DD281380A5 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF SEKUNDAERIC CHINOXALIN-2-YLMETHYL AMINES - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von sekundaeren Chinoxalin-2-ylmethyl-aminen (Formel III), die insbesondere antiphlogistisch wirksam sind und zur Prophylaxe/Therapie von Entzuendungszustaenden in der Human-/Veterinaermedizin anwendbar sind. Die Synthese erfolgt durch Umsetzung von 2-(Halogenmethyl)-chinoxalinen mit primaeren aromatischen Aminen in indifferenten Loesungsmitteln in Anwesenheit einer Hilfsbase.The invention relates to a process for the preparation of secondary quinoxalin-2-ylmethyl-amines (formula III), which are in particular antiphlogistic and are applicable for the prophylaxis / therapy of Entzuendungszustaenden in human / veterinary medicine. The synthesis is carried out by reaction of 2- (halomethyl) -quinoxalines with primary aromatic amines in indifferent solvents in the presence of an auxiliary base.

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer sekundärer Chinoxalin-2-ylmethyl-amine, die pharmakologisch, vor allem antiphlogistisch, wirksam sind und als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Entzündungszuständen in der Human- bzw. Veterinärmedizin anwendbar sind.The invention relates to a process for the preparation of novel secondary quinoxalin-2-ylmethyl-amines, which are pharmacologically, especially antiphlogistic, effective and are useful as medicaments, in particular for the prophylaxis and / or treatment of inflammatory conditions in human or veterinary medicine.

Charakteristik des bekennten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art

Sekundäre Chinoxalin-2-ylmethyl-amine können bisher durch Reduktion entsprechender Azomethine erhalten werden (z. B. J. Chem. Soc. 1955,303; 1956,4731; Pharmazie 31 (1976) 845; Indian J. Chem. 1973, B17,244). Dieses Verfahren hat die Nachteile, daß zur Darstellung der Azomethine der unbeständige Chinoxalin-2-carbaldehyd benötigt wird, daß bei der Hydrierung nur mäßige Ausbeuten erreicht werden und daß nach der Herstellung von 2-Methyl-chinoxalinen als Ausgangsmaterial noch drei Synthesestufen erforderlich sind.Secondary quinoxalin-2-ylmethyl-amines can hitherto be obtained by reduction of corresponding azomethines (eg J. Chem Soc, 1955, 303, 1956, 4731, Pharmacia 31 (1976) 845, Indian J. Chem., 1973, B17, 264) , This process has the disadvantages that it is necessary to prepare the azomethines the unstable quinoxaline-2-carbaldehyde that only moderate yields are achieved in the hydrogenation and that after the preparation of 2-methyl-quinoxalines as starting material three synthesis steps are required.

Bekannt ist weiterhin das Syntheseprinzip der Umsetzung von Halogenmethylheterocyclen mit primären Aminen. In der Chinoxalinreihe blieb dieses Prinzip bisher auf den Sonderfall der 1 H-Chinoxalin-2-one beschränkt (J. Chem. Soc. 1955,303; Bull. Chem. Soc. Japan 56 [1983) 326). Bei Chinoxalinen mit unveränderter Ringstickstoff-Funktion sowie bei Chinoxalin-1,4-dioxiden führte die Umsetzung der Halogenmethyl-Verbindungen mit primären Aminen nicht zu den sekundären Aminen, sondern lieferte tertiäre Amine bzw. Cyclisierungsprodukte (DD 272 581-5; Synthesis 1974, 296).Also known is the synthesis principle of the reaction of halomethyl heterocycles with primary amines. In the quinoxaline series, this principle has hitherto been limited to the special case of 1H-quinoxaline-2-ones (J.Chem.Soc., 1955, 303, Bull. Chem. Soc., Japan 56 (1983) 326). In quinoxalines with unchanged ring nitrogen function and in quinoxaline-1,4-dioxides, the reaction of the halomethyl compounds with primary amines did not lead to the secondary amines, but provided tertiary amines or cyclization products (DD 272 581-5, Synthesis 1974, 296 ).

