DD275865A5 - Verfahren zur herstellung neuer cysteinderivate - Google Patents

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DD275865A5
DD275865A5 DD88321910A DD32191088A DD275865A5 DD 275865 A5 DD275865 A5 DD 275865A5 DD 88321910 A DD88321910 A DD 88321910A DD 32191088 A DD32191088 A DD 32191088A DD 275865 A5 DD275865 A5 DD 275865A5
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cysteine
cooh
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Anders R Hallberg
Per A S Tunek
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������@������������k��
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cysteinderivaten, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Cysteinderivate der allgemeinen Formel I, worin R CH(CH3)2 oder C(CH3)3 bedeutet, hergestellt. Formel I

Description

Anwendung!gebiet der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Cystelnderivate können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu entzündungshemmenden Präparaten verarbeitet werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen N-Acetyl-L-cystein wurde als ein therapeutisches Mittel beispielsweise gegen chronische Bronchitis seit über 20 Jahren benutzt. Ein Patent mit dom Titel „N-acetylierte Sulphydryl-Vei Windungen enthaltende Dekongestionsmittel" (GB-A-954268) wurde 1964
veröffentlicht.
Nach den frühen Untersuchungen und Patenten wurde N-Acetyl-L-cystein in großem Umfang verwendet, primär gegen
lungenverstopfende Erkrankungen, wie chronische Bronchitis, wobei behauptet wurde, daß das Mittel mycolytisch wirkt.
Außerdem wurde diese Verbindung als ein Gegenmittel gegen Lebertoxizität verwendet, die durch Paracetamol-Überdosis
verursacht wurde.
N-Butyrylcystein ist in der DE-A-1208450 als ein Bestandteil für ein Haarpräparat beschrieben. Ziel der Erfindung Ziel der Erfindung ist die Herstellung rseuor besserer Verbindungen mit entzündungshemmender Aktivität. Darlegung des Wesen« der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit erhöhter entzündungshemmender Wirkung, die zur Behandlung verschiedener Erkrankungen benutzt werden können. Diese Verbindungen sind Cysteinderivate dar allgemeinen Formel
HS
HN ^COOH I1
CO
worin R -CH(CH)I2 oder -C(CHj)] bedeutet, oder physiologisch verträgliche Salze derselben oder optische Isomere hiervon mit besserer biologischer Verfügbarkeit als N-Acetyl-L-cystein nach oraler Aufnahme. So erreichen nach oraler Aufnahme die neuen Verbindungen Konzentrationen in der systematischen Zirkulation, die Größenordnungen höher als die maximalen Konzentrationen an N-Acetyl-L-cystein sind. Da die Verbindungen der Formel I ähnliche oder identische Fähigkeiten wie N-Acetyl-L-cvsteln 1. zum Aufbrechen von Disulfidbrücken, 2. zur Wirkung als Antioxidantien und 3. zur Wirkung als Wurzelspülmittel haben, sollte eine orale Behandlung mit den neuen Substanzen viel wirksamer als die mit n-Acetyl-L-cystein gegen Lungenerkrankungen sein, vorausgesetzt, daß die Erkrankung durch irgendeine Art von oxidativer Beanspruchung verursacht oder aufrechterhalten wird.
Es muß auch daraufhlngowieson werden, daß sine andere Folge der biologischen Stabilität der Verbindungen der Formel I darin besteht, daß sehr wenig L-Cysteln, wenn überhaupt, freigesetzt wird. Dies bedeutet, daß dlose Verbindungen einen Anstieg nur bis zu sohr geringen Gehalten an Glutathfonvorläufern ergeben. Daher sind die nachfolgend beschriebenen Wirkungen in dem Sauorstofftoxlzitätssystem wahrscheinlich abhängig von den synthetischen Thiolon selber und nicht von der Glutathlonbiosynthese.
