DD274767A1 - METHOD FOR PRODUCING AN ORAL ADMINISTRATIVE NOOTROP-ACTIVE MEDICAMENT WITH IMPROVED BIODIVERABILITY - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines oral verabreichbaren nootrop wirksamen Arzneimittels mit verbesserter Bioverfuegbarkeit auf der Basis von Orotsaeure. Erfindungsgemaess wird die Aufgabe dadurch geloest, dass in an sich bekannter Weise Orotsaeureester durch die Veresterung von Orotsaeure mit aliphatischen Alkoholen mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 10, insbesondere 2 bis 6, wobei die Ketten unverzweigt, verzweigt oder zu einem Ring geschlossen sein koennen, hergestellt und mit den ueblichen Formulierungshilfsstoffen sowie unter Zusatz von Polyvinylalkoholen zur Beschleunigung der Resorption zu Arzneimittelzubereitungen verarbeitet werden, die fuer die orale Verabreichung geeignet sind.The invention relates to a process for the preparation of an orotropically active drug which can be administered orally and has improved bioavailability based on orotic acid. According to the invention, the object is achieved by producing orotic acid esters in a manner known per se by the esterification of orotic acid with aliphatic alcohols having a carbon number of 1 to 10, in particular 2 to 6, the chains being unbranched, branched or closed to form a ring and processed with the usual formulation auxiliaries and with the addition of polyvinyl alcohols to accelerate the absorption to pharmaceutical preparations that are suitable for oral administration.
Description
Verfahren zur Herstellung eines oral verabreichbaren nootrop wirksamen Arzneimittels mit verbesserter BioverfügbarkeitA process for preparing an orally administrable nootropic drug having improved bioavailability
csgebiet der ErfindungArea of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines oral verabreiohbaren nootrop wirksamen Arzneimittels mit verbesserter Bioverfügbarkeit auf der Basis von Orotsäure zur Anwendung in der Humanmedizin·The invention relates to a method for producing an orotropically active nootropic drug having improved bioavailability on the basis of orotic acid for use in human medicine.
Orotsäure wird bei oraler Verabreichung alloin oder in Gegenwart üblicher ?ormulierungshilfsstoffe, wie z.B. Milchzucker, Zucker, Stärke, Gelatine, Ultraamylopektin, Talkum, Calciumstearat u.a., aufgrund ihrer Hydrophilie nur in sehr geringem Maße resorbiert· Die Resorptionsquote der Orotsäure beträgt lediglioh 5 bis 6 % (Hinkel, G,K. und Ie Petit, G. Pädiatrie 12, 63 (1973) und Walther, H·, Köhler, E. und Meyer, P.P. Pharmazie 21* 309 (1979))·Orotic acid is only absorbed to a very limited extent when administered orally alloin or in the presence of conventional flavoring auxiliaries, such as lactose, sugar, starch, gelatin, ultra-amylopectin, talc, calcium stearate, etc. Due to their hydrophilicity, the absorption rate of orotic acid is 5 to 6 %. (Hinkel, G, K. and Ie Petit, G. Pediatrics 12, 63 (1973) and Walther, H., Köhler, E. and Meyer, PP Pharmacy 21 * 309 (1979))
Aus diesem Grunde wurde eine Reihe von Salzen der Orotsäure hergestellt, wie z.B. Methylglucaminorotat (DD 116 036), 2-Aminoethanthiolorotat (KLosa, J. Arzneimittelfo"-8chung 26, 1532 (1976), Chinin- und Diisopropylorotat (Japan 16 E 461), Piperazin-, Piperidin-, Morpholin- undFor this reason a number of salts of orotic acid have been prepared, e.g. Methylglucaminorotat (DD 116 036), 2-Aminoethanthiolorotat (KLosa, J. Arzneimelfelfo "-chung 26, 1532 (1976), quinine and Diisopropylorotat (Japan 16 E 461), piperazine, piperidine, morpholine and
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Hexamethylentetraminorotat (Belgien 645 218) sowie das Meklofenoxatorotat (DD 134 870)·Hexamethylenetetraminorotate (Belgium 645 218) and the Meklofenoxatorotat (DD 134 870) ·
Soweit pharmakokinetische Daten vorliegen, läßt sich ;jedooh einschätzen, daß durch die Salzbildung mit den genannten basischen Komponenten allein oder auch bei Einsatz von Formulierungshilfsstoffen keine nennenswerte Verbesserung der Pharmakokinetik der Orotsäure, insbesondere der Resorption bewirkt wird (ζ·Β· Walther, H·, Köhler, E· und Meyer, F.P·, Pharmazie 2i> 309 (1979) und Zbl· Pharmaz· Pharmakotherap· Laboratoriumsdiagnostik 1J6,, 399 (1976))·Insofar as pharmacokinetic data are available, it can be estimated that salt formation with the basic components mentioned alone or even with the use of formulation auxiliaries does not bring about a significant improvement in the pharmacokinetics of orotic acid, in particular absorption (ζ · Β · Walther, H ·, Köhler, E. and Meyer, FP., Pharmazie 2i> 309 (1979) and Zbl. Pharmaz. Pharmacotherap. Laboratory Diagnostics 1J6 ,, 399 (1976))
Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines Verfahrens zur Herstellung einer Arzneimittelzubereitung, die bei oraler Applikation eine deutlioh verbesserte Pharmakokine· tik und damit Bioverfügbarkeit der Orotsäure garantiert·The aim of the invention is the development of a process for the preparation of a pharmaceutical preparation which, when administered orally, guarantees a significantly improved pharmacokinetics and thus bioavailability of the orotic acid.