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von sekundären Chinoxalin-2-ylmethyl-2minen zu finden, das dem bekannten Verfahren überlegen ist und bisher unbekannte Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigen£chaften liefert.The object of the invention is to find a process for the preparation of secondary quinoxalin-2-ylmethyl-2minen, which is superior to the known method and provides hitherto unknown compounds with valuable pharmacological properties.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

- Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zu finden, nach dem bisher unbekannte, sb<ir pharmakologisch wertvolle sekundäre Chinoxalin-2-ylmethyl-amine in möglichst wenig Synthesestufen ohne Benutzung des unbeständigen Chinoxalin-2-carbaldehyds hergestellt werden können.The object of the invention is to find a method according to which hitherto unknown pharmacologically valuable secondary quinoxalin-2-ylmethylamines can be prepared in as few synthesis steps as possible without using the unstable quinoxaline-2-carbaldehyde.

- Merkmale der ErfindungFeatures of the invention

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 2-(Halogenmethyl)chinoxaline der allgemeinen Formel I, in der Hai = Halogen, bevorzugt Cl oder Br, und R' = H, Alkyl, Aryl bedeuten, mit primären aromatischen Aminen Ar-NH₂, wobei Ar bevorzugt der allgemeinen Formel Il entspricht, in der R²...R⁶ gleich oder verschieden sein können unabhängig voneinanderAccording to the invention, this object is achieved in that 2- (halomethyl) quinoxalines of the general formula I in which Hal = halogen, preferably Cl or Br, and R '= H, alkyl, aryl, with primary aromatic amines Ar-NH ₂ , where Ar preferably corresponds to the general formula II in which R ² ... R ^{6 may be} identical or different, independently of one another

VV .R¹ .R ¹ r5-R5 Ε^ψ Ε ^ψ E² E ² irir ^CH^ CH ι 22 I HalI Hal

NH—ArNH-Ar

II IIIII III

H, Hal, NO_?, OH, Alkyl, Alkoxy, COOH und deren Derivate, SO₃H und deren Derivate, CO-Alkyl und CO-Aryl bedeuten können, in indifferenten Lösungsmitteln bei Temperaturen vcn -8O⁰C bis 25O⁰C, bevorzugt aber im Bereich von 10°C bis 100⁰C, unter Abspaltung von Halogenwasserstoff, der durch Zusatz einer Hilfsbase, bevorzugt Alkalicarbonat, -hydrogencarbonat, oder -acetat, aus dem Gleichgewicht entfernt wird, umgesetzt werden, wobei die sekundären Chinoxalin-2-ylmethyl-amine der allgemeinen Formel III, in der R¹ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I besitzt und Ar einen beliebigen aromatischen Rest darstellt, der bevorzugt der allgemeinen Formel Il mit der gleichen Bedeutung für R²... R⁶ wie im eingesetzten aromatischen Amin entspricht, entstehen.H, Hal, NO _? , OH, alkyl, alkoxy, COOH and derivatives thereof, SO ₃ H and their derivatives may mean CO-alkyl and CO-aryl, VCN in inert solvents at temperatures -8O ⁰ C to 25O ⁰ C, but preferably in the range of 10 ° C to 100 ⁰ C, with elimination of hydrogen halide, which is removed by the addition of an auxiliary base, preferably alkali metal carbonate, bicarbonate, or acetate, is removed from the equilibrium, wherein the secondary quinoxalin-2-ylmethyl-amines of the general formula III, in which R ^{1 has} the same meaning as in the general formula I and Ar represents any aromatic radical which preferably corresponds to the general formula II having the same meaning for R ² ... R ⁶ as in the aromatic amine used arise ,

Die nach diesem Verfahren zugänglichen sekundären Chinoxalin-2-ylmethyl-amine oder gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Salze derselben besitzen überraschenderweise wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insDesondere antiphlogistische Wirksamkeit; sie können deshalb als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Entzündungszuständen, in der Human- bzw. Veterinärmedizin eingesetzt werden.The secondary quinoxalin-2-ylmethyl-amines obtainable by this process or, if appropriate, pharmaceutically acceptable salts thereof surprisingly have valuable pharmacological properties, in particular antiphlogistic activity; They can therefore be used as medicaments, in particular for the prophylaxis and / or therapy of inflammatory conditions, in human or veterinary medicine.

Die Herstellung der benötigten Ausgangsstoffe mit der allgemeinen Formel I ist in der Literatur beschrieben (z. B. Z. obäi. chim. 29 (195912763; J. org. Chemistry 31 (1966) 2613; Z. Chem. 22 [19821300; J. Amer. Chem. Soc. 80 (1964) 1830; HeIv, chim. Acta 2911946)1247).The preparation of the required starting materials of general formula I has been described in the literature (eg BZ obaii chim 29 (195912763, J. Org. Chemistry 31 (1966) 2613; Z. Chem. 22 [19821300; J. Amer. Chem. Soc. 80 (1964) 1830; HeIv, chim. Acta 2911946) 1247).