Die Erfindung liofert somit Verbindungen und physlolgoslch verträgliche Salzo und Isomere derselben, die In der thorapoutlschon Behandlung entzündlicher Lungonerkrankungen, wie chronischer Bronchitis, und anderer Erkrankungen, wie der folgernden, brauchbar sind:
1. Andere Lungenorkrankungon, die durch vlskoson Schleim kompliziort werden, wie zystischeί Voao, Asthma und Emphysem,
2. Bindegewebeerkrankungen, wie rheumatoide Arthritis,
3. Lungenschädigungsorkrankun^on, wie septischer Schock, ARDS und bronchlopulmonare Dysplasie,
4. durch Strahlung hervorgerufene Erkrankungen, wie durch Gammastrahlen induzierte Pneumonitis und Fibröse,
6. Erkrankungen im Lungenparenchym, wie Sarcoidose, Fibröse, Granulomatose, Collagenose, und
8. mit Diabetes verbundene Krankheiten, wie Abbau von ß-Zellen und Rolinopathie.
Im Erfindungsgedanken eingeschlossen sind auch physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formol I, wie die Salze
von Natrium, Ammonium, Calcium oder Magnesium, zusammen mit ihren nichtgiftigen Seureadditlunssaizen.
Die Verbindungen der Formel I existieren in zwei verschiedenen optischen Formen,, als L- und D-Isomere:
HS HS
λ )
' ^COOH HN
HN' TCOOH HN V/COOH
CO CO
R R '
die beide in die Erfindung einbezogen sind.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden oral in der Form pharmazeutischer Präparate verabreicht, die den Wirkstoff entweder als eine freie Base oder als ein pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säureadditionssalz in Verbindung
mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges
Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Gewöhnlich macht der Wirkstoff 0,2 bis 50Gew.-% bei Präparaten für orale Verabreichung aus. Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der Formel I in der Form von Dosierungseinheiten für
orale Anwendung enthalten, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, z. B. Lactose,
Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten, einem Bindemittel,
wie Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, und einem Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat,
Polyethytenglycolwachsen und dergleichen vermischt und dann unter Bildung von Tabletten komprimiert werden. Wenn
überzogene Tabletten erforderlich sind, können die wie oben beschrieben hergestellten Kerne mit einer konzentrierten
Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid und dergleichen enthalten
kann. Alternativ kann die Tablette mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Gemisch organischer
Lösungsmittel gelösten Lack überzogen werden. Farbstoffe können zu diesen Überzügen zugesetzt werden, um leicht zwischen Tabletten mit einem Gehalt unterschiedlicher Wirkstoffe oder unterschiedlicher Mengen der Wirkstoffe zu unterscheiden. Für die Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin
oder ähnlichen geschlossenen Kapseln bestehen, kann der Wirkstoff mit einem pflanzlichen öl vermischt werden. Harte
Gelatinekapseln können Granalien des Wirkstoffes in Kombination mit festen, pulverförmigen Trägersubstanzen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken (z. B. Kartoffelstärke, Malt stärke oder Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine
enthalten.
Flüssige Präparate für orale Anwendung können beispielsweise in Form von Sirupen oder Suspensionen, als Lösungen mit
einem Gehalt von etwa 0,2 bis etwa 20Gew.-% des hler beschriebenen Wirkstoffes vorliegen, wobei der Rest aus Zucker undeinem Gemisch von Ethanol, Wasser, Glycerin und Propylenglycol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate
Färbemittel, Geschmacksmittel, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten. Geeignete Tagesdosen der Verbindungen nach der Erfindung bei therapeutischer Behandlung von Menschen liegen bei 100 bis
1200mg bei peroraler Verabreichung.
