DD281348A5 - Transdermale geschichtete pharmazeutische praeparate mit langanhaltender wirkung und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Transdermale geschichtete pharmazeutische praeparate mit langanhaltender wirkung und verfahren zur herstellung derselben Download PDF

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DD281348A5
DD281348A5 DD87307258A DD30725887A DD281348A5 DD 281348 A5 DD281348 A5 DD 281348A5 DD 87307258 A DD87307258 A DD 87307258A DD 30725887 A DD30725887 A DD 30725887A DD 281348 A5 DD281348 A5 DD 281348A5
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vinyl acetate
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transdermal
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Iren Barta
Pal Fekete
Laszlo Pallos
Gabor Kovacs
Lajos Mahr
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von transdermalen geschichteten pharmazeutischen Praeparaten (Pflastern) mit langanhaltender Wirkung. Erfindungsgemaesz wird ein transdermales geschichtetes pharmazeutisches Praeparat (Pflaster) mit langanhaltender Wirkung hergestellt, welches auf einen Traeger aufgebracht eine oder mehrere wirkstoffhaltige * Reglerschicht und Klebeschicht enthaelt. Das Wesen der Erfindung besteht darin, dasz es als Reglerschicht eine 2-40 Mol-% Vinylacetat enthaltende AEthylen/Vinylacetat-Kopolymerfolie enthaelt, welche vorher in einer Dicke von 100-300 mm mit einer hoch-energischen Bestrahlung - zweckmaeszig mit einer Elektronbestrahlung - in einer Dosis von 1-15 Mrad behandelt und darauffolgend bei 80-90C zu einer Dicke von 2-200 mm gedehnt wurde.{einfache technologische Durchfuehrung; gleichmaeszige und dauerhafte Wirkstoffabgabe der erfindungsgemaesz hergestellten Pflaster, optimale Dosis genau einstellbar, ohne AEnderung der nuetzlichen Oberflaeche des Pflasters}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft transdermale geschichtete pharmazeutische Präparate mit langanhaltender Wirkung. Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von transdermalen geschichteten pharmazeutischen Präparaten (Pflastern) mit langanhaltender Wirkung, indem man auf den Träger eine oder mehrere wirkstoffhaltende(n) Speichershicht(en), eine aus einem Äthylen/Vinyiacetat-Kopolymer bestehende Reglerschicht und eine Klebschicht aufbringt.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Es sind mehrere Verfahren bekannt, nach welchen bei der Herstellung von transdermalen pharmazeutischen Präparaten dauerhafter Wirkung synthetische Polymere Verwendung finden, um eine gleichmäßige und langanhaltende Wirkstoffabgabe zu sichern. Diese pharmazeutischen Kompositionen enthalten eine Schicht zur Speicherung des Wirkstoffes, aus welcher der Wirkstoff in Richtung der Hauptoberfläche diffundieren kann, und-falis dies zur Fixierung an die Haut ungeeignet ist- auch eine separate Klebeschicht. Die nach den bekannten Verfahren hergestellten Präparate können weiterhin eine für den Wirkstoff durchdringbare Schicht enthalten, welche zwischen die Speicherschicht und die Haut eingefügt, die Wanderungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes regelt. Die nach den bekannten Verfahren hergestellten transdermalen Formen enthalten im allgemeinen eine weitere, aus einem Polymer und/oder Metall gebildete Schicht, welche der Speicherschicht angeschlossen ist und zur Abschließung der der Haut entgegengesetzten Seite des Pflasters dient. Derartige transdermale Präparate werden in einer Mehrzahl von Patentschriften offenbart.
Das Polymermaterial der Wirkstoffspeicherschicht ist in Abhängigkeit vom Wirkstoff von Verfahren zu Verfahren verschieden. In den US-PS Nr.3946106,3992518 und 4053580, in den JP-PS Nr.82.146711 und 83.11136 und in der DE-PS Nr.3319469 werden Verfahren beschrieben, nach welchen Speicherschichten eines nichtklebenden Charakters verwendet werden. Die nach diesen Verfahren hergestellten Präparate können gemeinsam so gekennzeichnet werden, daß diese eine dauerhafte Wirkung zeigen, eine in der Zeit konstante Wirkstoffabgabegeschwindigkeit jedoch nicht gewähren.
