DD263775A5

DD263775A5 - PROCESS FOR PREPARING UNSATURATED AMINO ACIDS

Info

Publication number: DD263775A5
Application number: DD87299843A
Authority: DD
Inventors: Christof Angst; Derek E Brundish; John G Dingwall; Graham E Fagg
Original assignee: ��@��@��k��
Priority date: 1986-02-13
Filing date: 1987-02-11
Publication date: 1989-01-11
Also published as: AU610493B2; EP0233154B1; NO170938B; GR3003526T3; HU204532B; PT84270B; PH23762A; JPH0717665B2; KR870007942A; EP0233154A3; DK70787D0; JPS62246586A; PT84270A; IE59417B1; NO870577L; NO170938C; NO870577D0; FI85144C; JP2509465B2; ATE70535T1

Abstract

Phosphorus-contg. unsaturated amino acids of formula (I) and their salts are new: R1 = hydroxy or etherified hydroxy; R2 = H, alkyl, hydroxy or etherified hydroxy; R3 = H, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, lower alkoxyalkyl, arylalkyl, lower alkenyl, halogen or aryl; R4 = H, alkyl or arl; R5 = H or alkyl; R6 = carboxy or esterified or amidated carboxy; R7 0 amino opt. substd. by alkyl or aryl; A = opt. alkyl-substd. 1-3C alpha, omega-alkylene or a direct bond; B = methyleue or direct bond; provided that A and B are both direct bonds. Specifically claimed are 9 cpds. including E-2-amino-5- phosphono-3-pentenoic acid, E-2-amino-4-methyl-5-phosphono -3-pentenoic acid, and E-2-amino-4-methyl -5-phosphono-3-pentenoic acid ethyl ester.

Description

Z² Z ²

worin R³, R⁴, A und B wie für Formel I definiert sind, Z¹ für geschütztes Hydroxy steht, Zf für Niederalkyl, geschütztes Hydroxy oder für geschützten Wasserstoff steht, Z⁶ für geschütztes Carboxy steht, Z⁷ für geschütztes Amino steht, und Y eine durch Wasserstoff ersetzbare gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe darstellt, gemeinsam in dem Schritt, in dem die Gruppe Y durch Wasserstoff ersetzt wird, die geschützten Gruppen freisetzt.wherein R ³ , R ⁴ , A and B are as defined for formula I, Z ^{1 is} protected hydroxy, Zf is lower alkyl, protected hydroxy or protected hydrogen, Z ^{6 is} protected carboxy, Z ^{7 is} protected amino, and Y represents a hydrogen-substitutable, optionally esterified carboxy group together in the step in which the group Y is replaced by hydrogen releases the protected groups.

17. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß Z¹ Niederalkoxy, Z² Niederalkyl, Diniederalkoxyniederalkyl oder Niederalkoxy, Z⁶ und Y Niederalkoxycarbonyl und Z⁷ Niederalkanoylamino bedeuten.17. The method according to claim 17, characterized in that Z ^{1 is} lower alkoxy, Z ^{2 is} lower alkyl, Diniederalkoxyniederalkyl or lower alkoxy, Z ⁶ and Y Niederalkoxycarbonyl and Z ⁷ Niederalkanoylamino.

18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I, worin R⁶ Carboxy bedeutet, in eine Verbindung der Formel I, worin R⁸ verestertes Carboxy bedeutet, umgewandelt wird.18. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula I, wherein R ^{6 is} carboxy, in a compound of formula I, wherein R ^{8 is} esterified carboxy, is converted.

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ungesättigter Aminosäuren und deren Salze für pharmazeutische Präparate.The invention relates to a process for the preparation of novel unsaturated amino acids and their salts for pharmaceutical preparations.

Bei den erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um die Verbindungen der Formel I.The compounds according to the invention are the compounds of the formula I.

Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art

Die bisher bekannten Verbindungen, z.B. das Racemat aus D^-Amino-B-phosphono-S-cis-pentensäure ist in seiner Fähigkeit NMDA-sensitiven Rezeptor zu binden, nicht optimal.The hitherto known compounds, e.g. the racemate of D ^ -amino-B-phosphono-S-cis-pentenoic acid is not optimal in its ability to bind NMDA-sensitive receptor.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist es, Verbindungen zu finden, die in pharmazeutischen Präparaten für die Behandlung von Krankheiten, die auf eine Blockierung von NMDA < ensitiven Rezeptoren ansprechen, wie z. B. cerebrate Ischämie, Muskelspasmen, Konvulsionen u.a., eingesetzt werden können.The aim of the invention is to find compounds that are useful in pharmaceutical preparations for the treatment of diseases that are responsive to blocking of NMDA <sensitive receptors, such. Cerebral ischaemia, muscle spasms, convulsions and the like.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Aminosäuren und deren Salze zu finden, die in pharmazeutischen Präparaten die pharmakologischen Eigenschaften besitzen, als aktive und selektive Antagonisten von N-Methyl-D-asparaginsäure (NMDA) sensitiven excitatorischen Aminosäure-Rezeptoren zu wirken. Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IThe invention has for its object to provide a process for the preparation of unsaturated amino acids and their salts, which have the pharmacological properties in pharmaceutical preparations, as active and selective antagonists of N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) sensitive excitatory amino acid receptors to act. According to the invention, the compounds of general formula I

R⁴ R⁵ R ⁴ R ⁵

ti Λ ti Λ

0 !__ B — C — R⁶ 0! __ B - C - R ⁶

1 "1 "

IX rlIX rl

worin R¹ Hydroxy oder verethertes Hydroxy bedeutet, R² Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder verethertes Hydroxy bedeutet, R³ Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Niederalkoxylkyl, Arylalkyl, Niederalkenyl, Halogen oder Aryl bedeutet, R⁴ für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl steht, R⁵ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, R³ für Carboxy, verestertes oder amidiertes Carboxy steht,wherein R ^{1 is} hydroxy or etherified hydroxy, R ^{2 is} hydrogen, alkyl, hydroxy or etherified hydroxy, R ^{3 is} hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, lower alkoxylalkyl, arylalkyl, lower alkenyl, halogen or aryl, R ^{4 is} hydrogen, alkyl or aryl R ^{5 is} hydrogen or alkyl, R ^{3 is} carboxy, esterified or amidated carboxy,

R⁷ für Amino oder durch Alkyl oder Acyl substituiertes A τιίηο steht, A für unsubstituiertes oder durch Alkyl substituiertes α,ω-AUylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht oder eir e B ndung bedeutet, B Methylen oder eine Bindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß A von einer Bindung verschieden ist, wer η B eine Bindung bedeutet, sowie Salze davon, indem man a) eino Verbindung der Formel II,R ^{7 is} amino or alkyl which is substituted by alkyl or acyl, A is unsubstituted or alkyl-substituted α, ω-arylene having 1 to 3 carbon atoms, or e is a bond, B is methylene or a bond, with the proviso that A is different from a bond, which η B is a bond, and salts thereof, by a) eino a compound of formula II,

i\ ti i \ ti

-B — C.-B - C.

X_ A-- ρX_ A-- ρ

(II)(II)

worin R³, R⁴, R⁵, A und B wie für Formel I definiert sind, Z⁶ dio Bedeutung von R⁶ hat oder für geschütztes Carboxy steht, Z⁷ die Bedeutung von R⁷ hat oder für geschütztes Amino steht u id X für reaktionsfähiges verestertes Hydroxy steht, mit einer Verbindung der Formel III,wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , A and B are as defined for formula I, Z ⁶ dioio has the meaning of R ⁶ or is protected carboxy, Z ^{7 has} the meaning of R ⁷ or is protected amino u id X is reactive esterified hydroxy, with a compound of formula III,

OROR

(III)(III)

worin Z' die Bedeutung von R¹ hat oder für geschütztes Hyd -oxy steht, Z² die Bedeutung von R² hat oder für geschützten Wasserstoff oder geschütztes Hydroxy steht und R eine vcrethernde Gruppe bedeutet, umsetzt, oderwherein Z 'has the meaning of R ¹ or is protected hydoxy, Z ^{2 has} the meaning of R ² or is protected hydrogen or protected hydroxy and R represents a etherifying group, or

b) um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin R⁵ Wasserstoff bedeutet, in einer Verbindung der Formel IV,b) to obtain a compound of the formula I in which R ^{5 is} hydrogen, in a compound of the formula IV,

0 Ζ¹—Ρ—Α0 Ζ ¹ -Ρ-Α

Y -G-Z⁶ Y -GZ ⁶

(IV)(IV)

R^R ^

worin R³, R⁴, A und B wie für Formel I definiert sind, Z¹ die Beideutung von R' hat oder für geschütztes Hydroxy steht, Z² die Bedeutung von R² hat oder für geschütztes Hydroxy oder für geschützten Wasserstoff steht, Z⁶ die Bedeutung von R⁶ hat oder für geschütztes Carboxy steht, Z⁷ die Bedeutung von R⁷ hat oder für geschütztes Amino steht, und Y eine durch Wasserstoff ersetzbare gegebenenfalls verestertes Carboxygruppe darstellt, die Gruppe Y durch Wasserstoff ersetzt, oder c) um tine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin A für unsubstituiertes oder durch Alkyl substituiertes α,ω-Alkylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und B Methylen bedeutet, eine Verbindung der Formel V,wherein R ³ , R ⁴ , A and B are as defined for formula I, Z ^{1 has} the general meaning of R 'or is protected hydroxy, Z ^{2 has} the meaning of R ² or is protected hydroxy or protected hydrogen, Z ^{6 is} the meaning of R ⁶ or is protected carboxy, Z ^{7 is} R ⁷ or is protected amino, and Y is a hydrogen-substituted, optionally esterified carboxy group, the group Y is replaced by hydrogen, or c) is tine A compound of the formula I in which A is unsubstituted or alkyl-substituted α, ω-alkylene having 2 to 3 carbon atoms and B is methylene, a compound of the formula V,

X — A¹ X - A ¹

(V)(V)

worin R³, R⁴, R⁵ und B wie für Formel I definiert sind, Z⁶ die Bedeutung von R⁶ hat oder für geschütztes Carboxy steht, Z¹ die Bedeutung von R⁷ hat oder für geschütztes Amino steht, X für reaktionsfähiges verestertes Hydroxy steht und A' unsubstituiertes oder durch Alkyl substituiertes α,ω-Aikylen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet mit einer Verbindung der Formel Vl.wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ and B are as defined for formula I, Z ^{6 is} R ⁶ or is protected carboxy, Z ^{1 is} R ⁷ or is protected amino, X is reactive esterified Hydroxy and A 'is unsubstituted or substituted by alkyl α, ω-Aikylen having 1 to 2 carbon atoms with a compound of formula Vl.

0 I P-0 I P-

A"— H A "- H

(Vl)(Vl)

worin Z¹ die Gedeutuni· ν η R' hat od?r für geschütztes Hydroxy steht, Z² die Bedeutung von R² hat oder für geschützten Wasserstoff Oiler geschütztes Hydroxy steht und A" unsubstituiertes oder durch Alkyl cubstituiertes Methylen bedeutet, die in metallierter Fern .'orliegt, umsetzt, und in einen· der vorstehenden Verfahren gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung geschützte tunktionelle Gruppen freisetzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel i in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in ein anderes Salz oder in eine freie Verbindung der Formel I überführt und/oder gewünschtenfalls ein optischesin which Z ^{1 has} the meaning gesch η R 'or is protected hydroxy, Z ^{2 has} the meaning of R ² or represents protected hydroxy Oiler protected hydroxy and A "means unsubstituted or alkyl-cited methylene, which in metallated Fern '' is, is reacted, and in one of the above methods optionally in a compound obtained protected protective groups releases and, if desired, a compound of formula I is converted into another compound of formula I and / or, if desired, a compound of formula I obtained a salt or a salt obtained in another salt or in a free compound of formula I and / or optionally an optical

Isomer aus einer Mischung von stereoisomeren Formen einer erhaltenen Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon isoliert.Isomer isolated from a mixture of stereoisomeric forms of a resulting compound of formula I or a salt thereof.

Die Verbindungen der Formel I enthe Iten mindestens ein chirales Zentrum und können als Enantiomere oder als Enantiomerengemische, wie Racemote, vorliegen, sofern sie mehr als ein chirales Zentrum aufweisen, auch als Oiastereomere oder als Diastereomerengemische.The compounds of the formula I form at least one chiral center and can exist as enantiomers or as mixtures of enantiomers, such as racemes, if they have more than one chiral center, also as oliereomers or as mixtures of diastereomers.

Die Kohlonstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist bezüglich R³ und R⁴ beziehungsweise bezüglich A und B trans-konfiguriert, d. h. es handelt sich bei den Verbindungen der Formol I um die Verbindungen der E-Reihe. Verbindungen der Formel I, in denen R⁷ Wasserstoff bedeutet, sind Phosphonige Säuren {engt.: phosphonus acids), solche in denen R² Alkyl bedeutet, sind Phosphinsäuren (engl.: phosphonic acids), solche in denen R² für Hydroxy steht, sind Phosphonsäuren (engl.: phosphonic acids). Als Präfixe in der Benennung der Verbindun |en der Formel I, die als !substituiertes Carbonsäuren anzusprechen sind, werden „Phosphino" (R² bedeutet Wasserstoff), „Pho sphonyl" (R² bedeutet Alkyl) und „Phosphono" (R² bedeutet Hydroxy) verwendet.The carbon-carbon double bond of the compounds according to the invention is trans-configured with respect to R ³ and R ⁴ or with respect to A and B, ie the compounds of formol I are the compounds of the E series. Compounds of the formula I in which R ^{7 is} hydrogen are phosphonous acids, those in which R ^{2 is} alkyl are phosphinic acids, those in which R ^{2 is} hydroxyl, are phosphonic acids. As prefixes in the naming of the compounds of formula I which are to be referred to as! Substituted carboxylic acids, "phosphino" (R ² is hydrogen), "Pho sphonyl" (R ² is alkyl) and "phosphono" (R ² means Hydroxy).

Alkyl bedeutet im Rahmen dieser Erfindung einen gesättigten aliphatischen Kohlenwass jrstoffrest mit z. B. bis zu 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere mit z. B. bis zu 8 Kohlenstoffatomen, wobei der letztgenannte Bereich auch dur:h den Begriff Niederalkyl wiedergegeben wird.In the context of this invention, alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon radical with z. B. up to 12 carbon atoms, in particular with z. B. up to 8 carbon atoms, wherein the latter region is also reproduced dur: h the term lower alkyl.

α,ω-Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist Methylen, 1,2-Ethy!en oder 1,3-Propylen. Dl rch Alkyl substituiertes α,ω-Alkylen ist an einer beliebigen Position substituiert. So bedeutet durch Alkyl substituiertes Methylen z.B. 1,1-Ethylen, 1,1-Butylen oder 1,1-Octylen, durch Alkyl substituiertes 1,2-Ethylen z.B. 1,2-Propylen, 1,2-Butylen, 2,3-Butylen, 1,2-Pentylen oder 1,2-Nonylen, und durch Alkyl substituiertes 1,3-Propylenz.B. 1,3-Butylen, 1,3-Pentylen oder 1,3-Decylen.α, ω-alkylene having 1 to 3 carbon atoms is methylene, 1,2-ethylene or 1,3-propylene. The alkyl-substituted α, ω-alkylene is substituted at any position. Thus, alkyl-substituted methylene, e.g. 1,1-ethylene, 1,1-butylene or 1,1-octylene, alkyl-substituted 1,2-ethylene, e.g. 1,2-propylene, 1,2-butylene, 2,3-butylene, 1,2-pentylene or 1,2-nonylene, and alkyl substituted 1,3-propylene. 1,3-butylene, 1,3-pentylene or 1,3-decylene.

Durch Acyl substituiertes Amino R^? kann Acylamino oder Diacylamino sein. Durch Alkyl substituiertes Amino R⁷ ist Mono- oder Diniederalkylamino.Acyl substituted amino R ^? may be acylamino or diacylamino. Alkyl-substituted amino R ⁷ is mono- or di-lower alkylamino.

In einer entsprechenden Acylaminogruppe ist Acyl beispielsweise der Acylrest einer organischen Säure mit z. B. bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere einer gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, Amino odor Phenyl, substituierten Alkancarbonsäure oder gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, Niederalkoxy oder Nitro, substituierten Benzoesäure, oder eines Kohlensäurehalbesters. Solche Acylgruppen sind beispielsweise Niederalkanoyl, wie Formyl, Acetyl oder Propionyl, Halogenniederalkanoyl, wie 2-Haloenacetyl, insbesondere 2-Fluor-, 2-Brom-, 2-Jod-, 2,2,2-Trifluor- oder 2,2,2-Trichloracetyl, Aroyl, wie gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, z. B. Benzoyl, Halogenbenzoyl, wie 4-Chlorbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, wie 4-Methoxybenzoyl, oder Nitrobenzoyl, wie 4-Nitrobenzoyl. Insbesondere ist auch Niederalkenyloxycarbonyi, z. B. Allyloxycarbonyl, oder gegebenenfalls in 1- oder 2-Stellung substituiertes Niederalkoxycarbonyl geeignet, wie Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxy- oder Ethoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl, z. B. Benzyloxycarbonyl oder 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, oder Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe gegebenenfalls, z. B. durch Halogen, wie Brom substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl oder Bromphenacyloxycarbonyl. Insbesondere kann in einer entsprechenden Acylaminogruppe Acyl für durch Amino und/oder Phenyl, Carbamoyl, Carboxy, Imidazolyl, Niederalkylthio, Tetrahydropyrrolyl, Hydroxy, Indolyl oder Hydroxyphenyl substituiertes Alkanoylamino stehen, so daß darunter z. B. die Acylreste von Aminosäuren zu verstehen sind, z. B. der natürlich vorkommenden Aminosäuren, wie Alanyl, Asparaginyl, Aspartyl, Glycyl, Histidyl, Isoleucyl, Leucyl, Lysyl, Methionyl, Phenylalanyl, Prolyl, Seryl, Threonyl, Tryptophyl, Tyrosyl oder VaIyI; ebenso fallen darunter die Acylreste von Oligopeptiden, z. B. Di- oder Tripeptiden, wie Oligopeptide aus Alanin, Asparagin oder Asparaginsäure.In a corresponding acylamino group acyl, for example, the acyl radical of an organic acid with z. B. up to 18 carbon atoms, in particular an optionally, for. B. by halogen, amino or phenyl, substituted alkanecarboxylic acid or optionally, for. Example by halogen, lower alkoxy or nitro, substituted benzoic acid, or a carbonic monoester. Such acyl groups are, for example, lower alkanoyl, such as formyl, acetyl or propionyl, halo-lower alkanoyl, such as 2-halo-acetyl, in particular 2-fluoro, 2-bromo, 2-iodo, 2,2,2-trifluoro or 2,2,2 Trichloroacetyl, aroyl such as optionally substituted benzoyl, e.g. Benzoyl, halobenzoyl such as 4-chlorobenzoyl, lower alkoxybenzoyl such as 4-methoxybenzoyl, or nitrobenzoyl such as 4-nitrobenzoyl. In particular, also Niederalkenyloxycarbonyi, z. B. allyloxycarbonyl, or optionally substituted in 1- or 2-substituted lower alkoxycarbonyl, such as lower alkoxycarbonyl, z. Methoxy or ethoxycarbonyl, optionally substituted benzyloxycarbonyl, e.g. Benzyloxycarbonyl or 4-nitrobenzyloxycarbonyl, or aroylmethoxycarbonyl wherein the aroyl group is optionally substituted, e.g. Represented by halogen, such as bromine substituted benzoyl, e.g. Phenacyloxycarbonyl or bromophenacyloxycarbonyl. In particular, in a corresponding acylamino acyl may be substituted by amino and / or phenyl, carbamoyl, carboxy, imidazolyl, lower alkylthio, tetrahydropyrrolyl, hydroxy, indolyl or hydroxyphenyl substituted alkanoylamino, so that including z. B. the acyl residues of amino acids are to be understood, for. The naturally occurring amino acids such as alanyl, asparaginyl, aspartyl, glycyl, histidyl, isoleucyl, leucyl, lysyl, methionyl, phenylalanyl, prolyl, seryl, threonyl, tryptophyl, tyrosyl or VaiI; also include the acyl residues of oligopeptides, z. As di- or tripeptides, such as oligopeptides of alanine, asparagine or aspartic acid.

In einer Diacylaminogruppe bedeutet Diacyl ζ. B. zwei Acylreste wie vorstehend definiert, oder Diacyl ist beispielsweise der Acylrest einer organischen Dicarbonsäure mit z. B. bis zu 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere einer entsprechenden aromatischen Dicarbonsäure, wie Phthalsäure. Eine solche Gruppe ist in erster Linie Phthalimido. Verestertes Carboxy ist beispielsweise mit einem aliphatischen oder araliphatischen Alkohol, wie einem gegebenenfalls subslituierten Niederalkanol oder Phenylniederalkanol, verestertes Carboxy, wie entsprechendes NiecValkoxy- oder Phenylniederalkoxycarbonyl. Vorzugsweise handelt es sich hierbei um pharmazeutisch annehmbares verestertes Carboxy, wie z. B. verstertes Carboxy, das unter physiologischen Bedingungen in Carboxy übergeführt werden kann. Diese Ester der Formel I kennen auch als P^rodurg-Ester bezeichnet werden.In a diacylamino group diacyl means ζ. B. two acyl radicals as defined above, or diacyl, for example, the acyl radical of an organic dicarboxylic acid with z. B. up to 12 carbon atoms, in particular a corresponding aromatic dicarboxylic acid, such as phthalic acid. Such a group is primarily phthalimido. Esterified carboxy is, for example, an esterified carboxy, such as corresponding NiecValkoxy- or Phenylniederalkoxycarbonyl with an aliphatic or araliphatic alcohol, such as an optionally subsituted lower alkanol or phenyl-lower alkanol. Preferably, this is pharmaceutically acceptable esterified carboxy, such as. B. Fortified carboxy, which can be converted under physiological conditions into carboxy. These esters of formula I know are also known as P ^r odurg ester.

In pharmazeutisch annehmbarer Weise verestertes Carboxy bedeutet vorzugsweise z. B. Niederalkoxycarbonyl; in höherer als der α-Stellung durch Amino, Mono- oder Diniederalkylamino oder Hydroxy substituiertes Niederalkoxycarbonyl; durch Carboxy substituiertes Niederalkoxycarbonyl, z.B. a-Carboxy-substituiertes Niederalkoxycarbonyl; durch Niederalkoxycarbonyl substituiertes Niederalkoxycarbonyl, z. B. a-Niederaikoxycarbonyl-substituiertes Niederalkoxycarbonyl, Arylniederalkoxycarbonyl, z.B. unsuDstituiertes oder substituiertes Benzyloxycarbcnyl, oder Pyridylmethoxycarbonyl; Nibderalkanoyloxy-substituiertes Methoxycarbonyl, z.B. Pivaloyloxymethoxycarbonyl; durch Niederalkanoyloxy oder Niederalkoxy substituiertes Niederalkoxymethoxycarbonyl; Bicyclo[2.2.1 Jheptyloxycarbonyl-substituiertes Methoxycarbonyl, wie Bornyloxycarbonylmethoxycarbonyl; 3-Phthalidoxycarbonyl; durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes 3-Phthalidoxycarnonyl; oder Niederalkoxycarbonyloxy-niederalkoxycarbonyl, z.B. 1-(Methoxy-oder Ethoxycarbonyloxy-) ethoxycarbonyl.In a pharmaceutically acceptable manner esterified carboxy is preferably z. B. lower alkoxycarbonyl; lower alkoxycarbonyl substituted by amino, mono- or di-lower alkylamino or hydroxy at a position higher than the α position; carboxy-substituted lower alkoxycarbonyl, e.g. a-carboxy-substituted lower alkoxycarbonyl; lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkoxycarbonyl, e.g. A-lower alkoxycarbonyl-substituted lower alkoxycarbonyl, aryl-lower alkoxycarbonyl, e.g. unsubstituted or substituted benzyloxycarbonyl, or pyridylmethoxycarbonyl; Nibderalkanoyloxy-substituted methoxycarbonyl, e.g. pivaloyloxymethoxycarbonyl; lower alkoxymethoxycarbonyl substituted by lower alkanoyloxy or lower alkoxy; Bicyclo [2.2.1] Jheptyloxycarbonyl-substituted methoxycarbonyl, such as bornyloxycarbonylmethoxycarbonyl; 3-phthalidoxycarbonyl; lower alkyl, lower alkoxy or halogen substituted 3-phthalidoxycarnonyl; or lower alkoxycarbonyloxy-lower alkoxycarbonyl, e.g. 1- (methoxy or ethoxycarbonyloxy) ethoxycarbonyl.

Besonders bevorzugte Produrg-Ester sind z. B. die Niederalkylester mit bis zu vier Kohlenstoffatomen, wie z. B. Butyl- oder Ethylester, die Niederalkanoyloxymethylester, wie z. B. Pivaloyloxymethylester, die in höherer ais der α-Stellung durch Diniederalkylamino substitierten Niederalkylester mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen in jeder Niederalkylgruppe wie z. B. 2-Diethylaminoethylester, sowie PyridylmethylesU r,wie 3-Pyridylmethylester.Particularly preferred Produrg esters are z. As the lower alkyl with up to four carbon atoms, such as. B. butyl or ethyl esters, the Niederalkanoyloxymethylester, such as. Pivaloyloxymethyl esters containing lower alkyl esters substituted with di-lower alkylamino having a lower α-position in each lower alkyl group such as e.g. B. 2-Diethylaminoethylester, and PyridylmethylesU r, such as 3-pyridylmethyl ester.

In amidiertem Carboxy gedeutet die Aminogruppe beispielsweise gegebenenfalls durch Hydroxy monosubstituiertes oder durch aliphatische Reste mono- oder disubstituiertes Amino, wie Amino, Hydroxyamino, Mono- oder Diniederalkylamino oder Niederalkylenamino mit 5 bis 7 Ringgliedern. Vorzugsweise handelt es sich hierbei um pharmazeutisch annehmbares amidiertes Carboxy, wie z. B. um smidiertes Carboxy, das unter physiologischen Bedingungen in Carboxy übergeführt werden kann. Bevorzugte pharmazeutisch annehmbare Amide sind Verbindungen der Formel I, in denen die Carboxygruppe als Carbi moyl, Niederalkylcarbamoyl, z. B. Ethylcarbamoyl, Diniederalkylcarbomoyl, z. B. Diethylcarbamoyl oder als Diniederalkylaminoniederalkylcarbamoyl, z. B. als (2-Diethylaminoethyl)carbamoyl oder als ß-DicthylaminopropylJcarbamoyl, vorliegt. Verethertes Hydroxy ist beispielsweise mit ei* em aliphatischen Alkohol vetethertes Hydroxy, wie mit einem gegebenenfalls durch Halogen oder in höherer als der α-Stellung durch Hydroxy, Oxo, Niederalkoxy, Niederalkanoyloxy und/oder Mono- oder Diniederalkylamino substituierten Niederalkano!, Niederalkenol oder Niederalkinol verethertes Hydroxy und bedeutetIn amidated carboxy, for example, the amino group is optionally monosubstituted by hydroxy or mono- or disubstituted by aliphatic radicals amino, such as amino, hydroxyamino, mono- or di-lower alkylamino or lower alkylene amino having 5 to 7 ring members. Preferably, this is pharmaceutically acceptable amidated carboxy, such as. B. to smidiertes carboxy, which can be converted under physiological conditions into carboxy. Preferred pharmaceutically acceptable amides are compounds of the formula I in which the carboxy moyl moiety as Carbi, Niederalkylcarbamoyl, z. Ethylcarbamoyl, di-lower alkylcarbamoyl, e.g. B. diethylcarbamoyl or as di-lower alkylamino lower alkylcarbamoyl, e.g. B. as (2-diethylaminoethyl) carbamoyl or as ß-DicthylaminopropylJcarbamoyl present. Etherified hydroxy is, for example, hydroxy etherified with an aliphatic alcohol, such as a lower alkanoic, lower alkenol or lower alkynol which is optionally substituted by halogen or in a position higher than the α-position by hydroxy, oxo, lower alkoxy, lower alkanoyloxy and / or mono- or di-lower alkylamino Hydroxy and means

beispielsweise Niederalkoxy, Halogenniederalkoxy, oder entsprechende Hydroxy-, Oxo-, Niederalkoxy-, Niederalkanoyloxy oder Mono- oder Diniederalkylaminoniederalkoxy. Verbindungen, in denen R¹ und/oder R² verethertes Hydroxy bedeuten, sind Ester der phosphorhaltigen Säuregruppe und je nach der Bedeutung von R² Phosphonigsäureester, Phosphinsäureester oder Phosphonsäureester. Bevorzugte Ester sind die jeweiligen Niederalkylester und Hydroxyniederalkylester.for example, lower alkoxy, halo-lower alkoxy, or corresponding hydroxy, oxo, lower alkoxy, lower alkanoyloxy or mono- or di-lower alkylamino lower alkoxy. Compounds in which R ¹ and / or R ^{2 represent} etherified hydroxy are esters of the phosphorus-containing acid group and, depending on the meaning of R ^2, phosphonous acid esters, phosphinic acid esters or phosphonic acid esters. Preferred esters are the respective lower alkyl esters and hydroxy lower alkyl esters.