Die Verbindungen nach der Erfindung können nach einer der folgenden Methoden erhalten werden: A. Die Verbindung der Formel
HS
HN COOH CO R '
worin R -CH(CH))) oder -C(CH))) bedeutet, oder ein optisches Isomeres derselben kann durch Umsetzung einer Verbindung dor Formel
COOII
odor eines optischon Isomeren hiervon mit olnom Acyllorungsmlttol dor Formel RCOX erhalten werden, worin R die obige Bodeutung hat und -COX efno roaktive Gruppe ist, die mit oinor Amlnogruppo unter Bildung olnos Amidrostes reagieren kann. Das Acyllerungsmlttol kann boispiolswoiso oln Anhydrid dor allgemeinen Formel
O (RC)2O
oder alternativ ein S8i!rehafogenid,ein Amid, eine aktivierte Säure oder ein aktivierter Ester, eine Thioisäure, ein siiiciumhaitiger Ester, ein Acyioxyboran, ein Methylselenolester, ein Thiolester, ein Acylazid, ein a-Ketonitril oder ein Trihalogenketon sein. B. Die Verbindung der Formol
HS
HN COOH CO
worin R -CH(CHj)2 oder -C(CH3)J oder ein optisches Isomeres hiervon ist, kann durch Reduzieren eine Verbindung der allgemeinen Formel
Hr-S
HN COOH CO
ι ·
worin R die obige Bedeutung hat, oder eines optischen Isomeren hiervon mit einem Reduktionsmittel oder elektrochemischerhalten werden.
Das Reduktionsmittel kann ein Metall sein, wie beispielsweise Zink in verdünnter Salzsäure. C. Die Verbindung der Formel
HS,
HN' ^COOH
CO
ι 1
worin R -CH(CH3)] oder -C(CHj)3 ist, oder ein optisches Isomeres hiervon kann durch Abspalten der Schutzgruppe R1 einer Verbindung der allgemeinen Formel
R1S
HN' COOH CO
oder eines optischen Isomeren hiervon, worin R die obige Bedeutung hat und R' eine Schutzgruppe bedeutet, unter Verwendungeines Reduktionsmittel!) oder durch Acidoiyse orhalten worden.
Das Reduktionsmittel kann beispielsweise Natrium oder Wasserstoff/Palladium sein. Die Acidoiyse kann durch Verwendung beispielsweise von Trifluoressigsäure oder von Chlorwasserstoffsäure in Chloroform
durchgeführt werden.
Die Schutzgruppe R' ist beispielsweise eine Benzyl·, Dlphenylmethyl· oder Triphenylmethylgruppe. Die Verbindungen mit dem geschützten Schwefelatom, die Ausgangsmaterialien in den Verfahren A und C sind, erhält man
durch Schützen des S-Atome des Cysteine (racemlsches oder optisches Isomeres) mit nachfolgender N-Acylierung des S-goschützton Cysteine.
D. Die Verbindung der allgemeinen Formel
COOH
worin R -CH(CHj)] oder -C(CHj)J bedeutet, oder ein optisches Isomeres hiervon kann durch Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
N' NCOOH
CO
oder eines optischen Isomeren hiervon, worin R die obige Bedeutung hat und R" eine Schutzgruppe ist, erhalten werden. Die Schutzgruppe R" Ut beispielsweite Aryl, Benzyl, Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl
Die Verbindung der Formel
R1
"N' ^COOH CO . R
erhält man mit Umsetzungen von Cystein oder eines optischen Isomeren hiervon mit dem geeigneten Aldehyd, um das entsprechende Thiazolidin zu bekommen, welches nach den im Verfahren A beschriebenen Methoden acyliert wird.
Auefuhrungtbelsplele Beispiel 1 Herstellung von N-lsobutyryl-L-cystefn
Eine Suspension von 35,2g (0,20 Mol) L-Cysteinhydrochloridmonohydrat in 10OmI eines Gemisches von 80% Tetrahydrofuran (THF) und 20% Wasser wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt und mit 44,0g (0,40 Mol) Natriumisobulyrat behandelt. Das Reaktionsgemisch (weißer Schlamm) wurde auf 0 bis 5°C gekühlt, und unter Stickstoff wurdon 35ml (0,21 Mol) Isobutyrylanhydrid tropfenweise zugegeben. Die resultierende bewegliche Suspension wurde 6h bei Raumtemperatur gerührt, dann ließ man über Nacht stehen, und schließlich wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf einem Eisbad gekühlt, und 16ml konzentrierter Salzsäure wurden zugegoben. Die organische Phase wurde eingedampft und ergab ein farbloses öl. Das öl wurde mit lexan gewaschen und danach mit Ether behandelt und ergab 12,9g der in der Überschrift angegebenen Verbindung als weißen Feststoff. F. = 103 bis 1040C (umkristallisiert aus Butylacetat). [a)2s 0 - 23.40C (c 5,0, H]O, pH-7,0),1H-NMR(CDCIj):ö1,2(eH,d,CHj),1,4(1h',t,SH),2,5(1H,seDt,CH),3,1(2H,m,CH,)/4,9(iH,dt,NCH),e,7(1H,d,NH), 10,6(1 H, β, OH). 11C-NMR (CDCIj): ö 19,19,6; 26,5; 36; 54,172,178. MS: 335 (M* + 2TMS, nach Silylierung).