In den JP-PS Nr.82.42619,82.59577,82.75917,82.107155,82.123177,82.125753 und 82.179271 werden Speicherschichten eines Klebestoffcharakters vorgeschlagen. Obwohl diese Präparate eine langanhaltende Wirkung gewährleisten, ist eine gleichmäßige Wirkstoffabgabe nicht gesichert. Nach den in den JP-PS Nr. 59.84811,59.84813 und 81.23733 und in der NL-Patentanmeldung Nr. 82.01034 beschriebenen Verfahren wird eine die Wirkstoffabgabe regelnde Schicht eingesetzt und dadurch neben der langanhaltenden Wirkung auch die gleichmäßige Wirkstoffabgabe gesichert. In diesen Präparaten muß jedoch die Qualität der regulierenden Polymerschicht auf Grund des Charakters des Wirkstoffes gewählt werden. Ein Nachteil der eine Reglerschicht verwendenden bekannten Verfahren liegt darin, daß die innerhalb der Zeiteinheit abgegebene Wirkstoffmenge nur durch Änderung der Präparatoberfläche modifiziert werden kann. Dies hat Dosierungsprobleme zur Folge, bzw. die Aufrechterhaltung des erforderlichen therapeutischen Spiegels kann unverträglich große Schichtoberflächen zur Folge haben.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von transdermalen geschichteten pharmazeutischen Präparaten (Pflastern) mit langanhaltender Wirkung, mit dem die Nachteile bekannter Verfahren vermieden werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Nachteile der bekannten Verfahren zu beheben unter Beibehaltung der Vorteile der in den bekannten Verfahren verwendeten polymeren Schichten - insbesondere der polymeren Reglerschichten - die Schaffung von transdermalen Präparaten, welche - ohne die Oberfläche des Präparates zu ändern - die zum Erreichen des gewünschten therapeutischen Spiegels notwendige und ausreichende gleichmäßige Wirkstoffabgabe sichern.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß, wenn man als Reglerschicht eine mit einer hochenergischen Bestrahlung (z.B. Gamma- oder Elektronenbestrahlung) bestrahlte und einer Dehnung unterworfeneÄthylen/Vinylacetat-Kopolymerfolie in Form eines transdermalen Präparates verwendet, die durch diese Schicht diffundierte Wirkstoffmenge in Abhängigkeit vom Grad der Bestrahlungsbehandlung und der Dehnung modifiziert werden kann.
Die Erfindung beruht auf der weiteren Erkenntnis, daß das Verhältnis der die bestrahlte und gedehnte Äthylen/Vinylacetat-Kopolymerfolie bildenden Äthylen und Vinylacetat Monomereneinheiten auch eine Wirkung auf die durch die Folie innerhalb einer Zeiteinheit diffundierte Wirkstoffmenge ausübt und daß die Richtung und Größe dieser Wirkung mit Hilfe des hydrophilen bzw. hydrophoben Charakters des Wirkstoffes beeinflußt werden kann.
Es wurde weiterhin gefunden, daß unter Beibehaltung eines konstanten Monomerenverhältnisses die Wirkstoffabgabe auch durch das Molekulargewicht des in der Reglerschicht anwesenden Polymers wesentlich beeinflußt werden kann.