Ausführungsbeispieleembodiments

Beispiel 1example 1

2-(Anilinomethyl)-3-methyl-chinoxalin Man löst 10,2 TI. Anilin in 80-200 TI. Ethanol, fügt 16,8 TI. Natriumhydrogencarbonat hinzu und läßt unter lebhaftem Rühren die warme Lösung von 23,7 TI. 2-(Bromrnethyl)-3-methyl-chinoxalin in 350 TI. Ethanol allmählich zufließen. Unter fortgesetztam Rührer, erwärmt man langsam zum Sioden und kocht schließlich 3 Stunden unter Rückfluß. Man destilliert die Hauptmenge des Ethanols im Vakuum ab. Nach dem Abkühlen wird das feste Material abgesaugt und gründlich mit Wasser gewaschen. Das Rohrprodukt kann durch Umkristallisation oder durch Vakuumsublimation gereinigt werden. Ausbeute 68% der Theorie, Schmelztemperatur 170-171,5⁰C (aus Butanol).2- (anilinomethyl) -3-methyl-quinoxaline Dissolve 10.2 TI. Aniline in 80-200 TI. Ethanol, adds 16.8 TI. Added sodium bicarbonate and leaves with vigorous stirring, the warm solution of 23.7 TI. 2- (bromomethyl) -3-methylquinoxaline in 350 TI. Gradually infuse ethanol. While stirring, heat slowly to the period and finally boil for 3 hours under reflux. The bulk of the ethanol is distilled off in vacuo. After cooling, the solid material is filtered off with suction and washed thoroughly with water. The tube product can be purified by recrystallization or by vacuum sublimation. Yield 68% of theory, melting temperature 170-171.5 ⁰ C (from butanol).

Beispiel 2Example 2

2-(m-Toluidinomethyl)-3-methyl-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 11,8 TI. m-Toluidin, Ausbeute 71 % der Theorie, Schmelztemperatur 165-168⁰C (aus Butanol).2- (m-Toluidinomethyl) -3-methyl-quinoxaline Analogously to Example 1 with 11.8 TI. m-toluidine, yield 71% of theory, melting point 165-168 ⁰ C (from butanol).

Beispiel 3Example 3

2-(2-Chlor-anilinomeihyl)-3-metliyl-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 14 TI. o-Chlor-anilin, Ausbeute 60% der Theorie, Schmelztemperatur 173-173,5⁰C (aus Propanol).2- (2-Chloroanilino-methyl) -3-methyl-quinoxaline Analogous to Example 1 with 14 TI. o-chloroaniline, yield 60% of theory, melting temperature 173-173.5 ⁰ C (from propanol).

Beispiel 4Example 4

2-(3-Chlor-anilinomethyl)-3-methyl-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 14 TI. m-Chlor-anilin, Ausbeute 45 % der Theorie, Schmelztemperatur 158,5-159,5°C (aus Propanol).2- (3-Chloroanilinomethyl) -3-methylquinoxaline Analogous to Example 1 with 14 TI. m-chloroaniline, yield 45% of theory, melting temperature 158.5-159.5 ° C (from propanol).

Beispielsexample

2-(4-Chlor-anilinomethyl)-3-methyl-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 14Tl. p-Chlor-anilin, Ausbeute 70% der Theorie, Schmelztemperatur 173-174⁰C (aus Propanol).2- (4-Chloroanilinomethyl) -3-methyl-quinoxaline Analogously to Example 1 with 14 parts. p-chloroaniline, yield 70% of theory, melting point 173-174 ⁰ C (from propanol).

Beispiel 6Example 6

2-(4-Brom-anilinomethyl)-3-methyl-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 18,9 TI. p-Brom-anilin, Ausbeute 73% der Theorie, Schmelztemperatur 193-195⁰C (aus Toluen).2- (4-Bromo-anilinomethyl) -3-methyl-quinoxaline Analogously to Example 1 with 18.9 TI. p-Bromoaniline, yield 73% of theory, melting temperature 193-195 ⁰ C (from toluene).

