyloxy) phenyl, benzyl, 4-V "ethoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 3,4-dimethoybenzyl, 2 , 4,6-trimethoxybenzyl, methoxy- (4-methoxyphenyl) methyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyl-dimethylsilyl, tert-butyl-1-diphenylsilyl, methoxycarbonyl, tert-butoxycarbonylmethyl, or 2-hydroxy-2-phenylethyl
- für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Alkyl, Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Cyano substituiertes Phenyl steht, oder- is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, alkyl, alkoxy having up to 6 carbon atoms, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or cyano-substituted phenyl, or
- für Fluor, Chlor, Brom, Alkoxy, A!kylthio,Alkylsulfonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Hydroxy, Phenyltt.io, Phenyloxy, Sulfamoyl oderfor fluorine, chlorine, bromine, alkoxy, alkylthio, alkylsulfonyl having in each case up to 6 carbon atoms, mercapto, hydroxy, phenylthio, phenyloxy, sulfamoyl or
- für eine Gruppe der Formel-NReR7 steht, worin- is a group of formula NR e R 7 , wherein
R°, R7-die oben angegebene Dedeutung haben,R °, R 7 have the meaning given above,
R2 - für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Fluor, Chlor oder Brom steht, R3 - fürWasserstoffoderR 2 - is hydrogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, fluoro, chloro or bromo, R 3 - is hydrogen or
- für eine Aminoschutzgruppe aus dor Reihe: 4-Methoxyphenyl, 3,4- Dimethoxyphenyl, 4-Methoxymethyloxyphenyl, 4-[(2-Methoxyothoxy)methyloxy]phenyl, Benzyl, 4-Motho:<ybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethc-xybenzyl, 2,4,6-Trimethoxybenzyl, Methoxy-(4-methoxyphenyl)methyl, Trimelhylsilyl, Trieihylsilyl, tert-Butyi-dimethylsilyl. tert-Butyl-diphenylsilyl.Methoxycarbonylmethyl.tert-öutoxycarbonylmethyl^-Hydioxy^-phenylethy!, tert-Butyloxycarbonyl, 1-Methyl-2-benzoyl-vinyl oder 1-Methyl-2-methoxy-vinyl steht,- for an amino protecting group from the series: 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4-methoxymethyloxyphenyl, 4 - [(2-methoxyothoxy) methyloxy] phenyl, benzyl, 4-motho-benzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 3 , 4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxybenzyl, methoxy- (4-methoxyphenyl) methyl, trimethylsilyl, tri-ethylsilyl, tert-butyl-dimethylsilyl. tert-butyl-diphenylsilyl.methoxycarbonylmethyl.tert-utoxycarbonylmethyl ^ -hydroxy-phenylethyl, tert-butyloxycarbonyl, 1-methyl-2-benzoyl-vinyl or 1-methyl-2-methoxy-vinyl,
R4 - Wasserstoff steht, oderR 4 is hydrogen, or
- für Methyl, Ethyl, tert.Butyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, Cyanoethyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Acetoxym ethyl, Allyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybenzyl, 1 -Phenoxyethyl, 2-Methyl-2-propenyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyl, Trimethylsilylethyl oder tert.Butyl-dimethylsilylethyl steht, odorfor methyl, ethyl, tert-butyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, cyanoethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, acetoxymethyl, allyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 1-phenoxyethyl, 2 Methyl-2-propenyl, 4-nitrobenzyl, 2-nitrobenzyl, trimethylsilylethyl or tert.butyl-dimethylsilylethyl, odor
- für einen Rest der Formel- for a remainder of the formula
O OO O
-CH2-OCO-C(CH3)3,-CH 2 -OCO-C (CH 3 ) 3 ,
0Y0 0 Y 0
O -CH(CH3)-OCOOC2H5 oderO is -CH (CH 3 ) -OCOOC 2 H 5 or
-CH2-OCOCH3 steht,-CH 2 -OCOCH 3 stands,
R5 - für Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonyloxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl.Tolylsulfonyl, Phonylsulfonyloxy, Tolylsulfonyloxy.oderR 5 - represents fluorine, chlorine, bromine, cyano, trifluoromethyl, carboxy, alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms, alkylsulfonyl, alkylsulfonyloxy each having up to 6 carbon atoms, phenylsulfonyl.Tolylsulfonyl, Phonylsulfonyloxy, Tolylsulfonyloxy.oder
- für Cyclopropyl, Cyclopenty) oder Cyclohexyl steht, die substituiert sein können durch Alkyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Phenyl, oder- represents cyclopropyl, cyclopenty) or cyclohexyl, which may be substituted by alkyl, alkoxy, alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms, fluorine, chlorine, bromine or phenyl, or
- für Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl oder Cyclohexylmethyl steht, oder- represents cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl or cyclohexylmethyl, or
- fürgeradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das substituiert sein kann durch Phenyl, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen odor durch Fluor, Chlor, Brom, oder- Is straight-chain or branched alkynyl having up to 6 carbon atoms, which may be substituted by phenyl, carboxy, alkoxycarbonyl having up to 6 carbon atoms odor by fluorine, chlorine, bromine, or
- für Phenyl steht, da;» substituiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder- is phenyl, as may be substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl or alkoxy having up to 4 carbon atoms, or
- für einen heterocyclischen Rest der Reihe Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyridyloxid, Pyrimidyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Triazolyl oder Thiadiazolyl steht, wobei die heterocyclischen Reste durch Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiert sein können, oder- represents a heterocyclic radical of the series thienyl, furyl, pyridyl, pyridyloxide, pyrimidyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, triazolyl or thiadiazolyl, where the heterocyclic radicals by alkyl, alkoxy each having up to 4 carbon atoms, fluorine, chlorine, bromine or nitro, or
- für eine Gruppe der Formel-NR8R9,-CH2-R10oder-S-R" steht, worin- represents a group of the formula -NR 8 R 9 , -CH 2 -R 10 or -SR ", in which
R8, R9 - gleich oder verschieden sind undR 8 , R 9 - are the same or different and
- Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder eine Aminoschutzgruppe der Reihe 4-Methoxyphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 4-Methoxymethyloxyphenyl..Hydrogen, alkyl of up to 4 carbon atoms, phenyl, benzyl or an amino protecting group of the series 4-methoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 4-methoxymethyloxyphenyl.
4[(2-Me\hoxyethoxy)methyloxy]-phsnyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,4-Dimethoxybsn..yl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 2,4,6,-Trimethoxybenzyl, Methoxy-(4-methoxyphenyl)methyl, Trimethylsilyl, Triethylsilyl,tert-Butyl-dimethylsilyl, tert-Butyl-diphenylsilyl, Metho) ycarbonylmethyl, tert-Butoxycarbonylmethyl oder4 [(2-methoxyethoxy) methyloxy] -phyl, benzyl, 4-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxybenzyl, methoxy- (4-methoxyphenyl ) methyl, trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyl-dimethylsilyl, tert-butyl-diphenylsilyl, metho) ycarbonylmethyl, tert-butoxycarbonylmethyl or
2 Hydroxy-2-pheny!ethyl bedeuten, oder2 hydroxy-2-phenylethyl, or
worin R5, R9 - gemeinsam mit den Stickstoffatomen einen Pyi rolidin-. Piperidin-, Morpholin-, Thiomorpho'!n-, Piperazin-, 4-Methyl- oder4-Phenylpiperazinring bilden,wherein R 5 , R 9 - together with the nitrogen atoms a Pyi rolidin-. Piperidine, Morpholine, Thiomorpho ' ! form n-, piperazine, 4-methyl or 4-phenylpiperazine ring,
R10 - einen heterocyclischen Ring der Reihe Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyridyloxid. Pyrimidyl, PyrazolyI, Triazolyl, Tetrazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl oderThiadiazolyl bedeutet, wobei die heterocyclischen Reste durch Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiert sein können, und R11 - einen heterocyclischen Ring der Reihe Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyridyloxid, Pyrimidyl, Pyrazoly!, Triazolyl,R 10 - a heterocyclic ring of the series thienyl, furyl, pyridyl, pyridyloxide. Pyrimidyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl or thiadiazolyl, wherein the heterocyclic radicals may be substituted by alkyl, alkoxy each having up to 4 carbon atoms, fluorine, chlorine, bromine or nitro, and R 11 - a heterocyclic ring of the series thienyl , Furyl, pyridyl, pyridyloxide, pyrimidyl, pyrazoly !, triazolyl,
Oxnzolyl oderThiadiazolyl bedeutet, wobei die !ieterocyclischen Reste durch Alkyl, Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Brom oder Nitro substituiert sein kann und deren Salze.Oxnzolyl or thiadiazolyl, it being possible for the heterocyclic radicals to be substituted by alkyl, alkoxy having in each case up to 4 carbon atoms, fluorine, chlorine, bromine or nitro and the salts thereof.
Besonders bevorzugt seien Verbindungen der allgemeinen Formel (I) genannt, in welcher R1 - für Wasserstoff steht, oderParticular preference may be given to compounds of the general formula (I) in which R 1 - represents hydrogen, or
- für geradkettiges, verzweigtes Alkyl oder cyclisches, gesättigtes oder ungesättigtes Alkyl (Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl) mit biszu 6 Kohlenstoffatomen steht, das durch Fluor, Chlor, Methoxy, Cyano, Phenyl, Dimethylamine), Hydroxy oder Diethylamino substituiert sein kann, oderrepresents straight-chain, branched alkyl or cyclic, saturated or unsaturated alkyl (cycloalkyl, alkenyl, alkynyl) having up to 6 carbon atoms, which may be substituted by fluorine, chlorine, methoxy, cyano, phenyl, dimethylamines, hydroxy or diethylamino, or
- für Phenyl steht, das durch Fluor, Chlor Meth/I, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert sein kann, oder- is phenyl which may be substituted by fluorine, chlorine, meth / I, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, or
- für Chlor, Alkoxy, Alkylsulfonyl mit jeweils biszu 4 Kohlenstoffatomen, Mercapto, Hydroxy, SO3H, SO2NH7, Guanidino, NH-NH2, NH-OH oder- For chlorine, alkoxy, alkylsulfonyl each having up to 4 carbon atoms, mercapto, hydroxy, SO 3 H, SO 2 NH 7 , guanidino, NH-NH 2 , NH-OH or
- für eine Gruppe der Formel-NHR" steht, vmrin- stands for a group of the formula NHR ", vmrin
R6 - Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder eine Aminoschutzgruppe der Reihe 4-Methoxyphenyl, 4-Methoxybenzy 1,2,4-Dimethoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzy I oder tert-Butyl-dimethylsilyl bedeutet,R 6 is hydrogen, alkyl having up to 4 carbon atoms, phenyl, benzyl or an amino protecting group of the series 4-methoxyphenyl, 4-methoxybenzy 1,2,4-dimethoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzy I or tert-butyl-dimethylsilyl,
- für gegebenenfalls substituiertes Heterocyclyl steht,represents optionally substituted heterocyclyl,
R2 - fürWasserstoffsteht, R3 - fürWasserstoffoderR 2 - for hydrogen, R 3 - for hydrogen or
- für4-Methoxyphenyl, 4-Methi xybenzyl, 2,4-Dimothoxybenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, tert-Butyl-dimethylsilyl, 1-Methyl-2-methoxy-vinyl (MMV) odertert-Butyloxycarbonyl (Boc), steht, oder- is 4-methoxyphenyl, 4-methoxybenzyl, 2,4-dimothoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, tert-butyl-dimethylsilyl, 1-methyl-2-methoxy-vinyl (MMV) or tert-butyloxycarbonyl (Boc), or
- für Methyl, Ethyl, tert.Butyl, Diphenylmeth» 1,2,2,2-Trichlorethyl, Allyl, Acetoxymethyl, 4-Nitrobenzyl, 2-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, Benzyl oder T.-imethylsilylethyl steht, oder- is methyl, ethyl, tert-butyl, diphenylmeth »1,2,2,2-trichloroethyl, allyl, acetoxymethyl, 4-nitrobenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl, benzyl or T.-imethylsilylethyl, or
- für einen Rest der Formel- for a remainder of the formula
-H2C-H 2 C
-CH(CH3)-OCOOC2H5 -CH (CH 3 ) -OCOOC 2 H 5
oder -CH2-OCO-C(CH3)3 steht,or -CH 2 -OCO-C (CH 3 ) 3 ,
steht, oderstands, or
- für Alkinyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das durch Phenyl, Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder- represents alkynyl having up to 4 carbon atoms, which may be substituted by phenyl, carboxy or alkoxycarbonyl having up to 4 carbon atoms, or
- für Phenyl sieht, oder- looks for phenyl, or
- für einen Rest der Formel- for a remainder of the formula
N /ClN / Cl
NN
/Cl N/ Cl. N
Τ ίΤ ί
\n /CH\ n / CH
N /CHo ρ η , ηN / CHo ρ η, η
νονο
Vs"'V s "'
N NN N
N NN N
ι·ι ·
S-CH2-S-CH 2 -
Ό 'Ό '
N NN N
oderor
S-S-
steht,stands,
und deren Salze.and their salts.
