DD271327B5 - PROCESS FOR PREPARING L-CARNITINE (CD LOW 3) DEEP 3 - Google Patents

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DD271327B5 DD31448888A DD31448888A DD271327B5 DD 271327 B5 DD271327 B5 DD 271327B5 DD 31448888 A DD31448888 A DD 31448888A DD 31448888 A DD31448888 A DD 31448888A DD 271327 B5 DD271327 B5 DD 271327B5
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Description

Zur Herstellung von unmarkiertem Carnitin sind mehrere Verfahren bekannt. Sie beziehen sich entweder auf die racemische DL-Form oder auf die optisch aktive L-Form, das ((Rl-S-Carboxy^-hydroxy-propyO-trimethyl-ammonium-Betain. Die Herstellung des deuterierten Carnitin-(CD3)3 über die Synthese des Racemats unter Verwendung deuterierten Trimethylamins und anschließende Spaltung des Racemats ist zu verlustreich und kostenaufwendig.For the production of unlabeled carnitine several methods are known. They refer either to the racemic DL form or to the optically active L-form which is ((R 1 -S-carboxy-hydroxy-propyl-trimethyl-ammonium-betaine.) The preparation of the deuterated carnitine (CD 3 ) 3 the synthesis of the racemate using deuterated trimethylamine followed by cleavage of the racemate is too costly and costly.

Zur Synthese wurde weiterhin die erschöpfende Methylierung von L-v-Amino-ß-hydroxy-buttersäure vorgeschlagen. Als Methylierungsmittel sind sowohl Dimethylsulfat als auch Methyljodid angewendet worden. (Tomita, Senju, Z. f. physiol. Chemie 169 (19271263; Musahsi, Tomita, Z. f. physiol. Chemie 304 [1956165)For synthesis, the exhaustive methylation of L-v-amino-.beta.-hydroxy-butyric acid has also been proposed. As the methylating agent, both dimethyl sulfate and methyl iodide have been used. (Tomita, Senju, Z. f. Physiological Chemistry 169 (19271263; Musahsi, Tomita, Z. f. Physiol. Chemistry 304) [1956165]

Bei der Aufarbeitung des Syntheseproduktes bereitet jedoch die Isolierung eines chemisch reinen (unmarkierten) L-Carnitins erhebliche Schwierigkeiten. Die wesentliche Ursache dafür besteht darin, daß Carnitin (Formel I) leicht unter Wasserabspaltung in Crotonsäurebetain (Apocarnitin) (Formel II) übergeht.In the work-up of the synthesis product, however, the isolation of a chemically pure (unlabeled) L-carnitine prepares considerable difficulties. The main reason for this is that carnitine (formula I) easily passes with elimination of water in Crotonsäurebetain (apocarnitine) (formula II).

- H2O ^CHCHCH COO* β» (CH3 ^0 - H 2 O ^ CHCHCH COO * β »(CH 3 ^ 0

(CH5) N^-CH2-CH-CH COO OH(CH 5 ) N ^ -CH 2 -CH-CHCOOOH

IIII

Ein weiteres(bisher ungelöstes Problem besteht darin, die bei der Methylierung anfallenden störenden anorganischen Salze restlos zu entfernen.Another ( previously unresolved problem is to remove the resulting in the methylation disturbing inorganic salts completely.

Ein Reinigungsprozeß über das schwer lösliche L-Carnitin-reineckat analog zu einer bekannten Methode für das DL-Carnitinreineckat (Strack, Schwaneberg, Z. f. physiol. Chemie 245 (1937) 11) ist wegen der Verschleppung komplexer Chromionen in das Endprodukt auf die beschriebene Weise für die Herstellung eines chemisch reinen L-Carnitin-(CD3)3 nicht anwendbar. Das deuterierte L-Carnitin-(CD3)3 ließ sich wegen der genannten prinzipiellen Schwierigkeiten bisher auch nicht durch erschöpfende CD3-' 'Mhylierung von L-y-Amino-ß-hydroxy-buttersäure in der geforderten Reinheit und Isotopenanreicherung herstellen.A purification process via the sparingly soluble L-carnitine pure acetate analogously to a known method for the DL carnitine pureeckate (Strack, Schwaneberg, Z. f.physiol Chemistry 245 (1937) 11) is due to the carryover of complex chromium ions in the final product on the described manner for the preparation of a chemically pure L-carnitine (CD 3 ) 3 not applicable. The deuterated L-carnitine (CD 3 ) 3 could not be prepared because of the mentioned basic difficulties so far by exhaustive CD 3 - '' Mhylierung of Ly-amino-ß-hydroxy-butyric acid in the required purity and isotopic enrichment.