Beispiel 7Example 7

2-(3-Nitro-anilinomethyl)-3-methyl-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 15Tl. m-Nitro-anilin, Ausbeute 32% der Theorie, Schmelztemperatur 216-219⁰C (aus DMF).2- (3-nitro-anilinomethyl) -3-methyl-quinoxaline Analogously to Example 1 with 15 μl. m-nitroaniline, yield 32% of theory, melting point 216-219 ⁰ C (from DMF).

BeispieleExamples

2-(4-Nitro-anilinomethyl)-3-methyl-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 15 TI. p-Nitro-anilin, Ausbeute 20% der Theorie, Schmelztemperatur 222-225⁰C (aus Pyridin).2- (4-nitro-anilinomethyl) -3-methyl-quinoxaline Analogously to Example 1 with 15 TI. p-nitroaniline, yield 20% of theory, melting temperature 222-225 ⁰ C (from pyridine).

Beispiel 9Example 9

N-ß-Methyl-chinoxalin^-ylmethyOanthranilsäuremethylester Analog Beispiel 1 mit 16,6Tl. Anthranilsäuremethylester, Ausbeute 48% der Theorie, Schmelztemperatur 156-158⁰C (aus Butanol).Methyl N-.beta.-methyl-quinoxaline-1-methylmethane-anthranilate Analogous to Example 1 with 16.6 parts by weight. Methyl anthranilate, yield 48% of theory, melting point 156-158 ⁰ C (from butanol).

Beispiel 10Example 10

2-[(3-Methyl-chinoxalin-2-ylrnethyl}amino]acetophenon Analog Beispiel 1 mit 14 TI. o-Amino-acetophenon, Ausbeute 47% der Theorie, Schmelztemperatur 197-198,5°C (aus Butanol).2 - [(3-Methyl-quinoxalin-2-ylmethyl) -amino] -acetophenone Analogously to Example 1 with 14 parts of T-o-amino-acetophenone, yield 47% of theory, melting point 197-198.5 ° C. (from butanol).

Beispiel 11Example 11

2-[(3-Methyl-chinoxalin-2-ylmethyl)amino]benzophenon Analog Beispiel 1 mit 21 TI. o-Amino-benzophenon, Ausbeute 54% der Theorie, Schmelztemperatur 199-201,5°C (aus Butanol).2 - [(3-Methyl-quinoxalin-2-ylmethyl) -amino] -benzophenone Analogously to Example 1 with 21 TI. o-Amino-benzophenone, yield 54% of theory, melting temperature 199-201.5 ° C (from butanol).

Beispiel 12Example 12

2-[(3-Methyl-chinoxalin-2-ylmethyl)aminol-5-chlor-benzophenon Analog Beispiel 1 mit 24 TI. 2-Amino-5-chlor-benzophenon, Ausbeute 31 % der Theorie, Schmelztemperatur 206-207°C (aus Butanol).2 - [(3-Methyl-quinoxalin-2-ylmethyl) -aminol-5-chloro-benzophenone Analogously to Example 1 with 24 TI. 2-Amino-5-chloro-benzophenone, yield 31% of theory, melting temperature 206-207 ° C (from butanol).

Beispiel 13Example 13

2-(2,4-Dichlor-anilinomethyl)-3-methyl-chinoxa!in Analog Beispiel 1 mit 17,8 TI. 2,4-Dichlor-anilin, Ausbeute 54% der Theorie, Schmelztemperatur 153,5-155⁰C (aus Propanol).2- (2,4-dichloroanilinomethyl) -3-methyl-quinoxa! In Example 1 with 17.8 TI. 2,4-dichloroaniline, yield 54% of theory, melting point 153.5-155 ⁰ C (from propanol).

Beispiel 14Example 14

2-(2,5-Dichlor-anilinorr!9thyl)-3-methyl-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 17,8 TI. 2,5-Dichior-anilin, Ausbeute 50% der Theoria, Schmelztemperatur 190,5-191,5°C (aus Propanol).2- (2,5-Dichloroanilinorr! 9thyl) -3-methyl-quinoxaline Analogously to Example 1 with 17.8 TI. 2,5-dichloro-aniline, yield 50% of theory, melting temperature 190.5-191.5 ° C (from propanol).

Beispiel 15Example 15

2-(3,4-Dichlor-anilinomethyl)-3-methyl-chinoxalin Analog Bsispiel 1 mit 17,8 TI. 3,4-üichlor-anilin, Ausbeute 78% der Theorie, Schmelztemperatur 163-166° C (aus Propanol).2- (3,4-Dichloroanilinomethyl) -3-methylquinoxaline Analogous to Example 1 with 17.8 TI. 3,4-dichloroaniline, yield 78% of theory, melting point 163-166 ° C (from propanol).

