DD263052A5 - PROCESS FOR PREPARING NEW COMPOUNDS - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) und von physiologisch annehmbaren Salzen davon. In Formel (I) bedeutet: Q und Q exp 1 bis Q exp 8 Wasserstoff; A eine Gruppe der Formel CONQ exp 9 (CH ind 2) ind n-, worin n 4 und Q exp 9 Wasserstoff darstellt; B eines Isopropylgruppe; E eine Carboxylgruppe; Z eine Carboxyl- oder C ind 2-5 -Carboalkoxygruppe; D eine Methylgruppe; (X) ein Naphthyl- oder Indolylringsystem; und - NY einen Pyrrolidinylring; und physiologisch annehmbare Salze davon; Einschränkende Bedingungen sind gegeben. Neue Verbindung sind: N-(1(S)-Carboxy-5-(5-(2(R,s)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)naphth-2-ylcarboxamido)pentyl)-(R,S)-prolin, N-(1(S)-Carboxy-5-(8-(2(R,S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)naphth-2-ylcarboxamido)pentyl)-(R,S)-alanyl-(S)-prolin, N-(1(S)-Carboxy-5-(4-(2(S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1H-indol-2-ylcarboxamido)pentyl)-(S)-alanyl-(S)-prolin. Formel (I){Verfahren, Herstellung, Verbindungen, N-(1(S)-Carboxy-5-(5-(R,S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)naphth-2-ylcarboxamido)pentyl)-(R,S)-alanyl-(S)-prolin}The invention relates to the preparation of compounds of the formula (I) and of physiologically acceptable salts thereof. In formula (I): Q and Q exp 1 to Q exp 8 are hydrogen; A is a group of formula CONQ exp 9 (CH ind 2) ind n-, wherein n is 4 and Q exp 9 is hydrogen; B of an isopropyl group; E is a carboxyl group; Z is a carboxyl or C 2-5 carboalkoxy group; D is a methyl group; (X) a naphthyl or indolyl ring system; and - NY is a pyrrolidinyl ring; and physiologically acceptable salts thereof; Restrictive conditions are given. New compounds are: N- (1 (S) -carboxy-5- (5- (2 (R, s) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) naphth-2-ylcarboxamido) pentyl) - (R, S) -proline, N- (1 (S) -carboxy-5- (8- (2 (R, S) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) naphth-2-ylcarboxamido) pentyl) - (R, S) -alanyl- (S) - proline, N- (1 (S) -carboxy-5- (4- (2 (S) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -1H-indol-2-ylcarboxamido) pentyl) - (S) -alanyl- (S) proline. Formula (I) {Process, Preparation, Compounds, N- (1 (S) -carboxy-5- (5- (R, S) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) naphth-2-ylcarboxamido) pentyl) - (R, S) -alanyl- (S) -proline}

Description

worin R, (X), A, D, E, Q⁶ bis Q⁸ und N Y die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn es angemessen ist, geschützte Formen davon sind, und Q¹⁰ einen entsprechenden Carboxyl- oder Carbamoylvorläufer darstellt, mit einem Mittel oder Mitteln, das (die) die Umwandlung der Vorläufergruppe Q¹⁰ in eine Carboxyl- oder Carbamoylgruppe bewirkt(en), behandelt wird; und, wenn verlangt, eine oder mehrere der wahlweisen Reaktionen (i) bis (iii) nach Anspruch 2, oder wenn es angemessen ist, eine oder mehrere weitere wahlweisen Reaktionen in jeder beliebigen Reihenfolge vorgenommen werden.wherein R, (X), A, D, E, Q ⁶ to Q ⁸ and NY are as defined above, or if appropriate, protected forms thereof, and Q ^{10 is} a corresponding carboxyl or carbamoyl precursor, having a Means or agents that will cause the conversion of precursor group Q ¹⁰ into a carboxyl or carbamoyl group; and, if desired, one or more of the optional reactions (i) to (iii) of claim 2, or, where appropriate, one or more further optional reactions in any order.

