DD268951A1 - PROCESS FOR PREPARING ANTIBIOTICALLY EFFECTIVE GLYCOSIDE DERIVATIVES OF TETRACYCLINE - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung bezieht sich auf die Herstellung glukosidischer Tetracyclinverbindungen die bessere Loeslichkeiten in Wasser und organischen Loesungsmitteln aufweisen und bei einer spaeteren Hydrolyse nur physiologisch unbedenkliche Abbauprodukte liefern und damit fuer eine parenterale Anwendung als Arzneimittel geeignet sind. Die verbesserte Loeslichkeit in Wasser und organischen Loesungsmitteln, verbunden mit keiner weiteren Steigerung der Toxizitaet, wird erreicht, indem die phenolischen OH-Gruppen in 3- und 10-Stellung glykosidisch mit acylierten Zuckern, vorzugsweise Azetylglukose, verknuepft werden, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel I entstehen.The invention relates to the preparation of glucosidic tetracycline compounds which have better solubilities in water and organic solvents and, in the event of later hydrolysis, yield only physiologically acceptable degradation products and are therefore suitable for parenteral use as medicaments. The improved solubility in water and organic solvents coupled with no further increase in toxicity is achieved by linking the phenolic OH groups in the 3- and 10-position glycosidically with acylated sugars, preferably acetylglucose, to give compounds of general formula I arise.
Description
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Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung antibiotisch wirksamer Glykosid-Derivate der Tetracycline, insbesondere des Oxytetracyclins, die verbesserte Löslichkeit in Wasser und organischen Lösungsmitteln aufweisen und bei der Hydrolyse nur Abbauprodukte liefern, die physiologisch unbedenklich sind.The invention relates to a process for the preparation of antibiotically active glycoside derivatives of tetracyclines, in particular of oxytetracycline, which have improved solubility in water and organic solvents and provide only degradation products in the hydrolysis, which are physiologically harmless.
Charakteristik der bekannten technischen LosungenCharacteristic of the known technical solutions
Bekanntlich sind Tetracycline wie Chlortetracyclin, Oxytetracyclin amphotere Substanzen, die im physiologischen pH-Bereich sehr schwer löslich sind.As is known, tetracyclines such as chlortetracycline, oxytetracycline are amphoteric substances which are very sparingly soluble in the physiological pH range.
Die Löslichkeit des Oxytetrncyclin-Dihydrats beträgt im Wasser 0,0011 mg/ml. Salze der Tetracycline sind besser löslich, jedoch neigen wäßrige Lösungen zur Hydrolyse und reagieren in Abhängigkeit von den anionischen oder kationischen Gegenionen stark sauer oder basisch, so daß ihre parenteral Anwendung auf Schwierigkeiten stößt.The solubility of oxytetrncycline dihydrate in water is 0.0011 mg / ml. Salts of tetracyclines are more soluble, but aqueous solutions tend to hydrolyze and react strongly acidic or basic depending on the anionic or cationic counterions, so that their parenteral application encounters difficulties.
Es ist bekannt, daß durch Aminoalkylierung mit Formaldehyd oder Formaldehyd abgebenden Verbindungen und geeigneten Aminen unter den Bedingungen der Mannich-Reaktion Derivate der Tetracycline erhalten werden, die eine bessere Löslichkeit in polaren anorganischen Lösungsmitteln besitzen (Brit.Pat.809585, DBP 1044806, DBP1063558).It is known that derivatives of tetracyclines having better solubility in polar inorganic solvents are obtained by aminoalkylation with formaldehyde or formaldehyde-donating compounds and suitable amines under Mannich reaction conditions (Brit. Pat. ,
Außerdem ist bekannt, daß außer Formaldehyd auch höhere Carbonylverbindungen mit primären oder sekundären Aminen und den Tetracyclinen zu Kondensationsprodukten reagieren, die eine verbesserte Löslichkeit in Wasser besitzen (DDR-WP 30766).It is also known that in addition to formaldehyde and higher carbonyl compounds react with primary or secondary amines and the tetracyclines to condensation products which have improved solubility in water (DDR-WP 30766).