Salze von erfindungsgemäßen Verbindungen sind in erster Linie pharmazeutisch verwendbare, nichttoxische Salze von Verbindungen der Formel I. Solche Salze werden beispielsweise von der in Verbindungen der Formel I vorhandenen Carboxygruppe gebildet und sind in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalime! jII- und Erdalkalimetall-, z. B.Salts of compounds of the invention are primarily pharmaceutically acceptable, non-toxic salts of compounds of formula I. Such salts are formed, for example, by the carboxy group present in compounds of formula I and are primarily metal or ammonium salts, such as alkali metals! JII and alkaline earth metal, e.g. B.

Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calziumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wie Niederalkylaminen, z.B. Methylamin, Diethylamin oder Triethylamin, Hydroxyniederalkylaminen, z. B. 2-Hydroxyethylamin, Bis-(2-hydroxy-ethyl)-amin, Tris-ti._ydroxymethyl)methylamin oder Tris-(2-hydroxyethyl)-amin, basischen, aliphatischen Estern von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2-diethylaminoethylester, Niederalkylenaminen, z.B. 1-Ethylpiperidin, Niederalkylendiaminen, z. B. Ethylendiamin, Cycloalkylaminen, z. B. Dicyclohexylamin, oder Benzylaminen, z. B.Sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and ammonium salts with ammonia or suitable organic amines, such as lower alkylamines, for example methylamine, diethylamine or triethylamine, Hydroxyniederalkylaminen, z. 2-hydroxyethylamine, bis (2-hydroxyethyl) amine, tris-ti. _y droxymethyl) methylamine or tris (2-hydroxyethyl) amine, basic, aliphatic esters of carboxylic acids, eg 4-aminobenzoic acid 2-diethylaminoethylester, lower alkylene amines, eg 1-ethylpiperidine, lower alkylenediamines, e.g. For example, ethylenediamine, cycloalkylamines, e.g. Dicyclohexylamine, or benzylamines, e.g. B.

N,N'-Dibenzy!ethylendiamin, Benzyltrimethylammoniumhydroxid, Dibenzylamin oder N-Benzyl-ß-phenylethylamin.N, N'-dibenzylethylenediamine, benzyltrimethylammonium hydroxide, dibenzylamine or N-benzyl-β-phenylethylamine.

Verbindungen der Formel I mit primärer oder sekundärer Aminogruppe können auch Säureadditionssalze, z. B. mit vorzugsweise pharmazeutisch annehmbaren anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure oder Eromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäure, z. B. Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Brenztraubensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Apfelsäure, Ascorbinsäure, Pamoasäuro, Nicotinsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Toluolsulfonsäure oder Naphthalinsulfonsäure bilden.Compounds of the formula I with primary or secondary amino group can also acid addition salts, eg. With preferably pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrohalic acids, e.g. As hydrochloric acid or hydro genic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, or with suitable organic carboxylic or sulfonic acid, eg. Acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, fumaric, maleic, tartaric, oxalic, citric, pyruvic, benzoic, mandelic, malic, ascorbic, pamoic, nicotinic, methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic, benzenesulfonic, 4-toluenesulfonic or naphthalenesulfonic acids ,

Zur isolierung oder Reinigung können auch pharmazeutisch ungeeignete Salze Verwendung finden. Zur therapeutischen Anwendung gelangen nur die pharmazeutisch verwendbaren, nicht-toxischen Salze, die deshalb bevorzugt sind.For isolation or purification it is also possible to use pharmaceutically unsuitable salts. For therapeutic use, only the pharmaceutically acceptable, non-toxic salts, which are therefore preferred.

Aryl steht, auch in Definitionen wie Aroyl oder Arylniederalkoxycarbonyl, für aromatische Kohlenwasserstoffreste, die unsubstituiert oder durch Niederalkyl, Hydroxy, geschütztes Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Amino, Halogenniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl oder Nitro substituiert sind und bedeutet z. B. unsubstituiertes oder entsprechend substituiertes 1- oder 2-Naphthyl, vorzugsweise jedoch unsubstituiertes oder entsprechend substituiertes Phenyl, wie Phenyl, Niederalkylphenyl, z. B. Methylphenyl, Hydroxyphenyl, Halogenphenyl, z. B. 4-Halogenphenyl, wie 4-Chiorphenyl, benzyloxyphenyl, Niederalkoxyphenyl, z. B. Methoxyphenyl, Hydroxymechylphenyl, Aminomethylphenyl oder Nitrophenyl.Aryl, also in definitions such as aroyl or aryl-lower alkoxycarbonyl, is aromatic hydrocarbon radicals which are unsubstituted or substituted by lower alkyl, hydroxy, protected hydroxy, lower alkoxy, halogen, amino, lower haloalkyl, hydroxy lower alkyl, amino lower alkyl or nitro; B. unsubstituted or appropriately substituted 1- or 2-naphthyl, but preferably unsubstituted or correspondingly substituted phenyl, such as phenyl, lower alkyl, z. Methylphenyl, hydroxyphenyl, halophenyl, e.g. 4-halophenyl such as 4-chlorophenyl, benzyloxyphenyl, lower alkoxyphenyl, e.g. For example, methoxyphenyl, hydroxymechylphenyl, aminomethylphenyl or nitrophenyl.

Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeinbegriffe haben, sofern sie nicht abweichend definiert sind, die folgenden Bedeutungen:Unless otherwise defined, the general terms used above and below have the following meanings:

Der Ausdruck „nieder" bedeutet, daß entsprechend definierte Gruppen oder Verbindungen bis und mit 8, vorzugsweise bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten.The term "lower" means that correspondingly defined groups or compounds contain up to and including 8, preferably up to and including 4 carbon atoms.

Alkyl bedeutet z. B. Niederalkyl wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl oder tert.-Flutyl, ferner n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl ede'· n-Octyl, bevorzugt Methyl, kann aber z. B. auch für Nonyl, Decyl, Undecyl oder Do^ecyl stehen.Alkyl means z. B. lower alkyl such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl or tert-flutyl, further n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl ede 'n-octyl, preferably methyl, but may be, for , B. also for nonyl, decyl, undecyl or Do ^ ecyl stand.

Arylalkyl bedeutet z. B. Arylniederalkyl, worin Aryl die vorstehend angegebenen Bedeutungen hat, und steht in erster Linie z. B.Arylalkyl means z. B. aryl-lower alkyl, wherein aryl has the meanings given above, and is primarily z. B.

für unsubstituiertes Phenylniederalkyl, wie Benzyl oder 1- oder 2-Phenylethyl.for unsubstituted phenyl-lower alkyl, such as benzyl or 1- or 2-phenylethyl.

Niederalkenyl enthält vorzugsweise bis zu 6 Kohlenstoffatome und ist über ein sp³-hybridisiertes Kohlenstoffatom gebunden, wie 2-Propenyl, 2- oder 3-Butenyl oder 3-Pentenyl, kann aber auch Vinyl sein.Lower alkenyl preferably contains up to 6 carbon atoms and is attached via an sp ³ -hybridised carbon atom, such as 2-propenyl, 2- or 3-butenyl or 3-pentenyl, but may also be vinyl.

Niederalkoxy steht in erster Linie für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy oder tert.-Butoxy.Lower alkoxy is primarily methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy or tert-butoxy.

Halogen hat vorzugsweise eine Atomnummer bis 35 und ist insbesondere Chlor, ferner Fluor oder Brom, kann jedoch auch IodHalogen preferably has an atomic number of up to 35 and is in particular chlorine, furthermore fluorine or bromine, but may also be iodine

Geschütztes Hydroxy ist verestertes, z. B. als Acylgruppe verestertes Hydroxy, wie Niederalkanoyloxy, Benzyloxycarbonyloxy oder Niedercilkoxycarbonyloxy, oder verethertes Hydroxy, ζ. B. 2-Tetrahydropy ranyloxy oder Benzyloxy, ferner auch Niederalkoxy.Protected hydroxy is esterified, z. B. as acyl group esterified hydroxy, such as Niederalkanoyloxy, Benzyloxycarbonyloxy or Niedercilkoxycarbonyloxy, or etherified hydroxy, ζ. B. 2-Tetrahydropy ranyloxy or benzyloxy, and also lower alkoxy.

Halogenniederalkyl ist z. B. Halogenmethyl, wie Fluormethyl, Trifluormethyl oder 1- oder 2-Chlorethyl.Halo-lower alkyl is z. As halomethyl, such as fluoromethyl, trifluoromethyl or 1- or 2-chloroethyl.

Hydroxyniederalkyl ist z. B. Mono- oder Dihydroxyniederalkyl, trägt die Hydroxygruppe(n) beispielsweise insbesondere in höherer als cer α-Stellung, und bedeutet z. B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 3-Hydroxy- oder 2,3-Dihydroxy-propyl, 4-Hydroxy- oder 2,4-Dihydroxybutyl, 5-Hydroxy-, 2,5-Dihydroxy- oder 3,5-Dihydroxy-pentyl.Hydroxyniederalkyl is z. As mono- or Dihydroxyniederalkyl, the hydroxyl group (s), for example, in particular in higher than cer α-position, and means z. As hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl, 3-hydroxy or 2,3-dihydroxy-propyl, 4-hydroxy or 2,4-dihydroxybutyl, 5-hydroxy, 2,5-dihydroxy or 3,5-dihydroxy pentyl.

Niederalkoxyniederalkyl ist z.B. Mono- oder Diniederalkoxyniederalkyl, trägt die Niederalkoxygruppe(n) beispielsweise insbesondere in höherer als der α-Stellung und ist beispielsweise 2-Methoxy-, 2-Ethoxy-, 2-Propoxy- oder 2-lsopropoxy-ethyl, 3-Methoxy- oder 3-Ethoxy-propyl oder 3,3-Dimethoxy-, 3,3-Diethoxy-, 2,3-Dimethoxy- oder 2,3-Diethoxypropyl oder 4,4-Dimethoxy-butyl, ferner Methoxy-, Ethoxy-, Dimethoxy- oder Propoxy- oder Isopropoxymethyl.Lower alkoxy lower alkyl is e.g. Mono- or di-lower alkoxy-lower alkyl, for example, carries the lower alkoxy group (s) in particular higher than the α-position and is, for example, 2-methoxy, 2-ethoxy, 2-propoxy or 2-isopropoxy-ethyl, 3-methoxy or 3 Ethoxy-propyl or 3,3-dimethoxy, 3,3-diethoxy, 2,3-dimethoxy or 2,3-diethoxypropyl or 4,4-dimethoxy-butyl, also methoxy, ethoxy, dimethoxy or Propoxy- or isopropoxymethyl.

Aminoniederalkyl ist z. B. Aminomethyl oder 1 - oder 2-Aminoethyl.Amino-lower alkyl is z. B. aminomethyl or 1- or 2-aminoethyl.

Niederalkanoyloxy ist z. B. Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, ferner Formyloxy oder Pivaloyloxy.Lower alkanoyloxy is e.g. Acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, furthermore formyloxy or pivaloyloxy.

Niederalkoxycarbonyl ist z. B. Methoxycarbonyl oder Ethoxycarbonyl.Lower alkoxycarbonyl is z. Methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl.

Arylniederalkoxycarbonyl ist vorzugsweise Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. Benzyloxycarbonyl oder 1 - oder 2-Phenylethyloxycarbonyl.Aryl-lower alkoxycarbonyl is preferably phenyl-lower alkoxycarbonyl, e.g. B. benzyloxycarbonyl or 1- or 2-phenylethyloxycarbonyl.

Mono- oder Diniederalkylamino ist z. B. Methylamino, Dimethyla.nino, Ethylamino, Diethyiamino, Propylamino, Isopropylamino oder Butylamino.Mono- or di-lower alkylamino is z. Methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethyiamino, propylamino, isopropylamino or butylamino.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R³ für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl steht.Preference is given to compounds of the formula I in which R ^{3 is} hydrogen, alkyl or aryl.

Ferner bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R' für Hydroxy, Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy steht, R² Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy bedeutet, R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Halogonniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, unsubstituiertes oder im Phenylteil substituiertes Phenylniederalkyl, Niederalkenyl, Halogen oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl bedeutet R⁴ Wasserstoff, Niederalkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl bedeutet, R⁵ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R⁵ Carboxy oder pharmazeutisch annehmbares verestertes oder amidiertes Carboxy bedeutet, R⁷ für Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, A'kanovlamino oder durch Halogen, Amino und/oder Phenyl, Carbamoyl, Carboxy, Imidazolyl, Niederalkylthio, Tetrahydrop\ rrolyl, Hydroxy, Indolyl oder Hydroxyphenyl substituiertes Alkanoylamino, Benzoylamino, oder durch Halogen, Niederalkoxy oder Nitro substituiertes Benzoylamino oder Phthalimino steht, A unsubstituiertes oder durch Niederalkyl substituiertes α,ω-Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Bindung bedeutet, und B Methylen oder eine Bindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß A vonFurther preferred are the compounds of formula I wherein R 'is hydroxy, lower alkoxy or hydroxy lower alkoxy, R ^{2 is} hydrogen, alkyl, hydroxy, lower alkoxy or hydroxy lower alkoxy, R ^{3 is} hydrogen, lower alkyl, halo lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, unsubstituted or substituted in the phenyl moiety Phenyl, lower alkenyl, halogen or unsubstituted or substituted phenyl R ^{4 is} hydrogen, lower alkyl or unsubstituted or substituted phenyl, R ^{5 is} hydrogen or lower alkyl, R ^{5 is} carboxy or pharmaceutically acceptable esterified or amidated carboxy, R ^{7 is} amino, mono- or di-lower alkylamino, alkanovinyl or alkanoylamino substituted by halogen, amino and / or phenyl, carbamoyl, carboxy, imidazolyl, lower alkylthio, tetrahydroproluryl, hydroxy, indolyl or hydroxyphenyl, benzoylamino, or benzoylamino substituted by halogen, lower alkoxy or nitro r is phthalimino, A is unsubstituted or substituted by lower alkyl, α, ω-alkylene having 1 to 3 carbon atoms or a bond, and B is methylene or a bond, with the proviso that A is from

einer Sindung verschieden ist, wenn B eine Bindung bedeutet, worin die Substituenten von Phenyl ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederaikoxy, Halogen, Amino, Halogonniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl und Nitro, wobei pharmazeutisch annehmbare Salze davon.is a bond when B is a bond wherein the substituents of phenyl are selected from the group consisting of lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, halogen, amino, halo-lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, amino-lower alkyl and nitro, wherein pharmaceutically acceptable salts thereof.

Weiterhin bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R¹ bis R⁵ wie vorstehend definiert sind, R⁶ Carboxy, Alkoxycarbonyl oder durch Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy substituiertes Alkoxycarbonyl bedeutet, R⁷ für Amino, Mononiederalkylamino, Niederalkanoylamino oder Benzoylamino steht, A und B wie vorstehend definiert sind, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.Preference is furthermore given to compounds of the formula I in which R ¹ to R ^{5 are} as defined above, R ^{6 is} carboxy, alkoxycarbonyl or alkoxycarbonyl which is substituted by amino, mono- or di-lower alkylamino, hydroxy or lower alkanoyloxy, R ^{7 is} amino, mono-lower alkylamino, lower alkanoylamino or benzoylamino A and B are as defined above, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.

Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R¹, R*, R⁵ bis R⁷ sowie A und B wie unmittelbar vorstehend definiert sind und worin R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederaikoxy, Halogen, Amino, Halogenniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl oder Nitro substituiertes Phenyl bedeuten, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.Also preferred are compounds of formula I wherein R ¹ , R *, R ⁵ to R ⁷ and A and B are as defined immediately above and wherein R ³ and R ^{4 are} independently hydrogen, lower alkyl, phenyl or lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy , Halogen, amino, halo-lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, amino-lower alkyl or nitro, substituted phenyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R¹ Hydroxy oder Niederaikoxy bedeutet, R² für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder Niederaikoxy steht, R³ für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Halogenphenyl oder Phenylniederalkyl steht, R⁴ und R⁵ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, R⁶ für Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Hydroxyniederalkoxycarbonyl steht, R⁷ Amino, Mononiederalkylamino, Niederalkanoylamino oder Benzoylamino bedeutet, A für unsubstituiertes oder durch Niederalkyl substituiertes α,ω-Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Bindung steht und B Methylen oder eine Bindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß A von einer Bindung verschieden ist, wenn B eine Bindung bedeutet, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.Particular preference is given to compounds of the formula I in which R ^{1 is} hydroxy or lower-alkoxy, R ^{2 is} hydrogen, alkyl, hydroxy or lower-alkoxy, R ^{3 is} hydrogen, lower-alkyl, phenyl, halophenyl or phenyl-lower alkyl, R ⁴ and R ^{5 are} hydrogen or lower-alkyl R ^{6 is} carboxy, alkoxycarbonyl or hydroxy-lower alkoxycarbonyl, R ^{7 is} amino, mono-lower alkylamino, lower alkanoylamino or benzoylamino, A is unsubstituted or lower alkyl substituted α, ω-alkylene having 1 to 3 carbon atoms or a bond and B is methylene or a bond with the proviso that A is different from a bond when B is a bond and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin R^! Hydroxy ist, R² für Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxy steht, R³ Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogenphenyl bedeutet, R⁴ für Wasserstoff oder Halogenphenyl und R⁶ für Wasbc^c.off stehen, R⁶ Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Hydroxyniederalkoxycarbonyl bedeutet, R'Amino, Mononiederalkylamino, Niederalkanoylamino oder Benzoylamino bedeutet, A für α,ω-Alkylen mt 1 bis 3 Kohlenstoffe»omen oder eine Bindung steht und B Methylen oder eine Bindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß A von einer Bindung verschieden ist, wenn B eine Bindung bedeutet, und pharmazeutisch annehmbare Sal.:e davon.Particular preference is given to compounds of the formula I in which R ^! Hydroxy, R ^{2 is} hydrogen, alkyl or hydroxy, R ^{3 is} hydrogen, lower alkyl or halophenyl, R ^{4 is} hydrogen or halophenyl and R ^{6 is} Wasbc ^c .off, R ^{6 is} carboxy, lower alkoxycarbonyl or hydroxy-lower alkoxycarbonyl, R'Amino , Mono-lower alkylamino, lower alkanoylamino or benzoylamino, A is α, ω-alkylene mt is 1 to 3 carbon atoms or a bond and B is methylene or a bond, with the proviso that A is different from a bond when B is a bond and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I, worin R¹ Hydroxy ist, R² für Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy steht, R³ Wasserstoff oder Niedoralkyl bedeutet, R⁴und R⁵ für Wasserstoff stehen, R⁶ für Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl steht, R⁷ Amino odor Mononiederalkylamino bedeutet, A für α,ω-Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, B eine Bindung bedeutet, sowie pharmazeutisch annehmbare Salze davon.Very particular preference is given to the compounds of the formula I in which R ^{1 is} hydroxyl, R ^{2 is} hydrogen, lower alkyl or hydroxyl, R ^{3 is} hydrogen or lower alkyl, R ⁴ and R ^{5 are} hydrogen, R ^{6 is} carboxy or lower alkoxycarbonyl, R ^{7 is} amino or mono-lower alkylamino, A is α, ω-alkylene having 1 to 3 carbon atoms, B is a bond, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Herausragend sind die Verbindungen der Forme 11, worin R' und R² Hydroxy bedeuten, R³ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R⁴ und R⁵ für Was, >erstoff stehen, R⁶ Carboxy bedeutet, R⁷ für Amino steht, A Methylen und B eme Bindung bedeutot, sowie deren Carbonsäureniederalkylester und pharmazeutisch annehmbare Salze, insbesondere deren bezüglich des Atoms, das die Aminogruppe trägt, R-Entantiomere.Outstanding are the compounds of formula 11 wherein R 'and R ^{2 are} hydroxy, R ^{3 is} hydrogen or lower alkyl, R ⁴ and R ⁵ are hydrogen, R ^{6 is} carboxy, R ^{7 is} amino, A is methylene and B eme binding, as well as their Carbonsäureniederalkylester and pharmaceutically acceptable salts, especially those with respect to the atom carrying the amino group, R-enantiomers.

In den vorstehend definierten Verfahren haben geschütztes Hydroxy und geschütztes Amino ζ. B. die vorstehend für geschütztes Hydroxy bzw. für durch Acyl substituiertes Amino gegebenen Bedeutungen, insbesondere stnht geschütztes Hydroxy hier für Niederaikoxy und ein geschütztes Amino für Nioderalkanoylamino. Ein weiterer bevorzugter Vertreter von geschütztem Hydroxy ist z. 8. trisubstituiertes SiIyI, wie TriniederalkyIsilyl, z. B. Trirnethylsilyl oder tert.-Butyl-dimethylsilyl.In the methods defined above, protected hydroxy and protected amino have ζ. For example, the above given for protected hydroxy or substituted by acyl amino, in particular stnht protected hydroxy here for Niederaikoxy and a protected amino for Nioderalkanoylamino. Another preferred representative of protected hydroxy is z. 8. trisubstituted SiIyI, such as TriniederalkyIsilyl, z. B. Trirnethylsilyl or tert-butyl-dimethylsilyl.

Darüber hinaus kann geschütztes Amino auch durch substituiertes Niederalkoxycarbonyl substituiertes Amino sein, wie durch 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Chlorethoxycarbonyl, 2-Bromethoxycarbonyl oder 2-lodethoxycarbonyl, oder 2-(tris-substituierteä Silyl)ethoxycarbonyl, wie 2-Triniederalkylsilylethoxycarbonyl, z. B. 2-Trimethylsüyiethoxycarbonyl oder 2-(Di-n-but/l-methyl-silyl)-ethoxycarbonyl, oder 2-Triarylsilylethoxycarbonyl, wie 2-Triphenylsilylethoxycarbonyl substituiertes Amino oder verethertes Mercaptoamino oder Silylamino, oder als Enamino-, Nitro- oder Azidogruppe vorliegen.In addition, protected amino may also be amino substituted by substituted lower alkoxycarbonyl, such as by 2-halo-lower alkoxycarbonyl, e.g. 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-chloroethoxycarbonyl, 2-bromoethoxycarbonyl or 2-iodoethoxycarbonyl, or 2- (tris-substituted-silyl) ethoxycarbonyl, such as 2-tri-lower alkylsilylethoxycarbonyl, e.g. B. 2-Trimethylsüyiethoxycarbonyl or 2- (di-n-but / l-methyl-silyl) -ethoxycarbonyl, or 2-triarylsilylethoxycarbonyl, such as 2-Triphenylsilylethoxycarbonyl substituted amino or etherified mercaptoamino or silylamino, or as an enamino, nitro or azido group available.

Eine veretherte Mercaptoaminocjruppe ist in e'stei Linie eine gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederaikoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor oder Brom, und/oder Nitro substituierte Phenylthioaminogruppe oder eine Pyridylthioaminogruppe. Entsprechende Gruppen sind beispielsweise 2- oder 4-Nitrophenylthioamino oder 2-Pyridylthioamino.An etherified mercapto-amino group is in the first place a phenylthioamino group or a pyridylthioamino group which is optionally substituted by lower alkyl, such as methyl or tert-butyl, lower-alkoxy, such as methoxy, halogen, such as chlorine or bromine, and / or nitro. Corresponding groups are, for example, 2- or 4-nitrophenylthioamino or 2-pyridylthioamino.

Eine Silylaminogruppe ist in erster Linie eine organische Silylaminogruppe. In diesen enthält das Siliciumatom vorzugsweise Niederalkyl, z. B. Methyl, Ethyl, η-Butyl oder tert. Butyl, ferner Aryl, ζ. B. Phenyl als Substituenten. Geeignete Silylgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl oder Dimethyl-tert.-butylsilyl.A silylamino group is primarily an organic silylamino group. In these, the silicon atom preferably contains lower alkyl, e.g. As methyl, ethyl, η-butyl or tert. Butyl, also aryl, ζ. As phenyl as substituents. Suitable silyl groups are primarily tri-lower alkylsilyl, in particular trimethylsilyl or dimethyl-tert-butylsilyl.

Enaminogruppen enthalten an der Doppelbindung in 2-Stellung einen elektronenziehenden Substituenten, beispielsweise eine Carbonylgruppe. Schutzgruppen dieser Art sind beispielsweise 1-Acyl-niederalk-1 -en^-y'-reste, worin Acyl ζ. Β. der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure, z. B. Essigsäure, einer gegebenenfalls, z. B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederaikoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituierten Benzoesäure, oder insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, wie eines Kohlensäure-niederalkylhalbesters, z. B. -methylhalbesters oder -ethylhalbcsters, und Niederalk-1-en insbesondere 1-Propen bedeutet. Entsprechende Schutzgruppen sind in erster Linie i-Niederalkanoyl-prop-1-en-2-yl, z. B. 1-Acetyl-prop-1-en-2-yl, oder 1-Niederalkoxycarbonyl-prop-1-en-2-yl, z.B. 1-Ethoxycarbonyl-prop-1-en-2-yl.Enamino groups on the double bond in the 2-position contain an electron-withdrawing substituent, for example a carbonyl group. Protecting groups of this type are, for example, 1-acyl-lower-alk-1-y-y'-radicals in which acyl ζ. Β. the corresponding radical of a lower alkanecarboxylic acid, for. As acetic acid, an optionally, for. B. by lower alkyl, such as methyl or tert-butyl, lower alkoxy, such as methoxy, halogen, such as chlorine, and / or nitro substituted benzoic acid, or in particular a carbonic monoester, such as a carbonic acid lower alkyl, z. For example, methyl half-ester or -ethylhalbcsters, and Niederalk-1-en, in particular 1-propene means. Corresponding protecting groups are primarily i-lower alkanoyl-prop-1-en-2-yl, e.g. 1-acetyl-prop-1-en-2-yl, or 1-lower alkoxycarbonyl-prop-1-en-2-yl, e.g. 1-ethoxycarbonyl-prop-1-en-2-yl.

Geschütztes Carboxy ist üblicherweise in veresterter Form geschützt, wobei die Estergruppe unter reduktiven, wie hydrogenolytischen, oder solvolytischen, wie acidolytischen oder hydrolytischen, wie sauer, basisch oder neutrnl hydrolytischen Bedingungen spaltbar sein kann. Eine geschützte Carboxygruppe kann ferner eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare oder eine leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie in eine andere veresterte Carboxygruppe, umwandelbare, veresterte Carboxygruppe darstellen.Protected carboxy is usually protected in esterified form, wherein the ester group may be cleavable under reductive, such as hydrogenolytic, or solvolytic, such as acidolytic or hydrolytic, such as acidic, basic or neutral hydrolytic conditions. A protected carboxy group may further be a cleavable under physiological conditions or one slightly in another functionally modified carboxy group, such as in another esterified carboxy, convertible, esterified carboxy group.

Solche veresterten Carboxygruppen enthalten als veresternde Gruppen in erster Linie in 1 -Stellung verzweigte oder in 1- oder 2-Stellung geeignet substituierte Niederalkylgruppen. Bevorzugte in veresterter Form vorliegende Carboxygruppen sind unter anderen Niederalkoxycarbonyl, z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2-Propoxycarbonyl oder tert.-But.oxycarbonyl, und (Hetero-)Arylmethoxycarbonyl mit 1 bis 3 Arylresten oder einem monocyclischen Heteroarylresi, wobei diese gegebenenfallsSuch esterified carboxy groups contain, as esterifying groups, branched lower alkyl groups which are branched in the 1-position or are suitably substituted in the 1- or 2-position. Preferred carboxy groups present in esterified form include lower alkoxycarbonyl, e.g. Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2-propoxycarbonyl or tert-butoxycarbonyl, and (hetero) arylmethoxycarbonyl having 1 to 3 aryl radicals or a monocyclic heteroaryl resole, these being optionally

z. B. durch Niederalkyl, wie tert.-Niederalkyl, z. B. tert.-Butyl, Halogen, z. B. Chlor, und/oder Nitro mono- oder polysubstituiert sind. Beispiele für solche Gruppen sind gegebenenfalls, z. B. wie vorstehend erwähnt, substituiertes Benzyloxycarbonyl, z. B.z. B. by lower alkyl, such as tert-lower alkyl, z. For example, tert-butyl, halogen, z. As chlorine, and / or nitro mono- or polysubstituiert. Examples of such groups are optionally, for. As mentioned above, substituted benzyloxycarbonyl, e.g. B.