4. Verfahren nach Anspruch 3(A), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter Verwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) zur Unterdrückung der Razemisierung in einem geeigneten Lösungsmittel und bei einer zwischen -15⁰C und Raumtemperatur liegenden Temperatur vorgenommen wird.4. The method according to claim 3 (A), characterized in that the reaction using dicyclohexylcarbodiimide (DCCI) in the presence of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) to suppress the racemization in a suitable solvent and at between -15 ⁰ C and room temperature lying temperature is made.

5. Verfahren nach Anspruch 3 (B), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung, wie es angemessen ist, in einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen wird.5. The method according to claim 3 (B), characterized in that the reaction is carried out at room temperature or under heating, as appropriate, in a suitable solvent.

6. Verfahren nach Anspruch 3(C), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung unter den in Anspruch 4 definierten DCCI/HOBT-Bedingungen oder durch gemischte Anhydrid-Kopplung vorgenommen wird.6. The method according to claim 3 (C), characterized in that the reaction is carried out under the conditions defined in claim 4 DCCI / HOBT conditions or by mixed anhydride coupling.

7. Verfahren nach Anspruch 3(D) bis (E), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung durch Hydrierung über einem geeigneten Katalysator vorgenommen wird.7. The method of claim 3 (D) to (E), characterized in that the reaction is carried out by hydrogenation over a suitable catalyst.

8. Verfahren nach Anspruch 3(F), dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung die Hydrolyse einer Verbindung von Formel (XIX), worin Q¹⁰ Cyano ist, oder die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIX), worin Q¹⁰ ein entsprechendes Carbonylderivat ist, mit einem oder mehreren geeigneten Mitteln, die die Umwandlung des Carbonylderivats in eine Carboxylgruppe bewirken, umfaßt.8. The method of claim 3 (F), characterized in that the reaction is the hydrolysis of a compound of formula (XIX), wherein Q ^{10 is} cyano, or the reaction of a compound of formula (XIX), wherein Q ^{10 is} a corresponding carbonyl derivative , with one or more suitable agents which cause the conversion of the carbonyl derivative into a carboxyl group.

9. Verfahren nach einer der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der auf diese Weise hergestellten Verbindung von Formel (I) oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon um:A process according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the compound of formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof prepared in this way is:

N-(1 (S)-Ca rboxy-5-[5-(2(R,S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)naphth-2-ylcarboxamido]pentyl)-(R,S)-alanyl-(S)-prolin,N- (1 (S) -casboxy-5- [5- (2 (R, S) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) naphth-2-ylcarboxamido] pentyl) - (R, S) -alanyl- (S) proline,

N-(1(S)-Carboxy-5-[8-(2(R,S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) naphth-2-ylcarboxamido]pentyl-(R,S)-alanyl-(S)-prolin oderN- (1 (S) -carboxy-5- [8- (2 (R, S) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) naphth-2-ylcarboxamido] pentyl- (R, S) -alanyl- (S) -proline or

N-(1(S)-Carboxy-5-[4-(2(S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1H-indol-2-ylcarboxaymido]pentyl)-(S)-alanyl-(S)-prolin,N- (1 (S) -carboxy-5- [4- (2 (S) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -1H-indol-2-ylcarboxaymido] pentyl) - (S) -alanyl- (S) -proline .

oder einen Halbester (nach obiger Definition) von jederor a half ester (as defined above) of each

oder ein physiologisch annehmbares Salz jeder derartigen Verbindung handelt.or a physiologically acceptable salt of any such compound.

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer, blutdrucksenkender Verbindungen.The invention relates to a process for the preparation of new hypotensive compounds.

Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art

Verbindungen, die eine ß-adrenergische Blockierungswirkung aufweisen, wie sie zum Beispiel in US-PS 3.705.907 beschrieben werden, finden breite Anwendung in der Therapie hypertonischer Zustände. Eine andere Klasse von Mitteln, die zur Behandlung von Hypertonie eingesetzt werden, sind Inhibitoren von Angiotensin-Umwandlungs-Enzym (ACE), wie zum Beispiel in EP-PS 0.012.401 beschrieben wird. Man ist der Meinung, daß Verbindungen, die gleichzeitig Beta-Rezeptorblockerund ACE-Inhibitoren sind, für die Behandlung und Prophylaxe von Hypertonie und anderen Zuständen besonders nützlich sind.Compounds which exhibit a β-adrenergic blocking effect, for example as described in US Pat. No. 3,705,907, are widely used in the therapy of hypertonic conditions. Another class of agents used to treat hypertension are inhibitors of angiotensin converting enzyme (ACE), as described, for example, in European Patent 0,012,401. It is believed that compounds which are simultaneously beta-receptor blockers and ACE inhibitors are particularly useful for the treatment and prophylaxis of hypertension and other conditions.