Es ist das Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, welches die Nachteile der bekannten technischen Lösungen vermeidet und ohne größeren Aufwand die Herstellung eines chemisch reinen L-Carnitin-(CD3)3 mit hoher Isotopenanreicherung gestattet.It is the object of the invention to provide a method which avoids the disadvantages of the known technical solutions and allows the production of a chemically pure L-carnitine (CD 3 ) 3 with high isotopic enrichment without much effort.

Der Erfindung liegt die technische Aufgabe zugrunde, für das bei der erschöpfenden CD3-Methylierung gebildete L-Carnitin-(CD3I3 einen Aufarbeitungsprozeß zu finden, der es ermöglicht, ein chemisch völlig reines L-Carnitin-(CD3)3 mit einer Isotopenanreicherung von mindestens 99,5 Atom-% Deuterium zu isolieren.The invention is based on the technical object to find for the exhaustive CD 3 methylation formed L-carnitine (CD 3 I 3 a work-up process, which allows a chemically completely pure L-carnitine (CD 3 ) 3 with to isolate an isotopic enrichment of at least 99.5 atomic% deuterium.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß L-y-Amino-ß-hydroxy-buttersäure (Formel III) mit deuteriertem Methyljodid in methanolischer Kalilauge methyliert wird. Aus der Reaktionslösung wird ein stöchiometrisch zusammengesetztes L-Carnitin-(CD3)3-Kaliumjodid-Doppelsalz (Formel IV) isoliert.According to the invention the object is achieved in that Ly-amino-.beta.-hydroxy-butyric acid (formula III) is methylated with deuterated methyl iodide in methanolic potassium hydroxide. From the reaction solution, a stoichiometrically composed L-carnitine (CD 3 ) 3- potassium iodide double salt (formula IV) is isolated.

Dieses bisher nicht beschriebene Doppelsalz wird in an sich bekannter Weise in das ebenfalls neue Reineckat überführt undThis double salt, which has not been described hitherto, is converted in a manner known per se into the also new pure recycle and

dieses einer quantitativen Feststoffspaltung mit einem stark basischen Ionenaustauscher unterzogen, wobei das freie L-Carnitin-(CD3I3 aus der wäßrigen Phase durch Eindampfen der Lösung und Kristallisation in der geforderten Qualität gewonnen wird.subjected to this a quantitative solids cleavage with a strongly basic ion exchanger, wherein the free L-carnitine (CD 3 I 3 from the aqueous phase by evaporation of the solution and crystallization in the required quality is obtained.

H2N-CH2-CH-CH2-COOH + 3 CDjJ + OHH 2 N-CH 2 -CH-CH 2 -COOH + 3 CDjJ + OH

2COOH + 3 Dj KOH 2 COOH + 3 Dj KOH

IIIIII

. ·*> (CD5)3N*-CH2-, * *> (CD 5 ) 3 N * -CH 2 -

AhAh

IVIV

Der Prozeß wird in folgender Weise gehandhabt.The process is handled in the following way. Zunächst wird die L-Y-Amino-ß-hydroxy-buttersSure in Methanol gelöst, mit Methyljodid-D3 versetzt und nach Zugabe derFirst, the LY-amino-ß-hydroxy-butters acid is dissolved in methanol, treated with methyl iodide-D 3 and after addition of the

äquivalenten Menge methanolischer Kalilauge bei Raumtemperatur CDrmefiyliert.equivalent amount of methanolic potassium hydroxide CDrmefiyliert at room temperature.

