DD272085A5 - PROCESS FOR PREPARING THE ROTATING ISOMER OF ALPHA (4,5,6,7-TETRAHYDRO- (3,2-C) -THIENO-5-PYRIDYL) - (2-CHLORO-PHENYL) ACETIC ACID METHYL ESTER - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des rechtsdrehenden Isomeren der Verbindung der Formel und seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, der dadurch gekennzeichnet, dass man die recemische Verbindung durch eine optische aktive Säure in einem Lösungsmittel in ein Salz überführt, schrittweise Rekristallisationen des Salzes bis zum Erhalten eines Produktes mit konstantem Drehvermögen durchführt und anschließend das rechtsdrehende Isomer aus einem Salz durch eine Base freisetzt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als Arzneimittel zur Behandlung und Vorbeugung von Plättchenstörungen verwendet. Formel.{Alpha-(4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thio-5-pyridyl)-(2-chlor-phenyl)-essigsäure-methylester-Herstellung, Arzneimittel, Plättchenstörungen}The present invention relates to a process for the preparation of the dextrorotatory isomer of the compound of the formula and its pharmaceutically acceptable salts, which comprises salting the recemic compound by an optically active acid in a solvent, gradually recrystallizing the salt until obtained a product with constant rotatory power and then releases the dextrorotatory isomer of a salt by a base. The compounds of the invention are used as medicaments for the treatment and prevention of platelet disorders. Formula: {Alpha- (4,5,6,7-Tetrahydro- (3,2-c) -thio-5-pyridyl) (2-chloro-phenyl) -acetic acid methyl ester preparation, drugs, platelet disorders}

Description

IUOf 5IUOf 5

-1- 69 S77/12-1- 69 S77 / 12

Verfahren zur Herateilung des rechtsdrehenden laomeren von alpha-(4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c )-thieno--5-pyridyl)-(2-chlor-phenylJ-esaigsäure-methylesterA process for the preparation of the dextrorotatory laomeren of alpha- (4,5,6,7-tetrahydro- (3,2-c) -thieno-5-pyridyl) - (2-chloro-phenylJ-esaigsäure-methyl ester

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des rechtsdrehenden Isomeren'von alpha-(4,5,6,7-Tetrahydro-(3 > 2-c)-thieno-5-pyridyl)-(2-chlor-phenyl)-esaig säure-methylester, der in der Medizin als Arzneimittel verwenden, wird·The present invention relates to a process for the preparation of the dextrorotatory isomer of alpha- (4,5,6,7-tetrahydro- (3> 2-c) -thieno-5-pyridyl) - (2-chlorophenyl) -area acid methyl esters which are used in medicine as medicaments,

OharaKteristik des bekannten Standes der TechnikOharaKteristik the known prior art

Im französischen Patent Nr. 82.12599 (Nr. der Veröffentlichung 25 30 247) wird die racemische Mischung der oben genannten Verbindungen beschrieben.French Patent No. 82,12599 (Publication No. 25 30 247) describes the racemic mixture of the above-mentioned compounds.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Mit der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung des rechts drehenden Isomeren von alpha-(4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c) thieno 5-pyridyl)-(2-chlor-phenyl)-essigsäure-methylester bereitgestellteThe invention provides a process for the preparation of the right-rotating isomer of alpha- (4,5,6,7-tetrahydro- (3,2-c) thieno-5-pyridyl) - (2-chloro-phenyl) -acetic acid methyl ester provided

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen gegenüber dem Stand der Technik: bereits bekannten Verbindungen einen besseren therapeutischen Effekt auf₀ The compounds of the invention have, compared to the prior art: compounds already known a better therapeutic effect on ₀

Unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellte Arzneimittel werden aufgrund ihrer interessanten In-Medicaments produced using the compounds of the invention are

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hibitoreigenachaften hinaichtlich der Plattchenaggregation, die in den Mechaniamua der Bildung von arteriellen und venösen Thrombosen eingreifen, vorteilhaft bei der Behandlung und Vorbeugung von Plattchenatorungen verabreicht, die durch extrakorporale Blutkreialäufe oder ala Folge von Atherom-Komplikat ionen verursacht werden«»hibicharacteristics of platelet aggregation, which intervene in the formation of arterial and venous thrombosis mechanisms, are advantageously administered in the treatment and prevention of platelet disorders caused by extracorporeal blood clots or as a result of atheroma complications.

Darlegung dea Y/eaena der ErfindungPresentation of the invention Y / eaena

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verbindungen mit verbeaaerter Plättchen-Ant!aggregationawirkung aowie verbesserter antithrombotischer Wirkung zur Verfügung zu ste±len₀ The present invention is based on the object links with verbeaaerter platelet Ant! Aggregationawirkung aowie improved antithrombotic action available to ste ± len ₀

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der folgenden Formel I hergestellt, COOOH₃ According to the invention, compounds of the following formula I are prepared, COOOH ₃

(D(D

in der der Kohlenstoff ein asymmetrisches Kohlenstoffatom ist_o Tatsächlich stellt diese Formel zudem das beanspruchte rechtsdrehende Molekül dar sowie sein linksdrehendes Enantiomer. Ea wird nachstehend mit Id das erfindungsgemäß beanspruchte .rechtsdrehende Enantiomer und mit I daa linksdrehende Enantiomer bezeichnetein which the carbon is an asymmetric carbon _o In fact, this formula also represents the claimed right-handed molecule and its levorotatory enantiomer. Ea is hereinafter referred to as Id according to the invention claimed right-rotating enantiomer and I daa left-handed enantiomer

Es ist bekannt, daß das Drehvermögen einer Verbindung von dem Lösungsmittel abhängig ist, in dem es gemessen wird und von seiner Konzentration -in diesem Lösungsmittel, Das rechtsdrehende Isomer gemäß der Erfindung besitzt ein positives Drehvermögen in Lösung von Methanol«It is known that the rotatory power of a compound depends on the solvent in which it is measured and on its concentration in this solvent. The dextrorotatory isomer according to the invention has a positive rotatory power in solution of methanol. "

Unerwarteterweise besitzt nur das rechtsdrehende Enantiomer IdUnexpectedly, only the dextrorotatory Id has id

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eine anti-Aggregations-Wirkung auf Blutplättchen, das linksdrehende Enantiomer I J.st inaktiv. Außerdem ist das inaktive linksdrehende Enantiomer I das weniger gut tolerierte von den zwei Enantiomeron«an anti-aggregation effect on platelets, the levorotatory enantiomer I J.st inactive. In addition, the inactive levorotatory enantiomer I is the less well tolerated of the two enantiomers «

Die Erfindung betrifft ebenfalls die Additio.nssalze der Verbindungen der Formel (Ii) mit pharmazeutisch akzeptablen Mineralsäuren oder organischen Sä/uren.The invention also relates to the addition salts of the compounds of the formula (Ii) with pharmaceutically acceptable mineral acids or organic acids.

Die Verbindung der Formel (Id) ist ein Öl, während sich ihr .Hydroohlorid in Form eines weißen Pulvers präsentiert«. Die öligen Produkte sind im allgemeinen sohwer zu reinigen und man bevorzugt natürlich für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen kristalline Produkte, die im allgemeinen duroh Rekristallisation gereinigt werden.The compound of formula (Id) is an oil, while its "hydrochloride presents itself in the form of a white powder." The oily products are generally easy to clean, and it is of course preferred for the preparation of pharmaceutical compositions crystalline products, which are generally purified by recrystallization.

Man hat jedoch im vorliegenden Fall festgestellt, daß einige Salze der .Verbindung der Formel (Id) im allgemeinen in amorpher Form ausfallen und/oder daß sie hygroskopisch sind, was ihre Handhabung im industriellen Maßstab ersohwert. Man hat also die Salze der in der Pharmazie klassischen Carbon- und Sulfonsäuren hergestellt, wie die von Essigsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Weinsäure, Gentisinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzensulfonsäure und Laurylsulfonsäure, sowie das Salz der Dobesinsäure (Fp .« 70 ⁰C) und das der para-Toluensulfon« säure (Fp = 51 ⁰C)» dessen Reinigung sich ale besonders heikel erweist.However, it has been found in the present case that some salts of the compound of formula (Id) generally precipitate in amorphous form and / or that they are hygroscopic, which makes their handling on an industrial scale desirable. Thus, the salts of classical carboxylic and sulfonic acids have been prepared in pharmacy, such as acetic, benzoic, fumaric, maleic, citric, tartaric, gentisic, methanesulfonic, ethanesulfonic, benzenesulfonic and laurylsulfonic acids, as well as the dobasic acid salt (mp. 70 ^° C) and that of para-toluenesulphonic acid (mp = 51 ^° C), the purification of which is particularly delicate.

Man hat unter den Salzen der organischen Saurer? und der Mineralsäuren mit dem reohtsdrehenden Isomer der Verbindung der Formel Id Salze gefunden, die einfach kristallisieren sowie nicht hygroskopisch und ausreichend wasserlöslich sind, damit ihre Verwendung als Wirkstoffe in Medikamenten besonders vorteilhaft ist.One has among the salts of organic acidic? and the mineral acids with the co-rotating isomer of the compound of formula Id have found salts which are readily crystallized as well as non-hygroscopic and sufficiently water-soluble for their use as active ingredients in medicaments to be particularly advantageous.

