DD267495A1 - Verfahren zur herstellung eines neuen methotrexat-derivates mit verminderter toxizitaet - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Methotrexat-Derivates, eines im medizinischen Bereich, vorzugsweise in der Humanmedizin, eingesetzten Cancerostatikums durch Hydroximethylierung der Aminogruppen des Pteridinringes mit Formaldehyd in waessrig alkalischer Loesung.
Description
r/H*
\.λ
COOH
- CO - MH-CH \
Durch Bindung von Methotrexat an verschiedene natürliche und synthetische Polymere ist versucht worden, diese toxischen Nebenwirkungen herabzuseüen. (Ringsdorf, H., Angewand. Chemie 93 (1981), S. 311-332; Makromol. Chemie 179 [1978), S. 1719-1733). DiesesZiel wurde bis heute nicht erreicht. Durch den polymeren Träger hervorgerufene zusätzliche unerwünschte Nebenwirkungen führten dazu, daß diese Materialien im klinischen Test nicht eingesetzt werden konnten. Nach dem gegenwärtigen Stand der Aufklärung des Wirkungsmechanismus des Methotrexats sind für die gewünschte antineoplastische Wirkung, das heißt die Hemmung der Dihydrofolsäurereduktase (DHFR) die freien Aminogruppen in 2- und insbesondere 4-Stellung des Methotrexats (siehe Formel I) unbedingte Voraussetzung. Eine Substitution des Wasserstoffs der Aminogruppen durch Acyl- oder Alkylgruppen, die durch in der organischen Chemie übliche Reaktionen möglich ist, führt zum vollständigen oder teilweisen Verlust der ar.tineoplastischen Wirkung (vgl. ,Cancer Medicine" Hrsg. J. F. Holland, E. Frei, Verlag l^a & Febinger, Philadelphia, USA.. 1973, Seite 739ff.).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Entwicklung eines Verfahrens zur gut reproduzierbaren Herstellung eines neuen Methotrexat-Derivates, das eine verminderte Allgemeintoxizität und verbesserte oder mindestens gleiche Wirkungseffektivität wie das freie MTX aufweisen soll.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung eines Methotrexat-Derivates zu entwickeln, bei dem niedermolekulare organische Verbindungen an die NHj-Gruppen des Pteridinringes gebunden werden und dessen Produkt eine verbesserte antineoplastische Wirkung besitzen soll.
Erfindungsgemäßwird die Aufgabe dadurch gelöst, daß durch Umsetzung von 1 Mol mit 4 bis 10 Mol Formaldehyd in alkalischer wäßriger Lösung über einen Zeitraum von 1,5 bis 4 Stunden bei einer Temperatur von 303 K bis 363 K und einem pH-Wert von 7,5 bis 11 einTetrahydroximethyl-MTX, Formel II, hergestellt wird.
Das Produkt wird isoliert, indem nach Einstellung eines für die Anwendung im lebenden Organismus erforderlichen pH-Wertes zwischen 7,2 und 7,4 durch Zugabe von verdünnter Salzsäure Wasser und überschüssiger Formaldehyd unter vermindertem Druck entfernt werden. Es liegt als gut wasserlösliches Di-natriumsalz vor und kann direkt zur Herstellung von Injektions- oder Infusionslösungen verwendet werden.
Die Substanz wurde im in vivo Screening Test auf ihre antineoplastische Wirksamkeit geprüft, wobei die in Tabelle 1 und 2 zusammengestellten Ergebnisse erhalten wurden.
Untersuchungsmaterial waren BDFpMäuseböckchen (je Testgruppe 10 Tiere). Testtumore waren die Leukämie P388 und das Molanom B16. Die Testsubstanz wurde den Tieren intraperitoneal injiziert. Als Vergleichsmaterial diente reines Methotrexat-dinatriumsalz.
Es ist als überraschend zu werten, daß das erfindungsgemäße Produkt trotz der vollständigen Substitution aller Wasserstoffatome der Aminogruppen eine dem freien MTX mindestens vergleichbare und zum Teil sogar signifikant bessere Wirkung als MTX aufweist.
Ausführungsbelsplel
4,98g (0,01 Mol) Di-natriummethotrexat werden in 100ml Wasser gelöst und 5,0ml 30%ige wäßrige Formaldehydlösung (0,05 Mol) zugegeben. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wird mit verdünnter wäßriger Natronlauge auf 9,2 eingestellt und die Lösung unter Rühren auf 323K erwärm'. Es wird 2,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, danach die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und die zur pH-Wert Einstellung auf 9,2 benötigte Menge NAOH durch Zusatz der äquivalenten Menge 1 η HCI neutralisiert.
Durch Entfernen des Wassers und des Formaldehyd-Überschusses unter vermindertem Druck (etwa 1 · 103 Pa) bei max. 303K erhält man das Tetrahydroximethyl-MTX als Dinatriumsalz.