Nach erschöpfender Methylierung wird die Reaktionslösung mit entwässertem Aceton versetzt, wobei bei einemAfter exhaustive methylation, the reaction solution is treated with dehydrated acetone, wherein at a Volumenverhältnis von 6,C bis 10,0 Teilen Aceton zu 1,0 Teil des eingesetzten Methanols erfindungsgemäß das genannteVolume ratio of 6, C to 10.0 parts of acetone to 1.0 part of the methanol used according to the invention mentioned Doppelsalz auskristallisiert. Das Doppelsalz weist andere Eigenschaften als die Einzelkomponenten auf. So läßt es sich z. B. nichtDouble salt crystallized. The double salt has different properties than the individual components. So it can be z. Eg not

aus Ethanol oder Propan-2-ol in das sehr schwer lösliche Kaliumiodid und das lösliche deuterierte Carnitin trennen. Dasfrom ethanol or propan-2-ol into the very sparingly soluble potassium iodide and the soluble deuterated carnitine. The

Doppelsalz ist im Gegensatz zum freien Carnitin auch nicht hygroskopisch. In wäßriger Lösung zeigt es erwartungsgemäß dieDouble salt is not hygroscopic in contrast to free carnitine. In aqueous solution, it shows as expected the Reaktionen der einzelnen Ionen.Reactions of the individual ions. Das abgetrennte Doppelsalz wird zur Eliminierung von Kaliumiodid in wäßriger Lösung von Ammonium-tetrarhodano-The separated double salt is used to eliminate potassium iodide in aqueous solution of ammonium tetrarhodano

diamminchromat-lll (Rcineckesalz) versetzt. Aus der Lösung kristallisiert das neue L-Carnitin-(CD3)3-reineckat sofort in Formrosafarbener Blättchen aus.diamminechromat-III (Rcineckesalz). From the solution, the new L-carnitine (CD 3 ) 3 -reininectate crystallizes immediately in Formrosafarbener leaflets.

Das schwer lösliche Reineckat wird nach Abtrennung in Wasser suspendiert und mit einem OH"-aktivierten stark basischenThe sparingly soluble pure acid is suspended in water after separation and reacted with an OH "-activated strongly basic Ionenaustauscher bis zur quantitativen Auflösung der Reineckat-Kristalle bei Raumtemperatur gelöst. Es ist für dieIon exchanger dissolved until the quantitative dissolution of the pure crystals crystals at room temperature. It is for the

erfindungsgemäße Feststoff spaltung vorteilhaft, zur ΟΙ-Γ-Aktivierung des Ionenaustauschers eine wäßrige Alkylaminlösungeinzusetzen.Solid cleavage according to the invention is advantageous for the use of an aqueous alkylamine solution for the ΟΙ-Γ activation of the ion exchanger.

Überraschend ist, daß das Einrührverfahren mit dem Ionenaustauscher bis zur quantitativen Auflösung des Reineckats führt uidIt is surprising that the stirring process with the ion exchanger leads to the quantitative dissolution of the pure acetate

daß in der wäßrigen Phase nur noch das reine deuterierte L-Carnitin-(CD3)3 vorliegt.that in the aqueous phase only the pure deuterated L-carnitine (CD 3 ) 3 is present.

Der Ionenaustauscher wird nach dem Abtrennen einer üblichen Regenerierung und OhT-Aktivierung zugeführt und ist danachThe ion exchanger is fed after separation of a conventional regeneration and OhT activation and is thereafter

wieder einsatzfähig. Die wäßrige Phase wird mit Aktivkohle geklärt und filtriert. Aus dem Filtrat wird das L-Carnitin-(CD3)3 durchagain operational. The aqueous phase is clarified with activated charcoal and filtered. From the filtrate, the L-carnitine (CD 3 ) 3 by

Eindampfen, vorzugsweise unter vermindertem Druck, und anschließende Kristallisation aus Propan-2-ol in Form weißerEvaporation, preferably under reduced pressure, and subsequent crystallization from propan-2-ol in the form of white Nadeln gewonnen. Das Produkt ist sehr rein und enthält kein Crotonsäurebetain.Won needles. The product is very pure and does not contain crotonic acid betaine. Der erfindungsgemäße Synthese- und Aufarbeitungsprozeß beseitigt die Nachteile der bisher bekannten Verfahren undThe synthesis and work-up process of the invention eliminates the disadvantages of the previously known methods and

gestattet eine sehr schonende Arbeitsweise bei maximal 30°C bis zur restlosen Entfernung von Fremdionen.allows a very gentle operation at a maximum of 30 ° C until the complete removal of foreign ions.