- 3 - mots - 3 - mots

Die vorliegende Erfindung betrifft daher insbesondere das Hydrogensulfat, das Taurooholat und das Hydrobromid des reohtsdrehenden Enantiomers des alpha~(4»5,6»7~Tetrahydro~ (3»2-c)-thieno-5~pyridyl)-(2-ohlor-phenyl)-essigsäuremethylestersoThe present invention therefore more particularly relates to the hydrogensulfate, taurooholate and hydrobromide of the reverting enantiomer of the alpha ~ (4 »5,6» 7-tetrahydro ~ (3 »2-c) thieno-5-pyridyl) - (2-chloro phenyl) -essigsäuremethylesterso

Diese Salze werden in klassischer Art und Weise hergestellt, duroh Einwirkung der entsprechenden Säure auf die Base in Lösung eines Lösungsmittels, in dem sie spontan ausfallen oder nach Zugabe eines Lösungsmittels, in de« sich das Salz nioht löst.These salts are prepared in the classical manner by the action of the corresponding acid on the base in solution of a solvent in which they precipitate spontaneously or after addition of a solvent in which the salt does not dissolve.

Das rechtsdrehende Isomer von alpha~(4>5»6,7~Tetrahydro-(2,3-o) -thieno-5-pyr idyl) -<i2-ohlor-phenyl) -essigsäur e-Kiethylester kann durch Salzbildung aus der racemisohen Verbindung mittels einer optisch aktiven Säure in einem Lösungsmittel, schrittweise Rekristallisationen des Salzes bis zum Erhalten eines Produktes mit konstantem Drelivermögen und anschließende Freisetzung des reohtsdrehenden Isomeren aus seinem Salz durch eine Base hergestellt werden, wobei das rechtsdrehende Isomer gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure in ein Salz umgewandelt wird.The dextrorotatory isomer of α- (4> 5 »6,7-tetrahydro- (2,3-o) -thieno-5-pyr-idyl) - <i2-chlorophenyl) -acetic acid e-Kiethylester can be prepared by salt formation from the racemic compound by means of an optically active acid in a solvent, stepwise recrystallizations of the salt to obtain a constant drug product, and subsequent release of the co-rotating isomer from its salt by a base, wherein the dextrorotatory isomer is optionally incorporated with a pharmaceutically acceptable acid Salt is converted.

Die optisoh aktive Säure kann vorteilhaFterweise die lirkadrehende 10-Camphosulfonsäure sein. Man kann flir die Salzbildung und die Rekristallisation ein einziges Lösungsmittel verwenden, in diesem Fall eignet sich Aceton am besten«,The optically active acid may advantageously be the circadian 10-camphosulphonic acid. One can use a single solvent for salt formation and recrystallization, in which case acetone is best suited,

Die linksdrehende chirale 10-Camphosulfonsäure der Formel (H^) wird in einem inerten Lösungsmittel mit der racemisohen Mischung der Formel (I) gemäß dem folgenden Reaktionschema zur Reaktion gebracht:The levorotatory chiral 10-camphosulphonic acid of the formula (H 1) is reacted in an inert solvent with the racemic mixture of the formula (I) according to the following reaction scheme:

in oisin ois

OOOCH.Oooch.

H₃C CH₃ H ₃ C CH ₃

(H₁) (II linksdrehend)(H ₁ ) (II anti-clockwise)

H COOCH,H COOCH,

IHaIIIa

Die dalzbildung kann in Lösungsmitteln wie den Alkoholen, den Ketonen und Dimethylformamid durchgeführt werdea . Das Salz fällt spontan aus oder wird durch Aussalzen oder Verdampfen des Lösungsmittels isoliert. Es bildet sich eine Mischung der zwei Diastereoisomeren der Formel (HIa)· Durch schrittweise Rekristallisationen einem Lösungsmittel wie Aceton wird der Niederschlag mit dem reohtsdrehenden Isomer der Verbindung (I) angereichert, Naoh jeder Rekristallisation wird das Drehvermögen £3o7_D des NiederschlagsThe dalting can be carried out in solvents such as the alcohols, the ketones and dimethylformamide. The salt precipitates spontaneously or is isolated by salting out or evaporating the solvent. It forms a mixture of the two diastereoisomers of formula (IIIa) · Upon stepwise recrystallizations a solvent such as acetone of the precipitate with the reohtsdrehenden isomer of the compound (I) is enriched, NaOH each recrystallization, the rotatory power of the precipitate _D £ 3o7

bei einer Temperatur Von 20 ⁰C in Methanol und bei eiafcr Konzentration zwischen 1,5 und 2 ß/ 100 ml gemessen. Sobald sich der Wert l^Cj^ niöht mthr verändert, setzt man die Base der Formel (Id) aus dem Salz (lila) durch Einwirkung einer Base wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat im wäßrigen Medium bei Tempaaturen zwischen 5 ⁰C tfnd 20 ⁰G freieat a temperature of 20 ⁰ C in methanol and at a concentration between 1.5 and 2 ß / 100 ml measured. Once the value l ^ Cj ^ niöht MTHR changed, the base is of the formula (Id) from the salt (IIIa) by the action of a base such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate in the aqueous medium at between 5 Tempaaturen ⁰ C ⁰ G 20 tfnd free

Das Eindampfen des Filtrates der ersten Rekriatallisationsstufe IV nach der Filtration der Kristalle des ausgefallenen Salzes (HIaO ergibt ei'.ne Mischung, die mit dem Salz des Enantiomeren (I₁) angereichert ist_o Die alkalische Behandlung dieser Mischung der diastereoisomeren Salze mit einer schwachen Base wie Natrium- oder Kaliumhydrogen-The evaporation of the filtrate of the first recrystallization stage IV after the filtration of the crystals of the precipitated salt (HIaO gives a mixture enriched with the salt of the enantiomer (I ₁ ) _o The alkaline treatment of this mixture of the diastereoisomeric salts with a weak base like sodium or potassium hydrogen

IUOfSIUOfS

carbonat in wäßriger Lösung bei Temperaturen zwischen 5 ⁰C und 20 °0 führt zu einer Mischung der zwei Enantiomeren (L) + (I,), angereichert mit dem linksdrehenden Enantiomere« (In).Carbonate in aqueous solution at temperatures between 5 ⁰ C and 20 ° 0 results in a mixture of the two enantiomers (L) + (I,), enriched with the levorotatory enantiomer «(In).

+ (I,)» die an dem Enantiomeren+ (I,) »to the enantiomer

Man setzt diese Mischung (1 (I₁) angereichert ist, mit der rechtsdrehenden 10-0amphosulfonsäure, bezeichnet als (lld), in einem Lösungsmittel um, gemäß dem folgenden Reaktionsschema:This mixture (1 (I ₁ ) enriched is reacted with the dextrorotatory 10-amphosulphonic acid referred to as (lld) in a solvent according to the following reaction scheme:

OH, SO.HOH, SO.H

(I_d) + (I₁) + mit (I₁) als größerem Anteil(I _d ) + (I ₁ ) + with (I ₁ ) as a larger proportion

(II rechtsdrehend)(II dextrorotatory)

IHbIIIb

Die Mischung der erhaltenen kristallinen diastereoisomeren Salze (III, ) wird in Aceton so lange rekristallisiert, bis das Drehvermögen /<k7™ des Niederschlages konstant istThe mixture of the resulting crystalline diastereoisomeric salts (III) is recrystallized in acetone until the rotatory power / <k7 ™ of the precipitate is constant

— 90 Man bestimmt wie zuvor das Drehvermögen von ^S£7£ diastereoisomeren Salzes (HIv) naoh jeder Rekristallisation«, - 90 As before, the rotatory power of ^ S £ 7 of diastereoisomeric salt (HIv) after each recrystallization is determined,

Die Freisetzung des Stereoisomaren (I-,) aus seinem Salz wird in klassischer Art und Weine wie bei der Verbindung (Id)The release of the stereoisomarene (I-,) from its salt is in the classical way and wines as in the compound (Id)

durchgeführteconducted

Di.e linksdrehende 10-Oamphosulfonsäure (H₁) kann aus dem handelsüblichen Ammonium-10~camphosulfonat der Formel (V) gemäß dem folgenden Reaktioneschama erhalten wurden:The levorotatory 10-o-amphosulphonic acid (H ₁ ) can be obtained from the commercial ammonium 10-camphosulphonate of the formula (V) according to the following reaction scheme:

CH,CH,

CH₂SO₃ NH₄ CH ₂ SO ₃ NH ₄

(V)(V)

Harz-IonenaustauscherResin ion exchangers

(H₁)(H ₁ )

Man ohromatographiert eine wäßrige Lösung des Ammoniumsalzes (V) über ein Harz Amberlite IRN"77o Naoh der Lyophilisierung des Eluatel gewinnt man die 10-Camphosulfonsäure der FormelAn aqueous solution of the ammonium salt (V) is chromatographed over a resin Amberlite IRN "77o NaOH lyophilization of the Eluatel one wins the 10-camphosulfonic the formula

Die Gesamtheit des Verfahrens ist unten schematisiert:The entirety of the process is schematized below:

(H₁) Aoeton(H ₁ ) Aoeton

I .I.