Ganz besonders bevorzugt sind darüber hinaus die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen:In addition, the compounds listed in the following table are very particularly preferred:
RlY"s Rl Y "s
>2^^<ϊ ---^ch-CO-NH^n f > 2 ^^ <ϊ --- ^ ch-CO-NH ^ nf
NH2 οϊ? NNH 2 ο ϊ? N
R2 R 2
R4 R 4
COOFTCOOFT
R5 R 5
OHOH
CH2OCOCH3 CH 2 OCOCH 3
OHOH
-N(CH3 -N (CH 3
H2N H2NH 2 NH 2 N
H HH H
H HH H
CF3 CF 3
Cl CH2CICl CH 2 Cl
H •NH • N
.N.N
-CH2-S-CH 2 -S
R1 R2 R4 R 1 R 2 R 4
H2N O2N HH 2 NO 2 NH
H2N HO- HH 2 N HOH
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten Vinylcephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (A) substituierte Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel (II)More particularly, the invention relates to a process for the preparation of the substituted vinyl cephalosporin compounds of the general formula (I) according to the invention which is characterized in that (A) substituted cephalosporin compounds of the general formula (II)
CH-CO-NHCH-CO-NH
1 3· 1 3 ·
NHfTNHfT
4' 0OR4 '0OR
in welcher R* und R2 die oben angegebene Bedeutung hat, R3- - für eine Aminoschutzgruppe steht, R4 - für eine Carboxyschutzgruppe stehtin which R * and R 2 have the abovementioned meaning, R 3 - represents an amino-protecting group, R 4 - represents a carboxy-protecting group
X -für eine Gruppe der FormelX - for a group of the formula
© -P(R17)oZe © -P (R 17 ) oZ e
wobeiin which
R" und R18 gleich oder verschieden sind und Alkyl, Phenyl oder ToIyI bedeuten jndR "and R 18 are the same or different and are alkyl, phenyl or ToIyI mean and
/Θ - ein Halogenidanion, bevorzugt Chlorid, Bromid oder Iodid, bedeutet, in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Basen, mit Aldehyden der allgfimeinen Formeln (III)/ Θ - a halide anion, preferably chloride, bromide or iodide, means, in inert solvents in the presence of bases, with aldehydes of general formula (III)
R5-CHO (III),R 5 -CHO (III),
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat umsetzt, oder daß manin which R 5 has the meaning given above, or that one
(B) Phosphoniumverbindungen der allgemeinen Formel (IV)(B) Phosphonium compounds of the general formula (IV)
R5-CHr-X (IV),R 5 -CHr-X (IV),
in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hatin which R 5 has the meaning given above
X - für eine Gruppe der FormelX - for a group of the formula
R18 OR18 R 18 OR 18
Θ -P(R17J3Z0 , -P-R17 oder -P-OR17 steht,Θ -P (R 17 J 3 Z 0 , -PR 17 or -P-OR 17 stands,
OO
wobeiin which
R17 und R"glelch oder verschieden sind und Alkyl, Phenyl oder ToIyI bedeuten undR 17 and R "are different or different and denote alkyl, phenyl or ToIyI and
Ze - ein Halogenidanion, bevorzugt Chlorid, Bromid oder Iodid bedeutet, in inerten Lösemitteln in Anwesenheit von Basen, mit Cephalosporinaldehyden der aligemeinen Formel (V)Z e - a halide anion, preferably chloride, bromide or iodide, in inert solvents in the presence of bases, with cephalosporin aldehydes of the general formula (V)
COOR4'COOR 4 '
in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, R3' für eine Aminoschutzgruppe stehtin which R 1 and R 2 have the abovementioned meaning, R 3 'represents an amino-protecting group
R4' für eine Carboxysohutzgruppe steht, umsetzt, oder, daß manR 4 'stands for a carboxyohutzgruppe, reacts, or that one
(C) Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Vl)(C) Carboxylic acids of the general formula (VI)
(Vl), H-COOH(VI), H-COOH
NHR3'NHR 3 '
in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,in which R 1 and R 2 have the abovementioned meaning,
R3' für eine Aminoschutzgruppe steht, nach Aktivierung der Carboxylgruppe durch Überführung in ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise mit Chlorameisensäureethylester oder Chlorameisensäureisobutylester oder Methansulfonsäurechlorid, oder durch Überführen in das Säurehalogenid, oder durch Überführen in einen aktivierten Ester beispielsweise mit Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) gegebenenfalls in Anwesenheit von N-Hydroxybenztriazol, mit den Vinylcephalosporinaminen der allgemeinen Formel (VII)R 3 'is an amino protecting group, after activation of the carboxyl group by conversion into a mixed anhydride, for example with ethyl chloroformate or isobutyl chloroformate or methanesulfonyl chloride, or by conversion to the acid halide, or by converting into an activated ester, for example with dicyclohexylcarbodiimide (DCC) optionally in the presence of N-hydroxybenzotriazole, with the vinylcephalosporinamines of the general formula (VII)
(VII),(VII)
COOR4 COOR 4
in welcher R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, dann gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet und die gewünschten Salze oder aus den Salzen die freien Säuren herstellt.in which R 4 and R 5 have the abovementioned meaning, then, if appropriate, cleaves off protective groups and produces the desired salts or from the salts, the free acids.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werden: Verfahrensvariante A:The process according to the invention can be illustrated by the following formula scheme: Process Variant A:
NHBocNHBoc
Basebase
COOCH(C6H5J2 COOCH (C 6 H 5 J 2
CHOCHO
CH-CO-NHX. S CH-CO-NHX. S
COOCH(C6H5)2 COOCH (C 6 H 5 ) 2
• Boc = (H3C)3C-O-CO-Verfahrensvarlante B:Boc = (H 3 C) 3 CO-CO process variant B:
TT
CH-CO-NH-^ f "^lCH-CO-NH-
NHBoc O^—N^y^CHONHBoc O ^ -N ^ y ^ CHO
COOCH(C6H5)2 COOCH (C 6 H 5 ) 2
Basebase
CH-CO-NH\ f CH-CO-NH \ f
NHBoc 0^ NNHBoc 0 ^ N
COOCH(C6H5J2 COOCH (C 6 H 5 J 2
* Boc = (H3C)3C-O-CO-* Boc = (H 3 C) 3 CO-CO-
H2N\ /S H 2 N / S
CH-COOH NHBocCH-COOH NHBoc
Kupplungclutch
COOCH(C6H5J2 COOCH (C 6 H 5 J 2
HoC"HoC "
NHBocNHBoc
COOCH(C6H5)COOCH (C 6 H 5 )
• Boc = (H3C)3C-O-CO-Boc = (H 3 C) 3 CO-CO-
Erlfiuterungen zu den Verfahrensvarianten A und BReferences to process variants A and B
Als inerte Lösemittel für die Verfahrensvarianten A und B eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol oder Cyclohexan, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Aceton, Acetonitril oder Essigester. Ebenso ist es möglich. Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.Suitable inert solvents for process variants A and B are the customary organic solvents which do not change under the reaction conditions. These include preferably ethers such as diethyl ether, butyl methyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene or cyclohexane, or amides such as dimethylformamide or hexamethylphosphoric triamide, or alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, or chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride , or acetone, acetonitrile or ethyl acetate. It is also possible. Use mixtures of the solvents mentioned.
Als Basen für Verfahrensvarianten A und B eignen sich die üblichen basibchen Verbindungen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalioder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Alkalialkoholate wie Natriummethanolat, Natriumethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat.Suitable bases for process variants A and B are the customary basic compounds. These include preferably alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium bicarbonate or potassium carbonate, or alkali metal such as sodium, sodium, potassium, potassium or potassium tert-butylate.
Die Wahl des Lösemittels bzw. der Base richtet sich nach Stabilität, Hydrolyseempfindlichkeit bzw. CH-Azidität der entsprechenden Phosphorverbindung. Besonders bevorzugt verwendet man als Lösemittel Chlorkohlenwasserstoffe wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff in Anwesenheit von Dimethylformamid als Co-Solvens. Als Basen verwendet man besonders bevorzugt Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, besonders bevorzugt in Form ihrer wäßrigen Lösungen.The choice of solvent or of the base depends on the stability, hydrolysis sensitivity or CH acidity of the corresponding phosphorus compound. Chlorinated hydrocarbons, such as, for example, methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride in the presence of dimethylformamide as co-solvent, are particularly preferably used as solvents. The bases used are particularly preferably alkali metal carbonates such as sodium carbonate, sodium bicarbonate or potassium carbonate, or alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, particularly preferably in the form of their aqueous solutions.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C bis +80°C, bevorzugt von O'C bis +3O0C, durchgeführt.The reaction is generally carried out in a temperature range from -30 ° C to + 80 ° C, preferably from O'C to + 3O 0 C.
Die Umsetzung kann bei rormalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (eg in the range 0.5 to 5 bar). In general, one works at atmospheric pressure.
Bei der Durchführung der Verfahrensvarianten A und B werden im allgemeinen die Phosphorverbindungen (II) bzw. (IV) in einer Menge von 1 bis3mol, bevorzugt in molaren Mengen, bezogen auf 1 mol der Aldehyde (III) bzw. (V) eingesetzt. Die Basen werden im allgemeinen in einer Menge von 1 bis 5mol, bevorzugt von 1 bis 2mol, bezogen auf 1 mol dor Phosphorverbindungen eingesetzt.In carrying out process variants A and B, the phosphorus compounds (II) or (IV) are generally used in an amount of 1 to 3 mol, preferably in molar amounts, based on 1 mol of the aldehydes (III) or (V). The bases are generally used in an amount of 1 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, based on 1 mol of the phosphorus compounds.
Besonders bevorzugt werden die Verfahrensvarianten A und B als Wittig-Reaktion durchgeführt. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens ist es ebenso möglich, anstelle der Phosphoniumsalze (X = -P(R")3®Z°) die entsprechenden PhosphoianeProcess variants A and B are particularly preferably carried out as a Wittig reaction. In carrying out the process of the invention it is also possible, in place of the phosphonium salts (X = -P (R ") 3 ®Z °), the corresponding Phosphoiane
CH-C0-NH\CH-C0-NH \
NHRNHR
3 ' 3 '
Qi? N Qi ? N
P(R17)P (R 17 )
COORCOOR
direkt einzusetzen, die man zuvor aus den entsprechenden Phosphoniumsalzen und Base in einer gesonderten Umsetzung hergestellt hat. Es hat sich jedoch als günstig erwiesen, die Umsetzung mit den Triphenylphosphoniumsalzen (X = P®(CeH6)3Ze) in Anwesenheit von Basen als Eintopfverfahren durchzuführen. Als besondere Variante eines Eintopfverfahrens kann die Umsetzung je nach der Stabilität der Phosphorverbindungen auch in Form einer phasentransferkatalysierten Reaktion durchgeführt werden, wobei als Lösemittel Ether, Kohlenwasserstoffe sowie Halogenkohlenwasserstoffe verwendet werden und als Basen wäßrige Natriumhydroxid- oder Kaliumhydroxidlösungen eingesetzt werden.directly used, which has previously been prepared from the corresponding phosphonium salts and base in a separate reaction. However, it has proved to be advantageous to carry out the reaction with the triphenylphosphonium salts (X = P® (C e H 6 ) 3 Z e ) in the presence of bases as a one-pot process. As a particular variant of a one-pot process, the reaction can also be carried out in the form of a phase-transfer-catalyzed reaction, the solvents used being ethers, hydrocarbons and halogenated hydrocarbons, and the bases used are aqueous sodium hydroxide or potassium hydroxide solutions.
Wird die Reaktion alternativ derart durchgeführt, daß das entsprechende Phosphoran als Zwischenverbindung isoliert wird und in einem zweiten Schritt mit dem Aldehyd umgesetzt wird, wurde darüber hinaus gefunden, daß durch Zugabe eines geeigneten Lithiumhalogenide wie beispielsweise Lithiumchlorid, Lithiumbromid oder Lithiumiodid die Ausbeute und das Verhältnis von Z-/E-Isomer der Endprodukte der allgemeinen Formel (I) verbessert wird. Die Umsetzung wird hierbei vorzugsweise mit 10 bis 15 Äquivalenten Lithiumhalogenid durchgeführt.Alternatively, if the reaction is carried out by isolating the corresponding phosphorane as an intermediate and reacting with the aldehyde in a second step, it has been found that by adding a suitable lithium halide such as lithium chloride, lithium bromide or lithium iodide, the yield and ratio of Z- / E-isomer of the end products of general formula (I) is improved. The reaction is preferably carried out here with 10 to 15 equivalents of lithium halide.
Besonders bevorzugt ist jedoch die Durchführung der Verfahrensvarianten A und B als Eintopfreaktion ohne Isolierung des Zwischenproduktes. Die erfindungsgemäßen Verfahrensvarianten können beispielsweise durchgeführt werden, indem man zu den Phosphoniumverbindungen, in einem geeigneten Lösemittel gelöst oder suspendiert, die Base und dann einen entsprechenden Aldehyd, gegebenenfalls in einem geeigneten Lösemittel, zugibt und gegebenenfalls erwärmt. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Art und Weise durch Extraktion, Chromatographie und/oder Kristallisation. Weitere spezielle Verfahrensvarianten für die Wittig-Reaktion sind u. a. an den folgenden Stellen beschrieben: J. Fuhrhop und G. Penzlin: Organic Synthesis, Verlag Chemie, 1983, Seite 26-35; R. K. Mackie und D. M. Smith: Guidebook to Organic Synthesis, Longman Group Limited, 1982, Seite 93-99; H. C. House: Stereochemistry of the Wittig-Reaction with stabilized Ylides: J. Org. Chem. 29,3327-3333 (1964).However, it is particularly preferred to carry out process variants A and B as a one-pot reaction without isolation of the intermediate. The process variants of the invention can be carried out, for example, by adding to the phosphonium compounds, dissolved or suspended in a suitable solvent, the base and then a corresponding aldehyde, optionally in a suitable solvent, and optionally heated. The workup is carried out in the usual manner by extraction, chromatography and / or crystallization. Other special process variants for the Wittig reaction are u. a. in the following places: J. Fuhrhop and G. Penzlin: Organic Synthesis, Verlag Chemie, 1983, pages 26-35; R. K. Mackie and D. M. Smith: Guidebook to Organic Synthesis, Longman Group Limited, 1982, pages 93-99; H. C. House: Stereochemistry of the Wittig Reaction with Stabilized Ylides: J. Org. Chem. 29, 323-3333 (1964).
Verfahrentvariante CProcess variant C
Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, die Aminosäuren zu aktivieren und dann mit den ß-Lactamen, die als Salze mit Aminen in Lösung gebracht werden, zu kuppeln.It has proven to be advantageous to activate the amino acids and then to couple them with the β-lactams, which are brought into solution as salts with amines.
Besonders vorteilhaft ist die Aktivierung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Vl) mit (a) Sulfonsäurederivaten der allgemeinen Formel (VIII) oder mit (b) Chlorameisensäureestern, bevorzugt Chlorameisensäureethylester, zur Anhydriden der allgemeinen Formel (IX), wie im folgenden Reaktionsschema verdeutlicht wird:Particularly advantageous is the activation of the carboxylic acids of the general formula (VI) with (a) sulfonic acid derivatives of the general formula (VIII) or with (b) chloroformates, preferably ethyl chloroformate, to the anhydrides of the general formula (IX), as illustrated in the following reaction scheme:
a) T-SO2-R19 a) T-SO 2 -R 19
R'R '
CH-COOSO2RCH-COOSO 2 R
NHR'NHR '
CH-COOHCH-COOH
IXaIXa
NHR'NHR '
VIVI
b) ClCOOC2H5 b) ClCOOC 2 H 5
CH-COOCOOC2H5 CH-COOCOOC 2 H 5
NHR"NHR "
IXbIXb
Hierbei steht in der Formel (VIII) bzw. (IXa)Here, in the formula (VIII) or (IXa)
- für den Rest R'9-S0t-0-oder Halogen- For the radical R ' 9 -S0t-0 or halogen
für Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Cyano, Alkyl,for alkyl of up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by fluorine, chlorine, cyano, alkyl,
Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkyi mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder - für Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Trifluormethyl oder Phenyl.Alkoxycarbonyl, alkoxy or Alkyi each having up to 4 carbon atoms, or - for phenyl which is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms, nitro, trifluoromethyl or phenyl.
Wenn R19 substituiert ist, sind bevorzugt 1 bis 3 Substituenten, besonders bevorzugt die oben genannten vorhanden. Ganz besonders bevorzugt stellt R19 einen Methyl- oder p-Tolylrest dar.When R 19 is substituted, preferably 1 to 3 substituents, more preferably those mentioned above, are present. Most preferably, R 19 represents a methyl or p-tolyl radical.
Die gemischten Anhydride der allgemeinen Formel (IXa, b) werden hergestellt, indem man die Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Vl) und 1 bis 1,4 Äquivalente eines Amins in einem Lösemittel löst und mit 1 bis 1,2 Äquivalenten eines Sulfonsäurederivates der Formel (VIII) oder eines Chlorameisensäureesters reagieren läßt.The mixed anhydrides of the general formula (IXa, b) are prepared by dissolving the carboxylic acids of the general formula (VI) and 1 to 1.4 equivalents of an amine in a solvent and reacting with 1 to 1.2 equivalents of a sulfonic acid derivative of the formula (II). VIII) or a chloroformate react.
Als Lösemittel eignen sich alle Solventien, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether · vie beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriam'd, oder Acetonitril oder Aceton. Ebenso ist es möglich. Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen.Suitable solvents are all solvents which do not change under the reaction conditions. These preferably include ethers, for example diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or chlorohydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform or tetrachloromethane, or amides, such as dimethylformamide or hexamethylphosphoric triam'd, or acetonitrile or acetone. It is also possible. Use mixtures of said solvents.