Jedoch entstehen im Fall der Hydrolyse aus solchen Mannich-Derivaten Abbauprodukte, die körperfremd sind und die nach Applikation immer wieder zu schweren Zwischenfällen geführt haben. Weiterhin sind Diacetatverbindungen in C12- und C6-However, in the case of hydrolysis, such Mannich derivatives give rise to degradation products which are foreign to the body and which, after application, have repeatedly led to serious incidents. Furthermore, diacetate compounds in C 12 - and C 6 -
Stellung und der Formylester in C6-Stellung beschrieben. Über die biologische Aktivität kann jedoch keine Aussage getroffen werden (Lester A. Mitscher: The Chemistry of the Tetracycline, New York, 1978).Position and the formyl ester in C 6 position described. However, no statement can be made about the biological activity (Lester A. Mitscher: The Chemistry of the Tetracyclines, New York, 1978).
Ziel der ErfindungObject of the invention
Ziel der Erfindung ist die Herstellung antibiotisch wirksamer Verbindungen der Tetracycline, vorzugsweise des Oxytetracyclins, die eine verbesserte Löslichkeit in Wasser aufweisen, gegebenenfalls durch erhöhte Lipophilität eine Resorption begünstigen und bei einer späteren Hydrolyse nur nichttoxische Abbauprodukte liefern.The aim of the invention is the preparation of antibiotically active compounds of the tetracyclines, preferably of oxytetracycline, which have an improved solubility in water, optionally promote resorption by increased lipophilicity and provide in a later hydrolysis only non-toxic degradation products.
Darlegung des Wesen der ErfindungExplanation of the essence of the invention
Aufgabe der Erfindung ist die Auffindung eines Verfahrens zur Herstellung von Tetracyclinen der allgemeinen Formel I in der R) und R2 acylierte Zucker bedeuten. Es wurde gefunden, daß durch glykosidische Verknüpfung der phenolischen OH-Gruppen mit geeigneten Zuckern eine verbesserte Löslichkeit in Wasser, bei geeigneter Derivatisierung der OH-Gruppen der Zucker, aber auch eine gesteigerte Lipophilität erreicht werden kenn.The object of the invention is the discovery of a process for the preparation of tetracyclines of the general formula I in which R) and R 2 are acylated sugars. It has been found that by glycosidic linkage of the phenolic OH groups with suitable sugars improved solubility in water, with appropriate derivatization of the OH groups of the sugar, but also an increased lipophilicity can be achieved.
Als Zuckerkomponente besonders gut geeignet ist Glukose, da sie sehr gut zugänglich ist, vor allem aber auch bei der späteren Metabolisierung keine unphysiologischen Abbauprodukte erwarten läßt.Glucose is particularly well suited as a sugar component, since it is very readily accessible, but above all does not allow any unphysiological degradation products to be expected in the later metabolization.
Aus diesem Grund ist für die Derivatisierung der OH-Gruppen des Zuckers die Azylierung mit Essigsäure zu bevorzugen. Die Verknüpfung des Tetracycline mit dem Zucker zum Glykosid erfolgt durch Umsetzung eines Tetracyclinsalzes mit einer aktivierten Form des Zuckers.For this reason, acylation with acetic acid is to be preferred for the derivatization of the OH groups of the sugar. The linking of the tetracyclines with the sugar to the glycoside is accomplished by reacting a tetracycline salt with an activated form of the sugar.
Das Tetracyclin wird dabei einem geeigneten Lösungsmittel in Form eines Metall- oder Ammoniumsalzes, vorzugsweise des Triethylammoniumselzes umgesetzt.The tetracycline is reacted with a suitable solvent in the form of a metal or ammonium salt, preferably of the triethylammonium salt.
Als Lösungsmittel geeignet sind zahlreiche polare Lösungsmittel der organischer. Chemie. Aus Kostengründen aber ist Methanol zu bevorzugen.Suitable solvents are numerous polar solvents of the organic. Chemistry. For cost reasons, however, methanol is preferable.
