DD270531A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZIMIDAZOLENE - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen, die für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten mit die Magensäure hemmender Wirkung verarbeitet werden und gute Wasserlöslichkeit haben. Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden Benzimidazole der allgemeinen Formel und physiologisch verträgliche Salze hiervon hergestellt. FormelThe invention relates to a process for the preparation of benzimidazoles, which are processed for use in human and veterinary medicine to preparations with the gastric acid inhibitory activity and have good water solubility. By the method according to the invention benzimidazoles of the general formula and physiologically acceptable salts thereof are prepared. formula

Description

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Benzimidazole können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu Präparaten verarbeitet werden, die die Magensäuresekretion exogen oder endogen stimulierenThe benzimidazoles prepared by the process of the present invention can be processed for use in human and veterinary medicine into preparations that exogenously or endogenously stimulate gastric acid secretion

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Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Benzimidazolderivate für die Hemmung der Magensäuresekretion sind in zahlreichen Patenten beschrieben. Unter diesen können die GB-PS 1 500 043, die GB-PS 1 525 958, die US-PS 4 182 766, die EP-PS 0 005 129 und die BE-PS 890 024 erwähnt werden. Benzimidazolderivate, die für die Verwendung bei der Behandlung oder Verhinderung spezieller Magen-Darm-Entzün^ düngen vorgeschlagen werden, sind in der EP-A-O 045 200 beschrieben. N-substituierte 2-(Pyridylalkylensulfinyl)-benzimidazole sind in der EP-A-O 176 308 beschrieben.Benzimidazole derivatives for the inhibition of gastric acid secretion are described in numerous patents. Among them, British Patent 1,500,043, British Patent 1,525,958, U.S. Patent 4,182,766, European Patent 0 005 129 and Belgian Patent 890,024 may be mentioned. Benzimidazole derivatives suggested for use in the treatment or prevention of particular gastrointestinal inflammation are described in EP-A-0 045 200. N-substituted 2- (pyridylalkylene sulfinyl) benzimidazoles are described in EP-A-0 176 308.

Für bestimmte pharmazeutische Anwendungsformen besteht ein großer Bedarf an hoher Wasserlöslichko.i.h der zu verwendenden Verbindung. Beispielsweise für Formulierungen für intravenöse und intramuskuläre Injektion ist die Dosis in einem kleinen Volumen eines wäßrigen Mediums zu lösen. Dies erfordert natürlich eine hohe Wasserlöslichkeit. Eine hoher Wasserlöslichkeit ist jedoch oftmals e\n großer Vorteil auch in ande-For certain pharmaceutical applications there is a great need for high solubility in water of the compound to be used. For example, for formulations for intravenous and intramuscular injection, the dose is to be dissolved in a small volume of an aqueous medium. Of course, this requires a high solubility in water. High solubility in water, however, is often a great advantage in other

30 ren Fällen, z. B. für orale Formulierungen.30 ren cases, z. For oral formulations.

Die Verbindungen nach dem Jtand der Technik haben allgemein eine geringe Wasserlöslichkeit, die eine Herstellung einer solch hochkonzentrierten Wasserlösung, wie sie für intravenöse und intramuskuläre Injektionen erforderlich ist, nicht erlaubt. Beispielsweise haben die in der europäischen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer 0 176 308 beschriebenen Verbindungen, die N-substituierte Benzimidazol-The compounds of the prior art generally have low water solubility, which does not allow the preparation of such a highly concentrated water solution as required for intravenous and intramuscular injections. For example, the compounds described in European Patent Application Publication No. 0 176 308 have the N-substituted benzimidazole compounds.

2705327053

derivate darstellen, niedrige Wasserlöslichkeit und sind so nicht geeignet für die oben erwähnte parenterale Verwendung.are low water solubility and are thus not suitable for the above-mentioned parenteral use.

Ziel der Erfindung 5 Object of the invention 5

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer die Magensäuresekretion exogen oder endogen stimulierender Verbindungen, die bei der Verhinderung und Behandlung peptischer Geschwüre verwendet werden können.The aim of the invention is the production of novel gastric acid secretion of exogenously or endogenously stimulating compounds which can be used in the prevention and treatment of peptic ulcers.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit die Magensäuresekretion von Säugetieren einschließlich Menschen hemmenden Verbindungen mit hoher Wasserlöslichkeit.The object of the invention is a process for the preparation of compounds with the gastric acid secretion of mammals including human-inhibiting compounds with high water solubility.

Diese Verbindungen sind Benzimidazole der allgemeinen Formel IThese compounds are benzimidazoles of the general formula I.

und physiologisch vertragliche Salze derselben, worin 30and physiologically contractual salts thereof, wherein 30

X -S- oder -SO- bedeutet,X represents -S- or -SO-,

12 3 4 R , R , R und R gleich oder verschieden sind und12 3 4 R, R, R and R are the same or different and

(a) H (b) Alkyl mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,(a) H (b) alkyl having 1 to 8, especially 1 to 6 carbon atoms,

(c) Alkoxy mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,(c) alkoxy of 1 to 8, especially 1 to 6 carbon atoms,

(d) Alkoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,(d) alkoxyalkyl of 1 to 3 carbon atoms in each alkyl moiety,

270S₃I270S ₃ I

(e) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,(e) alkoxyalkoxy having 1 to 3 carbon atoms in each alkyl moiety,

(f) Halogen,(f) halogen,

(g) -CN, 5 (h) -CF₃,(g) -CN, 5 (h) -CF _3,

(i) -NO₂, (j) -COR¹⁰,(i) -NO ₂ , (j) -COR ¹⁰ ,

(k) Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, (1) Alkylsulfinyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,(k) alkylthio having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl part, (1) alkylsulfinyl having 1 to 7 carbon atoms in the alkyl part,

(m) Arylthio, -sulfinyl, -sulfonyl, -sulfonyloxy, -oxysulfonyl, -sulfonamido oder -aminosulfonyl, wobei jede Arylgruppe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Ha-Γ5 logen, CF₃, (C, ₅)-Alkyl oder (C_1-5J-AIkOXy bedeuten, (n) Arylalkyl oder Arylalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyl- bzw. Alkoxyteilen, wobei der Arylteil gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF^, ^ (Cit-)-Alkyl oder (C, _-)-Alkoxy bedeuten,(m) arylthio, -sulfinyl, -sulfonyl, -sulfonyloxy, -oxysulfonyl, -sulfonamido or -aminosulfonyl, wherein each aryl group is optionally substituted by 1 to 3 substituents, which are the same or different, and Ha-5-lene, CF ₃ , ( C, ₅ ) -alkyl or (C _1-5 ) -alkyl mean (n) arylalkyl or arylalkoxy having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl or alkoxy parts, wherein the aryl part is optionally substituted by 1 to 3 substituents which are identical or are different and are halogen, CF 1 -, (C 1 -) - alkyl or (C 1 -) - alkoxy,

(o) Aryl oder Aryloxy, wobei jede Arylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF.,, (C, __) -Alkyl(o) aryl or aryloxy, wherein each aryl group is optionally substituted with 1 to 3 substituents which are the same or different and are halogen, CF 1, (C, __) alkyl

oder (C,__)-Alkoxy bedeuten,or (C, __) - alkoxy,

(p) Halogenalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis(p) haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms and 1 to

11, besonders 1 bis 6 Halogenatomen oder11, especially 1 to 6 halogen atoms or

(q) Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder (r) R und R , R und R oder R und R zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring einen oder mehrere 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe bilden, die jeweils gesättigt oder ungesättigt sein können und 0 bis 3 Heteroatome aus der Gruppe N, S und O enthalten können, wobei jeder Ring gegebenenfalls mit 1 bis 10, zweckmäßig 1 bis 6, besonders 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeuten oder wobei zwei oder vier der erwähnten Substituenten zusammen ein oder zwei Oxo-(q) hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms or (r) R and R, R and R or R and R together with the adjacent carbon atoms in the benzimidazole ring form one or more 5-, 6- or 7-membered rings, each saturated or may be unsaturated and may contain from 0 to 3 heteroatoms from the group consisting of N, S and O, each ring optionally being substituted by 1 to 10, suitably 1 to 6, especially 1 to 4 substituents, the alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms or halogen or where two or four of the abovementioned substituents together contain one or two oxo

2705₃)2705 ₃ )

OO

" 12 2"12 2

gruppen 1-C-) bilden können, wobei, wenn R und R , Rgroups 1-C-), where when R and R, R

3 3 43 3 4

und R oder R und R zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring zwei Ringe bilden,and R or R and R together with the adjacent carbon atoms in the benzimidazole ring form two rings,

die Ringe miteinander kondensiert sein können,the rings can be condensed with each other,

OO 00OO 00

-OCR⁵, -OP-(O) -R^e, -OP-O-P-(O) -R^e oder-OCR ⁵ , -OP- (O) -R ^e , -OP-OP- (O) -R ^e or

I S ι ι SI S ι ι S

OH OH OHOH OH OH

0 0 00 0 0

-OP-O-P-O-P-(0)_s-R^e bedeutet, OH OH OH-OP-OPOP- (0) _s -R ^e , OH OH OH

R⁵ Λ* R ⁵ Λ *

^f 15 (a) -(O). - A - tr ^f 15 (a) - (O). - A - tr

²⁰²⁰

(b) -(0)_t - (CH₂)_r -(b) - (0) _t - (CH ₂ ) _r -

(R^q)_v (R ^q ) _v

/ (CH₂)_pX / (CH ₂ ) _pX

R^a R ^a

bedeutet,means

worin der Substituent an der Phenylgruppe in meta- oder in para-Stellung steht,wherein the substituent on the phenyl group is in the meta or para position,

I E - _S - B - N(TIE - _S - B - N (T.

worin der Substituent an der Phenylgruppe in meta- oder in ara-Stellung steht,wherein the substituent on the phenyl group is in the meta or ara position,

D^D ^

(e) - (0)_t - A - Ojj - B - Ni(e) - (0) _t - A - Ojj - B - Ni

0S₃]0S ₃ ]

_Ra _R a

(f) - (0)_t - A - C - Λ - (CH₂)(f) - (0) _t - A - C - Λ - (CH ₂ )

(g) - (0)_t - A - C - N N - R^d (g) - (0) _t - A - C - NN - R ^d

(h) - (CH₂)_u -CHCOOH or - CH - (CH₂)_U (h) - (CH ₂ ) _u -CHCOOH or - CH - (CH ₂ ) _U

NH_? NH-Ϊ5 NH _? NH- 5

COOHCOOH

(i) mono- oder dicarboxysubstituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder mono- oder dicarboxysubstituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridinyloxy oder(i) mono- or dicarboxy-substituted 2-, 3- or 4-pyridinyl or mono- or dicarboxy-substituted 2-, 3- or 4-pyridinyloxy or

(J) 20(J) 20

N - (R^q)_v N - (R ^q ) _v

bedeutet,means

R⁶ (a) H,R ⁶ (a) H,

(b) Alkyl mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen/(b) alkyl of 1 to 8, especially 1 to 6 carbon atoms /

(c) Alkoxy mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder(C) alkoxy having 1 to 8, especially 1 to 6 carbon atoms or

(d) Halogen bedeutet, 30(d) halogen, 30

R⁸ (a) H,R ⁸ (a) H,

(b) Alkyl mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,(b) alkyl of 1 to 8, especially 1 to 6 carbon atoms,

(c) Alkoxy mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffato-3b men,(c) alkoxy of 1 to 8, especially 1 to 6 carbon atoms,

(d) rialogen,(d) rialogen,

(e) Arylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet,(e) arylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety,

1 R⁷ (a) H,1 R ⁷ (a) H,

(b) Alky] mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,(b) alky] of 1 to 7 carbon atoms,

(c) Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,(c) alkoxy of 1 to 7 carbon atoms,

(d) Alkoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,(d) alkoxyalkyl of 1 to 3 carbon atoms in each alkyl moiety,

(e) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,(e) alkoxyalkoxy having 1 to 3 carbon atoms in each alkyl moiety,

(f) Aryloxy, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF₃, (C,_₃)-Alkyl oder (C, ,)-Alkoxy bedeuten,(f) aryloxy, wherein the aryl group is optionally substituted by 1 or 2 substituents which are the same or different and are halogen, CF ₃ , (C, _ ₃ ) alkyl or (C 1 -) alkoxy,

(g) Arylalkyl oder Arylalkoxy mit 1 bis· 7 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Alkoxyteil, wobei der Arylteil gegebenenfalls durch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF,, (C,_^)-Alkyl oder (C₁ _.,)-Alkoxy bedeuten, (h) Alkenyloxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkenyl-(g) arylalkyl or arylalkoxy having 1 to 7 carbon atoms in the alkyl or alkoxy moiety, wherein the aryl moiety is optionally substituted by 1 or 2 substituents, which are the same or different, and halo, CF ,, (C, _) alkyl or (C ₁ _.,) - Alkoxy, (h) alkenyloxy having 1 to 7 carbon atoms in the alkenyl

teil,part,

(i) Alkinyloxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkinylteil,(i) alkynyloxy of 1 to 7 carbon atoms in the alkynyl moiety,

(j) Alkylthio mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,(j) alkylthio having 1 to 7, preferably 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part,

(k) Arylthio oder Arylalkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom im Alkylteil, (1) Dialkylamino mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem der Alkylteile,(k) arylthio or arylalkylthio having 1 to 3 carbon atoms, preferably 1 carbon atom in the alkyl part, (1) dialkylamino having 1 to 7, preferably 1 to 3 carbon atoms in each of the alkyl parts,

(m) Morpholino,(m) Morpholino,

(n) Piperidino,(n) piperidino,

(ο) N-Methylpiperazino, 30 (p) Pyrrolidino,(o) N-methylpiperazino, 30 (p) pyrrolidino,

(q) Fluoralkoxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Fluoratomen bedeutet oder(q) fluoroalkoxy having 2 to 5 carbon atoms and 1 to 9 fluorine atoms or

fi "7 7 ft fi 7 7 ft

R und R oder R und G zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Pyridinring einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder ein gegebenenfalls alkyliertes Stickstoffatom enthalten kann,R and R or R and G together with the adjacent carbon atoms in the pyridine ring form a 5- or 6-membered saturated or unsaturated ring which may optionally contain oxygen, sulfur or an optionally alkylated nitrogen atom,

2 7 0 52 7 0 5

— C. £. —- C. £. -

IR⁹ (a) H oderIR ⁹ (a) H or

(b) Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,(b) alkyl having 1 to 4 carbon atoms,

R (a) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (b) Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oderR (a) alkyl having 1 to 6 carbon atoms, (b) alkoxy having 1 to 6 carbon atoms or

(c) Aryl bedeutet,(c) aryl means

A (a) geradkettiges oder verzweigtkettiges (C,_„)-Alkylen,A (a) straight-chain or branched-chain (C 1 -) -alkylene,

(b) (C, _)-Cycloalkylen oder(b) (C, _) - cycloalkylene or

(c) (C₄_q)-Alkylen, das eine Cycloalkylengruppe enthält, bedeutet,(c) (C ₄ _q) -alkylene containing a cycloalkylene group means

' B (a) -(CH₂)_m- oder'B (a) - (CH ₂ ) _m - or

(b) -CH-R^f bedeutet,(b) -CH-R ^f means

E (a) -0- oderE (a) -0- or

(b) -NH- bedeutet,(b) -NH- means

Z, (a) -CHC oderZ, (a) -CHC or

(b) -Nc: bedeutet,(b) -Nc: means

(b) -NR^d (R^q)_v-,(b) -NR ^d (R ^q ) _v -,

(c) -S- oder(c) -S- or

(d) -O- bedeutet,(d) -O-,

R^a, R , R^c, R und R^q gleich oder verschieden sind und (a) H,R ^a , R, R ^c , R and R ^{q are the} same or different and (a) H,

(b) (C₁_₆)-Alkyl bedeuten,(b) (C ₁ _ ₆₎ -alkyl,

R^e (a) H,R ^e (a) H,

(b) (C₁_₆)-Alkyl oder(b) (C ₁ _ ₆₎ alkyl or

(c) Aryl-(C₀ ,)-alkyl, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF,, NO₂, (C,_c)-Alkyl oder (C,_₅)-Alkoxy bedeuten, ist,(c) aryl- (C ₀ ,) -alkyl, wherein the aryl group is optionally substituted by 1 to 3 substituents which are identical or different and are halogen, CF ,, NO ₂ , (C, C 1) -alkyl or (C, ₅ ) alkoxy is,

0*310 * 31

1 R die Seitenkette einer Aminosäure ist,1 R is the side chain of an amino acid,

m eine der ganzen Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 ist, ρ eine der ganzen Zahlen 1, 2, 3 oder 4 ist, q eine der ganzen Zahlen 1, 2, 3 oder 4 ist, r eine der ganzen Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ist, s 0 oder 1 ist, t 0 oder 1 ist, u 1 oder 2 ist und _.. ..- .. ν 0 oder 1 ist,m is one of the integers 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8, ρ is one of the integers 1, 2, 3 or 4, q is one of the integers 1, 2, 3 or 4 is, r is one of the integers 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, s is 0 or 1, t is 0 or 1, u is 1 or 2, and _ .. .. .. ν is 0 or 1,

wobei die Gruppe D, wenn sie eil. oder zwei Carbonsäuregruppen oder eine phosnhorhaltige Gruppe enthält, vorzugsweise in der Form ei.ios mono-, di-, tri- oder tetraionischen Salzes, das ein physiologisch verträgliches Gegenkation ent-where the group D, if they are in a hurry. or two carboxylic acid groups or a phosphorous-containing group, preferably in the form of a mono-, di-, tri- or tetra-ionic salt, which forms a physiologically compatible counter cation

IS hält, vorliegt und, v/enn eine Aminofunktion enthalten ist, in der Form eines Ammoniumsalzes (v = 1; der Stickstoff ist positiv geladen) mit einem phy biologisch verträglichen Gegenanion sein kann oder in der Form eines freien Amins (v = 0) vorliegen kann. Im Falle, daß R die Seitenkette von Asparaginsäure (u ^:= 1) oder Glutaminsäure (u - 2) in h) ist, kann R auch in zwitterionischer Form vorliegen. Dabei istIS holds, is present and, when an amino function is present, may be in the form of an ammonium salt (v = 1; the nitrogen is positively charged) with a phy biologically compatible counter anion or in the form of a free amine (v = 0) may be present. In the case where R is the side chain of aspartic acid (u ^{: =} 1) or glutamic acid (u - 2) in h), R may also be present in zwitterionic form. It is

(1) A (^C3_7)__{Cycloalkylen oder} (C₄_₉)-Alkylen, das eine Cycloalkylengruppe enthält, wenn die folgenden Bedingungen gleichzeitig erfüllt sind:(1) A ( ^C 3-7) _{cycloalkylene or} (C ₄ _ ₉ ) -alkylene containing a cycloalkylene group when the following conditions are satisfied at the same time:

(a) R^a R⁵ ist -(O)-A-N(a) R ^a R ⁵ is - (O) -AN

30 ^(R K 30 ^(R K

(b) R^a ist H, (C₁_₃)-Alkyl,(b) R ^a is H, (C ₁ _ ₃₎ alkyl,

(c) R^b ist H, (C₁_₃)-Alkyl,(c) R ^b is H, (C ₁ _ ₃₎ alkyl,

(d) ν ist 0, oder R^ ist H, und ν ist 1,(d) ν is 0, or R ^ is H, and ν is 1,

/T Q/ T Q

(2) eine oder beide der Gruppen R und R sind Halogen, wenn R Dialkylamino, Morpholino oder Piperidino ist.(2) one or both of R and R are halogen when R is dialkylamino, morpholino or piperidino.

Es sei darauf hingewiesen, daß die Ausdrücke "Alkyl" undIt should be noted that the terms "alkyl" and

"Alkoxy" geradkettige, verzweigtkettige und zyklische Strukturen einschließlich Cycloalkylalkyl bzw. Cycloalkylalkoxy einschließen."Alkoxy" include straight-chain, branched-chain and cyclic structures including cycloalkylalkyl and cycloalkylalkoxy, respectively.

Die Anzahl der Kohlenstoffatomen in einem bestimmten Rest ist in dieser Beschreibung entweder ausdrücklich angegeben oder in abgekürzter Form in Klammern aufgeführt, wie (C, ,)-Alkyl. .·.. . ...The number of carbon atoms in a given radical is either expressly stated in this specification or listed in parentheses in abbreviated form, such as (C 1 H 2) alkyl. · · ... ...

Die Verbindungen der Erfindung, die Sulfoxide sind, haben ein asymmetrisches Zentrum im Schwefelatom, d. h. diese Verbindungen existieren als zwei optische Isomere (Enantiomere), oder wenn sie auch ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoff atome enthalten, haben die Verbindungen zwei oder mehr diastereomere Formen, von denen jede in zwei enantiomeren Formen existiert.The compounds of the invention which are sulfoxides have an asymmetric center in the sulfur atom, i. H. these compounds exist as two optical isomers (enantiomers), or even if they contain one or more asymmetric carbon atoms, the compounds have two or more diastereomeric forms, each of which exists in two enantiomeric forms.

Sowohl die: reinen Enantiomeren, racemischen Gemi: clie (50 % eines jeden Enantiomeren) und ungleichen Gemische liegen innerhalb de;s Erf indungsgedankens. Es sei dies so verstanden, daß alle möglichen diastereomeren Formen (reine Enantiomere oder racemische Gemische) innerhalb des Erfindungsgedankens liegen.Both the: pure enantiomers, racemic mixtures (50% of each enantiomer), and dissimilar mixtures are within the scope of the invention. It should be understood that all possible diastereomeric forms (pure enantiomers or racemic mixtures) are within the scope of the invention.

Die Verbindungen nach der Erfindung, die Sulfide (X = 3) sind, können infolge eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoff atome (wie oben beschrieben) asymmetrisch sein. Die verschiedenen mögliche/! diastereomeren Formen wie auch die reinen Enantiomeren und racemis-hen Gemische liegen inner-The compounds of the invention which are sulfides (X = 3) may be asymmetric due to one or more asymmetric carbon atoms (as described above). The different possible /! diastereomeric forms as well as the pure enantiomers and racemic mixtures are internal

30 halb des Erfindungsgedankens.30 half of the inventive idea.

Bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Formel I sind:Preferred groups of compounds of the formula I are:

1. Verbindungen, worin X -SO- ist,1. Compounds in which X is -SO-,

35 2. Verbindungen, worin X -S- ist,35 2. Compounds in which X is -S-,

12 3 412 3 4

3. Verbindungen, worin R , R , R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C, _.)-Alkyl, (C,, ₆)-Cycloalkyl, (C, .)-Alkoxy, (C_1-2)-Alkoxy-(C,_₂)-alkyl,3. Compounds in which R, R, R and R are the same or different and are hydrogen, (C 1 -) -alkyl, (C 1 -C ₆ ) -cycloalkyl, (C 1 -C 4) -alkoxy, (C _1-2 ) Alkoxy (C, _ ₂ ) alkyl,

3t3t

(C, ρ)-Alkoxy-(C, -)-alkoxy, Halogen, CF₃, (C_3-4)-Alkanoyl, Arylcarbonyl, (C, ₂)-Alkoxycarbonyl, Aryl-(C,_₃)-alkoxy, Aryl, Halogen-(C,_₄)-alkoxy, Hydroxy-(C,_₄)-alkyl, (C_2-4)-Alkanoyl-(C,_-)-alkyl bedeuten oder worin R und R zusammen mit den Ringatomen einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, sauerstoffhaltigen oder carbozyklischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch 1 bis 6 Substituenten substituiert sein kann, welche gleich-oder-verschieden sein können und Halogen, (C, _o)-Alkyl oder, wenn zwei der Substituenten zusammengenommen sind, eine Oxogruppe bedeuten,(C, ρ) alkoxy- (C, -) - alkoxy, halogen, CF _3, (C _3-4) alkanoyl, arylcarbonyl, (C, ₂₎ alkoxy, aryl (C, _ ₃₎ alkoxy , aryl, halo (C, _ ₄₎ alkanoyl (C, _-) alkoxy, hydroxy (C, _ ₄₎ alkyl, _(2-4 C) - alkyl or wherein R and R together with the ring atoms form a 5- or 6-membered saturated, oxygen-containing or carbocyclic ring which may optionally be substituted by 1 to 6 substituents, which may be the same or different and halogen, (C, _o ) alkyl or, if two the substituents taken together are an oxo group,

1 2 "* 41 2 "* 4

4. Verbindungen, worin R , R , R" und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C, .) -Alkyl, (C, ^-Alkoxy, (C,_₂)-Alkoxy-(C,_₂)-alkyl, Fluor, CF₃, (C₂_₄)-Alkanoyl, (C,_₂}-Aikoxycarbonyl. Fluor-(C,_.)-alkoxy oder Hydroxy- (C, _₄) -alkyl bedeuten oder worin R ".nd R eine der Gruppen -OCH₂O, -OCF₃O, -OCF^-CHFO- oder4. Compounds in which R, R, R "and R are the same or different and are hydrogen, (C 1 -C 4) -alkyl, (C 1 -C 4 -alkoxy, (C 1 -C ₂ ) -alkoxy- (C 1 -C ₂ ) , _ -alkyl, fluorine, CF _3, (C ₂ _ ₄₎ alkanoyl, (C, _ _2} -Aikoxycarbonyl. fluoro- (C, _.) alkoxy or hydroxy (C ₄₎ alkyl or wherein R ".nd R is one of the groups -OCH ₂ O, -OCF ₃ O, -OCF ^ -CHFO- or

-C(CH-J₉COC(CH.,) bilden,-C (CH-J ₉ COC (CH.,) Form,

123 4123 4

5. Verbindungen, worin R , R , R und R gleich oder ver-5. Compounds in which R, R, R and R are identical or different

schieden sind und Wasserstoff, Methyj, Ethyl, Isopropyl, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Fluor, Trifluormethoxy, Tetrafluorethoxy, Hydroxymethyland hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, methoxymethyl, ethoxymethyl, fluorine, trifluoromethoxy, tetrafluoroethoxy, hydroxymethyl

2 3 2 3

bedeuten oder worin R" und R eine Gruppe -OCF-O- oderor wherein R "and R is a group -OCF-O- or

-CfCH-J₉COC(CH-), bilden,-CfCH-J ₉ COC (CH-), form,

6. Verbindungen, worin R , R , R und R gleich oder verschieden sin»* und Wasserstoff, tert-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Methoxv^ethyl, Ethoxymethyl, Fluor, TrifIuormethoxy, Tetrafluorethoxy, Hydroxymethyl oder Hydroxyethyl bedeuten,6. Compounds in which R, R, R and R are the same or different and denote * and hydrogen, tert-butyl, methoxy, ethoxy, methoxyethyl, ethoxymethyl, fluorine, trifluoromethoxy, tetrafluoroethoxy, hydroxymethyl or hydroxyethyl,

7. Verbindungen, worin R und R H und R und R tert-Butyl, Methoxy, Methoxymethyl, Fluor, Trif1aormethoxy, Hydroxymethyl oder Hydroxyethyl bedeuten,7. Compounds in which R and R are H and R and R are tert-butyl, methoxy, methoxymethyl, fluorine, trifluoromethoxy, hydroxymethyl or hydroxyethyl,

12 3 412 3 4

8. Verbindungen, worin R , R , R und R H, Alkyl mit 1 bis8. Compounds in which R, R, R and R are H, alkyl with 1 to

6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,6 carbon atoms or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms,

9. Verbindungen, worin R und R H und R und R beide Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,9. Compounds in which R and R are H and R and R are both alkoxy of 1 to 3 carbon atoms,

12 3 412 3 4

10. Verbindungen, worin R , R , R und R alle H sind,10. Compounds in which R, R, R and R are all H,

1 11. Verbindungen, worin R und R Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlen-1 11. Compounds in which R and R are alkoxy with 1 to 3 carbon atoms

2 3 Stoffatomen und R und R H oder Hydroxyalkyl mit 1 bis2 3 atoms and R and R are H or hydroxyalkyl with 1 to

2 Kohlenstoffatomen sind,2 carbon atoms,

13 4 213 4 2

12. Verbindungen, worin R , R und R H bedeuten und R OCH.12. Compounds in which R, R and R are H and R is OCH.

ist,is

12 4 "*12 4 "*

13. Verbindungen, worin R , R und R H bedeuten und R" OCH₃ 13. Compounds in which R, R and R are H and R "OCH ₃

ist,is

14. Verbindungen, worin R H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeu-14. Compounds in which R denotes H, alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.

tet,tet,

15. Verbindungen, worin R Aryloxy oder Arylalkoxy ist,15. compounds in which R is aryloxy or arylalkoxy,

16. Verbindungen, worin R Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,16. Compounds in which R is alkoxy having 1 to 6 carbon atoms,

17. Verbindungen, worin R H oder CH^, besonders H ist,17. Compounds in which R is H or CH.sub.1, especially H,

15 18. bevorzugte Substituenten in der Stellung 1 des Benzimid- .15 18. Preferred substituents in the position 1 of the benzimid-.

9 azolkernes sind jene, worin R H ist und D die Bedeutung9 azole nuclei are those in which R is H and D is the meaning

der nachfolgenden Tabelle I hat,has the following Table I,

19.19th

" Verbindungen, worin D -OCR ist,"Compounds wherein D is -OCR,

20. OO20. OO

•ι r-\ _d • ι r \ _d

Verbindungen, worin D -OC-A-C-N^N-R ist, besonders Säureadditionssalze hiervon, 21. 0 0Compounds in which D is -OC-A-C-N-N-R, especially acid addition salts thereof, 21.10

Il Il / VIl Il / V

Verbindungen, worin D -OCCH₂CH₀C-N N-CH₃ oder 0Compounds in which D is -OCCH ₂ CH ₀ CN N-CH ₃ or 0

₂CH₂CH₂C-N^n-CH₃ ist, besonders Säureadditionssalze niervon, ₂ CH ₂ CH ₂ CN ^ n -CH ₃ , especially acid addition salts thereof,

?2.? 2nd

¹¹ e Verbindungen, worin D -OP-(O) R , besonders Alkalisalze ¹¹ e compounds in which D is -OP- (O) R, especially alkali metal salts

I SI S

hiervon, OHhereof, OH

23. 023. 0

II Ii _e II II _e

Verbindungen, worin D -OP-O-P-(O) R , besonders Alkali-Compounds in which D is -OP-O-P- (O) R, especially alkali metal

1 1 S1 1 p

salze hiervon, OH OHsalts thereof, OH OH

24. 0 024. 0 0

Tcx " " " GTcx "" "G

^J-> Verbindungen, worm D -OP-O-P-O-P-(O) R , besondes Alka- ^J -> compounds, worm D -OP-OPOP- (O) R, special alkali

III ^S III ^p

lisalze hiervon, OH OH OHlisalts thereof, OH OH OH

1 25. OO1 25. OO

Il Il gIl Il g

Verbindungen, worin D -OP-O-P-OR , besonders AlkalisalzeCompounds in which D is -OP-O-P-OR, especially alkali metal salts

I II i

hiervon, OH OHhereof, OH OH

5 26. 05 26. 0

" e Verbindungen, worin D -OP-OR , besonders Alkalisalzee compounds wherein D -OP-OR, especially alkali metal salts

hiervon, OHhereof, OH

2 7. 02 7. 0

" e Verbindungen, worin D -OP-R , besonders Alkalisalzee compounds wherein D -OP-R, especially alkali metal salts

hiervon, OHhereof, OH

28. 028. 0

IlIl

Verbindungen, worin D -OP-OH, besonders AlkalisalzeCompounds in which D is -OP-OH, especially alkali metal salts

15 hiervon, OH15 of this, OH

29. 029. 0

IlIl

Verbindungen, worin D -OP-OCH-, besonders Alkalisalze hiervon, OHCompounds wherein D is -OP-OCH-, especially alkali salts thereof, OH

30. 030. 0

IlIl

Verbindungen, worin D -OPOC₉Hj-, besonders Alkalisalze hiervon bedeutet, OHCompounds in which D is -OPOC ₉ Hj-, especially alkali metal salts thereof, OH

31. Verbindungen, worin R eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe ist,31. compounds in which R is an optionally substituted aryl group,

32. bevorzugte Benzimidazolstrukturen sind unsubstituierte oder 5-Methoxy- und 6-Methoxy-substituierte,32th preferred benzimidazole structures are unsubstituted or 5-methoxy and 6-methoxy substituted,

33. bevorzugte Pyridinteile sind: 3,5-Dimethyl-4-methoxy-, 3-Methoxy-4-methoxy-, 5-Ethyl-4-methoxy-, 4-Methoxy-, 4-Ethoxy-, 4-Isopropoxy-, 3,5-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-, 4, 5-Dimethyl-, 3-LMethyl-4- ( 2 , 2 , 2-trif 1 uor) -ethoxy-, 3,4-Dimethoxy-, 4,5-Dimethoxy-, 3-Methyl-4-ethylthio-, 3-Methyl-4,5-dimethoxy-, 3,4,5-Trimethyl-, 3-Ethyl-4-methoxy-, 3-n-Propyl-4-methoxy-, 3-Isopropyl-4-methoxy-, 3-tert-Butyl-4-methoxy-substituiert,The 33rd preferred pyridine moieties are: 3,5-dimethyl-4-methoxy, 3-methoxy-4-methoxy, 5-ethyl-4-methoxy, 4-methoxy, 4-ethoxy, 4-isopropoxy, 3,5-dimethyl, 3,4-dimethyl, 4, 5-dimethyl, 3-LMethyl-4- (2,2,2-trifluoro) ethoxy, 3,4-dimethoxy, 4 , 5-dimethoxy, 3-methyl-4-ethylthio, 3-methyl-4,5-dimethoxy, 3,4,5-trimethyl, 3-ethyl-4-methoxy, 3-n-propyl 4-methoxy, 3-isopropyl-4-methoxy, 3-tert-butyl-4-methoxy-substituted,

34. besonders bevorzugte Pyridinteile sind: 3,5-Dimethyl-4-methoxy-, 3-Methyl-4-methoxy-, 3-Ethyl-4-methoxy-, 4-34th most preferred pyridine moieties are: 3,5-dimethyl-4-methoxy, 3-methyl-4-methoxy, 3-ethyl-4-methoxy, 4-

Methox-, 4-Ethoxy--und 4-Isopropoxy-substituierte, besondars 3,5-Dimethyl-4-methoxy-substituierte,Methox, 4-ethoxy and 4-isopropoxy-substituted, especially 3,5-dimethyl-4-methoxy-substituted,

35. weitere bevorzugte Verbindungen erhält man durch Kombination der angegebenen bevorzugten Bedeutungen für einige oder alle der Reste X und R - R , die oben in den Gruppen 1 bis 34 angegeben sind,35. further preferred compounds are obtained by combining the indicated preferred meanings for some or all of the radicals X and R-R given above in groups 1 to 34,

36. bevorzugte der Pyridinylmethylsulfinylbenzimidazolreste sind:36th preferred Pyridinylmethylsulfinylbenzimidazolreste are:

OCh:OCh:

CH,CH,

CH.CH.

fi 8 37. bevorzugte Gruppen der Reste R und R sind H, CH,, C₃H₅, n-C₃H₇, 1-C₃H₇ und tert-C₄H„,37 preferred groups of the radicals R and R are H, CH ,, C ₃ H ₅ , nC ₃ H ₇ , 1-C ₃ H ₇ and tert-C ₄ H ",

38. dia am meisten bevorzugten Verbindungen nach der Erfindung sind: OCH.38th most preferred compounds of the invention are: OCH.