4-Nitrobenzyloxycarbonyl, gegebenenfalls, z. B. wie vorstehend erwähnt, substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z. B.4-Nitrobenzyloxycarbonyl, optionally, for. As mentioned above, substituted diphenylmethoxycarbonyl, z. B.

Diphenylmethoxycarbonyl, oder Triphenylmethoxyjcarbonyl, oder gegebenenfalls, z. B. wie vorstehend erwähnt, substituiertes Picolyloxycarbonyl, z. B. 4-Picolyloxycarbonyl, oder Furfuryloxycarbonyl, wie 2-Furfuiyloxycarbonyl.Diphenylmethoxycarbonyl, or Triphenylmethoxyjcarbonyl, or optionally, for. As mentioned above, substituted picolyloxycarbonyl, z. 4-picolyloxycarbonyl, or furfuryloxycarbonyl such as 2-furfuiyloxycarbonyl.

Geschützter Wasserstoff Z¹ ist auf an sich bekannte Weise geschützt, wie beispielsweise in der EP-A-O009348 beschrieben. BeiProtected hydrogen Z ¹ is protected in a manner known per se, as described for example in EP-A-O009348. at

entsprechenden Schutzgruppen handelt es sich vorzugsweise um Gruppen der Formel -C(Ci_<-alkyl)(OR")OR^b, bevorzugt um Gruppen der Formel -CH(OR^a)OR^b, worin R' und n^b jeweils für C^-Alkyl stehen. Besonders geeignet ist die Gruppe -CH(OC₂H₅I₂ corresponding protecting groups are preferably groups of the formula -C (C 1-4 -alkyl) (OR ") OR ^b , preferably groups of the formula -CH (OR ^a ) OR ^b , where R 'and n ^{b are} each C 1 - Alkyl is particularly suitable, the group -CH (OC ₂ H ₅ I ₂

Eine reaktionsfähige- veresterte Hydroxygruppe, wie X, ist eine mit einer starken organischen Säure veresterte Hydroxygruppe,A reactive esterified hydroxy group, such as X, is a hydroxy group esterified with a strong organic acid,

z. B. eine mit einer aliphatischen ode: aromatischen Sulfonsäure (wie einer Niederalkansulfonsäure, insbesondere Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, insbesondere Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Brombenzolsulfonsaure unn p-Nitrobenzolsulfonsäure) oder mit einer starken anorganischen Säure, wie insbesondere Schwefelsäure, oder einer Halogenwasserstoftsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder am meisten bevorzugt lodwasserstoffsäure oder Bromwasser stoffsäure, veresterte Hydroxygruppe.z. Example, with an aliphatic or: aromatic sulfonic acid (such as a lower alkanesulfonic acid, especially methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, especially benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, p-Brombenzolsulfonsaure unn p-nitrobenzenesulfonic acid) or with a strong inorganic acid, in particular sulfuric acid, or a hydrogen halide acid, such as hydrochloric acid or, most preferably, hydroiodic acid or hydrobromic acid, esterified hydroxy group.

Im Verfahren a) bedeutet die verethernde Gruppe R z. B. Phenylniederalkyl, trissubstituiertes SiIyI, wie Triniederalkylsilyl oder, vorzugsweise, Alkyl. Die Umsetzung wird auf an sich bekannte Weise durchgeführt, insbesondere unter den bekannten Bedingungen der Michaelis-Arbuzov-Reaktion.In process a), the etherifying group R z. Phenyl-lower alkyl, trisubstituted silyl, such as tri-lower alkylsilyl or, preferably, alkyl. The reaction is carried out in a manner known per se, in particular under the known conditions of the Michaelis-Arbuzov reaction.

Gemäß einer Variante dieses Verfahrens kann die Umsetzung z. B. eines Trialkylphosphits der Formel III, wio von Triethylphosphit, insbesondere mit Verbindungen der Formel II, in denen A für eine Bindung steht, geeigneterweise katalysiert werden, wie durch ein Halogenid eines Metalls der VIII. Nebengruppe, vorzugsweise einem Nickel-, Palladiuni- oder Platinhalogenid, insbesondere Nickelchlorid.According to a variant of this method, the reaction z. B. a Trialkylphosphits of formula III, wio of triethyl phosphite, especially with compounds of formula II in which A is a bond, are suitably catalyzed, such as by a halide of a metal of the VIII. Subgroup, preferably a nickel, Palladiuni- or Platinum halide, especially nickel chloride.

In diesem Verfahren können, falls von den Gruppen Z¹, Z², Z⁶und Z⁷ mehrere für geschützte Gruppen stehen, diese vorteilhaft se gewählt werden, daß sie sich in einem einzigen Schritt freisetzen lassen. Sei den in Frage kommenden Bedingungen, unter denen die geschützten Gruppen freigesetzt werden, handelt es sich vorzugsweise um hydrolytische Bedingungen, wie solche einer sauren Hydrolyse, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie mit Salzsäure, vorzugsweise unter Erwärmen.In this method, if more than one of the groups Z ¹ , Z ² , Z ⁶ and Z ^{7 represents} protected groups, these can be advantageously chosen so that they can be released in a single step. If the conditions under which the protected groups are released are preferably hydrolytic conditions, such as those of acid hydrolysis, e.g. B. with hydrohalic acids, such as with hydrochloric acid, preferably with heating.

Die Aufarbeitung erfolgt in an sich bekannter Weise, wobei insbesondere zwei Reinigungsoperationen sich als vorteilhaft erweisen. Entweder kann das Rohprodukt in ein leichtflüchtiges Derivat übergeführt werden, z. B. durch Silylieren, und als solches destillativ gewonnen, danach desilyliert werden. Oder das Rohprodukt kann mit einem Mittel versetzt werden, das mit überschüssiger Säure, wie Halogenwasserstoffsäure, reagiert und sie so entfernt. In Frage kommen z. B. Verbindungen, an die sich eine entsprechende Säure addieren kann, z. B. Niederalkylenoxide (Epoxide), wie Propylenoxid.The workup is carried out in a conventional manner, in particular, two cleaning operations prove to be advantageous. Either the crude product can be converted into a volatile derivative, z. B. by silylation, and as such recovered by distillation, then be desilylated. Or the crude product may be treated with an agent that reacts with and removes excess acid, such as hydrohalic acid. In question come z. B. compounds to which an appropriate acid can add, for. B. lower alkylene oxides (epoxides), such as propylene oxide.

Es ist bevorzugt, dieses Verfahren mit Verbindungen der Formeln Il und III durchzuführen, in denen R³, R⁴, R⁵, A und B wie für Formel I definiert sind, Z¹ für geschütztes Hydroxy steht, Z² für Niederalkyl, geschützten Wasserstoff oder geschütztes Hydroxy steht, R für Niederalkyl steht, Z⁶ für geschütztes Carboxy steht, Z⁷ geschütztes Amino und X reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeuten, und im Anschluß an die Umsetzung, bei der die Verbindung RX frei wird, die geschützten Gruppen freizusetzen, Dabei bedeuten vorzugsweise Z' Niederalkoxy, Z² Niederalkyl, Diniederalkoxyniederalkyl oder Niederulkoxy, R Niederalkyl, Z⁶ Niederalkoxycarbonyl, Z⁷ Formylamino und X Halogen.It is preferred to carry out this process with compounds of formulas II and III in which R ³ , R ⁴ , R ⁵ , A and B are as defined for formula I, Z ^{1 is} protected hydroxy, Z ^{2 is} lower alkyl, protected hydrogen or protected hydroxy, R is lower alkyl, Z ^{6 is} protected carboxy, Z ^{7 is} protected amino and X is reactive esterified hydroxy, and following the reaction in which the compound RX is free to release the protected groups preferably Z 'is lower alkoxy, Z ^{2 is} lower alkyl, di-lower alkoxy-lower alkyl or lower alkoxy, R is lower alkyl, Z ^{6 is} lower alkoxycarbonyl, Z ^{7 is} formylamino and X is halogen.

Die Verbindungen der Formel Il lassen sich z. B. herstellen, indem Ngeschützte Aminomalonsaureester mit Verb ndungen der Formel VIIThe compounds of formula II can be z. B. prepared by N protected Aminomalonsaureester with compounds of the formula VII

. β χ< , β χ <

<^VII>< ^VII >

;>uf an sich bekannte Weise umgesetzt werden, worin X und X' unabhängig voneinander reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeuten C·'-· so erhaltenen Verbindungen ΙΓ lassen sich in Verbindungen der Formel Il überführen, indem sie, z. B. wie im Verfahren b) beschrieben, decarboxyliert werden.be implemented in known per se, wherein X and X 'are independently reactive esterified hydroxy C ·' - · thus obtained compounds ΙΓ can be converted into compounds of formula II by, for. B. as described in process b) are decarboxylated.

Die Ausgangsverbindungen der Formel IiI sind vorzugsweise Trialkylphosphite (Z¹ = Alkoxy, Z² = Alkoxy, R = Alkyl) oder Alkylphosphonigsäuredialkylester (Z¹ = Alkoxy, Z² = Alkyl, R = Alkyl). Sie sind bekannt oder auf analoge Weise zu bekannten Verfahren herstellbarThe starting compounds of the formula IiI are preferably trialkyl phosphites (Z ¹ = alkoxy, Z ² = alkoxy, R = alkyl) or Alkylphosphonigsäuredialkylester (Z ¹ = alkoxy, Z ² = alkyl, R = alkyl). They are known or can be prepared analogously to known processes

Verbindungen der Formel Ii, worin A gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Methylen, B eine Bindung, X Halogen und Z⁷ Formylamino bedeuten, lassen sich z. B. herstellen, indem ein α,ω-ungesättigter Aldehyd, z. B. Acrolein oder Methacrolein, mit einem α-lsocyanessigsäurederivat umgesetzt wird, wie z. B. einem a-lsocyanessigsäureniederalkylester. Unter geeigneter Katalyse, wie mit niederwertigen Metallsalzen, z. B. Metalloxiden oder Metallhalogenide^ wie Zinkchlorid, Cadmiumchlorid, Silberoxid oder, bevorzugt, Kupferoxid, werden so auf an sich bekannte Weise 5-Vinyl-2-oxazolin-4-carbonsäurederivate, z. B. -ester erhalten, die sich in die offenkettigen Verbindungen der Formel IX überführen lassen.Compounds of formula Ii wherein A is optionally substituted by alkyl methylene, B is a bond, X is halogen and Z ⁷ formylamino, can be z. B. prepare by an α, ω-unsaturated aldehyde, z. As acrolein or methacrolein, is reacted with an α-lsocyanessigsäurederivat such. B. an α-isocyanacetic acid lower alkyl ester. Under suitable catalysis, such as with lower metal salts, eg. As metal oxides or metal halides ^ such as zinc chloride, cadmium chloride, silver oxide, or, preferably, copper oxide, are so known per se 5-vinyl-2-oxazoline-4-carboxylic acid derivatives, eg. B. -ester, which can be converted into the open-chain compounds of formula IX.

(IX)(IX)

worin D für gegebenenfalls durch Alkyl substituiertes Methyliden steht. Diese Verbindungen wiederum können durch selektive Halcgenisierung, wie bromierung oder Chlorierung, vorzugsweise unter Kühlen, und unter Verlagerung der Doppelbindung im Sinne einer Allylumlagerung in Verbindungen der Formel Il übergeführt werden.wherein D is optionally substituted by alkyl methylidene. In turn, these compounds can be converted into compounds of the formula II by selective halogenation, such as bromination or chlorination, preferably with cooling, and with displacement of the double bond in the sense of an allylic rearrangement.

Im Verfahren b) bedeutet die Gruppe Y Carboxy oder verestertes Carboxy wie vorstehend definiert, insbesondere Niederalkoxycarbonyl. Der Ersatz dnr Gruppe Y durch Wasserstoff kann beispielsweise unter Bedingungen erfolgen, unter denen zuerst verestertes Carboxy verseift und danach Carboxy durch Wasserstoff ersetzt wird (Decarboxylierung), wie unter hydrolytischen Bedingungen, wie solche einer sauren Hydrolyse, z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren, wie mit Salzsäure, vorzugsweise unter Erwärmen. In diesem Verfahren können, falls von den Gruppen Z\ Z², Z⁶ und Z⁷ mehrere für geschützte Gruppen stehen, diese vorteilhaft so gewählt werden, daß sie sich gemeinsam in dem Schritt freisetzen lasspn, bei dem schon die Verseifung und die Decarboxylierung bewirkt wird.In process b), the group Y denotes carboxy or esterified carboxy as defined above, in particular lower alkoxycarbonyl. The replacement of the group Y by hydrogen can be carried out, for example, under conditions in which first esterified carboxy is saponified and then carboxy is replaced by hydrogen (decarboxylation), as under hydrolytic conditions, such as those of acidic hydrolysis, e.g. B. with hydrohalic acids, such as with hydrochloric acid, preferably with heating. In this method, may if more than one of the groups Z \ Z ^2, Z ⁶ and Z ⁷ for protected groups, these advantageously be chosen such that they lasspn freely put together in the step in which already the hydrolysis and the decarboxylation causes becomes.

Der Ersatz der Gruppe Y durch Wasserstoff kann auch ohne vorhergehende Verseifung als Dealkoxycarbonylierung erfolgen, beispielsweise nach A. P. Krapcho, Tetrahedron Letters 957 (1973), wie durch Erhitzen in einem wäßrigen aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, in Anwesenheit eines Alkalihalogenide, wie Natriumchlorid.The replacement of the group Y by hydrogen can also be carried out without prior saponification as dealkoxycarbonylation, for example according to A.P. Krapcho, Tetrahedron Letters 957 (1973), such as by heating in an aqueous aprotic solvent, such as dimethyl sulfoxide, in the presence of an alkali halide, such as sodium chloride.

Es ist bevorzugt, dieses Verfahren mit Verbindungen der Formel IV durchzuführen, in denen R³, R⁴, A und B wie für Formel IIt is preferred to carry out this process with compounds of the formula IV in which R ³ , R ⁴ , A and B are as for formula I

definieit sind, Z' für geschütztes Hydroxy steht, Z² für Niederalkyl, geschützten Wasserstoff oder geschütztes Hydroxy steht, Z⁶ für geschütztes Carboxy steht, Z⁷ geschütztes Amino und Y eine durch Wasserstoff ersetzbare gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe bedeuten, und gemeinsam in dem Schritt, in dem die Gruppe Y durch Wasserstoff ersetzt wird, die '"schützten Gruppen freizusetzen. Dabei bedeuten vorzugsweise Z' Niederalkoxy, Z² Niederalkyl, Diniederalkoxyniederalkyl odur Niederalkoxy, Z⁶ und Y Niederalkoxycarbonyl und Z⁷ Niederalkanoylamino.are definieit, Z 'is protected hydroxy, Z ² represents lower alkyl, protected hydrogen or protected hydroxy, Z ⁶ is protected carboxy, Z ⁷ is protected amino, and Y is replaced by hydrogen, optionally esterified carboxy group mean, and together in the step, in which the group Y is replaced by hydrogen to release the protected groups, preferably Z 'is lower alkoxy, Z ^{2 is} lower alkyl, di-lower alkoxy-lower alkyl or lower alkoxy, Z ⁶ and Y are lower alkoxycarbonyl and Z ^{7 is} lower alkanoylamino.

Die Verbindungen der Formel IV lassen sich z. B. analog zum Verfahren a) herstellen, indem man eine Verbindung der Formel II'The compounds of formula IV can be z. B. analogous to process a), by reacting a compound of formula II '

mit einer Verbindung der Formel IIIwith a compound of formula III

)R Z¹—P (Ml)) RZ ¹ -P (Ml)

umsetzt, worin alio Reste die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen. Die Verb· idungen der Formel II' wiederum lassen sich aus einer Verbindung der Formel VII und einem N-geschützten Aminomalonsäurcester herstellen, wie bei Verfahrenin which alio radicals have the meanings given above. The compounds of the formula II 'can in turn be prepared from a compound of the formula VII and an N-protected aminomalonic acid ester, as in processes

a) beschrieben.a) described.

Im Verfahren c) handelt es sich bei der Gruppe -A"-H um eine Alkylgruppe, die mit einer geeigneten Base, wie mit einer Organoalkalimetallverbindung, z. B. mit Butyllithium, in α-Stellung zum Phosphor metalliert werden kann. Eine entsprechend metallierte Verbindung der Formel Vl wird dann auf an sich bekannte Weise mit einer Verbindung der Formel V alkyliert.In process c), the group -A "-H is an alkyl group which can be metalated with a suitable base, such as with an organoalkali metal compound, eg with butyl lithium, in α-position to the phosphorus Compound of the formula VI is then alkylated in a manner known per se with a compound of the formula V.

Die Herstellung von Verbindungen der Formel V kann analog zur Herstellung der Verbindungen der Formel Il vorgenommen werden. Bei den Verbindungen der Formel Vl handelt es sich um Alkylphosphonsäuredialkylester (Z' und Z² = Alkoxy) oder umThe preparation of compounds of the formula V can be carried out analogously to the preparation of the compounds of the formula II. The compounds of the formula VI are alkylphosphonic acid dialkyl esters (Z 'and Z ² = alkoxy) or

Phosphinsäureester (Z' = Alkoxy, Z² = Alkyl). Diese Verbindungen sind bekannt oder lassen sich auf an sich bekannte Weise herstellen.Phosphinic acid ester (Z '= alkoxy, Z ² = alkyl). These compounds are known or can be prepared in a manner known per se.

Zur Überführung einer erhaltenen Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I können Umwandlungen wie die folgenden ausgeführt werden:For conversion of a compound of the formula I obtained into another compound of the formula I, conversions such as the following can be carried out:

Eine Aminogruppe kann alkyliert. und/oder freies Carboxy aus seiner veresterten Form durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse freigesetzt, und/oder eine Aminogruppe acyliert und/oder freies Carboxy verestert oder amidiert und/oder an Phosphor gebundenes Hydroxy verestert werden.An amino group can be alkylated. and / or free carboxy released from its esterified form by hydrolysis or hydrogenolysis, and / or an amino group acylated and / or free carboxy esterified or amidated and / or esterified to phosphorous bonded hydroxy.

Zur Überführung einer Aminogruppe in eine Alkylaminogruppe kann die Aminogruppe substiiutiv, z. B. mit einem reaktionsfähigen veresterten Alkanol, wie einem Alkylhalogenid, oder reduktiv, wie mit einem Aldehyd oder Keton, sowie katalytisch aktiviertem Wasserstoff, oder im Fall von Formaldehyd, vorteilhaft mit Ameisensäure als Reduktionsmittel, alkyüert werden.For the conversion of an amino group into an alkylamino group, the amino group substiiutiv, z. Example, with a reactive esterified alkanol, such as an alkyl halide, or reductive, such as with an aldehyde or ketone, and catalytically activated hydrogen, or in the case of formaldehyde, advantageously with formic acid as a reducing agent, be alkylated.

Freie Carbonsäuren der Formel I oder deren Salze können mit den geeigneten Alkoholen oder entsprechenden Derivaten davon nach bekannten Verfahren in die entsprechenden Ester übergeführt werden, d. h. in Verbindungen der Formel I, die z. B. als Niederalkyl-, Arylniederalkyl-, Niederalkanoyloxymethyl- oder Niederalkoxycarbonylniederalkylester vorliegen.Free carboxylic acids of the formula I or their salts can be converted into the corresponding esters with the appropriate alcohols or corresponding derivatives thereof by known processes, i. H. in compounds of the formula I, the z. B. as lower alkyl, Arylniederalkyl-, Niederalkanoyloxymethyl- or Niederalkoxycarbonylniederalkylester present.

Zur Veresterung kann eine Carbonsäure direkt mit einem Diazoalkan, insbesondere Diazomethan, oder mit einem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines stark sauren Katalysators (z. B. eine Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder eine organische Sulfonsäure) und/oder eines dehydratisierenden Mittels (z. B. Dicyclohexylcarbodiimid) umgesetzt werden.For esterification, a carboxylic acid may be directly reacted with a diazoalkane, especially diazomethane, or with an appropriate alcohol in the presence of a strong acid catalyst (eg, a hydrohalic acid, sulfuric acid, or an organic sulfonic acid) and / or a dehydrating agent (eg, dicyclohexylcarbodiimide ) are implemented.

Alternativ kann die Carbonsäure in ein reaktionsfähiges Derivat übergeführt werden, wie in einen reaktionsfähigen Ester, oder in ein gemischtes Anhydrid, z. B. mit einem Säurehalogenid (z. B. insbesondere ein Säurechlorid), und dieser aktivierte Zwischenstoff wird mit dem gewünschten Alkohol umgesetzt. Veresterungen von an Phosphor gebundenem Hydroxy können wie vorstehend oder auf andere an sich bekannte Weise erfolgen.Alternatively, the carboxylic acid can be converted to a reactive derivative, such as a reactive ester, or a mixed anhydride, e.g. With an acid halide (eg, especially an acid chloride), and this activated precursor is reacted with the desired alcohol. Esterifications of phosphorus-bonded hydroxy can be made as above or in other ways known per se.

Verbindungen der Formel I, worin R⁷ Amino bedeutet, können in Verbindungen, worin R⁷ Acylamino bedeutet, übergeführt werden, z. B. unter Verwendung eines entsprechenden Säureanhydrids oder Halogenide, oder vice versa, durch Verfahren, die zum Stand der Technik gehören und hierin im Zusammenhang mit Schutzgruppen beschrieben werden.Compounds of formula I wherein R ^{7 is} amino may be converted into compounds wherein R ^{7 is} acylamino, e.g. Using a corresponding acid anhydride or halides, or vice versa, by methods known in the art and described herein in the context of protecting groups.

Die vorstehenden Reaktionen werden nach Standard-Methoden in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vo zugsweise solchen, die gegenüber den Reagentien inert sind und deren Lösungsmittel darstellen, von Katalysatoren, Kondensationsmitteln bzw. den anderen Mitteln und/oder in inerter Atmosphäre, bei niedrigen Temperaturen, Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen, vorzugsweise beim Siedepunkt der verwendeten Lösungsmittel, bei atmosphärischem oder überatmosphärischem Druck, durchgeführt.The above reactions are carried out by standard methods in the presence or absence of diluents, preferably those which are inert to the reagents and which are solvents of catalysts, condensing agents or other agents and / or in an inert atmosphere, at low temperatures, Room temperature or elevated temperatures, preferably at the boiling point of the solvents used, at atmospheric or superatmospheric pressure.

Die Erfindung umfaßt weiterhin jegliche Variante der vorliegenden Verfahren, bei der ein bei irgendeiner Stufe derselben erhältliches Zwischenprodukt als Ausgangsmaterial verwendet wird und die verbliebenen Stufen ausgeführt werden, oder das Verfahren bei irgendeiner Stufe desselben unterbrochen wird oder bei der die Ausgangsmaterialien unter Reaktionsbedingungen gebildet werden oder bei der die Reaktionskomponenten in Form ihrer Salz« oder optisch reinen Antipoden verwendet werden. Hauptsächlich diejenigen Ausgangsmaterhlien sollten bei diesen Reaktionen verwendet werden, die zur Bildung der vorstehend als besonders wertvoll angegebenen Vt-bindungen führen.The invention further includes any variant of the present methods in which an intermediate obtainable at any stage thereof is used as a starting material and the remaining stages are carried out, or the process is interrupted at any stage thereof or at which the starting materials are formed under reaction conditions the reaction components are used in the form of their salt or optically pure antipodes. Mainly those starting materials should be used in these reactions which lead to the formation of the Vt bonds specified above as being particularly valuable.

Die Erfindung betrifft auch neue Ausgangsmaterialien und Verfahren zu deren Herstellung.The invention also relates to novel starting materials and processes for their preparation.

In Abhängigkeit von der Wahl der Ausgangsmaterialien und Methoden können die neuen Verbindungen in Form eines der möglichen optischen Isomeren oder von deren Gemischen vorliegen, beispielsweise in Abhängigkeit von der Anzahl dorDepending on the choice of starting materials and methods, the new compounds may be in the form of one of the possible optical isomers or mixtures thereof, for example, depending on the number of dor

asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, wie als Antipoden, oder als Gemische von optischen Isomeren, wie als Racemate, oder als Gemische von Diastereoisomeren, aus denen ein Antipode, wenn erwünscht, isoliert werden kann. Erhaltene Gemische von Diastereoisomeren und Gemische der Racemate können wegen der physikochemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomere, Diastereoisomere oder Racemate getrennt werden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.asymmetric carbon atoms, as pure optical isomers, such as antipodes, or as mixtures of optical isomers, such as racemates, or as mixtures of diastereoisomers from which an antipode can be isolated if desired. Obtained mixtures of diastereoisomers and mixtures of racemates can be separated in a known manner in the pure isomers, diastereoisomers or racemates because of the physicochemical differences of the constituents, for. B. by chromatography and / or fractional crystallization.

Die erhaltenen Racemate (racemische Diastereoisomere) können weiterhin in die optischen Antipoden nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzung eines sauren Endprodukts mit einer optisch aktiven Base, die Salze mit der racemischen Säure bildet, und Trennung dor auf diese Weise erhaltenen Salze, beispielsweise auf Basis ihrer unterschiedlichen Löslichkeiten, in die Diastereoisomere, aus denen die Antipoden durch Einwirken geeigneter Mittel freigesetzt werden können, aufgetrennt werden. Basische racemische Produkte können gleichfalls in die Antipoden, z. B. durch Trennung von deren diastereoisomeren Salzen, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von deren d- oderf-Tartraten, getrennt werden. Irgendwelche racemischen Zwischenprodukte oder Ausgangsmaterialien können in ähnlicher Weise getrennt werden.The obtained racemates (racemic diastereoisomers) can furthermore be converted into the optical antipodes by methods known per se, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reacting an acidic end product with an optically active base, the salts with the racemic acid and separating the salts thus obtained, for example based on their different solubilities, into the diastereoisomers from which the antipodes can be released by the action of suitable means. Basic racemic products may also be incorporated into the antipodes, e.g. B. by separation of their diastereoisomeric salts, eg. B. by fractional crystallization of their d- or f-Tartraten be separated. Any racemic intermediates or starting materials can be separated in a similar manner.

Schließlich werden die jrfindiingsgemäßen Verbindungen entweder in freier Form oder in Form von deren Salzen erhalten: Irgendeine erhaltene Basis kann in ein entsprechendes Säureadditionssalz, vorzugsweise unter Verwendung einer pharmazeutisch verträglichen Säure oder eines Anionenaustausch-Präparates, übergeführt werden, oder erhaltene Salze können in die entsprechenden freien Basen, beispielsweise unter Verwendung einer stärkeren Base, wie eines Metall- oder Ammoniumhydroxids oder eines basischen Salzes, z. B. eines Alkalimetallhydroxide oder -carbonats, oder eines Kationenaustausch-Präparats, übergeführt werden. Eine Verbindung der Formel I kann auch in die entsprechenden Metall- oder Ammoniumsalze übergeführt werden. Diese oder andere Salze, beispielsweise die Pikrate, können auch für die Reinigung der erhaltenen Basen verwendet werden. Die Basen werden in die Salze übergeführt, die Salze werden getrennt, und die Basen werden aus den Salzen freigesetzt. Im Hinblick auf die enge Verwandtschaft zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze ist, wenn immer in dieser Anmeldung eine Verbindung erwähnt wird, auch ein entsprechende!. Salz dieser Verbindung mit umfaßt, vorausgesetzt, daß dies unter den gegebenen Umständen möglich oder sinnvoll ist. Die Verbindungen einschließ'ich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere für die Kristallisation verwendeten Lösungsmittel enthalten.Finally, the compounds according to the invention are obtained either in free form or in the form of their salts: Any base obtained can be converted into a corresponding acid addition salt, preferably using a pharmaceutically acceptable acid or an anion exchange preparation, or salts obtained can be converted into the corresponding free ones Bases, for example, using a stronger base such as a metal or ammonium hydroxide or a basic salt, for. As an alkali metal hydroxides or carbonate, or a cation exchange preparation, be converted. A compound of the formula I can also be converted into the corresponding metal or ammonium salts. These or other salts, for example the picrates, can also be used for the purification of the bases obtained. The bases are converted into the salts, the salts are separated, and the bases are released from the salts. In view of the close relationship between the free compounds and the compounds in the form of their salts, whenever a compound is mentioned in this application, a corresponding one! Salt of this compound, provided that this is possible or reasonable under the circumstances. The compounds, including their salts, can also be obtained in the form of their hydrates or contain other solvents used for the crystallization.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate sind Golche, die für die enterale, wie die orale oder rektale, und die parenterale Verabreichung an Säuger, einschließlich des Menschen, zur Behandlung oder Verhinderung von Erkrankungei geeignet sind, die auf die Blockierung von NMDA-Rezeptoren ansprechen, wie z. B. cerebrale Ischämie, Muskelspasmen (Spastizität), Konvulsionen (Epilepsie), Angstzustände oder manische Zustände. Sie umfassen eine wirksame Menne einer pharmakologisch aktiven Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes derselben, alleii oder in Kombination mit einom oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern.The pharmaceutical compositions of the present invention are golages suitable for enteral, such as oral or rectal, and parenteral administration to mammals, including humans, for the treatment or prevention of diseases responsive to the blockade of NMDA receptors, such as e.g. , Cerebral ischemia, muscle spasms (spasticity), convulsions (epilepsy), anxiety or manic states. They comprise an effective Menne of a pharmacologically active compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, alone or in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers.