Als Amine eignen sich tertiäre Amine, wie beispielsweise Triethylamin, Ethyl-diisopropylamin oder Tributylamin, aber auch sterisch gehinderte sekundäre Amine, wie beispielsweise Diisopropylamin. Ebenso können Gemische der genannten Amine eingesetzt werden.Suitable amines are tertiary amines such as triethylamine, ethyl-diisopropylamine or tributylamine, but also hindered secondary amines such as diisopropylamine. Likewise, mixtures of said amines can be used.
vorzugsweise 0,5 bis 6 Stunden, durchgeführt.preferably 0.5 to 6 hours.
genannten Lösemittel oder Warmer, sowie als Base die dort genannten Amine verwendet werden.mentioned solvents or warmers, as well as the base amines used there are used.
aktivierten Ester mit beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid gegebenenfalls in Anwesenheit von N-Hydroxysuccinimid oder1 -Hydroxybenztriazol.activated esters with, for example, dicyclohexylcarbodiimide optionally in the presence of N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole.
eignen und dort bereits aufgeführt sind.are suitable and already listed there.
vom ausgefallenen Dicyclohexylhamstoff abgesaugt und mit den Vinylcephalosporinaminen der Formel (VII) in Form einerAspirated from the precipitated Dicyclohexylhamstoff and with the Vinylcephalosporinaminen of formula (VII) in the form of a
können die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (IX) genannten Lösemittel sowie als Base die dort genanntenFor example, the solvents mentioned in the preparation of the compounds of the formula (IX) and also the bases mentioned there may be mentioned
hergestellt werden (Houben-Weyl's „Methoden der organischen Chemie" Bd. VII/1; E2).(Houben-Weyl's "Methods of Organic Chemistry" Vol. VII / 1; E2).
nach bekannten Methoden durch Oxidation der entsprechenden 3-Hydroxymethyl-cephalospcrinverbindungen mitby known methods by oxidation of the corresponding 3-hydroxymethyl cephalospcrinverbindungen with
bekannten Methoden hergestellt werden (Houben-Weyl's ,Methoden der organischen Chemie" Bd. V/1 b, 383 bzw. 872, Bd. XII/1,Houben-Weyl's, Methods of Organic Chemistry "Vol. V / 1 b, 383 and 872, Bd. XII / 1,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß manwhich is characterized in that one
CH-CO-NH^ f^] <x>CH-CO-NH ^ f ^] < x >
COOR4 COOR 4
in welcherin which
ohne Lösemittel oder in inerten Lösemitteln mit Phosphorverbindungen der allgemeinen Formel (Xl)without solvent or in inert solvents with phosphorus compounds of the general formula (XI)
X I t (Xl)X I t (XI)
R17 OR17 R 17 OR 17
|P(R17)3 , |P-R18 oder iP-OR18 O O| P (R 17 ) 3 , | PR 18 or iP-OR 18 OO
XIa XIb XIc steht,XIa XIb XIc stands,
- für Alkyl, Phenyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl stehen,are alkyl, phenyl or optionally substituted phenyl,
umsetzt.implements.
H-CÜ-NI-Γν NHBocH-CÜ-NI-Γν NHBoc
Cl COOCH(C6H5)3Cl COOCH (C 6 H 5 ) 3
+ NaI+ NaI
H-CO-NH^v ^H-CO-NH ^ v ^
NHBocNHBoc
COOCH(C6Hg)2 COOCH (C 6 Hg) 2
NHBocNHBoc
P©(C6H5)3I( P © (C 6 H 5 ) 3 I (
COOCH(C6H5)COOCH (C 6 H 5 )
Als inerte Lösemittel eignen sich die üblichen organischen Lösemittel, die unter den Reaktionsbedingungen nicht verändert werden. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie Diethylether, Butylmethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, oder halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, oder Essigester, Aceton, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuratriamid oder Dimethylacetamid. Ebenso ist es möglich. Gemische der genannten Lösemitte! einzusetzen.Suitable inert solvents are the usual organic solvents which are not changed under the reaction conditions. These include preferably ethers such as diethyl ether, butyl methyl ether, dioxane, tetrahydrofuran or glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane, or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride or chlorobenzene, or ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, Hexamethylphosphorsäuratriamid or dimethylacetamide. It is also possible. Mixtures of the solvents mentioned above! use.
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von O0C bis +15O0C, bevorzugt von +2O0C bis +18O0C, durchgeführt.The reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 15O 0 C, preferably from + 2O 0 C to 18O 0 C is performed.
Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.The reaction can be carried out at normal, elevated or reduced pressure. In general, one works at atmospheric pressure.
Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen derart, daß man die Halogenmethylcephalosporinverbindung und die Phosphorverbindung in einem inerten Lösemittel misch und gegebenenfalls erwärmt. Hierbei wird die Phosphorverbindung im allgemeinen in einer Men- e von 1 bis 5, bevorzugt von 1 bis 2 mol, bezogen auf 1 mol der Chlormethylcephalosporinverbindung eingesetzt.The reaction is generally carried out by mixing and optionally heating the halomethylcephalosporin compound and the phosphorus compound in an inert solvent. In this case, the phosphorus compound is generally used in an amount of from 1 to 5, preferably from 1 to 2, mol, based on 1 mol of the chloromethylcephalosporin compound.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens hat es sich als besonders günstig erwiesen, als Halogenmethylcephalosporinverbindungen die entsprechenden Iodverbindungen einzusetzen (X = I), die man aus den entsprechenden Chlormethyl- bzw. Brommethylverbindungen durch Behandeln mit Natriumiodid in Dimethylformamid oder Aceton erhält. Darüber hinaus ist es möglich, bei der Verwendung der Chlormethyl- bzw. Brommethylverbindungen die Umwandlung zur lodverbindung und die Umsetzung mit der Phosphorverbindung als Eintopfreaktion durchzuführen. Hierzu werden die entsprechenden Brommethyl- bzw. Chlormethylcephalosporinverbindungen In einem geeigneten Lösemittel wie beispielsweise Ether, Essigester, Kohlenwasserstoffe, Chlorkohlenwasserstoffe, bevorzugt Aceton, mit Natriumiodid und der entsprechenden Phosphorverbindungen umgesetzt.In carrying out the process according to the invention, it has proved to be particularly advantageous to use as halomethylcephalosporin compounds the corresponding iodine compounds (X = I) which are obtained from the corresponding chloromethyl or bromomethyl compounds by treatment with sodium iodide in dimethylformamide or acetone. In addition, it is possible to carry out the conversion to the iodine compound and the reaction with the phosphorus compound as a one-pot reaction when using the chloromethyl or bromomethyl compounds. For this purpose, the corresponding bromomethyl or Chlormethylcephalosporinverbindungen In a suitable solvent such as ether, ethyl acetate, hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, preferably acetone, reacted with sodium iodide and the corresponding phosphorus compounds.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Halogenmethylcephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel (X) sind neu.The halomethylcephalosporin compounds of the general formula (X) used as starting materials are new.
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung der Halogenmethylcephalosporine der allgemeinen Formel (X) gefunden, das dadurch gekennzeic' inet ist, daß manA process has been found for preparing the halomethylcephalosporins of the general formula (X), which is characterized in that
Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Vl) r Carboxylic acids of the general formula (VI) r
CH-COOHCH-COOH
NHRNHR
31 3 1
in welcherin which
R1 und R2 die angegebene Bedeutung haben,R 1 and R 2 have the meaning given,
R3' für eine Aminoschutzgruppe steht,R 3 'represents an amino protecting group,
nach Aktivierung der Carboxylgruppe durch Überführen in ein gemischtes Anhydrid, beispielsweise mit Chlorameisensäureethylester, Chlorameisensäureisobutyloster oder Methansulfonsäurechlorid, oder durch Überführen in das Säurehalogenid, oder durch Überführen in einen aktivierten Ester mit beispielsweise N-Hydroxybenztriazol und Dicyclohexylcarbodiimidafter activation of the carboxyl group by conversion into a mixed anhydride, for example with ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate or methanesulfonyl chloride, or by conversion into the acid halide, or by conversion into an activated ester with, for example, N-hydroxybenzotriazole and dicyclohexylcarbodiimide
mit einer ß-LactamVerbindung der allgemeinen Formel (XII)with a β-lactam compound of the general formula (XII)
COOR'COOR '
in welcherin which
R4 und Z die oben angegebene Bedeutung habenR 4 and Z have the meaning given above
umgesetzt werden, dann gegebenenfalls Schutzgruppen abgespaltet werden und die gewünschten Salze oder aus den Salzen die freien Säuren hergestellt werden.are reacted, then optionally deprotected and the desired salts or salts are prepared from the free acids.
Für die Kupplung von Carbonsäuren (Vl) an die ß-Lactam-Verbindung (XII) kann eine große Zohl von aus der Cephalosporin- bzw. Penicillinchemie bekannten Methoden verwendet werden. Es hat sich als vorteilhaft erwiesen, die Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Vl) ohne Aminschutzgruppe zu aktivieren und dann mit der ß-Lactam-Verbindung der formel (XII), die als Salze mit einem Amin in Lösung gebracht wurden, zu Kuppeln.For the coupling of carboxylic acids (VI) to the β-lactam compound (XII), a large cube of methods known from cephalosporin or penicillin chemistry can be used. It has proved to be advantageous to activate the carboxylic acids of the general formula (VI) without amine protecting group and then to the β-lactam compound of the formula (XII), which were brought into solution as salts with an amine in coupling.
Besonders vorteilhaft ist die Aktivierung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Vl) mit (a) Sulfonsäurederivaten der allgemeinen Formel (VIII1 oder mit (b) Chlorameisensäureestern, bevorzugt Chlorameisensäureethylester, zu Anhydriden der allgemeinen Formel (IXi, b), wie im folgenden Reaktionsschema verdeutlicht wird:Particularly advantageous is the activation of the carboxylic acids of the general formula (VI) with (a) sulfonic acid derivatives of the general formula (VIII 1 or with (b) chloroformates, preferably ethyl chloroformate, to give anhydrides of the general formula (IXi, b), as illustrated in the following reaction scheme becomes:
a) T-SO2-R19 (VIII )a) T-SO 2 -R 19 (VIII)
CH-COOSOoRCH-COOSOoR
1919
NHR'NHR '
CH-COOHCH-COOH
NHR-1 NHR- 1
IXaIXa
VIVI
b) ClCOOCoHb) ClCOOCoH
CH-COOCOOC2H5 CH-COOCOOC 2 H 5
NHR'NHR '
Hierbei steht ir der Formel (VIII) bzw. (IXa) T - für den Rest R^-SO2-O-oder Halogen undHere, ir of the formula (VIII) or (IXa) T - represents the radical R 1 -SO 2 -O- or halogen and
IXbIXb
R19 - für Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Cyano, Alkyl,R 19 - represents alkyl of up to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by fluorine, chlorine, cyano, alkyl,
Alkoxycarbonyl, Alkoxy oder Alkyl mit jeweils biszu 4 Kohlenstoffatomen, oder - für Phenyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Trlfluormethyl oder Phenyl.Alkoxycarbonyl, alkoxy or alkyl each having up to 4 carbon atoms, or - phenyl which is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, cyano, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atoms, nitro, trifluoromethyl or phenyl.
Wenn R1' substituiert ist, sind bevorzugt 1 bis 3 Substituenten, besonders bevorzugt die oben genannten vorhandenen. Ganz besonders bevorzugt stellt R1t einen Methyl- oder p-Tolylrest dar.When R 1 'is substituted, 1 to 3 substituents are preferred, more preferably those listed above. Most preferably, R 1t represents a methyl or p-tolyl radical.
Die gemischten Anhydride der allgemeinen Formel (IXa, b) werden hergestellt, indem man die Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Vl) und 1 bis 1,4 Äquivalente eines Amins in einem Lösemittel löst und mit 1 bis 1,2 Äquivalenten eines Sulfonsäurederivates der Formel (VIII) oder eines Chlorameisensäureesters reagieren läßt.The mixed anhydrides of the general formula (IXa, b) are prepared by dissolving the carboxylic acids of the general formula (VI) and 1 to 1.4 equivalents of an amine in a solvent and reacting with 1 to 1.2 equivalents of a sulfonic acid derivative of the formula (II). VIII) or a chloroformate react.
Als Lösemittel eignen sich alle Solventisn, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie beispielsweise Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder Chlorkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlormethan, oder Amide wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, oder Acetonitril oder Aceton. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel einzusetzen. Als Amine eignen sich tertiäre Amine, wie beispielsweise Triethylamin, Ethyl-diisopropylamin oder Tri' utylamin, aber auch sterisch gehinderte sekundäre Amine, wie beispielsweise Diisopropylamin. Ebenso können Gemische der genannten Amine eingesetzt werden. Die Umsetzungen können bei Temperaturen zwischen -80°C und Raumtemperatur durchgeführt werden. Vorteilhaft wird die Aktivierung mit Methansulfonsäurechlorid in Dimethylformamid bei -4O0C bis -603C innerhalb von 0,2 bis 24 Stunden, vorzugsweise 0,5 bis 5 Stunden durchgeführt.Suitable solvents are all Solventisn that do not change under the reaction conditions. These include preferably ethers such as diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, or chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride, or amides such as dimethylformamide or hexamethylphosphoric triamide, or acetonitrile or acetone. It is also possible to use mixtures of said solvents. Suitable amines are tertiary amines, such as triethylamine, ethyl-diisopropylamine or tri-utylamine, but also sterically hindered secondary amines, such as diisopropylamine. Likewise, mixtures of said amines can be used. The reactions can be carried out at temperatures between -80 ° C and room temperature. Advantageously, the activation with methanesulfonyl chloride in dimethylformamide at -4O 0 C to -60 3 C within 0.2 to 24 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
Zum Lösen der ß-Lactam-Verbindung der Formel (XII) können die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (IX) genannten Lösemittel oder Wasser, sowie als Base die dort genannten Amine verwendet werden.To dissolve the .beta.-lactam compound of the formula (XII), the solvents or water mentioned in the preparation of the compounds of the formula (IX) and also the amines mentioned there may be used as the base.
Besonders vorteilhaft ist auch eine Aktivierung der Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Vl) durch Überführung in einen aktivierten Ester mit beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid gegebenenfalls in Anwesenheit von N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxybenztriazol.Activation of the carboxylic acids of the general formula (VI) by conversion into an activated ester with, for example, dicyclohexylcarbodiimide optionally in the presence of N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole is also particularly advantageous.
Als Lösemittel eignen sich hierbei alle Solvenzen, die sich auch für die Herstellung von Anhydriden der allgemeinen Formel (IX) eignen un1 dort bereits aufgeführt sind.Suitable solvents here are all solvents which are also suitable for the preparation of anhydrides of the general formula (IX) and are already listed there.
Die Umsetzungen können bei Temperaturen zwischen -30°C und +1000C durchgeführt werden. Vorteilhaft wird mit 1-Hydroxybenztriazol und Dicyclohexylcarbodiimid in Dimethylformamid bei Raumtemperatur 2 bis 6 Stunden aktiviert, dann vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff abgesaugt und mit der ß-Lactam-Verbindung der Formel (XII) in Form einer Lösung ihres Aminsalzes innerhalb von 2 bis 24 Stunden umsetzt. Zum Lösen der ß-LacUm-Varbindung der Formel (XII) können die bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (IX) genannten Lösemittel sowie als Base die dort genannten Amine verwendet werden.The reactions can be carried out at temperatures between -30 ° C and +100 0 C. Advantageously, activated with 1-hydroxybenzotriazole and dicyclohexylcarbodiimide in dimethylformamide at room temperature for 2 to 6 hours, then aspirated from the precipitated Dicyclohexylharnstoff and reacted with the ß-lactam compound of formula (XII) in the form of a solution of its amine salt within 2 to 24 hours. To dissolve the .beta.-lacUm dye compound of the formula (XII), the solvents mentioned in the preparation of the compounds of the formula (IX) and also the amines mentioned there may be used as the base.