Beispiel 16Example 16

2-(2,5-Diethoxy-anilinomethyl)-3-methyl-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 20 TI. 2,5-Diethoxy-anilin, Ausbeute 68% der Theorie, Schmelztemperatur 173-174,5°C (aus Propanol).2- (2,5-Diethoxy-anilinomethyl) -3-methyl-quinoxaline Analogously to Example 1 with 20 TI. 2,5-Diethoxy-aniline, yield 68% of theory, melting point 173-174.5 ° C (from propanol).

Beispiel 17Example 17

2-(2-Methoxy-anilinomethyl)-3-methyl-chinoxalin Analog Beispiel 1 mit 13,5 TI. o-Anisidin und 27,2 TI. krist. Natriumacetat, Ausbeute 59% der Theorie, Schmelztemperatur 173-174⁰C (aus Butanol).2- (2-Methoxy-anilinomethyl) -3-methyl-quinoxaline Analogously to Example 1 with 13.5 TI. o-anisidine and 27.2 TI. crystalline. Sodium acetate, yield 59% of theory, melting point 173-174 ⁰ C (from butanol).

Beispiel 18Example 18

4-[(3-Phenyl-chinoxalin-2-ylmethyl)amino]benzoesäureethylester Analog Beispiel 1 mit 18 TI. 4-Amino-benzoesäureethyiester und 29,9 TI. 2-(Brommethyl)-3-phenyl-chinoxalin, Ausbeute 48% der Theorie, Schmelztemperatur 166-167,5⁰C (aus Essigsäureethylester).4 - [(3-phenyl-quinoxalin-2-ylmethyl) -amino] -benzoic acid ethyl ester Analogously to Example 1 with 18 TI. 4-amino-benzoic acid ethyl ester and 29.9 TI. 2- (bromomethyl) -3-phenyl-quinoxaline, yield 48% of theory, melting point 166 to 167.5 ⁰ C (from ethyl acetate).

Beispiel 19Example 19

2-(2-Ethy!-anilinomethyl)-3-methyl-chinoxalin Zuröthanolischen Lösung von 13,3Tl. 2-Ethy!-anilin fügt man 16,8Tl. Nat! iumhydrogencarbonat hinzu und läßt unter lebhaftem Rühren die warme Lösung von 23,7 TI. 2-(Brommethyl)-3-methyl-chinoxalin in 350 TI. Ethanol allmählich zufließen. Unter fortgesetztem Rühren erwärmt man langsam zum Sieden und kccht schließlich 3 Stunden unter Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird heiß filtriert; das abgetrennte anorganische Material wird mit wenig heißem Ethanol gewaschen. Aus den vereinigten ethanclischen Lösungen kristallisiert beim Abkühlen das gewünschte Produkt aus, das abgesaugt und umkristallisiert wird. Zur Erhöhung der Ausbeute kann die Mutterlauge im Vakuum eingeengt werden. Ausbeute 54% der Theorie, Schmelztemperatur 138,5-139,5⁰C (aus Ethanol).2- (2-Ethy! -Anilinomethyl) -3-methyl-quinoxaline Toothanolic solution of 13.3 parts. 2-Ethy! -Anilin is added 16.8 parts. Nat! iumhydrogencarbonat added and with vigorous stirring, the warm solution of 23.7 TI. 2- (bromomethyl) -3-methyl-quinoxaline in 350 TI. Gradually infuse ethanol. With continued stirring, the mixture is heated to boiling slowly and finally refluxed for 3 hours. The reaction mixture is filtered hot; the separated inorganic material is washed with a little hot ethanol. Upon cooling, the desired ethane solution crystallizes from the combined ethanolic solutions, which is filtered off with suction and recrystallized. To increase the yield, the mother liquor can be concentrated in vacuo. Yield 54% of theory, melting point 138.5-139.5 ⁰ C (from ethanol).

Beispiel 20Example 20

2-(4-Methoxy-anilinomethyl)-3-methyl-chinoxalin Analog Beispiel 19 mit 13,5Tl. p-Anisidin, Ausbeute 52% der Theorie, Schmelztemperatur 141-144⁰C (aus Ethanol).2- (4-Methoxy-anilinomethyl) -3-methyl-quinoxaline Analogously to Example 19 with 13.5Tl. p-anisidine, yield 52% of theory, melting temperature 141-144 ⁰ C (from ethanol).