Es geht aus dem Obenangeführten hervor, daß durch sorgfältige Zusammenstimmung der obigen drei Faktoren die innerhalb einer Zeiteinheit durch die Oberfläche diffundierte Menge eines bestimmten Wirkstoffes so gewählt werden kann, daß dadurch die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt werden kann.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird als Reglerschicht eine mit einer hochenergischen Bestrahlung behandelte und danach gegebenenfalls gedehnte Äthylen/Vinylacetat-Kopolymerfolie verwendet, in welcher das Verhältnis der Äthylen- und Vinylacetat-Monomeren und das Molekulargewicht des Polymers in Abhängigkeit vom Charakter des Wirkstoffes und des gewünschten therapeutischen Spiegels gwählt wird.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird als Äthylen/Vinylacetat-Kopolymerfolie ein geschichtetes Produkt mit einem Vinylacetatgehaltvon 2—40Mol-%; einer Dicke von 100-300 цт (vor Dehnung) und einem Fließindex (190/2,16) von 2-20g/10Min. verwendet.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen geschichteten pharmazeutischen Präparates (Pflasters) mit langanhaltender Wirkung, indem man auf einen impermeabilen (undringlichen) Metall-und/oder Polymerträger mit einer Dicke von 50-300цт eine oder mehrere, 1-20Gew.-% Wirkstoff(e) enthaltende(n) Speicherschicht(en), und darauf eine Reglerschicht und schließlich eine 5-100цт dicke selbstanhaftende Klebeschicht aufbringt.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man als Reglerschicht eine Äthylen/Vinylacetat-Kopolymerfolie mit einem Vinylacetatgehalt von 2-40 Mol-% verwendet, welche vorher in einer Dicke von 100-300 μαι mit einer hochenergischen Bestrahlung in einer Dose von 1-15 M rad -vorteilhaft mit einer Elektronenbestrahlung - behandelt und danach bei 900C zu einer Dicke von 2-200 pm gedehnt wurde.
Die Dicke der zu bestrahlenden Äthylen/Vinylacetat-Kopolymerfolie wird zweckmäßig so gewählt, daß die Stärke der Folie die Eindringungstiefe der hochenergischen Bestrahlung nicht übertrifft. In diesem Falle übt nach der Bestrahlung und der Dehnung die Polymerreglerschicht ihre diffusionshemmende Wirkung im vollen Querschnitt aus.
Nach einer anderen Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine so dicke Kopolymerfolie verwendet, daß die Eindringungstiefe nur einen Bruchteil (z.B. die Hälfte oder sogar das Zehnte davon) beträgt. In diesem Falle ist die regulierende (diffusionshemmende) Wirkung der gedehnten Folie mit der Dicke der bestrahlten Schicht direkt proportional.
Die wirkstoffzurückbehaltende Wirkung der Reglerfolie kann auch mit dem Grad der Dehnung beeinflußt werden, indem man im Falle von größeren Wirkstoffmolekülen eine Dehnung von 100/200 oder 100/250 bzw. bei kleineren Wirkstoffmolekülen eine Dehnung von 100/150 verwendet. Es ist weiterhin zweckmäßig, im Falle von Wirkstoffen eines hydrophilen Charakters (z.B.
Terbutalinsulfat) eine Kopolymerfolie mit einem größeren Vinylacetatgehalt (20-30 Mol-%) und bei hydrophoben Wirkstoffen
(z. B. Nitroglycerin) eine Kopolymerfolie mit einem kleineren Vinylacetatgehalt (10-15Gew.-%) zu bestrahlen.
Die einer Bestrahlung zu unterwerfende Folie kann auch aus einem Äthylen/Vinylacetat-Kopolymer hergestellt werden, welchem vor der Folienbildung (z. B. Extrudieren) im Falle von sehr hydrophilen Wirkstoffen ein Polyvinylacetat-Homopolymer und bei sehr hydrophoben Wirkstoffen ein Polyäthylenhomopolymer zugemischt wurde. Die Anwesenheit dieser Homopolymere kann die Permeabilität der Reglerfolie beeinflussen.
Man kann vorteilhaft so verfahren, daß man in die Reglerschicht außer dem Wirkstoff weitere Zusätze beimischt, welche die gleichmäßige Penetration des Wirkstoffes durch die Reglerschicht erleichtern (z. B. Glycerin, Vaselinöl) bzw. die transdermale Absorption fördern (z.B. Dimethylsulfoxyd, Capsaicin).