2705₃ 2705 ₃

39. andere bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung sind: OCH,39. other preferred compounds of the invention are: OCH,

CH₂OPOC₂H₅ CH₂OPOC₂H₅ CH ₂ OPOC ₂ H ₅ CH ₂ OPOC ₂ H ₅

O⁰Na⁺ 0"Na⁺ O ⁰ Na ⁺ 0 "Na ⁺

Erläuternde Beispiele der verschiedenen Reste in der Formel I sind folgende. Diese erläuternden Beispiele sind anwendbar auf die verschiedenen Reste je nach der Kohlenstoffatomzahl, die für jeden Rest vorgeschrieben ist.Illustrative examples of the various radicals in formula I are as follows. These illustrative examples are applicable to the various radicals depending on the carbon atom number prescribed for each radical.

12 3 4 5 Die Gruppe Alkyl in den Definitionen von R , R , R , R , R ,12 3 4 5 The group alkyl in the definitions of R, R, R, R, R,

R⁶, R⁷, E⁸, R⁹, R¹⁰, R^a, R^b, R^C, R^d, R^e und R^q ist beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclopentylethyl und Cyclohexylmethy]. Niedermolekulare Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, sind besonders bevorzugt.R ⁶ , R ⁷ , E ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ^a , R ^b , R ^c , R ^d , R ^e and R ^q is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, n -hexyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl and cyclohexylmethy]. Low molecular weight alkyl groups containing 1 to 4 carbon atoms are particularly preferred.

Die Gruppe Alkoxy in den Definitionen von. R , R , R , R , R , R , R . R und R ist beispielsweise Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy, Isopentoxy, n-Hexoxy, Cyclopropoxy, Cyclopentoxy, Cyclohexoxy, Cyclopropylmethoxy, Cyclopentylmethoxy, Cyclopentylethoxy und Cyclohexylmethoxy. Niedermolekulare Alkoxygruppen s.vnd bevorzugt, besonders jene mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine niedermolekulare AIkoxygruppe mit besonders zweckmäßig 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder Isopropo.'.y.The group alkoxy in the definitions of. R, R, R, R, R, R, R. R and R are, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, isopentoxy, n-hexoxy, cyclopropoxy, cyclopentoxy, cyclohexoxy, cyclopropylmethoxy, cyclopentylmethoxy , Cyclopentylethoxy and cyclohexylmethoxy. Low molecular weight alkoxy groups s.vnd preferred, especially those having 1 to 4 carbon atoms, preferably a low molecular weight alkoxy group with particularly suitably 1 to 3 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, n-propoxy or isopropo. 'Y.

12 3 4 Halogen in den Definitionen von R , R , R und H ist Chlor, Brom, Fluor und Jod, vorzugsweise Chlor, Brom und Fluor.Halo in the definitions of R, R, R and H is chlorine, bromine, fluorine and iodine, preferably chlorine, bromine and fluorine.

2 70 5 3 I2 70 5 3 I

In R , R , R , R und R ist das Alkyl, wenn diese Gruppen Alkylthio oder Alkylsufinyl bedeuten, vorzugsweise ein niedermolekulares Alkyl mit besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Methylsulfinyl, Ethylthio, Ethylsufinyl, Isopropylthio, n-Butylsulfinyl oder Isobutylthio.In R, R, R, R and R, the alkyl, when these groups are alkylthio or alkylsulfinyl, is preferably a low molecular weight alkyl having particularly preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methylthio, methylsulfinyl, ethylthio, ethylsulfinyl, isopropylthio, n-butylsulfinyl or isobutylthio ,

Die Gruppe Aryl hat, wenn sie in R,R,R,R,R,R und R^e vorliegt, vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoff atome, wie eine Phenylgruppe.The group aryl, when present in R, R, R, R, R, R and R ^e , preferably has up to 10 carbon atoms, more preferably up to 6 carbon atoms, such as a phenyl group.

R , R , R , R und R , die eine Aryloxy- oder Arylthiogruppe repräsentieren, haben vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffato-R, R, R, R and R, which represent an aryloxy or arylthio group, preferably have up to 10 carbon atoms.

me, besonders bevorzugt bis zu 6 KohlenstoffaLome, wie eine Phenoxy- oder Phenylthiogruppe.me, more preferably up to 6 KohlenstoffaLome, such as a phenoxy or phenylthio group.

Die Gruppen Arylalkyl, Ary.l.alkoxy und Arylalkylthio haben, wenn sie in R, R, R, R, R, R, R und R^e vorliegen, · vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome in der Arylgruppe. Besonders bevorzugt sind 6 Kohlenstoffatome in der Arylgruppe und 1 bis 3 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe bzw. AIkoxygruppe, wie Phenylmethyl, Phenylethyl, Phenylmethoxy, Phenylethoxy, Phenylpropyl, Phenylisopropoxy, Phenylmethyl-The groups arylalkyl, aryl.alkoxy and arylalkylthio, when present in R, R, R, R, R, R, R and R ^e , preferably have up to 10 carbon atoms in the aryl group. Particularly preferred are 6 carbon atoms in the aryl group and 1 to 3 carbon atoms in the alkyl group or alkoxy group, such as phenylmethyl, phenylethyl, phenylmethoxy, phenylethoxy, phenylpropyl, phenylisopropoxy, phenylmethyl

25 thio und Phenylethylthio.25 thio and phenylethylthio.

Die Gruppe "(C.__)-Alkylen, die eine Cycloalkylengruppe enthält" ist, wenn sie in A vorliegt, besondersThe group "(C .__) - alkylene containing a cycloalkylene group" when present in A is especially

30 -CH₂-/^., -CHgCI^-^^- _oder -CH30 -CH ₂ - / ^., -CHgCI ^ - ^^ - _or -CH

R , R", R , R und R , die eine Alkoxyalkyl- oder Alkoxyalkoxygruppe darstellen, sind beispielsweise Methoxymethoxy, Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxymethyl, Ethoxyethyl, Propoxyethy]., Methoxymethoxy, Methoxyethoxy, Methoxypropoxy, Ethoxyethoxy und Propoxyethoxy.R, R ", R, R and R representing an alkoxyalkyl or alkoxyalkoxy group are, for example, methoxymethoxy, methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl], methoxymethoxy, methoxyethoxy, methoxypropoxy, ethoxyethoxy and propoxyethoxy.

R hat, wenn es eine Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe be-R has, if it has an alkenyloxy or alkynyloxy group

^270S3f ^270S 3f

deutet, vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 3 bis 4 Kohlenstoffatome, wie Allyloxy, Propargyloxy, 2-Butenyloxy und 2-Butinyloxy.preferably, 2 to 7 carbon atoms, more preferably 3 to 4 carbon atoms, such as allyloxy, propargyloxy, 2-butenyloxy and 2-butynyloxy.

1 2 Erläuternde Beispiele von Ringstrukturen, die von R und R ,1 2 Illustrative Examples of Ring Structures R and R,

2 3 3 4 R und R oder R und R gebildet werden, sind: --CH₂CH₂CHr, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₃J₂CH₂-, -(CH₂J₅-, -CH=CH-CH=CH-, -CH₂COCH₂-, -OCH₂O-, -OCH₂CH₂O-, -OCH₂C2 3 3 4 R and R or R and R are formed are: --CH ₂ CH ₂ CHr, -CH ₂ CH ₂ CH ₂ CH ₂ -, -CH ₂ C (CH ₃ J ₂ CH ₂ -, - ( CH ₂ J ₅ -, -CH = CH-CH = CH-, -CH ₂ COCH ₂ -, -OCH ₂ O-, -OCH ₂ CH ₂ O-, -OCH ₂ C

-CH₂CH₂NH-, -CH=CH-CH=N-, -COCH₂CO-, _{22 2} -SCH₂CH₂S-, -C(CH₃)₂-CO-C(CH₃)₂-, -OCF₂O-, -OCF₂CHFO-, -OCF₂CF₂O- und -OCF₂CFClO.-CH ₂ CH ₂ NH-, -CH = CH-CH = N-, -COCH ₂ CO-, _{22 2} -SCH ₂ CH ₂ S-, -C (CH ₃ ) ₂ -CO-C (CH ₃ ) ₂ -, -OCF ₂ O-, -OCF ₂ CHFO-, -OCF ₂ CF ₂ O- and -OCF ₂ CFClO.

fi 7 7 8 R und R oder R und R sind, wenn sie einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring bedeuten, vorzugsweise ein gesättigter carbozyklischer Ring oder ein gesättigter Ring, der ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom enthält, in der 4-Stellung im Pyridinring, wie -CH₂CH₂CH₂-,When R 7 and R 8 are R or R and R 4 are a saturated or unsaturated ring which is 5- or 6-membered, it is preferably a saturated carbocyclic ring or a saturated ring containing an oxygen or a sulfur atom Position in the pyridine ring, such as -CH ₂ CH ₂ CH ₂ -,

-, -0-CH₂CH₂-, -0-CH₂CH₂CH₂-, -SCH₂CH₂- oder-, -O-CH ₂ CH ₂ -, -O-CH ₂ CH ₂ CH ₂ -, -SCH ₂ CH ₂ - or

12 3 412 3 4

R , R , R und R sind, wenn sie Halogenalkoxy bedeuten, vorzugsweiseR, R, R and R, when they are haloalkoxy, are preferably

ein niedermolekulares Halogenalkoxy. Besonders bevorzugt sind niedermolekulare Fluoralkoxy- oder Fluorchloralkoxygruppen, wie OCF-, OCHF₉, , OCF₂CF₃, OCF₂Cl oder OCH₂CF₃.a low molecular weight haloalkoxy. Particularly preferred are low molecular weight fluoroalkoxy or fluorochloroalkoxy groups, such as OCF-, OCHF ₉ ,, OCF ₂ CF ₃ , OCF ₂ Cl or OCH ₂ CF ₃ .

Wenn R Fluoralkoxy bedeutet, ist es beispielsweise ₂₃ For example, when R is fluoroalkoxy, it is ₂₃

CCH₂CF₂CF₃ und OCH₂CF₂CHF₂.CCH ₂ CF ₂ CF ₃ and OCH ₂ CF ₂ CHF ₂ .

12 3 412 3 4

R , R , R und R sind, wenn sie Hydroxyalkyl bedeuten, bei-R, R, R and R, when they are hydroxyalkyl, are included

30 spielsweise CH_?OH, CH₂CH₂OH, CH₂CH₂CH₂OH oder (CH₃J₄OH.30 CH for example _? OH, CH ₂ CH ₂ OH, CH ₂ CH ₂ CH ₂ OH or (CH ₃ J ₄ OH.

Wenn R eine Dialkylaminogruppe bedeutet, ist es vorzugsweise -N(CH₃J₂ oder -N(C₃H₅J₂.When R is a dialkylamino group, it is preferably -N (CH ₃ J ₂ or -N (C ₃ H ₅ J ₂ .

R , das die Seitenkette einer Aminosäure bedeutet, ist zum Beispiel CH.,, das sich von Alanin herleitet, oder (CH-)..COOH, das sich von Glutaminsäure herleitet.R, which is the side chain of an amino acid, is for example CH.sub.1, which is derived from alanine, or (CH -). COOH, which is derived from glutamic acid.

2 7 O S 3 12 7 O S 3 1

Für die Verbindungen der allgemeinen Formel I, die ein asymmetrisches Zentrum enthalten, fallen sowohl die reinen Enantiomeren als auch die racemischen Gemische unter den ErfindungsgedankenFor the compounds of the general formula I which contain an asymmetric center, both the pure enantiomers and the racemic mixtures are within the scope of the invention

5 5

Weitere erläuternde Beispiele der Reste in der Formel I finden sich in den Ausführungsbeispielen und Aufzählungen spezieller Verbindungen an verschiedenen Stellen in dieser Beschreibung,Further illustrative examples of the radicals in the formula I can be found in the exemplary embodiments and lists of specific compounds at various points in this description,

Es wird angenommen, daß Verbindungen der Formel I umgewandelt werden, bevor sie ihre Wirkung zeigen. Eine solche Umwandlung kann in dem N-Substituenten in der Stellung 1 im •Benzimidazolring erfolgen. Außerdem dürften Verbindungen nach der Erfindung, worin X S ist, ihre antisekretorische Wirkung nach einer Umwandlung in Verbindungen zeigen, worin X SO ist.It is believed that compounds of formula I are converted before they become effective. Such a transformation can occur in the N-substituent in position 1 in the benzimidazole ring. In addition, compounds of the invention wherein X is S are believed to exhibit their antisecretory effect upon conversion to compounds wherein X is SO.

Die Verbindungen der Formel I, worin D R COO ist, können wie folgt hergestellt werden:The compounds of the formula I in which D R is COO can be prepared as follows:

A. Umsetzung einer Verbindung der Formel IIA. Reaction of a compound of formula II

κ . >r^ D" ικ. > r ^ D "ι

R^? R ^?

R³ R ³

³⁰ ₉ inOH ³⁰ _{9 in} OH

fr ^fr ^

worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und X wie in Verbindung mit Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel IIIwherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and X are as defined in connection with formula I, with a compound of formula III

R⁵COOH IIIR ⁵ COOH III

2 7 05 3 ι2 7 05 3 ι

1 oder einem aktivierten Derivat derselben, worin R wie oben im Zusammenhang mit Formel I definiert ist.1 or an activated derivative thereof, wherein R is as defined above in connection with formula I.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III erfolgt zweckmäßig entweder direkt in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und gegebenenfalls auch in Gegenwart von N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP) oder mit einer aktivierten Form der -Verbindung III, wie einem Säurehalogenid oder einem gemischten Anhydrid oder einem Carbonat.The reaction of a compound of the formula II with a compound of the formula III is advantageously carried out either directly in the presence of dicyclohexylcarbodiimide and optionally also in the presence of N, N-dimethylaminopyridine (DMAP) or with an activated form of the compound III, such as an acid halide or a mixed anhydride or a carbonate.

Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoff, wie Toluol und Benzol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methy-Suitable solvents are hydrocarbons, such as toluene and benzene, or halogenated hydrocarbons, such as methyl

• lenchlorid oder Chloroform, oder polare Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid (DMF), Acetonitril, Tetrahydrofuran (THF) und Pyridin.Lenchloride or chloroform, or polar solvents such as acetone, dimethylformamide (DMF), acetonitrile, tetrahydrofuran (THF) and pyridine.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III kann bei einer Temperatur zwischen -15 ⁰C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.The reaction of the compounds of formulas II and III can be carried out at a temperature between -15 ⁰ C and the boiling temperature of the reaction mixture.

B. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worinB. For the preparation of compounds of formula I wherein

9 R H ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel IV9 R H is, reaction of a compound of formula IV

R²,R ² ,

R⁴,R ⁴ ,

R⁷,R ⁷ ,

worin R^, R", R^J, R~", R", R', R" und X wie oben für Formel ι definiert sind, Z Halogen, wie Cl, Br oder I, oder eine funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel V, VI, VII, VIII, IX, X oder XI:wherein R ^, R ", R ^J , R"",R", R ', R "and X are as defined above for formula ι, Z is halogen, such as Cl, Br or I, or a functionally equivalent group, with a compound of the formula V, VI, VII, VIII, IX, X or XI:

7 0 57 0 5

R⁵-C0₂MR ⁵ -C0 ₂ M

R^p0-P-(0)_$R^c OMR ^p 0-P- (0) _$ R ^c OM

MO-P-(O)₅-R OMMO-P- (O) ₅ -R OM

Π MO-P-OMΠ MO-P-OM

OMOM

VIVI

VIIVII

VIIIVIII

R^p0-P-0M OMR ^{p is} 0-P-OM 0M

O OO O

M0-P-0-lj-(0)_s-fs^e OM OMM0-P-0-lj- (0) _s -fs ^e OM OM

M0-P-0-P-0-P-(0)₅-R^e OM OM OMM0-P-0-P-0-P- (0) ₅ -R ^e OM OM OM

IXIX

XIXI

5 e . worin s, R und R wie oben in Verbindung mit Formel I definiert sind, R™ eine geeignete Schutzgruppe, wie Cyanoethyl, Benzyl oder p-Nitrophenyl, ist und M ein Gegenion, wie Na , K , Ag oder Trialkylammonium, ist. Im Falle, wo eine Schutzgruppe verwendet wird, wird eine solche Schutzgruppe nach der Kupplungsreaktion entfernt (siehe unter E nachfolgend).5 e. wherein s, R and R are as defined above in connection with formula I, R ™ is a suitable protecting group such as cyanoethyl, benzyl or p-nitrophenyl, and M is a counterion such as Na, K, Ag or trialkylammonium. In the case where a protecting group is used, such a protecting group is removed after the coupling reaction (see E below).

C. Oxidation einer Verbindung der Formal IC. Oxidation of a Compound of Formal I

R und D dieR and D the

worin X S ist und R , R , R' angegebene Bedeutung haben, um eine Verbindung der Formel I, worin X SO ist, zu ergaben. Diese Oxidation kann unter Verwendung eines Oxidationsmittels durchgeführt werden, das aus der Gruppe Salpetersäure, Wasserstoffperoxid, Persäuren, Perester, Oxon, Distickstofftetraoxid, Jodosobenzol, N-HaIogensuccinimid, 1-Chlorbenzotriazol, tert-Butylhypochlorit, Diazabicyclo-[2,2,2 ]-octanbromLdkomplex, Natriummetaperjo-wherein X is S and R, R, R 'have the meaning given to give a compound of formula I, wherein X is SO. This oxidation may be carried out using an oxidizing agent selected from nitric acid, hydrogen peroxide, peracids, peresters, oxone, dinitrogen tetraoxide, iodosobenzene, N-halo-succinimide, 1-chlorobenzotriazole, tert-butyl hypochlorite, diazabicyclo- [2.2.2] - octane bromide complex, sodium metaperjo-

2 7 O 5 3 12 7 O 5 3 1

dat, Selendioxid, Mangandioxid, . Chromsäure, Cerammoniumni- trat, Brom, Chlor und Sulfurylchlorid ausgewählt sind. Die Oxidation findet gewöhnlich in einem Lösungsmittel statt, worin das Oxidationsmittel in einigem Überschuß bezüglich des zu oxidierenden Produktes vorliegt.dat, selenium dioxide, manganese dioxide,. Chromomic acid, cerium ammonium nitrate, bromine, chlorine and sulfuryl chloride are selected. The oxidation usually takes place in a solvent in which the oxidizing agent is present in some excess with respect to the product to be oxidized.

Die Oxidation kann auch enzymatisch unter Verwendung eines oxidierenden Enzyms oder mikrobiotisch unter Verwendung eines geeigneten Mikroorganismus durchgeführt werden.The oxidation may also be carried out enzymatically using an oxidizing enzyme or microbiologically using a suitable microorganism.

1010

D. Umsetzung einer Verbindung der Formel HAD. Reaction of a compound of formula HA

1515

HAHA

worin R,R,R,R,R,R,R und X wie im Zusammenhang mit Formel I definiert sind und M entweder ein Metallkation, wie Na , K , Li oder Ag , oder ein quaternäres Ammoniumion, wie Tetrabutylammonium, ist, mit einer Verbindung der Formelwherein R, R, R, R, R, R, R and X are as defined in connection with formula I and M is either a metal cation, such as Na, K, Li or Ag, or a quaternary ammonium ion, such as tetrabutylammonium a compound of the formula

2525

D-CH-Y R⁹ D-CH-Y R ⁹

XIIXII

worin D und R wie in Verbindung mit Formel I definiert sind und Y ein Halogen, wie Cl, Br oder I, oder eine funktionell äquivalente Gruppe ist.wherein D and R are as defined in connection with formula I and Y is a halogen, such as Cl, Br or I, or a functionally equivalent group.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel HA mit einer Verbindung der Formel XII erfolgt zweckmäßig unter Schutzgas in Abwesenheit von Wasser. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Benzol, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform.The reaction of a compound of the formula HA with a compound of the formula XII is expediently carried out under protective gas in the absence of water. Suitable solvents are hydrocarbons, such as toluene and benzene, and halogenated hydrocarbons, such as methylene chloride and chloroform.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln HA und XII kann bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.The reaction of the compounds of formulas HA and XII can be carried out at a temperature between ambient temperature and the boiling point of the reaction mixture.

E. Entfernung einer Schutzgruppe in dem Substituenten D erfolgt nach an sich bekannten Methoden. So können beispielsweise die Phosphate als Dibenzyl- oder Diphenylester geschützt werden, die mit Natriumjodid in Aceton oder durch basische Hydrolyse gespalten werden können. Die Cyanoethylschutzgruppe kann durch Behandlung mit einer Base, wie NaOH, entfernt werden.E. Removal of a protecting group in the substituent D is carried out according to methods known per se. For example, the phosphates can be protected as dibenzyl or diphenyl esters, which can be cleaved with sodium iodide in acetone or by basic hydrolysis. The cyanoethyl protecting group can be removed by treatment with a base such as NaOH.

C Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsmaterialien _fl werden die Endprodukte der Formel I entweder in neutraler Form oder Salzform erhalten. Sowohl die neutralen Verbindungen als auch die Salze der Endprodukte liegen innerhalb des Erfindungsgedankens. So können Salze auch als Haemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten werden.C Depending on the process conditions and starting materials _fl , the end products of formula I are obtained either in neutral or salt form. Both the neutral compounds and the salts of the end products are within the spirit of the invention. Thus, salts can also be obtained as hemi, mono-, sesqui- or polyhydrates.

Säureadditionssalze der aminohaltigen Verbindungen können in einer an sich bekannten Weise in die freie Base unter Verwendung basischer Mittel, wie von Alkali, oder durch Ionenaustausch umgewandelt werden. Die erhaltenen freien Basen können dann mit organischen oder anorganischen Säuren in f 25 Salze überführt werden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die V geeignete therapeutisch verträgliche Salze bilden. Beispiele solcher Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, Sulfonsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure, aliphatisehe, alizyklische, aromatische oder heterozyklische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäurß, Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulronsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthyl-Acid addition salts of the amino-containing compounds can be converted to the free base in a manner known per se using basic agents such as alkali, or by ion exchange. The resulting free bases can then be converted into f 25 salts with organic or inorganic acids. In the preparation of acid addition salts it is preferred to use those acids which form suitable therapeutic salts. Examples of such acids are hydrohalic acids, sulfonic acid, phosphoric acid, nitric acid and perchloric acid, aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, such as formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, Pyruvic acid, phenylacetic acid, benzoic acid, p-aminobenzoic acid, p-hydroxybenzoic acid, salicylic acid or p-aminosalicylic acid, embonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulronic acid, hydroxyethanesulfonic acid, ethylene sulfonic acid, halobenzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, naphthyl

705₃t705 ₃ t

sulfonsäure oder SuIfanilsäuren, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.sulfonic acid or sulfanilic acids, methionine, tryptophan, lysine or arginine.

Basenadditionssalze der carbonsäure- oder phosphorhaltigen Verbindungen können in entsprechender Weise in die Säureform überführt und dann in ein therapeutisch geeignetes Salz, wie Natrium- oder Kaliumsalze,wieder rückverwandelt werden.Base addition salts of the carboxylic acid- or phosphorus-containing compounds can be converted into the acid form in a corresponding manner and then reconverted back into a therapeutically suitable salt, such as sodium or potassium salts.

Erhaltene Racemate Können nach bekannten Methoden getrennt werden, wie durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel.Obtained racemates can be separated by known methods, such as by recrystallization from an optically active solvent.

C Im Falle diastereomtrer Gemische iRacematgemische) können C In the case of diastereomeric mixtures of racemate mixtures)

» diese in stereosimere (diastereomere) reine Racemate mit { ·»These into stereosimeric (diastereomeric) pure racemates with {

Hilfe der Chromatographie oder fraktionierten Kristallisation getrennt werden.Help chromatography or fractional crystallization can be separated.

Die in den Methoden A bis E benutzten Ausgangsmaterialien sind in einigen Fällen neu. Diese neuen Ausgangsmaterialien können jedoch nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.The starting materials used in Methods A to E are new in some cases. However, these new starting materials can be obtained by methods known per se.

Ausgangsmaterialien der Formel II bekommt man durch Umsetzung der entsprechenden Benzimidazolverbindung, die in derStarting materials of the formula II are obtained by reacting the corresponding benzimidazole compound described in US Pat

# 25 Stellung N-I H trägt, mit einem Aldehyd R CHO.# 25 carries position N-I H, with an aldehyde R CHO.

Ausgangsmaterialien der Formel IV sind neu und stellen als solche einen Teil der Erfindung dar. Verbindungen der Formel IV, worin Z Cl ist, werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Chlorierungsmittel, wie SOC1„, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Triethylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie CH_C1„, Toluol, Acetonitril, Tetrahydrofuran oder Gemischen hiervon, hergestellt. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel IV, worin Z Br oder ι ist, werden analoge Methoden verwendet, die geeignete Reagenzien benutzen, welche Brom, wie BBr.,, oder Jod enthalte»-. Beispiele dieser Zwischenprodukte sind in dtn Ausführungsbeispielen Il bis 139 in Tabelle 3 nachfolgend zusammenge-Starting materials of formula IV are novel and as such form part of the invention. Compounds of formula IV wherein Z is Cl are prepared by reacting a compound of formula II with a chlorinating agent such as SOCl in the presence of a suitable base such as triethylamine , in a suitable solvent, such as CH_Cl ", toluene, acetonitrile, tetrahydrofuran or mixtures thereof. For the preparation of compounds of formula IV in which Z is Br or I, analogous methods are used which use suitable reagents which contain bromine such as BBr ,, or iodine. Examples of these intermediates are summarized in the following in Examples 3 to 139 in Table 3 below.

1 stellt.1 presents.

Die Ausgangsmaterialien mit X=S, die in der Methode C verwendet werden, können gemäß der Methode A odtr der Methode B erhalten werden.The starting materials with X = S, which are used in the method C, can be obtained according to the method A odtr of the method B.

Nach einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verwendung eines Restes der FormelIn another aspect, the invention relates to the use of a radical of the formula

10 D-CH-10 D-CH

R⁹ R ⁹

worin D und R wie in Verbindung mit Formel I definiert _f:,- sind, als Substituent in der Stellung N-I des Benzimidazolkerns als Mittel zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit von die Magensäuresekretion hemmenden Benzimidazolderivaten.wherein D and R are as defined in connection with formula I _f:, - are, in the position of the benzimidazole nucleus NI retardant as the substituent as a means for increasing the aqueous solubility of gastric acid secretion benzimidazole derivatives.

Die Erfindung betrifft auch die Magensäuresekretion hemmende Benzimidäzolderivate, die in der Stellung N-I des Benzimid-The invention also relates to gastric acid secretion-inhibiting benzimidazole derivatives which are in the position N-I of the benzimidazole derivatives.

azolkerns einen Rest der Formel D-CH(R )- haben, worin D undazolkerns have a radical of the formula D-CH (R) -, wherein D and

9 R wie ir Formel I definiert sind.9 R as defined by formula I.

9 Die bevorzugten Bedeutungen von D und R sind überall in9 The preferred meanings of D and R are everywhere in

dieser Beschreibung angegeben.given this description.

t: ²⁵ t: ²⁵

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung {,. der FormelThe invention also relates to the use of a compound {,. the formula

D-CH-Y 30 R⁹ D-CH-Y 30 R ⁹

9 worin D, R und Y wie in dieser Beschreibung definiert sind, als Mittel zur Bindung an die Stellung N-I des Benzimidazolkernes zur Steigerung der Wasserlöslichkeit von Benzimidazolderivaten mit Magensäuresekretion hemmender Wirkung.9 wherein D, R and Y are as defined in this specification as an agent for binding to the N-I position of the benzimidazole nucleus to increase the water solubility of benzimidazole derivatives having gastric acid secretion inhibitory activity.

Allgemein gesprochen, dienen die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen zur Hemmung der Magensäuresekretion beiGenerally speaking, the compounds prepared according to the invention contribute to the inhibition of gastric acid secretion

Säugetieren einschließlich Menschen. In diesem Sinne können die Verbindungen zur Verhinderung und Behandlung von Marjen-Darm-Entzündungea und von mit Magensäure zusammenhängenden Erkrankungen bei Säugetieren einschließlich Menschen verwendet werden, wie bei Gastritis, Magengeschwüren, Zwölffingerdarmgeschwüren und Rückflußaesophagitis. Außerdem können die Verbindungen für die Behandlung anderer Magen-Darm-Störungen verwendet werden, vco eine die Magensäuresekretion hemmende Wirkung erwünscht ist, wie bei Patienten mit Gastrinom und bei Patienten mit akuter oberer Magen-Darm-Blutung. Sie könnpri auch bei Patienten in Intensivpflegesituationen sowie prä- und postoperativ verwendet werden, um Säureansaugen und £ Streßulzeration zu verhindern.Mammals including humans. In this sense, the compounds can be used to prevent and treat Marjen intestinal inflammation and gastric acid-related diseases in mammals including humans, such as gastritis, gastric ulcers, duodenal ulcers, and reflux esophagitis. In addition, the compounds may be used for the treatment of other gastrointestinal disorders where gastric acid secretion inhibiting activity is desired, such as in patients with gastrinoma and in patients with acute upper gastrointestinal bleeding. They may also be used in patients in intensive care situations as well as pre- and postoperatively to prevent acidification and stress ulceration.

1$ Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen der Formel I nicht nur als Inhibitoren für die Magensäuresekretion bei Säugetieren einschließlich Menschen wirksam sind, sondern daß sie auch eine überraschend hohe Wasserlöslichkeit gegenüber Verbindungen nach dem Stand der Technik haben.It has been found that the compounds of the formula I prepared according to the invention are not only effective as inhibitors of gastric acid secretion in mammals, including humans, but also have a surprisingly high water solubility over prior art compounds.

Die Verbindungen nach der Erfindung, worin X SO bedeutet, zeigen allgemein höhere chemische Beständigkeit in Wasserlösungen bei dem pH-Wert, bei dem sie optimale Stabilität zeij 25 gen, im Vergleich mit den entsprechenden Verbindungen ohne die N-1-Substitution beim gleichen pH-Wert. Einige der Vert bindungen nach der Erfindung zeigen überaus hohe chemische Beständigkeit in Lösung. Die Verbindungen der Formel I sind daher besonders geeignet für parenterale, speziell intravenöse und intramuskuläre Verabreichung. Die hohe Löslichkeit und chemische Beständigkeit machen die Verbindunqen nach der Erfindung geeignet für andere Verabreichungswege, wie beispielsweise für orale und rektale Verabreichung.The compounds of the invention wherein X is SO generally show higher chemical resistance in water solutions at the pH at which they exhibit optimum stability as compared to the corresponding compounds without the N-1 substitution at the same pH. Value. Some of the vert bonds according to the invention show very high chemical resistance in solution. The compounds of formula I are therefore particularly suitable for parenteral, especially intravenous and intramuscular administration. The high solubility and chemical resistance make the compounds of the invention suitable for other routes of administration, such as oral and rectal administration.

Für klinische Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung in pharmazeutische Formulierungen für orale, rektale, parenterale oder andere Verabreichung eingearbeitet. Es ist besonders bevorzugt, die Verbindungen nach der Erfin-For clinical use, the compounds of the invention are incorporated into pharmaceutical formulations for oral, rectal, parenteral or other administration. It is particularly preferred to use the compounds according to the invention.

dung in pharmazeutiche Formulierungen für parenterale Verabreichung einzuarbeiten. Die pharmazeutische Formulierung enthält eine Verbindung nach der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial. Das Trägermaterial kann in der Form eines festen, halbfesten oder flüssigen Vedünnungsmittels oder einer Kapsel vorliegen. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Gewöhnlich liegt die Menge an aktiven Verbindungen zwischen 0,1 und 95 Gew.-% des Präparates, zwischen 0,2 und 20 Ge /.-% bei Präparaten für parenterale Verwendung und zwischen 1 und 50 Gew.-% bei Präparaten für orale Verabreichungtion into pharmaceutical formulations for parenteral administration. The pharmaceutical formulation contains a compound of the invention in combination with a pharmaceutically acceptable carrier material. The carrier material may be in the form of a solid, semi-solid or liquid diluent or capsule. These pharmaceutical preparations are a further subject of the invention. Usually, the amount of active compounds is between 0.1 and 95% by weight of the preparation, between 0.2 and 20% by weight in preparations for parenteral use and between 1 and 50% by weight in preparations for oral administration

CC

r Bei der Herstellung pharmazeutischer Formulierungen, die ei- r In the preparation of pharmaceutical formulations which

Ij ne Verbindung nach der Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Cellulosederivaten, Gelatine oder einem anderen geeigneten Trägermaterial, sowie mit Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat und Polyethylenglycolwachsen, vermischt werden. Das Gemisch wird dann zu Granalien verarbeitet oder zu Tabletten verpreßt. Sulfoxide enthaltende Granalien und Tabletten können mit ei-{ 25 nem Darmüberzug versehen werden, der die aktive Verbindungsform gegen säurekatalysierten Abbau schützt, solange die Dosierungsform im Magen bleibt. Der Darmüberzug wird unter pharmazeutisch verträglichen Darmüberzugsmaterialien ausgewählt, wie Bienenwachs, Schellack oder anionischen filmbildenden Polymeren, wie Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, teilweise methylveresterten Methacrylsäurepolymeren und dergleichen, wenn bevorzugt in Verbindung mit einem geeigneten Weichmachen. Zu diesem Überzug können verschiedene Farbstoffe zugesetzt werden, um zwi-In the compound of the invention, in the form of dosage units for oral administration, the selected compound may be combined with a solid, powdered carrier material such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, amylopectin, cellulose derivatives, gelatin or other suitable carrier material, as well as with lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate and polyethylene glycol waxes. The mixture is then processed into granules or compressed into tablets. Granules and tablets containing sulphoxides may be provided with a bowel coating which protects the active compound form from acid catalyzed degradation as long as the dosage form remains in the stomach. The intestinal lining is selected from pharmaceutically acceptable intestinal coating materials such as beeswax, shellac or anionic film-forming polymers such as cellulose acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, partially methyl esterified methacrylic acid polymers and the like, if preferred in conjunction with a suitable softening. Various dyes can be added to this coating in order to

-55 sehen Tabletten oder Granalien mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der vorhandenen aktiven Verbindung zu unterscheiden.-55 see distinguishing tablets or granules with different active compounds or with different amounts of active compound present.