- Aufgabenstellung- Task
Der Erfindung liegt die Aufgabe augrunde, eine für die orale Anwendung geeignete Arzneimittelzubereitung mit deutlich verbesserter Pharmakokinetik der Orotsäure aufzufinden·The invention has the object augrunde to find a suitable for oral administration drug preparation with significantly improved pharmacokinetics of orotic acid ·
- Merkmale der ErfindungFeatures of the invention
Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß in an sich bekannter Weise Orotsäureester durch die Veresterung der Orotsäure mit aliphatischen Alkoholen mit einer Kohlenstoffzahl von 1 bis 10, insbesondere 2 bis 6, wobei die Ketten unverzweigt, verzweigt oder zu einem Hing geschlossen sein können, hergestellt und mit den üblichen Formulierungshilfsstoffen sowie unter Zusatz von Polyvinylalkoholen zur Besohleu-The object is achieved in that in a conventional manner orotic acid ester by the esterification of orotic acid with aliphatic alcohols having a carbon number of 1 to 10, in particular 2 to 6, wherein the chains can be unbranched, branched or closed to a Hing made, and with the usual formulation auxiliaries and with the addition of polyvinyl alcohols for the purpose of
der Resorption in an sich bekannter Weise zu Arzneimittelzubereitungen verarbeitet, die für die orale Verabreichung geeignet sind.the absorption processed in known manner to pharmaceutical preparations which are suitable for oral administration.
Überraschenderweise wurde bei biophannazeutisohen Untersuchungen in vitro und in vivo gefunden, daß sich die Resorption und damit die BioverfUgbarkeit der Orotsäure dadurch entscheidend verbessert (siehe Beispiele 3, 4 und 5)· Als besonders geeignet erwies sich der Orotsäure-n-butylester. Verglichen mit Orotsäure erhöht sioh die absolute Bioverfügbarkeit auf das 3,5-faohe von 16,2 % auf 53,5 %· Geeignet sind aber auoh die Ester der anderen genannten Alkohole sowie Gemische von Estern· In den nachfolgenden Ausfuhrungsbeispielen werden die erfindungsgemäßen Effekte an Hand von konkreten Daten erläutert, ohne dadurch die Erfindung einzuschränken.Surprisingly, it has been found in biopharmaceutical studies in vitro and in vivo that the absorption and thus the bioavailability of the orotic acid thereby significantly improved (see Examples 3, 4 and 5). The orotic acid n-butyl ester proved to be particularly suitable. Compared with orotic acid, the absolute bioavailability increases from 3.5 % to 16.5 % to 53.5 %. However, the esters of the other alcohols mentioned as well as mixtures of esters are suitable. In the following exemplary embodiments the effects according to the invention become apparent Hand of concrete data explained, without thereby limiting the invention.