Beispiel 2 Herstellung von N-ltobutyryl-D-cytteln DIo Verbindung wurde gemäß den im Beispiel 1 beschriebenen Vorfahren hergestellt (ausgehend von dem D-Cysteinsalz) und
hatte Identische physikalische Eigenschaften. [a)"D = -23,40C (c 5,0, HjO).
Beispiels Herstellung von N-PivaloylL-cyiteln Zu einer Lösung von 17,6g (0,10 Mol) L-Cysteinhydrochloridmonohydrat in 50ml oinos Gomisches von 80% Tetrahydrofuran
(THF) und 20% Wessor wurdon untor Stickstoff 24,8g (0,20 Mol) Natriumpivaloylat untor Rühren zugogobon. Der dicke Schlammwurde auf olnomElsbadgokühlt, und 21,3ml (0,105 MoilPivaloylanhydrid wurden tropfenwoise während 15min zugesetzt. Nachder Zugabo von 60ml eines Gomlschos von 80% THF und 20% Wasser wurde das Roaktionsgemisch 2 h bei Raumtemperaturgerührt und danach 0,6 h untor Rückfluß orhitzt. Nach dem Kühlen auf einem Eisbad wurden 8,6 ml konzentrierter Salzsäurezugesetzt. DIo organische Phase wurdo eingodampft und das Rohprodukt mehrere Male mit Hexan gewaschen und danach in11SO ml Chloroform gelöst. Nach dom Filtrieren und Vordampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt aus Ethylacetat
umkristallisiert und ergab 8,2g der in der Überschrift angegebenen Verbindung als weißen Feststoff. F. = 14O0C. Ia]25D = 39,00C (c = 5,0/HjO,pH = 7,0).1H-NMR{CDCI,):ö1,2(9H,s,CH3),1,4{1H,t,SH),3,1(2H,m,CHj),4,9{1H,dt,NCH),6,7<iH,d,NH),10,6 (1H, s, OH). 13C-NMR (CDCIj): δ 26,27,39,53,163,180. MS: 349 (M+ + 2TMS, nach Silylierung).
Beispiel 4 Herstellung von N-Plvaloyl-D-eysteln Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt {ausgehend von dem D-Cysteinsalz) und
hatte identische physikalische Eigenschaften. [a]"D = -39,O0C (c = 5,0, H2O, pH = 7,0).
Beispiel 6 Herstellung von N-leobutyryl-D.L-cysteln Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt (ausgehend von dem racemischen D,L-Cysteinsalz) und zeigte identische physikalische Eigenschaften. [α]ιβ 0 = 0°C (c = 5,0, H2O). Beispiele Herstellung von N-Pivaloyl-D.L-cyttein Die Verbindung wurde nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren hergestellt (ausgehend von dem racemischen D,L-Cysteinsalz) und hütte identische physikalische Eigenschaften. [a]26 0 - OX (o = 5,0, H2O, pH = 7,0). Beispiel 7 Für die Herstellung von Tabletten wurden die folgenden Zusammensetzungen bereitet:
Rezeptur A 50g
Wirkstoff 85g
Lactose 40 g
Kartoffelstärke 5g
Polyvinylpyrrolidon 18g
Cellulose 2g
Magnesiumstearat
Rezeptur B 100g
Wirkstoff 90g
Lactose 50 g
Kartoffelstärke 5g
Polyvinylpyrrolidon 23g
Cellulose 2g
Magnesiumstearat
Aus den obigen Zusammensetzungen der Rezepturen A und B wurden 2000 Tabletten hergestellt, die 50mg bzw. 100mg Wirkstoff enthielten. Gegebenenfalls können die erhaltenen Tabletten mit beispielsweise Methylcellulose in einem organischen Lösungsmittel filmbeschichtet werden.