Beispiel 21Example 21

4-|(3-Methyl-chinoxalin-2-ylmethyl)amino)benzoesäureethylester Analog Beispiel 19 mit 18 TI. 4-Amino-benzoesäureethylester, Ausbeute 54% der Theorie, Schmelztemperatur 143-145°C (aus Ethanol).4- | (3-Methyl-quinoxalin-2-ylmethyl) amino) benzoic acid ethyl ester Analogously to Example 19 with 18 TI. Ethyl 4-aminobenzoate, yield 54% of theory, melting point 143-145 ° C (from ethanol).

Beispiel 22Example 22

2-(2-Methoxy-5-methyl-anilinomethyl)-3-methyl-chinoxalin Analog Beispiel 13 mit 15 TI. 2-Methoxy-5-methyl-anilin, Ausbeute 50% der Theorie, Schmelztemperatur 152-154⁰C (aus Ethanol).2- (2-Methoxy-5-methyl-anilinomethyl) -3-methyl-quinoxaline Analogously to Example 13 with 15 TI. 2-Methoxy-5-methyl-aniline, yield 50% of theory, melting temperature 152-154 ⁰ C (from ethanol).

Beispiel 23Example 23

2-i?,6-Dimethyl-anilinomethyl)-3-methyl-chinoxalin2-i?, 6-dimethyl-anilinomethyl) -3-methyl-quinoxaline

Analog Beispiel 19 mit 13,3 TI. 2,6-Dirnothyl-anilin, Ausbeute 23% der Theorie, Schmelztemperatur 111-113⁰C (aus Methanol).Analogously to Example 19 with 13.3 TI. 2,6-Dirnothyl-aniline, yield 23% of theory, melting point 111-113 ⁰ C (from methanol).

Beispiel 24Example 24

2-(3-Chlor-4-methoxy-anilinomethyl)-3-methyl-chinoxalin2- (3-chloro-4-methoxy-anilinomethyl) -3-methyl-quinoxaline

Analog Beispiel 19 mit 17,3 TI. S-Chlor^-methoxy-anilin, Ausbeute 64% der Theorie, Schmelztemperatur 150-152⁰C (aus Ethanol).Analogously to Example 19 with 17.3 TI. S-Chloro-methoxy-aniline, yield 64% of theory, melting point 150-152 ⁰ C (from ethanol).

Beispiel 25Example 25

2-(o-Toluidinomethyl)-3-methyl-chinoxalin2- (o-Toluidinomethyl) -3-methyl-quinoxaline

Analog Beispiel 19 mit 16 TI. o-Toluidin und 29 TI. Soda, Ausbeute 60% der Theorie, Schmelztemperatur 123-124,5⁰C (aus Heptan).Analogously to Example 19 with 16 TI. o-toluidine and 29 TI. Soda, yield 60% of theory, melting temperature 123-124.5 ⁰ C (from heptane).

Beispiel 26Example 26

2-(p-Toluidinomethyl)-3-methyl-chinoxalin2- (p-Toluidinomethyl) -3-methyl-quinoxaline

Analog Beispiel 19 mit 16Tl. p-Toluidin und 29Tl. Soda, Ausbeute 63% derTheorie, Schmelztemperatur 161-163⁰C (aus Ethanol).Analogously to Example 19 with 16Tl. p-toluidine and 29Tl. Soda, yield 63% of theory, melting temperature 161-163 ⁰ C (from ethanol).

Beispiel 27Example 27

4-[(Chinoxalin-2-ylmethyl)amino]benzoesäure4 - benzoic acid [(quinoxaline-2-ylmethyl) amino]