270S₃I270S ₃ I

Weiche Gelatinekapseln können als Kapseln hergestellt werden, die ein Gemisch der aktiven Verbindung oder Verbindungen nach der Erfindung, von Pflanzenöl, Fett oder anderem geeigneten Trägermaterial für weiche Gelatinekapseln enthalten. Weiche Gelatinekapseln können auch, wie oben beschrieben, mit einem Darmüberzug versehen werden. Harte Gelatinekapseln können Granalien oder mit Darmüberzug versehene Granalien der aktiven Verbindung enthalten. Harte Gelatinekapseln können auch die aktive Verbindung in Kombination mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten. Die harten Ge-Soft gelatin capsules may be prepared as capsules containing a mixture of the active compound or compounds of the invention, vegetable oil, fat or other suitable soft gelatin capsule carrier material. Soft gelatin capsules may also be provided with a bowel coating as described above. Hard gelatin capsules may contain granules or gut-coated granules of the active compound. Hard gelatin capsules may also contain the active compound in combination with a solid powdered carrier material such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, potato starch, amylopectin, cellulose derivatives or gelatin. The hard

v latinekapseln können auch, wie oben beschrieben, mit einem Darmüberzug versehen sein.The latin capsules may also be provided with a bowel coating, as described above.

Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, dia die aktive Substanz mit einer neutralen Fettbase vermischt enthalten, oder sie können in der Form einer Gelatinerektalkapsel hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem Pflanzenöl, Paraffinöl oder einem anderen geeigneten Träger für Gelatinerektalkapseln enthalten, oder sie können in der Form eines fertigen Mikroeinlaufs oder in der Form einer Trockenmikroeinlaufformulierung, die unmittelbar 25 _vor d_er Verabreichung in einem geeigneten Lösungsmittel anzumachen ist, hergestellt werden.Dosage units for rectal administration may be prepared in the form of suppositories containing the active substance mixed with a neutral fat base, or they may be prepared in the form of a gelatin rectal capsule containing the active substance in admixture with a vegetable oil, paraffin oil or another or may be prepared in the form of a finished microenrun or in the form of a dry microinjection formulation which is to be prepared immediately _{prior to} administration in a suitable solvent.

Ein flüssiges Präparat für orale Verabreichung kann in der Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, z.A liquid preparation for oral administration may be prepared in the form of syrups or suspensions, e.g.

B. als Lösungen oder Suspensionen, die 0,2 bis 20 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthalten, wobei der Rest aus Zucker oder Zuckeralkohole.n und einem Gemisch von Ethanol, Wasser, Glycerin, Propylenglycol und Polyathylenglycol besteht. Wenn erwünscht, können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose oder andere Verdickungsmittel enthalten. Flüssige Präparate für orale Verabreichung ;önnen auch in der Form eines Trockenpulvers hergestellt werden, das vor der Verwendung mit einemAs solutions or suspensions containing 0.2 to 20% by weight of the active ingredient, the remainder consisting of sugar or sugar alcohols and a mixture of ethanol, water, glycerine, propylene glycol and polyethylenglycol. If desired, such liquid preparations may contain colorants, flavorings, saccharin and carboxymethyl cellulose or other thickening agents. Liquid preparations for oral administration may also be prepared in the form of a dry powder, which is mixed with a liquid before use

-42-1 geeigneten Lösungsmittel anzumachen ist.-42-1 suitable solvent is to make.

Lösungen für parenterale Verabreichungen können als eine Lösung einer Verbindung nach der Erfindung in einem pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gv.w.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und in Ampullen oder Fläschchen mit unterschiedlicher Dosierungseinheit abgefüllt werden. Lösungen für parenterale Verabreichung können auch als ein Trokkenpräparat hergestellt werden, das vor der Verwendung mit einem geeigneten Lösungsmittel anzumachen ist.Solutions for parenteral administration may be prepared as a solution of a compound of the invention in a pharmaceutically acceptable solvent, preferably in a concentration of 0.1 to 10% by weight. These solutions may also contain stabilizers and / or buffering agents and be dispensed into ampoules or vials with different dosage units. Solutions for parenteral administration may also be prepared as a dry preparation to be dressed prior to use with a suitable solvent.

Die typische Tagesdosis der aktiven Substanz variiert in einem weiten Bereich und hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie beispielsweise von dem Einzelerfordernis eines jeden Patienten, dem Verabreichungsweg und der Erkrankung. Im allgemeinen liegen orale und parenterale Dosierungen im Bereich von 5 bis 500 mg je Tag aktiver Substanz vor.The typical daily dose of the active substance varies widely and depends on various factors, such as the individual requirement of each patient, the route of administration and the disease. In general, oral and parenteral dosages are in the range of 5 to 500 mg per day of active substance.

2020

Ausführungsbeispiele Beispiel 1Exemplary embodiments Example 1

f 25 Eierstellung von l-Methylpiperidin-4-ylcarbonsäure- [ 2-[ [ (4- f 25 Egg production of 1-methylpiperidin-4-ylcarboxylic acid [2- [[(4-

>nethoxy--3 , 5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ]-sulfinyl]-lH-benz-> nethoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulfinyl] -lH-benz-

, Bromwasserstoff säuresalz (Methode A), Hydrogen bromide acid salt (method A)

Zu einem gerührten Gemisch von 4-Carboxy-N-methylpiperidin (1,8 g, 0,01 Mol) in Aceton (75 ml) wurde Triethylamin (1,5 g, 0,015 Mol) und Isobutylchlorformiat (1,93 ml, 0,015 Mol) zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. [ 2- [ [ (4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinylmethylj-sulfinyl ] -lH-benzimidazol-1-yl] -methanol ι'0,01 Mol), gelöst in Pyridin (15 ml), wurde tropfenweise zugegeben. Nach der Zugabe wurde d.^s Gemisch 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die anorganischen Salze wurden durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand in DichlormethanTo a stirred mixture of 4-carboxy-N-methylpiperidine (1.8 g, 0.01 mol) in acetone (75 mL) was added triethylamine (1.5 g, 0.015 mol) and isobutyl chloroformate (1.93 mL, 0.015 mol ) was added. The mixture was stirred for 15 minutes at room temperature. [2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinylmethyl-sulfinyl] -lH-benzimidazol-1-yl] -methanol, 0.01 mol) dissolved in pyridine (15 ml) added dropwise. After the addition, the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The inorganic salts were removed by filtration. The filtrate was evaporated and the residue in dichloromethane

270S₃I270S ₃ I

(100 ml) gelöst. Die Dichlormethanlösung wurde dreimal mit 0,5 M NaOH-Lösung (10 ml) und dann einmal mit Wasser (25 ml) gewaschen. Trocknen der organischen Phase, Filtration und Verdampfen des Lösungsmittels ergaben die in der Überschrift angegebene Verbindung. Ausbeute : 0,4 g (8,5 %). Das Bromwasserstoff salz (in der Überschrift angegebene Verbindung) wurde aus der freien Base durch herkömmliche Methode hergestellt.(100 ml) dissolved. The dichloromethane solution was washed three times with 0.5 M NaOH solution (10 ml) and then once with water (25 ml). Drying of the organic phase, filtration and evaporation of the solvent gave the title compound. Yield: 0.4 g (8.5%). The hydrogen bromide salt (title compound) was prepared from the free base by conventional method.

10 Beispiel 2 10 Example 2

Herstellung von p-N,N-Dimethylaminomethylbenzoesäure-[ 2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazoi-l-y^|-methYlester_{M.ethode_B2Preparation of p-N, N-dimethylaminomethylbenzoic acid [2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulfinyl] -H-benzimidazol-1-yl-methYlester_ {M.ethode_B2

p-N,N-Dimethylaminomethylbenzoesäui:e (50 mg, 0,28 mMol) und Triethylamin (60 mg, 0,6 mMol) wurden in Methylenchlorid (10 ml) gelöst. Eine Lösung von l-Chlormethyl-2-([(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimid- azol (100 mg, 0,27 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zugesetzt. 'Nach 10 h bei Raumtemperatur wurde die Methylenchloridlösung mit 0,5 M Natriumhydroxid (5 ml) und Salzlösung (5 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand ist die im wesentlichen reine, in der Überschrift angegebene Verbindung. Ausbeute: 56 mg (40 %).p-N, N-dimethylaminomethylbenzoic acid: e (50 mg, 0.28 mmol) and triethylamine (60 mg, 0.6 mmol) were dissolved in methylene chloride (10 mL). A solution of 1-chloromethyl-2 - ([(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (100 mg, 0.27 mmol) in methylene chloride ( After 10 h at room temperature, the methylene chloride solution was washed with 0.5 M sodium hydroxide (5 ml) and brine (5 ml) The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated at reduced pressure is the substantially pure title compound Yield: 56 mg (40%).

Die Verbindung dieses Beispiels ist in Tabelle 1 identifiziert und wurde nach der Methode A hergestellt, die in Beispiel 1 erläutert ist.The compound of this example is identified in Table 1 and was prepared by Method A, which is illustrated in Example 1.

Beispiel 10Example 10

Herstellung von Phosphorsäure -benzyl- [ 2-[ [ ( 4-methoxy-3 , 5-dimethyl-2-pyridinyl]-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]-methyldiester-NatriumsalzPreparation of phosphoric acid benzyl [2- [[(4-methoxy-3, 5-dimethyl-2-pyridinyl] methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] -methyl diester sodium salt

Phosphorsäure-dibenzyl-[ 2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-1-yl ]-methyltriester (90 mg, 0,15 mMol) wurde in Methanol/Wasser (2 ml, 1 : 1) gelöst. Natriumhydrogencarbonat (58 mg, 0,7 mMol) wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde 2 h auf einem Wasserbad unter Rückfluß erhitzt. Konzentrierung des Gemisches bei vermindertem Druck und Chromatographie des Rückstandes auf Kieselgel (Ethylacetat/Methanol/Wasser 20 : 4 : 3) ergab die im wesentlichen reine in der Überschrift angegebene Verbindung. Ausbeute: 30 mg (37 %).Phosphoric acid dibenzyl [2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] methyl triester (90 mg, 0.15 mmol) was dissolved in methanol / water (2 ml, 1: 1). Sodium bicarbonate (58 mg, 0.7 mmol) was added and the mixture was refluxed for 2 h on a water bath. Concentration of the mixture under reduced pressure and chromatography of the residue on silica gel (ethyl acetate / methanol / water 20: 4: 3) gave the essentially pure title compound. Yield: 30 mg (37%).

Beispiele 12, 13, 15 und 16Examples 12, 13, 15 and 16

Diese '/erbindungen sind in der Tabelle I aufgeführt und wurden nach der Methode A hergestellt, die in Beispiel 14 beispielhalber dargestellt ist.These compounds are listed in Table I and were prepared by Method A, which is exemplified in Example 14.

Beispiel 14Example 14

Herstellung von 2- [((4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinylmethyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]-methyl-(l-methyl-4-pi-Preparation of 2- [((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinylmethyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] -methyl (1-methyl-4-pi)

p-Ni"rophenylchlorformiat (3,1 g, 15 mMol) wurde in Toluol (75 ml) aufgelöst. Eine Lösung von 4-Hydroxy-l-methylpiperidin (1,75 g, 15 mMol) und Triethylamin in Toluol (75 ml) wurde unter Rühren (5 min) bei Raumtemperatur zu geben. Nach 5 min bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) aufgenommen und zu einer Lösung von 2-[[(4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl] -sulfinyl ]-lH-benzimidazol-1-yl ] methanol (10 μΜοΙ) und Triethylamin (Ig, 10 μΜοΙ) in Methylenchlorid (50 ml) zugegeben. Das Methylenchlorid wurde abdestilliert und der Rückstand auf einem Wasserbad 5 min auf 70 ⁰C erwärmt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wurde Methylenchlorid (100 ml) zugegeben, und die Lösung wurde mit Natriumhydroxi (IM, 16 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewä-p-Naphthoyl chloroformate (3.1 g, 15 mmol) was dissolved in toluene (75 mL). A solution of 4-hydroxy-1-methylpiperidine (1.75 g, 15 mmol) and triethylamine in toluene (75 mL). After stirring for 5 min at room temperature, the reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated at reduced pressure The oily residue was taken up in methylene chloride (50 ml) and added to a solution of 2 - [[( 4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulfinyl] -lH-benzimidazol-1-yl] -methanol (10 μΜΜ) and triethylamine (Ig, 10 μΜοΙ) in methylene chloride (50 ml). The methylene chloride was distilled off and the residue was heated on a water bath for 5 minutes at 70 ^° C. After cooling to room temperature, methylene chloride (100 ml) was added and the solution was extracted with sodium hydroxide (1M, 16 ml), washed with brine.

27053t27053t

sehen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Filtration und Verdampfen des Lösungsmiteis aus dem Filtrat ergab einen öligen Rückstand, aus welchem die freie Base der in der Überschrift angegebebenen Verbindung durch Zugabe eines Gemisches von Ethylacetat und Diethylether auskristallisierte. Ausbeute: 1,4 g, F. 134 bis 136 ⁰C.see and dried over anhydrous sodium sulfate. Filtration and evaporation of the solvent from the filtrate gave an oily residue from which the free base of the title compound crystallized by addition of a mixture of ethyl acetate and diethyl ether. Yield: 1.4 g, mp 134 to 136 ^° C.

NMR (500 mHz, CDCl₃, δ) 2,22- 2,25, 2,30, 3,70 , 4,96, 6,52, 7,40, 7,74, 8.14NMR (500 mHz, CDCl ₃ δ,) 2,22- 2.25, 2.30, 3.70, 4.96, 6.52, 7.40, 7.74, 8.14

10 10

Das Bromwasserstoffsäuresalz (in der Überschrift angegebene Verbindung) wurde aus der freien Base nach herkömmlichen Methoden hergestellt.The hydrobromic acid salt (title compound) was prepared from the free base by conventional methods.

15 Beispiel 23 15 Example 23

Herstellung von i,l-Dimethyl-4-[2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-piperidinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-1-yl]-meth-Preparation of i, l-dimethyl-4- [2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-piperidinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] methoxy

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wird duich Alkylierung von 2-[[(4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ] -sulfinyl ]-lH-benzimidazol-i-yl ]-methyl-3-(1-methylpiperizin-4-yl)-propylcarbonat mit Methyljodid nach herkömmli-The title compound is believed to be alkylation of 2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] -methyl-3- ( 1-methylpiperizin-4-yl) -propyl carbonate with methyl iodide according to conventional

25 chen Methoden hergestellt.25 chen methods produced.

Beispiele 29 und 32Examples 29 and 32

a) Herstellung eines Gemisches von Phosphorsäure-[6-methoxy-[2-[ [ (4-methoxy-3, 5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl ]-sulf ir.yl ]-lH-benzimidazol-1-yl ] ] -methylester-iTtnatriumsalz und Phosphorsäure-[ 5-methoxy- [2- [ [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl] -sulfinyl ]-lH-benzimidazol-l-yl ]] -methylester-a) Preparation of a mixture of phosphoric acid [6-methoxy- [2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulfonyl] -lH-benzimidazol-1-yl ]] -methyl ester-iT sodium salt and phosphoric acid [5-methoxy- [2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulfinyl] -HH-benzimidazol-1-yl]] -methylester-

Tributylamin (14 ml, 0,059 Mol) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Phosphorsäure, 85 %ig (2 ml, 0,030 Mol) in Ethanol (10 ml) zugesetzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft undTributylamine (14 mL, 0.059 mol) was added with stirring to a solution of phosphoric acid, 85% (2 mL, 0.030 mol) in ethanol (10 mL). The solvent was evaporated and

der Rückstand in Methylenchlorid (25 ml) aufgenommen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Ein Gemisch von l-Chlormethyl-6-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl] -sulfinyl]-lH-benzimidazol und l-Chlormethyl-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3, 5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl ] -sulf inyl ] -iH-benzimici azol, 2 : 1 (1,0 g, 0,0025 Mol) und das Tributyl^mmoniumsalz von Phosphorsäure, das wie oben hergestellt wurde, wurde in Methylenchlorid (50 ml) aufgelöst. Das Methylenchlorid wurde abdestilliert und der Rückstand auf einem Wasserbad 5 min auf 60 ⁰C erwärmt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, und wiederum wurde das Methylenchlorid abde*- stilliert und das ölige Produktgemisch auf einem Wasserbad 5 min bei 60 ⁰C erwärmt. Dieses Verfahren wurde viermal wiederholt, bis die Reaktion beendet war. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgelöst und mit drei Portionen Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohgemisch von Tributylammoniumsalzen wurde in Ethylenchlorid (25 ml) aufgelöst, und Wasser (10 ml) wurde zugegeben. Ein Lösung von Natriumhydroxid wurde unter Rühren zugesetzt, während der pH-Wert der wäßrigen Schicht sorgfältig eingestellt wurde. Wenn der pH-Wert 9,0 bis 9,5 in der wäßrigen Phase erreichte (0,005 Mol NaOH zugesetzt), wurde das Gemisch zentrifugiert. Die wäßrige Schicht wurde mit drei Anteilen (25 ml) Methylenchlorid gewaschen und dann gefriergetrocknet und ergab 760 mg, 61 % der in der Überschrift angegebenen Verbindungen. Das NMR-Spektrum des Gemisches war in Übereinstimmung mit den Spektren der reir.in Isomeren, die in Tabelle II aufgeführt sind.the residue taken up in methylene chloride (25 ml). The organic phase was dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. A mixture of 1-chloromethyl-6-methoxy-2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole and 1-chloromethyl-5-methoxy-2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] sulfinyl] -iH-benzimidazole, 2: 1 (1.0 g, 0.0025 mol) and the tributyl ammonium salt of phosphoric acid prepared as above was dissolved in methylene chloride (50 ml). The methylene chloride was distilled off and the residue was heated to 60 ^° C. for 5 minutes on a water bath. The residue was (50 ml) dissolved in methylene chloride, and again the methylene chloride was abde * - distilled and the oily product mixture on a water bath for 5 min at 60 ⁰ C heated. This procedure was repeated four times until the reaction was complete. The residue was dissolved in methylene chloride and washed with three portions of water. The organic layer was dried, filtered and evaporated. The crude mixture of tributylammonium salts was dissolved in ethylene chloride (25 mL) and water (10 mL) was added. A solution of sodium hydroxide was added with stirring while the pH of the aqueous layer was carefully adjusted. When the pH reached 9.0 to 9.5 in the aqueous phase (0.005 mol NaOH added), the mixture was centrifuged. The aqueous layer was washed with three portions (25 ml) of methylene chloride and then freeze dried to give 760 mg, 61% of the title compounds. The NMR spectrum of the mixture was in agreement with the spectra of the reir.in isomers listed in Table II.

b) Herstellung von Phosphorsäure-[5-methoxy-[2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl"2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-1-^1JJ-methylester-Dinatriumsalzb) Preparation of phosphoric acid [5-methoxy- [2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulfinyl] -1H-benzimidazole-1-yl-1-methyl ester disodium salt

Aus dem Gemisch von Tributylammoniumsalzen, das oben in Stufe a) hergestellt wurde, wurde Phosphorsäure-[5-methoxy-[2-[[(4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridiny1)-methyl]-sulfinyi]-lH-benzimidazol-1-yl ]]-methylester-Tributylammoniumsalz durchFrom the mixture of tributylammonium salts prepared in step a) above, phosphoric acid [5-methoxy- [2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridinyl) -methyl] -sulfinyl] - 1H-benzimidazol-1-yl]] - methyl ester tributylammonium salt

27053 f27053 f

Chromatographie auf einer Säule mit umgekehrter Phase, die mit 15 %igem Acetonitril in Wasser eluiert wurde, erhalten. Nach dem Gefriertrocknen wurde die Verbindung in Methylenchlorid gelöst mit Natriumhydroxid, wie oben beschrieben, behandelt. Reines Phosphorsäure-! 5-methoxy-[ 2- [ [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-1-yl ] ]-methylester-Dinatriumsalz wurde in etwa 1 %iger Ausbeute erhalten. NMR-Spektrum in Tabelle II.Chromatography on a column with reversed phase, which was eluted with 15% acetonitrile in water. After lyophilization, the compound was dissolved in methylene chloride, treated with sodium hydroxide as described above. Pure phosphoric acid! 5-Methoxy- [2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl]] -methyl ester disodium salt became approximately 1% Yield obtained. NMR spectrum in Table II.

c) Herstellung von Phosphorsäure-[6-methoxy-[2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-c) Preparation of phosphoric acid [6-methoxy- [2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulfinyl] -H-benzimidazole

. Methode B 15, Method B 15

Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde hergestellt, wie in Stufe a) oben für das Isomerengemisch beschrieben ist, wobei von reinem l-Chlormethyl-ö-methoxy^- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-IH-benzimidazol (1,9 g, 0,0048 Mol), 85 %iger Phosphorsäure (4 ml, 0,060 Mol), Tributylamin (28 ml, 0,118 Mol) und 100 ml Methylenchlorid ausgegangen wurde. Das Produkt wurde aus einem Gemisch von Ethanol und Wasser 35 h kristallisiert, was 0,85 g ergab. Das NMR-Spektrum der Verbindung war identischThe title compound was prepared as described in step a) above for the mixture of isomers, leaving pure 1-chloromethyl-6-methoxy ^ - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulfinyl] -IH-benzimidazole (1.9 g, 0.0048 mol), 85% phosphoric acid (4 mL, 0.060 mol), tributylamine (28 mL, 0.118 mol), and 100 mL of methylene chloride. The product was crystallized from a mixture of ethanol and water for 35 hours to give 0.85 g. The NMR spectrum of the compound was identical

25 mit dem Spektrum, das in Tabelle II angegeben ist.25 with the spectrum given in Table II.

Methode EMethod E

Zu dem Rückstand aus der Herstellung von Phosphorsäurecyanoethyl-6-methoxy-[ 2- [[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]-methyldiester-Triethylammoniumsalz wurde eine Lösung von NaOH (0,30 g, 0,0075 Mol), gelöst in Wasser (25 ml) zugegeben. Nach Erhitzen des Gemisches auf einem Wasserbad (60 ⁰C) während 15 min wurde es zweimal mit Methylenchlorid (25 ml) gewaschen und zur Trockene eingedampft und ergab die erwünschte Verbindung (0,25 g). Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt. Ausbeute: 22 %.To the residue from the preparation of phosphoric acid cyanoethyl-6-methoxy- [2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] -methyl diester Triethylammonium salt, a solution of NaOH (0.30 g, 0.0075 mol) dissolved in water (25 ml) was added. After heating the mixture on a water bath (60 ^° C.) for 15 minutes, it was washed twice with methylene chloride (25 ml) and evaporated to dryness to give the desired compound (0.25 g). The identity of the product was confirmed by NMR. Yield: 22%.

1 Beispiel 33 1 example 33

Herstellung von Phosphorsäure-ethyl-[6-methoxy-[2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimid-Preparation of phosphoric acid ethyl [6-methoxy- [2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulfinyl] -HH-benzimid-

Reines l-Chlormethyl-ö-methoxy^- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ]-sulfinyl ] -lH-benzimidazol (0,3 g, 0,00076 Mol) und das Monotriethylammoniumsalz von Phosphorsäuremonoethylester (0,5 g, 0,0022 Mol) wurden miteinander mit Triethylamin (0,3 ml) und Methylenchlorid (10 ml) vermischt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde auf einem Wasserbad 5 min auf 60 ⁰C erhitzt. Methylenchlorid wurde zugegeben, abdestilliert, und das Produkt wurde erneut 5 min auf 60 ⁰C erwärrat. Dieses Verfahren wurde viermal w_Lederholt, bis die Umsetzung beendet war. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie auf einer Säule mit umgekehrter Phase gereinigt, wobei Wasser/Acetonitril (90 : 10) als Eluiermittel verwendet wurde. Die reinen Fraktionen wurden miteinander vereinigt und eingedampft, und ein Äquivalent Natriumhydroxid wurde zugegeben. Die Lösung wurde eingedampft und im Vakuum getrocknet und ergab 0,37 g, 26 % reines Produkt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde mit NMR identifiziert.Pure 1-chloromethyl-6-methoxy ^ - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (0.3 g, 0.00076 mol) and the Monotriethylammonium salt of phosphoric acid monoethyl ester (0.5 g, 0.0022 mol) was mixed together with triethylamine (0.3 ml) and methylene chloride (10 ml). The solvent was evaporated and the residue was heated to 60 ^° C. on a water bath for 5 minutes. Methylene chloride was added, distilled off and the product was again 5 min at 60 ⁰ C erwärrat. This procedure was four times w _L eder obsolete until the reaction was complete. The crude material was purified by chromatography on a reverse phase column using water / acetonitrile (90:10) as the eluent. The pure fractions were combined and evaporated, and one equivalent of sodium hydroxide was added. The solution was evaporated and dried in vacuo to give 0.37 g, 26% pure product. The title compound was identified by NMR.

Beispiele 34 und 35Examples 34 and 35

Herstellung eines Gemisches von l-Piperazinbutansäure-4-methyl-Y-oxo-[5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-l-yl]-methylester und l-Piperazinbutansäure-4-methyl-l- γ-oxo-[ 6-methoxy-2- [ [ (4-methoxy-3,5-dimethy1-2-pyridinyi)-methyl]-sulfinyl ]-lH-beaz-Preparation of a mixture of 1-piperazinobutanoic acid 4-methyl-Y-oxo- [5-methoxy-2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole -l-yl] -methylester and l-piperazinobutanoic acid-4-methyl-l-γ-oxo- [6-methoxy-2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] - sulfinyl] -lH-beaz-

Bernsteinsäureanhydrid (4 g, 0,04 Mol), N-Methylpiperazin (4 g, 0,04 Mol) und Triethylamin (4 g, 0,04 Mol) wurden zu Dichlormethan (250 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde auf -15 ⁰C ab-Succinic anhydride (4 g, 0.04 mol), N-methylpiperazine (4 g, 0.04 mol) and triethylamine (4 g, 0.04 mol) were added to dichloromethane (250 ml). The mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The mixture was off to -15 ⁰ C

27053 ί27053 ί

gekühlt, und Methylchlorformiat (3,78 g, 0,04 Mol) wurde zugegeben. Das Isomerengemisch von l-Hydroxymethyl-(5-methoxy)- und -(6-methoxy)-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-piperidinyl)-methyl ]-sulfinyl ]-lH-benzimidazol (15 g, 0,04 Mol) und Triethylamin (4 g, 0,04 Mol) wurde in Dichlormethan (75 ml) gelöst und dann tropfenweise zu der gemischten Anhydridlösung zugesetzt. Sodann wurde Dimethylaminopyridin (0,49 g, 0,04 Mol) zugesetzt, und die Temperatur wurde angehoben und das Gemisch bei Raumtemperatur 90 min gerührt. Die Lösung wurde zweimal mit Wasser (150 ml) und dann zweimal mit Natronlaug3 (50 ml, 0,5 M) gewaschen, die Phasen wurden getrennt, und das Dichlormethan wurde getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab die in der Überschrift angegebenen Produkte. Ausbeute: 15,2 g. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Diethylether (80 ml) und Ethylacetat (80 ml) kristallisiert und ergab 12,2 g, 56 %, der in der Überschrift angegebenen Verbindungen als ein Isomerengemisch im Verhältnis 1:2.cooled, and methyl chloroformate (3.78 g, 0.04 mol) was added. The isomeric mixture of 1-hydroxymethyl- (5-methoxy) - and - (6-methoxy) -2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-piperidinyl) -methyl] -sulfinyl] -H-benzimidazole (15 g, 0.04 mol) and triethylamine (4 g, 0.04 mol) was dissolved in dichloromethane (75 ml) and then added dropwise to the mixed anhydride solution. Then, dimethylaminopyridine (0.49 g, 0.04 mol) was added and the temperature was raised and the mixture was stirred at room temperature for 90 minutes. The solution was washed twice with water (150 ml) then twice with sodium hydroxide solution (50 ml, 0.5 M), the phases were separated and the dichloromethane was dried, filtered and evaporated to give the title products. Yield: 15.2 g. The residue was crystallized from a mixture of diethyl ether (80 ml) and ethyl acetate (80 ml) to give 12.2 g, 56%, of the title compounds as a 1: 2 mixture of isomers.

20 Beispiel 45 20 Example 45

Herstellung von Phosphorsäure-p-nitrophenyl-[2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl]-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazolPreparation of phosphoric acid p-nitrophenyl [2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl) -2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole

l-Chlormethyl-2- [[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ]-sulf inyl ]-lH-benzimidazol (0,22 g, 0,60 mMol), Dinatrium-p-nitrophenylphosphat . 6H„O (2,4 g, 6,4 mMol) wurden in 15 ml Acetonitril mit einem Gehalt von 10 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde 1 h unter Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel wurden dann im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser aufgelöst. Die wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid gewaschen und dann verdampft. Das Rohmaterial wurde durch Schnellchromatographie auf Kieselsäure mit Ethylacetat/Methanol/W . ;er (2.0 : 4 : 3) als Eluiermittel gereinigt, wobei 32 mg (10 %) der in der Überschrift angegebenen Verbindung erhalten wurden.1-Chloromethyl-2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulfinyl] -1H-benzimidazole (0.22 g, 0.60 mmol), disodium p nitrophenyl phosphate. 6H "O (2.4 g, 6.4 mmol) was dissolved in 15 ml of acetonitrile containing 10 ml of water. The solution was heated at reflux for 1 h. The solvents were then removed in vacuo and the residue was dissolved in water. The aqueous layer was washed with methylene chloride and then evaporated. The crude material was purified by flash chromatography on silica with ethyl acetate / methanol / W. (2.0: 4: 3) as eluant to give 32 mg (10%) of the title compound.

1 Beispiel 54 1 example 54

Herstellung von Phosphorsäure-ethyl-[2-[[(4-(2,2,2-trifluorethoxy)-3-methyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyi]-lH-benzimid-Preparation of phosphoric acid-ethyl- [2 - [[(4- (2, 2,2-trifluoroethoxy) -3-methyl-2-pyridinyl) methyl] -sulfinyi] -lH-benzimid-

l-Chlormethyl-2-t [ (4- (2, 2, 2-trif luorethoxy) -S-1-chloromethyl-2-t [(4- (2,2,2-trifluoroethoxy) -S)

dinyl)-methyl ]-sulfinyl]-lH-benziir.ida?.ol (40,5 mg, 0,1 μΜοΙ) und das Ditributylammoniumsalz ν cn Phosphorsäuremonoethylester (198 mg, 0,4 μΜοΙ) wurden zusammen mit Tributylamin (19 ml, 0,1 μΜοΙ) und Methylenchlorid (10 ml) vermischt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand auf einem Wasserbad 5 min auf 60 ⁰C erwärmt. Methylenchlorid wurde zugegeben, abdestil.liert, und das Produkt wurde wiederum 5 min auf 60 ⁰C erwärmt. Dieses Verfahren wurde viermal wiederholt, bis die Reaktion beendet war. Der Rückstand wurde in Methylenchloric" gelöst und mit drei Anteilen Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Das Rohgemisch von Tributylammoniumsalzen wurde in Methylenchlorid gelöst, und Wasser wurde zugegeben. Eine Lösung von Natriumhydroxid wurde zugesetzt, bis pH = 10. Das Gemisch wurde zentrifugiert und die wäßrige Schicht mit drei Anteilen Methylenchlorid gewaschen. Gefriertrocknung ergab die reine in der Überschrift angegebene Verbin-dinyl) -methyl] -sulfinyl] -LH-benziir.ida? .ol (40.5 mg, 0.1 μΜοΙ) and the ditributylammonium salt ν cn. Phosphoric acid monoethyl ester (198 mg, 0.4 μΜοΙ) were co-precipitated with tributylamine (19 mL , 0.1 μΜοΙ) and methylene chloride (10 ml). The solvent was evaporated and the residue was heated to 60 ^° C. for 5 minutes on a water bath. Methylene chloride was added, distilled off, and the product was again heated at 60 ^° C. for 5 minutes. This procedure was repeated four times until the reaction was complete. The residue was dissolved in methylene chloride and washed with three portions of water The organic layer was dried, filtered and evaporated The crude mixture of tributylammonium salts was dissolved in methylene chloride and water was added A solution of sodium hydroxide was added until pH = 10. The mixture was centrifuged and the aqueous layer was washed with three portions of methylene chloride, freeze dried to give the pure title compound.

25 dung, wie durch NMR identifiziert wurde (Tabelle II).25, as identified by NMR (Table II).

Beispiele 57 und 58Examples 57 and 58

Herstellung eines Gemisches von Phosphorsäure-[ 6-methoxy-[2-[[(4-isopropyloxy-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benz- imidazol-1-yl ] ] -methylester-Dikaliumsalz und Phosphorsäure-[5-methoxy-f 2- [[(4-isopropyloxy-2-pyridinyl)-methyl ]-sulfi-Preparation of a mixture of phosphoric acid [6-methoxy- [2 - [[(4-isopropyloxy-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl]] methyl ester dipotassium salt and phosphoric acid [5-methoxy-f 2- [[(4-isopropyloxy-2-pyridinyl) methyl] sulphite

Die in.der Überschrift angegebenen Verbindungen wurden hergestellt, wie in den Beispielen 29 und 32 beschrieben ist, doch mit Kaliumhydroxid statt Natriumhydroxid.The title compounds were prepared as described in Examples 29 and 32, but with potassium hydroxide instead of sodium hydroxide.