Störende Nebenreaktionen treten nicht ein.Disturbing side reactions do not occur. Das gewonnene Produkt entspricht auch hinsichtlich der Isotopenanreicherung voll der des eingesetzten deuteföertenThe recovered product is also fully in terms of isotopic enrichment of the used German fenern Methy Ijodids und ist für die weitere Synthese der O-Acetyl und O-Propionylverbindung sehr gut geeignet.Methy Ijodids and is very well suited for the further synthesis of the O-acetyl and O-propionyl compound. Ausführungsbeispielembodiment

40g L-y-Amino-ß-hydroxy-buttersäure werden in 150ml Methanol gelöst und unter Rühren mit 180g Methyljodid-D3 (99,6 Atom-% Deuterium) versetzt. Zu dieser Lösung wird innerhalb von 15min eine Lösung von 28g Kaliumhydroxid in 150ml Methanol unter Wasserkühlung zugetropft. Anschließend wird der Ansatz 24 h stehengelassen und danach unter Rühren mit 21 entwässertem Aceton durch einen Tropftrichter langsam versetzt. Die entstehende Kristallsuspension wird 30min nachgerührt. Die Kristalle werden abgesaugt, mit 500 ml entwässertem Aceton gewaschen und getrocknet. Gewonnen werden 107 bis 112 g L-Carnitin-(CD3)3-Kaliumjodid-Monohydrat (entspr. 90,0 bis 94,2 % d.Th.).40 g of Ly-amino-.beta.-hydroxy-butyric acid are dissolved in 150 ml of methanol and 180 g of methyl iodide-D 3 (99.6 atom% deuterium) are added with stirring. To this solution, a solution of 28 g of potassium hydroxide in 150 ml of methanol is added dropwise with water cooling within 15 min. The mixture is then allowed to stand for 24 h and then added slowly with 21 dehydrated acetone while stirring through a dropping funnel. The resulting crystal suspension is stirred for 30 min. The crystals are filtered off, washed with 500 ml of dehydrated acetone and dried. From 107 to 112 g of L-carnitine (CD 3 ) 3 potassium iodide monohydrate (corresponding to 90.0 to 94.2% of theory) are obtained.

Kaliumjodidgehalt, gefunden:Potassium iodide content, found: 46,7%46.7% berechnet:calculated: 46,9%46.9% Kristallwassergehalt, gefunden:Crystal water content, found: 5,3%5.3% berechnet:calculated: 5,1 %5.1%

100g des Doppelsalzes werden in 11 destilliertem Wasser gelöst und mit einer filtrierten Lösung von 160g Reineckesalz in 41destilliertem Wasser gemischt. Zu dem Gemisch beider Lösungen werden unter Rühren 120ml 20%ige Salzsäure tropfenweisezugegeben. Das auskristallisierte L-Carnitin-('JD3)3-reineckat wird abgesaugt und mit destilliertem Wasser neutralgewaschen.100 g of double salt are dissolved in 11 of distilled water and mixed with a solution of 160g r filtered Reinecke salt in 41destilliertem water. 120 ml of 20% hydrochloric acid are added dropwise with stirring to the mixture of both solutions. The crystallized L-carnitine - ('JD 3 ) 3 -reineckat is filtered off with suction and washed neutral with distilled water.

Das Reineckat wird feucht weiterverarbeite'.. Es wird mit 31 OH~-aktiviertem stark basischem Ionenaustauscher und 41The Reineckat is processed wet '.. It is with 31 OH ~ -activated strongly basic ion exchanger and 41

destilliertem Wasser bis zur quantitativen Auflösung 2 bis 3h gerührt.distilled water until quantitative dissolution for 2 to 3h.