Zur gerührten Mischung von 16 TI. 4-Amino-benzoesäure, 21 TI. Natriumhydrogencarbonat und 200 TI. Ethanol fügt man die Lösung von 22,3Tl. 2-(Brommethyl)chinoxalin in 350Tl. Ethanol hinzu und kocht 4 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen saugt man ab, verrührt das feste Material mit 2 000 TI. 1%iger Natriumhydrogencarbonatlösung, wobei das gewünschte Produkt als Natriumsalz in Lösung geht, und filtriert von ungelösten Nebenprodukten. Das Filtrat wird mit Eisessig angesäuert. Man saugt das ausgeschiedene Produkt ab und wäscht es mit Ethanol. Die weitere Reinigung kann durch erneute Umfällung aus wäßrigalkalischer Lösung mit Essigsäure bzw. durch Umkristallisation aus Ethylglykol erfolgen. Bei der Schmelztemperaturbestimmung tritt ab 170°C Zersetzung unter Dunkelfärbung ein. Ausbeute 31 % der Theorie.To the stirred mixture of 16 TI. 4-amino-benzoic acid, 21 TI. Sodium bicarbonate and 200 TI. Ethanol is added to the solution of 22.3Tl. 2- (bromomethyl) quinoxaline in 350 μl. Ethanol added and boiled for 4 hours under reflux. After cooling, the mixture is filtered off with suction, the solid material is stirred with 2,000 TI. 1% sodium bicarbonate solution, with the desired product dissolving as the sodium salt, and filtering from undissolved by-products. The filtrate is acidified with glacial acetic acid. The precipitated product is filtered off with suction and washed with ethanol. The further purification can be carried out by reprecipitation from aqueous alkaline solution with acetic acid or by recrystallization from ethyl glycol. In the melting temperature determination occurs from 170 ° C decomposition with darkening. Yield 31% of theory.

Beispiel 28 4-[(3-Methyl-chinoxalin-2-ylmethyl)amino)benzoesäureExample 28 4 - [(3-Methylquinoxalin-2-ylmethyl) amino) benzoic acid

a) Analog Beispiel 27 mit 23,7 Ti. 2-(Brommethyl)-3-methyl-chinoxalin, Ausbeute 34% der Theorie, Schmelztemperatur ab 185⁰C Zersetzung.a) Analogously to Example 27 with 23.7 Ti. 2- (Bromomethyl) -3-methyl-quinoxaline, yield 34% of theory, melting temperature from 185 ⁰ C decomposition.

b) Zur siedenden Lösung von 16 TI. 4-[(3-Methyl-chinoxalin-2-ylmethyl)amino]benzoesäureethylester in 250 TI. Ethanol tropft man die Lösung von 28 TI. Kaliumhydroxid in 500 TI. Wasser in solcher Geschwindigkeit zu, daß die an der Eintropfstelle entstehende Trübung immer wieder verschwindet Nach vollständiger Zugabe wird noch 10 Minuten unter Rückfluß gekocht. Man destilliert das Ethanol im Vakuum ab, filtriert und säuert das Filtrat mit Essigsäure an. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und wie unter a) gereinigt. Ausbeute 72% der Theorie.b) To the boiling solution of 16 TI. 4 - [(3-Methyl-quinoxalin-2-ylmethyl) -amino] -benzoic acid ethyl ester in 250 TI. Ethanol is added dropwise to the solution of 28 TI. Potassium hydroxide in 500 TI. Water at such a rate that the turbidity arising at the dropping point disappears again and again After complete addition, it is refluxed for a further 10 minutes. The ethanol is distilled off in vacuo, filtered and the filtrate is acidified with acetic acid. The precipitate is filtered off with suction, washed with water and purified as under a). Yield 72% of theory.

Beispiel 29Example 29

3-[(3-Methyl-chinoxalin-2-ylmethyl)amino]phenol3 - phenol [(3-methyl-quinoxalin-2-ylmethyl) amino]

Analog Beispiel 1 mit 12Tl. m-Amino-phenol. Das Rohprodukt wird in einem Gemisch von 50 TI. 10%iger Natronlauge und 160Tl. Ethanol gelöst. Nach Filtration säuert man mit Essigsäure an und kristallisiert aus Anisol oder Dioxan um. Ausbeute 26% der Theorie, Schmelztemperatur 197-200⁰C (Zers.).Analogously to Example 1 with 12Tl. m-amino-phenol. The crude product is dissolved in a mixture of 50 TI. 10% sodium hydroxide solution and 160 μl. Ethanol dissolved. After filtration, it is acidified with acetic acid and recrystallized from anisole or dioxane. Yield 26% of theory, melting point 197-200 ⁰ C (dec.).