1 Beispiele 63 und 64 1 examples 63 and 64

Herstellung eines Gemisches von Phosphors;iuremethyl-[ 6-methoxy-[ 2- [[(4-isopentyloxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl ] -lH-benzimidazol-1-yl ] -methyldiester-Natriumsalz und Phosphorsäure-methyl-[5-methoxy-[2-[[{4-isopentyloxy-3,5 -dimethyl-2-pyridinyl)-methyl] -sulfinyl]-lH-benzimidazol-1-Preparation of a mixture of phosphorus; iuromethyl [6-methoxy- [2- [[(4-isopentyloxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] -methyl diester Sodium salt and phosphoric acid methyl [5-methoxy- [2 - [[4-isopentyloxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1

Die in der Überschrift angegebenen Verbindungen wurden, wie im Beispiel 54 beschrieben, aber mit dem Ditributylammoniumsalz von Phosphorsäuremonomethylester hergestellt.The title compounds were prepared as described in Example 54 but with the ditributylammonium salt of phosphoric acid monomethyl ester.

Beispiel 67Example 67

Diese Verbindung ist in Tabelle I identifiziert und wurde nach Methode B, die beispielhalber in den Beispielen 63 und 64 dargestellt ist, doch mit der Ausnahme, daß Kaliumhydroxid anstelle von Natriumhydroxid verwendet wurde, herge-This compound is identified in Table I and was prepared according to Method B, exemplified in Examples 63 and 64, except that potassium hydroxide was used in place of sodium hydroxide.

20 stellt.20 presents.

Beispiele 75 und 76Examples 75 and 76

Diese Verbindungen sind in der Tabelle I identifiziert und wurden hergestellt, wie im Beispiel 54 dargestellt ist, jedoch mit der Ausnahme, daß Kaliumhydroxid anstelle von Natriumhydroxid verwendet wurde.These compounds are identified in Table I and were prepared as shown in Example 54, except that potassium hydroxide was used in place of sodium hydroxide.

Herstellung von ZwischenproduktenProduction of intermediates

2- [[(4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl ]-2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulfinyl] -

2- [ [ ( 4-Methoxy-3 , 5-dimethyl-2-pyridir.yl)-methyl ] -sulfinyl] lH-benzimidazol (3,15 g, 10 mMol) und N,N-Dimethylaminopyri C¹In (120 mg, 1 mMol) wurden in Methylenchlorid (50 ml) ge löst. Eine Lösung von Formaldehyd (5 M, 10 ml, 50 mMol) wur de zugegeben, und das Gemisch wurde 2 min heftig gerührt.2- [[(4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridiryl) -methyl] -sulfinyl] -1H-benzimidazole (3.15 g, 10 mmol) and N, N-dimethylaminopyri C ¹ In (120 mg, 1 mmol) were dissolved in methylene chloride (50 ml). A solution of formaldehyde (5 M, 10 mL, 50 mmol) was added and the mixture was stirred vigorously for 2 min.

Die Phasen wurden getrennt, und die Methylenchloridlösung wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und zur Trockene eingedampft. Der leicht rote Rückstand war die in der Überschrift angegebene Verbindung als im wesentlichen reines Öl.The phases were separated and the methylene chloride solution was dried (sodium sulfate), filtered and evaporated to dryness. The slightly red residue was the title compound as a substantially pure oil.

NMR (5000 mHz, CDCl₃, δ ): 2,15, 2,27, 3,70, 4,89, 5,89, 7,33, 7,63, 7,96.NMR (5000 MHz, _CDCl3, δ): 2.15, 2.27, 3.70, 4.89, 5.89, 7.33, 7.63, 7.96.

l-Hydroxymethyl-(5-methoxy)- und 1-Hydroxymethyl-(6-methoxy) -2-[ [ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-1-hydroxymethyl- (5-methoxy) - and 1-hydroxymethyl- (6-methoxy) -2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulfinyl] -

5-Methoxy-2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-' sulfinyl]-lH-benzimidazol (34,5 g, 0,1 Mol) wurde in Methylenchlorid (500 ml) gelöst. Eine Lösung von Formaldehyd (5 M, 100 ml, 0,5 Mol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 min heftig gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die Methylenchloridlösung getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und bei niedriger Temperatur ( <30 ⁰C) zur Trockene eingedampft. Der leicht rote Rückstand war ein Isomerengemisch (Verhältnis 1 : 2) der in der Überschrift angegebenen Verbindungen und ein im wesentlichen reines Öl. Dieses Öl wurde ohne Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.5-Methoxy-2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulfinyl] -1H-benzimidazole (34.5 g, 0.1 mol) was dissolved in methylene chloride (500 ml) dissolved. A solution of formaldehyde (5 M, 100 mL, 0.5 mol) was added and the mixture was vigorously stirred for 2 min. The phases were separated and the methylene chloride solution dried (sodium sulfate), filtered and evaporated to dryness at low temperature (<30 ^° C.). The light red residue was a mixture of isomers (ratio 1: 2) of the title compounds and a substantially pure oil. This oil was used without purification in the subsequent reaction.

25 Beispiel I 12 25 Example I 12

l-Chlormethyl-2- [[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ] ^s ulf inyl ]-lH-ben ζ imidazo!1-chloromethyl-2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulf inyl] -LH-ben ζ imidazo!

2-[[ (4-Metnoxy-^,u-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-1-yl]-methanol (4,8 g, 14 mMol) und Triethylamin (1,6 g, 15 mMol) wurden in Methylenchlorid (100 ml) gelöst. Eine Lösung von Thionylchlorid (1,8 g, 15 mMol) η Methylenchlorid (10 ml) wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeban, daß das Reaktionsgem.i.sch mäßigen Rückfluß hatte. Nach 10 min bei Raumtemperatur wurde das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abdebtilliert, und der Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml)2 - [[(4-Metoxy-, 2-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl] -methanol (4.8 g, 14 mmol) and triethylamine (1, 6 g, 15 mmol) were dissolved in methylene chloride (100 ml). A solution of thionyl chloride (1.8 g, 15 mmol) of methylene chloride (10 ml) was added at such a rate that the reaction mixture had moderate reflux. After 10 minutes at room temperature, the methylene chloride was removed by distillation under reduced pressure and the residue was taken up in ethyl acetate (100 ml) and water (50 ml).

27053«27053 "

aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt, und die Ethylacetatphase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie auf Kieselgel (Ethylacetat) ergab die kristalline in der Überschrift angegebene Verbindung, die aus einem Gemisch von Ethylacetat und Diethylether umkristal.lisiert wurde. F. 140 bis 141 ⁰C. Ausbeute: 1,5 g (27added. The phases were separated and the ethyl acetate phase was dried over sodium sulfate and evaporated. Chromatography on silica gel (ethyl acetate) gave the crystalline title compound, which was recrystallised from a mixture of ethyl acetate and diethyl ether. F. 140 to 141 ^° C. Yield: 1.5 g (27

Beispiele I 21 und I 22 10 Examples I 21 and I 22 10

l-Chlormethyl-(5-methoxy)- und -(6-methoxy)-2-[[(4-methoxy-l-chloromethyl- (5-methoxy) - and - (6-methoxy) -2 - [[(4-methoxy)

1-Hydroxymethyl-(5-methoxy)- und -(6-methoxy)-2-[[(4-methoxy -3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol (30 g, 0,08 Mol, Verhältnis 1 : 2) wurden in Toluol (500 ml) 'elöst, und die Lösung wurde auf -30 ⁰C gekühlt. Eine Lösung von Thionylchlorid (19 g, 0,16 Mol) in Toluol (100 ml) wurde tropfenweise bei -30 ⁰C zugegeben, und das Gemisch wurde 10 min bei -30 ⁰C gerührt. Sodann wurde tropfenweise eine Lösung von Triethylamin (45 g, 0,45 Mol) in Toluol (200 ml) zugesetzt. Nach der Zugabe wurde die Temperatur gesteigert und das Gemisch bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Das Gemisch wurde eingedampft und der Rückstand (120 g; auf Kieselgel (Ethylacetat/Methylenchlorid 50 : 50) chromatographiert, was die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein Isomerengemisch (Verhältnis 1 : 3) ergab. Ausbeute: 11,91-Hydroxymethyl- (5-methoxy) - and - (6-methoxy) -2 - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulfinyl] -H-benzimidazole (30 g , 0.08 mol, 1: 2) (500 ml) 'elöst in toluene, and the solution was cooled to -30 ⁰ C. A solution of thionyl chloride (19 g, 0.16 mol) in toluene (100 ml) was added dropwise at -30 ⁰ C, and the mixture was stirred for 10 min at -30 ⁰ C. Then, a solution of triethylamine (45 g, 0.45 mol) in toluene (200 ml) was added dropwise. After the addition, the temperature was raised, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was evaporated and the residue (120 g) chromatographed on silica gel (ethyl acetate / methylene chloride 50:50) to give the title compound as a mixture of isomers (ratio 1: 3) Yield: 11.9

NMR (500 mHz, CDCl₃): 2,23, 2,25, 2,26, 3,72, 3,87, 3,92, 4,88, 4,95, 4,96, 6,17, 6,18, 6,54, 6,57, 6,95, 7,01, 7,19, 7,26, 7,43, 7,67, 8,17.NMR (500 mHz, _CDCl3): 2.23, 2.25, 2.26, 3.72, 3.87, 3.92, 4.88, 4.95, 4.96, 6.17, 6 , 18, 6.54, 6.57, 6.95, 7.01, 7.19, 7.26, 7.43, 7.67, 8.17.

Wenn erwünscht, wurde das reine l-Chlormethyl-ö-methoxy-^- 5 [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-IH-benzimidazol erhalten, wenn das Isomerengemisch in Acetonitril kristallisiert wurde.If desired, the pure 1-chloromethyl-6-methoxy-4-5 [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulfinyl] -IH-benzimidazole was obtained when the mixture of isomers in Acetonitrile was crystallized.

27053 i27053 i

NMR (500 mHz, CDCl₃): 2,23, 2,25, 3,72, 3,92, 4,88, 4,96, 6,17, 6,57, 6,95, 7,01, 7,67, 8,17.NMR (500 mHz, _CDCl3): 2.23, 2.25, 3.72, 3.92, 4.88, 4.96, 6.17, 6.57, 6.95, 7.01, 7 , 67, 8,17.

Herstellung von Phosphorsäurecyanoethyl-[6-methoxy-[ 2- [ [ ( 4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benz- imidazol-1-yl ] ] -methyldiester-Triethylammoniumsalz (Metho-Preparation of phosphoric acid cyanoethyl [6-methoxy- [2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazol-1-yl]] methyl diester Triethylammonium salt (metho-

l-Chlormethyl-e-methoxy^- [[ (4-methoxy-3, 5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ]-sulfinyl ]-lH-benzimidazol (0,90 g, 0,0023 Mol) wurde unter Rühren zu einer Lösung von Monotriethylammoniumsalz von Phosphorsäurecyanoethylester (0,70 g, 0,0028 Mol) und Triethylamin (0,65 g, 0,0064 Mol) in Methylenchlo-• rid (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Das Methylenchlorid wurde abdestilliert und der Rückstand ouf einem Wasserbad 10 min auf 60 ⁰C erwärmt und dann ohne weitere Reinigung in der nachfolgenden Reaktion verwendet.1-Chloromethyl-e-methoxy ^ - [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole (0.90 g, 0.0023 mol) was added with stirring to a solution of monotriethylammonium salt of phosphoric acid cyanoethyl ester (0.70 g, 0.0028 mol) and triethylamine (0.65 g, 0.0064 mol) in methylene chloride (20 ml). The mixture was refluxed overnight. The methylene chloride was distilled off and the residue was heated on a water bath for 10 min at 60 ⁰ C and then used without further purification in the subsequent reaction.

Herstellung von Phosphorsäuredibenzyl-t 2-[ [ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl] -sulfinyl ] -lH-benzimidazol-1-Preparation of phosphoric acid dibenzyl-t 2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole-1

l-Chlormethyl-2- [[ (4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ]-sulfinyl ]-lH-benzimidazol (1,29 g, 3,5 μΜοΙ) und das Silbersalz von Phosphorsäuredibenzyiester (1,79 g, 4,6 μΜοΙ) wurden in trockenem Toluol suspendiert. Das Gemisch wurde auf dem Wasserbad 3 h auf 90 ⁰C erwärmt, wonach das Toluol bei vermindertem Druck abdestillisrt wurde. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid i 50 ml) aufgenommen. Filtration (Hyflo) und Verdampfen von Methylenchlorid aus dem Filtr^t ergab ein öliges Produktgemisch, das auf Kieselsäure (Ethylacetat) chromatoyraphiert wurde.1-Chloromethyl-2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulfinyl] -H-benzimidazole (1.29 g, 3.5 μΜοΙ) and the silver salt of phosphoric acid dibenzyl ester ( 1.79 g, 4.6 μΜοΙ) were suspended in dry toluene. The mixture was heated to 90 ^° C. in the water bath for 3 hours, after which the toluene was distilled off under reduced pressure. The residue was taken up in methylene chloride (50 ml). Filtration (Hyflo) and evaporation of methylene chloride from the filtrate gave an oily product mixture which was chromatographed on silica (ethyl acetate).

Ausbeute: 0,9 g (42 %) der im wesentlichen reinen, in der Überschrift angegebenen Verbindung als ein Öl.Yield: 0.9 g (42%) of the substantially pure title compound as an oil.

NMR (500 mHz, CDCl- δ): 2,20 (ds, 6H), 3,65 (s, 3H), 4,8 bisNMR (500 MHz, CDCl-δ): 2.20 (ds, 6H), 3.65 (s, 3H), 4.8 to

5,0 (m, 6H), (5,25 bis 6,3 (m, IH), 6,45 bis 6,5 (m, IH), 7,15 bis 7,40 (m, 12H), 7,65 (d, IH), 7,80 (d, IH), 8,1 (s, IH).5.0 (m, 6H), (5.25 to 6.3 (m, IH), 6.45 to 6.5 (m, IH), 7.15 to 7.40 (m, 12H), 7 , 65 (d, IH), 7.80 (d, IH), 8.1 (s, IH).

5 Isomere Formen 5 Isomeric forms

Die Isomerenidentitat des Beispiels 29 wurde bei Verwendung der NOE-NMR-Techniken mit dem synthetischen Vorläufer Nr. I 22 bestimmt. Alle anderen Benzimidazolisomeren wurden strukturell bestimmt, adem ihre NMR-Spektren zu jenem des Beispiels 29 in Relation gesetzt wurden.The isomeric identity of Example 29 was determined using NOE NMR techniques with synthetic precursor No. I22. All other benzimidazole isomers were determined structurally, their NMR spectra being related to that of Example 29.

Die Herstellung der Vorläufer Nr. I 21 und I 22 führt zur Bildung eines Isomerengemisches im Verhältnis 1:2. FoIg-Hch werden die Zielverbindungen Nr. 32 und 29 als Isomere im gleichen Verhältnis 1 : 2 gebildet. In den anderen Beispielen sind die Isomerenverhältnisse etwas anders als 1 : 2 und hängen von den Substituenten ab, besonders von den Substituenten vom Benzimidazolkern.The preparation of the precursors No. I 21 and I 22 leads to the formation of an isomer mixture in the ratio 1: 2. Thus, target compounds Nos. 32 and 29 are formed as isomers in the same ratio of 1: 2. In the other examples, the isomer ratios are slightly different than 1: 2 and depend on the substituents, especially the substituents on the benzimidazole nucleus.

Nachfolgend findet sich eine Zusammenstellung der Beispiele in der Tabelle I.Below is a summary of the examples in Table I.

ω οω ο

(O(O

σισι

cncn

cncn

3sp. X3sp. X

Tabelle ITable I

_R9 Verfahren Ausbeute zilrägs- Physikalische (Bsp.. Nr.) j daten Form _R 9 Method Yield zilrägs- Physical (Ex. No.) j data form

1 SO H1 SO H

2 SO H2 SO H

3 SO H3 SO H

4 SO H4 SO H

5 SO H5 SO H

6 SO H6 SO H

7 SO H7 SO H

8 SO H8 SO H

9 SO H 10 SO H U SO H9 SO H 10 SO H U SO H

12 SO H12 SO H

13 SO H13 SO H

14 SO H14 SO H

15 SO H15 SO H

16 SO H16 SO H

H H HH H H

H H HH H H

H HH H

H H HH H H

H -O₂C-Q-H -O₂C-^H -O ₂ CQH -O ₂ C- ^

CHCH

CHCH

H -O₂CCH₂CH₂COM N-CH₃ H is -O ₂ CCH ₂ CH ₂ COM N-CH ₃

CHiCHj .CH₉CH H -O₉CCH₉Ch₀CONCH₉CH₉N' ^C CHiCHj .CH ₉ CH H -O ₉ CCH ₉ Ch ₀ CONCH ₉ CH ₉ N ' ^C

H -1 H -I H -H -1 H -I H -

C CC C^K.C CC C ^ K.

H H -O₂CCH₂N^JJ-CH₃ HH -O ₂ CCH ₂ N ^ JJ-CH ₃

^NCH£H, ^N CH £ H,

CH₃ CH ₃

H OCH₃ H -0-P-O-(^y-CF₃ H OCH ₃ H -O-PO - (^ y-CF ₃

H HH H

H H H H HH H H H H

H HH H

H HH H

H HH H

H H HH H H

H HH H

-O₉COCK₉CH₉N-O ₉ COCK ₉ CH ₉ N

¹¹

CH₃ CH ₃

XHXH

- CH- CH

H -O₂COCH₂ H -O ₂ COCH ₂

3 -CH.3 -CH.

>-νΓ""ν-> -ΝΓ "" ν-

OCH₃ OCH ₃

CH, OCH-.CH, OCH-.

OCH,OCH,

CH, OCH,CH, OCH,

OCH,OCH,

OCH-OCH

OCK,OCK,

CH, OCH,CH, OCH,

CH, OCH.CH, OCH.

OCH.OCH.

CH,CH,

CH, OCH,CH, OCH,

CH₃ OCH₃ CH ₃ OCH ₃

C«_ OCH₃ C "_ OCH ₃

CH₃ OCH₃ CH ₃ OCH ₃

CH₃ OCH₃ CH ₃ OCH ₃

CH, OCH,CH, OCH,

CH₃ HCH ₃ H

CH₃ HCH ₃ H

CH₃ HCH ₃ H

CH₃ HCH ₃ H

CH₃ HCH ₃ H

CH₃ HCH ₃ H

CH₃ HCH ₃ H

CH₃ HCH ₃ H

CH₃ HCH ₃ H

CH₃ HCH ₃ H

CH₃ HCH ₃ H

CH₃ HCH ₃ H

CH₃ HCH ₃ H

CH₃ HCH ₃ H

CH₃ HCH ₃ H

CH₃ HCH ₃ H

A (1)A (1)

B (2) 40B (2) 40

A (1) 5A (1) 5

(10) 37(10) 37

B (29)B (29)

A (14) A (14) A (14) A (14) A (14)A (14) A (14) A (14) A (14) A (14)

2020

25 12 29 14 625 12 29 14 6

NMR HBR-SaIzNMR HBR salt

NMR freie BaseNMR free base

NMR HBR-SaIzNMR HBR salt

en σ\ ιen σ \ ι

NMRNMR NatriunsalzNatriunsalz IOIO NMRNMR NatriunsalzNatriunsalz cn cocn co NMRNMR freie Basefree base NMRNMR freie Base HBr-SaIzfree base HBr salt NMRNMR HBr-SaIzHBr salt NMRNMR HBr-SaIzHBr salt

ω σιω σι

co οco ο

to σιto σι

to Oto O

Fortsetzung der Tabelle I " Continuation of Table I "

17 SOH17 SOH

18 Sf) H18 sec.) H

19 SO H19 SO H

20 SO H20 SO H

21 SÜ H21 SÜ H

22 SO H 22 SO H

2i Su H 2i Su H

?A SO H ? A SO H

25 50 H25 50 H

26 SO H26 SO H

η so η η so η

28 SO H28 SO H

29 SO H29 SO H

30 SU H30 SU H

31 SO H31 SO H

32 SO H32 SO H

K H H HK H H H

H HH H

H HH H

Ii H HIi H H

OCH-OCH

H -O₂C (Ο)" NHOCCH₂^H -O ₂ C (Ο) "NHOCCH ₂ ^

OCH, CH-OCH, CH

OCH, CH-OCH, CH

OCH₃ CH₃ OCH ₃ CH ₃

OCH, CH,OCH, CH,

OCH₃ CH₃ OCH, CH,OCH ₃ CH ₃ OCH, CH,

OCH₃ OCH₃ OCH, OCH,OCH ₃ OCH ₃ OCH, OCH,

CH₃ CH₃ CH₃ CH-CH ₃ CH ₃ CH ₃ CH-

OCH, CH,OCH, CH,

OCH, CHOCH, CH

H K H HH K H H

H HH H

H H HH H H

H HH H

2323

OCH, CH, H D (29)OCH, CH, H D (29)

^{J J} B (29) ^JJ B (29)

OCH₃ CH₃ OCH ₃ CH ₃

OCH, CH-OCH, CH

OCH-, CH-OCH, CH

H H H ß 32H H H ß 32

NMRNMR

NMRNMR

Natriunsalz NatriunsalzNatriunsalz Natriunsalz

NMRNMR

Natriumsalzsodium salt

ω απω απ

ω οω ο

toto

cncn

to O cnto O cn

Fortsetzung der Tabelle IContinuation of Table I

SO HSO H

SO HSO H

SO HSO H

SO HSO H

OCH-OCH

OCH₃ H H .K OCH₃ HOCH ₃ HH .K OCH ₃ H

SO CH₃ OCH₂CH₂OCH₃ CH₃ HSO CH ₃ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ CH ₃ H

SO H CH₃ OCH₂CH₂OCH₃ CH₃ SO H CH ₃ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ CH ₃

3939 SOSO HH HH - H- H HH 4040 SOSO HH CO₂CHCO ₂ CH O~O ~ HH 4141 SOSO HH CH₃ CH ₃ 3 ^CH33 ^CH 3 HH 4242 SOSO HH CH(CHCH (CH CO₂CH₃ CO ₂ CH ₃ HH 4343 SOSO HH HH ₃)₂H ₃ ) ₂ H HH 4444 SOSO HH HH CH(CH₃J₂ CH (CH ₃ J ₂ HH 4545 SOSO HH HH HH HH 4646 SOSO HH OCH₃ OCH ₃ HH

-0-Ϊ--0-Ϊ-

OC,H,OC, H,

CH,CH,

-0OC-CH₂CH₂CON^ /J-CH₃ "3-OOC-CH ₂ CH ₂ CON ^ / J-CH ₃ "3

-O-P-0-O-P-0

O OO O

-0-P30-0-P30

-O-P-0-O-P-0

-O-P-0 OCH---O-P-0 OCH--

NO,NO,

CH₃ HCH ₃ H

CH₃ CH ₃

CH₃ CH ₃

CH₃ CH ₃

CH₃ CH ₃

CH₃ CH ₃

CH,CH,

OCH,OCH,

CH. OCH,CH. OCH,

CH, CH-CH, CH-

H B (33) H A (34)H B (33) H A (34)

0CH3 CH3 H A (35)0CH3 CH3 H A (35)

OCH₂CF₃ HOCH ₂ CF ₃ H

CH₃ CH ₃

CH₃ CH ₃

CH₃ CH ₃

CH₃ CH ₃

CH₃ CH ₃

CH₃ CH ₃

CH.CH.

CH.CH.

H B (29)H B (29)

H B (29)H B (29)

H B (29)H B (29)

CH₀CH, H B (29)CH ₀ CH, HB (29)

CH₃ CH₃ CH₃ CHCH ₃ CH ₃ CH ₃ CH

Ή Β (29)Ή Β (29)

H B (29)H B (29)

H B (29)H B (29)

H B (29)H B (29)

H B (45)H B (45)

H B (10)H B (10)

NMRNMR Natriumsalzsodium salt I OOI OO NMRNMR NMRNMR NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Natriumsalzsodium salt

ω οω ο

to cnto cn

cncn

Fortsetzung der Tabelle IContinuation of Table I

4747 SOSO HH OCH₃ OCH ₃ Brbr HH ₂CH₂OCH_{3 2} CH ₂ OCH ₃ HH -o-_?_§o ^ö -O-_? _§ o ^ö CH₃ CH ₃ OCH₂CH₂CH(CH₃ OCH ₂ CH ₂ CH (CH ₃ )₂ CH₃ ) ₂ CH ₃ HH BB (29)(29) 4P4P SOSO HH HH HH OCH₃ OCH ₃ HH -ho ^e -ho ^e CH₃ CH ₃ OCH₂CH₂CH(CH₃ OCH ₂ CH ₂ CH (CH ₃ J₂CH₃ J ₂ CH ₃ HH BB (29)(29) 4949 SOSO HH (o)(O) HH HH H -OH-O tr Q _A -O-P^O ^ö tr Q _A -OP ^ O ^ö CH₃ CH ₃ OCH₃ OCH ₃ CH₃ CH ₃ HH BB (29)(29) 5050 SOSO HH HH Brbr HH CH₃ CH ₃ OCK₃ OCK ₃ CH₃ CH ₃ HH BB (29)(29) 5151 SOSO OCH₃ HOCH ₃ H HH HH OCH₃ OCH ₃ -o-jU ^Θ -o-jU ^Θ CH₃ CH ₃ OCH₃ OCH ₃ CH₃ CH ₃ HH BB (29)(29) 5252 SOSO HH OCH₃ OCH ₃ HH KK η η Λ ^7η η Λ ^ 7 CH₃ CH ₃ OCH₂CH=CH₂ OCH ₂ CH = CH ₂ CH₃ CH ₃ HH BB (29)(29) 5353 SOSO HH HH Brbr HH O OO O CH₃ CH ₃ OCH₂CH=CH₂ OCH ₂ CH = CH ₂ CH₃ CH ₃ HH BB (29)(29) 5454 SOSO HH HH HH O OO O CH₃ CH ₃ OCH₂CF₃ OCH ₂ CF ₃ HH HH BB (54)(54) 5555 SOSO HH HH HH OO CH₃ CH ₃ OCH₂CH=CH₂ OCH ₂ CH = CH ₂ CH₃ CH ₃ HH BB (54)(54) 5656 SOSO HH Brbr H -H - -o-yo)-o°-o-yo) -o ° CH₃ CH ₃ OCH₂CH=CK₂ OCH ₂ CH = CK ₂ CH₃ CH ₃ HH BB (54)(54) 5757 <0<0 HH HH HH -0-P^O)O^Θ -0-P ^ O) O ^Θ HH 0-CH(CH₃J₂ 0-CH (CH ₃ J ₂ HH HH BB (57)(57) 5858 SOSO HH OCH₃ OCH ₃ HH -0-P^O)OCH₂CH₃ -0-P ^ O) OCH ₂ CH ₃ HH 0-CH(CH,,)₂ 0-CH (CH ₂ ) ₂ HH HH BB (57)(57) 5959 SO CHSO CH 3⁽ 3 ⁽ DCH₂CH₂OCH₃ CH₃ DCH ₂ CH ₂ OCH ₃ CH ₃ HH -0-ρΙθ) OCH₂CHv,-0-ρΙθ) OCH ₂ CHv, HH CH₃ CH ₃ CK₃ CK ₃ HH BB (54)(54) 6060 SO HSO H CH₃ OCHCH ₃ OCH CH₃ CH ₃ HH CH₃ CH ₃ CH₃ CH ₃ HH

NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Nati iumsalzNati ium salt NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Kaliumsalzpotassium salt NMRNMR Kaliumsalzpotassium salt NMRNMR Natriumsalzsodium salt

coco

CJlCJL

Cu OCu O

toto

to Oto O

Fortsetzung der Tabelle IContinuation of Table I

61 62 63 6461 62 63 64 SO SO SO SOSO SO SO SO XXXXXXXX H OCH₃ HH OCH ₃ H H OCH₃ H OCH ₃ H H H HH H H H -0-P^O)OCH₂CH₃ O -O-p(O)OCH₃ -O-P ^ O) OCH ₂ CH ₃ O -Op (O) OCH ₃ 6565 SOSO HH OCH₃ OCH ₃ HH HH OO 6666 SOSO HH HH OCH₃ OCH ₃ HH -0-?^0)0^Θ -0 -? ^ 0) 0 ^Θ 6767 SOSO HH CHf^CHf ^ yc(^ch O ^NCHyc ( ^ch O ^N CH 3 H 33H 3 -0-P(O)O⁹ OCH₃ -O-P (O) O ⁹ OCH ₃ 6868 SOSO HH CH³^ *CH ³ ^ * T^CHT ^ CH 3 H 33H 3 -O-^O)⁹ -O- ^ O) ⁹ 6969 SOSO HH CH₂CH₂ CH ₂ CH ₂ OCH₃ KOCH ₃ K HH -Ο-ρ(Ο)Ο^θ -Ο-ρ (Ο) Ο ^θ 7070 SOSO HH H CH₂ H CH ₂ CH₂OCH₃ CH ₂ OCH ₃ HH -O-BLOf . ο^θ -O-BLO f. ο ^θ

SO H CH(CH₃J₂ H HSO H CH (CH ₃ J ₂ HH

OCHOCH

CH₃ OCH₃ CH₃ H B (54) CH₃ OCH₃ CH₃ H B (54) CH₃ OCH₂CH₂Ch(Ch₃", ₂ CH₃ H B (63) CH₃ OCH₂CH₂CH(CH₃)₂ CH₃ H B (63) CH₃ OCH₂CH₂OCH₃ CH₃ H B (57) CH₃ OCH₂CH₂OCH₃ CH₃ H B (57)CH ₃ OCH ₃ CH ₃ HB (54) CH ₃ OCH ₃ CH ₃ HB (54) CH ₃ OCH ₂ CH ₂ CH (CH ₃ ", ₂ CH ₃ HB (63) CH ₃ OCH ₂ CH ₂ CH (CH _{3) 2} CH ₃ HB (63) CH ₃ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ CH ₃ HB (57) CH ₃ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ CH ₃ HB (57)

H B (67)H B (67)

CH₃ OCH₃ HCH ₃ OCH ₃ H

CH₃ OCH₃ HCH ₃ OCH ₃ H

CHCH

CH,CH,

OCHOCH

H B (57)H B (57)

CH₃ H B (57)CH ₃ HB (57)

₃ UCH₃ CH₃ H B (57) ₃ UCH ₃ CH ₃ HB (57)

CH,CH,

H B (67)H B (67)

NMRNMR Natriumsalzsodium salt NKRNKR Natriumsalzsodium salt NMRNMR ".ttriumsalz".ttriumsalz NMRNMR Natriumsalzsodium salt NMRNMR Kaliumsalzpotassium salt NMRNMR Kaliumsalzpotassium salt NMRNMR Kaliumsalzpotassium salt

NMR Kali'imsalzNMR potassium salt

NMR KaliumsalzNMR potassium salt

KMR KaliumsalzKMR potassium salt

NMR KaliumsalzNMR potassium salt

o ο 1o ο 1

cn ca cn approx

2 70 S 3 12 70 S 3 1

η) coη) co

•rt t-l (O • rt tl (O

i-H (Oi-H (O

r-l OTr-l OT

• -ι U • -ι U

JJJJ

NN NN -I-I rHrh rara (O(O V)V) WW Ee CC 33

Γ».Γ ".

CQCQ

UIUI

asas

COCO

(U (0(U (0

(UT-(UT-

C!C!

3 N μ(U V)3 N μ (U V)

μ ίοCx. μ ίοCx.

coco roro coco coco coco COCO XX XX XX XX χχ XX XX XX XX XX OO <_><_> ωω LJLJ OO roro coco roro coco roro roro XX XX XX XX XX XX roro roro coco OO CJCJ OO <_><_> CJCJ OO XX XX XX OO OO OO σσ OO OO OO OO OO XX CNJCNJ CV)CV) OO OO OO XX XX οο OO CJCJ CMCM OOOO XX XX coco roro coco XX XX XX XX χχ OO OO XX XX XX UU OO OO OO UU OO roro roro XX XX OO

ro roro ro

O © X φ ΧO © X φ Χ

O OO OOO OO OO

—· ro.— CM — CM OXOX OX- · ro - CM - CM OXOX OX

ro x Orox O

OrO QrOOrO QrO

I II i

-,r- C. f S^ t ,1 <^)-, r- C. f S ^ t, 1 <^ )

^J OrO^ J OrO

I OI O

O ΟΧCJ O φO ΟΧCJ O φ

—<0 *-» O Q--O a.— O Q.-O- <0 * - »O Q - O a - O Q.-O

QrO Q--O I ' IQrO Q - O I 'I

O O O O OO O O O O

I II i

XX roro XX roro XX XX CMCM XX CMCM XX XX LuLu LuLu CMCM OO OO XX XX OO roro OO CMCM OO CMCM OO roro roro XX (SJ(SJ roro LuLu CMCM LuLu CViCV i XX OO XX XX XX LuLu XX LuLu OO OO OO OO OO OO OO OO CMCM CMCM OO CMCM OO CMCM OO XX XX XX LuLu LULU OO OO OO OO XX XX CSJCSJ XX OO XX OO OO XX OO XX XX XX XX OO OO OO roro XX XX I/)I /) XX </)</) OO OO QOQO OO OO XX XX 1/11.1 (/)(/) XX r—r- (/1(/1 coco OO OO uiui OO σ>σ> toto (/1(/1 CMCM VOVO

ω σιω σι

ω οω ο

to cnto cn

bo οbo ο

Fortsetzung der Tabelle ίContinuation of table ί

82 S H H82 S H H

H HH H

-CP(O)O*CP (O) O *

CH₃ OCH₃ TH₃ H B (57)CH ₃ OCH ₃ TH ₃ HB (57)

Kaliumsalzpotassium salt

83 S H H83 S H H

SO HSO H

H HH H

^{H HH H}

85 SO H H OCH₂CH₂-(O) H85 SO HH OCH ₂ CH ₂ - (O) H

86 SO H -CO-(Q) H86 SO H -CO- (Q) H

-OP(O)OCH₉CH,-OP (O) OCH ₉ CH,

0^& -OP(O)OCH, 0 ^& -OP (O) OCH,

ο^θ ο ^θ

-OP(O)OCH, ö-OP (O) OCH, ö

-0Ρ'0)0-0Ρ'0) 0

CH₃ OCH₃ CH₃ Η B (54)CH ₃ OCH ₃ CH ₃ Η B (54)

CH₃ OCH₃ CH₃ H B (67)CH ₃ OCH ₃ CH ₃ HB (67)

CH₃ OCH₃ CH₃ H B (67)CH ₃ OCH ₃ CH ₃ HB (67)

CH₃ OCH₃ CH₃ H B (57)CH ₃ OCH ₃ CH ₃ HB (57)

NMR Natriunsalz NMR KaliumsalzNMR sodium salt NMR potassium salt

Kaliumsalzpotassium salt

NMR KaliumsalzNMR potassium salt

cn ro ιcn ro ι

87 SO H H -CO-(O) H87 SO H H -CO- (O) H

88 SO H OCH, H H88 SO HIGH, H H

89 SO H H OCH₃ H89 SO HH OCH ₃ H

90 SO H H OCH₃ H90 SO HH OCH ₃ H

-OP(O)O*-OP (O) O *

ο^θ ο ^θ

-0Ρ(0)0-0Ρ (0) 0

-OP(O)O¹ 0°-OP (O) O ¹ 0 °

CH₃ OCH₃ CH₃ H B (57)CH ₃ OCH ₃ CH ₃ HB (57)

H OCH₂Hj)) CH₂CH₃ H B (57)H OCH ₂ Hj)) CH ₂ CH ₃ HB (57)

CH₂CH₃ H B (57)CH ₂ CH ₃ HB (57)

^CH3 ^ÜCH3 ^CHJ ^{H Λ CH} 3 ^UP 3 ^CH J ^{H Λ}

i;iMR Kaliumsalzi; iMR potassium salt

NMR KaliumsalzNMR potassium salt

NMR KaliumsalzNMR potassium salt

NMR HBr-SaIzNMR HBr salt

caca

co αϊco αϊ

ω οω ο

toto

cncn

Fortsetzung der Tabelle IContinuation of Table I

CTlCTI

91 SO H H H H 0-P(O)O91 SO H H H 0-P (O) O

92 SO H H H H 0-P(O)O92 SO H H H 0-P (O) O

96 SO H96 SO H

97 SO H97 SO H

98 SO H98 SO H

99 SO H99 SO H

100 SO H100 SO H

101 SO H101 SO H

102 SO H102 SO H

94 SO H H H H 0-P(O)O94 SO H H H O-P (O) O

F OCH₃ HF OCH ₃ H

H OCHj HH OCHj H

-OCF₂C- H-OCF ₂ C- H

-OCF₂O- H-OCF ₂ O-H

GCF₂CHFO- HGCF ₂ CHFO- H

-OCHFCF₂O- η-OCHFCF ₂ O- η

P(O)OC₅H,P (O) OC ₅ H,

0-P(0)0C,H,0-P (0) 0C, H,

H H 0-P(O)OHH 0-P (O) O

O 0-P(O)OCH-O 0 -P (O) OCH-

0-P(O)-O⁰ 0-P (O) -O ⁰

0-Ρ(0)-00 Ρ (0) -0

O"O"

0-P(O)-O0-P (O) -O

CHj -NCHj -N

CHj SC₂H₅ CHj SC ₂ H ₅

93 SO H H H H Q-P(O)OC₂H₅ CH₃ SC₂H₅ 93 SO HHHH QP (O) OC ₂ H ₅ CH ₃ SC ₂ H ₅

-CH,CH,

95 SO H OCH. F H L)-P(O)OC-H, H OCH95 SO HIGH. FH L) -P (O) OCH, H OCH

H OCH-HIGH-

H OCH-HIGH-

H OCH.HIGH.