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Speicherschichten können bei Raum- bzw. Körpertemperatur fest oder gelartig (z. B. in Gegenwart von Polyvinylalkohol oder Gelatine) oder- auf eine geeignete Viskosität eingestellt-flüssig (z. B.
im Falle von mit Glycerin gebildeten Wirkstofflösungen oder wäßrigen oder öligen Emulsionen oder Suspensionen) sein. Im letzteren Falle ist es erforderlich, daß die Speicherschicht des Präparates in der Ebene der Schicht mit Hilfe einer Schweißnaht oder durch Kleben geschlossen sein soll.
Die einzelnen Schichten der durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Präparate sind zueinander und - unter Anwendung zu der Haut - ohne Luftspalt verknüpft. Reicht dazu die Adhäsion zwischen den einzelnen Schichten nicht aus, muß eine separate Klebeschicht eingesetzt werden. Es ist zweckmäßig, ein für den Wirkstoff durchdringbare Klebeschicht zu verwenden. Zu diesem Zweck eignen sich insbesondere wäßrige selbstanhaftende Klebstoffe einer Acrylatbasis. Zur Abschließung der Rückseite des Pflasters dient eine für den Wirkstoff und die im Präparat anwesenden niedrigmolekularen Stoffe undringliche Schicht, welche zweckmäßig eine, mit einem oder mehreren Polymer(en) (z. B. Polyvinylidenchlorid, Polyolefine, Polyvinylchlorid) kaschierte Aluminiumfolie sein kann.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können bei dem Aufbau des Präparates solche Stoffe, welche mit dem Wirkstoff chemisch reagieren, nicht verwendet werden. Die verwendeten Materialien (z.B. niedrigmolekulare Zusätze) können auch in eine physikalische Wechselwirkung (begrenzte Schwellung) nur mit den Stoffen der Träger- und Reglerschichten treten.
Nach einer vorteilhaften Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zu 100g einer Speicherschicht, welche 1-2Og des Wirkstoffes enthält, eine mit einem Polymer kaschierte Aluminiumfolie angeschlossen. Dies kann durch Gießen auf die Aluminiumfolie oder Kleben zur Folie geschehen. Die einer Bestrahlung unterworfene und gedehnte Reglerfolie wird der anderen Seitenoberfläche der Speicherschicht angeschlossen. Dies kann im Falle vom selbstklebenden Speichermatrixen durch Aufwalzung und bei anderen festen Matrixen oder Beuteln durch Kleben erfolgen. Bei der Anwendung von flüssigen Speicherschichten können eine oder beide Seiten der geschweißten Beutel aus der erfindungsgemäßen Reglerkopolymerfolie hergestellt werden. Die selbstanhaftende Klebeschicht kann auf die Oberfläche der Reglerfolie durch Schichtgießen aufgebracht werden. Diese fixierende Klebeschicht des durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten transdermalen Präparates kann auf die freie Oberfläche der abschließenden Folie gegossen werden, welche- in diesem Falle—über die Speicherschicht hinausreichen kann. Der auf das Pflaster z. B. kreisrund aufgebrachte Klebstoff preßt die Reglerfolie unmittelbar gegen die Haut.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete, zu bestrahlende Äthylen/Vinylacetat-Kopolymerfolie geeigneter Zusammensetzung kann aus einem Pulver oder Granalien oder einem „Blend" (Mischung; im Falle der Zumischung vom Homopolymeren) mit Hilfe der üblichen folienbildenden Methoden der Kunststoffindustrie (z. B. Gießen, Ausfällen, Extrudieren, Folienblasen usw.) hergestellt werden. Das Extrudieren hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Gegenstand der Erfindung sind weiterhin nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte geschichtete transdermale pharmazeutische Präparate (insbesondere Pflaster) mit einer langanhaltenden Wirkung. Die Vorteile der Erfindung können wie folgt zusammengefaßt werden:
a) Das Verfahren ist zur effektiven Formulierung von Wirkstoffen mit wesentlich verschiedenen Polaritäten (hydrophiler oder hydrophober Charakter) oder abweichenden Molekulargrößen geeignet.