Die pharmakologisch aktiven Verbindungen der Erfindung sind bei der Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendbar, die eine wirksame Menge derselben allein oder in Verbindung oder Beimischung mit Excipienten oder Trägern, die für die entcrale oder parenterale Anwendung geeignet sind, umfassen. Bevorzugt sind Tabletten und Gelatinekapseln, die den aktiven Bestandteil zusammen mit a) Verdünnungsmitteln, z. B. Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannit, Sorbit, Cellulose und/oder Glycin, b) Gleitmitteln, z. B. Siliciumdioxid,Talk, Stearinsäure, deren Magnesium- oder Calciumsalz und/oder Polyethylenglykol, für Tabletten auch c) Bindemitteln, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärkepaste, Gelatine, Tragant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Pv /vinylpyrrolidon, gewünschtenfalls d) Zerteilungs- bzw. Desintegrationsmitteln, z. B Stärken, Agar, Alginsäure oder deren Natriumsalz, oder schäumenden Mischungen und/oder e) Absorbienten, farbgebenden Mitteln, Geschmacksstoffen und süßenden Mitteln umfasse. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise wäßrige isotonische Lösungen odor Suspensionen, und Suppositorien werden vorteilhaft aus Fettemulsionen oder -suspensionen hergestellt. Diese Zusammensetzungen können sterilisiert werden und/oder Adjuvantien, wie Konservierungs-.Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungspromotoren, Salze für die Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer enthalten. Zusätzlich können sie auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Diese Präparate werden nach herkömmlichen Misch-, Granulier- bzw. Überzugsmethoden hergestellt und enthalten etwa 0,1 bis 100%, vorzugsweise etwa 1 bis 50%, des aktiven Bestandteils. Eine Einheitsdosis für einen Sauger von etwa 50 bis 70kg kann zwischen etwa 1 und 500mg, bevorzugt zwischen etwa 10 und 500mg, aktiven Bestandteil enthalten.The pharmacologically active compounds of the invention are useful in the preparation of pharmaceutical compositions comprising an effective amount thereof alone or in combination or admixture with excipients or carriers suitable for enteral or parenteral use. Preferred are tablets and gelatin capsules containing the active ingredient together with a) diluents, e.g. Lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, b) lubricants, e.g. As silica, talc, stearic acid, its magnesium or calcium salt and / or polyethylene glycol, for tablets also c) binders, e.g. Magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or Pv / vinylpyrrolidone, if desired. D) disintegrating agents, e.g. B starches, agar, alginic acid or its sodium salt, or foaming mixtures and / or e) absorbents, coloring agents, flavorings and sweetening agents. Injectable preparations are preferably aqueous isotonic solutions or suspensions, and suppositories are advantageously prepared from fat emulsions or suspensions. These compositions may be sterilized and / or contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, dissolution promoters, salts for the regulation of osmotic pressure and / or buffers. In addition, they may also contain other therapeutically valuable substances. These preparations are prepared by conventional mixing, granulation or coating methods and contain about 0.1 to 100%, preferably about 1 to 50%, of the active ingredient. A unit dose for a nipple of about 50 to 70 kg may contain between about 1 and 500 mg, preferably between about 10 and 500 mg of active ingredient.

Diese vorteilhaften Wirkungen lassen sich in in vitro- oder in in v^:vo-Testanordnungen demonstrieren. Dabei werden vorzugsweise Säuger verwendet, z. B. Mäuse, Ratten oder Affen, oder Gewebe oder Enzympräparate von solchen Säugern. Die Verbindungen können enteral oder parenteral verabreicht werden, vorzugsweise oral; oder subkutan, intravenös oder intraperitoneal, z. B. in Gelatinekapseln oder in Form von wäßrigsn Suspensionen oder Lösungen. Die zu verwendende in vivo-Dosis kann sich zwischen 0,1 und 600mg/kg bewegen, vorzugsweise zwischen 1 und 300mg/kg. In vitro können die Verbindungen in Form wäßriger Lösungen verwendet wr rden, wobei sich die Konzentrationen zwischen 10"⁴ molaren und 10~⁸ molaren Lösungen bewegen können.These beneficial effects can be in in vitro or in in ^v: demonstrate Vivo Assay arrangements. In this case, preferably mammals are used, for. As mice, rats or monkeys, or tissue or enzyme preparations of such mammals. The compounds may be administered enterally or parenterally, preferably orally; or subcutaneously, intravenously or intraperitoneally, e.g. In gelatin capsules or in the form of aqueous suspensions or solutions. The in vivo dose to be used may range between 0.1 and 600 mg / kg, preferably between 1 and 300 mg / kg. In vitro, the compounds may be used in the form of aqueous solutions, with concentrations ranging from 10 " ⁴ molar to 10" ⁸ molar solutions.

Die inhibierende Wirkung auf die NMDA sensitiven excitütorischen Atninosäurerezeptoren läßt sich in vitro bestimmen, indem nach G.Fagg und A. Matus, Proc. Nat. Acad. Sei., USA, 81,6876-6880(1984), gemessen wird, in welchem Ausmaß die Bindung von L-³H-Glutaminsäure an NMDA-sensitiven Rezeptoren inhibiert wird. In vivo läßt sich die inhibierende W^;· kung auf NMDA sensitive excitatorische Aminosäurerezeploren demonstrieren, indem NMDA-induzierte Konvulsionen in der Maus inhibiort werden.The inhibitory effect on the NMDA-sensitive excitutoric atninosäurerezeptoren can be determined in vitro by G.Fagg and A. Matus, Proc. Nat. Acad. Sci., USA, 81, 6876-6880 (1984), to what extent the binding of L- ³ H-glutamic acid to NMDA-sensitive receptors is inhibited. In vivo, the inhibiting W ^; · Demonstration of NMDA-sensitive excitatory amino acid replicators by inhibiting NMDA-induced convulsions in the mouse.

Die antikonvulsiven Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich ferner durch ihre Wirksamkeit bei der Verhinderung von audiogen hervorgerufenen Anfällen in DBA/2 Mäusen zeigen (Chapman et al., Arzneimittel-Forsch. 34,1261, 1984).The anticonvulsant properties of the compounds of this invention are further demonstrated by their effectiveness in preventing audiogenic seizures in DBA / 2 mice (Chapman et al., Arzneimittel-Forsch. 34, 126I, 1984).

Die antikonvulsiveri Eigenschaften lassen sich ferner durch die Wirksamkeit der srf indungsgemäßen Verbindungen als Elektroschockantagonisten an der Maus oder an der Ratte zeigen.The anticonvulsive properties can be further demonstrated by the efficacy of the compounds of the present invention as electroshock antagonists in the mouse or rat.

Einen Hinweis auf die anxioiytische Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung gibt ihre gute Wirksamkeit im Konflikt-Modell ndch Cook/Davidson (Psychopharmacologia 15,159-168 [1968]).An indication of the anxio-cytic activity of the compounds of the present invention indicates their good effectiveness in the conflict model of Cook / Davidson (Psychopharmacologia 15, 159-168 [1968]).

Die gute Wirksamkeit der Verbindungen der Formel i hängt in überreichend hohem Ausmaß von der Konfiguration an der Doppelbindung ab. So erweist sich das Racemat der aus Agric. Biol. Chem. 41. 573-579 (1979), B.K.Park et al., bekanntenThe good activity of the compounds of the formula i depends to a large extent on the configuration of the double bond. This is how the racemate of Agric. Biol. Chem. 41. 573-579 (1979), B.K. Park et al

D^-Amino-B-phosphono-S-cis-pentensäure z.B. in seiner Fähigkeit, an den NMDS sensitiven Rezeptor zu binden, dem Racemat der erfindungsgemäßen 2-Amino-5-phosphono-3-trans-pcntensäure (im Beispielteil werden diese Verbindungen als Verbindungen der „Ε-Reihe" bezeichnet) als weit unterlegen.D 1 -Amino-B-phosphono-S-cis-pentenoic acid e.g. in its ability to bind to the NMDS-sensitive receptor, the racemate of 2-amino-5-phosphono-3-trans-pcntensäure invention (in the examples, these compounds are referred to as compounds of the "Ε-series") far inferior.

Ausführungsbeispieleembodiments

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern und keine Einschränkungen darstellen. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben, und sämtliche Teile sind in Form von Gewichtsteilen angegeben. Wenn nicht anders erwähnt, werden säm'liche Verdampfungen unter vermindertem Druck vorzugsweise zwischen etwa 2 und 13 Kilopascal (kPa) durchgeführt.The following examples are intended to illustrate the invention and not limit it. The temperatures are given in degrees Centigrade, and all parts are in terms of parts by weight. Unless otherwise stated, all evaporations under reduced pressure are preferably carried out at between about 2 and 13 kilopascals (kPa).

Beispiel 1:Example 1:

10g E^-Acetamino^-ethoxycarbonyl-B-diethyl-phosphono-'l-pentensäureethylester werden mit 300rnl6N Salzsäure 6Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend im Vakuum bei 70⁰C eingedampft. Der Rückstand wird durch sechsstündiges Erhitzen unter Rückfluß mit 100ml Hexamethyldisilazan unte, Argon silyjiert, klar filtriert, und das Filtrat wird im Vakuum bei 5OX eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert (Übergang bei 126-129⁰C, 0,13Pa und anschließend mit Wasser desilyliert. Die Produktlösung wird konzentriert und das Proiktkt abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser wird E-2-Amino-5-phosphono-4-pentensäure erhalten, Fp. 219-22O⁰C10 g E ^ -Acetamino ^ -ethoxycarbonyl-B-diethyl-phosphono-'l-pentenoic acid ethyl ester are heated with 300rnl6N hydrochloric acid for 6 hours under reflux and then evaporated in vacuo at 70 ⁰ C. The residue is refluxed by refluxing with 100 ml of hexamethyldisilazane, argon, for 6 hours, filtered clear, and the filtrate is evaporated in vacuo at 5x. The residue is fractionated in a high vacuum (transition at 126-129 ⁰ C, 0,13Pa and then desilylated with water. The product solution is concentrated, and filtered the Proiktkt After recrystallization from water is E-2-amino-5-phosphono-4-. pentenoic acid, m.p. 219-22O ⁰ C

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: The starting material is prepared as follows:

73,0g Acetaminomalonsäurediethylester werden in 400ml ethanolischer Natriumethylat Lösung (aus 400ml EtOH und 7,73g Nat! ium) gelöst. 56g E-1,3-Dichlorpropan werden bei Raumtemperatur zugegeben und anschließend 2V2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird Natriumchlorid abfiltriert und das Hltrat eingeengt. Durch Umkristallisieren des erhaltenen gelben Öls aus Diethylether wird der E^-Acetamino^-ethoxycarbonyi-ö-chloM-pentensäureethylester erhalten, Fp. 73- 74°C.73.0 g of diethyl acetaminomalonate are dissolved in 400 ml of ethanolic sodium ethylate solution (from 400 ml of EtOH and 7.73 g of sodium). 56 g of E-1,3-dichloropropane are added at room temperature and then heated under reflux for 2V2 hours. After cooling, sodium chloride is filtered off and the Hltrat concentrated. By recrystallization of the resulting yellow oil from diethyl ether of E ^ -Acetamino ^ -ethoxycarbonyi-ö-chloM-pentenoic acid ethyl ester, mp. 73- 74 ° C.

10g E^-Acetamino^-ethoxycarbonyl-B-chloMl-pentensäureethylester werden mit 8,6g Triethylphosphit und 0,3g wasserfreiem Nickelchlorid 6 Stunden bei 180°C im Autoklaven erhitzt. Nach destillativer Entfernung des überschüssigen Triethylphosphit und Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie (Silicagel/Aceton) wird der E-2-Acetamino-2-ethoxycarbonyl-ö-diethvlphosphono^-pentensäureeihylester als farbloses Öl erhalten, ¹H-NMR (CDCI₃): 3,30 (dd, 2H, C(3)-H); 5,76 (dd, 1H, C(B)-H); 6,42 (ddt, 1H, C(4)-H).10 g E ^ -Acetamino ^ -ethoxycarbonyl-B-chloroml-pentenoic acid ethyl ester are heated with 8.6 g of triethyl phosphite and 0.3 g of anhydrous nickel chloride for 6 hours at 180 ° C in an autoclave. After removal of the excess triethyl phosphite by distillation and purification of the residue by column chromatography (silica gel / acetone), the ethyl E-2-aceto-2-ethoxycarbonyl-6-diethylphosphono-pentanoate is obtained as a colorless oil, ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 3 , 30 (dd, 2H, C (3) -H); 5.76 (dd, 1H, C (B) -H); 6.42 (ddt, 1H, C (4) -H).

Beispiel 2:Example 2:

Durch Hydrolyse von E^-Acetamino^-ethoxycarbonyl-B-fO-ethyl-methylphosphonylM-pentensäureethylester auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wird E-2-Amino-5-methylphosphonyl-4-pentensäure erhalten, Fp. 222⁰C. Das Ausgangsmaterial wird hergestellt, indem E^-Acetamino-'-ethoxycarbonyl-S-chlor^-peiitensaureethylester auf analoge Weise umgesetzt wird wie in Beijpiel 1 beschrieben, wobei anstelle von Triethylphosphit der Methylphosphonigsäurediethylester verwendet wird. Der so gewonnene E-2-Acetamino-2-ethoxycarbonyl-5-(0-ethylmethylphosphonyl)-4-pentensäureethylest9r weist einen Fp. von 66-67⁰C auf.By hydrolysis of E ^ -Acetamino ^ -ethoxycarbonyl-B-fO-ethyl-methylphosphonylM-pentenoic acid ethyl ester in a manner analogous to that described in Example 1, E-2-amino-5-methylphosphonyl-4-pentenoic acid, mp. 222 ⁰ C. The starting material is prepared by reacting ethyl C₁-Cetamino-ethoxycarbonyl-S-chloro-propionate in an analogous manner as described in Example 1, using diethyl methylphosphonous acid instead of triethyl phosphite. The thus obtained E-2-acetamino-2-ethoxycarbonyl-5- (0-ethylmethylphosphonyl) -4-pentenoic acid ethylest9r has a mp of 66-67 ⁰ C.

Beispiel 3:Example 3:

Durch Hydrolyse von E-2-Acetarnino-2-ethoxycarbonyl-5-(0-ethy!-butylphosphonyl)-4-pentensäureethylester auf analcye Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wird E-2-Amino-5-butylphosphonyl-4-pentonsäure erhalten, Fp. 232-233⁰C.By hydrolysis of E-2-acetarnino-2-ethoxycarbonyl-5- (O-ethyl-butylphosphonyl) -4-pentenoic acid ethyl ester in an analcite manner as described in Example 1, E-2-amino-5-butylphosphonyl-4-pentonic acid obtained, mp 232-233 ⁰ C.

Das Ausgangsmaterial wird hergestellt, indem E^-Acetamino^-ethoxycarbonyl-S-chloM-penter.säureethylester auf analoge Weise umgesetzt wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei anstelle von Triethylphosphit der Butylphosphonigsäurediethylester verwendet wird. Der so gewonnene E^-Acetamino^-ethoxycarbonyl-B-fO-ethyl-butylphosphonylM-pentensäureethylester weist einen Fp. von 50-51⁰C auf.The starting material is prepared by reacting E ^ -Acetamino ^ -ethoxycarbonyl-S-chloro-penten.säureethylester in an analogous manner as described in Example 1, wherein instead of triethyl phosphite the diethyl butylphosphonous is used. The thus obtained E ^ -Acetamino ^ -ethoxycarbonyl-B-fO-ethyl-butylphosphonylM-pentenoic acid ethyl ester has a melting point of 50-51 ⁰ C.

Beispiel 4:Example 4:

Durch Hydrolyse von E-2-Acetamino-2-ethoxycarDonyl-5-(0-ethyl-octylphosphonyl)-4-pcntensäureethylester auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wird E-2-Amino-5-octylphosphonyl-4-pentensäure erhalten, Fp. 221-223⁰C. Das Ausgangsmaterial wird hergestellt, indem E^-Acetamino^-ethoxycarbonyl-ö-chlor^-pentensäureethylester auf analoge Weise umgesetzt wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei anstelle von Triethylphosphi; der Octylphosphonigsäurediethyloster verwendet wird. Der E^-Acetamino^-ethoxycarbonyl-B-IO-ethyl-octylphosphonylM-pentensäureethylester wird als viskoses Öl erhalten.By hydrolysis of ethyl E-2-aceto-2-ethoxycarbonyl-5- (0-ethyl-octylphosphonyl) -4-pctenoic acid in a manner analogous to that described in Example 1, E-2-amino-5-octylphosphonyl-4-pentenoic acid is obtained, mp 221-223 ⁰ C. The starting material by e ^ -Acetamino ^ -ethoxycarbonyl-ö-chloro ^ -pentensäureethylester is reacted in an analogous manner as described in example 1 is prepared, wherein instead of Triethylphosphi. the Octylphosphonigsäurediethyloster is used. The E ^ -Acetamino ^ -ethoxycarbonyl-B-IO-ethyl-octylphosphonylM-pentenoic acid ethyl ester is obtained as a viscous oil.

Beispiel 5:Example 5:

Durch Hydrolyse von E-2-Acetamino-2-ethoxycarbonyl-5-(0-ethyl-dodecylphcsphonyl)-4-pentensäureethylester auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, wird E-2-Amino-5-dodecylphosphonyl-4-penter:säure erhalten, Fp. 211⁰C.By hydrolysis of E-2-acetamino-2-ethoxycarbonyl-5- (0-ethyl-dodecylphcsphonyl) -4-pentenoic acid ethyl ester in a manner analogous to that described in Example 1, E-2-amino-5-dodecylphosphonyl-4-p-ene: acid, mp. 211 ⁰ C.

Das Ausgangsmaterial wird hergestellt, indem E^-Acetamino-S-sthoxycarbonyl-B-chloM-pentensäureethylüSter auf analoge Weise umgesetzt wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, wobei anstelle von Triethylphosphit der Dodecylphosphonigsäurediethylester verwendet wird. Der E^-Acetamino^-fcthoxycarbonyl-S-fO-ethyl-dodecylphosphonyl)^- pentensäureethylester wird als viskoses Öl erhalten.The starting material is prepared by reacting E ^ -acetamino-S-sthoxycarbonyl-B-chloro-pentenoic acid methyl ester in a manner analogous to that described in Example 1 using, instead of triethyl phosphite, the diethyl dodecylphosphonoacetate. The E ^ -Acetamino ^ -fcthoxycarbonyl-S-fO-ethyl-dodecylphosphonyl) ^ - pentenoic acid ethyl ester is obtained as a viscous oil.

Beispiele:Examples:

12,0g E^-Acetamino^-ethoxycarbonyl-B-diethylphosphono^-hexensäureethylester werden mit 300ml 6N Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluß gerührt und danach bei 7O⁰C im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100ml Ethanol gelöst, mit 10 ml Propylenoxid versetzt, das Produkt wird abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser wird die E-2-Amino-6-phosphono-4-hexensäure erhalten, Fp. 244-246⁰C.12.0 g of E ^ -Acetamino ^ -ethoxycarbonyl-B-diethylphosphono ^ -hexensäureethylester are stirred with 300 ml of 6N hydrochloric acid for 16 hours under reflux and then concentrated at 7O ⁰ C in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of ethanol, treated with 10 ml of propylene oxide, the product is filtered off. After recrystallization from water, the E-2-amino-6-phosphono-4-hexenoic acid is obtained, m.p. 244-246 ⁰ C.

Ofis Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:Ofis starting material is prepared as follows:

17,2g Acetaminomalonsäurediethylester warden mit 3,8g Natriumhydrid (Dispersion in Öl, 55-60%) in 150ml Tetrahydrofuran17.2 g of diethyl acetaminomalonate are charged with 3.8 g of sodium hydride (dispersion in oil, 55-60%) in 150 ml of tetrahydrofuran

deprotoniert. Nach Zugabe von 34g E- l,4-Dibrom-2-buten bei Raumtemperatur wird 4 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird vom Natriumbromid abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Überschuß an E-1,4 Dibrom 2 buten wird im Vakuum abdestilliert. Nach Reinigung des erhaltenen gelben Öls du^rch Säulenchromatographie (Silicagel, Toluol/Essigester 6:4) wird durch Umkristallisieren aus Diethylether der E-2-Acetamino-2-ethoxycarbonyl-6-brom-4-hexensäureethylester erhalten, Fp. 74-7R⁰C.deprotonated. After addition of 34 g of E- l, 4-dibromo-2-butene at room temperature is stirred for 4 hours under reflux. After cooling, the sodium bromide is filtered off and the filtrate is concentrated. The excess of E-1,4 dibromo-2-butene is distilled off in vacuo. After purification of the obtained yellow oil du ^r ch column chromatography (silica gel, toluene / Essigester 6: 4) is obtained by recrystallization from diethyl ether of the E-2-acetamido-2-ethoxycarbonyl-6-bromo-4-hexenoate, mp 74-7R. ⁰ C.

M,0g E^-Acetamino^-ethoxyoarbonyl-ö-brom^-hexensäureethylester werden mit 10g Triethylphosphit in 25ml Toluol 6 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wird eingeengt und der Überschuß an Triethylphosphit destillativ im Vakuum entfornt. Nach Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie (Silicagel, Aceton) wird der E-2-Acetamino-2-ethoxycarbonyl-6-diethylphosphono-4-hexonsäureethylester als hellgelbüs Öl erhalten. ¹H-NMR (CDCI₃): 2,56 (dd, 2H, C(6)-H); 3,08 (dd, 2H₁C(S)-H).M, 0g E ^ -Acetamino ^ -ethoxyoarbonyl-ö-brom ^ -hexensäureethylester be stirred with 10 g of triethyl phosphite in 25 ml of toluene for 6 hours under reflux. The solution is concentrated and the excess of triethyl phosphite is distilled by distillation in vacuo. After purification of the residue by column chromatography (silica gel, acetone), the E-2-acetamino-2-ethoxycarbonyl-6-diethylphosphono-4-hexanoic acid ethyl ester is obtained as a pale yellow oil. ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.56 (dd, 2H, C (6) -H); 3.08 (dd, 2H ₁ C (S) -H).

Beispiel 7:Example 7:

Durch Hydrolyse von E^-Acctamino^-ethoxycarbonyl-e-iO-ethyl-methylphosphonylM-hexensäureethylester auf analoge Weise wie in Beispiel 6 beschrieben wird E-2-Amino-6-methylphosphonyl-4-hexensäure erhalten, Fp. ]45-150⁰C.E-2-amino-6-methylphosphonyl-4-hexenoic acid is obtained by hydrolysis of ethyl E ^ -acctamino-ethoxycarbonyl-e-O-ethyl-methylphosphonyl-M-hexenoate in a manner analogous to that described in Example 6, m.p. ⁰ C.

Das Ausgangsmaterial wird hergestellt, indem E^-Acetamino^-ethoxycarbonyl-e-brom^-hexensäureethylester auf analoge Weise umgesetzt wird wie in Beispiel 6 beschrieben, wobei anstelle von Triethylphosphit der Methylphosphonigsäurediethylester verwendet wird. Der E-2-Acetamino-2-ethoxycarbonyl-6-(0-ethyl-methylphoBphonyl)-4-hexensäureethylester wird als farbloses Öl erhalten, 'H-NMR ICDCI₃): 1,4 (d, 3H, P-CH₃); 2,56 (dd, 2H, C(6)-H), 3,08 (dd, 2HThe starting material is prepared by reacting E ^ -Acetamino ^ -ethoxycarbonyl-e-bromo-hexenoic acid ethyl ester in an analogous manner as described in Example 6, wherein instead of triethyl phosphite, the methylphosphonous acid diethyl ester is used. The ethyl E-2-acetamino-2-ethoxycarbonyl-6- (0-ethyl-methylphosphonyl) -4-hexenoate is obtained as a colorless oil, 1 H NMR ICDCI ₃ ): 1.4 (d, 3H, P-CH ₃ ); 2.56 (dd, 2H, C (6) -H), 3.08 (dd, 2H

Baispiel 8:Example 8:

Durch Hydrolyse von E^-Acetamino^-ethoxyL-arbonyl-e-fO-ethyl-butylphosphony^-hexensäureethylester auf analoge Weise wie in Beispiel 6 beschrieben wird E-2-Amino-6-butylphosphonyl-4-haxensäure erhalten, Fp. 216°C nach Propylenoxid-Behandlung.By hydrolysis of E ^ -Acetamino ^ -ethoxyL-arbonyl-e-fO-ethyl-butylphosphony ^ -hexensäureethylester in a manner analogous to that described in Example 6 E-2-amino-6-butylphosphonyl-4-haxensäure, mp. 216 ° C after propylene oxide treatment.

Das Ausgangsmaterial wird hergestellt, indem E^-Acetamino^-ethoxycarbonyl-e-brom^-hexen....' 'reethylester auf analoge Weise umgesetzt wird wie in Beispiel 6 beschrieben, wobei anstelle von Triethylphosphit der Butylphos,'honigsäurediethylester verwendet wird. Der E^-Acetamino^-ethoxycarbonyl-o-IO-ethyl-butylphosphonylM-hexensaureethylester wird als gelbliches Öl erhalten, 'H-NMR-(CDCI₃): 0,94 (t, 3H, -CH₃); 2,56 (dd, 2H, C(6)-H); 3,08 (dd, 2H, C(3)-H).The starting material is prepared by reacting E ^ -Acetamino ^ -ethoxycarbonyl-e-bromo ^ -hexene... '' Ethyl ester in an analogous manner as described in Example 6, wherein instead of triethyl phosphite, the Butylphos, 'diethyl diethyl is used. The E ^ -acetamino-ethoxycarbonyl-o-IO-ethyl-butylphosphonyl M-hexenoic acid ethyl ester is obtained as a yellowish oil; 1 H NMR (CDCl ₃ ): 0.94 (t, 3H, -CH ₃ ); 2.56 (dd, 2H, C (6) -H); 3.08 (dd, 2H, C (3) -H).

Beispiel 9:Example 9:

Durch Hydrolyse von E^-Acetamino^-ethoxycarbonyl-e-tO-ethyl-octylphosphonylM-hexensäureethylester auf analoge Weise wie in Beispiel 6 beschrieben wird E-2-Amino-6-octylphosphonyl-4-hexensäure erhalten, Fp. 209-210°C nach Propylenoxid-Behandlung.By hydrolysis of E ^ -acetamino ^ -ethoxycarbonyl-e-tO-ethyl-octylphosphonyl-M-hexenoic acid ethyl ester in a manner analogous to that described in Example 6, E-2-amino-6-octylphosphonyl-4-hexenoic acid is obtained, mp 209-210 ° C after propylene oxide treatment.

Das Ausgangsmaterial wird hergestellt, indem E^-Acetamino^-ethoxy-carbonyl-B-brom^-hexensäureethylester auf analoge Weise umgesetzt wird wie in Beispiel 6 beschrieben, wobei anstelle von Triethylphosphit der Octylpiiosphonigsäurediethylester verwendet wird. Der E^-Acetamino^-ethoxycarbonyl-e-fO-ethyl-octylphosphonylM-hexensäureethy,'ester wird als gelbliches Öl erhalten, 'H-NMR (CDCI₃): 0,90 (t, 3H, CH₃); 2,56 (dd, 2H, C(6)-H); 3,C8 (dd, 2H, C(3)-H).The starting material is prepared by reacting E ^ -Acetamino ^ -ethoxy-carbonyl-B-bromo ^ -hexensäureethylester in an analogous manner as described in Example 6, wherein instead of triethyl phosphite the diethyl Octylpiiosphonigsäure is used. The E -acetamino-ethoxycarbonyl-e-fO-ethyl-octyl-phosphonyl-M-hexenoic acid ester is obtained as a yellowish oil. ??? H-NMR (CDCl ₃ ): 0.90 (t, 3H, CH ₃ ); 2.56 (dd, 2H, C (6) -H); 3, C8 (dd, 2H, C (3) -H).