H OCH.HIGH.

CHj OCHjCHj OCHj

CH₃ OCHjCH ₃ OCHj

0-P(O)-OC₉H, CH, OCH,0-P (O) -OC ₉ H, CH, OCH,

irir

CH₃ HCH ₃ H

H H H H H HH H H H H H

^C2^H5 ^{H C} 2 ^H 5 ^H

C₂H₅ HC ₂ H ₅ H

n-CrH-ji Hn-CrH-ji H

H HH H

H HH H

H HH H

H HH H

Kaliumsalz' Kaliumt-alz Kaliumsalz Natriumalz Natriumsalz Natriumsalz ι Kaliumsalz Natriumsalz Natriumsalz Kaliumsalz Kaliumsalz NatriumsalzPotassium salt Potassium t-alz Potassium salt Sodium salt Sodium salt Sodium salt Potassium salt Sodium salt Sodium salt Potassium salt Potassium salt Sodium salt

toto

cn cocn co

ω σιω σι

CuCu

fcofco

to Oto O

Fortsetzung der Tabelle ί Continuation of table ί

103 SO H103 SO H

104 SO H H104 SO H H

105 SO Il H105 SO IL H

106 SO H H106 SO H H

-OCF₂O--OCF ₂ O-

OCFOCF

OCFOCF

OCF.OCF.

114 SO H H114 SO H H

107 SO H -SO₂O-(QVF H107 SOH -SO ₂ O- (QVF H

1OP. SHH1OP. SHH

109 SO H H109 SO H H

110 SO H Il110 SO H Il

]H SO H H OCH] H SO H H OCH

112 SO H H112 SO H H

113 SO H H113 SO H H

CHCH

H -0-P(O)-OC₉H, CH, OCH,H -O-P (O) -OC ₉ H, CH, OCH,

ι 2 b J i ι 2 b J i

Ο^θ Ο ^θ

H -Ο-Ρ(Ο)-Ο^Θ Η OCH,H -Ο-Ρ (Ο) -Ο ^Θ Η OCH,

Ρ(Ρ (

ifif

Ο^Θ Ο ^Θ

H -Ο-Ρ(Ο)Ο^Θ CH, OCH^H -Ο-Ρ (Ο) Ο ^Θ CH, OCH ^

H HH H

H HH H

H HH H

H -0-P(O)OCH, HH -O-P (O) OCH, H

i^{e 3} i ^{e 3}

OCHOCH

CH₃ HCH ₃ H

H -0-P(O)-OC₂H₅ H 0(CH₂)₂0CH₃ HH -O-P (O) -OC ₂ H ₅ H 0 (CH ₂ ) ₂ OCH ₃ H

o^p o ^p

-SO,O-(Ö>F H -0-P(O)-OCH, H OCH,-SO, O- (O >FH-O-P (O) -OCH, H OCH,

2 ,_β 2, _β

-NHSO₀-(C) H -0-P(O)-O⁸ H OCH,-NHSO ₀ - (C) H -O-P (O) -O ⁸ H OCH,

H HH H

H HH H

H -Ο-Ρ(Ο)-Ο^Θ CH, OCH₉-(O)-F H HH -Ο-Ρ (Ο) ^-Ο Θ CH, OCH ₉ - (O) -FHH H -O-P(O)-O^e CH, OCH₉-(O) HH -OP (O) -O ^e CH, OCH ₉ - (O) H

i^{s 3} i ^{s 3}

H HH H

H -Ο-Ρ(Ο)-Ο^Θ CH, OCH^)-CH, K H -0-P(O)-OCH, CH,H -Ο-Ρ (Ο) ^-Ο Θ CH, OCH ^) - CH, KH -0-P (O) -OCH, CH,

H H H HH H H H

(F Cl (F Cl

, H -0-P(O)OC₉H,- CH, 0CH_o-(o)-F H, H -O-P (O) OC ₉ H, -CH, OCH _o - (o) -FH

0®0®

Natriumsalz Natriumsalz Natriumsalz Natriumsalz KaliumsalzSodium salt Sodium salt Sodium salt Sodium salt Potassium salt

Kaliumsalz Natriumalz Kaliumsalz Natriumsalz Natriumsalz NatriumsalzPotassium salt Sodium salt Potassium salt Sodium salt Sodium salt Sodium salt

N»N "

cncn

Natriumsälz COSodium salt CO

coco

co Oco O

to cnto cn

to Oto O

Fortsetzung der Tabelle ΓContinuation of table Γ

115 SO H H115 SO H H

',16 SO H H', 16 SO H H

117 SO H H117 SO H H

U8 SO H HU8 SO H H

119 SO H H119 SO H H

120 SO H H120 SO H H

HH -0-P(O)O-0-P (O) O HH η P(O)O⁰ η P (O) O ⁰ (T¹ (T ¹ HH -0-P(O)OC₂H₅ -O-P (O) OC ₂ H ₅ O^O ^ HH -0-P(O)-O⁰ -0-P (O) -O ⁰ o^& o ^& HH -0-P(0)-0^Q -0-P (0) -0 ^Q

CH. 0-(δ)CH. 0- (δ)

H HH H

122 SO H H 123 SO H CF₃ H H122 SO HH 123 SO H CF ₃ HH

124 SO H H CF₃ H124 SOHH CF ₃ H

125 SO H H H H125 SO H H H H

H OCH₂-(O)-F CH₃ HH ₂ O - (O) -F CH ₃ H

CH₃ OCH₂-(O)-F H HCH ₃ OCH ₂ - (O) -FHH

H HH H

H -0-P(O)-OC₀H₁- CH, OCH₀CF₀CHF₀ H HH -O-P (O) -OC ₀ H ₁ -CH, OCH ₀ CF ₀ CHF ₀ HH

Iq C 3 J ill Iq C 3 J ill

121 SO H H OCH, H -0-P(O)-O121 SO H H OCH, H -O-P (O) -O

H H -0-P(0)-0^€ HH -0-P (0) -0 ^€

-O-P(O)-OC»H_C CH, OCH, ₉ 25 3-OP (O) -O-C »H _C CH, OCH, ₉ 25 3

-0-P(O)-OC₂H₅ CH₃ OCH,-O-P (O) -OC ₂ H ₅ CH ₃ OCH,

-0-P₁(O)-O^-0-P ₁ (O) -O ^

Ö^Q Ö ^Q

OCH₃ OCH₃ OCH ₃ OCH ₃

HH HH HH HH HH HH HH HH HH HH

Kaliumsalz₍ Kaliumsalz Natriumsalz Natriumsalz KaliumsalzPotassium salt ₍ potassium salt sodium salt sodium salt potassium salt

Kaliumsalz Natriumsalz KaliumsalzPotassium salt sodium salt potassium salt

Natriumsalzsodium salt ^*^ * Natriumsalzsodium salt o» cn COo »cn CO Natriumsalzsodium salt

ω cnω cn

ω Oω O

to σιto σι

cncn

Fortsetzung der Tabelle IContinuation of Table I

126 SO H H126 SO H H

H -0-P(O)-OCH, OCH,H -O-P (O) -OCH, OCH,

i^{e 3 3} i ^{e 3 3}

127 SO H H OCH₃ H -Q-P(O)-OC₂H₅ OCH₃ OCH₃128 SO H OCH₃ OCH₃ 127 SO HH OCH ₃ H -QP (O) -OC ₂ H ₅ OCH ₃ OCH ₃ 128 SO H OCH ₃ OCH ₃

H -0-P(O)-OC₂H₅ OCH₃ OCH₃ H -O-P (O) -OC ₂ H ₅ OCH ₃ OCH ₃

129 SO H H OCH₃ H129 SO HH OCH ₃ H

130 SO H H CF₃ H130 SO HH CF ₃ H

131 SO H CF₃ H H131 SO H CF ₃ HH

132 SO H H -0S0₂-(o>-F H132 SO HH -0S0 ₂ - (o> -FH

134 SO H134 SO H

135 S H135 S H

-OCF₂CHF- H-OCF ₂ CHF- H

-OCF₂CHF- H-OCF ₂ CHF- H

136 SO H H H136 SO H H H

.-0-P(O)-OCH, OCH, OCH-CF, Ο^θ 3 20-P (O) -OCH, OCH, OCH-CF, Ο ^θ 3 2

-0-P(O)-O-0-P (O) -O

ο^θ -o-p(o)-o^e ο ^θ -op (o) -o ^e

-0-P(0)-0^€ -0-P (0) -0 ^€

133 SO H H -S0--0-© H -0-P(O)-O^133 SO H H -S0--0- © H -0-P (O) -O ^

-0-P(O)O-0-P (O) O

OCH₃ OCH₃ OCH ₃ OCH ₃

OCH₃ OCH₃ OCH ₃ OCH ₃

CH₃ OCH₃ CH ₃ OCH ₃

CH₃ OCH₃ CH ₃ OCH ₃

CH₃ OCH₃ CH ₃ OCH ₃

-0-PtO)OC₇H, CH, OCH,-0-PtO) OC ₇ H, CH, OCH,

1^θ 1 ^θ

H -0-P(O)OH -0-P (O) O

H SCH.H SCH.

H HH H

H HH H

H HH H

H HH H

HH HH HH HH CH₃ CH ₃ HH CH₃ CH ₃ KK HH HH HH HH C₂H₅ C ₂ H ₅ HH

Kaliumsalz Kaliumsalz Natriumsalz Natriumsalz Natriumsalz Natriumst.lz Kaliumsal?Potassium salt Potassium salt Sodium salt Sodium salt Sodium salt Sodiumst.lz Potassiumal?

Natirumsalz Natriumsalz Kaliumsalz Natriumsaiz!Sodium salt Sodium salt Potassium salt Sodium saiz!

roro

cn cocn co

co σιco σι

CuCu

to cnto cn

Fortsetzung der Tabelle IContinuation of Table I

137 SO H H OCH.137 SO H H OCH.

138 SO H H OCH.138 SO H H OCH.

139 SO H H OCH.139 SO H H OCH.

H -U-P(O)OC-H, H 0CH--<Ö)H -U-P (O) OC-H, H 0CH - <E)

H -0-P(O)OH -0-P (O) O

H -0-P(OiOH -0-P (OiO

^C2^H5 ^{H C} 2 ^H 5 ^H

^C2^H5 ^{H C} 2 ^H 5 ^H

C₂H₅ HC ₂ H ₅ H

Natriumsalz Kaliumsalz NatriumsalzSodium salt potassium salt sodium salt

140 SO H H OCH.140 SO H H OCH.

141 SO H H H141 SO H H H

142 SO H142 SO H

143 SO H -OCH₉O-143 SO H -OCH ₉ O-

144 SO H H OCF.144 SO H OCF.

145 SO H H OCH,145 SO H H OCH,

-0-P(O)OC₃H₇ C₂H₅ SC₄H₉ -O-P (O) OC ₃ H ₇ C ₂ H ₅ SC ₄ H ₉

-0-P(O)OCH₃ CH₃ SCH₃ -O-P (O) OCH ₃ CH ₃ SCH ₃

0°0 °

-0-Ρ(0)0® CH, OCH,-0-Ρ (0) 0® CH, OCH,

o^e o ^e

-0-P₁(O)OC-Hj. CH, OCH,-0-P ₁ (O) OC-Hj. CH, OCH,

I_Q 2 5 3 3I _Q 2 5 3 3

-0-P(0)0® OCH₃ OCH₃ -0-P (0) 0® OCH ₃ OCH ₃

-0-P(O)OC₂H₅ C₂H,; OCIL-0-P (O) OC ₂ H ₅ C ₂ H ,; OCIL

H HH H

H HH H

CH₃ HCH ₃ H

H H H HH H H H

Natriumsalz Kaliumsalz Kaliumsalz Kaliumsalz Kaliumsalz KaliumsalzSodium salt Potassium salt Potassium salt Potassium salt Potassium salt Potassium salt

CJICJI

ω οω ο

toto

CJiCJI

cncn

Fortsetzung der Tabelle IContinuation of Table I

146146 SOSO HH HH OCFOCF 33 HH 147147 SOSO HH OCF₃ OCF ₃ HH HH 148148 soso HH HH OCFOCF ₂CHF_{2 2} CHF ₂ HH

149 SO H H149 SO H H

150 S H -OCF₂O-150 SH -OCF ₂ O-

151 SO H -OCF₂O-151 SO H -OCF ₂ O-

OCF.OCF.

152 SO H OCF₂H OCF₂H H152 SO H OCF ₂ H OCF ₂ HH

153 SO H OCH₃ OCF₂H H153 SO HIGH ₃ OCF ₂ HH

-0-P(O)O OCH- OCH,-0-P (O) O OCH- OCH,

-0-P(O)O OCH, OCH,-0-P (O) O OCH, OCH,

154 SO H H154 SO H H

155 SO H -OCF₂CFH-155 SO H -OCF ₂ CFH-

156 SO H H156 SO H H

OCH.OCH.

i^Q i ^Q

3 ^0CH33 ^0CH 3

-0-P(0)0CH_o-@ CH, OCH., ._e 2 3 3-0-P (0) 0CH _o - @ CH, OCH.,. _e 2 3 3

H -0-P(O)OC₀H, HH -0-P (O) OC ₀ H, H

H -0-P(O)OH -0-P (O) O

H -0-P"(0)0*H -0-P "(0) 0 *

„Θ"Θ

H OCH.HIGH.

-0-P(O)OC₉H, CH, OCH, <θ ³ -O-P (O) OC ₉ H, CH, OCH, <θ ³

-0-P(O)OCH₃ CH₃ OCH₃ -O-P (O) OCH ₃ CH ₃ OCH ₃

H OCH.HIGH.

H -0-P(O)O^ H OCH, H -0-P(0)0^Q Cl -·Γ}H -O-P (O) O H H, H -O-P (0) 0 ^Q Cl - · Γ}

HH HH HH HH HH KK CCH₃ CCH ₃ HH OCH₃ OCH ₃ HH OCH₃ OCH ₃ HH OCH₃ OCH ₃ HH CH₃ CH ₃ HH OCH₃ OCH ₃ HH CCH₃ CCH ₃ HH CH₃ CH ₃ HH

NatriuiTisalzNatriuiTisalz -68--68- ro -»αro - »α Natriumsalzsodium salt II e»e " Natriumsalzsodium salt in,in, Natriumsalzsodium salt Natriumsalzsodium salt Natriumsalzsodium salt Natriumsalzsodium salt Natriur.salzNatriur.salz Natri umsalzNatri umsalz Natriumsalzsodium salt Natriumsalzsodium salt

ω cnω cn

ω οω ο

toto

cncn

to Oto O

^corosetzung der Tabelle I ^c or osetzung Table I

157157 SOSO HH HH OCF₂CHF₂ OCF ₂ CHF ₂ HH -0-P(O)OCH₃ -0-P (O) OCH ₃ ClCl -O-O CH₃ CH ₃ HH 158158 soso HH HH OCH₃ OCH ₃ HH -0-P(O)OCH₃ -0-P (O) OCH ₃ ClCl -O-O HH HH 159159 soso HH HH OCH₃ OCH ₃ HH -0-P(0)0^Q 0°-0-P (0) 0 ^Q 0 ° HH -O-O Brbr HH 160160 soso HH OCH^OCH ^ HH HH U -0-P(O)O⁰ U -0-P (O) O ⁰ Brbr -O-O HH HH 161161 soso HH HH OCH₃ OCH ₃ HH O -0-P(O)O⁰ 0° O -0-P (O) O ⁰ 0 ° CH₃ CH ₃ -O-O Brbr HH 182182 soso HH HH OCH₃ OCH ₃ HH U -0-P(O)OCH₁ U -O-P (O) OCH ₁ HH -O-O Brbr HH 163163 soso hH HH OCH₃ OCH ₃ HH U -0-P(O)OC₉H. 0°U -0-P (O) OC ₉ H. 0 ° ClCl -O-O CH,CH, HH 164164 soso HH HH OCH₃ OCH ₃ HH -0-P(0)-0®-0-P (0) -0® CH₃ CH ₃ OCH₃ OCH ₃ CH^CH ^ CH₃ CH ₃

fiatriumsalz Natriumsalz Natriumsalz Natriumsalz Natriumsalz Natriumsalz Natriumsalz NatriumsalzFatty salt Sodium salt Sodium salt Sodium salt Sodium salt Sodium salt Sodium salt Sodium salt

(O(O

IOIO

crt cocrt co

270S₃ f270S ₃ f

Identifizierungsdaten für die Verbindungen gemäß den Beispielen in der Tabelle I sind in der nachfolgenden Tabelle II aufgeführt.Identification data for the compounds according to the examples in Table I are listed in Table II below.

⁵⁵ Tabelle IITable II

Lösungs-Bsp. mittel NMR-Daten, 6 ppm (500 MHz) Solution Ex. medium NMR data, 6 ppm (500 MHz)

DMSO-(J₆ 1.75 (q,2H), 2.0 (d_t2H), 2.15 (s,3H), 2.20 (s,3H),DMSO (J ₆ 1.75 (q, 2H), 2.0 (d _t 2H), 2.15 (s, 3H), 2.20 (s, 3H),

2.7 (m,5H), 2.9 (q,2H), 3.65 (s,3H), 4.8-5.05 (dd,2H), 6,45 (s,2H), 7.35 (t,lH),2.7 (m, 5H), 2.9 (q, 2H), 3.65 (s, 3H), 4.8-5.05 (dd, 2H), 6.45 (s, 2H), 7.35 (t, lH),

7.45 (t.lH), 7.8 (d.lH), 7.85 (d.lH), 8.15 (s,lH)7.45 (t.lH), 7.8 (d.lH), 7.85 (d.lH), 8.15 (s, lH)

COCl₃ 2.20-2.25 (3s,12H), 3.45 (s,2Hj, 3.70 (s,3H),COCl ₃ 2.20-2.25 (3s, 12H), 3.45 (s, 2Hj, 3.70 (s, 3H),

5.00 (S.2H), b.70 (dd,2H), 7.25-7.45 (m,4K), 7.75 (d,)H), 7.80 (d.lH), 8.0 (d,2H), 8.15 (s.lH)5.00 (p.2H), b.70 (dd, 2H), 7.25-7.45 (m, 4K), 7.75 (d,) H), 7.80 (d.lH), 8.0 (d, 2H), 8.15 (s .lh)

2o 3 CO₃OO 2.3 (S,3H), 2.35 (s,3H), 2.7 (s,3H),2o 3 CO ₃ OO 2.3 (S, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.7 (s, 3H),

2.7-3.0 (m,8H), 3.6-3.85 (m,4H), 3.8 (s,3H), 5.0-5.15 (0(1,2H), 6.45-6.6 (del,2H), 7.5 (t,lH), 7.55 (t.lH), 7.85 (d,2H), 8.2 (s.lH)2.7-3.0 (m, 8H), 3.6-3.85 (m, 4H), 3.8 (s, 3H), 5.0-5.15 (0 (1.2H), 6.45-6.6 (del, 2H), 7.5 (t, lH ), 7.55 (t.lH), 7.85 (d, 2H), 8.2 (s.lH)

0MS0-d₆ 2.15 (s,3H), 2.20 (s,3H), 3.65 (s,3H), 4.50-4.550MS0-d ₆ 2.15 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.50-4.55

f (m,?H), 4.75 (d.lH), 5.05 (d,lH), 5.95-6.0 (in,IH),f (m, H), 4.75 (d.lH), 5.05 (d, lH), 5.95-6.0 (in, IH),

6.05-6.10 (mjH), 7.10-7.40 (m,7H), 7.75 (d.lH), 7.85 (d.lH), 8.15 (s.lH)6.05-6.10 (mjH), 7.10-7.40 (m, 7H), 7.75 (d.H), 7.85 (d.H), 8.15 (s.H)

D₂O 2.00 (s,3H), 2.20 (s,3H), 3.50 (s,3H), 4.85-4.90 (m.lH), 5.00-5.05 (m.lH), 5.70-5.75 (m.lH),D ₂ O 2.00 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.50 (s, 3H), 4.85-4.90 (m.lH), 5.00-5.05 (m.lH), 5.70-5.75 (m.lH) .

5.80-5.85 (m.lH), 7.40-7.45 (m.lH), 7.50-7.55 (m.lH), 7.75 id,IH), 7.80 (d.lH), 8.10 (s.lH).5.80-5.85 (m.lH), 7.40-7.45 (m.lH), 7.50-7.55 (m.lH), 7.75 id, IH), 7.80 (d.lH), 8.10 (s.lH).

CDCl₃ (90 MHz) 2.23 (s,6H), 2.53 (t,2H), 3.66 (s,3H), 4.2 (t,2H), 4.91 (s,2H), 6.47 (dd,2H), 7.2-7.9 (m,4H),CDCl ₃ (90 MHz) 2.23 (s, 6H), 2.53 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.2 (t, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.47 (dd, 2H), 7.2- 7.9 (m, 4H),

8.12 (s,IH)8.12 (s, IH)

27053 f27053 f

14 COCl14% COCl

15 COCl15% COCl

Fortsetzung der Tabelle IIContinuation of Table II

CDCl₃ 2.2 (s,3H), 2.25 (s,3H), 2.5 (m,4H), 2.65 im,2H),CDCl ₃ 2.2 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.5 (m, 4H), 2.65 in, 2H),

3.6 (m.lH), 3.70 (s,3H), 4.3 (m,2H), 4.9-5.0 (dd,2H), 6.42-6.58 (dd,2H), 7.4 (t.lH), 7.45 (t.lH), 7.65 (d.lH), 7.85 (d,lH)_t 8.1 (s.lH)3.6 (m.lH), 3.70 (s, 3H), 4.3 (m, 2H), 4.9-5.0 (dd, 2H), 6.42-6.58 (dd, 2H), 7.4 (t.lH), 7.45 (t. lH), 7.65 (d.lH), 7.85 (d, lH) _t 8.1 (s.lH)

2.25 (S.3H), 2.33 (s,3H), 2.75 (s,3H), 3.77 (s,3H), 5.02 (dd,2H), 6.51 (dd,2H), 7.43 (dm,2H), 7.73 (dm,2H), 8.10 (s,lH)2.25 (S.3H), 2.33 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 5.02 (dd, 2H), 6.51 (dd, 2H), 7.43 (dm, 2H), 7.73 (dm, 2H), 8.10 (s, lH)

1.8-2.05 (m,5H), 2.2 (s,3H), 2.25 (s,3H), 2.75 (s,3H), 2.8 (d,2H), 3.5 (d,2H),1.8-2.05 (m, 5H), 2.2 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.8 (d, 2H), 3.5 (d, 2H),

3.7 (s,3H), 4.0-4.1 (m,2H), 5.0 (dd,2H), 6.4-6.6 (dd,2H), 7.4 (t.lH), 7.45 (t.lH), 7.65 (d,lH),3.7 (s, 3H), 4.0-4.1 (m, 2H), 5.0 (dd, 2H), 6.4-6.6 (dd, 2H), 7.4 (t.lH), 7.45 (t.lH), 7.65 (d, lH)

7.8 (d.lH), 8.15 (s,lH)7.8 (d.lH), 8.15 (s, lH)

CDCl₃ 1.85 (t,2H), 2.25 (s,3H), 2.28 (s,3H), 2.50 (t,2H),CDCl ₃ 1.85 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.50 (t, 2H),

2.60 (s,3H), 2.75 (m,4H), 2.90 (m,4H), 3.75 (5,3H),2.60 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 2.90 (m, 4H), 3.75 (5.3H),

4.25 (m,2H), 4.95 (dd,2H), 6.5 (dd,2H), 7.4 it,IH),4.25 (m, 2H), 4.95 (dd, 2H), 6.5 (dd, 2H), 7.4 it, IH),

7.45 (MH), 7-;65 (d.lH), 7.85 (d.lH), 8.1 (s.lH)7.45 (MH), 7--65 (d.lH), 7.85 (d.lH), 8.1 (s.lH)

23 CDCI23 CDCI

1.8 (t,2H), 2.2 (s,3H), 2.24 (s,3H), 2.58 (m,2H), 2.75 (m,4H), 3.5 (s,6H), 3.6 (m,4H), 3.75 (s,3H), 4.26 (m,2H), 4.74 (dd,2H), 6.51 (dd,2H), 7.4 (t.lH), 7.45 (t.lH), 7.68 (d.lM), 7.85 (d,lH), 8.1 (s.lH)1.8 (t, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.58 (m, 2H), 2.75 (m, 4H), 3.5 (s, 6H), 3.6 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 4.26 (m, 2H), 4.74 (dd, 2H), 6.51 (dd, 2H), 7.4 (t.lH), 7.45 (t.lH), 7.68 (d.lM), 7.85 ( d, lH), 8.1 (s.lH)

2929

2.0 (s,3H), 2.2 (s,3H), 3.5 (s,3H), 3.95 (s,3H), 4.85-4.9 (m.iH), 5.0-5.05(m,1H), 5.65-5.7 (m.lH), 5.75-5.8 (in,IH), 7.05 (dd.lH), 7.J5 (d.lH), 7.65 (d.lH), 8.1 (s,IH)2.0 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 3.5 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.85-4.9 (m.iH), 5.0-5.05 (m, 1H), 5.65-5.7 (m) m.lH), 5.75-5.8 (in, IH), 7.05 (dd.lH), 7.J5 (d.lH), 7.65 (d.lH), 8.1 (s, IH)

Fortsetzung der Tabelle IIContinuation of Table II

3232

1.97 (s,3H) 2.16 (s,3H), 3,47 (s,3H), 3.87 (s,3H) 4.81-4.88 (m,1H) 4.97-5.02 (m.lH) 5.61-5.67 (in,IH), 5.70-5.75 (m.lH), 7.14 (dd.lH), 7.26 (J,IH) 7.78 (d,lH) 8.09 (s.lH)1.97 (s, 3H) 2.16 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) 4.81-4.88 (m, 1H) 4.97-5.02 (m.lH) 5.61-5.67 (in, IH), 5.70-5.75 (m.lH), 7.14 (dd.lH), 7.26 (J, IH) 7.78 (d, lH) 8.09 (s.lH)

3333

0.85 (t,3H), 1.96 (s,3H), 2.16 (s,3H) 3.43 (s,3H), 3.39-3.59 (m,2H), 3.87 (s,3H) 4.78-4.90 (m,lH), 4.97-5.05 (ffl.lH), 5.64-5.75 (m,2H), 7.06 (dd.lH), 7.22 (d.lH) 7.67 (dd.lH), 8.10 (s.lH)0.85 (t, 3H), 1.96 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) 3.43 (s, 3H), 3.39-3.59 (m, 2H), 3.87 (s, 3H) 4.78-4.90 (m, lH) , 4.97-5.05 (ffl.lH), 5.64-5.75 (m, 2H), 7.06 (dd.lH), 7.22 (d.lH) 7.67 (dd.lH), 8.10 (s.lH)

34 COCl34% COCl

2.21 (s,3H), 2.26 (s,3H) 2.29 (s,3H) 2.32 (t,2H), 2.36 (t,2H) 2.63 (t,2H), 2.69 (t,2H), 3.45 (t,2H), 3.57 (t.2H) 3.70 (s,3H), 3.85 (s,3H), 4.93 (s,2H) 6.38 (d.iH), 6.46 (d.lH), 7.05 (dd.lH) 7.24 (d,lH) 7.51 (d.lH), 8.12 (s,lH)2.21 (s, 3H), 2.26 (s, 3H) 2.29 (s, 3H) 2.32 (t, 2H), 2.36 (t, 2H) 2.63 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 3.57 (t.2H) 3.70 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.93 (s, 2H) 6.38 (d.iH), 6.46 (d.lH), 7.05 (dd.lH) 7.24 (d, lH) 7.51 (d.lH), 8.12 (s, lH)

35 COCI35 COCI

2.21 (S.3H), 2.26 (s,3H), 2.29 (s,3H), 2.32 (t,2H) 2.36 (t,2H) 2.63 (t,2H), 2.69 (t,2H), 3.45 (t,2H) 3.57 (t,2H), 3.70 (s,3H), 3.90 (s,3H), 4.93 (s,2H) 6.39 (d.lH) 6.43 (d.lH), 6.97 (dd.lH) 7.08 (d,lH), 7.66 (d.lH), 8.12 (s.lH)2.21 (S.3H), 2.26 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.32 (t, 2H) 2.36 (t, 2H) 2.63 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.45 (t , 2H) 3.57 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.93 (s, 2H) 6.39 (d.lH) 6.43 (d.lH), 6.97 (dd.lH) 7.08 (d, lH), 7.66 (d.lH), 8.12 (s.lH)

4141 D₂OD ₂ O II 4242 O₂OO ₂ O

Fortsetzung der Tabelle IIContinuation of Table II

D₂O 2.12 (S.3H), 4.63-4.73 (m,2H), 5.02(d,lH)* 5.13D ₂ O 2.12 (S.3H), 4.63-4.73 (m, 2H), 5.02 (d, 1H) * 5.13

(d.lH)* 5.80-5.86 (m,lH), 5.87-5.97 (πι,IH), 7.00 (d,1H) 7.52 (t.lH), 7.6O(t,lH) 7.83 (d.lH) 7.99 (d.lH), 3.23 (d,1H)(d.lH) * 5.80-5.86 (m, lH), 5.87-5.97 (πι, IH), 7.00 (d, 1H) 7.52 (t.lH), 7.6O (t, lH) 7.83 (d.lH) 7.99 (d.H), 3.23 (d, 1H)

D₂O 1.85 (s,3H), 2.16 (s,3H), 2.39 (s,3H), 2.47 (s,3H)D ₂ O 1.85 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)

3.52 (s,3H), 3.86-3.91 (m,2H), 4.05-4.10 (m,2H)3.52 (s, 3H), 3.86-3.91 (m, 2H), 4.05-4.10 (m, 2H)

* ' 4.72 (d.lH)*, 4.80 (d.lH)*, 5.75 (ddlH), 5.90 * ' 4.72 (d.lH) *, 4.80 (d.lH) *, 5.75 (ddlH), 5.90

(dd.lH), 6.73 (s,IH), 7.56 (s,IH), 8.09 (s,lH)(dd.lH), 6.73 (s, IH), 7.56 (s, IH), 8.09 (s, lH)

39) D₂O 1.12 (s,6H), 1.24-2.00 (m,20H), 1.99 (s,6H), 2.5639) D ₂ O 1.12 (s, 6H), 1.24-2.00 (m, 20H), 1.99 (s, 6H), 2.56

40) (q,4H), 2.66-2.80 (m,2H), 4.81-5.99 (m,4H)*40) (q, 4H), 2.66-2.80 (m, 2H), 4.81-5.99 (m, 4H) *

5.68 (ddlH), 5.76 (ddlH), 5.82 (ddlH), 5.91 (ddlH)5.68 (ddlH), 5.76 (ddlH), 5.82 (ddlH), 5.91 (ddlH)

6.76 (s.lH), 6.77 (s.lH), 7.38 (dlH), 7.49 (d,lH)6.76 (s.lH), 6.77 (s.lH), 7.38 (dlH), 7.49 (d, lH)

7.55 (s.lH), 7.65 (d,lH), 7.69 (s,1H), 7.76 (dlH)7.55 (s.lH), 7.65 (d, lH), 7.69 (s, 1H), 7.76 (dlH)

8.12 (S₁IH), 8.14 (s,lH)8.12 (S ₁ IH), 8.14 (s, lH)