18,7 g Orotsäure werden unter Einleiten von Chlorwasserstoff mit n-Butanol 8 bis 12 h im ölbad unter Rückfluß gekocht· Dabei löst sioh die Orotsäure zum größten Teil auf. Anschließend wird, noch heiß filtriert und die Lösung abgekühlt· Der Orotsäure-n-butylester kristallisiert aus· Er wird abgesaugt, mit Methanol gewaschen und getrocknet· Ausbeute: 20 g; F.: 181 bis 183 0C18.7 g of orotic acid are refluxed with the introduction of hydrogen chloride with n-butanol in the oil bath for 8 to 12 hours. The orotic acid dissolves for the most part. It is then, while still hot, filtered and the solution is cooled. The n-butyl orotic acid crystallizes out. It is filtered off with suction, washed with methanol and dried. Yield: 20 g; F .: 181 to 183 0 C
20 g Orotsäure-n-butylester, 108 g Hilchzuoker und 60 g Kartoffelstärke werden trocken, z.B· im Wirbelschiohtgranulator, vermisoht und duroh Einsprühen einer Polyvinylalkohollösung (2g Polyvinylalkohol in 40 ml Wasser) granuliert« Das erhaltene Granulat wird gesiebt und mit der äußeren Phase, bestehend aus 40 g Ultraaniylopektin und 10 g Calciumsfcearat, homogen vermischt· Das so erhaltene Produkt kann direkt als Applikationsform verwendet oder zu Tabletten a 240 mg Gewicht verpreßt werden.20 g of orotic acid n-butyl ester, 108 g Hilchzuoker and 60 g of potato starch are dry, eg · granulated in the Wirbelschiohtgranulator, vermisoht and duroh spraying a Polyvinylalkohollösung (2g polyvinyl alcohol in 40 ml of water) "The resulting granules are sieved and with the outer phase, consisting of 40 g Ultraaniylopectin and 10 g calcium, homogeneously mixed · The product thus obtained can be used directly as an application form or pressed into tablets a 240 mg in weight.
18,7 g Orotsäure werden mit 100 ml n-Butanol unter Zusatz von 5 ml Konz. Schwefelsäure 8 bis 12 h im ölbad unter Rückfluß gekocht· Dabei löst sioh die Orotsäure zum größten Teil auf· Es wird sofort filtriert und die Lösung anschließend abgekühlt· Der Orotsäure-n-butylester fällt aus und wird abgesaugt· Er wird mit Methanol gewaschen und getrooknet·18.7 g of orotic acid are boiled under reflux with 100 ml of n-butanol with the addition of 5 ml of conc. Sulfuric acid in the oil bath for 8 to 12 hours. The orotic acid is dissolved for the most part. It is filtered immediately and the solution is subsequently cooled. The orotic acid n-butyl ester precipitates and is filtered off with suction. It is washed with methanol and dried.
Ausbeute: 20,8 g; F.: 180 bis 182 0CYield: 20.8 g; F .: 180 to 182 0 C
20 g Orotsäure-n-butylester, 90 g Milchzucker und 70 g Kartoffelstärke werden trooken, z.B· im Wirbelschichtgranulator, vermischt und durch Einsprühen einor Polyvinylalkohollösung (3 g Polyvinylalkohol in 40 ml Wasser) granuliert· Das so erhaltene Granulat wird gesiebt und mit der au-20 g of orotic acid n-butyl ester, 90 g of lactose and 70 g of potato starch are trooken, for example · in the fluidized bed granulator, mixed and granulated by spraying a polyvinyl alcohol solution (3 g of polyvinyl alcohol in 40 ml of water). The granules thus obtained are sieved and washed with the au -
ßeren Phase, bestehend aus 40 g Ultraamylopektin und 9 g Caloiumstearat, homogen vermisoht· Das so erhaltene Produkt kann direkt als Applikationsform verwendet oder zu Tabletten a 240 mg verpreßt werden.ßeren phase, consisting of 40 g Ultraamylopectin and 9 g Caloiumstearat, homogeneously vermisoht · The product thus obtained can be used directly as an application form or pressed into tablets a 240 mg.
In gleicher Weise wie im Beispiel 1 und 2 angegeben lassen sich die Granulate der anderen in Präge kommenden Orotsäureester herstellen·In the same way as stated in Examples 1 and 2, the granules of the other embossed orotic acid esters can be prepared.
Zur Charakterisierung der hergestellten Orotsäureester wurden deren Löslichkeiten, Vertei.lungskoeffizienten und die Halbtransportzeit im Hesorptionsmodell ermittelt (siehe Tabelle 1)·To characterize the prepared orotic acid esters, their solubilities, distribution coefficients and the half-transport time in the absorption model were determined (see Table 1).
