DD274620A1

DD274620A1 - Verfahren zur herstellung von reinem 3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on

Info

Publication number: DD274620A1
Application number: DD31857388A
Authority: DD
Inventors: Hans-Joachim Jaensch; Hans-Joachim Heidrich; Juergen Schaefer; Guenther Dietz; Volker Hagen; Erhard Klauschenz; Dieter Lohmann
Original assignee: Dresden Arzneimittel
Priority date: 1988-08-02
Filing date: 1988-08-02
Publication date: 1989-12-27

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on der Formel I in guten Ausbeuten und hoher Reinheit. Es kann technisch einfach dadurch hergestellt werden, dass man 2-Methyl-3-(pyrid-4-yliden)-1,1,5-tricyan-penta-1,4-dien-5-carbonsaeureamid der Formel II in Alkoholen mit einer alkalischen Natriumverbindung erwaermt. II kann leicht durch Umsetzung von 1-Alkoxy-3-(pyrid-4-yl)-but-1-en-3-onen der Formel IV mit Malonsaeuredinitril erhalten werden.

Description

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Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von reinem 3-Cyan-6-methyl-5-|pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on der Formel I, das In der Medizin als Kardiotonikum eingesetzt wird (Milrinon).

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, 1-(Pyrid-4-yl)-propan-2-on der Formel III mit 2-Cyan-3-ethoxy-prop-2-en-nitril 5 Stunden in Ethanol am Rückfluß zu kochen und I in 65 bis 67%iger Ausbeute zu isolieren (US-PS 3347363; Synthesis 1985,1479; ES-OS 8603708).

Ein weiteres bekanntes Verfahren beschreibt die Umsetzung von III mit Dialkylformamid-dialkylacetalen zu i-Dialkylamino-2-(pyrid-4-yl)-but-1-en-3-onen der allgemeinen Formel V, worin die Reste Rj einen niederen Alkylrest bedeuten, die im weiteren mit Cyanacetamid in Gegenwart von Natriumalkoxiden durch Rückflußkochen in Dimethylformamid cyclisiert werden. Das Dimethylformamid wird anschließend abdestilliert, Acetonitril zugegeben, das Natriumsalz isoliert und daraus I freigesetzt.

Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid/Wasser erhält man I in 51%iger Ausbeute (US-PS 4313951).

Es ist auch bekannt, 1-Dimethylamino-2-(pyrid-4-yl)-but-1-en-3-on der Formel V (R₂ = CH₃) mit Cyanacetamid unter den Bedingungen der Phasen-Transfer-Katalyse in Acetonitril mit Tetrabu'ylammoniumbromid als Katalysator und einem großen Überschuß an Kaliumhydroxid umzusetzen und I nach aufwendiger Isolierung in 82%iger Ausbeute zu erhalten (US-PS 4563528).

Es ist ferner bekannt, 1 -Alkoxy-2-(pyrid-4-yl)-but-1 -en-3-one der Formel IV, worin Ri einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, die durch Kondensation von 1-(Pyrid-4-yl)-propan-2-on der Formel III mitTrialkylorthoformiaten erhalten werden, mit Malonsäuredinitril in Alkoholen zu I umsetzen.

Darüber hinaus ist bekannt, die Verbindungen der Formel IV auch mit Cyanacetamid in Alkoholen in Gegenwart von A kalten umzusetzen und I durch Einstellen des Reaktionsgemisches auf pH 6-7 auszufällen, mit Methanol/Wasser auszurühren, in verdünnter Natronlauge zu lösen und nach Aktivkohlebehandlung aus der Lösung in gereinigter Form auszufällen.

Eine andere Aufarbeitungsweise besteht bei diesem Herstellungsweg darin, daß aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch der Alkohol abdestilliert, I durch Zugabe von Wasser und Ansäuern ausgefällt und durch Umfallen gereinigt wird. Teilweise war jedoch ein nochmaliger Reinigungsschritt durch Umkristallisation aus Dimethylformamid erforderlich.

Die Ausbeuten an gereinigtem Produkt betrugen bei Verwendung von Natriummethoxid 61 % der Theorie und bei Einsatz von Natronlauge 78% der Theorie (US-PS 4417054, EP-PS 95152).

Als weitere Reinigungsmethoden für I werden fraktionierte Kristallisation und Säulenchrormtographie beschrieben (ES-OS 8603701,8603708,8603709 und 8603715).

Weitere Harstellungsmöglichkeiten für I bestehen in der Umsetzung von 2-(Pyrid-4-yl)-butan-1,3-dion mit Cyanacetamid in Gegenwart von Alkalialkoxiden (ES-OS 8603715), der Dehydratisierung von 6-Methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydropyrid-2-on-3-carbonsäureamidzum Beispiel mit Thionylchlorid (ES-OS 8603615) und derDiazotierung von 2-Amino-3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-pyridin und Verkochung des Diazoniumsalzes zu I.