(HIa)+' Lösung (IV);(HIa) + solution (IV);

Rekristallisationrecrystallization

Aceton Ψ (HIa) rein Acetone Ψ (HIa) pure

alkalische ♦ Behandlungalkaline ♦ treatment

I.I.

alkalische Behandlung wäßr. NaNCO.,alkaline treatment aq. NaHCO.,

rechtsdrehendes Enantiomerdextrorotatory enantiomer

(I_d) + (I₁)(I _d ) + (I ₁ )

(I₁) größerer Anteil(I ₁ ) larger proportion

Acetonacetone

(IHb)(IIIb)

Rekristallisation AcetonRecrystallization acetone

(HIb) rein (HIb) pure

alkalische Behandlung wäßr. NaHCO-,alkaline treatment aq. NaHCO-,

linksdrehendes Enantiomerlevorotatory enantiomer

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Jedes der reinen Enantiomeren (Id) und (I,) kann nach klassischen Methoden in ein Salz überführt v/erden: beispielsweise werden die Hydrochloride durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoffgas in Diethylether zu einer Lösung von (I^ oder I₁) in Diethylether hergestellt.Each of the pure enantiomers (Id) and (I,) can be converted into a salt by conventional methods: for example, the hydrochlorides are prepared by adding a solution of hydrogen chloride gas in diethyl ether to a solution of (I ^ or I ₁ ) in diethyl ether ,

Die Bestimmung der Enantiomeren-Reinheit vom rechtsdrehenden Enantiomer (I,) und vom linksdrehenden Enantiomer (L, ) erfolgt nach folgenden Methoden»The determination of the enantiomeric purity of the dextrorotatory enantiomer (I,) and of the levorotatory enantiomer (L,) is carried out according to the following methods »

- NMR-Spektroskopie des Protona mit Adjunktion einer chiralen Seltenen Erde,NMR spectroscopy of protona with adjunction of a chiral rare earth,

- Pllissig-Hochdruckchi'omatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phaie,Plississi-Hochdruckchi'ographie using a chiral stationary Phaie,

a) NMR-Spektroskopie des Protons mit Adjunktion einer chiralen Seltenen E"doa) NMR spectroscopy of the proton with adjunction of a chiral rare E "do

Die Enantiomeren-Reinheit (optische Reinheit) wurde durch NMR-Spektroskopie H 60 MHz in Anwesenheit des chiralen Komplexes einer Seltenen Erde bestimmt, gemäß der von GoM₀ WHITESIDES et al. (J. Am. Ghem_e Soc, -.974, ^6, 1038) beschriebenen Methode<>The enantiomeric purity (optical purity) was determined by NMR spectroscopy H 60 MHz in the presence of the chiral rare earth complex according to the method described by GoM ₀ WHITESIDES et al. (J. Am. Ghem _e Soc, -.974, ^ 6, 1038) <>

Bei dem racemiachen Produkt (I) erscheint der sich an dem Asymmetriezentrum, in O^-Stellung zur Esterfunktion, befindende Wasserstoff als Singulett (chemische Verschiebung Ο = 4*87 ppm, in CDCl., als Lösungsmittel),, Die Adjunktion des Komplexes der Seltenen Erde EuitfcKftria-ttrifluormethyl-3-hydroxymethylen)-Europium-d-camphorat (IH)J in die Sonde, die die Lösung des Racemats (I) in CDCl₃ enthält, führt zur Spaltung des Ausgangs-Singuletts in zwei gut voneinander getrennte Singuletts, die dem Proton von jedem der swei Snantiomeren (I_d) und (I₁) entsprechen«, Bei einem molaren Verhältnis Komplex Seltene Erde/In the case of the racemic product (I), the hydrogen at the center of asymmetry, in the O position to the ester function, appears as a singlet (chemical shift Ο = 4 * 87 ppm, in CDCl 3, as a solvent) ,, The adjunction of the complex of Rare soil EftfcKftria-trifluoromethyl-3-hydroxymethylene) europium d-camphorate (IH) J into the probe containing the solution of the racemate (I) in CDCl ₃ results in the cleavage of the starting singlet into two well separated singlets corresponding to the proton of each of the two santiomers (I _d ) and (I ₁ ) ", at a molar ratio rare earth /

en ofsen ofs

Verbindung (I) a 0,4 beträgt die.Trennung zwischen den zwei Singuletts 6 Ha.Compound (I) a 0.4 is the separation between the two singlets 6 Ha.

Mit jedem der -awei hergestellten Enantiomeren (1^) und (I, ) wurde die gleiohe Prozedur wie fttr das Raoemat (I)durohgeflihrto Die geringste chemische Verschiebung entspricht dem Proton des reohtsdrehenden Enantiomers (Ij) und die höchste Verschiebung dem des linksdrehenden Enantiomers (I₁).With each of the enantiomers (1 ^) and (I,) prepared, the same procedure was followed as for the Raoemat (I) durohgeflihrto. The least chemical shift corresponds to the proton of the reverting enantiomer (Ij) and the highest shift to that of the levorotatory enantiomer ( I ₁ ).

Die Genauigkeit der Methode wurde im Vergleich mit den Spektren NMR H (60 MHz) bestimmt, die mit oder ohne Adjunktion des Komplexes der Seltenen Erde erhalten wurden, und zwar f'^.r jedes der zwei Enantiomere (1^) und (I₁) in reiner For», oder in Mischung mit ansteigenden Mengen dee anderen Enantiomere* Es wurde festgestellt, daß es mb'glioh ist, mehr als 5 Gew.% des einen Enantiomers in Mischung mit den anderen zu bestimmen.The accuracy of the method was determined in comparison with the NMR H (60 MHz) spectra obtained with or without adjunction of the rare earth complex, for each of the two enantiomers (1 ^) and (I ₁ ) in pure form, or in admixture with increasing amounts of the other enantiomers It has been found that it is possible to determine more than 5% by weight of one enantiomer in admixture with the other.

b) FlUssig-Hochdruckohromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phaseb) High-pressure liquid chromatography using a chiral stationary phase

Der Versuoh wurde mit einer FlUesigchromatographie HP-1084 unter Verwendung eines UV-Detektors bei 215 nm durchgeführt. Die ohirale stationäre Phase war Kieselerde DEAE (10 Mikrometer), gepfropft mit einer 1-Alpha-glycoproteinsäure (0,4 x 100 mm) (ENANTIOPAC R-LKB)₀ Die mobile Phase bestand aus einer Mischung wäßriger Phosphat-Puffer (NaH₂ PO₄ / Na₂ HPO₄, 8 \πΜ), die 0,1 M NaCl und 15 % Isopropanol (v/v) enthielt und auf einem pH-Wert von 7,4 eingestellt war. Der Durchsatz wurde auf 0,3 ml/Minute festgelegt und die Temperatur der Kolonne auf 18 ⁰C bis 20 ⁰C gehalten.The Versuoh was performed with a liquid chromatography HP-1084 using a UV detector at 215 nm. The ohirale stationary phase was silica DEAE (10 micron) grafted with 1-alpha glycoproteinsäure (0.4 x 100 mm) (ENANTIOPAC R-LKB) ₀ The mobile phase was (from a mixture of aqueous phosphate buffer NaH ₂ PO ₄ / Na ₂ HPO ₄ , 8 \ πΜ) containing 0.1 M NaCl and 15% isopropanol (v / v) adjusted to pH 7.4. The throughput was set at 0.3 ml / minute and the temperature of the column maintained at 18 ⁰ C to 20 ⁰ C.

Unter diecen Bedingungen hat das rechtsdrehende Enantiomere (I,) eine Retentionszeit von 45 Minuten und das linksdrehende (I,) eine solche von 35 Minuten.Under certain conditions, the dextrorotatory enantiomer (I,) has a retention time of 45 minutes and the levorotatory (I,) one of 35 minutes.

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Die Genauigkeit der Bestimmung der op ciachen Reinheit der /* zwei Enantiomeren wurde mittels Chromatographie von jedem der zwei hergestellten Enantiomeren (Id) und (L) eingeschätzt, sowohl allein, als auch in Mischung mit ansteigenden Mengen des anderen Enantiomeren, Es wurde dabei festgestellt, daß es möglich war einfach zu bestimmen;The accuracy of the determination of the op ciachen purity of the / * two enantiomers was evaluated (Id) and (L) by means of chromatography of each of the two enantiomers produced, both alone, as also in admixture with increasing amounts of the other enantiomer, it was found thereby that it was possible to easily determine;

- 2 % (Gewicht/Gewicht) des Enantiomeren (I.) im Enantiomeren (I₁),2 % (w / w) of the enantiomer (I) in the enantiomer (I ₁ ),

- 4 % (Gewicht/Gewicht) des Enantiomeren (L) im Enantiomeren (I₄).- 4 % (w / w) of the enantiomer (L) in the enantiomer (I ₄ ).