Es wird im Vakuum (<1 102Pa) bei max. 313K getrocknet.
Das Produkt enthält keine Etherbindungen und keine Methylenb'ücken.
Tabelle 1 Lebensdauer von BDF,-Mäusen nach i. p. Applikation άιΎ Loukämie P 388 und nach Applikation der Testsubstanz und von MTX im Vergleich zu unbehandelten tumortragenaen Kontrolltieren
| Dosis ι | \pplikationstag | Testsubstanz | Lebensdauer in 1agen | Kontrolle |
| [mg/kg/lnj.] | lachTumor- | MTX | ||
| nkubation | 12 | 10 | ||
| 80 | I, | 14 | 12 | 10 |
| 60 | 11 | 10 | 10 | |
| 30 | . | 10 | 13 | 10 |
| 20 | t | 14 | 10 | 10 |
| 10 | .-4. | 14 | 6 | 10 |
| 5 | .-4. | 14 | 12 | 10 |
| 2,5 | .-4. | 14 | ||
Tabelle 2 Lebensdauer von BDF,-Mäusen nach i. p. Applikation des Melanoms B16 und nach Applikation der Testsubstanz und von MTX im Vergleich zu unbehandelten tumortragenden Kontrolltieren
| Dosis | Applikationstag | Testsubstanz | Lebensdauer in Tagen | Kontrolle |
| [mg/kg/lnj.) | nach Tumor | MTX | ||
| inkubation | 34 | 30 | ||
| 80 | 1. | 34 | 35 | 30 |
| 60 | 1. | 33 | 31 | 30 |
| 40 | 1. | 34 | 29 | 26 |
| 40 | 1.,5.,9. | 33 | 24 | 26 |
| 20 | 1.,5.,9. | 34 | 26 | 26 |
| 10 | 1.,5.,9. | 26 | ||
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung eines neuen Methotrexat-Derivats mit verminderter Toxizität, dadurch gekennzeichnet, daß Tetrahydroximethyl-Methotrexat aus Methotrexat in wäßriger Phase mit 4-10 Mol Formaldehyd Mol Methotrexat bei 303 bis 363K, einem pH-Wert von 7,2 bis 11,1,5 bis 4 Stunden synthetisiert wird.Anwendungsgebiet der ErfindungDie Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Methotrexat-Derivates, das im medizinischen Bereich, insbesondere in der Humanmedizin, einsetzbar ist.Charakteristik des bekannten Standes der TechnikEs ist bekannt, daß das Cytostatikum Methotrexat (MTX) (Formel I) nicht nur auf neoplastischos Gewebe toxisch wirkt, sondern es werden auch in starkem Maße ',ormales Gewebe und gesunde Organe geschädigt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD30889787A DD267495A1 (de) | 1987-11-11 | 1987-11-11 | Verfahren zur herstellung eines neuen methotrexat-derivates mit verminderter toxizitaet |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD30889787A DD267495A1 (de) | 1987-11-11 | 1987-11-11 | Verfahren zur herstellung eines neuen methotrexat-derivates mit verminderter toxizitaet |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD267495A1 true DD267495A1 (de) | 1989-05-03 |
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ID=5593804
Family Applications (1)
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| DD30889787A DD267495A1 (de) | 1987-11-11 | 1987-11-11 | Verfahren zur herstellung eines neuen methotrexat-derivates mit verminderter toxizitaet |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD267495A1 (de) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005021003A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| WO2005025574A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | 4 Aza Bioscience Nv | PTERIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF SEPTIC SHOCK AND TNF-α-RELATED DISEASES. |
| US10144736B2 (en) | 2006-07-20 | 2018-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
| US10201589B2 (en) | 2013-12-11 | 2019-02-12 | University Of Massachusetts | Compositions and methods for treating disease using Salmonella T3SS effector protein (SipA) |
-
1987
- 1987-11-11 DD DD30889787A patent/DD267495A1/de not_active IP Right Cessation
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2005021003A2 (en) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| WO2005021003A3 (en) * | 2003-08-29 | 2005-06-09 | 4 Aza Bioscience Nv | Immunosuppressive effects of pteridine derivatives |
| WO2005025574A2 (en) * | 2003-09-12 | 2005-03-24 | 4 Aza Bioscience Nv | PTERIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF SEPTIC SHOCK AND TNF-α-RELATED DISEASES. |
| WO2005025574A3 (en) * | 2003-09-12 | 2005-06-30 | 4 Aza Bioscience Nv | PTERIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF SEPTIC SHOCK AND TNF-α-RELATED DISEASES. |
| US10144736B2 (en) | 2006-07-20 | 2018-12-04 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections |
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| US10835575B2 (en) | 2013-12-11 | 2020-11-17 | University Of Massachusetts | Compositions and methods for treating disease using Salmonella T3SS effector protein (SipA) |
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