In der EP-PA 85306144.8 werden neuartige Verbindungen der Formel (I) (nach folgender Definition) und ihre physiologisch annehmbaren Salze so beschrieben, daß sie sowohl Beta-Blockierungswirkung als auch ACE-Inhibitionswirkung aufweisen. In Formel (I) stellen dar:In EP-A-85306144.8, novel compounds of formula (I) (as defined below) and their physiologically acceptable salts are described as having both beta-blocking and ACE inhibitory activities. In formula (I) represent:

Q Q¹ Q³ Q⁴ ζ Q⁷ ρQQ ¹ Q ³ Q ⁴ ζ Q ⁷ ρ

i Γ I i ill ~ ο)i Γ I i ill ~ ο)

B-N-C-C-C-O- (X) -A-C-N-C-C-NYB-N-C-C-C-O- (X) -A-C-N-C-C-NY

___ C; OH (f Q° QO ^fc ___C; OH (f Q ° QO^fc

Q und Q¹ bis Q⁸ Atome oder Gruppen, die unabhängig unter Wasserstoff und C^-Alkyl ausgewählt wurden; A eine Gruppe der Formel -(CO)iHNQ⁹)_m-(CH2)_n-» worin k und m entweder beide 0 oder beide 1 sind, η 1 bis 6 beträgt, Q⁹ unter Wasserstoff und C^-Alkyl ausgewählt ist, und jede der-(CH₂)_n-Gruppen unabhängig wahlweise durch eine oder zwei C_w-Alkylgruppen substituiert ist;Q and Q ¹ to Q ^{8 are} atoms or groups independently selected from hydrogen and C 1-4 alkyl; A is a group of the formula - (CO) iHNQ ⁹ ) _m - (CH 2) _n - in which k and m are either both O or both 1, η is 1 to 6, Q ^{9 is selected} from hydrogen and C 1 to C 4 alkyl, and each of the - (CH ₂ ) _n groups is independently optionally substituted by one or two C _w alkyl groups;

B eine C^-Alkylgruppe;B is a C 1-4 alkyl group;

E und Z unabhängig unter Carboxyl und Carboxylderivaten ausgewählte Gruppen, z. B. Ester; D Wasserstoff oder eine C^-Alkylgruppe, die wahlweise durch eine Aminogruppe substituiert ist;E and Z are independently selected from carboxyl and carboxyl derivatives, e.g. For example, esters; D is hydrogen or a C 1-4 alkyl group optionally substituted by an amino group;

(X) einen Benzenring oder ein Naphthyl-oder Indorylringsystem, von denen jedes wahlweise in jeder beliebigen Position durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, die unabhängig ausgewählt sind unter C₁^₁-Alkyl (das selbst wahlweise durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist), C_M-Alkoxy, Halogen, Nitro, Amino, Carboxy, Ci_4-Alkoxycarbonyl und(X) a benzene ring or a naphthyl or indoryl ring system, each of which is optionally substituted in any position by one or more substituents independently selected from C _{1 to} C ₁ alkyl (which itself is optionally substituted by one or more halogen atoms ), C _M alkoxy, halogen, nitro, amino, carboxy, C 1-4 -alkoxycarbonyl and

Hydroxy; und —N Y einen Pyrrolidinyl-, Oxazolidinyl- oder Thiazolidinylring oder ein unter lndolinyl,Chinolinyl undhydroxy; and -N Y is a pyrrolidinyl, oxazolidinyl or thiazolidinyl ring or an indolinyl, quinolinyl and

Tetrahydrochinolinyl ausgewähltes Ringsystem,Tetrahydroquinolinyl selected ring system,

und die Formel (I) auch die physiologisch annehmbaren Salze davon umfaßt.and the formula (I) also includes the physiologically acceptable salts thereof.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Mit der Erfindung sollen Verbindungen der obigen Art bereitgestellt werden, die sich durch besonders günstige Eigenschaften auszeichnen.With the invention, compounds of the above type are to be provided, which are characterized by particularly favorable properties.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Es wurde jetzt entdeckt, daß bestimmte einzelne Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch annehmbaren Salze besonders vorteilhafte Beta-Rezeptorblockerund ACE-Inhibitoren sind.It has now been discovered that certain individual compounds of formula (I) and their physiologically acceptable salts are particularly advantageous beta-receptor blockers and ACE inhibitors.