Unter diesen Bedingungen kann man den Schluß ziehen, daß die optische Reinheit der zwei gemäß den Beispielen erhaltenen Enantiomeren (I_d) und (I₁) mindestens 96 % für das rechtsdrehende Enantiomer (I·,) und mindestens 93 io für das linksdrehende Enantiomer (L) beträgt_o Under these conditions, it can be concluded that the optical purity of the two enantiomers (I _d ) and (I ₁ ) obtained according to the examples _is at least 96 % for the dextrorotatory enantiomer (I ·,) and at least 93 io for the levorotatory enantiomer ( L) is _o

AusführungsbeiaplelAusführungsbeiaplel

Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele werden zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gegeben,,The following non-limiting examples are given to illustrate the present invention,

Beispiel 1 Example 1

Salze des rechtsdrehenden alpha-(4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-e)-thieno-5-pyridyl)-(2-chlorphenyl)-essigsäure-methylestersSalts of the dextrorotatory alpha- (4,5,6,7-tetrahydro- (3,2-e) -thieno-5-pyridyl) - (2-chlorophenyl) -acetic acid methyl ester

a) linksdrehende 10-Camphosulfonsäurea) levorotatory 10-camphosulfonic acid

Man präpariert eine Kolonne mit Amberlite-Harz IRN-77, die man mittels Durchleiten von IN-Salzsäure behandelt, und wäscht dann diese Kolonne sauren Harzes mit reichlich Wasser. Man löst das linksdrehende Ammonium-10-camphosulfonat in wenig Wasser und gibt es über die zuvor präparierte Harzkolonne« Dann eluiert man mit Wasser. Die die Säure enthaltenden Elutionsfraktionen werden lyophilisiertoPrepare a column of Amberlite resin IRN-77, which is treated by passing IN hydrochloric acid, and then wash this column of acidic resin with plenty of water. Dissolve the levorotatory ammonium-10-camphosulphonate in a little water and pass it over the previously prepared resin column. Then one elutes with water. The acid-containing elution fractions are lyophilized

Weiße Kristalle, Pp = 198 ⁰Cj [Vj jj° = -20,53 (C = 2,075 g/100 ml Wasser)White crystals, Pp = 198 ⁰ Cj [Vj jj ° = -20.53 (C = 2.075 g / 100 ml of water)

b) Salz der £ -1O-Camphoaulfonsäure vom alpha-(4,5,6,7-Tetra-b) salt of the -1-1O-camphoaulfonic acid from alpha (4,5,6,7-tetra-

- 10 - ZUOfS - 10 - ZUOfS

hydrO'-(3,2-c)-thieno«5-pyridyl)~(2-ohlor-phenyl)-essigsäuremethylester (SR 25990 B)methyl (3'-c) thieno-5-pyridyl) -2- (2-chlorophenyl) acetic acid (SR 25990 B)

Man löst 32 g (0,0994 Mol) racemischen alpha-(4,5,6,7~Tetrahydro-(3,2-c )-thieno-5-pyridyl)-(2-ohlorphenyl)-es8.igsäure-methylester in 150 ml Aceton. Dann setzt man 9,95 (0,0397 Mol) linksdrehende lO-Camphosulfonsäure-monohydrat hinzu. Die homogene Misohung wird anschließend stehen gelassen bei Umgebungstemperatur«, Nach 48 Stunden erscheinen einige Kristalle₄ Man konzentriert die Reaktionsmischung auf 50 ml und läßt sie abermals 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen«, Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit Aoeton gewaschen und getrocknet (Ausbeute = 55 % in bezug auf das racemische Ausgangspr-odukt).Dissolve 32 g (0.0994 mol) of racemic alpha- (4,5,6,7-tetrahydro- (3,2-c) -thieno-5-pyridyl) - (2-chlorophenyl) -8-acetic acid methyl ester in 150 ml of acetone. Then you put 9.95 (0.0397 mol) left-handed lO camphosulfonic acid monohydrate added. The homogeneous mixture is then allowed to stand at ambient temperature. After 48 hours, some crystals appear ₄ The reaction mixture is concentrated to 50 ml and allowed to stand again at ambient temperature for 24 hours. The resulting crystals are filtered, washed with acetone and dried (Yield = 55 % with respect to the starting racemic product).

Weiße Kristalle, Pp = 165 ⁰C, Ä7q°= + 24,67 (C = 1,58 g/100 ml; Methanol)White crystals, Pp = 165 ⁰ C, Ä7q ° = + 24.67 (C = 1.58 g / 100 ml; methanol)

Die zuvor erhaltenen Kristalle werden wieder in wenig siedendem Aceton gelöst (50 ml). Die naoh Abkühlung erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit Aoeton gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 88 %) _o The previously obtained crystals are redissolved in low-boiling acetone (50 ml). The NaOH cooling crystals obtained are filtered, washed with Aoeton and dried (yield: 88%) _o

Weiße Kristalle, Pp = 165 °C, ^cC.7p°= + 24,75 (0 = 1,68 g/100 ml; Methanol)White crystals, Pp = 165 ° C, ^ cC.7p ° = + 24.75 (0 = 1.68 g / 100 ml, methanol)

c) rechtsdrehender alpha-(4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno- -5-pyridyl)-(2-chlor-phenyl)-essigsäure-methylesterc) dextrorotatory alpha- (4,5,6,7-tetrahydro- (3,2-c) -thieno -5-pyridyl) - (2-chloro-phenyl) -acetic acid methyl ester

Man löst 12 g (0,022 Mol) des in b) erhaltenen reinan Produkts in wenig Wasser. Man klihlt auf eine Temperatur von 5 ⁰O und stellt die erhaltene wäßrige Losung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch ein. Dann extrahiert man die erhaltene alkalische wäßrige Phase mit Dichlormethan_o Die organischen Extrakte werden Über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen12 g (0.022 mol) of the pure product obtained in b) are dissolved in a little water. It is cooled to a temperature of 5 ⁰ O and makes the resulting aqueous solution with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution alkaline. Then, the alkaline aqueous phase obtained is extracted with dichloromethane _o The organic extracts are dried over anhydrous sodium sulfate. Evaporation

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des Lösungsmittels hinterläßt ein farbloses Öl (quantitative Ausbeute). Öl, ^7^°= + 51,52, (C = 1,61 g/100 ml; Methanol)the solvent leaves a colorless oil (quantitative yield). Oil, ^ 7 ^ ° = + 51.52, (C = 1.61 g / 100 ml, methanol)

d) alpha-(4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-o)-thieno-5-pyrJd/y 1)-(2-ohlor-phenyl)-essigsäure-methylester-Hydrochlorid (rechtsdrehend) (SR 25990 A)d) alpha- (4,5,6,7-tetrahydro- (3,2-o) -thieno-5-pyr-yl / y 1) - (2-chloro-phenyl) -acetic acid methyl ester hydrochloride (dextrorotatory) ( SR 25990 A)

Man löst 7 g (0,0228 Mol) alpha-(4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl)-(2~chlorphenyl)-essigsäure-methylester (rechtsdrehend) in 100 ml Diethylether. Dann gibt man 30 ml N-HGl in Diethylether hinzu und filtriert die erhaltenen Kri-'stalle ab. Die Kristalle werden mit Diethylether gewaschen und getrocknet (Ausbeute: 94 %) Dissolve 7 g (0.0228 mol) of alpha- (4,5,6,7-tetrahydro- (3,2-c) -thieno-5-pyridyl) - (2-chlorophenyl) -acetic acid methyl ester (dextrorotatory) in 100 ml of diethyl ether. Then 30 ml of N-HGl in diethyl ether are added and the resulting crystals are filtered off. The crystals are washed with diethyl ether and dried (yield: 94 %).

weiße Kristalle, Fp = 117 ⁰G [#»7^= + 62,23 (c = 1,82 g/ 100 ml; Methanol)white crystals, mp = 117 ⁰ G [# »7 ^ = + 62.23 (c = 1.82 g / 100 ml, methanol)

e) alpha-(4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl)-(2-chlorphenyl)-essigsäure-methylester-Hylrogensulfat (rechtsdrehend) (SR 25990 G)e) Methyl alpha- (4,5,6,7-tetrahydro- (3,2-c) -thieno-5-pyridyl) - (2-chlorophenyl) -acetate (dextrorotatory) (SR 25990 G)

Men gibt 800 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung zu einer Suspension von 200 g SR 25990 B in 800 ml Dichlormethan* Naoh RUhren werden die organische Phase dekantiert, Über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in 500 ml eisgekühltem Aceton gelöst und man gibt tropfenweise 20,7 ml konzentrierte Schwefelsäure (93,64 %) d = 1,83) hinzu« Der entstandene Niederschlag wird dann mittels Filtration isoliert, mit 1000 ml Aceton gewaschen und anschließend im Vakuumtrockenschrank bei einer Temperatur von 50 ⁰C getrocknet«Men are added 800 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution to a suspension of 200 g of SR 25990 B in 800 ml of dichloromethane * NaOH RUhren the organic phase is decanted, dried over sodium sulfate and the solvent removed under reduced pressure. The residue is dissolved in 500 ml of ice-cold acetone and 20.7 ml of concentrated sulfuric acid (93.64 %) d = 1.83 are added dropwise. The resulting precipitate is then isolated by filtration, washed with 1000 ml of acetone and then washed in vacuo Vacuum drying oven dried at a temperature of 50 ^° C. «

Man erhält auf diese Weise 139 g weiße Kristalle, analytisch rein vom Schmelzpunkt 184 ⁰C₀ This gives 139 g of white crystals, analytically pure of melting point 184 ⁰ C ₀

Rohformel: C₁₆H₁₆GlNO₂S, H₃SO₄ ^pc7p°= +55,10 (C = 1,891 g/ 100 ml; Methanol)Raw formula: C ₁₆ H ₁₆ GlNO ₂ S, H ₃ SO ₄ ^ pc7p = +55.10 ° (C = 1.891 g / 100 ml; methanol)

-1₂ - mots -1 ₂ - mots

f) alpha~(4,5,6,7~Tetrahydro-(3,2-c)-thieno--5-pyridyl)-(2-ohlorphenyl)-<e89igsäure-inethylester-Hydrobromid (rechtsdreh end) (SR 25990 D)f) alpha ~ (4,5,6,7-tetrahydro- (3,2-c) -thieno-5-pyridyl) - (2-chlorophenyl) - <e-acetic acid, ethyl ester hydrobromide (clockwise) (SR 25990 D)