Als aktivierte Zuckerkomponente bietet sich a-2,3,4,6-Tetraazetyl-glukoses an, die in guten Ausbeuter ι in einer EinstufenreaktionAs activated sugar component, a-2,3,4,6-tetraazetyl-glucose is available, which in good exploiter ι in a one-step reaction
aus Glukose zugänglich und sehr reaktionsfreudig ist, d. h. milde Umsetzungsbedingungen zuläßt. Die Umsetzung kann bei O0Caccessible from glucose and is very reactive, ie mild conditions of implementation allows. The reaction can be carried out at 0 ° C.
bis 5O0C durchgeführt werden, vorzugsweise aber wird bei 10°C bis 150C gearbeitet. Das Salz des Tetracycline kann in einerbe performed to 5O 0 C, but preferably at 10 ° C to 15 0 C worked. The salt of tetracycline may be in one
gesonderten Reaktion hergestellt werden, mit Vorteil wird es in situ weiterverarbeitet. Dabei genügt es, das Salz des Tetracyclinsbe prepared separate reaction, it is advantageously further processed in situ. It is sufficient, the salt of tetracycline
mit 2 Mol einer Base oder eines Hydroxids, z. B. Triethylamin, umzusetzen. Eine Änderung des Molverhältnisses bringt keinewith 2 moles of a base or of a hydroxide, e.g. B. triethylamine, implement. A change in the molar ratio brings no
umgesetzt werden.be implemented.
lassen. Durch IR-spektroskopische Untersuchungen wurde festgestellt, daß die phenolischen OH-Gruppen in 3- und 10-Stellungstehen und die glykosidische Verknüpfung von diesen OH-Gruppen erfolgt.to let. By IR spectroscopic studies it was found that the phenolic OH groups are in 3- and 10-position and the glycosidic linkage of these OH groups takes place.
20mg/ml. Die Löslichkeit in Glyzerolformal und in 1,2 Propylenglykol beträgt 200mg/ml, in Diethylacetamid 360mg/ml, in DMF800mg/ml, in DMSO 350mg/ml, in Azeton 500mg/ml und im Gemisch 1,2 Propylenglykol/Wasser (2:3) 120mg/ml.20mg / ml. The solubility in glycerol formal and in 1,2-propylene glycol is 200 mg / ml, in diethylacetamide 360 mg / ml, in DMF 800 mg / ml, in DMSO 350 mg / ml, in acetone 500 mg / ml and in the mixture 1,2 propylene glycol / water (2: 3 ) 120mg / ml.
wäßrigen Lösung beträgt 4,8.aqueous solution is 4.8.
gehören. Das betrifft unter anderem:belong. This affects among others:
E.coliE.coli
erfindungsgemäßen Verbindungen.Compounds of the invention.
quantitative Wirksamkeit über der von OTC-Hydrochlorid liegt.quantitative effectiveness is above that of OTC hydrochloride.
4,955g Oxytetracyclindihydrat werden in 30ml wasserfreiem Methanol suspendiert und unter Kühlen 2,024g Triethylaminzugegeben, wobei eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wird auf OX bis 50C gekühlt und 8,224g Acetobrornglukose gelöst in20 ml wasserfreiem Methanol tropfenweise zugegeben.4.955 g of oxytetracycline dihydrate are suspended in 30 ml of anhydrous methanol, and 2.024 g of triethylamine are added with cooling to give a clear solution. The solution is cooled to 0 ° C. to 5 ° C. and 8.224 g of acetoborne glucose dissolved in 20 ml of anhydrous methanol are added dropwise.
abdestilliert. Der zurückbleibende Feststoff wird in Essigester aufgenommen, die unlöslichen Bestandteile abgetrennt, diedistilled off. The remaining solid is taken up in ethyl acetate, the insoluble constituents separated, the
850C unter Zersetzung schmilzt.85 0 C melts with decomposition.
14 8 SSi 314 8 SSi 3
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DD25420583A DD268951A1 (en) | 1983-08-25 | 1983-08-25 | PROCESS FOR PREPARING ANTIBIOTICALLY EFFECTIVE GLYCOSIDE DERIVATIVES OF TETRACYCLINE |
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DD25420583A DD268951A1 (en) | 1983-08-25 | 1983-08-25 | PROCESS FOR PREPARING ANTIBIOTICALLY EFFECTIVE GLYCOSIDE DERIVATIVES OF TETRACYCLINE |
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DD (1) | DD268951A1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2345637A2 (en) | 2002-07-12 | 2011-07-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds |
-
1983
- 1983-08-25 DD DD25420583A patent/DD268951A1/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP2345637A2 (en) | 2002-07-12 | 2011-07-20 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds |
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