Nach beendeter Spaltung wird die wäßrige Phase vom Austauscher abgetrennt, dieser mit 2,51 destilliertem WasserAfter completion of the cleavage, the aqueous phase is separated from the exchanger, this with 2.51 distilled water

nachgewaschen und die vereinigte wäßrige Phase mit 10g Aktivkohle geklärt und filtriert. Das klare farblose Filtrat wird auf demwashed and the combined aqueous phase clarified with 10 g of activated carbon and filtered. The clear colorless filtrate is on the

Wasserbad im Wasserstrahlvakuum bis zur Trockne eingeengt und nach Zugabe von 100ml Methanol und 100ml Propan-2-olWater bath concentrated in a water-jet vacuum to dryness and after addition of 100 ml of methanol and 100 ml of propan-2-ol

das Einengen zur Restwasserentfernung nochmals wiederholt.the concentration for residual water removal is repeated again.

Das zurückbleibende feste L-Carnitin-(CD3)3 wird in 250ml Propan-2-ol in der Wärme aufgenommen und zur Kristallisation aufThe remaining solid L-carnitine (CD 3 ) 3 is taken up in 250 ml of propan-2-ol in the heat and crystallized

150C gekühlt.15 0 C cooled.

Die auskristallisierte Hauptfraktion wird abgesaugt, die Mutterlauge erneut zur Trockene eingeengt und mit 60 ml Propan-2-olThe crystallized main fraction is filtered off, the mother liquor again concentrated to dryness and with 60 ml of propan-2-ol

eine zweite Fraktion gewonnen.won a second faction.

Die vereinigten Fraktionen werden aus 750ml Propan-2-ol umkristallisiert.The combined fractions are recrystallized from 750 ml of propan-2-ol.

Ausbeute:Yield: 32 g L-Carnitin-(CD3)3 32 g L-carnitine (CD 3 ) 3 Isotopenanreicherung:Isotopic enrichment: 99,6 Atom-% Douterium99.6 atom% Douterium NMR-Spektrum:NMR spectrum: frei von Verunreinigungenfree of impurities EntfärbungsprobeEntfärbungsprobe mit KMnO4:with KMnO 4 : negativnegative Chlorid:Chloride: Spurentraces

Claims (1)

Verfahren zur Herstellung von L-Carnitin-(CO3)3 mit einer Isotopenanreicherung von mindestens 99,5 Atom-% Deuterium, dadurch gekennzeichnet, daß L-Y-Amino-ß-hydroxy-buttersäure mit deuteriertem Methyljodid in methanolischer Kalilauge erschöpfend methyliert wird, sodann aus der Reaktionslösung durch Zusatz von Aceton das neue Doppelsalz L-Carnitin-(CD3)3-Kaliumjodid-Monohydrat kristallisiert wird, wobei 6,6 bis 10,0 Volumenteile Aceton auf 1 Volumenteil des vorgelegten Methanols zur Anwendung kommen, worauf das Doppelsalz in an sich bekannter Weise in das neue Reineckat überführt wird, dieses durch eine Feststoffspaltung mit einem OH~-aktivierten stark basischen Ionenaustauscher zerlegt und aus der w'ißrigen Phase durch Eindampfen der Lösung und Kristallisation aus Propan-2-ol das L-Camitin-(CD3)3 gewonnen wird.A process for the preparation of L-carnitine (CO 3 ) 3 with an isotopic enrichment of at least 99.5 atom% deuterium, characterized in that LY-amino-ß-hydroxy-butyric acid is exhaustively methylated with deuterated methyl iodide in methanolic potassium hydroxide, then from the reaction solution by the addition of acetone, the new double salt L-carnitine (CD 3 ) 3 -Kaliumjodid monohydrate is crystallized, wherein 6.6 to 10.0 parts by volume of acetone to 1 part by volume of the methanol introduced are used, whereupon the double salt in in a manner known per se, is converted into the new pure acetate, which is decomposed by a solid-state cleavage with an OH.sup.- activated strongly basic ion exchanger and from the aqueous phase by evaporation of the solution and crystallization from propan-2-ol, the L-camitin ( CD 3 ) 3 is won. L-Carnitin-(CDj)3 findet als Stabilisotop markierter Tracer Anwendung für biochemische, pharmakologische und medizinische Untersuchungen. An chemische Reinheit und Isotopenanreicherung werden hohe Anforderungen gestellt.L-carnitine (CDj) 3 is used as a stable isotope labeled tracer for biochemical, pharmacological and medical investigations. High demands are placed on chemical purity and isotopic enrichment.
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