b) Das Verfahrne kann durch geeignete Kombination der in den verschiedenen Industriezweigen üblichen Vorrichtungen technologisch einfach verwirklicht werden.
c) Die erfindungsgemäßen Pflaster ermöglichen eine gleichmäßige und dauerhafte Wirkstoffabgabe.
d) Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Präparates kann die für den therapeutischen Spiegel optimale Dose genau eingestellt werden.
e) Das erfindungsgemäße Pflaster sichert die langanhaltende und gleichmäßige Wirkstoffabgabe so, daß in der Speicherschicht die Wirkstoffkonzentration nicht unnötig erhöht werden muß. (Die zeitliche Grenze der gleichmäßigen Wirkung des Präparates kann mit dem Zeitpunkt der Erschöpfung der Speicherschicht koinzidieren).
f) Durch das erfindungsgemäße Verfahren erübrigt sich die Erhöhung der Schichtoberfläche, da geeignete Abgabedosen auch ohnedies erreicht werden können.
g) Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht verschiedene Dosierungen desselben Wirkstoffes unter Anwendung einer Reglerschicht unveränderter Zusammensetzung.
h) Mit Hilfe des erfindungsgemäßen Präparates können von identischen Oberflächen verschiedene Wirkstoffmengen auf die Haut aufgebracht werden, und dadurch erübrigt sich die zeitraubende und kostspielige Umstellung der Vorrichtungen.
i) Unter Anwendung des erfindungsgemäßen Verfahrens können zur Herstellung von transdermalen Verabreichungsformen verschiedener Wirkstoffe Reglerfolien desselben Typs eingesetzt werden.
Weitere Einzelheiten der vortiegenden Erfindung sind den nachstehenden Beispielen zu entnehmen, ohne den Schutzumfang auf diese Beispiele einzuschränken.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Auf die Polyäthylenseite einer dreischichtigen (Triplex) Folie (bestehend aus einer 60pm Polyäthylenschicht, einer 15цт Al-Schicht und einer 20 μιη biorientierten Polypropylenschicht [BOPP]) wird 0,8g einer als Wirkstoff Nitroglycerin enthaltenden Matrix aufgebracht. Die Matrix wird so hergestellt, daß man 13,75g Laktose mit einem Nitroglyceringehalt von 10Gew.-%, 16,5g Laktose und 13,75g einer 10Gew.-%igen wäßrigen Polyäthylenglykol 400 Lösung in einer Reibschale vermischt. Auf die Matrix wird eine Reglerfolie gelegt, welche aus einem Äthylen/Vinylacetat-Kopolymergranulatgrundstoff (Vinylacetatgehalt = 8-10Mol-%; Fließindex [190/2,16] = 2-3g/10 Min.) zu einer Dicke von 120pmextrudiert und darauffolgend auf einem Elektronenbeschleuniger mit einer Stromdichte von 6,05pA/cm2 6 Sekunden lang in vier Hüben bestrahlt wird. Die Dose beträgt 12 M rad. Eine Quervernetzung von 40 % findet statt (gemessen nach ASTM D 2765). Die Folie wird unter Erwärmen auf 900C in einem Wasserbad einer 100/160 longitudinaler Dehnung unterworfen; die Dicke beträgt 70 цт. Die Reglerfolie wird mit der Polyäthylenseite der Triplexfolie auf einer Folienschweißmaschine bei 1800C so zusammengeschweißt, daß die Matrix im gebildeten „Beutel" bleibt, und die mit dem Äthylen/Vinylacetat-Kopolymer bezogene Oberfläche des gebildeten „Beutels" 10cm2 beträgt. Die Äthylen/Vinylacetat-Oberfläche des Beutels wird mit einem wäßrigen selbstanhaftenden Klebstoff einer Acrylatbasis überzogen, dessen Trockenstoffgehalt 56,5-57Gew.-%, ρΗ7,5-θ und Dichte 0,886cm3 beträgt. Die Wirkstoffabgabegeschwindigkeit aus dem so hergestellten transdermalen Pflaster beträgt 2,6 10~5g/cm2/Stunde (bestimmt nach Pralash R. Kehamy und Yie W. Chiem; Drug Development and Industrial Pharmacy 883-913 10/6 [1984]) und ist 48 Stunden lang konstant. Dies ermöglicht die Abgabe von 6mg Nitroglycerin von einer Oberfläche von 10cm2 binnen 24 Stunden.