Die als Ausgangsstoffe eingesetzten Carbonsäuren der allgemeinen Formel (Vl) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (DE-OS 3508258).The carboxylic acids of the general formula (VI) used as starting materials are known or can be prepared by known methods (DE-OS 3508258).
Die als Ausgangsstoffe eingesetzte11 Amino-ß-Lactams der allgemeinen Formel (VII + XII) sind nur zum Teil bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (DE-OS 3402642; US-Patentschrift 4639448). Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen bei geringer Toxizität oin breites antibakterielles Spektrum gegen gram-positive und gram-negative Keime auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als chemotherapeutische Wirkstoffe in der Human- und Tiermedizin.The 1 1 amino-.beta.-lactams of the general formula (VII + XII) used as starting materials are only partially known or can be prepared by known methods (German Offenlegungsschrift 3,406,642; U.S. Pat. No. 4,639,448). The compounds of the general formula I according to the invention have, with low toxicity, a broad antibacterial spectrum against gram-positive and gram-negative germs. These properties enable their use as chemotherapeutic agents in human and veterinary medicine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können gram-negative und gram-positive Bakterien und bakterieniihnliche Mikrc Organismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebessert unri/oder geheilt werden.The compounds of the invention are effective against a very broad spectrum of microorganisms. With their help gram-negative and gram-positive bacteria and bacteria-like micro organisms can be controlled and the diseases caused by these pathogens can be prevented, improved or even cured.
Besonders wirksam sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Che.nr therapie von lokalen und systemischen Infektionen in der K'jman- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.The compounds of the invention are particularly effective against bacteria and bacteria-like microorganisms. They are therefore particularly well suited for the prophylaxis and Che.nr therapy of local and systemic infections in K'jman and veterinary medicine, which are caused by these pathogens.
Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgender Erreger verursacht werden:For example, local and / or systemic diseases caused and / or prevented by the following pathogens or by mixtures of the following pathogens can be treated and / or prevented:
Gram-positive Kokken, z. B. Staphylokokken (Staph. aurei t, Staph. epidermidis) und Streptokokken (Strept. agalactiae, Strept. faecalis, Strept. pneumoniae, Strept. pyogenes); yram-negative Kokken (Neisseria gonorrhoeae) sowie gram-negative Stäbchen '.vie Enterobakteriaceen, z. B. Escherichia coli, Hämophilus influenzae, Citrobacter (Citrob. freundii, Citrob. divernis), Salmonella und Shigella; ferner Klebsiellen (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulqaris), Providencia, Yersinia, sowie die Gattung Acir Mobacter. Darüber hinaus umfaßt das antibakteriell Spektrum c ie Gattung Pseudomonas (Ps. aeruginosa, Ps. maitophilia) sowie strikt anaerobe Bakterien wie z. B. Bacteroides fragilis, Vertreter der Gattung Peptococcus, Peptostreptococcus sow' ι die Gattung Clostridium; ferner Mykoplasmen (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) sowie Mykobakterien, z.B. Mycobacterium tuberculosis. Insbesondere wirken die erfindungsyomäßen Stoffe gegen Staphylokokken, Streptokokken, Enterokokken und Haemophilus influenzae. Bei parenteraler oder insbesondere oraler Verabreichung sind die neuen Verbindungen gegen Mikroorganismen wie Staphylokokken, Streptokokken, Enterobakteriaceen, Escherichia coli, Klebsieila, Salmonella, Shigella, anaerobe Bakterien (z. B. Bacteroides) und Proteus sehr gut wirksam.Gram-positive cocci, z. Staphylococci (Staph. Aurei t, Staph. Epidermidis) and streptococci (Strept agalactiae, Strept faecalis, Strept pneumoniae, Strept pyogenes); yram-negative cocci (Neisseria gonorrhoeae) as well as gram-negative rods' .vie Enterobakteriaceen, z. Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Citrobacter (Citrob.friendii, Citrob. Divernis), Salmonella and Shigella; also Klebsiella (Klebs. pneumoniae, Klebs. oxytoca), Enterobacter (Ent. aerogenes, Ent. agglomerans), Hafnia, Serratia (Serr. marcescens), Proteus (Pr. mirabilis, Pr. rettgeri, Pr. vulqaris), Providencia, Yersinia , as well as the genus Acir Mobacter. In addition, the antibacterial spectrum c includes the genus Pseudomonas (Ps. Aeruginosa, Ps. Maitophilia) and strictly anaerobic bacteria such. B. Bacteroides fragilis, representatives of the genus Peptococcus, Peptostreptococcus sow ' ι the genus Clostridium; also mycoplasma (M. pneumoniae, M. hominis, M. urealyticum) as well as mycobacteria, eg Mycobacterium tuberculosis. In particular, the erfindungsyomäßen substances against staphylococci, streptococci, enterococci and Haemophilus influenzae. When administered parenterally or particularly orally, the new compounds are very effective against microorganisms such as staphylococci, streptococci, enterobacteriaceae, Escherichia coli, Klebsieila, Salmonella, Shigella, anaerobic bacteria (eg Bacteroides) and Proteus.
Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen. Als Krankheiten, de durch die genannten Erreger oder Mischinfektionen verursacht und durch die erfindungsgerrnBen Verbindungen verhindert, gebessert oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:The above enumeration of pathogens is merely exemplary and by no means limiting. Examples of diseases which can be caused by the named pathogens or mixed infections and prevented, ameliorated or cured by the compounds according to the invention are:
Infektionskrankheiten beim Menschen wie zum Beispiel Otitis, Pharyngitis, Pneumonie, Poritoni.is, Pyelonephritis, Cysti'is, Endocarditis, Systeminfektionen, Bronchitis (akut, chronisch), septische Infektionen, Erkrankungen der oberen Luftwege, diffuse Panbronchiolitis, pulmonäres Emphysem, Dysenterie, Enteritis, Leberabszesse, Urethritis, Pros;al:tis, Epididymitis, gastrointestinale Infektionen, Knochen- und Gelenkinfektionen, zystische Fibröse, Hautinfektioner, postooperative Wundinflektionsn, Abszesse, Phlegmone, Wundinfektionen, infizierte Verbrennungen, Brandwunden, Infektionen im Mundbereich, Infektionen nach Zahnoperationen, Osteomyelitis, spetische Arthritis, Cholecystitis, Peritonitis mit Appendicitis,Infectious diseases in humans such as otitis, pharyngitis, pneumonia, poritoni.is, pyelonephritis, cysti'is, endocarditis, systemic infections, bronchitis (acute, chronic), septic infections, upper respiratory tract diseases, diffuse panbronchiolitis, pulmonary emphysema, dysentery, enteritis , Liver abscesses, urethritis, pros; al : tis, epididymitis, gastrointestinal infections, bone and joint infections, cystic fibrosis, skin infections, postoperative wound infiltration, abscesses, phlegmon, wound infections, infected burns, burns, infections in the mouth, infections after dental surgery, osteomyelitis, spetaneous arthritis, cholecystitis, peritonitis with appendicitis,
das antibakterielle Spektrum über die vorher genannten Erreger hinaus auf weitere Erreger wie zum Baispiel Pastf urella,the antibacterial spectrum beyond the previously mentioned pathogens to other pathogens such as Pastf urella,
erweitert.extended.
geeigneten Trägerstoffen eine oder mehre 'β erfindungsgemäße Verbindungen enthalten oder die aus einem oder mehrerenerfindungsgemäßen Wirkstoffen bestehen, sowie Verfahren rur Herstelluno, dieser Zubereitungen.suitable carriers contain one or more compounds according to the invention or which consist of one or more active substances according to the invention, and also processes for the preparation of these preparations.
oder 4 Einzeldosen oder Vj, Va oder 1A einer Einzeldoris enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff,die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, e'^er halben oder einem Drittel oder einem Vierteleiner Tagesdosis entspricht.or 4 single doses or Vj, Va or 1 A of a single doris. A single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, one half or one third or one quarter daily dose.
wie (a) Füll- und Streckmittel, z. B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z. B.such as (a) fillers and extenders, e.g. Starches, lactose, cane sugar, glucose, mannitol and silicic acid, (b) binders, e.g. B.
quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetyl-alkohcl, Glycerinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z. B.quaternary ammonium compounds, (g) wetting agents, e.g. Cetyl alcohol, glycerol monostearate, (h) adsorbent, e.g. B.
enthaftenden, Überzügen und H'ilien versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkst jffe :<ur oderbevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z. B.It should be noted that the adhesive or coatings should be provided in such a way that they release the agent or, if appropriate, delayed in some part of the intestinal tract, with or without delay. B.
mikroverkapselter Form vorliegen.microencapsulated form.
enthalten, z. B. Polyothylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. Cu-Aiko hol mit C)e-Fettsäure) oder Gemischedieser Stoffe.included, for. B. Polyothylenglykole, fats, eg cocoa fat and higher esters (eg Cu-Aiko hol with C ) e fatty acid) or mixtures of these substances.
pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure,vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid,
üblichen Treibmittel, ζ. Β Chlorfluorkohlenwasserstoffe, enthalten.usual propellant, ζ. Β Chlorofluorocarbons.
rr.ikrokrista'.'ine Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Benionit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.cellulose, aluminum metahydroxide, benionite, agar-agar and tragacanth or mixtures of these substances.
ges-.hmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfeffei ninzö! und Eukalyptusöl und Süßmittel, z.B. Saccharin, enthalten.ges-.hmacksverbessernde additives, eg Pfeffei ninzö! and eucalyptus oil and sweeteners, eg, saccharin.
einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 9EGew.-%, der Gesamtmischung vorhanden sein.a concentration of about 0.1 to 99.5, preferably from about 0.5 to 9EGew .-%, of the total mixture may be present.
pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.contain active pharmaceutical ingredients.
z. B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoften.z. B. by mixing the active substance or substances with the carrier or substances.
Die genannten Zubereitungen können bei Mensch und Tie: entweder oral, rektal, parenteral (intravenös, intramuskulär, subkutan), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, lokal (Puder, Salbe, Tropfen) und zur Therapie von Infektionen in Hohlräumen, Körperhöhlen angewendet werden. Als geeignete Zubereitungen kommen Injektionslösungen, Lösungen und Suspensionen für die orale Therapie, Gele, Aufgußformulie rui.gen, Emulsionen, Salben oder Tropfen in Frage. Zur lokalen Therapie können ophtalmologische und dermatologische Formulierungen, Silber- und andere Salze, Ohrentropfen, Augensalben, Puder oder Lösungen verwendet werden. Bei Tieren kann die Aufnahme auch über das Futter oder Trinkwasser in geeigneten Formulierungen erfolgen.The preparations mentioned can be used in humans and animals: either orally, rectally, parenterally (intravenously, intramuscularly, subcutaneously), intracisternally, intravaginally, intraperitoneally, locally (powder, ointment, drops) and for the treatment of infections in cavities, body cavities. Suitable preparations are injection solutions, solutions and suspensions for oral therapy, gels, infusion formula rui.gen, emulsions, ointments or drops in question. For local therapy, ophthalmic and dermatological formulations, silver and other salts, ear drops, eye ointments, powders or solutions may be used. In animals, uptake can also take place via the feed or drinking water in suitable formulations.
Ferner können Gele, Pulver, Puder, Tabletten, Retaid-Tabletten, Prämixe, Konzentrate, Granulate, Pellets, BoIi, Kapseln, Aerosole, Sprays, Inhalate bei Mensch und Tier angewendet werden. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen in andere Trägermaterialien wie zum Beispiel Kunststoffe (Kunststoff ketten zur lokalen Therapie), Kollagen oder Knochenzement eingearbeitet werden.Furthermore, gels, powders, powders, tablets, Retaid tablets, premixes, concentrates, granules, pellets, BoIi, capsules, aerosols, sprays, inhalants in humans and animals can be applied. Furthermore, the compounds of the invention in other carrier materials such as plastics (plastic chains for local therapy), collagen or bone cement can be incorporated.
Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine iJnzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa 1 bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und dom Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt.In general, it has proven to be advantageous both in human and in veterinary medicine, the active ingredient (s) according to the invention in total amounts of about 0.5 to about 500, preferably 5 to 100 mg / kg body weight per 24 hours, optionally in the form several single doses to give the desired results. A single dose preferably contains the active substance (s) according to the invention in amounts of about 1 to about 80, in particular 3 to 30 mg / kg of body weight. However, it may be necessary to deviate from the stated dosages, depending on the type and body weight of the object to be treated, the type and severity of the disease, the method of preparation and the application of the drug and the period or interval within which the administration takes place.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der obengenannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.Thus, in some cases it may be sufficient to manage with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases, the above-mentioned amount of active ingredient must be exceeded. The determination of the respectively required optimal dosage and mode of administration of the active ingredients can be done easily by any specialist due to his expertise.
Die neuen Verbindungen können in den üblichen Konzentrationen und Zubereitungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gram-negative oder gram-positive Bakterien verhindert, gebessert und/oder geheilt werden und dadurch eine Förderung des Wachstums und eine Verbesserung der Verwertung des Futters erreicht werden.The new compounds can be given in the usual concentrations and preparations together with the feed or with feed preparations or with the drinking water. Thereby, infection by Gram-negative or Gram-positive bacteria can be prevented, ameliorated and / or cured, thereby achieving promotion of growth and improvement of utilization of the feed.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums und um eine Wirkungssteigerung speziell bei ß-lactamasebildenden Bakterien zu erzielen mit anderen antimikrobiellen Wirkstoffen und Lactamaseinhibitoren z. B. mit Peni :'linen, die besonders penicillinasefest sind und Clavulansäure kombiniert werden. Eine solche Kombination wäre z. B. die mit Oxacillin oder Dicloxacillin.The compounds of the invention can, for the purpose of expanding the spectrum of action and to achieve an increase in activity especially in ß-lactamasebildenden bacteria with other antimicrobial agents and Lactamaseinhibitoren z. As with Peni: 'linen, which are particularly resistant to penicillinase and clavulanic acid are combined. Such a combination would be z. As with oxacillin or dicloxacillin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zum Zweck der Erweiterung des WirkungssDektrums und um eine Wirkungssteigerung zu erreichen auch mit Aminoglykosidantibiotica, wie z. B. Gentamicin, Sisomicin, Kanamicin, Amikacin oder Tobramicin kombiniert werden.The compounds according to the invention can also be obtained with aminoglycoside antibiotics, such as, for example, for the purpose of expanding the effect of the active substance and for increasing its activity. Gentamicin, sisomicin, kanamicin, amikacin or tobramycin.