Beispiel 10:Example 10:

Durch Hydrolyse von E^-Acetamino^-ethoxycarbonyl-e-iO-ethyl-dodecylphosphonylM-hexeiisäure-ethylester auf analoge Weise wie in Beispiel 6 beschrieben wird E^-Amino-ö-dodecylphosphonyl^-hexensäure erhalten, Fp. 197-2C0°C nach Propylenoxid-Behandlung.By hydrolysis of E ^ -Acetamino ^ -ethoxycarbonyl-e-O-ethyl-dodecylphosphonyl M-hexanoic acid ethyl ester in a manner analogous to that described in Example 6 E ^ -Amino-ö-dodecylphosphonyl ^ -hexenoic acid, mp. 197-2C0 ° C after propylene oxide treatment.

Das Ausgangsmaterial wird hergestellt, indem E-2-Acstamino-2-ethoxycarbonyl-6-brom-4-hexensäureethylester auf analoge Weise umgesetzt wird wie in Beispiel 6 beschrieben, wobei anstelle von Triethylphosphit der Dodecylphosphonigsaurediethylester verwendet wird. Der E^-Acetamino^-eihoxycarbonyl-ö-fO-ethyl-dodecylphosphonylM-hexensäureethylester wird als gelbliches Öl erhalten. 'H-NMR (CDCI₃): 0,90 (t, 3H, -CH₃); 2,56 (dd, 2 H, C(6)-H); 3,08 (dd, 2H,The starting material is prepared by reacting E-2-acstamino-2-ethoxycarbonyl-6-bromo-4-hexenoic acid ethyl ester in a manner analogous to that described in Example 6 using, instead of triethyl phosphite, the dodecylphosphonoacetic acid diethyl ester. The E ^ -Acetamino ^ -eihoxycarbonyl-ö-fO-ethyl-dodecylphosphonylM-hexenoic acid ethyl ester is obtained as a yellowish oil. 'H-NMR (CDCl ₃ ): 0.90 (t, 3H, -CH ₃ ); 2.56 (dd, 2H, C (6) -H); 3.08 (dd, 2H,

Beispiel 11:Example 11:

10g E^-N-Acetylmethylamino^-ethoxycarbonyl-S-diethylphosphono^-pentensäureethylester werden mit300ml 6N Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluß gerührt und danach im Vakuum bei 70^cC eingedampft. Der Rückstand wird silyliert (200ml Hexamethyldisilazan, 6 Stunden Rückfluß) und im Vakuum bei 5O⁰C eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert (Übergang bei 128-13O⁰C, 0,13Pa) und anschließend mit Wasser desilyliert. Nach dem Einengen zur Trockene wird E-2-Methylamino-5-phocphono-4-pentensäure erhalten, Fp. 14O⁰C (Zersetzung).10 g of E ^ -N-acetylmethylamino ^ -ethoxycarbonyl-S-diethylphosphono ^ -pentensäureethylester are stirred with 300 ml of 6N hydrochloric acid for 16 hours under reflux and then evaporated in vacuo at 70 ^c C. The residue is evaporated silylated (200ml hexamethyldisilazane, 6 hours of reflux) and in a vacuum at 5O ⁰ C. The residue is fractionated under high vacuum (transition at 128-13O ⁰ C, 0.13Pa) and then desilylated with water. After concentration to dryness, E-2-methylamino-5-phosphono-4-pentenoic acid is obtained, mp 14O ⁰ C (decomposition).

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:The starting material is prepared as follows:

34,8g N-Methylacetaminomalonsäurediethylester werden in 120ml ethanolischer Natriumethylatlösung (aus 120ml Ethanol und 3,5g Natrium) deprotoniert. 50g E-1,3-Dichlorpropen und 6g Natriumiodid werden bei Raumtemperatur zugegeben und anschließend 24 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat bei 70⁰C im Vakuum eingeengt. Durch fraktionierte Destillation im Hochvakuum wird E^-N-Acetylmethylamino^-othoxycarbony!-5-r;hlor-4-pentensäureethylester erhalten, Kp. 135-138⁰C (8Fa).34.8 g of diethyl N-methylacetaminomalonate are deprotonated in 120 ml of ethanolic sodium ethylate solution (from 120 ml of ethanol and 3.5 g of sodium). 50 g of E-1,3-dichloropropene and 6 g of sodium iodide are added at room temperature and then stirred for 24 hours under reflux. After cooling, sodium chloride is filtered off and the filtrate concentrated at 70 ⁰ C in vacuo. By fractional distillation under high vacuum E ^ -N-Acetylmethylamino ^ -othoxycarbony! -5-r; hlor-4-pentenoic acid ethyl ester, bp 135-138 ⁰ C (8Fa).

20g E^-N-Acetylmethylamino^-ethoxycarbonyl-B-chloM-pentensäureethylester werden mit 16,3gl Triethylphosphit und 0,5g Nickelchlorid (wasserfrei) 10 Stunden bei 18O⁰C im Autoklaven erhitzt. Nach destiliativer Entfernung des überschüssigen Triethylphosphits und Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie (Silicagel, Aceton) wird der E-2-N· Acetylmethylamino^-ethoxycarhonyl-ö-diethyl-phosphono^-pentensäureethylester als farbloses Öl erhalten, 'H-NMR (CDCI₃): 3,00 (s, 3H, N-CH₃); 3,15 (d, 2H, C(3)-H).20 g of E ^ -N-acetylmethylamino ^ -ethoxycarbonyl-B-chloro-pentenoic acid ethyl ester are heated with 16.3 g of triethyl phosphite and 0.5 g of nickel chloride (anhydrous) for 10 hours at 18O ⁰ C in an autoclave. After distillate removal of the excess triethyl phosphite and purification of the residue by column chromatography (silica gel, acetone), the E-2-N · acetylmethylamino ^ -ethoxycarhonyl-ö-diethyl-phosphono ^ -pentensäureethylester is obtained as a colorless oil, 'H-NMR (CDCl ₃ ): 3.00 (s, 3H, _N-CH3); 3.15 (d, 2H, C (3) -H).

Beispiel 12:Example 12:

6,5g E^-N-Acetylmethylamino^-ethoxycarbonyl-e-diethylphosphono^-hexensäureethylester werden mit 300ml 6N Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluß gerührt und danach im Vakuum bei 7O⁰C eingeengt. Der Rückstand wird silyliert (100ml Hexamethyldisilazan. 5 Stunden Rückfluß) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert6.5 g E ^ -N-acetylmethylamino ^ -ethoxycarbonyl-e-diethylphosphono ^ -hexensäureethylester are stirred with 300 ml of 6N hydrochloric acid for 16 hours under reflux and then concentrated in vacuo at 7O ⁰ C. The residue is silylated (100 ml hexamethyldisilazane, 5 hours reflux) and evaporated in vacuo. The residue is fractionated in a high vacuum

(Übergang bei 170°C, 0,4Pa) und anschließend mit Ethanol desilyliert und filtriert. Durch Umkristallisation aus Wasser/Ethanol (1:1) wird E-2-Methylamino-6-phosphono-4-hexensäure erhalten, Fp. 232 ⁰C. Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:(Transition at 170 ° C, 0.4Pa) and then desilylated with ethanol and filtered. Recrystallization from water / ethanol (1: 1). Is E-2-methylamino-6-phosphono-4-hexenoic acid, mp 232 ⁰ C. The starting material is prepared as follows:

20g N-Methylacetaminomalonsäurediethylester werden mit 3,8g Natriumhydrid (55%) in 400ml Tetrahydrofuran 30 Minuten u er Rückfluß erhitzt und dabei deprotoniert. 37 g E-1,4-Dibrom-2-buten werden bei Raumtemperatur zugegeben und 26 Stunden unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wird Natriumbromid abfiltriert und das Filtrat bei 70°C eingeengt. Überschüssiges Dibrombuten wird im Vakuum bei 100⁰C entfernt. Nach Reinigen des Rückstandes durch Säulenchromatographie (Silicagel, Essigester) wird E^-N-Acetylmethylamino^-ethoxycarbonyl-e-brom^- hexensäureethylester als farbloses Öl erhalten, ¹H-NMR (CDCI₃): 3,00 (s, 3H, N-CH₃); 3,95 (d, 2 H, C(3)-H). 6,1 g E^-N-Acetylmethylamino^-ethoxycarbonyl-e-brom-'l-hexensäure-ethylester werden mit 5,6g Triethylphosphit 20 Stunden bei 12O⁰C gerührt. Nach destillativer Entfernung des überschüssigen Triethylphosphits und Reinigen des Rückstandes durch Säulenchromatographie (Silicagel, Aceton) wird der E^-N-Acetyimethyiamino^-eihoxycarbonyi-ö-uieiiiyipiiuspiiüMu^- hexensäureethyiesterals farbloses Öl erhalten, ¹H-NMR (CDCI₃): 3,00 (s, 3 H, N-CH₃); 2,57 (dd, 2 H, C(6)-H); 2,96 (m, 2 H, C(3)-H).20 g N-Methylacetaminomalonsäurediethylester be heated with 3.8 g of sodium hydride (55%) in 400 ml of tetrahydrofuran for 30 minutes he reflux and thereby deprotonated. 37 g of E-1,4-dibromo-2-butene are added at room temperature and stirred for 26 hours under reflux. After cooling, sodium bromide is filtered off and the filtrate is concentrated at 70 ° C. Excess dibromobutene is removed in vacuo at 100 ⁰ C. After purification of the residue by column chromatography (silica gel, ethyl acetate), E ^ -N-acetylmethylamino ^ -ethoxycarbonyl-e-bromo ^ - hexenoic acid ethyl ester is obtained as a colorless oil, ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 3.00 (s, 3H, N-CH ₃ ); 3.95 (d, 2H, C (3) -H). 6.1 g of E ^ -N-Acetylmethylamino ^ -ethoxycarbonyl-e-bromo-1'-hexenoic acid ethyl ester are stirred with 5.6 g of triethyl phosphite at 12O ⁰ C for 20 hours. After distillative removal of the excess triethyl phosphite and purification of the residue by column chromatography (silica gel, acetone), the E ^ -N-acetylmethylamino-hehoxycarbonyi-O-μiiiiiiipiiuspiperimethylhexenoic acid ethyl ester is obtained as a colorless oil, ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 3, 00 (s, 3 H, N-CH _3); 2.57 (dd, 2H, C (6) -H); 2.96 (m, 2H, C (3) -H).

Beispiel 13:Example 13:

3,5g E^-Acetamino^-ethoxycarbonyl^-diethylphosphono^-heptensäureethylester werden mit 40ml 6N Salzsäure 70 Stunden bei 8O⁰C gerührt, danach im Vakuum bei 70⁰C eingeengt. Der Rückstand wird silyliert (50ml Hexamethaldisilazan, 16 Stunden Rückfluß) und darauf im Vakuum bei 50°C eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert (Übergang bei 200⁰C, 0,13Pa) und anschließend mit Wasser desilyliert. Nach dem Einengen zur Trockne wird die E-2-Amino-7-phosphono-4-heptensäure erhalten, Fp. 125°C (Zersetzung)3.5 g E ^ -Acetamino ^ -ethoxycarbonyl ^ -Diethylphosphono ^ -heptensäureethylester be stirred with 40ml of 6N hydrochloric acid for 70 hours at 8O ⁰ C, then concentrated in vacuo at 70 ⁰ C. The residue is silylated (50 ml hexamethaldisilazane, 16 hours reflux) and then concentrated in vacuo at 50 ° C. The residue is fractionated in a high vacuum (transition at 200 ⁰ C, 0,13Pa) and then desilylated with water. After concentration to dryness, the E-2-amino-7-phosphono-4-heptenoic acid is obtained, mp. 125 ° C (decomposition)

7,6g Methylphosphonsäurediethylester werden mit 75ml N-Butyllithium (1,6 molar in Hexan) in 30ml Tetrahydrofuran bei -5O⁰C deprotoniert. Nach einer Stunde Nachrührzeit werden 17,5g E^-Acetamino^-ethoxycarbonyl-e-brom^- hexensäureethylester in 30 ml Tetrahydrofuran innerhalb von einer Stunde bei -5O⁰C zugetropft. Danach wird die gelbe Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden nachgerührt. Nach Zugabe von 30ml Wasser bei 0-5⁰C wird mit Diethylester extrahiert, die organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und bei 50°C eingeengt. Nach Reinigen des Rückstandes durch Säulenchromatographie (Silicagel, Chloroform/Aceton 1:1) wird der E^-Acetamino^-ethoxycarbonyl-?- diethylphosphono-4-heptensäureethylester als hellgelbes Öl erhalten, ¹H-NMR (CDCI₃): 3,00 (d, 2 H, C(3)-H); 5,23/5,54 (je dt, 2 H, C(4)-H und C(5)-H).7.6 g methylphosphonate be with 75ml n-butyl lithium (1.6 molar in hexane) is deprotonated in 30ml of tetrahydrofuran at ⁰ -5o C. After one hour-stirring 17.5 g ^ E ^ -Acetamino -ethoxycarbonyl-e-bromo ^ are - hexenoate in 30 ml of tetrahydrofuran is added dropwise within one hour at -5o C ^0. Thereafter, the yellow solution is slowly warmed to room temperature and stirred for 2 hours. After addition of 30 ml of water at 0-5 ⁰ C is extracted with diethyl ester, the organic extracts dried over sodium sulfate and concentrated at 50 ° C. After purifying the residue by column chromatography (silica gel, chloroform / acetone 1: 1), the ethyl E ^ -acetamino-ethoxycarbonyl---diethylphosphono-4-heptenoic acid is obtained as a pale yellow oil, ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 3.00 (d, 2H, C (3) -H); 5.23 / 5.54 (each dt, 2 H, C (4) -H and C (5) -H).

Beispiel 14:Example 14:

1,0g E-2-Amino-7-phosphono-4-heptensäure werden in 20ml n-Butylalkohol suspendiert, trockenes Chlorwasserstoffgas wird eingeleitet, und der Ansatz wird 7 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Einengen im Vakuum bei 60°C wird der Rückstand in Wasser gelöst und nach Zugabe von 3 ml Propylenoxid eingeengt. Durch Umkristallisieren aus sehr wenig Wasser wird der E-2-Amino-7-phosphono-4-heptensäurebutylester erhalten, Fp. 186³C.1.0 g of E-2-amino-7-phosphono-4-heptenoic acid are suspended in 20 ml of n-butyl alcohol, dry hydrogen chloride gas is introduced, and the reaction is stirred at 60 ° C. for 7 hours. After concentration in vacuo at 60 ° C, the residue is dissolved in water and concentrated after addition of 3 ml of propylene oxide. By recrystallization from very little water of the E-2-amino-7-phosphono-4-heptensäurebutylester, mp 186 ³ C.

Beispiol 15:Beispiol 15:

a) 5,0g E-2-Amino-5-phosphono-4-pentensäure werden in 60ml gesättigte methanolische Chlorwasserstoffgaslösung gegeben. Unter weiterem Gaseinleiten wird 2 Stunden bei Raumtemperatur, dann 2 Stunden bei 40^cC gerührt und anschließend bei 40°C eingeengt. Der Rückstand wird in 30ml Methanol gelöst, mit Propylenoxid versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristall'sieren aus Wasser/Methanol (1:5) wird der E-2-Amino-5-phosphono-4-pentensäuremethylester erhalten, Fp. 219-220°C.a) 5.0 g of E-2-amino-5-phosphono-4-pentenoic acid are added to 60 ml of saturated methanolic hydrogen chloride gas solution. With further gas introduction is 2 hours at room temperature, then stirred for 2 hours at 40 ^c C and then concentrated at 40 ° C. The residue is dissolved in 30 ml of methanol, mixed with propylene oxide and the precipitate is filtered off. After recrystallization from water / methanol (1: 5), the E-2-amino-5-phosphono-4-pentenoic acid methyl ester is obtained, m.p. 219-220 ° C.

b) 5,0g E-2-Amino-5-phosphono-4-pentensäure werden in 60 ml Ethanol vorgelegt und mit Chlorwasserstoffgas 2'Λ Stunden bei 40°C gesättigt. Nach dem Einengen wird der Rückstand in 10 ml Ethanol gelöst, mit 10ml Propylenoxid versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser/Ethanol (3:7) wird der E-2-Amino-5-phosphono-4-pen'.ensäureethylester erhalten, Fp. 234°C.b) 5.0 g of E-2-amino-5-phosphono-4-pentenoic acid are introduced into 60 ml of ethanol and saturated with hydrogen chloride gas for 2'Λ hours at 40 ° C. After concentration, the residue is dissolved in 10 ml of ethanol, mixed with 10 ml of propylene oxide and the precipitate filtered off. After recrystallization from water / ethanol (3: 7), the E-2-amino-5-phosphono-4-pen'.ensäureethylester, mp. 234 ° C.

c) 3,0g E-2-Amino-5-p!iosphono-4-pentensäure werden in 60ml n-Butanol suspendiert und mit Chlorwasserstoffgas 3 Stunden bei 50⁰C gesättigt. Nachdem Einengen wird der Rückstand in 20ml n-Butanol gelöst, mit 10ml Propylenoxid versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser wird der E^-Amino-ö-phosphono^-pentensäurebutylester erhalten, Fp. 239⁰C.c) are suspended in 60 ml of n-butanol and saturated with hydrogen chloride gas for 3 hours at 50 ⁰ C 3.0 g of E-2-amino-5-p! iosphono-4-pentenoic acid. After concentration, the residue is dissolved in 20 ml of n-butanol, mixed with 10 ml of propylene oxide and the precipitate is filtered off. After recrystallization from water, the E ^ -Amino-ö-phosphono ^ -pentensäurebutylester is obtained, mp. 239 ⁰ C.

d) 3,0g E-2-Amino-5-phosphono-4-pentensäure werden in 20ml n-Octanol suspendiert und mit Chlorwasserstoffgas 5 Stunden bei 7O⁰C gesättigt. Der Ansatz wird im Vakuum bei 7O⁰C auf die Hälfte seines Volumens konzentriert, mit 50ml Diethylether und 10 mi Propylenoxid versetzt und abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser/Etharol (1:1) wird der E-2-Amino-5-phosphono-4-pentensäuraoctylester erhalten, Fp. 236°C.d) 3.0 g of E-2-amino-5-phosphono-4-pentenoic acid are suspended in 20 ml of n-octanol and saturated with hydrogen chloride gas at 7O ⁰ C for 5 hours. The batch is concentrated in vacuo at 7O ⁰ C to half its volume, mixed with 50 ml of diethyl ether and 10 ml of propylene oxide and filtered off. After recrystallization from water / etharol (1: 1), the E-2-amino-5-phosphono-4-pentensäuraoctylester is obtained, mp. 236 ° C.

e) 3,0g E-2-Amino-5-phosphono-4-pentensäure werden in 20ml Ethylenglykol suspendiert und mit Chlorwasserstoffgas 4 Stunden bei 7O⁰C gesättigt. Die entpaste Lösung wird mit 10ml Propylenoxid und 20ml Ethanol versetzt und abfiltriert. Nach Trocknen im Vakuum (5O⁰C, 10 Stunden) wird der E^-Amino-S-phosphono^-pentensäure^-hydroxyethylester erhalten, Fp. 197⁰C.e) 3.0 g of E-2-amino-5-phosphono-4-pentenoic acid are suspended in 20 ml of ethylene glycol and saturated with hydrogen chloride gas for 4 hours at 7O ⁰ C. The degassed solution is mixed with 10 ml of propylene oxide and 20 ml of ethanol and filtered off. After drying in vacuo (5O ⁰ C, 10 hours), the E ^ -Amino-S-phosphono ^ -pentensäure ^ -hydroxyethylester, mp. 197 ⁰ C.

Beispiel 16:Example 16:

a) 2,5g E-2-Amino-5-phosphono-4-pentensäure werden mit 2 N Natronlauge auf pH 9,5 gestellt. Innerhalb von 15 Minuten werden 2,6g Acetanhydrid bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 1 Stunde weiteren Rührens bei Raumtemperatur wird der Ansatz durch lonenaustauscherchromatographie (Dowex 5OW χ 8/H₂O) gereinigt. Man erhält so E^-Acetamino-ö-phosphono-4-pentensäure, Fp. 148°C (Zersetzung).a) 2.5 g of E-2-amino-5-phosphono-4-pentenoic acid are adjusted to pH 9.5 with 2N sodium hydroxide solution. Within 15 minutes, 2.6 g of acetic anhydride are added dropwise at room temperature. After 1 hour of further stirring at room temperature, the batch is purified by ion exchange chromatography (Dowex 5OW χ 8 / H ₂ O). This gives E ^ -Acetamino-ö-phosphono-4-pentenoic acid, mp. 148 ° C (decomposition).

b) 2,0g E-2-Amino-5-phosphono-4-pentensäure werden mit 20,5ml 2 N Natronlauge versetzt und bei O⁰C werden 1,44g Benzoylchlorid zugetropft. Nach zweistündigem Rühren bei O⁰C und zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird im Vakuum bei 40°C eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Wasser gelöst, mit konz. Salzsäure auf Kongorot eingestellt, klarfiltrert und eingeengt. Nach Umkristallisieren aus Wasser wird die E-2-Benzoylamino-5-phosphono-4-pentensäure erhalten, Fp. 240⁰C.b) 2.0 g of E-2-amino-5-phosphono-4-pentenoic acid are mixed with 20.5 ml of 2N sodium hydroxide solution and at ⁰ ° C. 1.44 g of benzoyl chloride are added dropwise. After two hours of stirring at ^{0 0} C and two hours of stirring at room temperature is concentrated in vacuo at 40 ° C. The residue is dissolved in 20 ml of water, treated with conc. Hydrochloric acid adjusted to Congo Red, clarified and concentrated. After recrystallization from water, the E-2-benzoylamino-5-phosphono-4-pentenoic acid, mp. 240 ⁰ C.

Beispiel 17:Example 17:

8,22y E^-rorrnylarnino-S-dieiMylphosphono-S-pentensaureethyiester werden in 170 ml 6 N Salzsäure gelöst und 22 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Einengen im Vakuum wird der ölige Rückstand in wenig Ethanol aufgenommen, und dar Ansatz wird wiederum im Vakuum eingedampft. Diese Vorgehensweise wird noch zweimal wiederholt. Der so erhaltene Rückstand wird in 15ml Ethanol gelöst und tropfenweise mit 20ml Ethanol/Propylenoxid (1:1) versetzt. De' entstehende bräunlich gefärbte Niederschlag wird abfiltriert und durch lonentauscher-chromatographie (Dowex 5OW χ fi/H₂O) gereinigt. Nach Einengen und Lyophilisierung wird die E^-Amino-S-phosphono-S-pentensäurs als weißes amorphes Pulver erhalten, ¹H-NMR (D₂O): 2,39 (dd, 2 H, C(5)-H); 4,27 (d, 1 H, C(2)-H); 5,53 (m, 1H, C(3)-H); 5,87 (m, 1H, C(4)-H), Fp. nach Umkristallisieren aus Ethanol/Wasser 191-192°C.8,22y E, -ribrinyl-amino-S-diylphosphono-S-pentenoic acid diesters are dissolved in 170 ml of 6 N hydrochloric acid and heated under reflux for 22 hours. After concentration in vacuo, the oily residue is taken up in a little ethanol, and the mixture is again evaporated in vacuo. This procedure is repeated twice more. The residue thus obtained is dissolved in 15 ml of ethanol and treated dropwise with 20 ml of ethanol / propylene oxide (1: 1). The resulting brownish precipitate is filtered off and purified by ion exchange chromatography (Dowex 5OW χ fi / H ₂ O). After concentration and lyophilization, the E ^ -amino-S-phosphono-S-pentenoic acid is obtained as a white amorphous powder, ¹ H-NMR (D ₂ O): 2.39 (dd, 2 H, C (5) -H) ; 4.27 (d, 1 H, C (2) -H); 5.53 (m, 1H, C (3) -H); 5.87 (m, 1H, C (4) -H), mp after recrystallization from ethanol / water 191-192 ° C.

1,6g rotes Kupfer(l)oxid werden in 200 ml Benzol vorgelegt. Unter intensivem Rühren wird zu dieser Suspension innerhalb von 10 Minuten eine Lösung von 140g Isocyanessigsäureethylester und 84g frisch riesiiiiienem Acrolein in 2G0mi Buiuul getropft. Die Reaktionstemperatur wird dabei durch Eiskühlung zwischen 30 und 32"C gehalten. Nach beendigter Zugabe wird der Ansatz bis zum Abklingen der Exothermie bei 30-32°C gehalten, und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren von überschüssigem Kupfer(l)oxid wird das Filtrat im Vakuum bei 30°C eingedampft. Der Rückstand wird mit COO ml Ether versetzt, über Celite filtriert und im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Man erhält so den 5-Vinyl-2-oxazolin-4-carbonsäureethylester als blaßgelbes Öl, Kp. 100-11O⁰C (5,3Pa).1.6 g of red copper (I) oxide are presented in 200 ml of benzene. With vigorous stirring, a solution of 140 g Isocyanessigsäureethylester and 84g freshly riesiiiiienem acrolein in 2G0mi Buiuul is added dropwise to this suspension within 10 minutes. The reaction temperature is maintained by cooling with ice between 30 and 32 ° C. When the addition is complete, the batch is kept at 30-32 ° C. until the exotherm has subsided and then stirred for 1 hour at room temperature the filtrate is evaporated in vacuo at 30 ° C. The residue is admixed with COO ml of ether, filtered through Celite and evaporated to dryness in vacuo to give the ethyl 5-vinyl-2-oxazoline-4-carboxylate as a pale yellow oil, Bp 100-11O ⁰ C (5.3Pa).

128g des 5-Vinyl-2-oxazolin-4-carbonsäureethylester werden in 70ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 27,4g Wasser und 3,5g Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 62 Stunden bei 65-70"C gerührt und nach dem Abkühlen in 200 ml Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wird über 200g Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Reinigung des verbliebenen viskosen Öls durch Säulenchromatographie (Silicagel; Hexan/Essigester 3:2) ergibt den 2-Formylamino-3-hydioxy-4-pentensäureethylesterals Diastereomerengemisch, Fp. 50-51⁰C.128 g of ethyl 5-vinyl-2-oxazoline-4-carboxylate are dissolved in 70 ml of tetrahydrofuran and combined with 27.4 g of water and 3.5 g of triethylamine. The reaction mixture is stirred for 62 hours at 65-70 ° C. and, after cooling, taken up in 200 ml of dichloromethane The solution is dried over 200 g of magnesium sulphate, filtered and evaporated in vacuo Purification of the remaining viscous oil by column chromatography (silica gel, hexane / ethyl acetate 3 : 2) gives the 2-formylamino-3-hydioxy-4-pentensäureethylesterals mixture of diastereomers, mp 50-51 ⁰ C..

2,0g 2-Formylamiiio-3-hydroxy-4-pentensäureethylester in 80ml trockenem Tetrahydrofuran werden auf -78⁰C abgekühlt. 2,5ml Thionylbromid werden langsam so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur -75°C nicht übersteigt. Nach beendigter Zugabe wird die Reaktionslösung innerhalb von etwa 3 Stunden auf O⁰C erwärmt und 2,5 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Die orange-gelbe Lösung wird darauf auf 300ml einer kalten (5-1O⁰C) gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei Raumtemperatur im Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wird in 20ml Triethylphosphit gelöst und 2 Stunden Im Vakuum (1OkPa) unter Rückfluß (55⁰C) erhitzt. Überschüssiges Triethylphosphit wird darauf im Hochvakuum abdestilliert. Durch säulenchromatographische Reinigung (Silicagel, Essigester/Hexan [2:1 ], dann Essigester) erhält man den E-2-Formylamino-5-diethylphosphono-3-pentensäureethylester als blaßgelbes Öl, ¹H-NMR (CDCI₃): 2,62 (m, 2 H, C(5)-H); 5,19 (m, 1 H, C(2)-H), 5,75 (m, 2 H, C(3)-H und C(4)-H).2.0 g of 2-Formylamiiio-3-hydroxy-4-pentenoic acid ethyl ester in 80 ml of dry tetrahydrofuran is cooled to -78 ⁰ C. 2.5 ml of thionyl bromide are slowly added dropwise so that the reaction temperature does not exceed -75 ° C. When the addition is complete, the reaction solution is warmed to ⁰ ° C. in the course of about 3 hours and stirred at this temperature for 2.5 hours. The orange-yellow solution is then poured onto 300 ml of a cold (5-1O ⁰ C) saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated at room temperature in vacuo. The remaining oil is dissolved in 20 ml of triethyl phosphite and heated in vacuo (1OkPa) under reflux (55 ⁰ C) for 2 hours. Excess triethyl phosphite is then distilled off in a high vacuum. By column chromatography (silica gel, ethyl acetate / hexane [2: 1], then ethyl acetate) to give the E-2-formylamino-5-diethylphosphono-3-pentenoic acid ethyl ester as a pale yellow oil, ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.62 (m, 2H, C (5) -H); 5.19 (m, 1H, C (2) -H), 5.75 (m, 2H, C (3) -H and C (4) -H).