Rezeptur C 30,0 mg
1ml enthfilt: 150,0 mg
Wirkstoff 100,0mg
Sorbit 0,5 mg
Glycerin 0,6 mg
Dinatriumedetat 0,3 mg
Metagin 0,05 mg
Propagin 0,05 mg
Orangenessenz 20,0 mg
Zitronenessenz 10,0 mg
Ethanol auf 1,0ml
Natriumhydroxid
gereinlgtesWasser
Stoffwechselexperlmente
Ein Ziel der vorliegenden Erfindung Ist es, Moleküle zu liefern, die nach oraler Aufnahme hohe Gehalte an freien Thiolan Im Plasma und letztlich in der Lunge ergeben. Daher wurdon Experimente durchgeführt, um die biologische Beständigkeit und biologische Verfügbarkeit dor Vorbindungen nach Formol I zu untersuchen und cJioso mit N-Acetyl-L-cystein zu vergleichen.
Tlorvorsuche In vitro N-Acotyl-L-cysteln wurdo rasch untor Bildung von L-Cystoln In Loborhomogonaton, Magenschleimhaut und Lunge von dor Ratte
hydrolysiert. N-lsobutyryl-L-cysteln und N-Pivoloyl-L-cystoln wurdon nicht in meßbarem Umfang In vitro hydrolysiert.
DIo Hydrolyse von N-Acotyl-L-cystoln fand vorhorrschond in dor zytosolon Zollabteilung statt. Zusammenfassend Ist zu sagen, daß das hydrophile N-Acotyldorlvat von L-Cystoln in der löslichen Zellfraktion, voraussichtlich
durch Acyl-CoA-transferaso, hydrolysiert wurdo. DIo vorzwelgton Derivate, N-Isobutyryl- und N-Plvaloyl-L-cysioin wurden inkeiner Zellabtailung hydrolysiert.
Tierversuche In vivo
Die Thiole wurden in die Därme anästhesierter Ratten injiziert. Zu verschiedenen Zeiten nach den Injektionen wurden Blutproben abgenommen und die Plasmathlole analysiert. Die Konzentrationen der Thiole im Plasma waren folgende: N-Isobutyryl-L-cystein 13,0 + 2,9 μΜ (η = 9), N-Pivaloyl-L-cystein 11,8 + 2,9 μ M (η - 9) und N-Acetyl-L-cystein 0,7 μΜ (nurein Experiment durchgeführt). Die angegebenen Werte stellen das Mittel ± Standardabweichung dar, wenn nichts anderes angegeben ist. Die Ergebnisse zeigen, daß der Plasmathiolgehalt, den man in vivo bekommt, in Beziehung zu der in vitro bestimmten biologischen Beständigkeit steht. So war eine leicht hydrolysierbare Verbindung, wie N-Acetyl-L-cystein, nach intratesetinaler Injektion kaum feststellbar, während N-lsobutyryl-L-cystein, das in vitro nicht hydrolysiert wurde, beachtliche Konzentrationen erreichte.