Ausführungsboispiele HerstellungsbelspieleExamples of examples of production
Beispiel 1 y-Amino-S-chlormethyl-S-cephem-i-carbonsäurebenzhydrylesterExample 1 Benzyl Y-amino-S-chloromethyl-S-cephem-1-carboxylate
COOCHfC6H5)2 COOCHfC 6 H 5) 2
Zu einer Suspension von 50g (0,0972mol) 7-Phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylestor in 500ml Methylenchlorid gibt man bei Raumtemperatur 19,64ml (0,242 mol) Pyridin. Nach Abkühlung auf -20"C werden 40,48g (0,0972mol) Phosphorpentachlorid zugegeben und 5 Minuten bei -20°C gerührt. Mit einem Eisbad wird auf O0C erwärmt und 10 Minuten gerührt, anschließend wird mit einem Wasserbad auf 1b°C orwärmt und 1 Stunde gerührt. Danach wird der Ansatz auf -7O0C gekühlt und 720ml kaltes Methanol schnell zugegeben. Dann wird 5 Minuten bei -7O0C, 10 Minuten bdi O0C und 25 Minuten bei +150C gerührt. Anschließend wird die Lösung im Vakuum stark eingeengt und mil 1400m! gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Man extrahiert diese Lösung dreimal mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat und engt im Vakuum ein. Das Rohprodukt wird an 500g Kieselgel 60 (0,04-0,063 mm) mit Methylenchlorid chromatographiert19.64 ml (0.242 mol) of pyridine are added at room temperature to a suspension of 50 g (0.0972 mol) of 7-phenylacetamido-3-hydroxymethyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester in 500 ml of methylene chloride. After cooling to -20 ° C., 40.48 g (0.0972 mol) of phosphorus pentachloride are added and the mixture is stirred for 5 minutes at -20 ° C. The mixture is heated to 0 ° C. with an ice bath and stirred for 10 minutes, then heated to 1 ° C. with a water bath C orwärmt and stirred for 1 hour. the mixture is then cooled to -7O 0 C and 720ml of cold methanol is rapidly added. Then, 5 minutes at -7O 0 C, 10 minutes bdi O 0 C and stirred for 25 minutes at +15 0 C. The solution is then concentrated under reduced pressure and saturated sodium bicarbonate solution is added to 1400 ml of saturated sodium bicarbonate solution, which is then extracted three times with methylene chloride, the organic phase is dried with sodium sulfate and concentrated in vacuo. 0.063 mm) with methylene chloride
Ausbeute: 29,0g (72% der Theorie) C21H19CIN2O3S (414,9)Yield: 29.0 g (72% of theory) C 21 H 19 CIN 2 O 3 S (414.9)
NMR ICDCI3): δ = 2,06 (s, 2H); 3,45 (d, 1 H); 3,62 (d, 1 H); 4,25-4,41 (q, 2H); 4,75 (d, 1 H); 4,93 (d, 1 H); 6,97 (s, 1 H); 7,25-7,46 (m, 10H) ppm.NMR ICDCI 3 ): δ = 2.06 (s, 2H); 3.45 (d, 1H); 3.62 (d, 1H); 4.25-4.41 (q, 2H); 4.75 (d, 1H); 4.93 (d, 1H); 6.97 (s, 1H); 7.25-7.46 (m, 10H) ppm.
D-7-[2-(t-Bmoxycarb>;ny(art-ni'i-?-(2-aminobenzothiazol-e-yl)-glycylamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäut /JD-7- [2- (t-Bmoxycarb> ny (art-ni'i -? - (2-aminobenzothiazol-e-yl) -glycylamido] -3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylic acid / J
—S-S
CH-CO-NH\ ^CH-CO-NH
Zu einer Mischung von 28,3g (0,0875mol) D-a-t-Butoxycarbonylamino-a-(2-aminobenzothiazol-6-yl)essigsäure und 24,1 g (0,058mol) 7-Amino-3-chlormethyl-3-cephern-4-carbonsäurebenzhydrylester (Beispiel 1) in 136mlTetrahydrofuran und 77ml Dimethylformamid gibt man 18,07g (0,0875mol) N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) gelöst in 150ml Tetrahydrofuran bei O0C hinzu, rührt anscl ließend 2 Stunden bei Raumtemperatur und engt zur Trockne ein. Dort Rückstand wird in 1200ml Essigester suspendiert, 10 M.'nuten gerührt und danach ungelöste Bestandteile durch Absaugen abgetrennt. Nach Abdestillieren von Essigester wird der Rückstand an Kieselgel 60 (0,04-0,063 mm) mit Toluol/Essigester (1:1) chromatographiert. Ausbeute: 17,6g (42% der Theorie) C35H34CIN6S2Oe (720,3)To a mixture of 28.3 g (0.0875 mol) of Dat-butoxycarbonylamino-a- (2-aminobenzothiazol-6-yl) acetic acid and 24.1 g (0.058 mol) of 7-amino-3-chloromethyl-3-cephere-4 2-Carboxylic acid benzhydryl ester (Example 1) in 136 ml of tetrahydrofuran and 77 ml of dimethylformamide are added 18.07 g (0.0875 mol) of N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran at 0 ° C., then stirred for 2 hours at room temperature and concentrated Dry. There residue is suspended in 1200 ml of ethyl acetate, stirred 10 M.'nuten and then separated undissolved by suction. After distilling off ethyl acetate, the residue is chromatographed on silica gel 60 (0.04-0.063 mm) with toluene / ethyl acetate (1: 1). Yield: 17.6 g (42% of theory) C 35 H 34 CIN 6 S 2 Oe (720.3)
NMR (DMSO): δ = 1,37 (s, 9H); 3,46 (d, 1 H); 3,64 (d, 1 H); 4,32-4,43 (q, 2H); 5,V. (d, 5Hz, 1 H); 5,31 (d, 1 H); 5,8-5,86 (q, 1 H); 6,98 (s, 1 H); 7,15-7,5 (mm, 14H); 7,67 (s, 1 H) ppmNMR (DMSO): δ = 1.37 (s, 9H); 3.46 (d, 1H); 3.64 (d, 1H); 4.32-4.43 (q, 2H); 5, V. (d, 5Hz, 1H); 5.31 (d, 1H); 5.8-5.86 (q, 1H); 6.98 (s, 1H); 7.15-7.5 (mm, 14H); 7.67 (s, 1H) ppm
D-7-[2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(2-aminobenzothiazol-6-yl)glycylamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylesterD-7- [2- (t-butoxycarbonylamino) -2- (2-aminobenzothiazol-6-yl) glycylamido] -3-iodomethyl-3-cephem-4-carboxylic acid
_S_S
CH-CO-NHCH-CO-NH
NHNH
Eine Mischung von 20,3g (0,0282mol) D-7-[2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(2-anl'nobenzothiazol-6'yl)-glycylamido]-3-chlormethyl-S-cephem^-carbonsäurebenzhydrylester (Beispiel 2) und 12,68g (0,0846mol) Natriumiodid in 300ml Aceton wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 500 ml Essigester aufgenommen, mit einer wäßrigen Natriumthiosulfat-Lösung, Wasser und Watriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird vom Lösemittel abdestilliert und der Rückstand in Ether digeriert.A mixture of 20,3g (0,0282mol) D-7- [2- (t-butoxycarbonylamino) -2- (2-l 'nobenzothiazol-6'-yl) -glycylamido] -3-chloromethyl-S-cephem ^ 2-carboxylic acid benzhydryl ester (Example 2) and 12.68 g (0.0846 mol) of sodium iodide in 300 ml of acetone are stirred for 2 hours at room temperature and evaporated to dryness. The residue is taken up in 500 ml of ethyl acetate, washed with an aqueous sodium thiosulfate solution, water and sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate, the solvent is distilled off and the residue is digested in ether.
Ausbeute: 22gYield: 22g
Die Verbindung wird direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.The connection is used directly in the next stage.
D-7-[2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(2-amirobenzothiazol-6-yl)glycylamido!-3-(triphenylphosphonio)methyl-3-cephenr. carbonsäurebenzhydrylester-iodidD-7- [2- (t-butoxycarbonylamino) -2- (2-amirobenzothiazol-6-yl) glycylamido-3- (triphenylphosphonio) methyl-3-cephenr. carboxylate iodide
Θ θ CH2P(C6H5)3IΘ θ CH 2 P (C 6 H 5 ) 3 I
COOC(CH3)3 COOCH(C6H5)2 COOC (CH 3 ) 3 COOCH (C 6 H 5 ) 2
Eine Mischung von 22g (0,0271 mol) D-7-[2-(t-Butoxycarbony!amino)-2-(2-aminobenzothiazol-6-yl)glycylamidol-3-iodmethyl-3-cephem^-carbonsäure-benzhydrylester (Beispiel 3) und 21,32g (0,0813mol) Triphenylphosphin in 500ml Essigester führt man 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Produkt fällt nach 30 Minuten aus. Man engt die Mischung bei vermindertem Druck auf etwa 150ml ein und versetzt das Konzentrat mit 500ml Ether. Der erhaltene Niederschlag wird abgesaugt und mit Ether nachgewaschen.A mixture of 22 g (0.0271 mol) of D-7- [2- (t-butoxycarbonyl) amino- (2- (2-aminobenzothiazol-6-yl) -glycylamidol-3-iodomethyl-3-cephem] -carboxylic acid benzhydryl ester (Example 3) and 21.32 g (0.0813 mol) of triphenylphosphine in 500 ml of ethyl acetate is carried out for 1 hour at room temperature. The product precipitates after 30 minutes. The mixture is concentrated under reduced pressure to about 150 ml and the concentrate is mixed with 500 ml of ether. The resulting precipitate is filtered off with suction and washed with ether.
Ausbeute: 19,6g (67% der Theorie)Yield: 19.6 g (67% of theory)
CHrWN6O6PSj (1074,1)CHRWN 6 O 6 PSj (1074,1)
NMR (DMSO): δ = 1,35 (s, 9H); 3,32-3,42 (dd, 2H); 4,81-4,93 (t, 2H); 5,2 (d, 1 H); 5,33 (d, 1 H); 5,72-5,79 (q, 1 H); 6,24 (s, 1 H); 7,2-7,49 (mm, 15H); 7,6-7,79 (m, 15H) ppm.NMR (DMSO): δ = 1.35 (s, 9H); 3.32-3.42 (dd, 2H); 4.81-4.93 (t, 2H); 5.2 (d, 1H); 5.33 (d, 1H); 5.72-5.79 (q, 1H); 6.24 (s, 1H); 7.2-7.49 (mm, 15H); 7.6-7.79 (m, 15H) ppm.
D-7-[2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(2-aminobenzothiazol-6-yl)glycylamidol-3-[(Z)-2-cyclopropyl-vinyl]-3-cephem-4-carbonsäurobenzhydrylesterD-7- [2- (t-butoxycarbonylamino) -2- (2-aminobenzothiazol-6-yl) glycylamidol-3 - [(Z) -2-cyclopropyl-vinyl] -3-cephem-4-carbonsäurobenzhydrylester
Zu einer kalten Lösung von 6,08g (0,07 mol) Lithiumbromid in 50ml Dimethylformamid und 150 ml Methylenchlorid gibt man bei -5°C 6,34g (0,091 mol) Cyclopropancarboxaldehyd und 7,6g (0,007 mol) D-7-|2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(2-aminobenzothiazol-e-yllglycylamidol-S-itriphenylphosphoniolmethyl^ephem^-carbonsäurebenzydrylester-iodid (Beispiel 4). K.an rührt die Mischung 20 Stunden bei -5°C und danach 5 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wird im Vakuum auf etwa 50ml eingeengt und in einem Lösemittelgemisch aus 200ml Essigester und 200ml Wasser verteilt. Die obere Schicht wird abgetrennt und einmal mit wäßriger Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösemittels wird der Rückstand in Toluol aufgenommen und auf eine Säule, die mit Kieselgel (0,04-0,063 mm) gepackt ist, gegeben. Zunächst wird mit Toluol und danach mit dem Lösemittelgemisch Toluol/Essigef ter (5:1) und Toluol/ Essigoster (1:1) eluiertTo a cold solution of 6.08 g (0.07 mol) of lithium bromide in 50 ml of dimethylformamide and 150 ml of methylene chloride are added at -5 ° C 6.34 g (0.091 mol) of cyclopropanecarboxaldehyde and 7.6 g (0.007 mol) D-7- 2- (t-Butoxycarbonylamino) -2- (2-aminobenzothiazole-e-yl-glycylamidol-S-itriphenylphosphoniolmethyl) ephem ^ -carboxylic acid benzydryl ester iodide (Example 4), the mixture is stirred for 20 hours at -5 ° C and then 5 The solution is concentrated in vacuo to about 50 ml and distributed in a solvent mixture of 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of water The upper layer is separated and washed once with aqueous brine After drying over sodium sulfate and distilling off the solvent, the residue is dissolved in toluene The reaction mixture is taken up on a column packed with silica gel (0.04-0.063 mm) and then eluted with toluene and then with the solvent mixture toluene / ethyl acetate (5: 1) and toluene / ethyl acetate (1: 1)
Ausbeuie: 3,0g (57,5% der Theorie) C39H37N5O6S2 (737,9)Calculation: 3.0 g (57.5% of theory) C 39 H 37 N 5 O 6 S 2 (737.9)
Ber.: C 63,48 H 5,33 N 9,49 S 8,69Calc .: C, 63.48, H, 5.33, N, 9.49, S, 8.69
Gef.: C 62,8 H 5,01 N 9,18 S 7,93Found: C, 62.8, H, 5.01, N, 9.18, S, 7.93
Beispiels D-7-|(2-Aminobenzothiazol-6-yl)g!ycylamido]-3-I(Z)-2-cyclopropyl-vinyl]-3-cephem-4-carbonsäure, cis-lsomerExample D-7- [(2-aminobenzothiazol-6-yl) -glycamido] -3-I (Z) -2-cyclopropyl-vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid, cis isomer
ClBCIB
COOHCOOH
2,9g(3,9mmol)D-7-[2-(t-Butoxycarbonylamino)-2-(2-aminobenzothiazol-6-yl)glycylamido]-3-[(Z)-2-cyclopropyl-vinyl)-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester (Beispiel 5) werden in 20ml Methylenchlorid gelöst, mit 40ml Trifluoressigsäure (TFA) versetzt und 60 Minuten magnetisch bei Raumtemperatur gerührt. Methylenchlorid und Trifluoressigsäure werden im Vakuum entfernt, das zurückbleibende, halbfeste rote Öl in Ether verrieben, abgesaugt und mit Ether gewaschen. Das hellgelbe Trifluoracetat wird im Vakuum getrocknet, anschließend in 100ml Wasser suspendiert, von unlöslichen gelben Flocken über Kieselgel abgesaugt und mit 30 ml Wasser nachgewaschen. Die noch !eicht trübe Lösung wird nochmals über ein Membranfilter (Millipore, 0,45pm) filtriert. Das Filtrat wird auf eine RP 18-Säule (Hibar 250-25, Merck) gepumpt. Die Säule wird zunächst mit 200ml Wasser (Fraktion 1), danach mit 400ml 5%igem Methanol (Fraktion 2) und schließlich mit 10%igem Methanol eluiert, wobei jeweils 300ml Fraktionen gesammelt werden (Fraktion 3 bis 12).2.9 g (3,9mmol) of D-7- [2- (t-butoxycarbonylamino) -2- (2-aminobenzothiazol-6-yl) glycylamido] -3 - [(Z) -2-cyclopropyl-vinyl) -3 -cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (Example 5) are dissolved in 20 ml of methylene chloride, treated with 40 ml of trifluoroacetic acid (TFA) and stirred magnetically for 60 minutes at room temperature. Methylene chloride and trifluoroacetic acid are removed in vacuo, triturated the remaining, semi-solid red oil in ether, filtered off with suction and washed with ether. The pale yellow trifluoroacetate is dried in vacuo, then suspended in 100 ml of water, filtered off with insoluble yellow flakes over silica gel and washed with 30 ml of water. The still slightly cloudy solution is again filtered through a membrane filter (Millipore, 0.45pm). The filtrate is pumped onto an RP 18 column (Hibar 250-25, Merck). The column is first eluted with 200 ml of water (fraction 1), then with 400 ml of 5% methanol (fraction 2) and finally with 10% methanol, each 300ml fractions are collected (fraction 3 to 12).