Durch die Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung der drei folgenden individuellen Verbindungen, und zwar:The invention therefore provides a process for the preparation of the following three individual compounds, namely:

N-(1(S)-Carboxy-5-[5-(2(R,S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) naphth-2-ylcarboxamido]pentyl-(R,S)-alanyl-(S)-prolin, N-(1(S)-Carboxy-5-[8-(2(R,S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) napth-2-ylcarboxamido]pentyl)-(R,S)-alanyl-(S)-prolin, und N-(1(S)-Carboxy-5-[4-(2-(S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1H-indol-2-ylcarboxamido]pentyl)-(S)-alanyl-(S)-prolin, und deren Halbester (in denen Z C₂-S-CarboaIkoxy ist),N- (1 (S) -carboxy-5- [5- (2 (R, S) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -naphth-2-ylcarboxamido] pentyl- (R, S) -alanyl- (S) -proline , N- (1 (S) -carboxy-5- [8- (2 (R, S) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -naphth-2-ylcarboxamido] -pentyl) - (R, S) -alanyl- (S) -proline, and N- (1 (S) -carboxy-5- [4- (2- (S) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -1H-indol-2-ylcarboxamido] pentyl) - (S) -alanyl- (S) -proline, and its half-esters (in which Z is C ₂ -S-carboalkoxy),

die anschließend als die erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet werden, und von deren physiologisch annehmbaren Salzen zur Verfügung gestellt.which are hereinafter referred to as the compounds of the invention, and provided by their physiologically acceptable salts.

Von diesen werden N-(1(S)-Carboxy-5-[4-(2-(S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1H-indol-2-ylcarboxamido]pentyl-(S)-alanyl-(S)-prolin, seine Halbester (nach obiger Definition) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze aufgrund ihrer besonders vorteilhaften Kombination von ACE-Inhibitions- und ß-Blockierungswirkungen ganz besonders bevorzugt.Of these, N- (1 (S) -carboxy-5- [4- (2- (S) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -1H-indol-2-ylcarboxamido] -pentyl- (S) -alanyl- (S. ) -proline, its half-esters (as defined above) and their pharmaceutically-acceptable salts are most particularly preferred because of their particularly advantageous combination of ACE inhibition and β-blocking effects.

Die Bezeichnung N-(1(S)-Carboxy-5-]4-(2-(S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1H-indol-2-ylcarboxamido]pentyl-(S)-alanyl-(S)-prolin wird hier zur Beschreibung des (S), (S), (S), (S)-Isomeren von N-(1-Carboxy-5-[4-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1H-indol-2-ylcarboxamido]pentyl-alanyl-prolin verwendet, wenn es im wesentlichen frei von anderen optischen Isomeren oder irgendeiner Mischung dieser Isomere mit anderen optischen Isomeren ist, das vorteilhafterweise mindestens 50Ma.-%/Masse, vorzugsweise mindestens 90Ma.-%/Masse und am besten mindestens 95Ma.-%/Masse des ersteren Isomeren enthält.The term N- (1 (S) -carboxy-5-] 4- (2- (S) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -1H-indol-2-ylcarboxamido] pentyl- (S) -alanyl- (S) -proline is used herein to describe the (S), (S), (S), (S) isomer of N- (1-carboxy-5- [4- (2-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -1H-indole 2-ylcarboxamido] pentyl-alanyl-proline when it is substantially free of other optical isomers or any mixture of these isomers with other optical isomers, which is advantageously at least 50 mass% / mass, preferably at least 90 mass% / mass and most preferably at least 95Ma .-% / mass of the former contains isomers.

Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Herstellung der nichtphysiologisch annehmbaren Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie sie beispielsweise als Vorläufer bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch annehmbaren Salzen verwendet werden können.The invention also extends to the preparation of the non-physiologically acceptable salts of the compounds of the invention, such as may be used as precursors in the preparation of the compounds of formula (I) and their physiologically acceptable salts.

Die physiologisch annehmbaren Salze von erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen von organischen und anorganischen Säuren sowie von Basen abgeleitete Salze. Von Säuren abstammende Salze sind Acetat, Adipat. Alginat, Asp'artat, Benzoat, ' Benzensulfonat, Hydrogensulfat, Butyrat, Citrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, 2-Naphthalensulfonat, Nicotinat, Oxalat, Palmoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, Tosylat und Undecanoat.The physiologically acceptable salts of compounds of the invention include salts derived from organic and inorganic acids as well as from bases. Acid-derived salts are acetate, adipate. Alginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, hydrogensulfate, butyrate, citrate, camphorate, camphorsulfonate, cyclopentanopropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, fumarate, glucoheptanoate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonate , Lactate, maleate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, oxalate, palmoate, pectinate, persulfate, 3-phenylpropionate, pivalate, propionate, succinate, tartrate, thiocyanate, tosylate and undecanoate.

Basensalze umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze wie Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen wie Dicyclohexylaminosalze, N-Methyl-D-glucamin und Salze mit Aminosäuren wie Arginin und Lysin.Base salts include ammonium salts, alkali metal salts such as sodium and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium salts, salts with organic bases such as dicyclohexylamine salts, N-methyl-D-glucamine and salts with amino acids such as arginine and lysine.

Quaternäre Ammoniumsalze können gebildet werden, wenn eine stickstoffhaltige Gruppe vorhanden ist, zum Beispiel durch die Umsetzung mit niederen Alkylhlogeniden wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden; Dialkylsulfaten, langkettigen Halogeniden wie Decyl-, Layryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden, Arakylhalogeniden wie Benzyl- und Phenethylbromiden.Quaternary ammonium salts can be formed when a nitrogen-containing group is present, for example by reaction with lower alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl chlorides, bromides and iodides; Dialkyl sulfates, long-chain halides such as decyl, layryl, myristyl and stearyl chlorides, bromides and iodides, Arakylhalogeniden such as benzyl and phenethyl bromides.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze können immer dort eingesetzt werden, wo ein ACE-Inhibitor und/oder ß-Blockierer angemessen ist. So können die Verbindungen der Formel (I) und ihre physiologisch annehmbaren Salze zum Beispiel in der Therapie von kardiovaskulären Störungen eingesetzt werden, speziell für die Behandlung aller Formen von Hypertonie, sowohl bei der lang- als auch der kurzfristigen (besonders bei der mit hohen Serum-Reninmengen verbundenen) und im allgemeinen für die Behandlung und Prophylaxe von kongestiven Herzleiden. Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch annehmbaren Salze können auch zur Behandlung von Hyperaldosteronismus, Angina pectoris, Glaucom und Migräne Anwendung finden.The compounds of the formula I and their salts can always be used where an ACE inhibitor and / or β-blocker is appropriate. For example, the compounds of formula (I) and their physiologically acceptable salts can be used in the therapy of cardiovascular disorders, especially for the treatment of all forms of hypertension, both in the long and short term (especially in those with high serum -Reninmengen associated) and in general for the treatment and prophylaxis of congestive heart disease. Compounds of formula (I) and their physiologically acceptable salts may also find use in the treatment of hyperaldosteronism, angina pectoris, glaucoma and migraine.