Mit menschlichen Patienten erhctene Werte
Die Plasmakonzentrationen und Harnausscheidung bei gesunden menschlichen Patienten wurden nach oraler Aufnahme von N-Acetyl-L-cystein und N-lsobutyryl-L-cystein, jeweils 1,23mMol gemessen. Die Spitzenplasmakonzentrationen der freien Thile waren < 1 μΜ bzw. 10μΜ. Die Prozentsäue der im Urin unverändert ausgeschiedenen Dosen waren 2 % und 74%. Zusammenfassung der Stoffwechselexperimente
Die oben beschriebenen Experimente zeigten, daß N-Acetyl-L-cystein biologisch instabil ist und daß dies zu einer schlechten biologischen Verfügbarkeit nach oraler Aufnahme führt. Eine Modifikation des Acylrestas verbessert die biologische Beständigkeit und auch die biologische Verfügbarkeit drastisch. So erreichte N-lsobutyryl-L-cystein im Plasma hohe Konzentrationen und wird voraussichtlich die Lunge in viel größerem Umfang als N-Acetyl-L-cystein erreichen. Wirkungsmessungen
Einwirkung von reinem Sauerstoff führt zu Lungenödem. Der Mechanismus ist der, daß der erhöhte Sauerstoffdruck zu unvollständiger Sauerstoffreduktion und folglich zur Bildung von aktiviertem Sauerstoff, wie Superoxid, Peroxiden und Hydroxylradikalen, führt. Einige dieser aktivierten Sauerstoffarten sind identisch mit jenen, die während Entzündungen auftreten.
Andere Forscher zeigten, daß N-Acetyl-L-cystein intravenös infundiert teilweise gegen sauorstoffinduziertes Ödem bei Ratten schützt. Diese Erkenntnis wurde bestätigt, und es wurde demonstriert, daß N-lsobutyryl-L-cystein einen Schutz ergibt, der etwas besser ist, wenn es auf dem gleichen Weg verabreicht wird. Wie oben aufgezeigt, führte die Konzentration von N-lsobutyryl-L-cystein im menschlichen Plasma nach oraler Verabreichung zu einer Spitze bei 10μΜ. Daher scheint es durchaus möglich, einen Schutz gegen oxidative Beanspruchung und vielleicht gegen Entzündung in der Lunge durch orale Aufnahme der vorliegenden neue Thiole zu erhalten
Schlußfolgerungen
Die metabolischen Studien demonstrierten, daß N-lsobutyryl-L-cystein und N-pivaloyl-L-cystein biologisch viel beständiger als das therapeutisch verwendete N-Acetyl-l.-cystein waren. Die Plasmagehalte der neuen Verbindungen nach oraler Aufnahme waren viel höher als die Gehalte von N-Acetyl-L-cystein. Das Sauerstofftoxizitätsmodell zeigten, daß die neuen Verbindungen gegen Lungenschädigung wenigstens so wirksam wie N-Acetyl-L-cystein nach intravenöser Verabreichung schützten. Die Resultate zeigen, daß die neuen Verbindungen viel wirksamer als N-Acetyl-L-cystein gegen oxidative Beanspruchung in der Lunge sind, wenn sie oral verabreicht werden.

Claims (3)

  1. Erfindungsanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung von Cysteinderivaten der allgemeinen Formel HS
    HN COOH CO
    worin R-CH(CH3I2 oder -C(CHa)3 bedeutet, oder eines physiologisch verträglichen Salzes derselben oder eines optischen Isomers hiervon, gekennzeichnet dadurch, daß man a) eine Verbindung der Formel
    HS
    H2N<
    COOH
    oder ein optisches Isomeres hiervon mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel RCOX umsetzt, worin R die obige Bedeutung hat und -COX eine reaktive Gruppe ist, die mit einer Aminogruppe unter Bildung eines Amidrestes reagieren kann, oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    HN COOH_j2 CO
    oder ein optisches Isomeres hiervon, worin R die obige Bedeutung hat, unter Verwendung eines Reduktionsmittels oder elektrochemisch reduziert, oder c) von einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R1S.
    HN' COOH CO R
    oder einem optischen Isomeren hiervon, worin R die obige Bedeutung hat und R1 eine Schutzgruppe bedeutet, unter Verwendung eines Reduktionsmittels oder durch Acidolyse die Schutzgruppe R1 abspaltet, oder d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CO
    COOH
    oder ein optisches Isomeres hiervon, worin R die obige Bedeutung hat und R" eine Schutzgruppe bedeutet, hydrolysiert
    und danach gegebenenfalls die nach einer der Methoden a) bis d) erhaltene Verbindung in an sich bekannter Weise in ein optisches Isomeres oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben umwandelt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R-CH(CH3J2 ist.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß man als optisches Isomeres das D-Isomere verwendet.
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