Die Fraktionen werden mittels analytischer HPLC untersucht und die Fraktionen 6 bis 10, die den gewünschten Peak enthalten, vereinigt, Methanol im Vakuum abdestilliert und lyophilisiert.The fractions are analyzed by analytical HPLC and the fractions 6 to 10, containing the desired peak, combined, distilled off methanol in vacuo and lyophilized.
Ausbeute: 480mg (25,9% der Theorie)Yield: 480 mg (25.9% of theory)
C21H21N5O4S2 (471,5)C 21 H 21 N 5 O 4 S 2 (471.5)
NMR (DCOOD): δ = 0,48 (m, 2H); 0,81 (m, 2H); 1,37-1,48 (m, 1 H); 3,48-3,68 (q, 2H); 5,1-5,18 (t, 1 H); 5,28 (d, 1 H); 5,72 (s, 1 H); 5,82 (d, 1 H); 6,15-6,2 (d, 1 H); 7,8 (q, 2H); 8,12 (s, 1 H) ppm.NMR (DCOOD): δ = 0.48 (m, 2H); 0.81 (m, 2H); 1.37-1.48 (m, 1H); 3.48-3.68 (q, 2H); 5.1-5.18 (t, 1H); 5.28 (d, 1H); 5.72 (s, 1H); 5.82 (d, 1H); 6.15-6.2 (d, 1H); 7.8 (q, 2H); 8.12 (s, 1H) ppm.
Beispiel 7 7-Phenylacetamido-3-(triphenylphosphonio)methyl-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester-iodidExample 7 7-Phenylacetamido-3- (triphenylphosphonio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester iodide
ς V-CH2-CO-NHVn-.V-CH 2 -CO-NHV n -.
CH2P(C6Hg)3ICH 2 P (C 6 Hg) 3 I
I COOCH(C6H5J2 I COOCH (C 6 H 5 J 2
32,5g (0,0609mol)7-Phenylacetamido-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbon»Sure-benzhydrylester werden in 330ml Aceton gelöst und unter Rühren mit 10,1 g (0,0674 mol) NnI und 17,6g (0,0671 mol) Triphenv !phosphin nacheinander versetzt. Nach 1,5 Stunden Rühren bei Raumtempertur wird das unlösliche Material durch Absaugen abgetrennt und die klare Mutterlauge in 1000ml Ether eingerührt. Das ausfallende weiße flockige Material wird abgesaugt, mit 300ml Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 51 g (94% der Theorie) C47H40INO2O4PS (886,8)32.5 g (0.0609 mol) of 7-phenylacetamido-3-chloromethyl-3-cephem-4-carbon acid-benzhydryl ester are dissolved in 330 ml of acetone and treated while stirring with 10.1 g (0.0674 mol) of NnI and 17, 6 g (0.0671 mol) triphenv! Phosphine are added successively. After 1.5 hours of stirring at Raumtempertur the insoluble material is separated by suction and the clear mother liquor stirred into 1000 ml of ether. The precipitated white flaky material is filtered off with suction, washed with 300 ml of ether and dried in vacuo. Yield: 51 g (94% of theory) C 47 H 40 INO 2 O 4 PS (886.8)
NMR(DMSO): δ = 3,51-3,61 (q,4H); 4,93-5,05(t, 1 H); 5,22-5,33 (d und t, 2H); 5,7-5,76(q, 1 H); 6,26(s, 1 H); 7,21-7,46(mm, 15H); 7,68-7,79 (m, 15H); 9,14 (d, 1 H) ppm.NMR (DMSO): δ = 3.51-3.61 (q, 4H); 4.93-5.05 (t, 1H); 5.22-5.33 (d and t, 2H); 5.7-5.76 (q, 1H); 6.26 (s, 1H); 7.21-7.46 (mm, 15H); 7.68-7.79 (m, 15H); 9.14 (d, 1H) ppm.
Beispiel 8 7-Phenylacetamido-3-[(Z)-2-cyclopropyl-vinyl]-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylesterExample 8 7-Phenylacetamido-3 - [(Z) -2-cyclopropyl-vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester
COOCH(C6H5)2 COOCH (C 6 H 5 ) 2
15,9g 617,9mmol)7-Phenylacetamido-3-(triphenylphosphonio)methyl-3-cephem-4 irbonsäurebenzhydryiestoriodid (Beispiel 7) werden in einem 250-ml-Dreihalskolben in 100ml Methylenchlorid und 17,56g (250,6mmol) Cyclopropancarboxaldehyd vorgelegt. Man kühlt auf O0C und gibt 100ml Wasser hinzu. Anschließend läßt man unter Konstanthaltung des pH-Werts bei 8,6 16,3 ml 1N NaOH innerhalb von 4 Stunden zutropfen. Die Reaktionslösung wird mit Methylenchlorid verdünnt, die organische Phase abgetrennt, einmal mit Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtrennen des Trockenmittels wird die Methylenchlorid-Lösung nochmals mit 13ml (233mmol) Cyclopropancarboxaldehyd versetzt und über Nacht gerührt. Anschließend wird die Reaktionslösung bis zur Trockene eingeengt, erneut in wenig Methylenchlorid gelöst und auf eine Säule gegeben, die mit 500 ml Kieselgel (0,04-0,063 mm) gefüllt ist. Es werden 400ml Fraktionen gesammelt und mittels analytischer HPLC alle Fraktionen auf die cis-isomere Verbindung untersucht.15.9 g, 617.9 mmol) of 7-phenylacetamido-3- (triphenylphosphonio) methyl-3-cephem-4-irboxylic acid triesthyl iodide (Example 7) are placed in a 250 ml three-necked flask in 100 ml of methylene chloride and 17.56 g (250.6 mmol) of cyclopropanecarboxaldehyde , It is cooled to 0 ° C. and 100 ml of water are added. Then, while maintaining the pH at 8.6, 16.3 ml of 1N NaOH are added dropwise over the course of 4 hours. The reaction solution is diluted with methylene chloride, the organic phase separated, washed once with water and then dried over sodium sulfate. After separation of the drying agent, the methylene chloride solution is treated again with 13 ml (233 mmol) of cyclopropane carboxaldehyde and stirred overnight. Subsequently, the reaction solution is concentrated to dryness, redissolved in a little methylene chloride and added to a column filled with 500 ml of silica gel (0.04-0.063 mm). 400 ml fractions are collected and all fractions are analyzed for the cis-isomeric compound by analytical HPLC.
Ausbeute: 4,5g (45,6% der Theorie)Yield: 4.5 g (45.6% of theory)
C33H30N2O4S (550,7)C 33 H 30 N 2 O 4 S (550.7)
Ber.: C 71,97 H 5,49 N 5,09 S 4,58Calcd .: C, 71.97, H, 5.49, N, 5.09, S, 4.58
Gef.: C 70,5 H 5,11 N 4,81 S 4,05Found: C 70.5 H 5.11 N 4.81 S 4.05
NMR (CDCI3): δ = 0,19-0,25 (m, 1 H); 0,34-0,42 (m, 1 H); 0,63-0,78 (mm, 2H); 1,24-1,35 (m, 1 H); 3,4-3,6 (dd, 2H); 3,66 (q, 2H); 4,87-4,93 (t, 1 H); 5,01 (d, 1 H); 5,77-5,81 (q, 1 H); 6,08-6,12 (d, 1 H); 6,15 (d, 1 H); 6,93 (s, 1 H); 7,27-7,41 (mm, 15H) ppm.NMR (CDCl 3 ): δ = 0.19-0.25 (m, 1H); 0.34-0.42 (m, 1H); 0.63-0.78 (mm, 2H); 1.24-1.35 (m, 1H); 3.4-3.6 (dd, 2H); 3.66 (q, 2H); 4.87-4.93 (t, 1H); 5.01 (d, 1H); 5.77-5.81 (q, 1H); 6.08-6.12 (d, 1H); 6.15 (d, 1H); 6.93 (s, 1H); 7.27-7.41 (mm, 15H) ppm.
7-Phenylacetamido-3-[(Z)-2-cyclopropylvinyl)-3-cephem-4 -carbonsäure7-phenylacetamido-3 - [(Z) -2-cyclopropylvinyl) -3-cephem-4-carboxylic acid
COOHCOOH
12,5g (0,0227mol) 7-Phenylacetamido-3-I(Z)-2-cyclopropyl-vinyl]-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester werden in 23ml Methylenchlorid unter Zusatz von 7,2 ml Anisol gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 23 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man rührt 30 Min, bei 0°C und gibt danach 46 ml Wasser hinzu. Anschließend versetzt man die Reaktionslösung mit 400 ml Diisopropylether und rührt 30 Min. bei OX. Das auskristallisierte Produkt wird abgesaugt und mit Diisopropylether gewaschen.12.5 g (0.0227 mol) of 7-phenylacetamido-3-I (Z) -2-cyclopropyl-vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester are dissolved in 23 ml of methylene chloride with the addition of 7.2 ml of anisole, to 0 ° C cooled and treated with 23 ml of trifluoroacetic acid. The mixture is stirred for 30 min at 0 ° C and then added 46 ml of water. Subsequently, the reaction solution is mixed with 400 ml of diisopropyl ether and stirred for 30 min. At OX. The crystallized product is filtered off with suction and washed with diisopropyl ether.
Aussbeute: 6,9g (79,1 % der Theorie)Effort: 6.9g (79.1% of theory)
C22H20N2O4S (384,45)C 22 H 20 N 2 O 4 S (384.45)
NMR (DMSO): δ = 0,39-0,47 (m, 2H); 0,75-0,83 (m, 2H); 1,44-1,60 (m, 1 H); 3,55 (d, 2H); 3,61 (d, 1 H); 3,77 (d, 1 H); 4,93-5,04 (m, 1 H); 5,16 (d, 1 H); 5,59-5,69 (q, 1 H); 6,08-6,15 (d, 1 H); 7,20-7,35 (m, 5H) ppm.NMR (DMSO): δ = 0.39-0.47 (m, 2H); 0.75-0.83 (m, 2H); 1.44-1.60 (m, 1H); 3.55 (d, 2H); 3.61 (d, 1H); 3.77 (d, 1H); 4.93-5.04 (m, 1H); 5.16 (d, 1H); 5.59-5.69 (q, 1H); 6.08-6.15 (d, 1H); 7.20-7.35 (m, 5H) ppm.
Beispiel 10 7-Amino-3-[(Z)-2-cyclopropyl-vinyl]-3-cephem-4-cerbonsäureExample 10 7-Amino-3 - [(Z) -2-cyclopropyl-vinyl] -3-cephem-4-carboxylic acid
COOHCOOH
6g (0,0156mol) 7-Phenylacetamido-3-[(Z)-2-cyclopropyl-viiyl]-3-cephem-4-carbonsäure werden in 320ml Wasser suspendiert und mit halbkonzentrierter Ammoniaklösung auf pH 7,8 gestellt, wobei eine fast klare Lösung entsteht. Man erwärmt die Lösung auf 370C und gibt 35g Penicillin-Acylase-Harz hinzu. Die Reaktionslösung wird weiterhin mit Ammoniak auf pH 7,8 titriert und 5 Stunden bei 370C gehalten. Anschließend saugt man das Harz ab und engt das Filtrat bis auf Volumen von 50ml ein. Die eingeengte Lösung wird mit 2 N HCI auf pH 4,2 gestellt, wobei das Produkt ausfällt, das abgesaugt, mit Wasser und Aceton gewaschen wird.6 g (0.0156 mol) of 7-phenylacetamido-3 - [(Z) -2-cyclopropyl-viiyl] -3-cephem-4-carboxylic acid are suspended in 320 ml of water and adjusted to pH 7.8 with semi-concentrated ammonia solution, with an almost clear solution arises. The solution was warmed to 37 0 C and is added 35g of penicillin acylase resin. The reaction solution is further titrated with ammonia to pH 7.8 and kept at 37 0 C for 5 hours. The resin is then filtered off with suction and the filtrate is concentrated to a volume of 50 ml. The concentrated solution is adjusted to pH 4.2 with 2N HCl, whereby the product precipitates, which is filtered off with suction, washed with water and acetone.
Ausbeute: 3,6g (86,7% der Theorie)Yield: 3.6 g (86.7% of theory)
C1]H14N2O3S (266,32)C 1 ] H 14 N 2 O 3 S (266.32)
NMR (DCOOD): δ = 0,53-0,61 (m, 2H); 0,88-0,98(m, 2H); 1,45-2,0 (m, 1 H); 3,58 (d, 1 H); 3,72 (d, 1 H); 5,25-5,38 (t, 1 H); 5,39(d, 1 H); 5,48 (d, 1 H); 6,44-6,50 (d, 1 H) ppm.NMR (DCOOD): δ = 0.53-0.61 (m, 2H); 0.88-0.98 (m, 2H); 1.45-2.0 (m, 1H); 3.58 (d, 1H); 3.72 (d, 1H); 5.25-5.38 (t, 1H); 5.39 (d, 1H); 5.48 (d, 1H); 6.44-6.50 (d, 1H) ppm.
Beispiel 11 D-7-[(2-Aminobenzothiazol-6-yl)glycylamido]-3-[(Z)-2-cyclopropyl-vinyll-3-cephem-4-carbonsäure, cis-lsomerExample 11 D-7 - [(2-Aminobenzothiazol-6-yl) glycylamido] -3 - [(Z) -2-cyclopropyl-vinyll-3-cephem-4-carboxylic acid, cis isomer
COOHCOOH
a) Aktivierung der Precursorsiurea) Activation of Precursorsiure
4,12g (entspricht 3,54g (0,0103 mol] Reinsubstanz) Natrium-D-a-[(1 -methyl-2-methoxycarbonyl-vinyl)-amino]-(2-aminobenzothiazol-6-yl)acetat (Gehalt: 86%) werden in 3OmI Dimethylformamid und 1OmI Acetonitril klar gelöst. Man kühlt die Lösung auf -7O0C und gibt 5 Tropfen 3-Dimethylaminopropanol und 1,OmI (0,0104 mol) Chlorameisensäureethylester hinzu und rührt 30 Minuten bei -60°C.4.12 g (corresponds to 3.54 g (0.0103 mol) of pure substance) sodium Da - [(1-methyl-2-methoxycarbonyl-vinyl) -amino] - (2-aminobenzothiazol-6-yl) acetate (content: 86 %) are clearly dissolved in dimethylformamide and 3OmI 1OmI acetonitrile. the solution is cooled to -7O 0 C and 5 drops of 3-dimethylaminopropanol and 1, OMI (0.0104 mol) of ethyl chloroformate are added and stirred for 30 minutes at -60 ° C.
b) Zubereitung derCephalosporlnkomponenteb) Preparation of the cephalosporin component
2,5g (9,39mmol) 7-Amino-3-((Z)-2-cyclopropyl-vinyl)-3 cephem-4-carbonsäure werden in 2OmI Dimethylformamid und 7ml Acetonitril suspendiert, auf O0C gekühlt und durch Zugabe von 1 N Natronlauge (etwa 9ml) bis pH 8,5 in eine klare Lösung verwandelt. Man kühlt die Lösung -50°C ab.2.5 g (9.39 mmol) of 7-amino-3 - ((Z) -2-cyclopropyl-vinyl) -3-cephem-4-carboxylic acid are suspended in 20 mmol of dimethylformamide and 7 ml of acetonitrile, cooled to 0 ° C. and added by addition of 1 N sodium hydroxide solution (about 9 ml) to pH 8.5 into a clear solution. The solution is cooled to -50 ° C.