Beispiel 18:Example 18:

Durch Hydrolyse von E^-Formylamino^-methyl-ö-diethyl-phosphono-S-pentensäureethylester auf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben wird die E-2-Amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensäure erhalten, ¹H-NMR (D₂O): 1,73 (s, 3H, CH₃);4,55 (s, 1 H, C(2)-H).By hydrolysis of E ^ -formylamino ^ -methyl-δ-diethyl-phosphono-S-pentenoic acid ethyl ester in a manner analogous to that described in Example 17, the E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentenoic acid, ¹ H-NMR (D ₂ O): 1.73 (s, 3H, CH ₃ ); 4.55 (s, 1 H, C (2) -H).

Das Ausgangsmaterial .vird wie folgt hergestellt:The starting material is made as follows:

Durch Reaktion von Isocyanessigsäureethylester mit Methacrolein auf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben und nach anschließender fraktionierter Destillation wird der 5-(2-Propenyl)-2-oxazolin-4-carbonsäureethylester als farbloses Öl erhalten, Kp. 110-130°C(5,3Pa).By reaction of Isocyanessigsäureethylester with methacrolein in a manner analogous to that described in Example 17 and after subsequent fractional distillation of ethyl 5- (2-propenyl) -2-oxazoline-4-carboxylate is obtained as a colorless oil, bp. 110-130 ° C (5 , 3Pa).

Durch Hydrolyse des 5-(2-Propenyl)-2-oxazolin-4-carbonsäureethylester auf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben wird der 2-Formylarnino-3-hydroxy-4-methyl-4-pentensäureethylester erhalten, Fp. 67°C.By hydrolysis of the 5- (2-propenyl) -2-oxazoline-4-carboxylic acid ethyl ester in a manner analogous to that described in Example 17, the 2-formylarnino-3-hydroxy-4-methyl-4-pentenoic acid ethyl ester, mp. 67 ° C. ,

Durch Reaktion von 2-Formylamino-3-hydroxy-4-methyl-4-pentensäureethylester mit Thionylbromid und anschließende Behandlung mit Triethylphosphit auf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben wird der E-2-Formylamino-4-methyl-5-diethylphosphono-3-pentensäureethylester als blaßgelbes Öl erhalten.By reaction of 2-formylamino-3-hydroxy-4-methyl-4-pentenoic acid ethyl ester with thionyl bromide and subsequent treatment with triethyl phosphite in an analogous manner as described in Example 17, the E-2-formylamino-4-methyl-5-diethylphosphono-3 Pentensäureethylester obtained as a pale yellow oil.

Beispiel 19:Example 19:

Durch Hydrolyse von E-2-Foimyiamino-5-(0-othyl-methylphosphonyl)-3-pentensäureethylester auf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben wird nach Fällung mit Propylenoxid E-2-Amino-5-methylphosphonyl-3-pentensäure als amorphes weißes Pulver erhalten, ¹H-NMR (D₂O): 2,55 (dd, 2H, C(5)-H); 4,38 (d, 1 H, C(2)-H); 5,64 (m, 1H, C(3hH); 5,91 (m, 1H, C(4)-H).By hydrolysis of E-2-Foimyiamino-5- (0-ethyl-methylphosphonyl) -3-pentenoic acid ethyl ester in a manner analogous to that described in Example 17 after precipitation with propylene oxide E-2-amino-5-methylphosphonyl-3-pentenoic acid as amorphous white powder, ¹ H-NMR (D ₂ O): 2.55 (dd, 2H, C (5) -H); 4.38 (d, 1 H, C (2) -H); 5.64 (m, 1H, C (3hH); 5.91 (m, 1H, C (4) -H).

Durch Reaktion von E-2-Formylamino-3-hydroxy-4-pentensäureethylester mit Thionylbromid und anschließende Behandlung mit Methylphosphonigsäurediethylester anstelle von Triethylphosphit auf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben wird E-2-Formylamino-5-(0-othyl-methylphosphonyl)-3-pentensäureethylester als farbloses Öl erhalten, ¹H-NMR (CDCI₃): ?,63 (dd, 2 H, C(5)-H); 5,1 (m, 1 H, C(2)-H); 5,75 (m, 2 H, C(3)-H und C(4)-H).By reaction of E-2-formylamino-3-hydroxy-4-pentenoic acid ethyl ester with thionyl bromide and subsequent treatment with diethyl methylphosphonate instead of triethyl phosphite in an analogous manner as described in Example 17, E-2-formylamino-5- (O-methyl-methylphosphonyl) Ethyl _3- pentenoate as a colorless oil, ¹ H-NMR (CDCl ₃ ):?, 63 (dd, 2 H, C (5) -H); 5.1 (m, 1H, C (2) -H); 5.75 (m, 2H, C (3) -H and C (4) -H).

Beispiel 20:Example 20:

25g E^-Forrnylamino-ö-O-ethyl-dietrioxymethylphosphonyl-S-pentensäureethylester werden mit 500ml 6N Salzsäure 16 Stunden unter Rückfluß gerührt und danach bei 70⁰C im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100ml 95% Ethanol/Wasser suspendiert, mit 20 ml Propylenoxid versetzt, das Produkt wird abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser wird E-2-Amino-^: 25 g E ^ -Forrnylamino-O-O-ethyl-dietrioxymethylphosphonyl-S-pentenoic acid ethyl ester are stirred with 500 ml of 6N hydrochloric acid for 16 hours under reflux and then concentrated at 70 ⁰ C in vacuo. The residue is suspended in 100 ml of 95% ethanol / water, treated with 20 ml of propylene oxide, the product is filtered off. After recrystallization from water, E-2-amino- ^:

phosphino-3-pentensäure erhalten, Fp. 139-14O⁰C.phosphino-3-pentenoic acid, m.p. 139-14O ⁰ C.

10g 2-Formylamino-3-hydroxy-4-pentensäureethyiester in 50ml trockenem Tetrahydrofuran werden auf -78⁰C abgekühlt.10g 2-formylamino-3-hydroxy-4-pentensäureethyiester in 50ml dry tetrahydrofuran are cooled to -78 ⁰ C.

12,7g Thionylchlorid werden so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur -75°C nicht übersteigt. Danach wird die Reaktionslösung innerhalb 3 Stunden auf -20°C ei wärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt.12.7 g of thionyl chloride are added dropwise so that the reaction temperature does not exceed -75 ° C. Thereafter, the reaction solution is heated to -20 ° C ei within 3 hours and stirred at this temperature for 3 hours.

Die gelbe Lösung wird darauf auf 300ml einer kalten (5⁰C) gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die.organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei 3O⁰C im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel, Essigester) vorgereinigt, das verbleibende hellgelbe Öl wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zugabe von 17,0g Diethoxymethylphosphonigsäure-ethyl-trimethylsilylester wirdThe yellow solution is then poured onto 300 ml of a cold (5 ⁰ C) saturated aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. Die.organischen extracts are dried over sodium sulfate and evaporated at 3O ⁰ C in vacuo. The residue is pre-purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate), the remaining light yellow oil is dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran. After addition of 17.0 g Diethoxymethylphosphonigsäure ethyl trimethylsilylester is

24 Stunden bei 35°C gerührt. Die dunkelgelbe Lösung wird darauf auf 10OmI einer kalten (5⁰C) gesättigten Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei 30°C im Vakuum eingedampft. Nach Reinigen des Rückstandes durch Säulenchromatographie (Silicagel, Essigester/Methanol) wird der E^-Formylamino-ö-O-ethyl-diethoxymethylphosphonyl-S-pentensäureethylester als hellgelbes Öl erhalten, ¹H-NMR (CDCI₃): 2,70 (m, 2 H, C(5i -H); 4,68 (q, 1 H, C(2)-H); 5,20 (m, 1 H, (C-P)-H); 5,80 (m, 2 H, C(3)-H und C(4)-H)Stirred for 24 hours at 35 ° C. The dark yellow solution is then poured onto 10 ml of a cold (5 ⁰ C) saturated sodium bicarbonate solution and extracted with dichloromethane. The organic extracts are dried over sodium sulfate and evaporated at 30 ° C in vacuo. After purification of the residue by column chromatography (silica gel, ethyl acetate / methanol) the E ^ -formylamino-O-O-ethyl-diethoxymethylphosphonyl-S-pentenoic acid ethyl ester is obtained as a light yellow oil, ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.70 (m , 2H, C (5i -H); 4.68 (q, 1H, C (2) -H); 5.20 (m, 1H, (CP) -H); 5.80 (m, 2 H, C (3) -H and C (4) -H)

Beispiel 21:Example 21:

a) 1 ,Og E-2-Amino-5-phosphino-3-pentensäure werden in 20 ml Ethanol suspendiert und mit Chlorwasserstoffgas 2 Stunden bei 65°C gesättigt. Nachdem Einengen wird der Rückstand in 10ml Ethanol gelöst, mit 10ml Propylenoxid versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser/Aceton 1:1 wird dar E^-Amino-ö-phosphino-S-pentensäuroethyidster erhalten, Fp. 172-173 C.a) 1, Og E-2-amino-5-phosphino-3-pentenoic acid are suspended in 20 ml of ethanol and saturated with hydrogen chloride gas for 2 hours at 65 ° C. After concentration, the residue is dissolved in 10 ml of ethanol, mixed with 10 ml of propylene oxide and the precipitate is filtered off. After recrystallization from water / acetone 1: 1 is obtained E ^ -Amino-ö-phosphino-S-pentenoic acid ethyl ester, mp. 172-173 C.

b) 1,0g E-2-Amino-5-phosphino-3-pentensäure werden in 20ml n-Butanol sus "•ndiert und mit Chlcrwasserstoffgas 3 Stunden bei 60⁰C gesättigt. Nach dem Einengen wird der Rückstand in 15ml n-Butanol gelöst, mit 10ml Propvlenoxid versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser/Aceton 1:1 wird dsr E^-Amino-ö-phosphino-S-pentensäurebutylester erhalten, Fp. 160-161⁰C.b) 1.0 g of E-2-amino-5-phosphino-3-pentenoic be • ndiert in 20 ml of n-butanol sus "and saturated with Chlcrwasserstoffgas 3 hours at 60 ⁰ C. After concentration, the residue is dissolved in 15ml of n-butanol dissolved, admixed with 10ml Propvlenoxid and the precipitate was filtered off After recrystallisation from water / acetone. 1: 1 is obtained ^ -amino-ö-phosphino-S-pentensäurebutylester dsr e, mp 160-161 ⁰ C..

Beispiel 22:Example 22:

a) 2,0g E-2-Amino-5-phosphono-3-pentensäure werden in 50ml Ethanol vorgelegt und mit Chlorwasserstoffgab ?'/2 Stunden bei 5O⁰C gesättigt. Nach dem Einengen wird der Rückstand in 18ml Ethanol gelöst, mit 18ml Propylenoxid versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser/Ethanol 1:3 wird der 2-Amino-5-phosphono-3-pentensäureethylester erhalten, Fp. 167-168⁰C.a) 2.0 g of E-2-amino-5-phosphono-3-pentenoic acid are introduced into 50 ml of ethanol and saturated with hydrogen chloride? / 2 hours at 5O ⁰ C. After concentration, the residue is dissolved in 18 ml of ethanol, mixed with 18 ml of propylene oxide and the precipitate is filtered off. After recrystallization from water / ethanol 1: 3, the ethyl 2-amino-5-phosphono-3-pentenoate is obtained, mp. 167-168 ⁰ C.

b) 2,0g E-2-Amino-5-phosphono-3-pentensäure werden in 40 ml n-Butanol suspendiert und mit Chlorwasserstoffgas 3 Stunden bei 4O⁰C gesättigt. Nach dem Einengen wird der Rückstand in 30ml n-Butanol gelöst, mit 15ml Propylenoxid versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser/Aceton 1:1 wird der E-2-Amino-5-phosphono-3-pentensäurebutylester erhalten, Fp. 160-161 "C.b) 2.0 g of E-2-amino-5-phosphono-3-pentenoic acid are suspended in 40 ml of n-butanol and saturated with hydrogen chloride gas for 3 hours at 4O ⁰ C. After concentration, the residue is dissolved in 30 ml of n-butanol, mixed with 15 ml of propylene oxide and the precipitate is filtered off. After recrystallization from water / acetone 1: 1, the E-2-amino-5-phosphono-3-pentenoic acid is obtained, mp. 160-161 "C.

c) 2,0g E-2-Amino-5-phosphono-3-pentensäure werden in 30ml n-Octanol suspendiert und mit Chlorwasserstoffgas 4 Stunden bei 7O⁰C gesättigt. Der Ansatz wird im Vakuum bei 7O⁰C auf die Hälfte seines Volumens konzentriert, mit 50 ml Diethylether und 15ml Propylenoxid versetzt und filtriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser/Aceton 1:1 wird der E-2-Amino-5-phosphono-3-pentensäureoctylester erhalten, Fp. 161-162⁰C.c) 2.0 g of E-2-amino-5-phosphono-3-pentenoic acid are suspended in 30 ml of n-octanol and saturated with hydrogen chloride gas for 4 hours at 7O ⁰ C. The batch is concentrated in vacuo at 7O ⁰ C to half its volume, mixed with 50 ml of diethyl ether and 15 ml of propylene oxide and filtered. After recrystallization from water / acetone 1: 1, the E-2-amino-5-phosphono-3-pentenoic acid octyl ester is obtained, mp. 161-162 ⁰ C.

d) 2,0g 2-Amino-5-phosphono-3-pentensäure werden in 15ml 1 -Dodecanol und 25 ml Tetrahydrofuran suspendiert und mit Chlorwasserstoffgas 4 Stunden bei 50°C gesättigt. Der Ansatz wird im Vakuum hei 5O⁰C vom Tetranhydrofurar. befreit, mit 40ml Aceton und 20 ml Propylenoxid versetzt und filtriert. Nach Verrühren aus Wasser/Aceton 1:1 wird der E^-Amino-ö-phosphono-S-pentensäuredodecylester erhalten, Fp. 158-159⁰C.d) 2.0 g of 2-amino-5-phosphono-3-pentenoic acid are suspended in 15 ml of 1-dodecanol and 25 ml of tetrahydrofuran and saturated with hydrogen chloride gas for 4 hours at 50 ° C. The batch is heated in vacuo at 5O ⁰ C from Tetranhydrofurar. freed, mixed with 40 ml of acetone and 20 ml of propylene oxide and filtered. After stirring from water / acetone 1: 1, the E ^ -Amino-ö-phosphono-S-pentenoic acid dodecyl ester is obtained, mp. 158-159 ⁰ C.

e) 1,5g E-2-Amino-5-phosphono-3-pentensäure werden in 30ml n-Propanol suspendiert und mite) 1.5 g of E-2-amino-5-phosphono-3-pentenoic acid are suspended in 30 ml of n-propanol and washed with

Chlorwasserstoffgas2'/2 Stunden bei 5O⁰C gesättigt. Nach dem Einengen wird der Ruckstand in 15ml n-Propanol gelöst, mit 15 ml Propylenoxid versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser/Aceton 1:3 wird der E-2-Amino-5-phosphono-3-pentensäurepropylester erhalten, Fp. 161-162°C.Hydrogen chloride gas for 2 '/ 2 hours at 5O ⁰ C saturated. After concentration, the residue is dissolved in 15 ml of n-propanol, mixed with 15 ml of propylene oxide and the precipitate is filtered off. After recrystallization from water / acetone 1: 3, the E-2-amino-5-phosphono-3-pentenoic acid propyl ester is obtained, mp. 161-162 ° C.

f) 1,5g 2-Amino-5-phosphono-3-pentensäure werden in 30ml n-Pentanol suspendiert und mit Chlorwasserstoffgas 3 Stunden bei 5O⁰C gesättigt. Nachdem Einengen wird der Rückstand in 15ml n-Pentanol gelöst, mit 15ml Propylenoxid versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser/Aceton 1:1 wird der E-2-Amino-5-phosphono-3-pentensäurepentylester erhalten, Fp. 160-161⁰C.f) 1.5 g of 2-amino-5-phosphono-3-pentenoic acid are suspended in 30 ml of n-pentanol and saturated with hydrogen chloride gas for 3 hours at 5O ⁰ C. After concentration, the residue is dissolved in 15 ml of n-pentanol, mixed with 15 ml of propylene oxide and the precipitate is filtered off. After recrystallization from water / acetone 1: 1, the E-2-amino-5-phosphono-3-pentenoic acid pentyl ester is obtained, mp 160-161 ⁰ C.

g) 1,5g E-2-Amino-5-phosphono-3-pentensäure werden in 30ml iso-Butanol suspendiert und mitg) 1.5 g of E-2-amino-5-phosphono-3-pentenoic acid are suspended in 30 ml of isobutanol and washed with

Chlorwasserstoffgas 3Vz Stunden bei 70°C gesättigt. Nach dem Einengen wird der Rückstand in 10ml iso-Butanol gelöst, mit 10ml Propylenoxid versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser/Aceton 1:1 wird der E-2-Amino-5-phosphono-3-pentensäureisobutylestert^rhalten, Fp. 163-164⁰C.Hydrogen chloride gas 3Vz hours at 70 ° C saturated. After concentration, the residue is dissolved in 10 ml of isobutanol, mixed with 10 ml of propylene oxide and the precipitate is filtered off. After recrystallization from water / acetone 1: 1, the E-2-amino-5-phosphono-3-pentenoic isobutylester ^r hold, mp. 163-164 ⁰ C.

h) 1,5g E-2-Amino-5-phosphono-3-pentensiure v/erden in 30ml sek.-Butanol suspendiert und mit Chlorwasserstoffgas 4 Stunden bei 75⁰C gesättigt. Nachdem Einengen wird der Rückstand in 10ml 2-Butanol gelöst, mit 10ml Propylenoxid versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser/Aceton 1:1 wird der t-2-Amino-5-phosphono-3-pentensäure-sek.-butylester erhalten, Fp. 169-17O⁰C.h) 1.5 g of E-2-amino-5-phosphono-3-pentensiure v / ground suspended in 30 ml of sec-butanol and saturated with hydrogen chloride gas at 75 ⁰ C for 4 hours. After concentration, the residue is dissolved in 10 ml of 2-butanol, mixed with 10 ml of propylene oxide and the precipitate is filtered off. After recrystallization from water / acetone 1: 1, the t-2-amino-5-phosphono-3-pentenoic acid sec-butyl ester is obtained, mp. 169-17O ⁰ C.

Beispiel 23:Example 23:

Herstellung von 1 000 Kapseln mit einem Gehalt von jeweils 10mg der aktiven Substanz des Beispiels 6 mit folgender Zusammensetzung:Production of 1 000 capsules containing in each case 10 mg of the active substance of Example 6 having the following composition:

E-2-Amino-6-phosphono-4-hexensäure 10,0 gE-2-amino-6-phosphono-4-hexenoic acid 10.0 g

Milchzucker 207,0 gLactose 207.0 g

Modifizierte Stärke 80,0 gModified starch 80.0 g

Magnesiumstearat 3.0gMagnesium stearate 3.0g

Verfahren: Sämtliche pulvrigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0,6mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff in einen geeigneten Mixer gegeben und bis zur Homogenität zuerst mit Magnesiumstearat, dann mit Milchzucker und Stärke vermischt. No. 2 Gelatinekapseln werden mit je 300mg dieser Mischung gefüllt, wobei man eine Kapselabfüllmaschine verwendet.Procedure: All powdery ingredients are sieved with a sieve of 0,6mm mesh size. Then the active ingredient is placed in a suitable blender and mixed to homogeneity first with magnesium stearate, then with lactose and starch. No. 2 gelatin capsules are filled with 300mg each of this mixture, using a capsule filling machine.

Auf analoge Weise werden Kapseln hergestellt, die 10-200mg der anderen offenbarten und in den Beispielen erwähnten Verbindungen enthalten.Capsules are prepared in an analogous manner containing 10-200 mg of the others disclosed in the Examples.

Beispiel 24:Example 24:

Herstellung von 10000 Tabletten mit einem Gehalt von je 10mg der aktiven Substanz des Beispiels 6 mit folgender Zusammensetzung:Preparation of 10,000 tablets each containing 10 mg of the active substance of Example 6 having the following composition:

E-2-amino-6-phosphono-4-hexensäureE-2-amino-6-phosphono-4-hexenoic acid 100,00 g100.00 g Milchzuckerlactose 2535,00 g2535.00 g Maisstärkecorn starch 125,00 g125.00 g Polyethylenglykol 6000Polyethylene glycol 6000 150,00 g150.00 g Magnesiumstearatmagnesium stearate 40,00 g40.00 g gereingtes Wasserpurified water q.s.q.s.

Verfahren: Sämtliche pulvrigen Bestandteile werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Dann wird der Wirkstoff mit Milchzucker, Magnesiumstearat und mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischl. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert, und die Suspension wird zur siedenden Lösung von Polyethylenglykol in 260 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Paste wird zu den Pulvern gegeben und, gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35°C getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten gepreßt, die eine Bruchrille aufweisen.Procedure: All powdered ingredients are sieved with a sieve of 0.6 mm mesh size. Then the active ingredient is mixed with lactose, magnesium stearate and half of the starch in a suitable mixer. The other half of the starch is suspended in 65 ml of water, and the suspension is added to the boiling solution of polyethylene glycol in 260 ml of water. The resulting paste is added to the powders and, optionally with the addition of a further amount of water, granulated. The granules are dried overnight at 35 ° C, driven through a sieve of 1.2 mm mesh size and pressed into tablets having a score line.

Auf analoge Weise werden Tabletten hergestellt, die 10-200 mg einer der anderen offenbarten und in den Beispielen erwähnten Verbindungen enthalten.Tablets containing 10-200 mg of one of the other compounds disclosed in the Examples are prepared in an analogous manner.

Beispiel 25:Example 25:

Durch Hydrolyse von E^-Forrnylamino^-methyl-ö-dimethylphosphono-S-pentensäureethylester auf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben wird die E-2-Amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensäure erhalten. ¹H-NMR siehe Beispiel 18. In Vorfraktionen wird die E-2-Amino-4-methyl-5-methylphosphono-3-pentensäure als Nebenprodukte erhalten, Fp. 149-150°C.By hydrolysis of E ^ -Forrnylamino ^ -methyl-ö-dimethylphosphono-S-pentenoic acid ethyl ester in a manner analogous to that described in Example 17, the E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentenoic acid is obtained. ¹ H-NMR see example 18. In pre-fractions, the E-2-amino-4-methyl-5-methylphosphono-3-pentenoic acid is obtained as by-products, mp. 149-150 ° C.

Durch Reaktion von 2-Formylamino-3-hydroxy-4-methyl-4-pentensäureethylester mitThionylbromid und anschließende Behandlung mit Trimethylphosphit auf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben wird der E^-Formylamino^-methyl-ödimethylphosphono-3-pentensäureet^ylester als blaßgelbes Öl erhalten.By reaction of 2-formylamino-3-hydroxy-4-methyl-4-pentenoic acid ethyl ester with thionyl bromide and subsequent treatment with trimethyl phosphite in a manner analogous to that described in Example 17, the ethyl E -formylamino-methyl-dimethyl-3-pentenoate is described pale yellow oil.

Beispiel 26:Example 26:

a) 2,0g E^-Amino^-methyl-ö-phosphono-S-pentensäure werden in 50ml Ethanol vorgelegt und mit Chlorwasserstoffgas 2V2 Stunden bei 5O⁰C gesättigt. Nach dem Einengen wird der Rückstand in 20 ml Ethanol gelöst, mit 20 ml Propylenoxid versetzt und der Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser/Ethanol (1:3) wird der E^-Amino^-methyl-ö-phosphono-S-pentensäureethylester erhalten, Fp. 193-194⁰C.a) 2.0 g of E ^ -Amino ^ -methyl-ö-phosphono-S-pentenoic acid are introduced into 50 ml of ethanol and saturated with hydrogen chloride gas for 2V2 hours at 5O ⁰ C. After concentration, the residue is dissolved in 20 ml of ethanol, treated with 20 ml of propylene oxide and the precipitate filtered off. After recrystallization from water / ethanol (1: 3), the E ^ -Amino ^ -methyl-ö-phosphono-S-pentenoic acid ethyl ester, mp. 193-194 ⁰ C.

Auf analoge Weise werden folgende Ester erhalten:The following esters are obtained in an analogous manner:

b) E^-Amino^-methyl-S-phosphono-S-pentensäuremethylester, Fp. 193-194°C, (Wasser/Aceton [9:1]);b) E ^ -Amino ^ -methyl-S-phosphono-S-pentenoic acid methyl ester, mp. 193-194 ° C, (water / acetone [9: 1]);

c) E^-Amino^-methyl-ö-phosphono-S-pentensäure-n-propylester, Fp. 184-185⁰C, (Wasser);c) E ^ -amino ^ -methyl-ö-phosphono-S-pentenoic acid n-propyl ester, mp 184-185 ⁰ C (water).

d) E^-Amino^-methyl-ö-phosphono-S-pentensäure-n-butylester, Fp. 186-187⁰C, (Wasser/Aceton [2:1|);d) E ^ -amino ^ -methyl-ö-phosphono-S-pentenoic acid n-butyl ester, mp 186-187 ⁰ C (water / acetone [2: 1 |).

e) E^-Amino^-methyl-ö-phosphono-S-pentensäure-iso-butylester, Fp. 181-182°C, (Wasser/Aceton [9:1]);e) E ^ -Amino ^ -methyl-ö-phosphono-S-pentenoic acid iso-butyl ester, m.p. 181-182 ° C, (water / acetone [9: 1]);

f) E^-Amino^-methyl-ö-phosphono-S-pentensäure-n-pentylester, Fp.207-208°C;f) N, -Amino ^ -methyl-δ-phosphono-S-pentenoic acid n-pentyl ester, mp 207-208 ° C;

g) E-2-Amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensäure-n-hexylester, Fp.207-208⁰C.g) N-hexyl E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentenoate, m.p.207-208 ⁰ C.

Beispiel 27:Example 27:

21 g E-2-Formylamino-4 methyl-5-0-ethyl-diethoxymethylphosphonyl-3-pentensäureethylester werden mit 400ml 4.35N Salzsäure 16 Stunden bei 80°C gerührt und danach bei 45°C im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 100ml Ethanol gelöst und mit 30 ml Propylenoxid versetzt, das Produkt wird abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Wasser wird E-2-Amino-4-methyl-5-phosphino-3-pentensäure erhalten, Fp. 176-177°C.21 g of E-2-formylamino-4-methyl-5-O-ethyl-diethoxymethylphosphonyl-3-pentenoic acid ethyl ester are stirred with 400 ml of 4.35N hydrochloric acid for 16 hours at 80 ° C and then concentrated at 45 ° C in vacuo. The residue is dissolved in 100 ml of ethanol and treated with 30 ml of propylene oxide, the product is filtered off. After recrystallization from water, E-2-amino-4-methyl-5-phosphino-3-pentenoic acid is obtained, mp. 176-177 ° C.

50g 2-Formylamino-3-hydroxy-4-methyl-4-pentensäureethylester in ^rj00ml trockenem Tetrahydrofuran werden auf -78°C abgekühlt. 89g Thionylchlorid werden so zugetropft, daß die Reaktionstemperatur -7O⁰C nicht übersteigt. Danach wird die Reaktionslösung innerhalb 3 Stunden auf -10°C erwärmt und 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt, und darauf im Hochvakuum bei 20⁰C eingeen :.50g 2-formylamino-3-hydroxy-4-methyl-4-pentenoic acid ethyl ester in ^r j00ml dry tetrahydrofuran are cooled to -78 ° C. 89g thionyl chloride are added dropwise so that the reaction temperature -70 ⁰ C does not exceed. Thereafter, the reaction solution is heated to -10 ° C within 3 hours and stirred for 3 hours at this temperature, and then eingeen in a high vacuum at 20 ⁰ C:.