Man gibt 150 ml einor wäßrigen NatriumbioarbonaiAösung zu einer Suspension von 20 g SR 25990 B in 200 ml DichlormethaH« Der nach Abtrennung der organischen Phase, Trocknung und Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in 150 ml Diethylether oder Diisopropylether gelöst, und man gibt tropfenweise 4,4 ml einer 48%igen (GeWo/Vol.) wäßrigen Bromwasserstoff säure-Lösung hinzu. Der gebildete Niederschlag wird isolierte Nach T_rocknung erhält man 14,4 g Kristalle vom Schmelzpunkt 111 ^QC (Ausbeute 99 %)ο150 ml of an aqueous sodium bicarbonate solution are added to a suspension of 20 g of SR 25990 B in 200 ml of dichloromethane. The residue obtained after separation of the organic phase, drying and evaporation of the solvent is dissolved in 150 ml of diethyl ether or diisopropyl ether, dropwise adding 4, Add 4 ml of a 48% (GeWo / vol.) Aqueous hydrobromic acid solution. The precipitate formed is isolated after T _r ocknung obtained 14.4 g of crystals of melting point 111 ^Q C (yield 99%) ο

13,4 g dieser Kristalle werden in einer Mischung von Isopropylether (100 ml) und Isopropanol (150 ml) rekristallisiert, um 10,2 g des analytisch reinen Hydrobromids zu ergeben: Fp 140 ⁰C, Rohforrael C₁₆H₁₆ClNO₂S, HBr ^7^°= + 59,23 (C = 2,09 g/100 ml} Methanol)13.4 g of these crystals are dissolved in a mixture of isopropyl ether (100 ml) and isopropanol (150 ml) recrystallized to give 10.2 g of the analytically pure hydrobromide: mp 140 ⁰ C, Rohforrael C ₁₆ H ₁₆ ClNO ₂ S, HBr ^ 7 ^ ° = + 59.23 (C = 2.09 g / 100 ml} methanol)

g) alpha-(4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl)-(2-chlorphenyl)-essigsäure-methylGster-Taurocholat (rechtsdrehend) (SR 25990 E)g) alpha- (4,5,6,7-tetrahydro- (3,2-c) -thieno-5-pyridyl) - (2-chlorophenyl) -acetic acid methyl-garte taurocholate (dextrorotatory) (SR 25990 E)

Man chromatographiert über das Harz Amberlite IRN 77 das Natriumsalz der Taurocholsäure, indem man mit Wc3ser eluiert. Die erhaltenen Fraktionen werden lyophilisiert«,It is chromatographed on the resin Amberlite IRN 77, the sodium salt of taurocholic acid by elution with Wc3ser. The resulting fractions are lyophilized,

Man stellt 3 g (0,0054 Mol) SR 25990 B mit 200 ml einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung alkalisch ein und extrahiert mit Dichlormethan₀ Die organisdne Phase wird dekantiert, liber Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampfte Die erhaltene Base wird in 30 ml Isopropanol aufgenommen, und man gibt zu dieser Lösung 2,8 g (0,0054 Mol) Taurocholsäure, gelöst in 100 ml Isopropanol,, Man beläßt die Mischung unter RUhren oine Nacht lang bei Umgebungstem-It provides 3 g (0.0054 mol) of SR 25990 B alkaline with 200 ml of a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane ₀ The organisdne phase is decanted, dried liber sodium sulfate and up to dryness evaporated The base obtained is dissolved in 30 ml of isopropanol are added, and 2.8 g (0.0054 mol) of taurocholic acid, dissolved in 100 ml of isopropanol, are added to this solution. The mixture is left under stirring overnight at room temperature.

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zn ο ηzn ο η

peratur und dampft dann bj^s zur Trockne sin. Der Rückstand wird in Ether verfestigt₀ Man erhält 3,5 g beigefarbene Kristalle, Pp = 120 ⁰O, ß<J^ = + 39,53 (C = 1,791 g/100 ml; Methanol) G₁₆H₁₆GlNO₂S, G₂₆H₄₅NO₇S: Analyse C,H,N Übereinstimmend .temperature and then evaporated to dryness. The residue is solidified in ether ₀ 3.5 g is obtained beige crystals, Pp = 120 ⁰ O, ß <J ^ = + 39.53 (C = 1.791 g / 100 ml; methanol) G ₁₆ H ₁₆ GlNO ₂ S, G ₂₆ H ₄₅ NO ₇ S: Analysis C, H, N Consistent.

Beispiel 2Example 2

Salze des lihksdrehenden alpha-(4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2_rc)-thieno-5-pyridyl)-(2-chlorphenyl)-essigsäure-methylestersSalts of lihksdrehenden alpha- (4,5,6,7-tetrahydro (3.2 _r c) thieno-5-pyridyl) - (2-chlorophenyl) acetic acid-methylesters

' a) Salz der d-10-Gmphosulfonsäure (SR 25989 B)'a) Salt of d-10-phosphosulfonic acid (SR 25989 B)

Man verdampft das Lösungsmittel der in Beispiel 1b) erhaltenen acetonischen Lösung nach Abtrennung von SR 25990 B₀ The solvent of the acetone solution obtained in Example 1b) is evaporated off after separation of SR 25990 B ₀

Dann nimmt man den Rückstand in Wasjer und Diethylether auf. Die etherische Phase wird dekantiert. Die väßrige Phase wird auf eine Temperatur von 5 ⁰O abgekühlt und mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung alkalisch eingestellt. Man extrahiert die alkalische wäß:.?igc· Phase mit Diethylether. Die etherischen Extrakte werden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrockneteThen the residue is taken up in wasjer and diethyl ether. The ethereal phase is decanted. The vaporizing phase is cooled to a temperature of 5 ^{0 0} and made alkaline with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution. The alkaline aqueous solution is extracted with diethyl ether. The ethereal extracts are combined and dried over anhydrous sodium sulfate

Das Eindampfen hinterläßt ein öl, das man mittels Filtration über ein Kieselerde-Bett reinigt (Eluent: Diethylether).The evaporation leaves an oil, which is purified by filtration through a silica bed (eluent: diethyl ether).

Man gewinnt rin£arbloses öl, zusammengesetzt aus einer Mischung von etwa 65 % des linksdrehenden Enantioraeren und 35 % des rechtsdrehenden Enantiomeren, wobei diese Verhältnisse durch NMR-Spektroskolpie 1H (60 MHz) mit Adjunktion des Komplexes einer chiralen Seltenen Erde bestimmt wurden.Pure oil is obtained, composed of a mixture of about 65 % of the levorotatory enantiomer and 35 % of the dextrorotatory enantiomer, which ratios were determined by NMR spectroscopy 1H (60 MHz) with the addition of a chiral rare earth complex.

Man löst 16,66 g (0,0517 Mol) der auf diese Weise erhalteen Misohung in 70 ml Acetone Dazu gibt man dann 7,77 g (0,0310 Mol) rechtsdrehende 10-Camphosulfonsäure-Monohydrat. Die homogene Mischung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur stehen ge-Dissolve 16.66 g (0.0517 mol) of Misohung obtained in this way in 70 ml of acetone. Then 7.77 g (0.0310 mol) of dextrorotatory 10-camphosulfonic acid monohydrate are then added. The homogeneous mixture will stand overnight at ambient temperature.

lassen. Die erhaltenen Kristalle werden filtriert, mit Aoeton gewaschen und getrocknet (Ausbeute = 44 % in bezug auf die Mischung). Die erhaltenen Kristalle werden in wenig Aoeton (60 ml) unter RUcMluß gelöst«, Der nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur erhaltene Niederschlag wird filtriert, mit Aoeton gewaschen und getrocknete Weiße Kristalle,to let. The resulting crystals are filtered, washed with acetone and dried (yield = 44 % with respect to the mixture). The resulting crystals are dissolved in a little acetone (60 ml) under reflux. The precipitate obtained after cooling to ambient temperature is filtered, washed with acetone and dried white crystals.

Pp = 167 ⁰G, mj^⁰ = -24,85, (C = 1,79 g/100 ml; Methanol).Pp = 167 ⁰ G, mj ^ ⁰ = -24.85, (C = 1.79 g / 100 ml, methanol).

b) filpha-(4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl)-.(2-chlorphenyl)-essigsäure-raethylaster (linksdrehend)b) Filpha- (4,5,6,7-tetrahydro- (3,2-c) -thieno-5-pyridyl) -. (2-chlorophenyl) -acetic acid-raethylaster (levorotatory)

Man löst 113 S (0,0204 Mol) des in a) orhaltenen 10-Caraphosulfonats in wenig Wasser» Man klihlt auf eine Temperatur von 5 ⁰C und stellt die erhaltene wäßrige Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch ein. Man extrahiert die alkalische wäßrige Phase mit Dichlormethan«, Die organische Lösung wird getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Man isoliert ein farbloses Öl (Ausbeute quantitativ)_o Dissolve 113 S (0.0204 mol) of the in a) orhaltenen 10 Caraphosulfonats in a little water "One klihlt to a temperature of 5 ⁰ C and provides the resulting aqueous solution with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution alkaline one. The alkaline aqueous phase is extracted with dichloromethane. The organic solution is dried and the solvent is evaporated off. Isolate a colorless oil (quantitative yield) _o

Öl I³Cj^⁰= -50,74 (G = 1,58 g/100 ml; Methanol)Oil I ³ Cj ^ ⁰ = -50.74 (G = 1.58 g / 100 ml; methanol)

c) alpha-(4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl)-(2-chlorphenyl)-essigsäure-methylester-Hydrochlorid (linksdrehend) (SR 25989 A)c) alpha- (4,5,6,7-Tetrahydro- (3,2-c) -thieno-5-pyridyl) - (2-chlorophenyl) -acetic acid methyl ester hydrochloride (levorotatory) (SR 25989 A)