Für Verfahren zur Herstellung von I, die nicht von III ausgehen, sind die Ausgangsprodukte relativ schwer zugänglich oder nur auf Umwegen aus den Vorprodukten von I erhältlich. Damit sind sie für eine technische Anwendung nicht geeignet.

Aber auch die unter Kondensation von III und Dialkylformamiddialkylacetalen ablaufenden Synthesen weisen erhebliche Nachteile auf. Diese bestehen einmal in der vergleichsweise zu den Trialkylorthoformiaten schwereren Zugänglichkeit und zum anderen in ihrer geringeren Selektivität, die zur Bildung isomerer Produkte führt (US-PS 4417054).

Nachteilig an den bisher beschriebenen, unter Reaktion der Trialkylorthoformiate mit III in Gegenwart von Alkalien ablaufenden Synthesewege sind die umfangreichen Reinigungsarbeiten. Zur Herstellung reiner Produkte ist es erforderlich, mit Methanol/ Wasser auszuführen, nochmals in Natronlauge zu lösen, mit Aktivkohle zu behandeln und erneut zu fällen, sowie anschließend aus Dimothylformamid oder Dimethylformamid/Wasser umzukristallisieren. Gerade derartige Roinigungsoperationen binden erhebliche Anlagenkapazität durch zusätzliche Filtrationsvorgänge und Redestillation von Lösungsmitteln. Vermährter Laugenur.d Säureverbrauch erfordert zudem erhöhte Mittel zur Gewährleistung des Umweltschutzes.

Ziel der Erfindung

Durch die Erfindung wird es möglich, 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrld-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on technisch einfach und in guten Ausbeuten auf einem neuen Syntheseweg herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung Die Erfindung hat die Aufgabe, reines 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on auf technisch einfache Weise in

guten Ausbeuten auf einem neuen Syntheseweg herzustellen.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung wird das dadurch erreicht, daß man 2-Methyl-3-(pyrid-4-yliden)-1,1,5-tricyanpenta-

1,4-dien-5-carbonsäureamiv< 'Jer Formel Il mit einer alkalischen Natriumverbindung in einem Alkohol erwärmt.

Alkalische Natriumverbindungen im Sinne der vorliegenden Erfindung sind zum Beispiel Natriumhydroxid, Natriumalkoxide

und Natriumkarbonat. Zweck-näßigerweise werden sie in einem leichten Überschuß, zum Beispiel bis zu 25Mol-%, eingesetzt.

Alkohole im Sinne der vorliegenden Erfindung sind zum Beispiel solche mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise jedoch Methanol. Wenn auch das Eiwärmen für die Durchführung der vorliegenden Erfindung in einem weiten Temperaturbereich möglich ist,

besteht eine vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung jedoch darin, daß die Umsetzung bei Temperaturen von 50 bis 120⁰C,vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur der jeweiligen Reaktionsgemische, durchgeführt wird.

Die Aufarbeitung des erhaltenen Reaktionsgemisches zum reinen 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1.2-dihydro-pyrid-2-on kann

auf verschiedene Weise erfolgen.

So kann man einmal nach beendeter Reaktion das erhaltene Reaktionsgemisch ansäuern, das ausgefallene 3-Cyan-6-methyl-5-

(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on abtrennen, in der entsprechenden Menge Natronlauge unter Erwärmen auf 40 bis 100°C,vorzugsweise auf etwa 60⁰C, als Natriumsalz lösen, erwünschtenfalls eine Aktivkohlebehandlung anschließen und das reine3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on durch Ansäuern ausfäl'en, mit Wasser waschen und trocknen.

Eine besondere Ausführungsform der Erfindung besteht jedoch darin, daß man aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch das

ausfallende Natriumsalz des 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on abtrennt, dieses feucht oder trocken in

Wasser suspendiert, die Suspension auf 40 bis 100⁰C, vorzugsweise auf etwa 6o°C erwärmt, gegebenenfalls etwas Natronlauge

bis zum vollständigen Auflösen der Suspension zugibt, erwünschtenfalls eine Aktivkohlebehandlung anschließt und das reine3-Cyan-6-methyl-5{pyrid-4-yl)-1,2-dihydropyrid-2-on durch Ansäuern ausfällt, abtrennt, mit Wasser wäscht und trocknet.

Die Ausbeute beträgt 72% der Theorie bezogen auf eingesetzte Verbindung der Formel II. Das 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-

dihydro-pyrid-2-on fällt als nahezu farblose Substanz in einer pharmazeutisch anwendbaren Qualität an.

Dasals Ausgangsprodukt verwendete 2-Methyl-3-(pyrid-4-yliden)-1,1,5-tricyan-penta-1,4-dien-5-carbonsäureamid ist eine neue Verbindung. Sie kann durch Umsetzung von 1-(Pyrid-4-yl)-propan-2-on mit Triethylorthoformiat in einem Gemisch aus Eisessig

und Acetanhydrid und Umsetzung des so erhaltenen 1-Ethoxy-2-(pyrid-4-yl)-but-1-en-3-on mit Malonsäuredinitril in Methanolhergestellt werden. Für die Herstellung dieses Ausgangsproduktes wird im Rahmen dieser Anmeldung kein Schutz beansprucht.