Beispiel 30Example 30

4-[(3-Methyl-chinoxalin-2-ylmethyl!amino)benzensulfonsäureamid4 - [(3-methyl-quinoxalin-2-ylmethyl amino) benzensulfonsäureamid

Analog Beispiel 1 mit 20Tl. Sulfanilsäureamid. Das Rohprodukt wird in 400 TI. 10%iger Natronlauge heiß gelöst. Man kühlt auf Raumtemperatur, filtriert, säuert mit 25%iger Essigsäure an und saugt den Niederschlag ab. Zur weiteren Reinigung kann aus einem Gemisch von Pyridin und Ethylglykol umkristallisiert werden. Ausbeute 32% der Theorie, Schmelztemperatur 216-218⁰C (Zers.).Analogously to Example 1 with 20Tl. Sulfanilsäureamid. The crude product is in 400 TI. 10% sodium hydroxide dissolved hot. It is cooled to room temperature, filtered, acidified with 25% acetic acid and the precipitate is filtered off with suction. For further purification can be recrystallized from a mixture of pyridine and ethyl glycol. Yield 32% of theory, melting point 216-218 ⁰ C (dec.).

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von sekundären Chinoxalin-2-ylmethyl-aminen oder gegebenenfalls eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben, gekennzeichnet dadurch, daß 2-(Halogenmethyl)chinoxa!ine mit primären aromatischen Aminen in Anwesenheit einer Hilfsbase zu den sekundären Chinoxalin-2-ylmethyl-aminen umgesetzt werden.A process for the preparation of secondary quinoxalin-2-ylmethyl-amines or optionally a pharmaceutically acceptable salt thereof, characterized in that 2- (halomethyl) quinoxa! With primary aromatic amines in the presence of an auxiliary base to the secondary quinoxalin-2-ylmethyl -amines be implemented. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die als Ausgangsstoffe eingesetzten 2-(Halogenmethyl)chinoxaline Car allgemeinen Formel I entsprechen, wobei Hai = Halogen, bevorzugt Cl oder Br, und R¹ = H, Alkyl oder Aryl bedeuten.2. The method according to claim 1, characterized in that the 2- (halomethyl) quinoxalines Car used as starting materials correspond to general formula I, wherein Hal = halogen, preferably Cl or Br, and R ¹ = H, alkyl or aryl. 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß als primäre aromatische Amine Verbindungen der allgemeinen Formel Ar-NH₂ eingesetzt werden, in der Ar einen beliebigen aromatischen Rest, der bevorzugt der allgemeinen Formel Il entspricht, in der R²... R⁶ gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander H, Hal, NO₂, OH, Alkyl, Alkoxy, COOH und deren Derivate, SO₃H und derer Derivate, CO-Alkyl und CO-Aryl bedeuten können, darstellt.3. The method according to claim 1, characterized in that are used as primary aromatic amines compounds of the general formula Ar-NH ₂ , in the Ar any aromatic radical which preferably corresponds to the general formula II, in the R ² ... R ^{6 may be the} same or different and independently of one another may denote H, Hal, NO ₂ , OH, alkyl, alkoxy, COOH and derivatives thereof, SO ₃ H and derivatives thereof, CO-alkyl and CO-aryl. 4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzungen in indifferenten Lösungsmitteln bei Temperaturen von -8O⁰C bis 250⁰C, bevorzugt aber im Bereich von 1O⁰C bis 100⁰C, durchgeführt werden.4. The method according to claim 1, characterized in that the reactions in indifferent solvents at temperatures from -80 ⁰ C to 250 ⁰ C, but preferably in the range of 1O ⁰ C to 100 ⁰ C, are performed. 5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß der bei der Umsetzung der Ausgangsstoffe entstehende Halogenwasserstoff durch Zusatz einer Hilfsbase, bevorzugt Alkalicarbonat, -hydrogencarbonat oder -acetat, aus dem Gleichgewicht entfernt wird.5. The method according to claim 1, characterized in that the hydrogen halide formed in the reaction of the starting materials by addition of an auxiliary base, preferably alkali metal carbonate, bicarbonate or acetate, is removed from the equilibrium. 6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß die als Endprodukte entstehenden sekundären Chinoxalin-2-ylmethyl-amine der allgemeinen Formel III entsprechen, wobei R¹ - H, Alkyl oder Aryl bedeutet und Ar die gleiche Bedeutung wie im eingesetzten aromatischen Amin Ar-NH₂(S. Punkt 31) besitzt.6. The method according to claim 1, characterized in that the secondary quinoxalin-2-ylmethyl-amines formed as end products of the general formula III correspond, wherein R ¹ - H, alkyl or aryl and Ar have the same meaning as in the aromatic amine Ar used -NH ₂ (see item 31).