2.15 (s,3H), 2.25 (s,3H), 2.73 (s,3H), 4.01 (s,3H), 5.03 (d.lH)*, 5.10 (d,lH)*, 5.79 (dd.lH), 5.87 (dd.ilO, 7.21 (d,lH), 7.80 (s.lH), 8.09 (s.lH), 8.29 (s.lH)2.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 5.03 (d.lH) *, 5.10 (d, lH) *, 5.79 (dd.lH) , 5.87 (dd.ilO, 7.21 (d, lH), 7.80 (s.lH), 8.09 (s.lH), 8.29 (s.lH)

2.15 (s,3H), 2.25 (s,3H), 2.67 (s,3H), 4.03 (s,3H), 5.02 (d.lH)*, 5.09 (d.lH)*, 5.79 (dd.lH), 5.88 (dd.lH), 7.69 (s.lH), 7.72 (d.lH), 8.13 (d,lH), 8.38 (s.lH)2.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 5.02 (d.lH) *, 5.09 (d.lH) *, 5.79 (dd.lH) , 5.88 (dd.lH), 7.69 (s.lH), 7.72 (d.lH), 8.13 (d, lH), 8.38 (s.lH)

2 70S 3 f2 70S 3 f

Fortsetzung der Tabelle IIContinuation of Table II

43) D₂O 1.31 (d,6H), 1.33 (d,6H), 2.19 (s,6H), 2.25 (s,6H),43) D ₂ O 1.31 (d, 6H), 1.33 (d, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.25 (s, 6H),

44j 3.11 (m,1H), 3.13 (m,lH), 4.91 (d2H)*, 5.03 (d2H)*,44j 3.11 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 4.91 (d2H) *, 5.03 (d2H) *,

5.76-5.82 (m,2H), 5.82-5.99 (m,2H), 7.36 (d,2H), 7.42 (dd.lH), 7.52 (dd,1H), 7.68 (d.lH), 7.72 (d,lH), 7.75 (dJH), 7.79 (d.lH), 8.07 (d.lH), 8.08 (dJH)5.76-5.82 (m, 2H), 5.82-5.99 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.42 (dd.lH), 7.52 (dd, 1H), 7.68 (d.lH), 7.72 (d, lH), 7.75 (dJH), 7.79 (d.lH), 8.07 (d.lH), 8.08 (dJH)

* 45 D₉O 2.15 (s,3H), 2.18 (s,3H), 3.67 (s,3H), 4.67 (d.lH)* 45 D ₉ O 2.15 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.67 (d.lH)

r -r -

5.01 (d.lH), 6.05 (t.lH), 6.16 (t,lH), 7.10 (d,2H), 7.28 (t.lH), 7.33 (t,1H), 7.69 (d.lH), 7.73 (dJH), 7.95 (d,2H), 8.16 (s,1H)5.01 (d.lH), 6.05 (t.lH), 6.16 (t, lH), 7.10 (d, 2H), 7.28 (t.lH), 7.33 (t, 1H), 7.69 (d.lH), 7.73 (dJH), 7.95 (d, 2H), 8.16 (s, 1H)

46 D₂O 1.95 (s,3H), 2.11 (s,3H), 3.45 (s,3H), 3.79 (s,3H),46 D ₂ O 1.95 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.79 (s, 3H),

4.48-4.49 (m,2H), 4.65 (d.lH)*, 4.88 (d,1H)*, 5.72 (t,1H), 5.80 (t,1H), 6.81 (d,2H), 6.97 (d.lH), 7.09-7.21 (tn,4H), 7.57 (d,1H), 8.06 (s.lH)4.48-4.49 (m, 2H), 4.65 (d.lH) *, 4.88 (d, 1H) *, 5.72 (t, 1H), 5.80 (t, 1H), 6.81 (d, 2H), 6.97 (i.e. lH), 7.09-7.21 (tn, 4H), 7.57 (d, 1H), 8.06 (s.lH)

47 D₂O 0.87 (d,3H), 0.88 (d,3H), 1,47-1.57 (in,2H), 1.59-1.7047 D ₂ O 0.87 (d, 3H), 0.88 (d, 3H), 1.47-1.57 (in, 2H), 1.59-1.70

(m,lH), 1.91 (s,3H), 2.21 (s,3H), 3.20-3.27 (rn.lH), 3.40-3.47 (m,lH), 3.95 (s,3H), 4.90 (d,lH)*, 5.10(m, lH), 1.91 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 3.20-3.27 (rn.lH), 3.40-3.47 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 4.90 (d, lH *, 5.10

1 (d.lH)*, 5.55-J.62 (m,iH), 5.65-5.72 (m.lH), 7.20 1 (d.lH) *, 5.55-J.62 (m, iH), 5.65-5.72 (m.lH), 7.20

(dd.lH), 7.33 (d.lH), 7.73 (d.lH), 8.25 (s,lH)(dd.lH), 7.33 (d.lH), 7.73 (d.lH), 8.25 (s, lH)

48 D₂O 0.87 (d,3H), 0.88 (d,3H), 1.47-1.57 (m,2H), 1.59-1.7048 D ₂ O 0.87 (d, 3H), 0.88 (d, 3H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.59-1.70

(πι,ΙΗ), 1.90 (s,3H), 2.22 (s,3H), 3.20-3.27 (m.lH), 3.40-3.47 (rn.lH), 3.97 (s,3H), 4.90 (d.lH)*, 5.09 (d.lH)*. ^.55-5.62 (in,IH), 5.65-5.72 (m,1H), 7.13 (dd.lH), 7.39 (d.lH), 7.73 (d,lH), 8.25 (s.lH)(πι, ΙΗ), 1.90 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 3.20-3.27 (m.lH), 3.40-3.47 (rn.lH), 3.97 (s, 3H), 4.90 (d.lH ) *, 5.09 (d.lH) *. ^ .55-5.62 (in, IH), 5.65-5.72 (m, 1H), 7.13 (dd.lH), 7.39 (d.lH), 7.73 (d, lH), 8.25 (s.lH)

-75--75-

Fortsetzung der Tabelle IIContinuation of Table II

49) D₂O 2.00 (s,3H), 2.02 (s,3H), 2.18 (s,6H), 3.46 (s,6H),49) D ₂ O 2.00 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 3.46 (s, 6H),

50} 5.0 (s,)*, 5.75-5.82 (in,2H), 5.88 (dd,2H), 7.39-7.6150} 5.0 (s,) *, 5.75-5.82 (in, 2H), 5.88 (dd, 2H), 7.39-7.61

(111,7H), 7.65-7.92 (m,7H), 7.98 (s.lH), 8.07 (s,1H),(111.7H), 7.65-7.92 (m, 7H), 7.98 (s.lH), 8.07 (s, 1H),

8.14 (s.lH), 8.15 (s,lH)8.14 (s.lH), 8.15 (s, lH)

D₂O 1.98 (s,3H), 2.24 (s,3H), 3.51 (s,3H), 3.98 (s,3H),D ₂ O 1.98 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.98 (s, 3H),

4.00 (s,3H), 5.1 (s)*, 5.89-5.93 (m,2H), 6.88 (d.lH), 6.96 (d.lH), 8.18 ₄s,IH)4.00 (s, 3H), 5.1 (s) *, 5.89-5.93 (m, 2H), 6.88 (d.H), 6.96 (d.H), 8.18 ₄ s, IH)

52) D₂O 2.02 (s,6H), 2.23 (s,6H), 4.00-4.07 (in,2H), 4.11-4.1752) D ₂ O 2.02 (s, 6H), 2.23 (s, 6H), 4.00-4.07 (in, 2H), 4.11-4.17

53J (rn,2H), 4.93 (d,2H)\ 5.08 (d,2H)*, 5.33 (dd,4H),53J (rn, 2H), 4.93 (d, 2H) \ 5.08 (d, 2H) *, 5.33 (dd, 4H),

5.66-5.75 (m,2H), 5.76-5.87 (m,2H), 5.95-6.05 (m,2H), 7.61 (dd IH), 7.67 (dd,lH), 7.70 (d.lH), 7.78 (d,lH), 8.00 (d.lH), 8.10 (d,lH), 8.18 (s,2H)5.66-5.75 (m, 2H), 5.76-5.87 (m, 2H), 5.95-6.05 (m, 2H), 7.61 (dd IH), 7.67 (dd, 1H), 7.70 (d.lH), 7.78 (i.e. , lH), 8.00 (d.lH), 8.10 (d, lH), 8.18 (s, 2H)

D₂O . 0.85 (t,3H), 1.99 (s,3H), 3.42-3.58 (m,2H), 5.0 (s)*,D ₂ O. 0.85 (t, 3H), 1.99 (s, 3H), 3.42-3.58 (m, 2H), 5.0 (s) *,

5.78 (dd.lH), 5.82 (ad,IH), 6.9;! (d.lH), 7.45 (t.lH), 7.53 (t.lH), 7.72 (d.lH), 7.80 (d.lH), 8.16 (d.lH)5.78 (dd.lH), 5.82 (ad, IH), 6.9 ;! (d.lH), 7.45 (t.lH), 7.53 (t.lH), 7.72 (d.lH), 7.80 (d.lH), 8.16 (d.lH)

ί 55 ) D₂O 0.95 (t,6H), 2.10 (s,6H), 2.20 (s,6H), 3.50-3.72) 55) D ₂ O 0.95 (t, 6H), 2.10 (s, 6H), 2.20 (s, 6H), 3.50-3.72

(m,4H5, 4.00-4.10 (m,2H), 4.10-4.20 (m,2H), 5.10(m, 4H5, 4.00-4.10 (m, 2H), 4.10-4.20 (m, 2H), 5.10

(s)*, 5.37 (d,d,4H), 5.66-5.75 (m,2H), 5.76-5.87 (in,?;;), 5.95-6.05 (m,2H), 7.60-7.90 (m,4H), 8.07 (d,lH), 8.13 (d.lH), 8.18 (s,2H)(s) *, 5.37 (d, d, 4H), 5.66-5.75 (m, 2H), 5.76-5.87 (in,?;), 5.95-6.05 (m, 2H), 7.60-7.90 (m, 4H ), 8.07 (d, lH), 8.13 (d.lH), 8.18 (s, 2H)

57) D₂O 1.01 (d,6H), 1.02 (d,6H), 3.88 (s,3H), 3.93 (s,3H),57) D ₂ O 1.01 (d, 6H), 1.02 (d, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H),

58J 4.20 (m,2H), 5.0 (s)*, 5.65-5.73 (m,2H), 5.80-5.8858J 4.20 (m, 2H), 5.0 (s) *, 5.65-5.73 (m, 2H), 5.80-5.88

(m,2H), 6.67-7.13 (m,7H), 7.23-7.56 (rn,3H), 8.23(m, 2H), 6.67-7.13 (m, 7H), 7.23-7.56 (rn, 3H), 8.23

(d,2H)(D, 2H)

Fortsetzung der Tabelle Ii'Continuation of Table II '

D₂O 0.88 (t,3H), 1.76 (s,3H), 2.06 (s,3H), 2.35 (s,3H),D ₂ O 0.88 (t, 3H), 1.76 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.35 (s, 3H),

2.37 (s,3H), 3.46 (s,3H), 3.49-3.60 (m,2H), 3.79-3.80 (m,2H), 3.94-3.96 (m,2H), 4.62 (d.lH), 4.82 (d,lH), 5.65 (dd IH), 5.78 (dd IH), 6.60 (s.lH), 7.32 (sJH), 8.03 (s.lH)2.37 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.49-3.60 (m, 2H), 3.79-3.80 (m, 2H), 3.94-3.96 (m, 2H), 4.62 (d.lH), 4.82 ( d, lH), 5.65 (dd IH), 5.78 (dd IH), 6.60 (s.lH), 7.32 (sJH), 8.03 (s.lH)

* 6l) O₂O 0.95 (t,6H), 2.07 (s,6H), 2.25 (s,6H), 3.48 (s,3H),* 6l) O ₂ O 0.95 (t, 6H), 2.07 (s, 6H), 2.25 (s, 6H), 3.48 (s, 3H),

· 62J 3.51 (s,3H), 3.45-3.58 (m,2H), 3.58-3.71 (m,2H), 5.2· 62J 3.51 (s, 3H), 3.45-3.58 (m, 2H), 3.58-3.71 (m, 2H), 5.2

(s)\ 5.76-5.93 im,4H), 7.50-7.70 (m,6H), 7.79-7.93 (m,7H), 7.97 (d,lH), 8.04 (s,lH), 8.13 (s.lH), 8.22 (s,2H)(s) \ 5.76-5.93 in, 4H), 7.50-7.70 (m, 6H), 7.79-7.93 (m, 7H), 7.97 (d, lH), 8.04 (s, lH), 8.13 (s.lH) , 8.22 (s, 2H)

D₂O 0.78 (d,3H), 0.80 (d,3H), 1.40 (t,LH), 1.55 (m,1H),D ₂ O 0.78 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 1.40 (t, LH), 1.55 (m, 1H),

1.79 (s,3H), 2.10 (s,3H), 3.15 (d,3H), 3.85 (s.lH), 5.0 (S)*. 5.55 (dd.lH), 5.62 (dd.lH), 7.10 (dd.lH) 7.28 (d.lH), 7.54 (d,lH), 8.15 (s,1H)1.79 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.15 (d, 3H), 3.85 (s.lH), 5.0 (S) *. 5.55 (dd.lH), 5.62 (dd.lH), 7.10 (dd.lH) 7.28 (d.lH), 7.54 (d, lH), 8.15 (s, 1H)

D₂O 0.78 (d,3H), 0.80 (d,3H), 1.40 (t,2H), 1.55 (m,IH), *- 1.79 (s,3H), 2.10 (?,3H), 3,15 (d,3H), 3.85 (s.lH),D ₂ O 0.78 (d, 3H), 0.80 (d, 3H), 1.40 (t, 2H), 1.55 (m, IH), * - 1.79 (s, 3H), 2.10 (?, 3H), 3.15 (d, 3H), 3.85 (s.lH),

5.0 (s¹*, 5.55 (dd.lH), 5.62 '.dd, IH), 7.02 (dd,lH), 7.17 (d.lH), 7.64 (d.lH), 8.15 (s.lH)5.0 (s ¹ *, 5.55 (dd.lH), 5.62 '.dd, IH), 7.02 (dd, lH), 7.17 (d.lH), 7.64 (d.lH), 8.15 (s.lH)

D₂O 1.91 (S.3H), 2.14 (s,3H), 3.30 (s,3H), 3.44-3.62D ₂ O 1.91 (p.3H), 2.14 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.44-3.62

(m,4H), 3.88 (s,3H), 4.82 (d.lH)*, 5.01 (d,1H)*, 5.56-5.66 (m.lH), 5.66-5.75 (m.lH), 7.13 (dd.lH), 7.24 (d,IH), 7.66 (d.lH), 8.12 (s.lH)(m, 4H), 3.88 (s, 3H), 4.82 (d.lH) *, 5.01 (d, 1H) *, 5.56-5.66 (m.lH), 5.66-5.75 (m.lH), 7.13 (dd .lH), 7.24 (d, IH), 7.66 (d.lH), 8.12 (s.lH)

-77- Ϊ7 05 -77- Ϊ7 05

KK ΓΓ 6767 •• 6868 D₂OD ₂ O D₂OD ₂ O

Fortsetzung der Tabelle IIContinuation of Table II

66 D₂O 1.91 (s,3H), 2.14 (s,3H), 3.30 (s,3H), 3.44-3.6266 D ₂ O 1.91 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.44-3.62

(ra,4HJ, 3.90 (s,3H), 4.82 (d.lH)*, 5.01 (d.lH)*, 5.56-5.66 (m,IH), 5.66-5.75 (m,lH), 7.03 (dd.lH), 7.31 (d.lH), 7.62 (d.lH), 8.12 (s,lH)(ra, 4HJ, 3.90 (s, 3H), 4.82 (d.lH) *, 5.01 (d.lH) *, 5.56-5.66 (m, IH), 5.66-5.75 (m, 1H), 7.03 (dd. lH), 7.31 (d.lH), 7.62 (d.lH), 8.12 (s, lH)

1.36 (s,3H), 1.40 (s,3H), 1.42 (s,3H), 1.44 (s,3H), 1.94 (s,3H), 3.18 (d,3H), 3.78 (s,3H), 5.0 (s)\ 5.82 (dd.iH), 5.85 (dd,lH), 6.88 (d,lH), 7.78 (s,lH), 7.80 (s.lH), 8.17 (d.lH)1.36 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 3.18 (d, 3H), 3.78 (s, 3H), 5.0 (s) \ 5.82 (dd.iH), 5.85 (dd, lH), 6.88 (d, lH), 7.78 (s, lH), 7.80 (s.lH), 8.17 (d.lH)

1.38, (s,3H), 1.41 (s,3H), 1.43 (s,3H), 1.44 (s,3H), 1.97 (s,3H), 3.79 (s,3H), 5.0 (s)*, 5.75 (dd.lH), 5.84 (dd.lH), 6.88 (d,lH), 7.73 (s,lH), 7.86 (s,lH), 8.13 (s.lH)1.38, (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 5.0 (s) *, 5.75 (dd.lH), 5.84 (dd.lH), 6.88 (d, lH), 7.73 (s, lH), 7.86 (s, lH), 8.13 (s.lH)

69 D₂O 1.98 (s,3H), 2.19 (s,3H), 2.97 (m,2H), 3.38 (s,3H),69 D ₂ O 1.98 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 3.38 (s, 3H),

3.47 (S.3H), 3.76-3.83 (m,2H), 5.04 (s)\ 5.69-5.80 (m,2H), 7.44 (d.lH), 7.65 (s.lH), 7.76 (d,lH), 8.14 (s,IH)3.47 (S.3H), 3.76-3.83 (m, 2H), 5.04 (s) \ 5.69-5.80 (m, 2H), 7.44 (d.lH), 7.65 (s.lH), 7.76 (d, lH) , 8.14 (s, IH)

70 D₂O 1.98 (s,3H), 2.19 U,3H), 3.07 (m,2H), 3.38 (s,3H),70 D ₂ O 1.98 (s, 3H), 2.19 U, 3H), 3.07 (m, 2H), 3.38 (s, 3H),

3.45 (s,3H), 3.76-3.87 (m,2H), 5.04 (s)\ 5.69-5.80 (m,2H), 7.36 (d,lH), 7.70 (s,lH), 7.72 (d.lH), 8.14 (S.1H)3.45 (s, 3H), 3.76-3.87 (m, 2H), 5.04 (s) \ 5.69-5.80 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.72 (d.lH) , 8.14 (p.1H)

71 D₂O 1.26 (d,6H), 2.10 (s,3H), 2.18 (s,3H), 3.03 (m.lH),71 D ₂ O 1.26 (d, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.03 (m.lH),

3.20 (d,3H), 4.85 (d,lH)*, 5.01 (d,lH)*, 5.74-5.84 (m,2H), 7.26 (s.lH), 7.45 (d.lH), 7.65 (d, IH), 7.68 (s,lH), 8.05 (s,lH)3.20 (d, 3H), 4.85 (d, 1H) *, 5.01 (d, 1H) *, 5.74-5.84 (m, 2H), 7.26 (s.lH), 7.45 (d.lH), 7.65 (d, IH), 7.68 (s, lH), 8.05 (s, lH)

2705.3J2705.3J

Fortsetzung der Tabelle IIContinuation of Table II

O₂O 1.28 (d,6H), 2.10 (s,3H), 2.18 (s,3H), 3.07 (m,1H),O ₂ O 1.28 (d, 6H), 2.10 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 3.07 (m, 1H),

3.20 (d,3H), 4.85 (d,lH)*_t 5.01 (d.lH)*, 5.74-5.84 (m,2H), 7.26 (s.lH), 7.36 (d.lH), 7.62 is,IH), 7.72 (d,lH), 8.05 (s.lH)3.20 (d, 3H), 4.85 (d, lH) * _t 5.01 (d.lH) *, 5.74-5.84 (m, 2H), 7.26 (s.lH), 7.36 (d.lH), 7.62 is, IH ), 7.72 (d, lH), 8.05 (s.lH)

D₂O 0.88 (t,3H), 1.91 (s,3H), 2.13 (s,3H), 3.30 (s,3H),D ₂ O 0.88 (t, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.30 (s, 3H),

3.46-3.57 (m,2H), 3.86 (s,3H), 5.00 (d)*, 5.64-5.75 (m,2H), 7.10 (d,lH), 7.27 (s.iH), 7.56 (d,lH), 8.12 (s.lH)3.46-3.57 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.00 (d) *, 5.64-5.75 (m, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.27 (s.iH), 7.56 (d, lH ), 8.12 (s.lH)

D₂O 0.88 (t,3H), 1.90 (s,3h), 2.13 (s,3H), 3.30 (s,3H),D ₂ O 0.88 (t, 3H), 1.90 (s, 3h), 2.13 (s, 3H), 3.30 (s, 3H),

3.46-3.57 (01,2H), 3.87 (s,3H), 5.00 (d)*, 5.64-5.75 (m,2H), 7.03 (d.lH), 7,18 (s.lH), 7.63 (d.lH), 8.12 (s,IH)3.46-3.57 (01.2H), 3.87 (s, 3H), 5.00 (d) *, 5.64-5.75 (m, 2H), 7.03 (d.lH), 7.18 (s.lH), 7.63 (i.e. .lH), 8.12 (s, IH)

0.93 (t,6H), 2.05 (s,6H), 2.26 (s,6H) 3.13 (t,2H), 3.14 (t,2H), 3.44 (s,6H), 3.47 (s,3H), 3.49 (s,3H), 3.47-3.69 (m,4H), 3.86 U,4H), 5.13 (d)\ 5.74-5.85 (m,4H), 7.46 (d,1H), 7.51 (d.lH), 7.66 (s,1H), 7.73 (d.lH), 7.77 (s.lH), 7.84 (d,lH), 8.22 (s,2H)0.93 (t, 6H), 2.05 (s, 6H), 2.26 (s, 6H) 3.13 (t, 2H), 3.14 (t, 2H), 3.44 (s, 6H), 3.47 (s, 3H), 3.49 ( s, 3H), 3.47-3.69 (m, 4H), 3.86 U, 4H), 5.13 (d) \ 5.74-5.85 (m, 4H), 7.46 (d, 1H), 7.51 (d.lH), 7.66 ( s, 1H), 7.73 (d.lH), 7.77 (s.lH), 7.84 (d, lH), 8.22 (s, 2H)

D₂O 2.11 (s,3H), 2.19 (s,3H), 3.65 (s,3H), 4.51 (s,2H),D ₂ O 2.11 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.51 (s, 2H),

5.80 (d,2H), 7.37 (t.lK) 7.42 (t.lH), 7.67 (d,1H), 7.73 (d.lH), 8.07 (s.lH)5.80 (d, 2H), 7.37 (t.lK) 7.42 (t.lH), 7.67 (d, 1H), 7.73 (d.lH), 8.07 (s.lH)

D₂O 0 90 (t,3H), 2.03 (s,3H), 2.14 (s,3H), 3.56 (q,2H),D ₂ O 0 90 (t, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.56 (q, 2H),

3.59 (s,3H), 4.43 (s,2H), 5.71 (d.lH), 7.27-7.38 (m,2H), 7.53 (d.lH), 7.63 (d.lH), 8.02 (s.lH)3.59 (s, 3H), 4.43 (s, 2H), 5.71 (d.lH), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.53 (d.lH), 7.63 (d.lH), 8.02 (s.lH)

27053 f27053 f

rr #* (# * ( 8585 D₂OD ₂ O r 15 r 15 •• 86/86 / o₂oo ₂ o 2020 . 25 5, 25 5 8δ) 89)8δ) 89) O₂OO ₂ O 9090 o₂oo ₂ o

Fortsetzung der Tabelle IIContinuation of Table II

O₂O 1.93 (s,3K)_; 2.11 (s,3H), 3.03 (t,2H), 3.2? (d,3H),O ₂ O 1.93 (s, 3K) _; 2.11 (s, 3H), 3.03 (t, 2H), 3.2? (D, 3H);

3.36 (s,3H), 4.24 (t,2H), 4.86 (d.lH)*, 5.06 (d,lH)*,5.65-5.75 (in,IH), 5.75-5.87 (m,lH), 7.04 (d.lH), 7.243.36 (s, 3H), 4.24 (t, 2H), 4.86 (d.lH) *, 5.06 (d, 1H) *, 5.65-5.75 (in, IH), 5.75-5.87 (m, lH), 7.04 ( d.lH), 7.24

(5,1H), 7.27-7.48 (m,5H), 7.57 (d.lH), 8.12 (s.lH)(5.1H), 7.27-7.48 (m, 5H), 7.57 (d.lH), 8.12 (s.lH)

1.95 (S.3H), 2.13 (5,3H), 3.09 U,2H), 3.23 (d,3H), 3.28 (s,3H), 4.34 (m,2H), 4.86 (d,lH)\ 5.06 (d,lH)*, 5.65-5.75 (m,lH), 5.75-5.87 (m.lH), 6.97 (d.lH), 7.20 (s.lH), 7.27-7.48 (m,5H), 7.65 (d,lH)> 8.14 (s,lH)1.95 (S.3H), 2.13 (5.3H), 3.09U, 2H), 3.23 (d, 3H), 3.28 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 4.86 (d, lH) \ 5.06 ( d, lH) *, 5.65-5.75 (m, 1H), 5.75-5.87 (m.lH), 6.97 (d.lH), 7.20 (s.lH), 7.27-7.48 (m, 5H), 7.65 (i.e. , lH)> 8.14 (s, lH)

2.09 (s,3H), 2.23 (s,3H), 3.60 (s,3H), 4.97 (d,lH)\ 5.09 (d.lH)*, 5.78-5.90 (m,lH), 5.90-6.03 (m,lH), 7.57-7.94 (m,5H), 7.99 (s,2H), 8.13 (s.lH), 8.17 (s,IH)2.09 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 4.97 (d, 1H) \ 5.09 (d.lH) *, 5.78-5.90 (m, 1H), 5.90-6.03 (m , lH), 7.57-7.94 (m, 5H), 7.99 (s, 2H), 8.13 (s.lH), 8.17 (s, IH)

0.93 (t,6H), 2.34 (q,4H), 3.68 (s,3H), 3.72 (s,3H) 4.65 \S,4H), 5.1 (s)*,· 5.50-5.84 (m,4H), 6.35 (s,2H), 6.58-7.52 (m,16H), 8.02 (s,2H)0.93 (t, 6H), 2.34 (q, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.72 (s, 3H) 4.65 \ S, 4H), 5.1 (s) *, · 5.50-5.84 (m, 4H), 6.35 (s, 2H), 6.58-7.52 (m, 16H), 8.02 (s, 2H)

1.76 (t,2H), 2.01 (s,3H), 2.11 (t,2H, 2,42 (m,4H), 2.53 (s,3H), 2.^-3.83 (m,4H), 3.12 (t,2H), 3.46 (s,3H), 3.87 (s,3H), 4.81 (d.lH)*, 5.02 (d,lH)*, 5.95(d.lH), 6.15 (d.lH), 7.05 ('J,IH), 7.17 (s,lH), 7.871.76 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.11 (t, 2H, 2.42 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2. ^ - 3.83 (m, 4H), 3.12 (t , 2H), 3.46 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.81 (d.lH) *, 5.02 (d, lH) *, 5.95 (d.lH), 6.15 (d.lH), 7.05 ( 'J, IH), 7.17 (s, lH), 7.87

(d.lH), 8.07 (s.lH)(d.lH), 8.07 (s.lH)

* Protonenaustaiisch beim Stehen in D_?O 35* Proton Aura when standing in D _? O 35

Eine Zusammenstellung von Beispielen von Zwischenproduktverbindungen I 1 bis I 39 finet sich in der nachfolgenden Ta· belle III.A list of examples of intermediate compounds I 1 to I 39 can be found in the following Table III.

27053J27053J

10151015

Q)Q) Xlxl

•Η S N Φ •Η-P• N S N Φ • Η-P

<η α)<η α)

•Η Ό• Η Ό

+J+ J

C <υC <υ

COCO

CCCC

COCO

ο:ο:

«3-"3-

CCCC

COCO

CCCC

CC OCCC OC

X CJX CJ

roro

coco coco coco coco XX coco coco coco XX XX XX XX XX OO CJCJ CJCJ X CJX CJ CJCJ CJCJ coco CVJCVJ CvJCVJ CVJCVJ CSJCSJ XX XX XX XX XX CJCJ CJCJ OO CJCJ CJCJ

CvICVI

CJCJ

COCO

X CJX CJ

coco

CJCJ

coco

CJCJ

¹CVJ ¹CVJ ¹ CVJ ¹ CVJ

co χ χco χ χ

χ ο οχ ο ο

CJ OCJ O

roro

CJCJ

π;π;

CO X. CJCO X. CJ

co οco ο

COCO

CJCJ

CO CJCO CJ

CO CJCO CJ

COX OCOX O

COX CJ OCOX CJ O

CVI X OCVI XO

CVI X CJ OCVI X CJ O

CVJCVJ

COCO COCO χχ COCO XX χχ χχ COCO CJCJ CJCJ CJCJ XX CVJCVJ ^^^^ CJCJ OO XX οο C)C) OO

(ή(ή

CCCC

X LJ OX LJ O

CVI X CJCVI X CJ

COCO COCO COCO -JZ-JZ ¹¹ XX XX XX CJCJ CJCJ CJCJ CJCJ • ^• ^ O XO X CVICVI XX OO CJCJ CJCJ

O ι/)O ι /)

coco

OO OO OO OO OO OO OO COCO coco coco coco oooo coco I/¹ I / ¹

·— CVI · - CVI

coco

ο <—ο <-

σ> r— r— σ> r- r

27052705

-81--81-

cccc

acac

OCOC

1010

1515

2020

M MM M

QJ Xi QJ Xi

U (U U (U

N .O 0) U)N .O 0) U)

S-I 0 CuS-I 0 Cu

r 25 r 25

coco XX XX coco coco COCO coco COCO COCO coco coco -im-in the «*-"* - COCO —f - f acac XX CJCJ CJCJ XX XX XX XX XX XX XX XX XX Cjcj CMCM CMCM CJCJ CSlCSI CJCJ COCO coco OO XX XX CMCM CMCM X*X * <o<o CJCJ CJCJ XX XX XX •w*• w * «to—*"To- * CJCJ OO i«3i «3 CJCJ coco coco ff XX XX IlIl IlIl XX coco ^mv ^m v coco CJCJ CJCJ COCO coco coco XX XX coco COCO XX CJCJ 71*771 * 7 CJCJ CJCJ XX CsICsI CMCM XX XX 3C3C CJCJ OO XX XX CJCJ OO CJCJ OO OO OO OO CJCJ CJCJ CMCM CMCM CJCJ OO OO XX OO OO OO CJCJ OO OO OO XX XX OO OO CvJCVJ CMCM OO CJCJ XX XX OO OO XX CJCJ OO XX coco CC OO OO coco XX XX coco COCO coco coco coco COCO coco roro coco coco XX XX XX CJCJ OO XX XX XX XX XX XX XX XX atat XX XX CJCJ IJIJ CJCJ OO CJCJ CJCJ CJCJ CJCJ CJCJ CJCJ CJCJ COCO XX XX XX XX XX CJCJ XX XX XX XX XX σσ ICIC XX XX XX

S.S.

S-COS-CO

coco XX OCH,OCH, XX !j! j CMCM XX CJCJ co coco co OCHOCH CJ CO U-CJ CO U- U-U- coco OO X XX X XX CJ CJ CJCJ XX OO CJ CJCJ CJ CMCM OO COCO OO OO \/ —O y \ / -O y XX OCFOCF OO CM X CJCM X CJ II co Xco X O O CMO O CM ·——CJ· --CJ CJCJ XX VAcoVACO OO XX CJCJ X XX X XX CJ CJCJ CJ co Xco X CJCJ 00 XX XX

toto

toto

toto

toto

toto

toto

toto

toto

toto

toto

toto

toto

O IOO IO

toto

3030

00 tr>00 tr> 00 p—p- CvJCVJ COCO CMCM inin VOVO r^r ^ 0000 OiOi CMCM CMCM CMCM CMCM CMCM CMCM CMCM CMCM CMCM

3535

ω οω ο

to cnto cn

to cto c

cncn

Fortsetzung der Tabelle IIIContinuation of Table III

SO HSO H

SO HSO H

SO HSO H

SO HSO H

SO KSO K

SO HSO H

SO HSO H

SO HSO H

SO HSO H

SO HSO H

CH₂CH₂OCH₃ CH ₂ CH ₂ OCH ₃

OCH₃ OCH ₃

OCH₂CHOCH ₂ CH

OCF₂CF₂HOCF ₂ CF ₂ H

CH₂CH₂OCH₃ CH ₂ CH ₂ OCH ₃

OCH,OCH,

OCF₂CF₂HOCF ₂ CF ₂ H

H H H H H H HH H H H H H

H HH H

CH₃ CH₃ CH₃ CHCH ₃ CH ₃ CH ₃ CH

OCH-OCH

OCH-OCH

OCH₃ OCH₃ OCH₃ OCH₃ OCH, OCH-OCH ₃ OCH ₃ OCH ₃ OCH ₃ OCH, OCH

CH-CH-

CH-CH-

OCH₂CH₂OCH₃ CH₃ OCH₂CH₂OCH₃ CH₃ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ CH ₃ OCH ₂ CH ₂ OCH ₃ CH ₃

CH₃ CH ₃

CH₃ CH ₃

CH,CH,

CH₃ CH ₃

NMRNMR

NMRNMR

NMRNMR

NMRNMR

NMRNMR

NMRNMR

NMRNMR

NMRNMR

NMRNMR

NMRNMR

OOOO

toto

Ider.tif izierungswerte für Verbindungen nach den Beispielen 1 bis I 39 finden sich in der nachfolgenden Tabelle IV.Identification values for compounds according to Examples 1 to I 39 can be found in the following Table IV.