Sie ist Gegenstand einer am gleichen Tag hinterlegten Patentanmeldung. Zugleich mit dem Ausgangsprodukt ist auch der Syntheseweg neu. Der erfindungsgemäße Reaktionsverlauf war auch nicht

vorauszusehen. Im gleichen Maße, wie die CONH₂-Gruppe unter Bildung von I in den Cyclus eingebaut wurde, hätte dies mit derreaktionsfähigen CN-Gruppe unter Bildung von 6-Methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on-3-carbonsäureamid oder 2-

Alkoxy-6-methyl-5-{pyrid-4-yl)-pyridin-3-carbonsäureamid geschehen können. Ausführungsbeispiel In ainem 250-ml-Dreihalskolben werden 27,7g 2-Methyl-3-(pyrid-4-yliden)-1,1,5-tricyan-penta-1,4-dien-5-carbonsäureamid in

110ml Methanol suspendiert und 6,5g Natriummethylat zugegeben. Man rührt 3 Stunden am Rückfluß, kühlt ab und rührt noch1 Stunde bei 15⁰C. Es wird abgesaugt und dreimal mit je 30ml Methanol gewaschen und getrocknet.

Das erhaltene Natriumsalz des 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on wird in 200ml Wasser suspendiert und auf

60°C erwärmt. Falls noch Ungelöstes zurückbleibt, wird dieses durch Zugabe von etwas Natronlauge in Lösung gebracht. Eswerden 2 g Aktivkohle zugesetzt, 15 Minuten gerührt und filtriert. Zu dem Filtrat tropft man etwa 7 ml konzentrierte Salzsäure biszu einem pH-Wert von 6-7 zu, kühlt auf etwa 20°C ab, saugt ab, wäscht mit Wasser und t-ocknet.

Ausbeute: 15,2g 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydropyrid-2-on £ 72% der Theorie. Nahezu farblose Kristalle. Fp_v: 280-319⁰C (Zersetzung).

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 2-Methyl-3-(pyrid-4-yliden)-1,1,5-tricyan-p inta-1 ^-dien-S-carbonsäureamid kann wie folgt hergestellt werden:

In einem 500ml Dreihalskolbun mit Rührer, Innenthermometer und Destillationsaufsatz mit Liebigkühler und Vorlage werden 27,4g 1-(Pyrid-4-yl)-propan-2-on (0,2 mol.), 32,6g Triethylo'thoformiat (0,22 mol.), 51 g Acetanhydrid (0,5 mol.) und 54ml Essigsäure (0,9mol.) verrührt und über Nacht stehen gelassen. Man destilliert anschließend bei etwa 4kPa und einer Innentemperatur von maximal 75⁰C ab, setzt 30 ml Methanol zu und destilliert dieses erneut im Vakuum unter den gleichen Bedingungen ab. Es werden 200ml Methanol und 23,8g Malonsäuredinitril (0,36 mol.) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 3 Stunden bai 40⁰C gerührt. Anschließend wird auf 20°C abgekühlt, abgesaugt und dreimal mit je 20 ml Methanol gewaschen. Ausbeuto: 39,3g 2-Methyl-3-(pyrid-4-yliden)-1,1,5-tricyan-penta-1,4-dien-5-carbonsäureamid ö 71 % der Theorie

Fp.: 240-317°C. Dunkelrote Kristalle.

Die Mutterlauge wird auf etwa 50ml eingeengt und auf 20°C abgekühlt. Man saugt ab und erhalt nach dem Trocknen 2,8g 2-Methyl-3-(pyrid-4-yliden)-1,1,5-tficyan-penta-1,4-dien-5-carbonsäureamid & 4% der Theorie.

- H-

/=\ CH = c^

/ \ / ^ CONHr

HN ) = ^C

C »

H₃C

r\.

CH₉ - CO - CH,IIIII

ΛΛ

CO - CH IV

CH-N

CO - CH₃

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von reinem 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Methyl-3-(pyrid-4-yliden)-1,1,5-tricyan-penta-1,4-dien-5-carbonsäureamid der Formel Il mit einer alkalischen Natriumverbindung in einem Alkohol erwärmt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als alkalische Natriumverbindung Natriumhydroxid, Natriumalkoxide oder Natriumkarbonat verwendet werden.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkohole solche mit 1 bis 4 C-Atomen, vorzugsweise Methanol, eingesetzt werden.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen von 5O⁰C bis 120⁰C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur der Reaktionsgemische, durchgeführt wird.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch das 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on durch Ansäuern ausfällt und durch Umfallen über sein Natriumsalz reinigt.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man aus dem erhaltenen Reaktionsgemisch das ausfallende Natriumsalz des 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydropyrid-2-on abtrennt, dieses in Wasser suspendiert, unter Erwärmen löst und durch Ansäuern das 3-Cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on ausfällt.