Der Rückstand wird in 400ml D llormethan aufgenommen und mit gesättigter, wäßriger Natriurr;hydrogencarbonatlösung neutralisiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei 30°C im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie (Silicagel, Essigester) vorgereinigt, das verbleibende hellgelbe Öl wird in 30ml Toluol gelöst. Nach Zugabe von 94g Diethoxymethylphosphonigsäure-ethyltrimethylsilylester wird 16 Stunden bei 9O⁰C gerührt. Die dunkelgelbe Lösung wird auf Eis/Wasser gegossen, mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und bei 3O⁰C ipi Vakuum eingedampft. Nach Reinigung des Rückstandes durch Säulonchromatogrpahie (Silicagel, Essigester, dann Essijiester/Methanol 9:1) wird der E-2-Formylam.no-4-methyl-5-0-ethyl-diethoxymethylphosphonyl-3-pentensäureethyiestsr als hellgelbes Öl erhalten, ¹H-NMR (CDCI₃): 2,64 (dd, 2H, C(5)-H); 4,60 (d, 1 H, P-CH); 5,26 (m, 2H, C(2)-H und C(3)-H).The residue is taken up in 400 ml of dichloromethane and neutralized with saturated, aqueous sodium bicarbonate solution. The organic extracts are dried over sodium sulfate and evaporated at 30 ° C in vacuo. The residue is pre-purified by column chromatography (silica gel, ethyl acetate), the remaining light yellow oil is dissolved in 30 ml of toluene. After addition of 94g Diethoxymethylphosphonigsäure ethyltrimethylsilylester is stirred at 9O ⁰ C for 16 hours. The dark yellow solution is poured onto ice / water, neutralized with sodium bicarbonate and extracted with dichloromethane. The organic extracts are dried over sodium sulfate and evaporated at 3O ⁰ C ipi vacuum. After purification of the residue by column chromatography (silica gel, ethyl acetate, then ethyl acetate / methanol 9: 1), E-2-formylamino-4-methyl-5-O-ethyl-diethoxymethyl-phosphonyl-3-pentenoic acid ethyl ester is obtained as a pale yellow oil, ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.64 (dd, 2H, C (5) -H); 4.60 (d, 1 H, P-CH); 5.26 (m, 2H, C (2) -H and C (3) -H).

Beispiel 28:Example 28:

RacemattrennungderE^-Amino^-methyl-ö-phosphono-S-pentensäure.RacemattrennungderE ^ ^ amino methyl-ö-phosphono-S-pentenoic.

209mg E-2-Amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensäure in 21 ml 2 N Natronlauge werden unter starkem Rühren innerhalb von 20 Minuten bei 20°C mit einer Lösung von 1,5ml Phenylacetylchlorid in 25ml 1,4-Dioxan versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird auf 250ml Wasser gegossen und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert.209 mg of E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentenoic acid in 21 ml of 2N sodium hydroxide solution are added with vigorous stirring within 20 minutes at 20 ° C. with a solution of 1.5 ml of phenylacetyl chloride in 25 ml of 1,4-dichloromethane. Dioxane and stirred for 4 hours at room temperature. The reaction solution is poured into 250 ml of water and extracted several times with dichloromethane.

Die Wasserphase wird im Vakuum bei 4O⁰C auf 20ml konzentriert, durch lonentauschchromstographie (DOWEX 50W χ 8/The water phase is concentrated under vacuum at 4O ⁰ C to 20ml, by lonentauschchromstographie (DOWEX 50W χ 8 /

Wasser/1,4-Dioxan 3:1) vorgereinigt und im Vakuum bei 40°C eingeengt. Die so erhaltene E^-Phenylacetylamino^-methyl-öphosphono-3-pentensäure wird in 150ml Wasser mit 2 N Natronlauge auf pH7,5 eingestellt und mit 250 mg EUPERGIT-ACYLASEWater / 1,4-dioxane 3: 1) and concentrated in vacuo at 40 ° C. The resulting E ^ -Phenylacetylamino ^ -methyl-öphosphono-3-pentenoic acid is adjusted to pH 7.5 in 150 ml of water with 2 N sodium hydroxide solution and with 250 mg EUPERGIT-ACYLASE

16 Stunden bei 37⁰C gerührt. Nach dem Abfiltrieren im Vakuum bei 40⁰C wird der Ansatz auf 10ml konzentriert und durc!· lonenaustauschchromatographie (DOWEX 5OW χ 8/Wasser) in (DI-E^-Phenylacetylamino^-methyl-S-phosphono-S-pentensäure und in (L)-E-2-Amino-4-rr.ethyl-5-phosphono-3-pentensäure aufgetrennt.Stirred at 37 ⁰ C for 16 hours. After filtering in vacuo at 40 ⁰ C, the mixture is concentrated to 10ml and By J! · Ion-exchange chromatography (DOWEX 5OW χ 8 / water) in (DI-E ^ -Phenylacetylamino ^ -methyl-S-phosphono-S-pentenoic acid and ( L) -E-2-amino-4-rr.ethyl-5-phosphono-3-pentenoic acid.

a) Die Wasserphasen der (L)-E-2-Amino-4-methyl-S-phosphono-3-pentensäure werden im Vakuum eingeengt, und der Rückstand wird durch Umkristallisieren aus Wasser gereinigt, Fp. 196⁰C,a) The water phases of (L) -E-2-amino-4-methyl-S-phosphono-3-pentenoic acid are concentrated in vacuo, and the residue is purified by recrystallization from water, mp. 196 ⁰ C,

[a\h° = +97,1 ± 1,9⁰C (c = 0,5; Wasser). [a \ h ° = +97.1 ± 1.9 ⁰ C (c = 0.5; water).

b) Die Wassarpha-.en der (D)-E-2-Phenylacetylamino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensäure werden im Vakuum eingeengt, der Rückstand wird mit 25 ml 4,35 N Salzsäure 3,5 Stunden bei 85⁰C gerührt und darauf mit Dichlormethan mehrfach extrahiert. Nach Einengen der Wasserphasen im Vakuum und Reinigen des Rückstandes durch lonenaustauschchromatographie wird die (D)-E-2-Amino-4-methyl-5phosphono-3-pentensäure erhalten, Fp. 194⁰C, [a]l° ~ -96,7 + 1,2⁰C (c = 0,8; Wasser).b) The Wassarpha-.en of (D) -E-2-phenylacetylamino-4-methyl-5-phosphono-3-pentenoic acid are concentrated in vacuo, the residue is with 25 ml of 4.35 N hydrochloric acid for 3.5 hours at 85 ⁰ C stirred and then extracted several times with dichloromethane. After concentration of the aqueous phases in vacuo and purification of the residue by ion exchange chromatography, the (D) -E-2-amino-4-methyl-5phosphono-3-pentenoic acid, mp. 194 ⁰ C, [a] l ° ~ -96, 7 + 1.2 ⁰ C (c = 0.8, water).

Beispiel 29:Example 29:

2,5g E-2-Formylamino-5-(0-ethyl-methylphosphonyl)-4-methyl-3-pentensäureethylester werden in 200ml 4,35N Salzsäure 26 Stunden unter Stickstoff auf 80⁰C erwärmt. Man dampft im Vakuum ein und löst den Rückstand je zweimal in je 200 ml Wasser, Tetrahydrofuran und Ethanol, wobei die Lösungen jeweils im Vakuum eingedampft werden. Lösen in 150ml Ethanol, Zugabe von 5ml Propylenoxid in 100ml Tetrahydrofuran/Ethanol (1:1) bei O⁰C innerhalb von 20 Minuten, Filtrieren des Niederschlages und zwölfstündiges Trocknen bei 5O⁰C im Vakuum ergibt die rohe E^-amino^-methyl-ö-methylphosphonyl-S-pentensäure, welche durch Chromatographie an 20g Dowex 50W x 8 (H₂O) gereinigt wird (amorphes weißes Pulver), ¹H-NMR (D₂O): 1,20 (d, 3H, CH₃-P); 1,75 (d, 3H, CH₃); 2,45 (d, 2H, C(5)-H); 4,50 (d, 1 H, C(2)-H); 5,15 (m, 1 H, C(3)-H).2.5 g of E-2-formylamino-5- (0-ethyl-methylphosphonyl) -4-methyl-3-pentenoic acid ethyl ester in 200 ml 4,35N hydrochloric acid heated 26 hours under nitrogen at 80 ⁰ C. The mixture is evaporated in vacuo and the residue is dissolved twice in 200 ml of water, tetrahydrofuran and ethanol, the solutions are each evaporated in vacuo. Dissolve in 150ml of ethanol, and adding 5 ml of propylene oxide in 100 ml of tetrahydrofuran / ethanol (1: 1) at ⁰ ° C within 20 minutes, filtering the precipitate, and twelve-hour drying at 5O ⁰ C in vacuo gives the crude E ^ -amino ^ -methyl -o-methylphosphonyl-S-pentenoic acid which is purified by chromatography on 20g Dowex 50W x 8 (H ₂ O) (amorphous white powder), ¹ H-NMR (D ₂ O): 1.20 (d, 3H, CH ₃ -P); 1.75 (d, 3H, CH _3); 2.45 (d, 2H, C (5) -H); 4.50 (d, 1 H, C (2) -H); 5.15 (m, 1H, C (3) -H).

Das Ausgangsmaterial wird durch Reaktion von 2-Formylamino-3-hydroxy-4-methyl-4-pentensäureethylester mit Thionylbromid wie in Beispiel 18 und anschließende Behandlung mit Methylphosphonigsäurediethylester an Stelle von Triethylphosphit hergestellt.The starting material is prepared by reaction of ethyl 2-formylamino-3-hydroxy-4-methyl-4-pentenoate with thionyl bromide as in Example 18 and subsequent treatment with diethyl methylphosphonate instead of triethyl phosphite.

Beispiel 30:Example 30:

14,5g E-2-Formylamino-2-methyl-5-diethylphosphono-3-pentensäuremethylester werden in 500ml 4,35N Salzsäure 32 Stunden unter Stickstoff auf 100-105°C erwärmt. Aufarbeitung wie in Beispiel 29 ergibt die E^-Amino^-methyl-ö-phosphono-S-pentensäure, Fp. 225-226⁰C (aus Wasser).14.5 g of E-2-formylamino-2-methyl-5-diethylphosphono-3-pentenoic acid methyl ester are heated in 500 ml 4.35 N hydrochloric acid for 32 hours under nitrogen to 100-105 ° C. Work-up as in Example 29 gives the E ^ -Amino ^ -methyl-ö-phosphono-S-pentenoic acid, mp. 225-226 ⁰ C (from water).

Zu einer Lösung vom 17g wasserfreiem Zinkctilorid in 75ml Tetrahydrofuran wird bei 0-5°C unter Stickstoff innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 14,1 g 2-lsocyanpropionsäuremethylester und 8,5g frisch destilliertem Acrolein in 60ml Tetrahydrofuran gegeben, und man läßt 45 Stunden bei 0-5⁰C rühren. Man gießt auf 500ml 10% Natriumhydrogencarbonat-Lösung und extrahiert mit 200ml Dichlormethan. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.A solution of 14.1 g of 2-isocyanopropionic acid methyl ester and 8.5 g of freshly distilled acrolein in 60 ml of tetrahydrofuran is added to a solution of 17 g of anhydrous zinc octiloride in 75 ml of tetrahydrofuran at 0-5 ° C under nitrogen within 20 minutes, and allowed to 45 hours stir at 0-5 ⁰ C. It is poured onto 500 ml of 10% sodium bicarbonate solution and extracted with 200 ml of dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated.

Filtrieren des Rückstandes über Kieselgel (Essigester als Eluens) ergibt den 4-Methyl-5-vinyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester. Durch Hydrolyse des 4-Methyl-5-vinyl-2-oxazolin-4-carbonsäuremethylester auf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben wird der 2-For Tiylamino^-methyl-S-hydroxy^-pentensäuremethylester erhalten. Durch Reaktion des 2-Formylamino-3-hydroxy-2-methyl-4-pentensäuremethylester mit Thionylbromid und anschließende Behandlung mit Triethylphosphit wie in Beispiel 17 beschrieben wird der E-2-Forrnylamino-2-methyl-5-diethylphosphono-3-pentensäuremethylester als gelbes Öl erhalten:Filtration of the residue on silica gel (ethyl acetate as eluent) gives the 4-methyl-5-vinyl-2-oxazoline-4-carboxylic acid methyl ester. By hydrolysis of the 4-methyl-5-vinyl-2-oxazoline-4-carboxylic acid methyl ester in a manner analogous to that described in Example 17, the 2-For Tiylamino ^ -methyl-S-hydroxy ^ -pentensäuremethylester is obtained. By reaction of methyl 2-formylamino-3-hydroxy-2-methyl-4-pentenoic acid with thionyl bromide and subsequent treatment with triethyl phosphite as described in Example 17, E-2-methyl-2-methyl-5-diethylphosphono-3-pentenoate is described as get yellow oil:

Berechnet: C46,91% H7,22% N4,56% P10,08%Calculated: C46.91% H7.22% N4.56% P10.08%

Gefunden: C46.1 % H7,3 % N4,1 % P10.6 %Found: C46.1% H7.3% N4.1% P10.6%

Beispiel 31:Example 31:

6,3g E^-Formylamino-S-methyl-ö-diethylphosphono-S-peiitensäureethylester werden in 400ml 4.35N Salzsäure während 30 Stunden unter Stickstoff auf 100-105⁰C erwärmt. Aufarbeitung wie Beispiel 29 ergibt die E^-Amino-S-methyl-ö-phosphono-S-pentensaure als weißes Pulver, Fp. 168°C, ¹H-NMR (D₂O): 1,50 (d, 3H, CH₃); 2,4 (m, 2H, CH₂); 4,30 (s, 1 H, C(2)-H); 5,60 (m, 1 H,6,3g E ^ -formylamino-S-methyl-δ-diethylphosphono-S-peiitensäureethylester be in 400ml 4.35N hydrochloric acid for 30 hours under nitrogen to 100-105 ⁰ C heated. Work-up as Example 29 gives the E 1 -Amino-S-methyl-O-phosphono-S-pentenoic acid as a white powder, mp. 168 ° C, ¹ H-NMR (D ₂ O): 1.50 (d, 3H, CH ₃ ); 2,4 (m, 2H, CH ₂ ); 4.30 (s, 1H, C (2) -H); 5.60 (m, 1H,

Durch Reaktion von Isocyanessigsäureethylester mit Methylvinylketon analog wie in Beispiel 30 beschrieben erhält man den 5-Methyl-5-vinyl-2-oxazolin-4-carbonsäureethylestsr, Kp. 65-75°C (13Pa). Durch Hydrolyse des 5-Methy!-5-vinyl-2-oxazolin-4-carbonsäureethylesters analog wie in Beispiel 17 beschrieben wird der 2-Formylamino-3-hydroxy-3-methyl-4-pentensäureethylester erhalten. Reaktion des 2-Formylamino-3-hydroxy-3-methyl-4-pentensäureethylester mit Thionylbromid und anschließende Behandlung mit Triethylphosphit analog wie in Beispiel 17 beschrieben ergibt den E-2-Formylamino-3-methyl-5-diethylphosphono-3-pentensäureethylester als farblose Flüssigkeit.By reaction of Isocyanessigsäureethylester with methyl vinyl ketone analogously as described in Example 30 gives the 5-methyl-5-vinyl-2-oxazoline-4-carbonsäureethylestsr, bp. 65-75 ° C (13Pa). Hydrolysis of the ethyl 5-methyl-5-vinyl-2-oxazoline-4-carboxylate analogously to that described in Example 17 gives ethyl 2-formylamino-3-hydroxy-3-methyl-4-pentenoate. Reaction of 2-formylamino-3-hydroxy-3-methyl-4-pentenoic acid ethyl ester with thionyl bromide and subsequent treatment with triethyl phosphite analogously as described in Example 17 gives ethyl E-2-formylamino-3-methyl-5-diethylphosphono-3-pentenoate colorless liquid.

Beispiel 32:Example 32:

E-2-Formylamino-5-diethylphosphono-5-methyl-3-pentensäureethylester wird wie in Beispiel 29 beschrieben init 4,35N Salzsäure hydrolysiert. Man isoliert die E-2-Amino-5-methyl-5-phosphono-3-pentensäure als weißen amorphen Festkörper.E-2-formylamino-5-diethylphosphono-5-methyl-3-pentenoic acid ethyl ester is hydrolyzed as described in Example 29 to 4.35N hydrochloric acid. E-2-amino-5-methyl-5-phosphono-3-pentenoic acid is isolated as a white amorphous solid.

'H-NMR (D₂O): 1,05 (dd, 3H, CH₃); 2,45 (m, 1 H, C(5)-H); 4,33 (d, 2H, C(2)-H); 5,5 und 5,9 (2m, 2H. C(3)-H und C(4)-H).'H NMR (D ₂ O): 1.05 (dd, 3H, CH ₃ ); 2.45 (m, 1H, C (5) -H); 4.33 (d, 2H, C (2) -H); 5.5 and 5.9 (2m, 2H, C (3) -H and C (4) -H).

Das Ausgarigsinaterial wird wie folgt hergestellt:The dough is made as follows:

Reaktion von Crotonaldehyd mit Isocyanessigsäureethylester analog wie in Beispiel 11 beschrieben ergibt den 5-(Propen-1 -yl)-2-oxazolin-4-carbonsäureethylester. Durch Hydrolyse des 5-(Propen-1-yl)-2-oxazolin-4-carbonsäureethylesters analog m BeispielReaction of crotonaldehyde with Isocyanessigsäureethylester analogously as described in Example 1 1 gives the 5- (propen-1 -yl) -2-oxazoline-4-carboxylic acid ethyl ester. By hydrolysis of 5- (propen-1-yl) -2-oxazoline-4-carboxylic acid ethyl ester analog m example

17 wird der 2-Formylamino-3-hydroxy-4-hexensäureothylester erhalten. Umsetzung des 2-Formylamino-3-hydroxy-4-hexensäureethylesters mit Thionylbromid und anschließende Behandlung mit Triethylphosphit analog wie in Beispiel 17 beschrieben (12 Stunden) ergibt dfin E-2-Formylamino-5-diethylphosphono-5-methyl-3-pentensäureethylester.17, the 2-formylamino-3-hydroxy-4-hexenoic acid ester is obtained. Reaction of 2-formylamino-3-hydroxy-4-hexenoic acid ethyl ester with thionyl bromide and subsequent treatment with triethyl phosphite analogously as described in Example 17 (12 hours) gives dfin E-2-formylamino-5-diethylphosphono-5-methyl-3-pentenoic acid ethyl ester.

Beispiel 33:Example 33:

Hydrolyse von E-2-Formylamino-4-ethy!-5-dimethylphosphono-3-pentensäureethylester analog wie in Beispiel 29 baschrieben ergibt die E^-Amino^-ethyl-ö-phosphono-S-pentensäure, Fp. 176°C (H₂O).Hydrolysis of E-2-formylamino-4-ethyl-5-dimethylphosphono-3-pentenoic acid ethyl ester analogously to that described in Example 29 gives the E 1 -amino-ethyl-δ-phosphono-S-pentenoic acid, mp 176 ° C. ( H ₂ O).

Reaktion von 2-Methylen-butyraldehyd mit Isocyanessigsäuroethylester analog wie in Beispiel 17 beschrieben ergibt den S-IButen^-yU^-oxazolin^-carbonsäureethylester. Eine Lösung von 16g 5-(3uten-2-yl)-2-oxazolin-4-carbonsäureethylester in 10OmI Ethanol/Wasser (1:1) wird 15 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erwärmt. Eindampfen im Vakuum, Aufnehmen de?Reaction of 2-methylene-butyraldehyde with Isocyanessigsäuroethylester analogously as described in Example 17 gives the S-IButen ^ -YU ^ -oxazoline ^ -carboxylic acid ethyl ester. A solution of 16 g of ethyl 5- (3-sec-2-yl) -2-oxazoline-4-carboxylate in 10 ml of ethanol / water (1: 1) is refluxed for 15 hours. Evaporation in vacuo, recording de?

Rückstandes in 200ml Dichlormethan, Trocknen über Natriumsulfat, Filtrieren und Eindampfen des Filtrates ergibt den 2-Formylamino-3-hydroxy-4-ethyl-4-pentensäureethyleoter. Umsetzung des 2-Formyla. nino-3-hydroxy-4-ethyl-4-pentensäureethylesters mit Thionylbromid und anschließende Behandlung mit Trimethylphosphit analog wie in Beispiel 17 beschrieben ergibt den E^-Formylamino^-ethyl-B-dimethylphosphono-S-pentensäureethylester.Residue in 200 ml of dichloromethane, drying over sodium sulfate, filtration and evaporation of the filtrate gives the 2-formylamino-3-hydroxy-4-ethyl-4-pentenoic acid ethyl ester. Implementation of 2-formyla. Nino-3-hydroxy-4-ethyl-4-pentenoic acid ethyl ester with thionyl bromide and subsequent treatment with trimethyl phosphite analogously as described in Example 17 gives the E ^ -formylamino ^ -ethyl-B-dimethylphosphono-S-pentenoic acid ethyl ester.

Beispiel 34:Example 34:

Hydrolyse von E^-Forrnylamino^-propyl-B-dimethylphosphono-S-pentensäureethylester analog wie in Beispiel 29 beschrieben ergibt die E-2-Amino-4-propyl-5-phosphono-3-pentensäure, Fp. 193⁰C (H₂O).Hydrolysis of E ^ -Forrnylamino ^ -propyl-B-dimethylphosphono-S-pentenoic acid ethyl ester analogously as described in Example 29 gives the E-2-amino-4-propyl-5-phosphono-3-pentenoic acid, mp. 193 ⁰ C (H ₂ O).

Reaktion von 2-Methylen-pentanal mit Isocyanessigsäureethylester analog zu Beispiel 17 ergibt den 5-(Penten-2-yl)-2-oxazolin-4-carbonsäureethylester. Durch Hydrolyse des 5-(Penten-2-yl)-2-oxazolin-4-carbnnsäureethylesters analog wie in Beispiel 33 beschrieben wird 2-Formylamino-3-hydroxy-4-propyl-4-pent8nsäureethylester erhalten. Umsetzung des 2-Formylamino-3-hydroxy-4-propyl-4-pentensäureethylesters mit Thionylbromid und anschließende Behandlung mit Trimethylphosphit analog wie in Beispiel 17 beschrioben ergibt den E^-Forrnylamino^-propyl-S-dimethylphosphono-S-pentensäureethylester.Reaction of 2-methylene-pentanal with Isocyanessigsäureethylester analogous to Example 17 gives the 5- (penten-2-yl) -2-oxazoline-4-carboxylic acid ethyl ester. By hydrolysis of the 5- (penten-2-yl) -2-oxazoline-4-carbnsäureäureesters analogously as described in Example 33, 2-formylamino-3-hydroxy-4-propyl-4-pent8nsäureethylester. Reaction of the 2-formylamino-3-hydroxy-4-propyl-4-pentenoic acid ethyl ester with thionyl bromide and subsequent treatment with trimethyl phosphite analogously as in Example 17 beschri ving gives the E ^ -Forrnylamino ^ -propyl-S-dimethylphosphono-S-pentenoic acid ethyl ester.

Beispiel 35:Example 35:

Hydrolyse von E-2-Formylamino-4-butyl-5-dimethylphosphono-3-pentensäureethylester analüg wie in Beispiel 29 beschrieben ergibt die E^-Amino^-butyl-ö-phosphono-S-pentensäure, Fp. 186-187⁰C (H₂O).Hydrolysis of E-2-formylamino-4-butyl-5-dimethylphosphono-3-pentenoate analüg as described in Example 29 yields the E ^ -amino ^ -butyl-ö-phosphono-S-pentenoic acid, mp. 186-187 ⁰ C. (H ₂ O).

Reaktion von 2-Methylen-hexanal mit Isocyanessigsäureethylester analog zu Beispiel 17 ergibt den 5-(Hexen-2-yl)-2-oxazolin-4-carbonsäureethylester, welcher analog wie in Beispiel 33 beschrieben zu 2-Formylamino-3-hydroxy-4-butyl-4-pentensäureethylester hydrolysiert wird. Umsetzung des 2-Formylamino-3-hydroxy-4-butyl-4-pentensäureethylesters mit Thionylbromid und anschließende Behandlung mit Trimethylphosphit analog zu Beispiel 17 ergibt den E-2-Formylamino-4-butyl-S-dimethylphosphono-S-pentensäureethylester.Reaction of 2-methylene-hexanal with Isocyanessigsäureethylester analogous to Example 17 gives the 5- (hexen-2-yl) -2-oxazoline-4-carboxylic acid ethyl ester, which analogously as described in Example 33 to 2-formylamino-3-hydroxy-4 butyl-4-pentenoic acid ethyl ester is hydrolyzed. Reaction of 2-formylamino-3-hydroxy-4-butyl-4-pentenoic acid ethyl ester with thionyl bromide and subsequent treatment with trimethyl phosphite in analogy to Example 17 gives E-2-formylamino-4-butyl-S-dimethylphosphono-S-pentenoic acid ethyl ester.

Beispiel 36:Example 36:

Hydrolyse von E^-Formylamino^-isopropyl-ö-dimöthylphosphono-S-pentensäureethylester analog zu Beispiel 29 ergibt die E-2-Amino-4-isopropyl-5-phosphono-3-pentensäure, Fp. 201⁰C (H₂O).Hydrolysis of E ^ -Formylamino ^ -isopropyl-ö-dimöthylphosphono-S-pentenoic acid ethyl ester analogously to Example 29 gives the E-2-amino-4-isopropyl-5-phosphono-3-pentenoic acid, mp 201 ⁰ C (H ₂ O ).

Reaktion von S-Methyl^-methylen-butarol mit Isocyanessigsäureethylester analog zu Beispiel 17 ergibt den 5-(3-Methyl-buten-2-yl)-2-oxazolin-4-carbonsäureothylestcr, welcher analog zu Beispiel 33 zu 2-Formylamino-3-hydroxy-4-isopropyl-4-penter.säureethylester hydrolysiert wird. P nschließende Behandlung mit Thionylbromid gefolgt von Umsetzung mit Trimethylphosphit analog zu Beispiel 17 eigibt den E^-Formylamino^-ispropyl-B-dimethylphosphono-S-pentensäureethylester.Reaction of S-methyl ^ -methylene-butarol with isocyanacetic acid ethyl ester analogously to Example 17 gives the 5- (3-methyl-buten-2-yl) -2-oxazoline-4-carboxylic acid ethyl ester, which analogously to Example 33 to 2-formylamino 3-hydroxy-4-isopropyl-4-penten.säureethylester is hydrolyzed. P subsequent treatment with thionyl bromide followed by reaction with trimethyl phosphite analogously to Example 17 gives the E ^ -formylamino ^ -ispropyl-B-dimethylphosphono-S-pentenoic acid ethyl ester.

Beispiel 37:Example 37:

3,9g E^-Formylamino^-tert.butyl-S-dimethylphosphono-S-pentensäureethylester werden analog zu Beispiel 29 hydrolysiert.3.9 g of ethyl E -formylamino-tert-butyl-S-dimethylphosphono-S-pentenoate are hydrolysed analogously to Example 29.

Trennung durch lonentauscher-Chromatographie (Dowex W50, H₂O) ergibt 1,8g E-2-Amino-4-tert.butyl-5-phosphono-2-pentensäure und 0,075g Z-2-Amino-4-tert.butyl-5-phosphono-3-pentensäure.Separation by ion exchange chromatography (Dowex W50, H ₂ O) gives 1.8 g of E-2-amino-4-tert-butyl-5-phosphono-2-pentenoic acid and 0.075 g of Z-2-amino-4-tert-butyl -5-phosphono-3-pentenoic acid.

Ε-Isomer: Fp. 252-253⁰C (H₂O); ¹H-NMR (D₂O):0,95 (s, 9H, (CH₃J₃C); 2,65 (m, 2H, CH₂); etwa 4,7 (d, 1H, C(2)-H); 5,33 (m, 1H,Ε-isomer: mp 252-253 ⁰ C (H ₂ O);. ¹ H-NMR (D ₂ O): 0.95 (s, 9H, (CH ₃ J ₃ C); 2.65 (m, 2H, CH ₂ ); about 4.7 (d, 1H, C (2 ) -H); 5.33 (m, 1H,

Z-Isomer: ¹H-NMR (D₂O): 1,08 (s, 9H, (CH₃I₃C); 2,45 (m, 2H, CH₂); 4,95 (d, 1 H, C(2)-H); 5,20 (m, 1 H, C(3)-H).Z isomer: ¹ H-NMR (D ₂ O): 1.08 (s, 9H, (CH ₃ I ₃ C); 2.45 (m, 2H, CH ₂ ); 4.95 (d, 1H , C (2) -H); 5.20 (m, 1H, C (3) -H).