Beispiel 2
Das nach Beispiel 1 aufgebaute System wird mit dem Unterschied hergestellt, daß man die Reglerfolie aus einem Äthylen/Vinylacetat-Kopolymergranulatgrundstoff verschiedener Zusammensetzung (Vinylacetatgehalt = 27-30 Mol-%; Fließindex [190/2,16] = 17-25g/10Min) auf eine Dicke von 150pm extrudiert. Die Folie wird mit einer Dose von 15Mradunter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen fünfmal nacheinander (in 5 Hüben) bestrahlt. Quervernetzungsgrad = 70%. Die so
bestrahlte Folie wird bei 900C in einem Verhältnis von 100/200 gedehnt. Aus dem so hergestellten Pflaster wird Nitroglycerin nach In-vitro-Bestimmungen mit einer konstanten Geschwindigkeit von 4,2 · 10~5g/cm2 36 Stunden lang abgegeben. Dies entspricht einer Nitroglycerinabgabe von 10mg von einer Oberfläche von 10cm2 binnen 24 Stunden.
Beispiel 3
Das nach Beispiel 1 ausgebaute System wird hergestellt, daß man die Reglerschicht aus einem Äthylen/Vinylacetat-Kopolymergranulatgrundstoff der im Beispiel 1 angegebenen Zusammensetzung (Vinylacetatgehalt8-10Mol-%; Fließindex [190/2,16] = 2-3g/10Min)zu einer Dicke von 200 pm extrudiert. Die Folie wird unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen mit einer Dose von 15Mrad fünfmal nacheinander (in 5 Hüben) bestrahlt. Der Quervemetzungsgrad beträgt 70%. Die Folie wird ohne Dehnung verwendet. Aus dem so erhaltenen Pflaster wird nach In-vitro-Bestimmungen das Nitroglycerin 48 Stunden lang mit einer konstanten Geschwindigkeit von 1,04 · 10~5g/cm2 abgegeben. Dies ermöglicht eine Abgabe von 2,5 mg Nitroglycerin von einer Oberfläche von 10cm2 binnen 24 Stunden.
Beispiel 4
Das nach Beispiel 1 aufgebaute System wird mit dem Unterschied hergestellt, daß man die Reglerschicht aus einem Äthylen/Vinylacetat-Kopolymergranulatgrundstoff verschiedener Zusammensetzung (Vinylacetatgehalt 18-20 Mol-%; Fließindex
[190/2,16] = 2-3g/10Min)zu einer Dicke vom 150pm extrudiert. Die Folie wird unter den im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen mit einer Dose von 15Mrad fünfmal nacheinander (in 5 Hüben) bestrahlt. Der Quervemetzungsgrad beträgt 70%.
Die Folie wird bei 90°C in einem Verhältnis von 100/200 longitudinal gedehnt. Die so erhaltene, 70pm dicke Folie wird als Reglermembran eingesetzt.
Aus dem so erhaltenen Pflaster wird nach In-vitro-Bestimmungen das Nitroglycerin mit einer konstanten Geschwindigkeit von 9,84 10~sg/cm218 Stunden lang abgegeben. (In diesem Falle kann die Linearität der Abgabe durch Erhöhung der Nitroglycerinmenge in der Speicherschicht verbessert werden.) Dies entspricht einer Nitroglycerinabgabe von 23 mg von einer Oberfläche von 10cm2 binnen 24 Stunden.