c) Kupplung, Deblocklerung und Isolierung des Rohbetainsc) coupling, deblocking and isolation of the raw betaine
Die gekühlte Cephalosporin-Lösung (b) wird zur Lösung des gemischten Anhydrids der Precursorsäure (a) bei -600C gegeben. Danach läßt man die Temperatur innerhalb von 90 Minuten auf -1O0C ansteigen (ohne Kühlbad) und rührt die Lösung mit 500mg Aktivkohle und 500mc Kieselgur zusätzlich noch 10 Minuten, wobei die Temperatur bis auf +100C ansteigt. Man filtriert die P.eaktionsmischung über ein Seitz-Filter, wäscht mit wenig DMF nach und versetzt das Filtrat mit 2 ml konz. Salzsäure bei O0C. Nach 15 Minuten wird die Lösung in Vakuum aufkonzentriert und ausgefallenes Salz abgesaugt und mit wenig Dimethylformamid nachgewaschen. Das Filtrat wird mit 25%iger Ammoniak-Lösung auf pH 4,6 gestellt und dann in 500ml Aceton eingerührt, wobei das Rohbetain ausfällt. Man saugt den Niederschlag ab, wäscht mit Aceton nach und trocknet das Material im Vakuum. Ausbeute: 6,1 gThe cooled cephalosporin solution (b) to the solution of the mixed anhydride of Precursorsäure (a) at -60 0 C. Thereafter, the temperature is allowed to rise to -1O 0 C within 90 minutes (without cooling bath) and the solution is stirred with 500 mg activated carbon and 500mc kieselguhr additionally for 10 minutes, the temperature rises to +10 0 C. Filter the P.eaktionsmischung over a Seitz filter, washed with a little DMF and the filtrate mixed with 2 ml of conc. Hydrochloric acid at 0 ° C. After 15 minutes, the solution is concentrated in vacuo and the precipitated salt is filtered off with suction and washed with a little dimethylformamide. The filtrate is adjusted to pH 4.6 with 25% ammonia solution and then stirred into 500 ml of acetone, whereupon the crude betaine precipitates. It sucks off the precipitate, washed with acetone and the material is dried in vacuo. Yield: 6.1 g
d) Chromatographied) chromatography
Das Rohbetain wird in 80ml Wasser suspendiert und mit 2 N HCI ein pH-Wert von 1,4 eingestellt (klare Lösung). Die Lösung gibt man auf eine Säule, die mit 800ml Adsorber-Harz LPG 4429 (Lewatit» OC 1062, Korngröße 0,1 bis 0,5mm, BAYER) gefüllt ist.The crude betaine is suspended in 80 ml of water and adjusted with 2 N HCl to a pH of 1.4 (clear solution). The solution is added to a column filled with 800 ml adsorber resin LPG 4429 (Lewatit »OC 1062, particle size 0.1 to 0.5 mm, BAYER).
Zunächst eluiert man die Säule mit 1300ml Wasser. Anschließend wäscht man die Säule mit Wasser, das kontinuierlich mit einem steigenden Gehalt von Aceton von 0% bis 20% versetzt wird. Man sammelt insgesamt 18 Fraktionen ä 200 ml Eluat, wobei die i'raktionen 9-15 nach analytischer HPLC-Kontrolle die gewünschte Verbindung enthalten. Die Fraktionen mit dem Z-Isomer werden vereinigt. Aceton im Vakuum abdestilliert und das wäßrige Fiitrat lyophilisiert.First, the column is eluted with 1300ml of water. Subsequently, the column is washed with water, which is continuously mixed with an increasing content of acetone from 0% to 20%. A total of 18 fractions of 200 ml of eluate are collected, with fractions 9-15 containing the desired compound by analytical HPLC control. The fractions with the Z-isomer are combined. Distilled off acetone in vacuo and the aqueous Fiitrat lyophilized.
Ausbeute: 1,42g (29% der Theorie)Yield: 1.42 g (29% of theory)
C2IH21N5O4S2 -3HjO (525,61)C 2 H 21 N 5 O 4 S 2 -3HjO (525.61)
Ber.: C 48,0 H 5,18 N 13,32 S 12,20Calc .: C 48.0 H 5.18 N 13.32 S 12.20
Gef.: C47,9 H 5,0 N 12,5 S 11,7Found: C47.9 H 5.0 N 12.5 S 11.7
NMR (DMSO): δ = 0,48 (schmales m, 2H); 0,81 (schmales m, 2H); 1,37-1,48 (m, 1 H); 3,48-3,68 (q, 2H); 5,1-5,18 (t, 1 H); 5,28(d, 1 H); 5,72 (s, 1 H); 5,82 (d, 1 H) 6,15-6,2 (d, 1 H); 7,8 (q, 2 H); 8,12 (s, 1 H) ppm.NMR (DMSO): δ = 0.48 (narrow m, 2H); 0.81 (narrow m, 2H); 1.37-1.48 (m, 1H); 3.48-3.68 (q, 2H); 5.1-5.18 (t, 1H); 5.28 (d, 1H); 5.72 (s, 1H); 5.82 (d, 1H) 6.15-6.2 (d, 1H); 7.8 (q, 2H); 8.12 (s, 1H) ppm.
y-Phenylacetamido-S-Ktriphenylphosphoran-ylidenJ-methyll-S-cephem^-carbonsäurebenzhydrylestery-phenylacetamido-S-Ktriphenylphosphoran ylidenJ-methyll-S-cephem ^ -carbonsäurebenzhydrylester
COOCH2(C6H5)2COOCH 2 (C 6 H 5 ) 2
Zu einer Suspension von 78,0g (0,088mol)7-Phuiiylacetamido-3-(triphenylphosphonio)methyl-3-cephem-4-carbon-säurebenzhydrylester-iodid (Beispiel 7) in 400ml Methylenchlorid gibt man 14,0g (0,123 mol) Na2CO3 gelöst in 150 ml Wasser und rührt heftig 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die CH2CI2-Schicht wird abgetrennt, die wäßrige Phase nochmals mit 200ml CH2CI2 extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet. Die Methylenchlorid-Phase wird bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand in etwa 600ml Aceton 1 h verrüht. Das Produkt wird abgesaugt und mit Aceton gründlich nachgewaschen.To a suspension of 78.0 g (0.088 mol) of 7-Phuiiylacetamido-3- (triphenylphosphonio) methyl-3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester iodide (Example 7) in 400 ml of methylene chloride is added 14.0 g (0.123 mol) of Na 2 CO 3 dissolved in 150 ml of water and stirred vigorously for 15 minutes at room temperature. The CH 2 Cl 2 layer is separated off, the aqueous phase is extracted again with 200 ml of CH 2 Cl 2 and the combined organic phases are dried over sodium sulfate. The methylene chloride phase is concentrated to dryness and the residue is stirred in about 600 ml of acetone for 1 h. The product is filtered off with suction and washed thoroughly with acetone.
Ausbeute: 58,9g (88,3% der Theorie)Yield: 58.9 g (88.3% of theory)
C47H38N2O4SP (758,8)C 47 H 38 N 2 O 4 SP (758.8)
NMR (DMSO): δ = 2,4 (d, 1 H); 3,2 (d, 1 H); 3,49 (s, 2H); 5,1 (d, 1 H); 5,19-5,24 (q, 1 H); 5,43 (d, 1 H); 6,75 (s, 1 H); 7,2-7,49 (breites m, 15H); 7,62-7,78 (m, 15H); 8,84 (d, 1 H) ppm.NMR (DMSO): δ = 2.4 (d, 1H); 3.2 (d, 1H); 3.49 (s, 2H); 5.1 (d, 1H); 5.19-5.24 (q, 1H); 5.43 (d, 1H); 6.75 (s, 1H); 7.2-7.49 (broad m, 15H); 7.62-7.78 (m, 15H); 8.84 (d, 1H) ppm.
Beispiel 13 7-Phenylacetamido-3-[(Z)-3-(3,3,3-trifluoro-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylesterExample 13 7-Phenylacetamido-3 - [(Z) -3- (3,3,3-trifluoro-propenyl) -3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester
COOCH(C6H5)2 COOCH (C 6 H 5 ) 2
Eine Lösung von 385ml Methylenchlorid und 38,5 ml Methanol, die mit 257 mg (1,13 mmol) p-Benzoylbenzoesäure versetzt wird, kühlt man auf +8°C. Man gibt 32,5g (0,332 mol) Trifluoroacetaldehyd innerhalb von 10 Minuten hinzu, wobei die Temperatur der Lösung auf +150C ansteigen darf. 5 Minuten nach der Zugabe gibt man 12,6g (0,0166mol) 7-Phenylacetamido-3-((triphenylphosphoranylidenl-methylj-S-cephem^-carbonsäurebenzyhydrylester (Beispiel 12) hinzu, entfernt das Kältebad und rührt die Mischung 4 Stunden bei +350C unter Lichtausschluß und Stickstoff. Die dunkelrote Lösung wird danach bis zur Trockene eingeengt und das zurückbleibende Öl mit Ether versetzt, wobei allmählich Kristallisation einsetzt.A solution of 385 ml of methylene chloride and 38.5 ml of methanol, which is treated with 257 mg (1.13 mmol) of p-benzoylbenzoic acid, is cooled to + 8 ° C. Add 32.5 g (0.332 mol) of trifluoroacetaldehyde within 10 minutes, during which the temperature of the solution may rise to +15 0 C. 5 minutes after the addition, add 12.6 g (0.0166 mol) of 7-phenylacetamido-3 - ((triphenylphosphoranylidene-methyl-S-cephem) -carboxylic acid benzhydryl ester (Example 12), remove the cold bath, and stir the mixture for 4 hours + 35 ° C. under exclusion of light and nitrogen, and the dark red solution is then concentrated to dryness and ether is added to the residual oil, with crystallization gradually taking place.
C3IH26F3N2O4S (578,6)C 3 IH 26 F 3 N 2 O 4 S (578.6)
Ber.: C 64,35 H 4,36 N 4,84 S 5,54 F 9,85Calcd .: C, 64.35, H, 4.36, N, 4.84, S, 5.54, F, 9.85
Gef.: C63.72 H4.10 N4.27 S5.02 F9.27Gef .: C63.72 H4.10 N4.27 S5.02 F9.27
Beispiel 14 7-Amino-3-[(Z)-3-(3,3,3-trifluoro-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylesterExample 14 7-Amino-3 - [(Z) -3- (3,3,3-trifluoro-propenyl] -3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester
H2N\ ^H 2 N \ ^
COOCH(C6H5)2 COOCH (C 6 H 5 ) 2
6,0g (0,0104mol)7-Phenylacetamido-3-[(Z)-3-(3,3,3-trifluoropropenyl]-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester (Beispiel 13) werden in 64 ml Methylenchlorid gelöst, mit einem Trockeneisbad auf -40"C gekühlt und nacheinander 2,1 ml (0,026mol) Pyridin und 2,17g (0,0104mol) Phosphorpentachlorid zugesetzt. Nach 5 Minuten läßt man auf -20X erwärmen, danach soll die Temperatur innerhalb von 20 Minuten auf-1O0C und schließelich auf+ 1O0C bis+150C. Anschließend kühlt man den Ansatz auf -4O0C, gibt 70 ml Methanol (-3O0C) hinzu und rührt noch 30 Minuten bei +100C. Die Reaktionslösuny wird schonend eingeengt, das anfallende Öl in 600ml Methylenchlorid gelöst, in 800ml Natriumhydrogencarbonat-Lösung eingerührt und 10Minuten gerührt. Die Methylenchlorid-Phase wird abgetrennt, einmal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid-Filtrat wird an 400ml Kieselgel (0,04-0,063mm) chromatographiert, wobei zunächst mit Mathylenchlorid und danach mit Methylenchlorid unter Zusatz von Methanol (Gradient bis 10%) eluiert wird, üas Eluat wird mittels analytischer HPLC und Dünnschichtchromatographie (DC: Methylenchlorid/Methanol = 100:1) untersucht. Ausbeute: 3,4g (71,1% der Theorie) C23H19F3N2O3S (460,5)6.0 g (0.0104 mol) of 7-phenylacetamido-3 - [(Z) -3- (3,3,3-trifluoropropenyl] -3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (Example 13) are dissolved in 64 ml of methylene chloride Cooled to -40 ° C. with a dry ice bath and successively added 2.1 ml (0.026 mol) of pyridine and 2.17 g (0.0104 mol) of phosphorus pentachloride After 5 minutes, allow to warm to -20X, then the temperature within 20 minutes-1O 0 C and schließelich to + 1O 0 C to +15 0 C. then the mixture is cooled the batch to -4o 0 C, 70 ml of methanol are (-3O 0 C) and stir for 30 minutes at +10 0 C The reaction solution is gently concentrated, the resulting oil is dissolved in 600 ml of methylene chloride, stirred in 800 ml of sodium bicarbonate solution and stirred for 10 minutes The methylene chloride phase is separated off, washed once with water and dried over sodium sulfate The methylene chloride filtrate is mixed with 400 ml of silica gel ( 0.04-0.063mm), initially with Mathylenchlorid and then with Methylene chloride is eluted with addition of methanol (gradient to 10%), the eluate is analyzed by analytical HPLC and thin layer chromatography (TLC: methylene chloride / methanol = 100: 1). Yield: 3.4 g (71.1% of theory) C 23 H 19 F 3 N 2 O 3 S (460.5)
NMR(CDCI3): δ = 3,3 (d, 1 H); 3,48(d, 1 H); 4,75(d, 1 H); 4,98 (d, 1 H); 5,45-5,55(d-q, 1 H); 6,07 (d, 1 H); 6,96 (s, 1 H); 7,23-7,42 (m, 10H); 8,6 (d, 2H) ppm.NMR (CDCl 3 ): δ = 3.3 (d, 1 H); 3.48 (d, 1H); 4.75 (d, 1H); 4.98 (d, 1H); 5.45-5.55 (dq, 1H); 6.07 (d, 1H); 6.96 (s, 1H); 7.23-7.42 (m, 10H); 8.6 (d, 2H) ppm.