Alkylgruppe Löslichkeit d· Orotsäure- in H2 0Alkyl group solubility d. Orotic acid in H 2 0
Methyl 4200Methyl 4200
Ethyl 4700Ethyl 4700
n-Propyl 1785n-propyl 1785
iso-Propylisopropyl
n-Butyl 600n-butyl 600
iso-Butyliso-butyl
n-Amyl 228n-amyl 228
iso-Amyliso-amyl
Hexyl 98Hexyl 98
Wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist, weist der Orotsäuren-butylester in vitro die günstigsten Eigenschaften auf· Er zeigt die geringste Halbtransportzeit, d«h. bei diesem Ester besteht ein optimales Verhältnis zwischen dem Auflösungs- und Verteilungsverhalten·As can be seen from Table 1, the butyl oracetic acid ester has the most favorable properties in vitro. It exhibits the lowest half-transport time, ie. with this ester, there is an optimal relationship between the dissolution and distribution behavior ·
Zur Ermittlung pharmakokinetisoher Parameter wurde Kaninchen Methylglucaminorotat und Orotsäure-n-butylester in Form ihrer Granulate oral verabreicht. Dabei zeigt sioh, daß die Bioverfügbarkeit bezogen auf Orotsäure bei Verwendung des Orotsäure-n-butylesters 3,4 mal höher ist als bei Verwendung von Methylgluoaminorotat· Die absolute Bioverfügbarkeit der Orotsäure wird von 16,2 % bei Einsatz eines Granulates des Methylglucaminorotats auf 53,5 % bei Einsatz von Orotsäure-n-butyleater-Granulat erhöht·To determine pharmacokinetic parameters, rabbits were given orally to methylglucamine-orotactic acid or n-butyl ester in the form of their granules. It shows that the bioavailability based on orotic acid when using the orotic acid n-butyl ester 3.4 times higher than when using methylgluoaminotassium · the absolute bioavailability of orotic acid is 16.2 % when using a granulate of Methylglucaminorotats to 53, 5 % when using orotic acid n-butyleater granules increases ·
^Die Mengenangaben beziehen sich auf im Jeweiligen Granulat enthaltene Methylglucaminorotat bzw. Orotsäure-nbutylester.^ The amounts are based on contained in the respective granules Methylglucaminorotat or Orotsäure nbutylester.
Als Riohtwert für die resorbierte Orotsäuremenge kann die nach oraler Applikation beim Menschen im Harn eliminierte Orotsäure herangezogen werden. Über 8 h wurde der Harn naoh Verabreichung von Methylglucaminorotat-Granulat und von Orotsäureester-Granulaten gesammelt, die jeweils nach 2 h ausgeschiedene Orotsäuremenge bestimmt.As Riohtwert for the resorbed Orotsäuremenge can be used after oral administration in humans eliminated in the urine orotic acid. The urine was collected for 8 hours by administration of methylglucamine-orotate granules and orotic acid ester granules, which determined in each case after 2 h excreted Orotsäuremenge.
Elimina- Ausscheidung in % der DosisElimina excretion in % of the dose
tion Meglumin- Orot- Ethyl- η-Butyl- Oktyl- Estern 1 \ meglumine Orot ethyl η-butyl octyl esters 1 \
naoh orotat säure ester ester ester gemisch ' hNaOH orotate acid ester ester ester mixture 'h
'Gemisch aus gleiohen Teilen Ethyl-, η-Butyl- und iso-Amylester der Orotsäure'Mixture of various parts of ethyl, η-butyl and iso-amyl esters of orotic acid
Es zeigte sioh, daß naoh Gabe eines Estergemisches die größte Orotsäuremenge im Harn erscheint· Die nächsthöhere Orotsäuremenge wird im Harn naoh Gabe des n-Butylesters ausgeschieden, gefolgt vom Ethylester·It has been shown that administration of an ester mixture causes the greatest amount of orotic acid in the urine. The next higher amount of orotic acid is excreted in the urine after administration of the n-butyl ester, followed by the ethyl ester.
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| DD31891588A DD274767A1 (en) | 1988-08-15 | 1988-08-15 | METHOD FOR PRODUCING AN ORAL ADMINISTRATIVE NOOTROP-ACTIVE MEDICAMENT WITH IMPROVED BIODIVERABILITY |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1778223A1 (en) * | 2004-07-30 | 2007-05-02 | James W. Williams | Methods and compositions for reducing toxicity associated with leflunomide treatment |
| EP1855531A2 (en) * | 2005-02-22 | 2007-11-21 | Savvipharm Inc. | Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts |
-
1988
- 1988-08-15 DD DD31891588A patent/DD274767A1/en unknown
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| AU2006216806B2 (en) * | 2005-02-22 | 2012-03-22 | Savvipharm Inc | Method of increasing drug oral bioavailability and compositions of less toxic orotate salts |
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