Beispiel 5
Auf die Aluminiumseite einer 18 χ 14cm2 großen, zweischichtigen, aus einer 20 pm dicken Al-Schicht und einer 20 pm dicken biorientierten Polypropylenschicht (BOPP) bestehenden, mit einer Kante versehenen Folie werden 45g einer Dispersion gegossen. Diese Dispersion wird so hergestellt, daß man einer wäßrigen Polymeremulsion (45g; Trockensubstanzgehalt 50Gew.-%; Vinylacetatgehalt 60Gew.-%; Dibutylmaleatgehalt40Gew.-%)3g Glycerin und 14g, 10Gew.-% Nitroglycerin enthaltende Laktose zumischt. Die so erhaltene Dispersion wird auf einer nivellierten Platte zu einem lufttrockenen Zustand getrocknet. Nach Trocknen wird ein 50pm dick wäßriger selbstanhaftender Klebstoff einer Acrylatbasis aufgebracht, mit Hilfe dessen die im Beispiel 1 beschriebenen Reglerfolie zu den Schichten fixiert wird. Zwecks Verfestigung zu der Haut wird die Reglerfolie mit einem selbstanhaftenden Klebstoff überzogen (s. Beispiel 1). Die so hergestellte Platte (18 χ 14cm2) wird zu 10cm2 Teilchen geschnitten. Nach In-vitro-Bestimmungen beträgt die Wirkstoffabgabe 2,5 · 10~sg/cm2/Stunde und bleibt während 60 Stunden konstant. Dieses Ergebnis entspricht den nach Beispiel 1 gemessenen Werten und ist nicht überraschend, weil dieselbe Reglerfolie verwendet wurde. Die längere Linearität kann dem größeren Nitroglyceringehalt (50mg/10cm2) der Speicherschicht zugeschrieben werden.
Beispiel 6
Die Schichten werden bis zum Aufkleben der Reglerschicht wie im Beispiel 5 beschrieben, doch mit dem Unterschied aufgebaut, daß als Wirkstoff 0,7g 2-tert. Butylamino-1-(3,5-dihydroxyphenyl)-äthanol verwendet wird. Die Reglerfolie wird folgendermaßen hergestellt: aus einem Äthylen/Vinylacetat Kopolymergranulatgrundstoff (Vinylacetatgehalt 18-20Mol-%; Fließindex [190/ 2,16]= 2-3 g/10 Min.) werden Granalien in einer Menge von 10 Gew.-% mit einem Vinylacetat-Homopolymer unter mechanischem Rühren vermischt. Aus der Mischung wird eine 150 pm dicke Folie extrudiert und danach unter im Beispiel 1 angegebenen Bedingungen mit einer Dose von 15Mrad in fünf Hüben bestrahlt. Der Quervemetzungsgrad beträgt 40%. Die Folie wird danach bei 90°C einer longitudinalen Dehnung von 100/200 unterworfen. Die so erhaltene 70 pm dicke Folie wird auf die im Beispiel 5 beschriebene Weise befestigt und mit einem selbstanhaftenden Klebstoff versehen. Die Wirkstoffabgabe von 8 · 10~6g/cm2/Stunde einer 10cm2 großen Oberfläche bleibt 48 Stunden lang konstant. Dies ermöglicht eine Wirkstoffabgabe von 2mg innerhalb von 48Stunden.
Beispiel 7
Die in den Beispielen 1-6 beschriebenen transdermalen pharmazeutischen Präparate werden zu der Haut so fixiert, daß man die Pflaster von der Seite der Abschlußschicht zu der selbstanhaftenden Klebeschicht so festigt, daß die selbstanhaftende Klebeschicht über die Pflaster auf beiden Seiten mindestens um 1 cm hinausreicht. Die freigebliebene selbstanhaftende Schicht festigt das Pflaster zu der Haut, wobei der eigene Feuchtigkeitsgehalt der Haut zwischen der Haut und dem Pflaster einen unmittelbaren Kontakt Zustande bringt. Diese Änderung der Art und Weise der Befestigung beeinflußt die anderen charakteristischen Merkmale der transdermalen Präparate nicht.
Die Eigenschaften der nach den vorherigen Beispielen hergestellten transdermalen Präparate werden mit denselben der zu gleichem Zweck verwendeten bekannten Präparate verglichen. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 1 zusammengefaßt.