Tabelle IV 5 Table IV 5

Lösungs-JL^S1L· mittel NMR-Daten, 6 ppm (500 MHz) Solution JL ^S 1L · Medium NMR data, 6 ppm (500 MHz)

' COCl₃ 2.27 (s,3H)₁ 4.38 (d,IH), 4.41 (d,lH), 4.94 (d,lH),'COCl ₃ 2.27 (s, 3H) ₁ 4.38 (d, IH), 4.41 (d, 1H), 4.94 (d, 1H),

5.03 (d.lH), 6.24 (d,lH), 6,60 (d,IH), 6.66 (d.lH),5.03 (d.lH), 6.24 (d, lH), 6.60 (d, IH), 6.66 (d.lH),

7.41 (t.lH), 7.47 (t,IH), 7.57 (d,lH), 7.82 (d.lH),7.41 (t.lH), 7.47 (t, IH), 7.57 (d, lH), 7.82 (d.lH),

8.30 (d.iH)8.30 (d.iH)

• I 2 COCl₃ 2.19 (s,3H), 2.23 (s,3H), 2.48 (s,3H), 2.57 (s,3H),• I 2 COCl ₃ 2.19 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.57 (s, 3H),

3.50 (S.3H), 3.76-3.78 (m,2H), 3.97-3.99 (m,2H), 4.753.50 (p.3H), 3.76-3.78 (m, 2H), 3.97-3.99 (m, 2H), 4.75

(d.lH), 4.81 (dJH), 6.10 (d.lK), 6.45 (d,1H), 7.05 (S,1H), 7.16 (s.iH), 8.29 (s,3H)(d.lH), 4.81 (dJH), 6.10 (d.lK), 6.45 (d, 1H), 7.05 (S, 1H), 7.16 (s.iH), 8.29 (s, 3H)

4 CDCl₃ 1.20 (t,3H), 1.25-1.95 (m.llH), 2.21 (s,3H), 2.60-4 CDCl ₃ 1.20 (t, 3H), 1.25-1.95 (m.llH), 2.21 (s, 3H), 2.60-

I 5 2.64 (m,2H), 4.75-4.83 (m,2H), 6.14-6.18 (m.lH),I 5 2.64 (m, 2H), 4.75-4.83 (m, 2H), 6.14-6.18 (m.lH),

6.44-6.49 (m,lH), 7.03 (d,IH), 7.18 (m,lK), 7.26-7.45 (m.lH), 7.65-7.73 (m.lH), 8.31 (s.lH)6.44-6.49 (m, lH), 7.03 (d, IH), 7.18 (m, lK), 7.26-7.45 (m.lH), 7.65-7.73 (m.lH), 8.31 (s.lH)

6 CDCl₃ 1.13 (t,3H), 2.61 (q,2H), 3.85 (s,3H), 4.78-4.826 CDCl ₃ 1.13 (t, 3H), 2.61 (q, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.78-4.82

(m,4H), 6.10 (d.lH), 6.39 (d,lH), 6.62 (s,lH), 6.94(m, 4H), 6.10 (d.lH), 6.39 (d, lH), 6.62 (s, lH), 6.94

(d.lH), 7.12 (dd IH), 7.32-7.43 (m,5H), 7.43 (d,lH), 8.24 (s,IH)(d.lH), 7.12 (dd IH), 7.32-7.43 (m, 5H), 7.43 (d, lH), 8.24 (s, IH)

ί 7 CDCl₃ 1.18 (t,3H), 2.61 (q,2H), 3.86 (s,3H), 4.78-4.82ί 7 CDCl ₃ 1.18 (t, 3H), 2.61 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 4.78-4.82

(m,4H), 6.09 (dJH), 6.41 (d, IH), 6.60 (s,lH), 6.94(m, 4H), 6.09 (dJH), 6.41 (d, IH), 6.60 (s, 1H), 6.94

(d.lH), 7.03 (dd JH), 7.32-7.43 (m,5H), 7.71 (dJH) 8.24 (s.lh)(d.lH), 7.03 (dd JH), 7.32-7.43 (m, 5H), 7.71 (dJH) 8.24 (s.lh)

8 CDCl₃ 2.29 (s,6H), 2.78 (s,3H), 3.93 (s,3H), 4.97-5.058 CDCl ₃ 2.29 (s, 6H), 2.78 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.97-5.05

(m,2H), 6.19 (d.lH), 6.50 (dJH), 7.00 (d.lH), 7.39(m, 2H), 6.19 (d.H), 6.50 (dH), 7.00 (d.H), 7.39

(:·,1Η), 8.18 (d, IH), 8.41 (s,lH)(: ·, 1Η), 8.18 (d, IH), 8.41 (s, lH)

270S31270S31

Fortsetzung der Tabelle IVContinuation of Table IV

9 CDCl₃ 2.29 (s,6H), 2.72 (s,3H), 3.96 (s,3H), 4.97-5.05 ·9 CDCl ₃ 2.29 (s, 6H), 2.72 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.97-5.05 ·

(m,2H), 6.21 (d.lH), 6.51 (d.lH), 7.00 (d.lH), 7.65 (s,1H), 8.16 (s.lH), 8.18 (d.lH)(m, 2H), 6.21 (d.lH), 6.51 (d.lH), 7.00 (d.lH), 7.65 (s, 1H), 8.16 (s.lH), 8.18 (d.lH)

ld)COCl₃ 1.32 (d,6H), 1.34 (d,6H), 2.27 (s,6H), 2.34 (s,6H),ld) COCl ₃ 1.32 (d, 6H), 1.34 (d, 6H), 2.27 (s, 6H), 2.34 (s, 6H),

ll] 3.08 (m.lH), 3.09 (m.lH), 4.86 (d.lH), 4.87(d,lH),II] 3.08 (m.lH), 3.09 (m.lH), 4.86 (d.lH), 4.87 (d, lH),

4.96 (d,lH), 4.97 (d.lH), 6.19 (d.lH), 6.21 (d.lH), 6.54 (d.lH), 6.58 (d.lH), 7.28-7.74 (m,8H), 8.20 (s,2H)4.96 (d, lH), 4.97 (d.lH), 6.19 (d.lH), 6.21 (d.lH), 6.54 (d.lH), 6.58 (d.lH), 7.28-7.74 (m, 8H) , 8.20 (s, 2H)

12 COCl₃ 2.22 (s,3H), 2.25 (s,3H), 3.71 (s,3H), 4.91 (d.lH),12 COCl ₃ 2.22 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 4.91 (d.lH),

4.97 (d.lH), 6.22 (d.lH), 6.59 (d.lH), 7.60 (t.lH), 7.46 (t.lH), 7.56 (d.lH), 7.82 (d.lH), 8.17 (s,lH)4.97 (d.lH), 6.22 (d.lH), 6.59 (d.lH), 7.60 (t.lH), 7.46 (t.lH), 7.56 (d.lH), 7.82 (d.lH), 8.17 (s, lH)

13 CDCl₃ 2.26 (s,3H), 2.36 (s,3H), 3.79 (s,3H), 4.83 (s,2H),13 CDCl ₃ 2.26 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.83 (s, 2H),

5.94 (s,2H), 7.28-7.30 (m,2H), 7.39 (dd.lH), 7.70 (dd.lH), 8.23 (s.lH)5.94 (s, 2H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.39 (dd.lH), 7.70 (dd.lH), 8.23 (s.lH)

14 CDCl₃ 0.97 (d,6H), 1.65-1.69 (m,2H),' 1.81-1.84 (m,lH), 2.2314 CDCl ₃ 0.97 (d, 6H), 1.65-1.69 (m, 2H), 1.81-1.84 (m, 1H), 2.23

(s,3H), 2.24 (s,3H), 3.75-3.79 (in,2H), 3.86 (s,3H),(s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.75-3.79 (in, 2H), 3.86 (s, 3H),

4.90 (d,lH), 4.95 (d.lH), 6.17 (d.lH), 6.51 (d.lH),4.90 (d, lH), 4.95 (d.lH), 6.17 (d.lH), 6.51 (d.lH),

6.95 (d.lH), 7.10 (dd.lH), 7.43 (d.lH), 8.16 (s.lH)6.95 (d.lH), 7.10 (dd.lH), 7.43 (d.lH), 8.16 (s.lH)

15 CDCl₃ 0.97 (d,6H), 1.65-1.69 (m,?.H), 1.81-1.84 (m.lH), 2.2315 CDCl ₃ 0.97 (d, 6H), 1.65-1.69 (m,? H), 1.81-1.84 (m.lH), 2.23

(s,3H), 2.24 (s,3H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.91 (s,3H),(s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.75-3.79 (m, 2H), 3.91 (s, 3H),

4.88 (d.lH), 4.96 (d.lH), 6.17 (d,lH), 6.54 (d,lH),4.88 (d.lH), 4.96 (d.lH), 6.17 (d, lH), 6.54 (d, lH),

6.95 (d.lH), 7.01 (ddlH), 7.68 (d.lH), 8.16 (s,lH)6.95 (d.lH), 7.01 (ddlH), 7.68 (d.lH), 8.16 (s, lH)

Fortsetzung der Tabelle IVContinuation of Table IV

^₃ 2.23 (s,6H), 2.27 (s,3H), 2.28 (s,3H), 3.73 (s,6H)^ ₃ 2.23 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.73 (s, 6H)

17J 4.95-4.97 (m,4H), 6.26 (d.lH), 6.27 (d,lH), 6.6017J 4.95-4.97 (m, 4H), 6.26 (d.lH), 6.27 (d, lH), 6.60

(d,lH), 6,63 (d.lH), 7.38-7.71 (m, 14 H), 7.87 (d,1H), 8.02 (s,lH), 8.18 (s,2H)(d, 1H), 6.63 (d.H), 7.38-7.71 (m, 14H), 7.87 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.18 (s, 2H)

18 CDCl₃ 2.24 (s,3H), 2.27 (s,3H), 3.73 (s,3H), 3.97 (s,6H),18 CDCl ₃ 2.24 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.97 (s, 6H),

4.90 (d.lH), 5.05 (d,lH), 6.58 (d,lH), 6.65 (d,lH), 6.70 (d,lH), 6.83 (d,1H), 8.21 (s.lH)4.90 (d.lH), 5.05 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 8.21 (s.lH)

19?CDC1₃ 2.22 (s,6H), 2.25 (s,6H), 4.31 (d,4H), 4.91 (d,2H),19? CDC1 ₃ 2.22 (s, 6H), 2.25 (s, 6H), 4.31 (d, 4H), 4.91 (d, 2H),

20J 4.95 (d,2H), 5.28 (d,2H), 5.39 (d 2H), 6.03 (πί,2Η),20J 4.95 (d, 2H), 5.28 (d, 2H), 5.39 (d 2H), 6.03 (πί, 2Η),

6.15 (d IH), 6.18 (d.lH), 6.48 (d.lH), 6.50 (dJH),6.15 (d IH), 6.18 (d.lH), 6.48 (d.lH), 6.50 (dJH),

7.50 (d, IH), 7.53 (dJH), 7.56 (d,lH), 7.67 (d,lH),7.50 (d, IH), 7.53 (dJH), 7.56 (d, lH), 7.67 (d, lH),

7.72 (s,lH), 7.95 (s.lHi, 8.14 (s,2H)7.72 (s, lH), 7.95 (s.lHi, 8.14 (s, 2H)

21 CDCl₃ - 2.23 (s,3H), 2.26 (s,3H), 3.72 (s,3H), 3.87 (s,3H),21 CDCl ₃ - 2.23 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.87 (s, 3H),

4.89 (d,1H), 4.95 (d.lH), 6.18 (dlH), 6.54 (d,lH), 7.19 (dd.lH), 7.26 (d.lH), 7.43 (d.lll), 8.17 (d.lH)4.89 (d, 1H), 4.95 (d.lH), 6.18 (dIH), 6.54 (d, 1H), 7.19 (dd.lH), 7.26 (d.H), 7.43 (d.lll), 8.17 (i.e. .lh)

22 CDCl₃ 2.23 (s,3H), 2.25 (s,3H), 3.72 (s,3H), 3.92 (s,3H),22 CDCl ₃ 2.23 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.92 (s, 3H),

4.88 (d.lH), 4.96 (dJH), 6.17 (d.lH), 6.57 (d.lH), 6.95 (d,IH), 7.01 (dd IH), 7.67 (d.lH), 8.17 (s.lH)4.88 (d.lH), 4.96 (dJH), 6.17 (d.lH), 6.57 (d.lH), 6.95 (d, IH), 7.01 (dd IH), 7.67 (d.lH), 8.17 (s. I H)

23 CDCl₃ 1.25 (d,6H), 3.87 (s,3H), 4.44 (m.lH), 4.87 (dd,2H),23 CDCl ₃ 1.25 (d, 6H), 3.87 (s, 3H), 4.44 (m.lH), 4.87 (dd, 2H),

6.13 (dJH), 6.41 (d,1H), 6.71 (d+s,2H), 7.12 (ad IH), 7.26 (d.lH), 7.42 (d.lH), 8.35 (d.lH)6.13 (dJH), 6.41 (d, 1H), 6.71 (d + s, 2H), 7.12 (ad IH), 7.26 (d.lH), 7.42 (d.lH), 8.35 (d.lH)

24 CDCl₃ 1.25 (d,6H), 3.92 (s,3H), 4.44 (m.lH), 4.82 (dd,2H),24 CDCl ₃ 1.25 (d, 6H), 3.92 (s, 3H), 4.44 (m.lH), 4.82 (dd, 2H),

6.13 (dJH), 6.43 (d.lH), 6.71 (d+s,2H), 6.94 (d,1H), 7.02 (dd.lH), 7.69 (d.lH), 8.35 (d,1H)6.13 (dJH), 6.43 (d.lH), 6.71 (d + s, 2H), 6.94 (d, 1H), 7.02 (dd.lH), 7.69 (d.lH), 8.35 (d, 1H)

27053 f27053 f

Fortsetzung der Tabelle IVContinuation of Table IV

25?CDC1₃ 3.81 (s,6H), 4.84 (dd,4H), 5.97 (m,2H), 6.16 (d,lH),25 ° CDC1 ₃ 3.81 (s, 6H), 4.84 (dd, 4H), 5.97 (m, 2H), 6.16 (d, 1H),

26) 6.18 (d.lH), 6.39 (d,1H), 6.41 (d,lH), 6.77 (d+s,4H),26) 6.18 (d.lH), 6.39 (d, 1H), 6.41 (d, lH), 6.77 (d + s, 4H),

7.30 (dd.lH), 7.34 (dd IH), 7.42 (d,lH), 7.54 (dJH),7.30 (dd.lH), 7.34 (dd IH), 7.42 (d, lH), 7.54 (dJH),

7.69 (d,lH), 7.81 (d,lH), 8.36 (d,2H)7.69 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 8.36 (d, 2H)

27)CDC1₃ 2.11 (s,6H), 2.22 (s,6H), 3.85 (s,6H), 4.99 (m,4H),27) CDC1 ₃ 2.11 (s, 6H), 2.22 (s, 6H), 3.85 (s, 6H), 4.99 (m, 4H),

28J 5.24 (d,2H), 5.27 (d,2H), 6.44 (d,2H), 6,50 (d.lH),28J 5.24 (d, 2H), 5.27 (d, 2H), 6.44 (d, 2H), 6.50 (d.lH),

6.51 (d,lH), 6.63 (d,2H), 7.36 (d,lH), 7.42 (d,1H),6.51 (d, 1H), 6.63 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.42 (d, 1H),

7.62 (s,2H), 7.79 (d 2H), 8.20 (d,2H)7.62 (s, 2H), 7.79 (d 2H), 8.20 (d, 2H)

29 COCl₃ 1.40 (s,3H), 1.41 (s,3H), 1.44 (s,3H), 1.45 (s.3H),29 COCl ₃ 1.40 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.45 (s.3H),

2.50 (s,3H), 3.88 (s,3H), 4.95 (d,lH), 5.00 (d,lH),2.50 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 4.95 (d, lH), 5.00 (d, lH),

6.28 (d,lH), 6.60 (d.lH), 6.74 (d,lH), 7.43 (s,lH),6.28 (d, lH), 6.60 (d.lH), 6.74 (d, lH), 7.43 (s, lH),

7.70 (s,lH), 8.29 (d.lH)7.70 (s, lH), 8.29 (d.lH)

3O)COC1₃ 2.22 (s,6H), 2.25 (s,6H), 3.01-3.07 (m,4H), 3.363O) COC1 ₃ 2.22 (s, 6H), 2.25 (s, 6H), 3.01-3.07 (m, 4H), 3.36

31) 3.37 (s,3H), 3.64-3.71 (m,4H), 3.71 (s,6H), 4.8931) 3.37 (s, 3H), 3.64-3.71 (m, 4H), 3.71 (s, 6H), 4.89

(d,2H), 4.95 (d,2H), 6.20 (d,2H), 6.56 (d.lH), 6.58(d, 2H), 4.95 (d, 2H), 6.20 (d, 2H), 6.56 (d.H), 6.58

(d,lH), 7.28 (d.lH), 7.35 (d,lH), 7.41(s,lH), 7.47(d, lH), 7.28 (d.lH), 7.35 (d, lH), 7.41 (s, lH), 7.47

(d,lH), 7.67 (s.lH), 7.72 (d,lH), 8.17 's,2H)(d, lH), 7.67 (s.lH), 7.72 (d, lH), 8.17 's, 2H)

32 COCl₃ 2.26 (s,3H), 2.28 (s,3H), 3.42 (s,3H), 3.66-3.6932 COCl ₃ 2.26 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.66-3.69

(m,2H), 3.82 (s,3H), 3.85-3.93 ((11,2H), 4.87-4.96(m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.85-3.93 ((11.2H), 4.87-4.96

im,2H), 6.17 (d,lH), 6.49 (d.lH), 7.08 (dd,lH), 7.25in, 2H), 6.17 (d, lH), 6.49 (d.lH), 7.08 (dd, lH), 7.25

id,IH), 7.42 (d.lH), 8.16 (s.lH)id, IH), 7.42 (d.lH), 8.16 (s.lH)

33CDCl₃ 2.26 (s,3H), 2.28 (s,3H), 3.42 (s,3H), 3.66-3.6933CDCl ₃ 2.26 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.66-3.69

(m,2H), 3.89(s,3H), 3.85-3.93 (m,2H), 4.87-4.96 im,ZH), 6.17 (d,1H), 6.52 (d.lH), 6.98 (d,lH), 7.00 (dd, IH), 7.67 (.1,1H), 8.16 (s.lH)(m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.85-3.93 (m, 2H), 4.87-4.96 in, ZH), 6.17 (d, 1H), 6.52 (d.lH), 6.98 (d, lH) , 7.00 (dd, IH), 7.67 (.1,1H), 8.16 (s.lH)

Fortsetzung der Tabelle IVContinuation of Table IV

34 CDCl₃ 2.22 (s,3H), 2.24 (s,3H), 3.13 (t,2H), 3.71 (s,3H),34 CDCl ₃ 2.22 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.13 (t, 2H), 3.71 (s, 3H),

4.23 (t,2H), 4.88 (d,lH), 4.95 (d.lH), 6.16 (d,lH),4.23 (t, 2H), 4.88 (d, 1H), 4.95 (d.H), 6.16 (d, 1H),

6.52 (d.lH), 7.09 (dd,1H), V.25 (d.lH), 7.26-7.366.52 (d.lH), 7.09 (dd, 1H), V.25 (d.lH), 7.26-7.36

(m,5H), 7.41 (d,lH), 8.17 (s.lH)(m, 5H), 7.41 (d, lH), 8.17 (s.lH)

35 CDCl₃ 2.22 (s,3H), 2.24 (s,3H), 3.16 (t,2H), 3.71 (s,3H),35 CDCl ₃ 2.22 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 3.16 (t, 2H), 3.71 (s, 3H),

4.26 (t,2H), 4.87 (d,lH), 4.96 (d.lH), 6.13 (d,lH), 6.52 (d.lH), 6.93 (d.lH), 7.01 (dd,lH), 7.26-7.36 (m,5H), 7.66 (d.lH), 8.17 (s,lH)4.26 (t, 2H), 4.87 (d, 1H), 4.96 (d.H), 6.13 (d, 1H), 6.52 (d.H), 6.93 (d.H), 7.01 (dd, 1H), 7.26 -7.36 (m, 5H), 7.66 (d.H), 8.17 (s, lH)

3S)CDCl₃ 2.23 (s,6H), 2.27 (s,6H), 3.74 (s,6H), 4.96-4.983S) _CDCl3 2.23 (s, 6H), 2.27 (s, 6H), 3.74 (s, 6H), 4.96-4.98

37J (m,4H), 6.25 (d,lH)_v 6.28 (d,lH), 6,55 (d,lH), 6.5737J (m, 4H), 6.25 (d, lH) _v 6.28 (d, lH), 6.55 (d, lH), 6.57

(d,lH), 7.48-7.87 (m,15H), 8.03 (dd.lH), 8.14 (s,lH),(d, lH), 7.48-7.87 (m, 15H), 8.03 (dd.lH), 8.14 (s, lH),

8.23 (S₁IH)8.23 (S ₁ IH)

38)CDC1₃ 3.74 (s,6H), 4.84 (m,4H), 5.86-6.08 (m,2H), 6.1638) CDC1 ₃ 3.74 (s, 6H), 4.84 (m, 4H), 5.86-6.08 (m, 2H), 6.16

39] (d.lH), 6.18 (d.lH), 6.39 (d.lH), 6.41 (d.lH), 6.7739] (d.lH), 6.18 (d.lH), 6.39 (d.lH), 6.41 (d.lH), 6.77

(d+s,4H), 7.29 (dd.lH), 7.35 (dd.lH), 7.42 (d.lH), 7.55 (d,1H), 7.69 (d.lH), 7.82 (d.lH), 8.36 (d,2H)(d + s, 4H), 7.29 (dd.lH), 7.35 (dd.lH), 7.42 (d.lH), 7.55 (d, 1H), 7.69 (d.lH), 7.82 (d.lH), 8.36 (d, 2H)

7053 f7053 f

Pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung als aktiven Bestandteil enthalten, sind in den folgenden Formulierungen erläutert.Pharmaceutical preparations containing a compound of the invention as an active ingredient are illustrated in the following formulations.

Ein Sirup mit einem Gehalt von 1 % (Gewicht je Volumen) aktiver Substanz wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: 10A syrup containing 1% (weight per volume) of active substance was prepared from the following ingredients: 10

Verbindung nach Beispiel 29 1,0 gCompound of Example 29 1.0 g

Puderzucker 30,0 gIcing sugar 30.0 g

Saccharin 0,6 ι Saccharin 0.6 ι

Glycerin 5,0gGlycerin 5.0g

Geschmacksstoff 0,05 gFlavor 0.05g

Ethanol, 96 ft^;g 5,0 g destilliertes Wasser q. s. bis zuEthanol, 96 ft ^; g 5.0 g distilled water qs up to

einem Endvolumen von 100 mla final volume of 100 ml

Zucker und Saccharin wurden in 60 g warmem Wasser gelöst. Nach dem Kühlen wurde die aktive Verbindung zu der Zuckerlösung zugesetzt, und Glycerin und eine Lösung von Geschmacksstoffen, gelöst in Ethanol, wurden zugegeben. Das Gemisch wurde mit Wasser bis zu einem Endvolumen von 100 mlSugar and saccharin were dissolved in 60 g of warm water. After cooling, the active compound was added to the sugar solution, and glycerin and a solution of flavorants dissolved in ethanol were added. The mixture was watered to a final volume of 100 ml

25 verdünnt.25 diluted.

Tabletten mit DarmüberzugTablets with intestinal coating

Eine mit Darmüberzug ve.\sehene Tablette mit einem Gehalt von 20 mg aktiver Verbindung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:A bowel coated tablet containing 20 mg of active compound was prepared from the following ingredients:

I. Verbindung nach Beispiel 1 200 gI. Compound of Example 1 200 g

Lactose 700 gLactose 700 g

Methylcellulose 6 gMethylcellulose 6 g

Polyvinylpyrrolidon vernetzt 50 gPolyvinylpyrrolidone crosslinks 50 g

Magnesiumstearat 15 gMagnesium stearate 15 g

Natriumcarbonat 6 gSodium carbonate 6 g

-89-destilliertes Wasser q. s.-89-distilled water q. s.

II Celluloseacetatphthalat 200 gII Cellulose acetate phthalate 200 g

Cetylalkohol 15 gCetyl alcohol 15 g

Isopropanol 2000 gIsopropanol 2000 g

Methylenchlorid 2000 gMethylene chloride 2000 g

Die Verbindung gemäß Beispiel 5 in Pulverform wurde mit Lactose vermischt und mit einer Wasserlösung von Methylcellulose und Natriumcarbonat granuliert. Die feuchte Masse wurde durch ein Sieb gedrückt und das Granulat in einem Ofen getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Granulat mit Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat vermischt. Das trockene Gemisch wurde zu Tablettenkernen (10 000 Tabletten), wobei jede Tablette 20 mg aktive Substanz enthielt, in einer Tablettiermaschine unter Verwendung von Preßstempeln mit einem Durchmesser von 6 mm verpreßt.The compound of Example 5 in powder form was mixed with lactose and granulated with a water solution of methyl cellulose and sodium carbonate. The wet mass was forced through a sieve and the granules were dried in an oven. After drying, the granules were mixed with polyvinylpyrrolidone and magnesium stearate. The dry mixture was compressed into tablet cores (10,000 tablets), each tablet containing 20 mg of active substance, in a tableting machine using 6 mm diameter punches.

Ii Ein Lösung von Celluloseacetatphthalat und Cetylalkohol in Isopropanol/Methylenchlorid wurde auf die Tabletten gemäß I in einer Accela Cota , Manesty-Überzugseinrichtung aufgesprüht. Es wurde ein Tablettenendgewicht vonA solution of cellulose acetate phthalate and cetyl alcohol in isopropanol / methylene chloride was sprayed onto the tablets of I in an Accela Cota, Manesty Coater. It became a tablet end weight of

110 mg erhalten. 25110 mg received. 25

Lösung für intravenöse VerabreichungSolution for intravenous administration

Eine parenterale Formulierung für intravenöse Verwendung mit einem Gehalt von 4 mg aktiver Verbindung je Milliliter wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:A parenteral formulation for intravenous use containing 4 mg of active compound per milliliter was prepared from the following ingredients:

Verbindung nach Beispiel 1 4gCompound according to Example 1 4g

Steriles Wasser bis zu einem Endvolumen von 1000 mlSterile water up to a final volume of 1000 ml

Die aktive Verbindung wurde in Wasser bis zu einem Endvolumen von 1000 ml aufgelöst. Die Lösung wurde durch ein 0,22 μπι-Filter filtriert und unmittelbar in sterile Ampullen von ml gefüllt. Die Ampullen wurden dicht verschlossen.The active compound was dissolved in water to a final volume of 1000 ml. The solution was filtered through a 0.22 μπι filter and filled directly into sterile ampoules of ml. The ampoules were sealed.

270S₃I270S ₃ I

Tablettentablets

Tabletten mit einem Gehalt von 30 mg aktiver Verbindung wurden aus Jen folgenden Bestandteilen hergestellt: 5Tablets containing 30 mg of active compound were prepared from the following ingredients: 5

Verbindung nach Beispiel 33 in Tabelle I 300 gCompound according to Example 33 in Table I 300 g

Lactose 700 gLactose 700 g

Methylcellulose 6 gMethylcellulose 6 g

Polyvinylpyrrolidon vernetzt (PVP-XL) 62 gPolyvinylpyrrolidone crosslinked (PVP-XL) 62 g

Dinatriuiphydrogenphosphat 2 gDinatriuiphydrogenphosphat 2 g

Magnesiumstearat 30 gMagnesium stearate 30 g

gereinigtes Wasser q. s.purified water q. s.

Die aktive Verbindung wurde mit Lac'iose und einem Teil des pvp-XL vermischt und mit einer Lösung von Methylcellulose und Dinatriumhydrogenphosphat granuliert. Die feuchte Masse wurde durch ein Sieb gedrückt und in einem Wirbelschichttrockner getrocknet. Nach der Zugabe von Magnesiumstearat und des Restes von PVP-XL und Mischen wurde das Arzneimittalgemisch zu Tabletten mit einem mittleren Gewicht von 110 mg verpreßt, wobei jede Tablette 30 mg der aktiven Verbindung enthielt..The active compound was mixed with lac'iose and part of the pvp-XL and granulated with a solution of methyl cellulose and disodium hydrogen phosphate. The wet mass was forced through a sieve and dried in a fluidized bed dryer. After the addition of magnesium stearate and the remainder of PVP-XL and mixing, the drug mixture was compressed into tablets having a mean weight of 110 mg, each tablet containing 30 mg of the active compound.

Tabletten mit Darmüberzug 25 Bowel-coated tablets 25

500 g der obigen Tabletten wurden mit einem Darmüberzug versehen. Eine Lösung der nachfolgenden Zusammensetzung wurde in einer Wirbelschichtapparatur unter Verwendung der Wurster-Beschichtungstechnik auf die Tabletten gesprüht500 g of the above tablets were provided with a bowel coating. A solution of the following composition was sprayed onto the tablets in a fluid bed apparatus using the Wurster coating technique

30 30

Überzugslösung:Coating solution:

CeLluloseacetatphthalat 40 gCeLulose acetate phthalate 40 g

Cetylalkohol 2 gCetyl alcohol 2 g

Isopropanol 400 gIsopropanol 400 g

Dichlormethan 400 gDichloromethane 400 g

Die fertige überzogene Tablette wog 117 mg.The finished coated tablet weighed 117 mg.

— 91— Suppositorien - 91- suppositories

2 7053 f2 7053 f

Suppositorien wurden aus den folgenden Bestandteilen unter Verwendung eines Schweißverfahrens hergestellt. Jedes Suppositorium enthielt 40 mg aktive Verbindung.Suppositories were made from the following ingredients using a welding procedure. Each suppository contained 40 mg active compound.

Verbindung nach Beispiel 3 in Tabelle I 4gCompound according to Example 3 in Table I 4g

Witepsol H-Ii) 180 gWitepsol H-Ii) 180 g

Die aktive Verbindung wurde homogen mit Witepsol H-15 bei einer Temperatur von 41 ⁰C vermischt. Die geschmolzene Masse wurde in vorgefertigte Suppositorienpackungen mit einem Nettogewicht von 1,84 α gefüllt. Nach dem Kühlen wurden die Verpackungen heißgesiegelt. Jedes Suppositorium enthieltThe active compound was homogenously mixed with Witepsol H-15 at a temperature of 41 ⁰ C. The molten mass was filled into prefabricated suppository packages with a net weight of 1.84 α. After cooling, the packages were heat sealed. Each suppository contained

15 40 mg aktive Verbindung.15 40 mg active compound.

Unmittelbar vor der Verwendung wird die in 10 ml sterilem Wasser gelöste aktive Verbindung in 100 ml normale Salzlösung für Infusion überführt, um ein Gesamtvolumen von etwa HO ml zu ergeben. Die Lösung wird als eine intravenöse Infusion während einer Zeitdauer von etwa 30 min verabreicht.Immediately prior to use, the active compound dissolved in 10 ml of sterile water is transferred to 100 ml of normal saline for infusion to give a total volume of approximately 1 ml. The solution is administered as an intravenous infusion over a period of about 30 minutes.

Sirup Si rup

Ein Sirup mit einem Gehalt von 1 % aktiver Substanz wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:A syrup containing 1% active substance was prepared from the following ingredients:

Verbindung nach Beispiel 33 in Tabelle I Puderzucker SaccharinCompound according to Example 33 in Table I Powdered sugar saccharin

Geschmacksstoff Ethanol 96 %ig gereinigtes Wasser q. a. aufFlavor Ethanol 96% purified water q. a. on

Zucker und Saccharin wurden in 60 g warmem Wasser aufgelöst. Nach dem Kühlen wurde die aktive Verbindung zu der Zuckerlösung zugesetzt, und eine Lösung von Geschmacksstoffen, gelöst in Ethanol, wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Was-Sugar and saccharin were dissolved in 60 g of warm water. After cooling, the active compound was added to the sugar solution and a solution of flavorants dissolved in ethanol was added. The mixture was washed with water.

1,01.0 gG 30,030.0 gG 0,60.6 gG 0,050.05 gG 5,05.0 gG 100100 mlml

2 7 0 5 3 f2 7 0 5 3 f

-92-1 ser auf ein Endvolumer von 100 ml verdünnt.-92-1 ser diluted to a final volume of 100 ml.

Lösung für intravenöse oder intramuskuläre InjektionSolution for intravenous or intramuscular injection

Verbindung nach Beispiel 29 in Tabelle I 60 gCompound according to Example 29 in Table I 60 g

Wasser für Injektion auf 1000 mlWater for injection to 1000 ml

Die aktive Verbindung wurde in Wasser bis zu einem Endvolumen von lOuO ml gelöst. Die Lösung wurde durch ein steriles 0,22 μπι-Filter filtriert und aseptisch in sterile Ampullen von 1 ml gefüllt. Die Ampullen wurden dicht verschlossen.The active compound was dissolved in water to a final volume of 10 μL ml. The solution was filtered through a sterile 0.22 μπι filter and aseptically filled into sterile ampoules of 1 ml. The ampoules were sealed.

Formulierung für intravenöse InfusionFormulation for intravenous infusion

sterile Verbindung nach Beispiel 29 in Tabelle I 60 mg_/ sterile Enjektionsfläschchen und Stopfensterile compound according to Example 29 in Table I 60 mg _/ sterile injection vials and plugs

Sterile aktive Verbindung, 60 mg, wurde in sterile Injektionsfläschchen von 10 ml gegeben. Die Fläschchen wurden mit' sterilen Gummistopfen verschlossen. Das Füllen erfolgte unter aseptischen Bedingungen in einem sterilen Produktionsbereich unter vertikalem laminarem Fluß.Sterile active compound, 60 mg, was placed in sterile 10 ml injection vials. The vials were closed with sterile rubber stoppers. The filling was done under aseptic conditions in a sterile production area under vertical laminar flow.

Biologische Tests 25 Biological tests 25

Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion bei Hunden bei Bewußtsein in vivo Inhibitory effect on gastric acid secretion in dogs in consciousness in vivo

Testmethode 30 Test Method 30

Es wurde ein Hund mit chronischer Magenfistel verwendet. Diese Hunde waren operativ mit einer Magenkanüle im Magen und einer Zwölffingerdarmfistel versehen, die für direkte intraduodenale Verabreichung von Testverbindungen verwendet werden. Nach einer vierwöchigen Erholungspause nach der Operation wurden einmal pro Woche an jedem Hund Versuche durchgeführt. Futter und Wasser wurden 18 Stunden vor jedem Test weggelassen.A dog with chronic gastric fistula was used. These dogs were surgically provided with a gastric cannula in the stomach and a duodenal fistula used for direct intraduodenal administration of test compounds. After a four-week break after surgery, experiments were performed once a week on each dog. Food and water were omitted 18 hours before each test.