Hergestellt gemäß der in Beispiel 1d) beschriebenen Verfahrensweise, Ausbeute : 94 % Prepared according to the procedure described in Example 1d), yield: 94 %

weiße Kristalle, Pp = 117 ⁰C, ^7^° = -62,56 (C = 1,80 g/ 100 ml; Methanol)white crystals, Pp = 117 ⁰ C, ^ 7 ^ = -62.56 ° (C = 1.80 g / 100 ml; methanol)

d) alpha-(4,5,6,7-Tetrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridyl)-(2-chlorphenyl)-essigsäure-methylester (linlsirehend) (SR 25989 G)d) alpha- (4,5,6,7-tetrahydro- (3,2-c) -thieno-5-pyridyl) - (2-chlorophenyl) -acetic acid methyl ester (linear) (SR 25989 G)

Man stellt 70 g (0,126 Mol) des wie oben in a) erhaltenen Camphonates SR 25 989 B mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat-Lösung alkalisch ein, und zwar in Anwe-70 g (0.126 mol) of the camphonate SR 25 989 B obtained as in a) above are made alkaline with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, in

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senheit von Diohlormethan_e Die organische Phase wird dekantiert, über Sulfat getrocknet und bie zur Trockne eingedampfteence of Diohlormethan _e The organic phase is decanted, dried over sulfate and evaporated to dryness bie

Zu dem in 300 ml Aceton aufgenommenen Rückstand giwt wan tropfenweise 7,2 ml (0,126 Md) konzentrierte Schwefelsäure_β Nach Rühren filtriert man die gebildeten Kristalle ab und wäscht sie mi't Aceton«To the captured in 300 ml of acetone residue wan giwt dropwise 7.2 ml (0.126 Md) of concentrated sulfuric acid _β After stirring are filtered off, the crystals formed and washed mi't acetone "

Man erhält 47,8 g weiße Kristalle.This gives 47.8 g of white crystals.

Pp = 182 ⁰O fejl°= -51,61 (C = 2,044 g / 100 ml; Methanol)Pp = 182 ⁰ O fejl ° = -51.61 (C = 2.044 g / 100 ml, methanol)

Analyse (G, H, N) Übereinstimmend.Analysis (G, H, N) Consistent.

* Pharmakologische Untersuchung * Pharmacological examination

Die Antiaggregations-Aktivität und die Toxizität der neuen Verbindungen wurden mit denjenigen der racemischen Mischung verglichen, beschrieben in dem französischen Patent Nr. 82.12599 (Nr₀ der Veröffentlichung 25 30 247)οThe anti-aggregation activity and the toxicity of the new compounds were compared with those of the racemic mixture, described in French Pat. No. 82.12599 (Publication No. ₀ 25 30 247) ο

Im folgenden werden die Ergebnisse dieser Untersuchung beschrieben sowie andere offensichtliche Vorteile der Erfindung, nämlich daß die Salze des rechtsdrehenden Isomers einen besseren therapeutischen Index besitzen als das Salz der racemischen Mischung. Tatsächlich weist das linksdrehende Isomer praktisch keine Plättchen-Antiaggregationswirkung auf und seine Toxizität liegt deutlich höher als die seine3 rechts-The following are the results of this study and other obvious advantages of the invention, namely that the salts of the dextrorotatory isomer have a better therapeutic index than the salt of the racemic mixture. In fact, the levorotatory isomer has virtually no platelet anti-aggregation activity and its toxicity is significantly higher than its right

Jyy drehenden Homogen_o Die Plättchen-Antiaggregationswirkung und die antithrombotische Wirkung der Verbindungen wurden an der Ratte mittels klassischer Methoden untersucht. Man bestimmte, ex-vivo, die Wirkung auf die durch ADP oder Kollagen induzierte Plättchenaggregation. Jyy Rotating Homogeneous _O The platelet antiaggregating action and antithrombotic activity of the compounds were studied in the rat by classical methods. The action on ADP or collagen-induced platelet aggregation was determined, ex vivo.

Die Produkte in ethanolischer Lösung (200 mg/ml), verdünnt mit Wasser, das Gummi arabicum enthält (5 %, Gew./Vol«,), wurden auf oralem Weg an Gruppen von 5 weiblichen Ratten des Stammes GD-COBS mit einem Gewicht von jeweils 250 - 300 g verabreicht, und zwar in einem Verhältnis von 10 ml Suspension pro Kilogramm und zwei Stunden vor der Blutentnahme.The products in ethanolic solution (200 mg / ml) diluted with water containing gum arabic (5% w / v) were orally weighed into groups of 5 female rats of the strain GD-COBS of 250-300 g each, in a ratio of 10 ml of suspension per kilogram and two hours before blood collection.

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Die Entnahmen in Natriumeitrat in wäßriger Lösung (3,8 %\ 1 Vol./9 VoI₀ Blut) wurden bei durch Diethylether.anästhesierten Tieren mittels Punktion der abdominalen Aorta durchgeführte Das an Plättchen reiche Plasma wurde anschließend mittels Zentrifugieren zu 200 g während 10 Minuten isoliert.The withdrawals in sodium citrate in aqueous solution (3.8% \ 1 ₀ Vol./9 VoI blood) were performed at through Diethylether.anästhesierten animals by puncture of the abdominal aorta, the platelet-rich plasma was then purified by centrifugation to 200 g for 10 minutes isolated.

Die Aggregation wird durch Zugabe von 2 ul Aggregationslösung zu 400 iUl an Plättchen reichem Plasma induziert. Die verwendeten Aggregationslösungen waren: eine wäßrige Lösung von handelsüblichem ADP (Boehriager Mannheim) in Konzentration von 500/uM (Endkonzentration 2,5 yuM) und eine Lösung von handelsüblichem Kollagen (Sigma, Typ 1) zu 0,25 g/100 ml in 3%iger Essigsäure (Vol«/Vol_o) (Endkonzentration 12,5 /ml)οAggregation is induced by adding 2 μl of aggregation solution to 400 μl of platelet-rich plasma. The aggregation solutions used were: an aqueous solution of commercial ADP (Boehriager Mannheim) in concentration of 500 / μM (final concentration 2.5 yuM) and a solution of commercial collagen (Sigma, type 1) to 0.25 g / 100 ml in 3 % acetic acid (vol / vol _o ) (final concentration 12.5 / ml) ο

Die Plättchenaggregation wurde verfolgt gemäß der von G.V₀R. Born in Nature |9,i» ^s· 927 (1967) beschriebenen Methode mit einem Aggregometer Coultronics^ bei einer Temperatur von 37 ⁰C und einer Ruhrgeschwindigkeit von 900 Umdrehungen min" οPlatelet aggregation was monitored according to the R. of GM ₀ Born in Nature | 9 i ^'s · 927 (1967) method described with a aggregometers Coultronics ^ at a temperature of 37 ⁰ C and a stirring speed of 900 revolutions min "ο

Bei der ADP-Aggregation liefert das Aggregometer eine Kurve, die die Plättchenaggregation darstellt, gemeseen durch die Veränderung der optischen Dichte,, Die Höhe dieser Kurve wird als Höhe der Aggregation definiert. Der Prozentsatz der Aggregation ist das Verhältnis zwischen der gemessenen Höhe der Aggregation und der Höhe, d\jj 100 % Aggregation χ 100 entspricht. Der Prozentsatz der Inhibierung wird bestimmt durch das Verhältnis:In ADP aggregation, the aggregometer provides a curve representing platelet aggregation, as measured by the change in optical density. The height of this curve is defined as the level of aggregation. The percentage of aggregation is the ratio between the measured height of the aggregation and the height, which corresponds to 100% aggregation χ 100. The percentage of inhibition is determined by the ratio:

Höhe der Kontroll-Aggregation - Höhe der produzierten Aggregation r. Level of control aggregation - amount of aggregation produced r.

Höhe der Kontroll-AggregationAmount of control aggregation

Die bei der ADP-Aggregation für das Hydrochlorid der racemischen Mischung (POR 4099), für die Hydrogensulfate des rechtsdrehenden Isomere (SR 25990 C) und des linksdrehenden IsomersIn the case of ADP aggregation for the racemic mixture hydrochloride (POR 4099), for the hydrosulfates of the dextrorotatory isomer (SR 25990 C) and the levorotatory isomer

- 17 - ZUOfS - 17 - ZUOfS

(SR 25989 O) einerseits, das PCR 4099 und die Hydrochloride es rechtsdrehenden Isomers (SR 25990 A) und des linksdrehenden Isomers (SR 25989 A) andererseits erhaltenen Resultate sind in der Tabelle I aufgeführte Sie zeigen, daß das linksdrehende Isomer inaktiv ist und daß das rechtsdrehende Isomer mindestens so aktiv ist wie das Racemat,(SR 25989 O) on the one hand, the PCR 4099 and the hydrochlorides of dextrorotatory isomer (SR 25990 A) and the levorotatory isomer (SR 25989 A) on the other hand obtained in Table I show that the levorotatory isomer is inactive and that the dextrorotatory isomer is at least as active as the racemate,

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zn o rszn o rs

TABELLE ITABLE I

Produkt Dosis Menge der % Aggre- % Inhirag/kg verabreich- gation bierung p.o_o ten BaseProduct dosage amount of aggregates%% Inhirag / kg ADMINISTERED gation bierung po _o th Base