Beispiel 15 7-Amino-3-[(Z)-3-(3,3,3-trif1uoro-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäureExample 15 7-Amino-3 - [(Z) -3- (3,3,3-trifluoro-propenyl] -3-cephem-4-carboxylic acid
COOHCOOH
Zu einer gerührten Lösung von 30ml Trifluoressigsäure (TFA) und 1,5ml Anisol, die auf O0C gekühlt wird, gibt man 3,1 g (6,73mmol) 7-Arnino-3-[(Z)-3-(3,3,3-trifluoro-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester (Beispiel 14). Die Mischung wird 1 Stunde bei Raumtempeatur gerührt, anschließend bei 3O0C im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand mit 100ml Ether 1 Stunde verrührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit 50ml Ether getrocknet. Das Trifluoracetat wird in 20ml Wasser suspendiert, die Aufschlämmung auf +50C gekühlt und mit 12N HCI der pH-Wert auf 0,2-0,4 gestellt. Die entstandene klare Lösung wird auf +5°C gekühlt und mit 300mg Aktivkohle 10Min. gerührt. Man saugt über Kieselgur ab und wäscht mit etwa 20 ml 0,1 N HCI nach. Das Filtrat wird bei +50C mit 20%iger NaOH bis pH 2,1 eingestellt und das ausgefallene Produkt 1 Stunde im Kühlschrank stehen gelassen, um die Kristallisation zu vervollständigen. Der Kristallbrei wird abgesaugt, mit 20 ml Wasser und 80ml Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknetTo a stirred solution of 30 ml of trifluoroacetic acid (TFA) and 1.5 ml of anisole, cooled to 0 ° C., is added 3.1 g (6.73 mmol) of 7-amino-3 - [(Z) -3- (3 , 3,3-trifluoro-propenyl] -3-cephem-4-carboxylic acid benzhydryl ester (Example 14) The mixture is stirred for 1 hour at Raumtempeatur, then concentrated at 3O 0 C in vacuo and the oily residue with 100ml ether stirred for 1 hour. the precipitate is suctioned off, dried with 50 ml of ether. the trifluoroacetate was suspended in 20 ml of water, the slurry cooled to +5 0 C and adjusted with 12 N HCI the pH to 0.2-0.4. the resulting clear solution is heated to The mixture is filtered through kieselguhr and washed with about 20 ml of 0.1N HCl The filtrate is adjusted at +5 0 C with 20% NaOH to pH 2.1 and allowing the precipitated product to stand in the refrigerator for 1 hour to complete the crystallization, and the crystal slurry is suctioned off with 20 ml of water and 80ml of acetone and dried in vacuo
Ausbeute: 1,45g (73,2% der Theorie) C10H3F3N2O3S (294,3)Yield: 1.45 g (73.2% of theory) of C 10 H 3 F 3 N 2 O 3 S (294.3)
Ber.: C40.81 H3.08 N9.52 S 10,89 F19.37Calc .: C40.81 H3.08 N9.52 S 10,89 F19.37
Gef.: C 39,60 H 2,91 N 9,02 S 10,18 F 18,52Found: C 39.60 H 2.91 N 9.02 S 10.18 F 18.52
3elsplel16 D-7-[(2-Aminobenzothiazol-6-yl)glycyl-amidol-3-[(Z)-3-(3,3,3-trifluoro-propenyl]-3-cephem-4-carbonsäure, cis-lsomer3elsplel16 D-7 - [(2-Aminobenzothiazol-6-yl) -glycyl-amidol-3 - [(Z) -3- (3,3,3-trifluoro-propenyl] -3-cephem-4-carboxylic acid, cis- isomer
H-C0-NH\H-C0-NH \
CFCF
COOHCOOH
a) Aktivierung der Precursorsäurea) Activation of Precursorsäure
1,72g (entspricht 1,63g (4,75mmol)l Natrium-D-a-[(1-methyl-2-methoxycarbonyl-vinyl)-amino]-(2-aminobenzothiazol-6-yDacetat (Gehalt = 95%) werden in 15ml Dimethylformamid gelöst und danach mit 7 ml Acetonitril verdünnt. Man kühlt die Lösung auf -7O0C und gibt hintereinander 40μΙ 3-Dimethylaminopropanol und 0,456ml (4,75mmol) Chlorameisensäureethylester hinzu und rührt 20Min. bei -7O0C.1.72 g (1.63 g (4.75 mmol)) of sodium Da - [(1-methyl-2-methoxycarbonyl-vinyl) -amino] - (2-aminobenzothiazole-6-y-acetate (content = 95%) are dissolved in Dissolve 15 ml of dimethylformamide and then dilute with 7 ml of acetonitrile The solution is cooled to -7O 0 C and successively add 40μΙ 3-dimethylaminopropanol and 0.456ml (4.75mmol) ethyl chloroformate and stirred 20min at -7O 0 C.
b) Zubereitung der Cephalosporlnkomponenteb) Preparation of the cephalosporin component
1,4g (4,75mmol)7-Amino-3-[(Z)-3-(3,3,3-trifluoro-propenyl)-3-cephem-4-carbonsäure (Beispiel 15) werden in 15ml Dimethylformamid und 7ml Acetonitril suspendiert und durch Zugabe von 1 N Natronlauge (4,2ml) bei Raumtemperatur bis pH 8,5 in eine klare Lösung verwandelt. Man kühlt die Lösung auf -2O0C bis -3O0C ab.1.4 g (4.75 mmol) of 7-amino-3 - [(Z) -3- (3,3,3-trifluoro-propenyl) -3-cephem-4-carboxylic acid (Example 15) are dissolved in 15 ml of dimethylformamide and 7 ml Suspended acetonitrile and converted by the addition of 1 N sodium hydroxide solution (4.2 ml) at room temperature to pH 8.5 in a clear solution. The solution is cooled to -2O 0 C to -3O 0 C from.
c) Kupplung, Deblocklerung und Isolierung des Rohbetainsc) coupling, deblocking and isolation of the raw betaine
Die gekühlte Lösung des 3-Trifluoropropenylcephalosporins b) (-2O0C) läßt man langsam zur Lösung des gemischten Anhydrids der Precursorsäure nach a) bei -7O0C zutropfen und rührt 10 Min. bei -7O0C nach. Anschließend läßt man die Temperatur der Lösung innerhalb von 45 Min. auf O0C kommen (ohne Kühlung) und rührt mit 150mg Aktivkohle und 500mg Kieselgur noch weitere 10 Min. Man filtriert die Reaktionsmischung über ein Seitz-Filter, wäscht mit wenig Dimethylformamid nach und versetzt das Filtrat mit 1 ml konzentrierter Salzsäure. Das Volumen der Lösung wird bis auf 25ml konzentriert, wobei ausgefallene Salze abgetrennt werden. Das Filtrat wird unter magnetischem Rühren mit 25% NH3-Lösung auf pH 4,0 gestellt und mit 100ml Aceton versetzt, wobei das Rohbetain ausfällt. Man rührt die Ausfällung 10 Min., saugt ab und wäscht mit Aceton nach und trocknet das Material im Vakuum.The cooled solution of 3-Trifluoropropenylcephalosporins b) (-2O 0 C) is allowed to slowly drop to the solution of the mixed anhydride of Precursorsäure according to a) at -7O 0 C and stirred for 10 min. At -7O 0 C after. The temperature of the solution is then allowed to reach 0 ° C. within 45 minutes (without cooling) and stirred with 150 mg activated carbon and 500 mg diatomaceous earth for a further 10 minutes. The reaction mixture is filtered through a Seitz filter and washed with a little dimethylformamide add the filtrate with 1 ml of concentrated hydrochloric acid. The volume of the solution is concentrated to 25 ml, whereby precipitated salts are separated. The filtrate is adjusted to pH 4.0 under magnetic stirring with 25% NH 3 solution and admixed with 100 ml of acetone, whereby the crude betaine precipitates. The precipitate is stirred for 10 min, filtered off with suction and washed with acetone and the material is dried in vacuo.
Ausbeute: 1,9g (74,5%derTheorie)Yield: 1.9g (74.5% of theory)
Das Rohbetain wird in Wasser suspendiert, mit halbkonzentrierter Salzsäure bei pH 1,2 in Lösung gebracht und 15Min. mit 190mg Α-Kohle gerührt. Die Mischung wird über ein Kieselgur-Bett abgesaugt, mit 15ml 0,1 N Salzsäure nachgewaschen und das Filtrat auf eine RP-18-Säule (Hibar 250-25, Merck) gepumpt. Die Säule wird zunächst mit Wasser, danach mit 5%igem Methanol eluiert. Die Fraktionen werden mittels analytischer HPLC untersucht und die Fraktionen, die das Z-isomere Derivat enthalten, vereinigt. Methanol im Vakuum abdestilliert und die wäßrige Lösung lyophilisiert.The crude betaine is suspended in water, solubilized with half-concentrated hydrochloric acid at pH 1.2 and 15 min. stirred with 190mg Α coal. The mixture is filtered off with suction through a diatomaceous earth bed, washed with 15 ml of 0.1 N hydrochloric acid and the filtrate is pumped onto an RP-18 column (Hibar 250-25, Merck). The column is eluted first with water, then with 5% methanol. The fractions are analyzed by analytical HPLC and the fractions containing the Z-isomeric derivative are combined. Distilled methanol in vacuo and lyophilized the aqueous solution.
Ausbeute: 520mg (31,7% der Theorie)Yield: 520 mg (31.7% of theory)
C19H16F3N5O4S2 -2H2O (535,5)C 19 H 16 F 3 N 5 O 4 S 2 -2H 2 O (535.5)
NMR (DCOOD): δ = 3,21 (d, 1 H); 3,52 (d, 1 H); 5,19 (d, 1 H); 5,78-5,91 (m, 3H); 6,25 (d, 1); 7,81-7,9 (q, 2H); 8,18 (s, 1 H) ppm.NMR (DCOOD): δ = 3.21 (d, 1H); 3.52 (d, 1H); 5.19 (d, 1H); 5.78-5.91 (m, 3H); 6.25 (d, 1); 7.81-7.9 (q, 2H); 8.18 (s, 1H) ppm.
D-7-[(2-Aminobenzothiazol-e-vl)glycylamido]-3-[(E)-3-(3,3,3-trif!uoropropenyl|-3-cephem-4-carbonsäure, trans-lsomerD-7 - [(2-Aminobenzothiazole-e-vl) glycylamido] -3 - [(E) -3- (3,3,3-trifluoropropenyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, trans isomer
CH-CO-NH-V1 ^ CH-CO-NH - V 1 ^
NH2 NH 2
transtrans
COOHCOOH
Die Trans-isomere-Verbindung wird als Nebenprodukt durch präparative HPLC-Trennung an einer Hibar-Säule, RP-18 aus den methanolhaltigen Eluaten des Beispiels 16 erhaltenThe trans-isomeric compound is obtained as a byproduct by preparative HPLC separation on a Hibar column, RP-18, from the methanol-containing eluates of Example 16
IR: Nujol 1780,1690,1620,1520, IR: Nujol 1780, 1690, 1620, 1520,
ν max. 1470,1380,1350,1280cm"'ν max. 1470,1380,1350,1280cm ''
Beispiel 18 D-7-((2-Aminobenzothiazol-e-yl)glycylamidol-3-l2-(3-pyridyl)vinyl)-3-cephem-4-carbonsäure, cis-lsomerExample 18 D-7 - ((2-Aminobenzothiazol-e-yl) glycylamidol-3-l2- (3-pyridyl) vinyl) -3-cephem-4-carboxylic acid, cis isomer
CH-CO-NH\ S CH-CO-NH \ S
COOHCOOH
1,6g entspricht 1,52g (4,43mmol) Natrium-D-a-[(1-Methyl-2-methoxycarbonyl-vinyl)-amino]-(2-aminobenzothiazot-6-yl)acetat (Gehalt: 95%) werden analog Beispiel 16 in Dimethylformamid/Acetonitril mit 0,425ml (4,43mmol) Chlorameisensäureethylester mit katalytischer! Mengen 3-Dimethylaminopropanol aktiviert und mit einer Lösung von 1,34g (4,43mmol) 7-Amino-3-|2-(3-pyridyl)vinyll-3-cephem-4-carbonuäure in Dimethylformamid/Acetonitril und Natronlauge (1 N)1.6 g corresponds to 1.52 g (4.43 mmol) of sodium Da - [(1-methyl-2-methoxycarbonyl-vinyl) -amino] - (2-aminobenzothiazot-6-yl) acetate (content: 95%) are analogous Example 16 in dimethylformamide / acetonitrile with 0.425 ml (4.43 mmol) of ethyl chloroformate with catalytic! Amounts of 3-dimethylaminopropanol and with a solution of 1.34 g (4.43 mmol) of 7-amino-3- | 2- (3-pyridyl) vinyll-3-cephem-4-carbonuäure in dimethylformamide / acetonitrile and sodium hydroxide solution (1 N )
umgesetzt.implemented.
Nach Isolierung des Rohbetains analog Beispiel 16 erfolgt mit Hilfe der präpartiven HPLC die Aufreinigung der cis-isomerenAfter isolation of the crude betaine analogously to Example 16, the purification of the cis-isomers takes place with the aid of preparative HPLC
Verbindung.Connection.
Ausbeute: 735mg (30,5% der Theorie) CnH20N6O4S2-2H2O (544,6) IR (Nujol), max.: 1 775,1690,1620,1 530cm"'.Yield: 735 mg (30.5% of theory) C n H 20 N 6 O 4 S 2 -2H 2 O (544.6) IR (Nujol), max .: 1 775.1690, 1620.1, 530 cm -1.
Claims (4)
worinor is a group of the formula NR 6 R 7 ,
wherein
R2 - fürWasserstoff,Alkyl,Alkoxy,Alkylthiomitjeweilsbiszu8 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxy, Mercapto, Nitro, Cyano, Halogen oder AminoR 6 , R 7 have the abovementioned meaning,
R 2 - represents hydrogen, alkyl, alkoxy, alkylthio with each up to 8 carbon atoms, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, mercapto, nitro, cyano, halogen or amino
R3 - für Wasse'stoff oderstands,
R 3 - for Wasse'stoff or
R4 - für Wasserstoff,- for an amino protection group,
R 4 - for hydrogen,
-S-R11 steht,- For a group of the formula -NR 8 R 9 , -CH 2 -R 10 or
-SR 11 stands,
und deren Salzen, dadurch gekonnzeichnet, daß man
[A] substituierte Cephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel (II)Pyrimidyl, imidazolyl, triazolyl, oxazolyl or thiadiazolyl, wherein the heterocyclic radicals may be substituted by alkyl, alkoxy each having up to 6 carbon atoms, halogen, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or cyano,
and their salts, characterized by the fact that one
[A] substituted cephalosporin compounds of the general formula (II)
undR 1 and R 2 have the abovementioned meaning,
and
mit den Vinylcephalosporinaminen der allgemeinen Formel (VII) f after activation of the carboxyl group by conversion into a mixed anhydride, for example with ethyl chloroformate or isobutyl or chloroformate or methanesulfonyl chloride, or by conversion into the acid halide, or by converting into an activated ester, for example with dicyclohexylcarbodiimide (DCC), optionally in the presence of N-hydroxybenzotriazole,
with the vinylcephalosporinamines of the general formula (VII) f
umsetzt,R 4 and R 5 have the abovementioned meaning,
implements,
R1 - für Wasserstoff oder2. The method according to claim 1, characterized in that compounds of the general formula (I) are prepared, in which
R 1 - for hydrogen or
worin- represents a group of formula NR 6 R 7 ,
wherein
R2 - für Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano, Fluor, ChlorR 6 , R 7 have the abovementioned meaning,
R 2 - represents hydrogen, methyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, cyano, fluorine, chlorine
R4 - für Wasserstoff steht, odertert-butyl-diphenyl-silyl-methoxycarbonyl-methyl-tert-butoxycarbonyl-methyl, 2-hydroxy-2-phenyl-ethyl, tert-butyl-oxycarbonyl, 1-methyl-2-benzoyl-vinyl or 1-methyl-2-methoxy-vinyl,
R 4 - is hydrogen, or
oder- For a group of formula -NR 8 R 9 , -CH 2 -R 10
or
in welcher3. Process according to Claim 1, characterized in that compounds of the general formula (I) are prepared,
in which
oderR 1 - is hydrogen or cyclopropyl,
or
worin- represents a group of the formula NHR 6 ,
wherein
R4 - für Wasserstoff steht, oderor
R 4 - is hydrogen, or
oder -CH2-OCO-C(CH3J3 steht,0
or -CH 2 -OCO-C (CH 3 J 3 is
für einen Rest der FormelAlkoxycarbonyl can be substituted with up to 4 carbon atoms, or is phenyl, or
for a remainder of the formula
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|---|---|---|---|
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