27053 f27053 f

Magensäuresekretion wurde durch eine kontinuierliche vierstündige Infusion von Histamin in Einzeldosen (400 bis 600 nMol/kg . h, i. v.) eingeleitet, was zu etwa 90 % der maximalen Magensäuresekretion führte. Nach einer 1 h Histamin-Stimulierung wurden Testverbindungen oder Trägermaterialien verabreicht, entweder i. v. oder i. m. (Trägermaterial =0,5 %ige Kochsalzlösung) oder i. d. (Trägermaterial =0,5 %igesGastric acid secretion was initiated by a continuous four-hour infusion of histamine in single doses (400 to 600 nmol / kg h, i.v.), resulting in approximately 90% of maximal gastric acid secretion. After 1 h of histamine stimulation, test compounds or carrier materials were administered, either i. v. or I. m. (Substrate = 0.5% saline) or i. d. (Carrier material = 0.5%

f R) Methocel¹ , 90 HG 15000, Dow Chemical Corporation), und zwar über einen Katheter durch die Zwölffingerdarmfistel.f R) Methocel ¹ , 90 HG 15000, Dow Chemical Corporation) via a catheter through the duodenal fistula.

Der Magensaft wurde durch freien Fluß aus der Magenkanüle in aufeinanderfolgenden 30 min-Proben während der Dauer der Histamininfusion aufgefangen. Die Proben wurden bis pH 7,0 mit 0,1 M oder 1,0 M NaOH unter Verwendung einer automatischen Titriereinrichtung titriert, und der Säureausstoß wurde berechnet. Der Säureausstoß während der Perioden nach Verabreichung der Testverbindung oder des Trägermaterials wurde als der Anteil des Ausstoßes während der vorausgehenden Period? dieser Verabreichungen ausgedrückt, und der Prozentsatz der Säurer.ekretionshemmung wurde berechnet, indem bei jedem Hund das durch die Testverbindung induzierte Teilansprechen mit dem entsprechenden durch Trägermaterial induzierten Teilansprechen verglichen wurde.The gastric juice was collected by free flow from the gastric cannula in successive 30 min samples for the duration of the histamine infusion. The samples were titrated to pH 7.0 with 0.1 M or 1.0 M NaOH using an automatic titrator and the acid output was calculated. The acid output during the periods after administration of the test compound or carrier material was taken as the proportion of the output during the preceding period? of these administrations, and the percentage of acid secretion inhibition was calculated by comparing the test compound induced partial response in each dog to the corresponding carrier induced partial response.

Die Testergebnisse finden sich in der nachfolgenden Tabelle v, die die Hemmung während 2 h nach der Dosis zeigt.The test results can be found in the following Table v, which shows the inhibition during 2 h after the dose.

ω cnω cn

ω οω ο

COCO

cncn

cncn

Onon

Tabelle V Magensäurehemmung beim Hund Table V Gastric acid inhibition in the dog

Testverbindung Beispiel Nr. Test compound Example No.

2929

Verabreichte DosisAdministered dose

in Verbindung ITiMo 1/kgin connection ITiMo 1 / kg

0,3 0,50.3 0.5

Hemmung der Säuresekretion (%)Inhibition of acid secretion (%)

Verabrei- Anzahl der Hunde oder Experimenchungsweg te ist in Klammern angebgenThe number of dogs or experimental route is given in parentheses

ι. ν.ι. ν.

i. ν.i. ν.

i . ν.i. ν.

i . m.i. m.

45 (1) 60 (1) 80-85 (2) 90 (1)45 (1) 60 (1) 80-85 (2) 90 (1)

Gemisch von und 32 (2 : 1)Mixture of and 32 (2: 1)

0,3 10.3 1

ι. v. i . v.ι. v. i. v.

55-64 (2) 98-98 (2)55-64 (2) 98-98 (2)

3232 0,30.3 i. v.i. v. 55 (1)55 (1) 0,60.6 i. v.i. v. 53 (1)53 (1) 3333 11 i. d.i. d. 97 (1)97 (1) 44 i. d.i. d. 98 (1)98 (1)

0,30.3

1 2 ι. v. i. v. i. d.1 2 ι. v. i. v. i. d.

72 (1)72 (1)

98 0)98 0)

100 (1)100 (1)

1 Löslichkeit1 solubility

Die Löslichkeit in Wasser bei Raumtemperatur für die Verbindungen nach den Beispielen 3 (HBr-SaIz) und 29 (Dinatriumsalz) wurde gemessen und war höher als 60 mg/mi. Vergleichsweise hat das Natriumsalz von Omeprazol, S-Methoxy-2- [ [ (4-methoxy-3,5-dimethylpyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimid azol, eine Löslichkeit von 0,4 mg/ml bei pH 9, einem für intravenöse Verabreichung als geeignet angesehenen pH-Wert. 10The solubility in water at room temperature for the compounds according to Examples 3 (HBr-SaIz) and 29 (disodium salt) was measured and was higher than 60 mg / ml. By comparison, the sodium salt of omeprazole, S-methoxy-2- [[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridinyl) methyl] sulfinyl] -1H-benzimidazole, has a solubility of 0.4 mg / ml at pH 9 , a pH considered suitable for intravenous administration. 10

Chemische StabilitätChemical stability

Die chemische Stabilität verschiedener Verbindungen nach der . Erfindung wurden kinetisch bei geringer Konzentration bei 37 ⁰C in wäßriger Pufferlösung bei unterschiedlichen pH-Werten untersucht. Die Ergebnisse finden sich in der nachfolgenden Tabelle VI, die erläutert, daß die Verbindungen nach der Erfindung eine hohe chemische Stabilität haben,The chemical stability of various compounds after the. Invention have been studied kinetically at low concentration at 37 ⁰ C in aqueous buffer solution at different pH values. The results can be found in the following Table VI, which explains that the compounds according to the invention have a high chemical stability,

Tabelle VITable VI

Verbindung Beispiel Nr. Connection Example no.

2 5 Omeprazol-Nä^{( + )1)} 0,07 32 5 Omeprazole Na ^{(+) 1)} 0.07 3

2929

34 9034 90

80 7380 73

t 1/2 h pH 5t 1/2 h pH 5

0,04 1120.04 112

keine Zersetzungno decomposition

nach 30 h 100 78after 30 h 100 78

)H 7,3 pH 9,5 ) H 7 , 3 pH 9.5

20 32 74 >>60020 32 74 >> 600

40 2840 28

l) Omeprazol-Na = 5-Methoxy-2- [ [ (4-methoxy-3,5-dimethyi-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-1H-beηζimidazol-Natriumsalz 2) 12 % Zersetzung nach 25 Tagen bei 22 ⁰C bei der Konzentration von 50 mg/ml.l) Omeprazole-Na = 5-methoxy-2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl) -methyl] -sulfinyl] -1H-be-niumimidazole sodium salt 2) 12% decomposition after 25 days 22 ⁰ C at the concentration of 50 mg / ml.

Claims (17)

A-Z 27053\ rfinduny janspruch I. Verfahren zur Herstellung von Benziuidazolen der allgemeiner Formel ,— X und physiologisch verträglicher Salze hiervon, 'or^n X -S- oder -SO- bedeutet, R1, R2, R3 und R gleich oder verschieden sind und (a) H (b) Alkyl mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (c) Alkoxy mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (d) Alkoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil, (e) Aikoxyalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkyltej.1, (f) Halogen, (g) -CN, ? (h) -CF3, (i) -NO2, (j) -CCP10, (k) Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoß Γ atomen im Alkylteil, (1) Aikylsulfinyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Aikylteil, (n) Arylthio, -sulfinyl, -sulfonyl, -sulfonyloxy, -oxysulfonyl, -sulfonamido oder -aminosulfonyl, wobei jede Arylgruppe gegebenenfalls durch 1 bis ? Suh^ituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF3, (C, 5)-Alkyl o<1 ;i. (C, ς)-Alkoxy bedeuten, (η) Arylalkyl oder Arylalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in den Alkyl- bzw. Alkoxyteilen, wobei der Arylteil ge-Qebenenfa31s durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF.,, ^ (C, _5)-Alkyl oder (C,_5)-Alkoxy bedeuten, (o) Aryl oder Aryloxy, wobei jede Arylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF3, (C,_5)-Alkyl oder (C,_c)-Alkoxv oedeuten, (p) Halogenalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bisA method for the preparation of Benziuidazolen the general formula, - X and physiologically acceptable salts thereof, 'or ^ n X -S- or -SO- means, R1, R2, R3 and R are the same or different, and (a) H (b) alkyl of 1 to 8, especially 1 to 6 carbon atoms, (c) alkoxy of 1 to 8, especially 1 to 6 carbon atoms, (d) alkoxyalkyl of 1 to 3 carbon atoms in each alkyl part, (e) Aikoxyalkoxy having 1 to 3 carbon atoms in each Alkyltej.1, (f) halogen, (g) -CN,? (h) -CF 3, (i) -NO 2, (j) -CCP 10, (k) alkylthio having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl moiety, (1) alkylsulfinyl having 1 to 7 carbon atoms in the alkyl moiety, (n) arylthio, sulfinyl, -sulfonyl, -sulfonyloxy, -oxysulfonyl, -sulfonamido or -aminosulfonyl, wherein each aryl group is optionally substituted by 1 to? Substituents which are identical or different and are halogen, CF3, (C, 5) -alkyl o <1; i. (C, ς) -alkoxy, (η) arylalkyl or arylalkoxy having 1 to 6 carbon atoms in the alkyl or alkoxy moieties, wherein the aryl moiety is substituted by 1 to 3 substituents which are identical or different and halogen, CF.sup.1, - (C, _5) alkyl or (C, _5) alkoxy, (o) aryl or aryloxy, wherein each aryl group is optionally substituted with 1 to 3 substituents which are the same or different and halogen, CF3 (C, _5) alkyl or (C, C) alkoxy substituents, (p) haloalkoxy having 1 to 6 carbon atoms and 1 to 1 oxy-, 3,5-Dimethyl-, 3,4-Dimethyl-, 4,5-Dimethyl-, 3-Methyl-4-(2,2_/2-trifluor)-ethoxy-_/ 3,4-Dimethoxy-, 4,5-Dimethoxy-, 3-Methyl-4-ethylthio-, 3-Methyl-4,5-dimethoxy-, 3,4,5-Trimethyl-, 3-Ethyl-4-methoxy-, 3-n-Propyl-4-methoxy-, 3-Isopropyl-4-methoxy- oder 3-tert-Butyl-4-methoxy-substituiert ist.1 oxy, 3,5-dimethyl, 3,4-dimethyl, 4,5-dimethyl, 3-methyl-4- (2,2 _/ 2-trifluoro) ethoxy _/ 3,4-dimethoxy , 4,5-dimethoxy, 3-methyl-4-ethylthio, 3-methyl-4,5-dimethoxy, 3,4,5-trimethyl, 3-ethyl-4-methoxy, 3-n Propyl-4-methoxy, 3-isopropyl-4-methoxy or 3-tert-butyl-4-methoxy-substituted. 1 oedeuten oder R und R zusammen mit den Ringkohlenstoffatomen einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, sauerstoff haltigen oder :arbozyklischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch 1 bis 1 Sub .tituonten substituiert sein kann, wobei diese gleich oder verschieden sind und Halogenatome, (C,__?)-Alkylgruppen oder, wenr zwei Substituenten zusammengenommen sind, eine Oxogruppe bedeuten.1 or R and R together with the ring carbon atoms form a 5- or 6-membered saturated, oxygen-containing or: arbocyclic ring which may optionally be substituted by 1 to 1 substituents, these being the same or different and halogen atoms, ( C, _ _? ) Alkyl groups or, if two substituents are taken together, an oxo group. 1 21 2 man Ausgangsverbindungen verwendet, ' ~ ^J "using output connections, '~ ^J " 1 R⁷ (a) H,1 R ⁷ (a) H, (b) Alkyl mit 1 bis '/ Kohlenstoffatomen/(b) alkyl of 1 to '/ carbon atoms / (c) Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,(c) alkoxy of 1 to 7 carbon atoms, (d) Alkoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,(d) alkoxyalkyl of 1 to 3 carbon atoms in each alkyl moiety, (e) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,(e) alkoxyalkoxy having 1 to 3 carbon atoms in each alkyl moiety, (f) Aryloxy, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls du^ch 1 oder 2 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, Ct' , (C, ₃)-Alkyl oder (C, -) -Alkoxy bedeuten,(f) aryloxy, wherein the aryl group is optionally substituted by 1 or 2 substituents which are identical or different and are halogen, Ct ', (C, ₃ ) -alkyl or (C, -) -alkoxy, (g) Arylalkyl oder Arylalkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkyl- bzw. Alkoxyteil, wobei der Arylteil gegebenenfalls durch 1 odei 2 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF₀, (C_{1 O})-Alkyl oder (C₁ ,)-?»lkoxy bedeuten,(g) arylalkyl or arylalkoxy having 1 to 7 carbon atoms in the alkyl or alkoxy part, the aryl part being optionally substituted by 1 or 2 substituents, which may be identical or different, and halogen, CF ₀ , (C _{1 O} ) -alkyl or ( C ₁ ,) -? »Lkoxy mean J L~ j J.— JJL ~ j J.- J (h) Alkenyloxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkenyl-(h) alkenyloxy having 1 to 7 carbon atoms in the alkenyl teil,part, (i) Alkiny.loxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkinylteil, (i) Alkynyloxy having 1 to 7 carbon atoms in the alkynyl moiety, (j) Alkylthio mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Aikylteil,(j) alkylthio having 1 to 7, preferably 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety, (k) Arylthio oder Arylalkylthio mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 Kohlenstoffatom im Alkylteil, (1) Dialkylamino mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem der Alkylteile,(k) arylthio or arylalkylthio having 1 to 3 carbon atoms, preferably 1 carbon atom in the alkyl part, (1) dialkylamino having 1 to 7, preferably 1 to 3 carbon atoms in each of the alkyl parts, (m) Morpholino,(m) Morpholino, (n) Piperidino,(n) piperidino, (ο) N-Methy.lpiperazino, 30 (p) Pyrrolidine(o) N-methylpiperazino, 30 (p) pyrrolidines (q) Fluoralkoxy mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und 1 bis 9 Fluoratomen bedeutet oder(q) fluoroalkoxy having 2 to 5 carbon atoms and 1 to 9 fluorine atoms or fi 7 7 8
R und R oder R und G zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Pyridinring einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten odei ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder ein gegebenenfalls alkyliertes Stickstoffatom enthalten kann,fi 7 7 8
R and R or R and G together with the adjacent carbon atoms in the pyridine ring form a 5- or 6-membered saturated or unsaturated ring which may optionally contain oxygen, sulfur or an optionally alkylated nitrogen atom, 2 32 3 stellt, worin eine der Gruppen R und R ein Wasserstoffatom und jeweils die andere eine OCH^-Gruppe bedeutet. wherein one of the groups R and R represents a hydrogen atom and the other each an OCH ^ group. 2 702 70 OP-(O) -R^e OHOP- (O) -R ^e OH hat oder Alkalimetallsalze hiervon bedeutet, worin s und R^e wie oben definiert sind.or alkali metal salts thereof, wherein s and R ^{e are} as defined above. 2 12 42 12 4 bedeuten und R OCH., ist oder R , R und R H bedeutenand R is OCH, or R, R and R are H und R³ OCH₃ ist.and R ^{3 is} OCH ₃ . 2 2 3 man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R , R , R2 2 3 one uses starting compounds in which R, R, R und R axle H bedeuten.and R axis are H. 2 32 3 2 702 70 IR⁹ (a) H oderIR ⁹ (a) H or (b) Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,(b) alkyl having 1 to 4 carbon atoms, R (a) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,R (a) alkyl having 1 to 6 carbon atoms, (b) Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder(b) alkoxy of 1 to 6 carbon atoms or (c) aryl bedeutet,(c) aryl means A (a) geradkettiges oder verzweigtkettiges (C,_„)-Alkylen,A (a) straight-chain or branched-chain (C 1 -) -alkylene, (b) (C_3-7)-Cycloalkylen oder(b) (C _3-7 ) cycloalkylene or 30 (c) (C.g)-Alkylen, das eine Cycloalkylengruppe enthält, bedeutet,30 (c) (C.g) -alkylene containing a cycloalkylene group means E (a) "(CH₂J_1n- oderE (a) "(CH ₂ J _1n - or (b) -CH-
R^L bedeutet,(b) -CH-
R ^L means E (a) -O- oderE (a) -O- or (b) -NH- bedeutet,(b) -NH- means Z₁ (a) -CHC oderZ ₁ (a) -CHC or (b) -Nc bedeutet,(b) -Nc means Z₂ (a) -CH₂-,Z ₂ (a) -CH ₂ -, (b) -NR^d lR^q)_v-,(b) -NR ^d lR ^q ) _v -, (c) -S- oder(c) -S- or (d) -O- bedeutet,(d) -O-, R^a, R , .\^C , R und R^ gleich oder verschieden sind und (a) H,R ^a , R, ... ^C , R and R are the same or different and (a) H, (b) (C_x_₆)-Alkyl bedeuten,(b) (C _x _ ₆ ) alkyl, R^e (a) H,R ^e (a) H, (b) (C_1-6J-AlKyI oder(b) (C _1-6 J-AlKyI or 35 (c) Aryl-(C„_^)-alkyl, wobei die Arylgruppe gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die gleich oder verschieden sind und Halogen, CF.,, NO^, (C_L_₅)-Alkyl oder (C₁^)-Alkoxy bedeuten, ist,35 (c) aryl (C "_ ^) - alkyl, wherein the aryl group is optionally substituted by 1 to 3 substituents which are the same or different and are halogen, CF ,, NO ^, (C _L _ ₅₎ alkyl. or (C ₁ ^) - alkoxy, -δι R die Seitenkette einer Aminosäure ist,-δι R is the side chain of an amino acid, m eine der ganzen Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8m is one of the integers 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 ist,is ρ eine der ganzen Zahlen 1, 2, 3 oder 4 ist, 5 g eine der ganzen Zahlen 1, 2, 3 oder 4 ist,ρ is one of the integers 1, 2, 3 or 4, 5 g is one of the integers 1, 2, 3 or 4, r eine d.sr ganzen Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ist, s 0 oder 1 ist,
t 0 oder 1 ist,
u 1 oder 2 ist und
IC ν 0 oder 1 istr is one of integers 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, s is 0 or 1,
t is 0 or 1,
u is 1 or 2 and
IC ν is 0 or 1 und wobei die Gruppe D, wenn sie eine oder zwei Carbonsäuregruppen oder eine phosphorhaltige Gruppe enthält, vorzugsweise in der Form eines mono-, di-, tri- odor tetetraionischen Salzes, das ein physiologisch verträglches Gege.nkation enthält, vorliegt und, wenn eine Aminofunktion enthalten ist, in der Form eines Ammoniumsalzes (v = 1; der Stickstoff ist positiv geladen) mit einem physiologisch verträglichen Gegenanion oder in der For:n einesand wherein the group D, if it contains one or two carboxylic acid groups or a phosphorus-containing group, is preferably in the form of a mono-, di-, tri- odor tetetraionic salt containing a physiologically compatible Gege.nkation, and, if an amino function in the form of an ammonium salt (v = 1, the nitrogen is positively charged) with a physiologically acceptable counter anion or in the form of a 2G freien Amins (v = 0) vorliegen kann; wobei im Falle, wenn R die Seitenkette von Asparaginsäure (u = 1) oder Glutaminsäure (u =2) wie in h) ist, R auch in einer zwitterionischen Form vorliegen kann; wobei weiterhin A (C, ... J-Cycloalkylen oder (C._„)-Alkylen, das eine Cycloalkylengruppe enthält, ist, wenn die folgenden Bedingungen gleichzeitig erfüllt sind:2G free amine (v = 0) may be present; in the case when R is the side chain of aspartic acid (u = 1) or glutamic acid (u = 2) as in h), R may also be in a zwitterionic form; wherein furthermore A (C,... J-cycloalkylene or (C, _ ") -alkylene containing a cycloalkylene group is, if the following conditions are fulfilled at the same time: (a)
30(A)
30 R⁵ ist -(O).-A-N "
t , νR ⁵ is - (O) - AN "
t, ν (b) R^a ist H, 'C^ ,)-Alkyl(b) R ^a is H, C 1,) alkyl (c) R^b ist H, (C_1-3J-Al^yI(c) R ^b is H, (C _1-3 J-Al) y (d) ν ist 0, oder R^ ist H, und ν ist 1;(d) ν is 0, or R ^ is H, and ν is 1; und wobei schlioßlich eine oder beide der Gruppen R und F.° Halogen sind, wenn R Di alkylamino, Morpholino oder Piperidino bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daßand wherein, finally, one or both of the groups R and F. are halogen when R is alkylamino, morpholino or piperidino, characterized in that 270S₃I270S ₃ I A. für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin D R COO bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel IIA. for the preparation of a compound of formula I wherein D R is COO, a compound of general formula II R²,R ² , R , t\R, t 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß3. The method according to claim 1, characterized in that 3 3 43 3 4 und R oder R und R zusammen mit dun benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring zwei Ringe bilden, die Ringe miteinander kondensiert sein können,and R or R and R, together with dun adjacent carbon atoms in the benzimidazole ring, form two rings, the rings may be fused together, DOO 00DOO 00 -OCR⁵, -OP-(O) -R^e, -OP-O-P-(O) -R^e oder-OCR ⁵ , -OP- (O) -R ^e , -OP-OP- (O) -R ^e or I S |,SI S |, p OH OH OH 10 0 0 0OH OH OH 10 0 0 0 -OP-O-^D-O-P-(O)^-R^e bedeutet, OH 3H OH-OP-O- ^D -OP- (O) ^ - R ^e , OH 3H OH 4. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß4. The method according to claim 1, characterized in that 4
und R H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy4
and RH, alkyl of 1 to 6 carbon atoms or alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.with 1 to 6 carbon atoms. 4
und R gleich oder verschieden sind4
and R are the same or different Verfahren nach Anspruch 1,Method according to claim 1, in- denen R", R", R und Wasserstoff,where R ", R", R and hydrogen, (C₁./-!-Cycloalkyl, (C₁_.)-Alkoxy, (C_1-0)-Alkoxy-(C_1-2)-alkj1, (C_1-2)-Alkoxy-(C_1-2)-alkoxy, Halogen, CF,, (C_2-4)-Alkanoyl, Arylcarbonyl, (C,₂)-Alkoxycarbonyl, Aryl-(C₁_,)-alkoxy, Aryl, Halogen-(C₁ .)-alkoxy, Hydroxy-(C₁_₄)-alkyl, (C_3-4)-Alkanoyl-(C₁^₃)-alkyl(C ₁ ./-!-Cycloalkyl, (C ₁ _.) - alkoxy, (C _1-0) alkoxy (C _1-2) -alkj1, (C _1-2) alkoxy (C _{1- 2} ) -alkoxy, halogen, CF ,, (C _2-4 ) alkanoyl, arylcarbonyl, (C, ₂ ) -alkoxycarbonyl, aryl- (C ₁ _,) -alkoxy, aryl, halo (C ₁ ) - alkoxy, hydroxy (C ₁ _ ₄₎ alkyl, (C _3-4) alkanoyl (C ₁ → ₃₎ alkyl 27053 I27053 I 5. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß5. The method according to claim 1, characterized in that man Ausgangsverbindungen verwendet, worin R , R und Rusing starting compounds wherein R, R and R 6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutfit.6. The method according to claim 1, characterized in that one uses starting compounds in which R meaning alkyl having 1 to 6 carbon atoms or alkoxy having 1 to 8 carbon atoms. 7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß nan Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R H ist.7. The method according to claim 1, characterized in that nan used starting compounds in which R is H. 7 a 97 a 9 R , R , R und X wie obenR, R, R and X as above worin R , R", R", R", Rwherein R, R ", R", R ", R in Verbindung mit Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIare defined in connection with formula I, with a compound of general formula III R⁵COOHR ⁵ COOH IIIIII oder einem aktivierten Derivat hiervon, worin R wie oben in Verbindung mit der Formel I definiert ist, umgesetzt wird, oderor an activated derivative thereof, wherein R is as defined above in connection with the formula I, or B. eine Verbindung der allgemeinen Formel IVB. a compound of general formula IV R²,R ² , R³,R ³ , R⁶,R ⁶ , .8.8th worin R"¹", R', R^J, R", R", R', R^u und X wie oben in Verbindung mit der Formel I definiert sind, und Z ein Haiogenatom, wie Cl, oder eine hiermit funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung ei-wherein R " ¹ ", R ', R ^J , R ", R", R', R ^u and X are as defined above in connection with the formula I, and Z is a halo atom, such as Cl, or a group functionally equivalent thereto means with a connection of a 27053!27053! -lO--LO- ner der Formeln V, VI, VII, VIII, IX, X oder XI:of the formulas V, VI, VII, VIII, IX, X or XI: 0 R^PO-P-(O)_s-R^e 0 R ^P OP- (O) _s -R ^e CM VICM VI MO-P-(O)S-R⁶
OMMO-P- (O) SR ⁶
OM VIIVII MO-P-OM OMMO-P-OM OM VIIIVIII R^PO-P-OM OMR ^P OP-OM OM 00 Il IlIl MO-P-O-P-(O) -R^e ι I ^s OM OMMO-POP (O) -R ^e ι I ^s OM OM 0 00 0 Il Il Il ρIl Il Il MO-P-O-P-O-P-(O)_s-R^e . OM OM OMMO-POPOP- (O) _s -R ^e . OM OM OM IXIX XIXI worin s, t, R , R und R wie oben in Verbindung mit der Formel I definiert sind und M ein Gegenion bedeuten, umgesetzt wird oderwherein s, t, R, R and R are as defined above in connection with the formula I and M is a counterion, is reacted or C. eine Verbindung der allgemeinen Formel IC. a compound of general formula I. worin X S ist und R¹, Γ², R³, R⁴, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ und D die gleiche Bedeutung wie in Verbindung mit der Formel I haben, oxidiert wird oderwherein X is S and R ¹ , Γ ² , R ³ , R ⁴ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and D have the same meaning as in connection with the formula I, is oxidized or D. eine Verbindung der allgemeinen Formel HAD. a compound of general formula HA worin R, R, R, R R, R,R und X wie oben in Verbindung mit der Formel I definiert bind und M^d entweder ein Metallkation, wie Na , K , Li oder Ag oder ein quaternäres Ammoniumion, wie Tetrabutyiammoniumion, ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIIwherein R, R, R, RR, R, R and X are as defined above in connection with formula I and M ^{d is} either a metal cation such as Na, K, Li or Ag or a quaternary ammonium ion such as tetrabutylammonium ion a compound of general formula XII D-CH-Y '9D-CH-Y'9 worin D und R wie obsn in Verbindung mit der Formel I definiert sind und Y ein Halogena'-.om, wie Cl, Br oder I, oder eine hiermit funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, umgesetzt wird oderwherein D and R are as defined in connection with formula I and Y is a halo '-. omega, such as Cl, Br or I, or a group functionally equivalent thereto, is reacted or E. eine Schutzgruppe wird,E. becomes a protective group, in dem Substituenter. D entferntin the substituent. D removed wonach bei den Produkten der Methoden A bis E gegebenenfalls Schutzgruppen entfernt werden oder die erhaltenen Verbindungen in ein Salz oder ein optisches Isomeres überführt werden.according to which, if appropriate, protective groups are removed from the products of the methods A to E or the compounds obtained are converted into a salt or an optical isomer. gekennzeichnet dadurch,characterized by 8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen D -OCOR ist, worin R³ wie oben definiert ist.8. The method according to claim 1, characterized in that one uses starting compounds in which D is -OCOR, wherein R ^{3 is} as defined above. 9. Verfahren nach Anspruch L, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen D die allgemeine Formel9. The method according to claim L, characterized in that one uses starting compounds, in which D is the general formula 10. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen der Substituent in der Stellung 1 des Benzimidazolkerns die Formel10. The method according to claim 1, characterized in that one uses starting compounds in which the substituent in the position 1 of the Benzimidazolkerns the formula -CH₀OP-OH ' ι OH-CH ₀ OP-OH 'ι OH oderor -CH-OP-OC .,Η,-20 OH-CH-OP-OC., Η, -20 OH hat oder ein Alkalimetallsalz hiervon ist.or an alkali metal salt thereof. 11. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verv/endet, in> denen R H ist und D eine der Formeln11. The method according to claim 1, characterized in that starting compounds verv / ends, in> where R is H and D is one of the formulas besitzt.has. 11, besonders 1 bis 6 Halogenatomen oder11, especially 1 to 6 halogen atoms or (q) Hydroxyalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet oder (r) R und R , R und R oder R und R zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring einen oder mehrere 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe bilden, die jeweils gesättigt oder ungesättigt sein können und 0 bis 3 Heteroatome aus der Gruppe N, S und O enthalten können, wobei jeder Ring gegebenenfalls mit 1 bis 10, zweckmäßig 1 bis 6, besonders 1 bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Halogen bedeuten oder wobei zwei oder vier der erwähnten Substituenten zusammen ein oder zwei Oxo-(q) hydroxyalkyl of 1 to 6 carbon atoms or (r) R and R, R and R or R and R together with the adjacent carbon atoms in the benzimidazole ring form one or more 5-, 6- or 7-membered rings, each saturated or may be unsaturated and may contain from 0 to 3 heteroatoms from the group consisting of N, S and O, each ring optionally being substituted by 1 to 10, suitably 1 to 6, especially 1 to 4 substituents, the alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms or halogen or where two or four of the abovementioned substituents together contain one or two oxo 705 3)705 3) 12 3 4
tet, R , R , R und R die Bedeutung des Anspruches 212 3 4
tet, R, R, R and R signify the meaning of claim 2 fi 8 haben, D die Bedeutung des Anspruches 9 hat, R und R8, D has the meaning of claim 9, R and R CH₃ bedeuten und R⁷ OCH₃ bedeuten.CH ₃ and R ⁷ OCH ₃ mean. 12. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen der Pyridinteil 3,5~Dimethyl-4-methoxy-, 3-Methyl-4-methoxy-, 5-Ethyl-4-methoxy-, 4-Methoxy-, 4-Ethoxy-, 4-Isoprop-12. The method according to claim 1, characterized in that one uses starting compounds in which the pyridine moiety 3,5 ~ dimethyl-4-methoxy, 3-methyl-4-methoxy, 5-ethyl-4-methoxy, 4- Methoxy, 4-ethoxy, 4-isoprop 12 3 man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R , R , R12 3 starting compounds are used, in which R, R, R " ' 12 2"12 2 gruppen (-C-) bilden können/ wobei, wenn R und R , Rgroups (-C-) can form / where R and R, R 13. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen der Pyridinteil 3,5-Dimethyl-4-methoxy-, 3-Methyl-4-methoxy-, 4-Methoxy-, 4-Ethoxy- oder 4-Isopropoxy-substituiert13. The method according to claim 1, characterized in that one uses starting compounds in which the pyridine moiety 3,5-dimethyl-4-methoxy, 3-methyl-4-methoxy, 4-methoxy, 4-ethoxy or 4 -Isopropoxy-substituted ist.is. .14. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen X SO bedeu-.14. Process according to Claim 1, characterized in that starting compounds in which X is SO are used. 15. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen der Pyridinylrr.ethylsulf inylbenzimidazolrest eine der folgenden Formeln hat:15. The method according to claim 1, characterized in that one uses starting compounds in which the Pyridinylrr.ethylsulf inylbenzimidazolrest has one of the following formulas: OCHOCH CH.CH. CHCH 15 (a) -(0L - A - \\ 15 (a) - (0L - A - \\ / ^(CVp\ (b) -(0)_t - (CH₂)_r - Z, Z,/ ^(C Vp \ (b) - (0) _t - (CH ₂ ) _r - Z, Z, 20 ^C 20 ^ C ' i 'i 25 (c) -I25 (c) -I w \ — y > · 'γw \ - y> · 'γ bedeutet,means worin der Substituent an der Phenylgruppe in meta- oder in para-Stellung steht,wherein the substituent on the phenyl group is in the meta or para position, 30 R^a 30 R ^a E - C B - ΝζE - C B - Νζ I I N_ob I IN _o b (R ) ν(R) ν 35 worin der Substituent an der Phenylgruppe in meta- oder in para-Stellung steht,35 wherein the substituent on the phenyl group is in the meta or para position, (e) - (0)_t -A-Oj-B-N(e) - (0) _t -A -Oj-BN IK¹IIK ¹ I (f) - (0)_t -A-C-N- (CH₂)_m (f) - (0) _t -ACN- (CH ₂ ) _m (g) - (0)_t -A-C-N_x N - R^d (g) - (0) _t -ACN _x N - R ^d 0 ^X/ V ^0X / V f (h) - (CH₂)_U -CHCOOH or - CH - (CH₂)_u COOHNH_? NH₉
15f (h) - (CH ₂ ) _U -CHCOOH or - CH - (CH ₂ ) _u COOHNH _? NH ₉
15 (i) mono- oder dicarboxysubstituiertes 2-, 3- oder 4-Pyridinyl oder mono- oder dicarboxysubstituierr.es 2-, 3- oder 4-Pyridinyloxy oder(i) mono- or dicarboxy-substituted 2-, 3- or 4-pyridinyl or mono- or dicarboxy-substituted 2-, 3- or 4-pyridinyloxy or (j)(J) 2020 - 0- 0 N - (R^q),N - (R ^q ), 'v'v bedeutet,means R⁶ (a) H,R ⁶ (a) H, (b) Alkyl mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (b) alkyl of 1 to 8, especially 1 to 6 carbon atoms, (c) Alkoxy mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder(C) alkoxy having 1 to 8, especially 1 to 6 carbon atoms or (d) Halogen bedeutet,
?0(d) halogen means
? 0 R⁸ (a) HR ⁸ (a) H (b) Alkyl mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (b) alkyl of 1 to 8, especially 1 to 6 carbon atoms, (c) Alkoxy mit 1 bis 8, besonders 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (c) alkoxy of 1 to 8, especially 1 to 6 carbon atoms, (d) Halogen,(d) halogen, (e) Arylalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil bedeutet,(e) arylalkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, 27053 I27053 I — ο —- ο - 16. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel16. The method according to claim 1, characterized in that a compound of the general formula CH,CH, oder ein mono- oder diionisches Salz hiervon, das ein physiologisch verträgliches Gegenkation enthält, her-or a mono- or diionic salt thereof containing a physiologically acceptable counter cation, 17. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsverbindung eine solche der allgemeinen Formel17. The method according to claim 1, characterized in that the starting compound is one of the general formula verwendet, worin R , R , R , R , R , R und R wie oben definiert sind und Z ein Halogenatom, wie Cl, Br oder I bedeutet.wherein R, R, R, R, R, R and R are as defined above and Z is a halogen atom such as Cl, Br or I.