Kontrollecontrol 4,48 8,97 17,94,48 8,97 17,9 3,84 7,69 15,383.84 7.69 15.38 42,442.4 +/-1,5+/- 1.5 30 59 7430 59 74 0,01 0,001 0,0010.01 0.001 0.001 \\ PCR 4099 (race- misoh)PCR 4099 (race-misoh) 20 4020 40 15,38 30,7615.38 30.76 29,8 17,2 11,129.8 17.2 11.1 +/-2,4 +/-2,2 +/-2,3+/- 2.4 +/- 2.2 +/- 2.3 3 133 13 n.s«,N.s " 11 SR 25989CSR 25989C 1,25 2,5 5 101.25 2.5 5 10 0,96 1,92 3,84 7,690.96 1.92 3.84 7.69 41,0 37,141.0 37.1 +/-1,5 +/-1,7+/- 1.5 +/- 1.7 7 33 67 807 33 67 80 n.s. 0,01 0,001 0,001n.s. 0.01 0.001 0.001 SR 2599OCSR 2599OC 39,4 28,4 14,0 8,539.4 28.4 14.0 8.5 +/-1,3 +/-2,3 +/-1,6 +/-1,6+/- 1.3 +/- 2.3 +/- 1.6 +/- 1.6 Kontrollecontrol 10 2010 20 3,84 7,693.84 7.69 33,833.8 +/-2,3+/- 2.3 72 8872 88 0,001 0,0010.001 0.001 SR 2599OE·SR 2599OE · 9,6 49.6 4 +/-3 +/-1,6+/- 3 +/- 1.6

Höhe ***Height ***

der Aggregatχonthe aggregateχon

Kontrollecontrol

PCR 4099 (racemisch)PCR 4099 (racemic)

2,5· 5 12,52.5 · 5 12.5

SR 25989A 25SR 25989A 25

SR 2599OASR 2599OA

2,52.5

12,5 2512.5 25

2,142.14

4,284.28

10,7110.71

22,4622.46

2,252.25

4,494.49

11,2311.23

22,4622.46

+/-5+/- 5

86 +/-586 +/- 5

72 +/-872 +/- 8

32 +/-932 +/- 9

101 +/-1101 +/- 1

67 +/-767 +/- 7

26 +/-526 +/- 5

19 +/-419 +/- 4

11 +/-111 +/- 1

17 3017 30

6969

35 75 82 8935 75 82 89

0,05 0,05 0,0010.05 0.05 0.001

n.Son.So

0,01 0,001 0,001 0,0010.01 0.001 0.001 0.001

Mittel der Ergebnisse +/- mittlere Standardabweichung (ESM)Mean of results +/- mean standard deviation (ESM)

Test von StudentTest by student

Höhe der Aggregation in ram: Mittel +/- ESM (n=5)Amount of aggregation in ram: mean +/- ESM (n = 5)

nicht signifikantnot significant

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Bei der KoIlagen-Aggregation ist der Prozentsatz der Inhibierung die Differenz der Kurven, die die Veränderung der optisohen Dichte darstellen, in Abhängigkeit von der Zeit für die Kontrolle und das zu testende Produkt, dividiert durch die Neigung für die Kontrolle und multipliziert mit 100. Die in der Tabelle II aufgeführten Resultate zeigen auch, daß nur das rechtsdrehende Isomer aktiv ist, während die Salze vergleichbare Aktivitäten besitzen«.In collagen aggregation, the percentage of inhibition is the difference in the curves representing the change in optical density as a function of the time for the control and the product to be tested, divided by the slope for the control and multiplied by 100 The results listed in Table II also show that only the dextrorotatory isomer is active while the salts have comparable activities. "

« 20 TABELLE II«20 TABLE II

Produkt Dosis Menge derProduct dose amount of

mg/kg verabreioh-P₀O₀ ten Basemg / kg administered P ₀ O ₀ th base

NeigungTilt

% Ini- P bierung % Ini pation

KHKH

Kontrollecontrol 4,/JB 8,97 17,94, / JB 8.97 17.9 3,84 7,69 15,383.84 7.69 15.38 4,84.8 +/-0,3+/- 0.3 25 44 6925 44 69 0,05 0,01 0,0010.05 0.01 0.001 PCR 4099 (race misch)PCR 4099 (race mixed) 20 4020 40 15,38 30,7615.38 30.76 3,6 2,7 1,53.6 2.7 1.5 +/-0,2 +/-0,3 +/-0,3+/- 0.2 +/- 0.3 +/- 0.3 10 1710 17 n.s, n»s.n.s, n »s. SR 25989CSR 25989C 1,25 2,5 5 101.25 2.5 5 10 0,96 1,92 3,84 7,690.96 1.92 3.84 7.69 4,3 4,04.3 4.0 +/-0,2 +/-0,2+/- 0.2 +/- 0.2 6 15 52 656 15 52 65 n.s ο n.s. 0,001 0,001n.s ο n.s. 0.001 0.001 SR 2599OCSR 2599OC 4,5 4,1 2,3 1,74.5 4.1 2.3 1.7 +/-0,3 +/-Q2 +/-0,1 +/-0,3+/- 0.3 +/- Q2 +/- 0.1 +/- 0.3 Kontrollecontrol 1010 3,843.84 3,53.5 +/-0,1+/- 0.1 4040 0,050.05 SR 25990ESR 25990E 2020 7,697.69 2,12.1 +/-0,5+/- 0.5 6060 0,010.01 1,41.4 +/-0,4+/- 0.4 Kontrollecontrol 2,5 5 12,52.5 5 12.5 2,14 4,28 10,712,14 4,28 10,71 3,973.97 +/-0,29+/- 0.29 21 26 4521 26 45 n.So 0,05 0,01n.So 0.05 0.01 POR 4099 (race misch)POR 4099 (race mixed) 2525 22,4622.46 3,13 2,94 2,193.13 2.94 2.19 +/-0,33 +/-0,34 +/-0,42+/- 0.33 +/- 0.34 +/- 0.42 1010 n.Son.So 3R 25989A3R 25989A 2,5 5 12,52.5 5 12.5 2,25 4,49 11,232.25 4.49 11.23 4,324.32 +/-0,29+/- 0.29 23 69 7823 69 78 0,05 0,001 0,0010.05 0.001 0.001 SR 25990ASR 25990A 2525 22,4622.46 3,05 1,24 0,863.05 1.24 0.86 +/-0,19 +/-0,22 +/-0,14+/- 0.19 +/- 0.22 +/- 0.14 8181 0,001 V0.001 V 0,740.74 +/-0,13+/- 0.13

*^Κ Test von Student n_oSo nicht signifikant* ^Κ test by student n _o So not significant

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IUOFSIUOFS

Es wurde auch die antithrombotische Aktivität der Verfeindungen im Test der venösen Thrombose an der Spirale untersucht, beschrieben von Kumada T. und CoIl₀ in Thromb_o Res, 1j3, S₅. 189 (1980),It was also the antithrombotic activity of the enmities in the test of venous thrombosis studied in the spiral described by Kumada T. and coil _{0 o} in Thromb Res, 1J3, S. ₅ 189 (1980),

Die weiblichen Ratten vom gleichen Typ wie zuvor, im Verhältnis von 10 Tieren pro Gruppe, wurden mit Diethylether anästhesiert und ihre Kellervene nach abdominaler Inasion isoliert.The female rats of the same type as before, in the ratio of 10 animals per group, were anesthetized with diethyl ether and their basement veins isolated after abdominal inasion.

In die Öffnung dieser Vene wurde knapp unterhalb der renalen Abzweigung, absteigend zu den Hüftvenen und ohne die Wandung zu verletzen, eine Metallspirale eingebracht, bestehend aus einem zahnärztlichen Stopfmaterial von 21 mm Länge, gehandelt von Dyna Frankreich), Größe 30, Die Spirale wird über eine Länge von 19 bis 20 mm implantiert und überragt die Außenseite und das wieder verschlossene Abdomen um 1 mm₀ In the opening of this vein, just below the renal branching, descending to the hip veins and without injuring the wall, a metal spiral was inserted, consisting of a dental stuffing material of 21 mm length, traded by Dyna France), size 30, the spiral is about a length of 19 to 20 mm implanted and surmounted the outside and the resealed abdomen by 1 mm ₀

Die Thrombi bilden sich schnell und fünf Stunden später wird das Abdomen unter Pentobarbitalanästhesie wieder er-öffnet, die Ligaturen werden oberhalb und unterhalb der Spirale gesetzt, die ihrerseits nach längsverlaufender Inzision der Vene wieder herausgezogen wird, wonach man den isolierten Thrombus wiegt.The thrombi are formed rapidly and five hours later the abdomen is reopened under pentobarbital anesthesia, the ligatures are placed above and below the coil, which in turn is withdrawn after a longitudinal incision of the vein, after which the isolated thrombus is weighed.