Präparat Oberfläche Abgegebenes Nitrogly
(Herstellerfirma) (cm2) cerin (mg/24 Stunden)
Tranderm-Nitro-5 10 5
(CIBA)
Transderm-Nitro-10 20 10
(CIBA)
Nitro-Dur-5 5 2,5
(Key)
Nitro-Dur-10 10 5,0
(Key)
Nitro-Dur-15 15 7,5
(Key)
Nitro-Dur-20 20 10
(Key)
Nitrodisc-16 8 5
(Searle)
Nitrodisc-32 16 10
(Searle)
Beispiel 3 10 2,5
Beispiel 1 10 5
Beispiel 2 10 10
Beispiel 4 10 23
Die Angaben bezüglich der bekannten Präparate wurden dem Artikel von NH. Parikh, A. Babar, F. M. Plakogiannis: Pharm. Acta HeIv. 60, Nr. 2 (1985) еЫ-fiöiSwnen.
Es ist aus der Tabelle «raicmlich, daß bei den bekannten transdermalen Präparaten die Menge des abgegebenen Wirkstoffes durch Änderung der Präparatoberfläche geregelt wird. Beabsichtigt man, die Wirkstoffdose zu verdoppeln, muß die nützliche Präparatoberfläche auch auf das Doppelte erhöht werden. Dagegen kann mit Hilfe des erfindungsgemäßen Präparates eine Änderung der nützlichen Präparatoberfläche vermieden werden. Die vorliegende Erfindung ermöglicht eine Nitroglycerinabgabe von zwischen 2,5 und 23 mg von einer Oberfläche von 10cm2 und dies entspricht vollständig dem therapeutischen Bedarf.
Beispiel 8
Das im Beispiel 1 beschriebene geschichtete System wird mit dem Unterschied hergestellt, daß die Matrix durch Vermischen von 20g 10 Gew.-% Nitroglycerin enthaltender Laktose und 20g Propylenglykol (Fluka AG) in einer Scheibschale hergestellt wurde. Aus dem Präparat wird in vitro eine konstante Nitroglycerinabgabe von 2,6 χ 10~6g/cm2/Stunde, 24 Stunden lang gemessen.

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von transdermalen geschichteten pharmazeutischen Präparaten (Pflastern) mit langanhaltender Wirkung aus auf einen Träger aufgebrachten wirkstoffhaltigen Speicherschicht(en), einer Reglerschicht und Klebeschicht, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reglerschicht eine 2-40 Mol-% Vinylacetat enthaltende Äthylen/Vinylacetat-Kopolymerfolie verwendet, welche vorher in einer Dicke von 100-300 pm mit einer hoch-energischen Bestrahlung zweckmäßig mit einer Elektronbestrahlung-in einer Dose von 1-15Mrad behandelt und darauffolgend bei 80-900C zu einer Dicke von 2-200 pm gegebenenfalls gedehnt wurde.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Äthylen/Vinylacetat-Kopolymerfolie nach der Bestrahlung bei'80-90°C zu einer Dicke von 70-120 pm gedehnt wird.
3. Transdermales geschichtetes pharmazeutisches Präparat (Pflaster) mit langanhaltender Wirkung, welche auf einen Träger aufgebracht eine oder mehrere wirkstoff haltige Speicherschicht(en), Reglerschicht und Klebeschicht enthält, dadurch gekennzeichnet, daß es als Reglerschicht eine 2-40 Mol-% Vinylacetat enhaltende Äthylen/Vinylacetat-Kopolymerfolie enthält, welche vorher in einer Dicke von 100-300pm mit einer hoch-energischen Bestrahlung-zweckmäßig mit einer Elektronenbestrahlung-in einer Dose von 1-15Mrad behandelt und darauffolgend bei 80-900C zu einer Dicke von 2-200 pm gedehnt wurde.
DD87307258A 1986-09-26 1987-09-25 Transdermale geschichtete pharmazeutische praeparate mit langanhaltender wirkung und verfahren zur herstellung derselben DD281348A5 (de)

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