Reaktion von 3,3-Dimethyl-2-methylen-butanal mit Isocyanessigsäureethylester analog wie in Beispiel 17 beschrieben ergibt den ö-IS^-Dimethyl-buten^-yl^-oxazolin^-carbonsäureethylester, welcher analog zu Beispiel 33 zu 2-Formylamino-3-hydroxy-4-tort.butyl-4-pentenKäureethylester hydrolysiert wird. Anschließende Umsetzung mit Thionylbromid gefolgt von Behandlung mit Trimethylphosphit analog zu Beispiel 17 ergibt den E^-Formylamino^-tert-butyl-S-dimethylphosphono-S-pentensäureethylester.Reaction of 3,3-dimethyl-2-methylene-butanal with isocyanacetic acid ethyl ester analogously as described in Example 17 gives the ethyl 6-iso -dimethyl-butenyl-1-yl-oxazoline-carboxylate, which analogously to Example 33 to 2-formylamino 3-hydroxy-4-t-butyl-4-pentanoic acid ethyl ester is hydrolyzed. Subsequent reaction with thionyl bromide followed by treatment with trimethyl phosphite analogously to Example 17 gives the ethyl E ^ -formylamino-tert-butyl-S-dimethylphosphono-S-pentenoate.

Beispiel 38:Example 38:

0,44g E^-Forrpylamir.o^-benzyl-ö-diethylphosphono-S-pentensäureethylester werden in 8ml 4,5N Salzsäure gelöst und 48 Stunden auf 85⁰C erhitzt. Nach Einengen im Vakuum wird der Rückstand in wenig Ethanol gelöst und tropfenweise mit 1 ml Ethanol/Propylenoxid (1:1) versetzt, üer entstehende weiße Niederschlag wird abfiltriert, nach Umkristallisieren aus Wasser wird die E-2-Amino-4-benzyl-5-phosphono-3-pentensnure als farblose Nadeln erhalten, Fp. 196-198'C.0.44 g of E ^ -Forrpylamir.o ^ -benzyl-ö-diethylphosphono-S-pentenoic acid ethyl ester are dissolved in 8 ml of 4.5N hydrochloric acid and heated to 85 ⁰ C for 48 hours. After concentration in vacuo, the residue is dissolved in a little ethanol and treated dropwise with 1 ml of ethanol / propylene oxide (1: 1), resulting white precipitate is filtered off, after recrystallization from water, the E-2-amino-4-benzyl-5 -phosphono-3-pentensuric as colorless needles, mp. 196-198'C.

Das Ausgangsmatcrial wird wie folgt hergestellt:The starting material is prepared as follows:

Durch Reaktion von Isocyanessigsäureethylester mit 2-Benzyl-propenal auf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben und nach Reinigung durch Säulenchromatographie (Silicagel; Dichlormethan/Essigesic.·, 98:2) wird der 5-'3-Phenyl-prupen-2yl)-2-oxazolin-4-carr,onsäureethylester als farbloses Öl erhalten, ¹H-NMR (CDCI₃): 3,33 (s, 2 H, CH₂); 4,37 (dd, 1 H, C(4)- H); 4,8V (s, 1 H), 5,07 (dd, 1 H, C(5)-H); 5,16 (s, 1 H).By reaction of isocyanacetic acid ethyl ester with 2-benzyl-propenal in an analogous manner as described in Example 17 and after purification by column chromatography (silica gel, dichloromethane / ethyl acetate., 98: 2) the 5'-3-phenyl-prupen-2yl) - 2-oxazoline-4-carr, ethyl acid ester obtained as a colorless oil, ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 3.33 (s, 2 H, CH ₂ ); 4.37 (dd, 1 H, C (4) - H); 4.8V (s, 1H), 5.07 (dd, 1H, C (5) -H); 5.16 (s, 1H).

Durch Hydrolyse des 5-(3-Phenyf-propen-2-yl)-2-oxazolin-4-carbonsäureethylesters f.uf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben wird der 2-Formylamino-3-hydroxy-4-benzyl-4-penterisäureethylester erhalten, Fp. 87-89'C.Hydrolysis of ethyl 5- (3-pheny-2-propen-2-yl) -2-oxazoline-4-carboxylate in a manner analogous to that described in Example 17 gives 2-formylamino-3-hydroxy-4-benzyl-4- penta-ethyl ester, m.p. 87-89'C.

Durch Reaktion von 2-Formylamino-3-hydroxy-4-benzyl-3-pentensädreethylester mit Thionylbromid und anschließende Behandlung mitTriethylphosphit bei 100⁰C auf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben und nach Chromatographie (Silicagel; Essigester) wird der E-2-Formylaminü-4-benzyl-5-diethylphosphono-3 pentensäureethylester als farbloses Ü!Described by reaction of 2-formylamino-3-hydroxy-4-benzyl-3-pentensädreethylester with thionyl bromide and subsequent treatment mitTriethylphosphit at 100 ⁰ C in an analogous manner as in Example 17 and after chromatography (silica gel; Essigester), the E-2- Formylamino-4-benzyl-5-diethylphosphono-3-pentenoic acid ethyl ester as a colorless Ü!

erhalten, ¹H-NMR (CDCI₃): 2,45 (d, 2H, C(5)-H); 3,80 (s, 1 H, CH₂); 5,51 (m, 1 H, C(3)-H).obtained, ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.45 (d, 2H, C (5) -H); 3.80 (s, 1H, CH ₂ ); 5.51 (m, 1H, C (3) -H).

Beispiel 39:Example 39:

0,15g E-2-Formylamino-4-phenyl-5-diethyiphosphono-3-pentensäuremethylester werden in 10ml 4,5N Salzsäure gelöst und 192 Stunden auf 75°C erhitzt. Nach Einengen im Vakuum wird der schaumige Rückstand in wenig Ethanol gelöst und tropfenweise mit 1 ml Ethanol/Propylenoxid (1:1) versetzt. Der entstehende weiße Niederschlag wird abfiltriert und aus Wasser/ Aceton (1:2) umkristallisiert. Man erhält so die E-2-Amino-4-phenyl-5-phosohono-3-pentensäure als farblose Nadeln, Fp.0.15 g of E-2-formylamino-4-phenyl-5-diethyiphosphono-3-pentenoic acid methyl ester are dissolved in 10 ml of 4.5N hydrochloric acid and heated to 75 ° C. for 192 hours. After concentration in vacuo, the foamy residue is dissolved in a little ethanol and treated dropwise with 1 ml of ethanol / propylene oxide (1: 1). The resulting white precipitate is filtered off and recrystallized from water / acetone (1: 2). This gives the E-2-amino-4-phenyl-5-phosohono-3-pentenoic acid as colorless needles, mp.

Durch Reaktion von Isocyanessigsäuremethylester mit 2-Phenylacrolein auf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben und nach Reinigung durch Säulenchromatographie 'Siliccs'l: Dichlormethan/Methanol 97,5:2,5 wird der 5-(1-Phenyl-vinyl)-2-oxazolin-4carbonsäuremethylesWr als blaßgelbes Öl er,-=»ltf n, 'H-NMR (CDCI₃): 3,80 (s, 3H, CH₃); 4,45 (dd, 1 H, C(4)-H)5,76 (d,By reaction of isocyanacetic acid methyl ester with 2-phenylacrolein in an analogous manner as described in Example 17 and after purification by column chromatography 'Siliccs'l: dichloromethane / methanol 97.5: 2.5, the 5- (1-phenyl-vinyl) -2- oxazolin-4carbonsäuremethylesWr as a pale yellow oil he - = "ltf n, 'H-NMR (CDCI _3): 3.80 (s, 3H, CH _3); 4.45 (dd, 1 H, C (4) -H) 5.76 (d,

Durch Hydrolyi e des 5-(1 -Phenyl-vinyD^-oxazolin^-carbonsäuremethylesters auf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben wird der 2-Forrr.ylamino-3-hydroxy-4-phenyl-4-pentensäuremethylester erhalten, Fp. 173-174⁰C.By Hydrolyi e of 5- (1-phenyl-vinyD ^ -oxazoline ^ -carboxylic acid methyl ester in a manner analogous to that described in Example 17, the 2-Forrr.ylamino-3-hydroxy-4-phenyl-4-pentenoic acid methyl ester, mp. 173 -174 ⁰ C.

Durch Reaktion von 2-Formylamino-3-hydroxy-4-phenyl-4-pentensäuremethylester mit Thionyibromid und anschließende Behandlung mit Triethylphosphit 3uf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben und nach Chromatographie (Silicagel;By reaction of 2-formylamino-3-hydroxy-4-phenyl-4-pentenoic acid methyl ester with thionyl bromide and subsequent treatment with triethyl phosphite in a manner analogous to that described in Example 17 and after chromatography (silica gel;

Essigester/Hexan 4:1) wird der E-2-ForT)ylamino-4-phenyl-5-diethylphosphono-3-pentensäuremethylester als farbloses Öl erhalten, ¹H-NMR (CDCI₃): 2,98 (d, 2H, C(5)-H); 5,03 (dd, 1 H, C(2)-H); 5,77 (dd, 1 H, C(3)-H).Ethyl acetate / hexane 4: 1), the E-2-ForT) ylamino-4-phenyl-5-diethylphosphono-3-pentenoic acid methyl ester is obtained as a colorless oil, ¹ H-NMR (CDCl ₃ ): 2.98 (d, 2H, C (5) -H); 5.03 (dd, 1 H, C (2) -H); 5.77 (dd, 1H, C (3) -H).

Beispiel 40:Example 40:

Zu einer Lösung von 100mg E-2-Amino-5-phosphono-3-pentensäurein6ml Dioxan/Wasser (1:1) gibt man bei O⁰C 170mg Natriumhydrogencarbonat und innerhalb von 5 Minuten 50 Mikroliter Acetanhydrid. Man rührt 30 Minuten bei O⁰C, gibt etwa 2ml Dowex 50H⁺ zu und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und durch lonentauscherchromatographie (Dowex 50H⁺) gereinigt. Lyophilisieren der reinen Fraktionen ergibt 110mg E^-Acetamino-ö-phosphono-S-pentensäure, Fp. 155⁰C. Soweit dies nicht ausdrücklich ausgeschlossen ist, kann jede der vorstehend beschriebenen Verbindungen der Formel I auch nach jedem anderen der beschriebenen Verfahren hergestellt werden.To a solution of 100 mg of E-2-amino-5-phosphono-3-pentenoic acid in ⁶ ml dioxane / water (1: 1) is added at ^{0 0} C 170mg sodium bicarbonate and within 5 minutes 50 microliters of acetic anhydride. The mixture is stirred at ⁰ ° C. for 30 minutes, about 2 ml of Dowex 50H ⁺ are added and the mixture is filtered. The filtrate is evaporated and purified by ion exchange chromatography (Dowex 50H ⁺ ). Lyophilization of the pure fractions gives 110 mg E ^ -Acetamino-ö-phosphono-S-pentenoic acid, mp. 155 ⁰ C. If this is not expressly excluded, any of the above may be prepared compounds of formula I described also by any other of the methods described ,

Claims

Patentansprüche:claims:

worin R¹ Hydroxy oder verethertes Hydroxy bedeutet, R² Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder verethertes Hydroxy bedeutet, R³ Wasserstoff, Alkyl, Halogenalkyl, Hydroxyalkyl, Niederalkoxyalkyl, Arylalkyl, Niederalkenyl, Halogen oder Aryl bedeutet, R⁴ für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl steht, R⁵ Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, H₆ für Carboxy, verestertes oder amidiertes Carboxy steht, R⁷ für Amino oder durch Alkyl oder Acyl substituiertes Amino steht, A für unsubstituiertes oder durch Alkyl substituiertes α, ω-Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht oder eine Bindung bedeutet, B Methylen oder eine Bindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß A von einer Bindung verschieden ist, wenn B eine Bindung bedeutet, und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der Formel II,wherein R ^{1 is} hydroxy or etherified hydroxy, R ^{2 is} hydrogen, alkyl, hydroxy or etherified hydroxy, R ^{3 is} hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, lower alkoxyalkyl, arylalkyl, lower alkenyl, halogen or aryl, R ^{4 is} hydrogen, alkyl or aryl R ^{5 is} hydrogen or alkyl, H _{6 is} carboxy, esterified or amidated carboxy, R ^{7 is} amino or substituted by alkyl or acyl amino, A is unsubstituted or alkyl-substituted α, ω-alkylene having 1 to 3 carbon atoms B is methylene or a bond, with the proviso that A is different from a bond, when B is a bond, and their salts, characterized in that
a) a compound of the formula II,

X—A-X-A

(II)(II)

worin R³, R⁴, R⁵, A und B wie für Formel I definiert sind, Z⁶ die Bedeutung von R⁶ hat oder für geschütztes Carboxy steht, Z⁷ die Bedeutung von R⁷ hat oder für geschütztes Amino steht und X für reaktionsfähiges verestertes Hydroxy steht, mit einer Verbindung der Formel IM,wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , A and B are as defined for formula I, Z ^{6 is} R ⁶ or is protected carboxy, Z ^{7 is} R ⁷ or is protected amino and X is Reactive esterified hydroxy, with a compound of formula IM,

Ζ¹—ΪΖ ¹ -Ϊ

(Ml),(Ml)

worin Z¹ die Bedeutung von R¹ hat oder für geschütztes Hydroxy steht, Z² die Bedeutung von R² hat oder für geschützten Wasserstoff oder geschütztes Hydroxy steht und R eine verethernde Gruppe bedeutet, umsetzt, oderwherein Z ^{1 has} the meaning of R ¹ or is protected hydroxy, Z ^{2 has} the meaning of R ² or is protected hydrogen or protected hydroxy and R represents an etherifying group, or

worin R³, R⁴, A und B wie für Formel I definiert sind, Z¹ die Bedeutung von R¹ hat oder für geschütztes Hydroxy steht, Z² die Bedeutung von R² hat oder für geschütztes Hydroxy oder für geschützten Wasserstoff steht, Z⁶ die Bedeutung von R⁶ hat oder für geschütztes Carboxy steht, Z⁷ die Bedeutung von R⁷ hat oder für geschütztes Amino steht, und Y eine durch Wasserstoff ersetzbare gegebenenfalls veresterte Carboxygruppe darstellt, die Gruppe Y durch Wasserstoff ei setzt, oderwherein R ³ , R ⁴ , A and B are as defined for formula I, Z ^{1 has} the meaning of R ¹ or is protected hydroxy, Z ^{2 has} the meaning of R ² or is protected hydroxy or protected hydrogen, Z ^{6 is} the meaning of R ⁶ or is protected carboxy, Z ^{7 is} R ⁷ or is protected amino, and Y is a hydrogen-substituted, optionally esterified carboxy group, the group Y is hydrogen, or

c) um eine Verbindung der Formel I zu erhalten, worin A für unsubstituiertes oder durch Alkyl substituiertes α, ω-Alkylen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen steht und B Methylen bedeutet, eine Verbindung der Formel V,c) to obtain a compound of the formula I in which A is unsubstituted or alkyl-substituted .alpha.,. omega.-alkylene having 2 to 3 carbon atoms and B is methylene, a compound of the formula V

X—A¹ X-A ¹

worin R³, R⁴, R⁵ und B wie für Formel I definiert sind, Z⁶ die Bedeutung von R⁶ hat oder fürwherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ and B are as defined for formula I, Z ^{6 has} the meaning of R ⁶ or for

geschütztes Carboxy steht, Z⁷ die Bedeutung von R⁷ hat oder für geschütztes Amino steht, X für reaktionsfähiges verestertes Hydroxy steht und A' unsubstituiert s oder durch Alkyl substituiertes α, ω-Alkylen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit einer Verbindung der Formel Vl,protected carboxy, Z ^{7 has} the meaning of R ⁷ or is protected amino, X is reactive esterified hydroxy and A 'is unsubstituted s or alkyl substituted α, ω-alkylene having 1 to 2 carbon atoms, with a compound of formula Vl,

I² I ²

worin Z¹ die Bedeutung von R¹ hat oder für geschütztes Hydroxy steht, Z² die Bedeutung von R² hat oder für geschützten Wasserstoff oder geschütztes Hydroxy steht und A" unsubstituiertes oder durch Alkyl substituiertes Methylen bedeutet, die in metallierter Form vorliegt, umsetzt, und in einem der vorstehenden Verfahren gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung geschützte funktionell Gruppen freisetzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I überführt und/oder gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in ein anderes Salz oder in eine freie Verbindung der Formel I überführt und/oder gewünschtenfalls ein optisches Isomer aus einer Mischung von stereoisomeren Formen einer erhaltenen Verbindung der Formel I oder eines Salzes davon isoliert.in which Z ^{1 has} the meaning of R ¹ or is protected hydroxy, Z ^{2 has} the meaning of R ² or is protected hydrogen or protected hydroxy and A 'represents unsubstituted or alkyl-substituted methylene, which is present in metallated form, and optionally in one of the above processes releases functional groups protected in a resulting compound and, if desired, converts a compound of formula I obtained into another compound of formula I and / or, if desired, a resulting compound of formula I into a salt or a salt obtained another salt or a free compound of formula I and / or, if desired, an optical isomer of a mixture of stereoisomeric forms of a resulting compound of formula I or a salt thereof isolated.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R³ für Wasserstoff, Alkyl oder Aryl steht.2. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1, characterized in that R ^{3 is} hydrogen, alkyl or aryl.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ für Hydroxy, Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy steht, R² Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy, Niederalkoxy oder Hydroxyniederalkoxy bedeutet, R³ Wasserstoff, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, unsubstituiertes oder im Phenylteil substituiertes Phenylniederalkyl, Niederalkenyl, Halogen oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl bedeutet, R⁴ Wasserstoff, Niederalkyl oder unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl bedeutet, R⁵ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R⁶ Carboxy oder pharmazeutisch annehmbares verestertes oder amidiertes Carboxy bedeutet, R⁷ für Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Alkanoylamino oder durch Halogen, Amino und/oder Phenyl, Carbamoyl, Carboxy, Imidazolyl, Niederalkylthio, Tetrahydropyrrolyl, Hydroxy, Indolyl oder Hydroxyphenyl substituiertes Alkanoylamino, Benzoylamino oder durch Halogen, Niederalkoxy oder Nitro substituiertes Benzoylamino oder Phthalimino steht, A unsubstituiertes oder durch Niederalkyl substituiertes α, ω-Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Bindung bedeutet, und B Methylen oder eine Bindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß A von einer Bindung verschieden ist, wenn B eine Bindung bedeutet, worin die Substituenten von Phenyl ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Amino, Halogenniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl und Nitro, sowie pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.3. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1, characterized in that R ^{1 is} hydroxy, lower alkoxy or Hydroxyniederalkoxy, R ^{2 is} hydrogen, alkyl, hydroxy, lower alkoxy or Hydroxyniederalkoxy, R ^{3 is} hydrogen, lower alkyl, halo-lower alkyl, Hydroxyniederalkyl , Lower alkoxy-lower alkyl, phenyl-lower alkyl unsubstituted or substituted in the phenyl moiety, lower alkenyl, halogen or unsubstituted or substituted phenyl, R ^{4 is} hydrogen, lower alkyl or unsubstituted or substituted phenyl, R ^{5 is} hydrogen or lower alkyl, R ^{6 is} carboxy or pharmaceutically acceptable esterified or amidated carboxy R ^{7 represents} amino, mono- or di-lower alkylamino, alkanoylamino or alkanoylamino, benzoylamino substituted by halogen, amino, and / or phenyl, carbamoyl, carboxy, imidazolyl, lower alkylthio, tetrahydropyrrolyl, hydroxy, indolyl or hydroxyphenyl or by halogen, lower alkoxy or nitro substituted benzoylamino or phthalimino, A is unsubstituted or lower alkyl substituted α, ω-alkylene of 1 to 3 carbon atoms or a bond, and B is methylene or a bond, with the proviso that A is different from a bond, when B is a bond wherein the substituents of phenyl are selected from the group consisting of lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, halogen, amino, haloloweralkyl, hydroxyloweralkyl, amino-lower alkyl and nitro, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß R° Carboxy, Alkoxycarbonyl oder durch Amino, Mono- oder Diniederalkylamino, Hydroxy oder Niederalkanoyloxy substituiertes Alkoxycarbonyl bedeutet, R⁷ für Amino, Mononiederalkylamino, Niederalkylamino oder Benzoylamino steht, sowie pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.4. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1 and 3, characterized in that R ° is carboxy, alkoxycarbonyl or by amino, mono- or di-lower alkylamino, hydroxy or lower alkanoyloxy-substituted alkoxycarbonyl, R ^{7 is} amino, Mononiederalkylamino, lower alkylamino or Benzoylamino, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß R³ und R⁴ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl oder durch Niederalkyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Halogen, Amino, Halogenniederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Aminoniederalkyl oder Nitro substituiertes Phenyl bedeuten, und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.5. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1 and 4, characterized in that R ³ and R ^{4 are} independently hydrogen, lower alkyl, phenyl or lower alkyl, hydroxy, lower alkoxy, halogen, amino, halo-lower alkyl, Hydroxiliederalkyl, amino-lower alkyl or Nitro substituted phenyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel i gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Hydroxy oder Niederalkoxy bedeutet, R² für Wasserstoff, Alkyl, Hydroxy oder Niederalkoxy steht, R³ für Wasserstoff, Niederalkyl, Phenyl, Halogenphenyl oder Phenylniederalkyl steht, R⁴ und R⁵ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeuten, R⁶ für Carboxy, Alkoxycarbonyl oder Hydroxyniederalkoxycarbonyl steht, R⁷ Amino, Mononiederalkylamino, Niederalkanoylamino oder Benzoylamino bedeutet, A für unsubstituiertes oder durch Niederalkyl substituiertes α,ω-Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Bindung steht und B Methylen oder eine Bindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß A von einer Bindung verschieden ist, wenn B eine Bindung bedeutet, und pharmazeutisch annenmbaren Salzen davon.6. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1, characterized in that R ^{1 is} hydroxy or lower alkoxy, R ^{2 is} hydrogen, alkyl, hydroxy or lower alkoxy, R ^{3 is} hydrogen, lower alkyl, phenyl, halophenyl or phenyl , R ⁴ and R ⁵ is hydrogen or lower alkyl, R ⁶ is carboxy, alkoxycarbonyl or Hydroxyniederalkoxycarbonyl, R ⁷ is amino, mono-lower alkylamino, lower alkanoylamino or benzoylamino, A represents unsubstituted or lower alkyl-substituted α, ω-alkylene having 1 to 3 carbon atoms, or B is a bond and B is methylene or a bond, provided that A is different from a bond when B is a bond and pharmaceutically acceptable salts thereof.

7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Hydroxy ist, R² für Wasserstoff, Alkyl oder Hydroxy steht, R³ Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogenphenyl bedeutet, R⁴ für Wasserstoff oder Halogenphenyl und R⁵ für Wasserstoff stehen, R⁶ Carboxy, Niederalkoxycarbonyl oder Hydroxyniederelkoxycarbonyl bedeutet, R⁷ Amino, Mononiederalkylamino, Niederalkanoylamino oder Benzoylamino bedeutet, Afüra,ü)-Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Bindung steht und B Methylen oder eine Bindung bedeutet, mit der Maßgabe, daß A von einer Bindung verschieden ist, wenn B eine Bindung bedeutet, und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.7. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1, characterized in that R ^{1 is} hydroxy, R ^{2 is} hydrogen, alkyl or hydroxy, R ^{3 is} hydrogen, lower alkyl or halophenyl, R ^{4 is} hydrogen or halophenyl and R ⁵ represent hydrogen, R ⁶ is carboxy, lower alkoxycarbonyl or Hydroxyniederelkoxycarbonyl, R ⁷ is amino, mono-lower alkylamino, lower alkanoylamino or benzoylamino, AFUERA, ü) alkylene having 1 to 3 carbon atoms or a bond, and B represents methylene or a bond, with the Provided that A is different from a bond when B is a bond and pharmaceutically acceptable salts thereof.

8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Hydroxy ist, R² für Wasserstoff, Niederalkyl oder Hydroxy steht, R³ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen, R⁶ für Carboxy oder Niederalkoxycarbonyl steht, R⁷ Amino oder Mononiederalkylamino bedeutet, A für α,ω-Alkylen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, B eine Bindung bedeutet., sowie pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon.8. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1, characterized in that R ^{1 is} hydroxy, R ^{2 is} hydrogen, lower alkyl or hydroxy, R ^{3 is} hydrogen or lower alkyl, R ⁴ and R ^{5 are} hydrogen, R ^{6 is} carboxy or lower alkoxycarbonyl, R ^{7 is} amino or mono-lower alkylamino, A is α, ω-alkylene of 1 to 3 carbon atoms, B is a bond, and pharmaceutically acceptable salts thereof.

9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ und R² Hydroxy bedeuten, R³ für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen, R⁶ Carboxy bedeutet, R⁷ für Amino steht, A Methylen und B eine Bindung bedeutet, sowie von deren Carbonsäureniederalkylestern und pharmazeutisch annehmbaren Salzen.9. A process for preparing compounds of the formula I according to claim 1, characterized in that R ¹ and R ^{2 are} hydroxy, R ^{3 is} hydrogen or lower alkyl, R ⁴ and R ^{5 are} hydrogen, R ^{6 is} carboxy, R ⁷ is amino, A is methylene and B is a bond, as well as their Carbonsäureniederalkylestern and pharmaceutically acceptable salts.

10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E^-Amino-B-phosphono-S-pentensäure und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze hergestellt werden.10. The method according to claim 1, characterized in that E ^ amino B-phosphono-S-pentenoic acid and its pharmaceutically acceptable salts are prepared.

11. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E^-Amino^-methyl-B-phosphono-S-pentensäure und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze hergestellt werden.11. The method according to claim 1, characterized in that E ^ -Amino ^ -methyl-B-phosphono-S-pentenoic acid and their pharmaceutically acceptable salts are prepared.

12. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen, ausgewählt aus der Gruppe der folgenden Ester:12. The method according to claim 1, characterized in that compounds selected from the group of the following esters:

E-2-Amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensäureethylester, E^-Amino^-methyl-B-phosphono-S-pentensäuremethylester, E-2-Amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensäure-n-propylester, E-2-Amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensäure-n-butylester, E-2-Amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensäure-iso-butylester, E^-Amino^-methyl-B-phosphono-S-pentensäure-n-pentylester, E-2-Amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentensäure-n-hexylester sowie von deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, hergestellt werden.E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentenoic acid ethyl ester, E ^ -amino-methyl-B-phosphono-S-pentenoic acid methyl ester, E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3- pentenoic acid n-propyl ester, n-butyl E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentenoate, iso-butyl E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentenoate, E ^ -Amino ^ -methyl-B-phosphono-S-pentenoic acid n-pentyl ester, E-2-amino-4-methyl-5-phosphono-3-pentenoic acid n-hexyl ester, and of their pharmaceutically acceptable salts ,

13. Verwendung der in Anspruch 1 genannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man sie zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten insbesondere von Antikonvulsiva einsetzt.13. Use of the compounds mentioned in claim 1, characterized in that they are used for the preparation of pharmaceutical preparations, in particular of anticonvulsants.

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II,14. The method according to claim 1, characterized in that a compound of formula II,

R⁴ R⁵ R ⁴ R ⁵

Ub-L-Z*
// ' ^(ll) Ub-LZ *
// ' ^(ll)

X A—. Z⁷ XA. Z ⁷

worin R³, R⁴, R⁵, A und B wie für Formel I definiert sind, Z⁶ für geschütztes Carboxy steht, Z⁷ für geschütztes Amine steht und X für reaktionsfähiges verestertes Hydroxy steht, mit einer Verbmdung der Formel III,wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , A and B are as defined for formula I, Z ^{6 is} protected carboxy, Z ^{7 is} protected amines and X is reactive esterified hydroxy, with a compound of formula III,

OR
Z¹ P (III)OR
Z ¹ P (III)

Z² Z ²

worin Z¹ für geschütztes Hydroxy steht, Z² für Niederalkyl, geschützten Wasserstoff oder geschütztes Hydroxy steht und R Niederalkyl bedeutet, umsetzt und im Anschluß an diese Umsetzung die geschützten Gruppen freisetzt.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß Z¹ Miederalkoxy, Z² Niederalkyl,wherein Z ^{1 is} protected hydroxy, Z ^{2 is} lower alkyl, protected hydrogen or protected hydroxy, and R is lower alkyl, and subsequent to this reaction liberates the protected groups.
15. The method according to claim 14, characterized in that Z ¹ Miederalkoxy, Z ² lower alkyl,

Diniederalkoxyniederalkyl oder Niederalkoxy, R Niederalkyl, Z⁶ Niederalkoxycarbonyl, Z⁷ Formylamino und X Halogen bedeuten.
16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einer Verbindung der Formel IV,Diniederalkoxyniederalkyl or lower alkoxy, R is lower alkyl, Z ⁶ lower alkoxycarbonyl, Z ⁷ formylamino and X is halogen.
16. The method according to claim 1, characterized in that in a compound of formula IV,

ι H / ζ^{7 (IV)} ι H / ζ ^{7 (IV)}

7 . ρ δ t7. ρ δ t

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