Die in der Tabelle III aufgeführten Resultate zeigen, daß das linksdrehende Isomer in diesem Test inaktiv ist, und zwar im Gegensatz zum rechtsdrehenden Isomer und zum RacematoThe results listed in Table III show that the levorotatory isomer is inactive in this assay, as opposed to the dextrorotatory isomer and the racemate

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TABELLE IIITABLE III

ZUOiSZUOiS

Produkt verabreichte Menge Gewicht Dosis mg/kg der der p.o. ' Base ThrombiProduct administered amount weight dose mg / kg of the po ' base thrombi

Verände rung % Change %

- P- P

Kontrollecontrol 4,48 8,97 17,94,48 8,97 17,9 3,84 7,69 15,383.84 7.69 15.38 3,93.9 +/-0,3+/- 0.3 44 64 7444 64 74 0,001 0,001 0,0010.001 0.001 0.001 POR 4099 (race misch)POR 4099 (race mixed) 4040 30,7630.76 2,17 1,39 1,002.17 1.39 1.00 +/-0,24 +/-0,15 +/-0,19+/- 0.24 +/- 0.15 +/- 0.19 -7-7 n.s«N.s " SR 259890SR 259890 1,25 2,5 5 10 201.25 2.5 5 10 20 0,96 1,92 3,84 7,69 15,380.96 1.92 3.84 7.69 15.38 4,174.17 +/-0,42+/- 0.42 20 41 56 67 6920 41 56 67 69 n_o3o 0,01 0,01 0,01 0,01n _o 3o 0.01 0.01 0.01 0.01 SR 259900SR 259900 3,11 2,29 1,71 1,26 1,203.11 2.29 1.71 1.26 1.20 +/-0,32 +/-0,22 +/-0,24 +/-0,19 +/-0,13+/- 0.32 +/- 0.22 +/- 0.24 +/- 0.19 +/- 0.13 Kontrollecontrol 10 2010 20 3,84 7,693.84 7.69 3,783.78 +/-0,36+/- 0.36 60 6860 68 0,001 0,0010.001 0.001 SR 2599OESR 2599OE 1,48 1,181.48 1.18 +/-0,15 +/-0,15+/- 0.15 +/- 0.15

= Gewicht, der Thrombi in mg +/- mittlere Standardabweichung ρ = Test U von Kruskal-Wallis= Weight, the thrombi in mg +/- mean standard deviation ρ = test U of Kruskal-Wallis

Mir die toxikologische Untersuchung wurden die Verbindungen auf oralem Weg in Form«einer Suspension verabreicht, die das gleiche Volumen an V/asser mit einem Zusatz von ^ummi arabicum (10 %, Gew/Vol_o) enthielte Die Tiere waren Gruppen von jeweils 10 weiblichen Ratten vom Stamm Sprague Dawley, mit einem Gewicht von je 120 bis 135 Gramm, die nüchtern gehalten wurden.The toxicological examination was carried out by oral administration of the compounds in the form of a suspension containing the same volume of water supplemented with ummi arabicum (10% w / v _o ). The animals were groups of 10 females each Rats of the Sprague Dawley strain, weighing 120 to 135 grams each, kept sober.

Die Anzahl toter Tiere wurde 14 Tage nach der Verabreichung des zu untersuchenden Produktes ermittelt. Die auf diese Weise bestimmten letalen Dosen, ausgedrückt im Gewicht des verabreichten Salzes, sind in der Tabelle IV aufgeführt. DieseThe number of dead animals was determined 14 days after the administration of the product to be tested. The lethal doses thus determined, expressed in terms of the weight of the salt administered, are listed in Table IV. These

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morsmors

Resultate zeigen einerseits, daß die Toxizität der raoemischen .Mischung nahe bei der des linksdrehenden Isomers liegt, während das reohtadrehende Isomer deutlich weniger toxisch ist, und andererseits, daß die Töxizitä't von den Eigenschaften der zur Salzbjuldung verwendeten Säure abhängt.Results show, on the one hand, that the toxicity of the Raoemic mixture is close to that of the levorotatory isomer, whereas the rezyzing isomer is distinctly less toxic, and, on the other hand, that the acidity depends on the properties of the acid used for saltbonding.

D 10D 10 TABELLE IVTABLE IV D 90D 90 absolute letale Dosisabsolute lethal dose 1318 12591318 1259 1979 22991979 2299 2000 20002000 2000 ProdukteProducts 30553055 D 50 ( )D 50 () 61376137 50005000 PGR 4099 (raoe- misch) SR 25989APGR 4099 (raematic) SR 25989A 22572257 1615 (1448-1747) 1702 (1443-1797)1615 (1448-1747) 1702 (1443-1797) 29742974 40004000 SR 2599OASR 2599OA 26342634 4316 (3569-5705)4316 (3569-5705) 69146914 50005000 SR 25990GSR 25990G 2591 (2372-2805)2591 (2372-2805) SR 25990DSR 25990D 4268 (3581-6012)4268 (3581-6012)

( ) = Vertrauens-Intervall() = Confidence interval

Die soeben dargestellte pharmakologische Untersuchung hat klar ergeben, daß interessante Inhibitoreigenschaften hinsicntlich der Plättchenaggregation bei der Verbindung I, vorliegen und daß diese Aktivität bei ihrem Isomer I-, völlg fehlt.The pharmacological study just described has clearly shown that there are interesting inhibitory properties as regards platelet aggregation in compound I, and that this activity is completely absent in its isomer I-.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann fürdie orale Verabreichung in Form von Tabletten, dragierten Tabletten, Kapseln, Tropfen, Granulaten oder Sirup vorliegen₀ ßs kann auch für die rektale Verabreichung in Form von SuppositorienThe medicament of the invention can for oral administration in the form of tablets, coated tablets, capsules, drops, granules or syrup present ₀ sss may also for rectal administration in the form of suppositories

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und für die parenterale Verabreichung in Form von Injektiona-Lösungen vorliegen.and for parenteral administration in the form of injection solutions.

Jede Einheitadosis enthält vorteilhafterweise 0,001 g bis 0,100 g des erfindungsgemäßen Derivates, die täglich zu verabreichenden Dosen können zwischen 0,001 g und 0,500 g Wirkstoff schwanken, wobei sie vom Alter deB Erkrankten und der Schwere der zu behandelnden Erkrankungen abhängig sind.Each unit dose advantageously contains 0.001 g to 0.100 g of the derivative of the invention, the doses to be administered daily may vary between 0.001 g and 0.500 g of active ingredient, depending on the age of the patient and the severity of the diseases to be treated.

Nachfolgend werden als nicht einschränkende Beispiele einige pharmazeutische Formulierungen des erfindungsgemäßen Arzneimittels angegeben_o Below are given as non-limiting examples of some pharmaceutical formulations of the medicament of the invention _o

ί. Tablettenί. tablets

Wirkatoff 0,010 gActive ingredient 0.010 g

Grundmasse: Lactose, Puderzucker, Reisstärke, Algininsäure, MagnesiumstearatBase: lactose, powdered sugar, rice starch, alginic acid, magnesium stearate

2e Dragierte Tabletten Wirkstoff 0,005 g2e coated tablets active ingredient 0.005 g

Grundmasse: Magnesiumstearat, Maisstärke, Gummi arabicum, Schellack, Weißzucker, Glucose, Weißwachs, Carnaubawacha, Paraffin, neue CoccineBase: magnesium stearate, corn starch, gum arabic, shellac, white sugar, glucose, white wax, carnauba wax, paraffin, new coccine

3. Kapseln Wirkstoff 0,025 g3. Capsules active ingredient 0.025 g

Grundmasse: Magnesiumstearat, Maisstärke, LactoseBase: magnesium stearate, corn starch, lactose

4. Injektionslösung ^ Wirkstoff 0,050 g4. Injection solution ^ active ingredient 0.050 g

isotonisches Lösungsmittel ad 3 mlisotonic solvent ad 3 ml

5. Suppositorien Wirkstoff 0,030 g5. Suppositories active ingredient 0.030 g

halbsynthetische Triglyceride ad 1 Suppositoriumsemisynthetic triglycerides ad 1 suppository

Claims (3)

-is- mc? 5-is- mc? 5 69 9Y7 1269 9Y7 12 Patentansprücheclaims Verfahren zur Herateilung des rechtsdrehenden loorneren von alpha-(4,5,6,7-Petrahydro-(3,2-c)-thieno-5-pyridy1)-(2-chlor-phenyl)-O8sigsäure-inethyles«er und seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man den racemisch·^ alpha-(4>5,6,7~Tetrahydro--(3,2-0)-thieno-5-pyridyl)-(2-ohlor-phenyl)-essigsäure-methylester durch eine optisch aktive Säure in einem Lösungsmittel in ein Salz überführt, schrittweise Rekristallisationen des Salzes bis zum Erhalten eines Produktes mit konstantem Drehvermcgen durchführt, anschließend das rechtsdrehende Isomer aus sinem Salz durch eine Base freisetzt und gegebenenfalls diB Salzbildung mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säure · durchführt.A process for the formation of the dextrorotatory loor of alpha- (4,5,6,7-petrahydro- (3,2-c) -thieno-5-pyridyl) - (2-chlorophenyl) -oxyacetic acid ethyl ether and its pharmaceutically acceptable salts, characterized in that the racemic-α-alpha- (4> 5,6,7-tetrahydro- (3,2-0) -thieno-5-pyridyl) - (2-chlorophenyl) - methyl acetate is salted by an optically active acid in a solvent, stepwise recrystallized the salt to obtain a constant-speed product, then releasing the dextrorotatory isomer of sin salt through a base and optionally forming a salt with a pharmaceutically acceptable acid · Performs. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die optisch aktive Säure die linksdrehende 10-Camphosulfonsäure ist.2. The method according to claim 1, characterized in that the optically active acid is the levorotatory 10-camphosulfonic acid. 3ο Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Rekristallisationen in Aceton durchgeführt werden ₀ 3ο Method according to claim 1 or 2, characterized in that the recrystallizations are carried out in acetone ₀ 4. Verfahren nach einem der'Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet ,daß die Salsr.bildung in Aceton durchgeführt wird ο4. The method according to one of der'Ansprüche 1 to 3, characterized in that the Salsr.bildung is carried out in acetone ο