Die Menge, die von einer erfindungsgemäßen Verbindung oder einem physiologisch annehmbaren Salz davon gebraucht wird, um die erwünschte biologische Wirkung zu erzielen, wird selbstverständlich von einer Anzahl von Faktoren abhängen, zum Beispiel der spezifischen gewählten Verbindung, dem Zweck, für den sie vorgesehen ist, der Art der Verabreichung und dem Empfänger. Im allgemeinen geht man davon aus, daß eine tägliche Dosis im Bereich von 1 ng bis 100 mg pro Tag, pro Kilogramm Körpergewicht liegt, z. B. 50 ng bis 50 mg und vor allem 500 ng bis 5 mg/kg/Tag beträgt. Zum Beispiel liegt eine intravenöse Dosis im Bereich von 10ng bis 1 mg/kg, die-entsprechend als Infusion von 0,1 ng bis 50 μg pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Für diesen Zweck geeignete Infusionsflüssigkeiten enthalten beispielsweise von 0,01 ng bis 100μg, vor allem von 0,1 ng bis 100pg pro Milliliter. Einheitsdosen enthalten zum Beispiel 100 ng bis 100 mg des Wirkstoffes, zum Beispiel enthalten Ampullen zur Injektion 100ng bis 1 mg, und oral verabreichbare Einheitsdosisformulierungen wie Tabletten oder Kapseln enthalten zum Beispiel von 0,001 bis 50, speziell 0,02 bis 20mg. Im vorstehenden Abschnitt beziehen sich die im Falle von physiologisch annehmbaren Salzen angegebenen Massen auf die Masse des Wirkstoffions, das heißt auf das von der Verbindung der Formel (I) abgeleitete lon.The amount needed by a compound of the invention or a physiologically acceptable salt thereof to achieve the desired biological effect will, of course, depend on a number of factors, for example the specific compound chosen, the purpose for which it is intended, the mode of administration and the recipient. In general, it is believed that a daily dose is in the range of 1 ng to 100 mg per day, per kilogram of body weight, e.g. B. 50 ng to 50 mg and especially 500 ng to 5 mg / kg / day. For example, an intravenous dose is in the range of 10 ng to 1 mg / kg, which can be administered as an infusion of 0.1 ng to 50 micrograms per kilogram per minute. For this purpose suitable infusion liquids contain, for example, from 0.01 ng to 100 .mu.g, especially from 0.1 ng to 100pg per milliliter. For example, unit doses contain 100ng to 100mg of the active ingredient, for example, vials for injection contain 100ng to 1mg, and orally administrable unit dose formulations such as tablets or capsules contain from 0.001 to 50, especially 0.02 to 20mg. In the preceding section, the masses indicated in the case of physiologically acceptable salts refer to the mass of the active substance ion, that is to the ion derived from the compound of the formula (I).

Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch annehmbaren Salze als die Verbindung an sich verwendet werden können, werden sie zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe der oben angeführten Zustände vorzugsweise als erfindungsgemäße Formulierung mit einem dafür annehmbaren Trägermittel bereitgestellt. Das Trägermittel muß natürlich in dem Sinne „annehmbar" sein, daß es mit den anderen Ingredienzien der Formulierung verträglich ist und für den Empfänger nicht schädlich ist. Das Trägermittel kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einheits-Dosis-Formulierung formuliert, zum Beispiel als Tablette, die 0,05 bis 95Ma.-% Verbindung enthalten kann. Andere pharmakologisch aktive Substanzen können auch in den erfindungsgemäßen Formulierungen nach obiger Beschreibung vorhanden sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch annehmbaren Salze können in die Formulierungen entweder in Form einer Säure, eines Salzes oder Esters davon eingearbeitet werden, und die Formulierungen können nach einer der allgemein bekannten Techniken der Pharmazie hergestellt werden, die im wesentlichen aus einem Vermischen der Bestandteile der Formulierungen besteht.Although the compounds of the present invention and their physiologically acceptable salts can be used as the compound per se, they are preferably provided for use in the treatment or prophylaxis of the above-noted conditions as a formulation of the invention having an acceptable carrier. The carrier must of course be "acceptable" in the sense that it is compatible with the other ingredients of the formulation and is not harmful to the recipient The carrier may be a solid or a liquid and is preferably compounded with the compound as a unit dose. Formulated, for example, as a tablet, which may contain 0.05 to 95% by mass of compound Other pharmacologically active substances may also be present in the formulations according to the invention as described above The compounds according to the invention and their physiologically acceptable salts may be incorporated into the formulations either in the form of an acid, salt or ester thereof, and the formulations may be prepared according to one of the well known techniques of pharmacy consisting essentially of mixing the ingredients of the formulations.

Die Formulierungen umfassen die für die orale, rektale, örtliche, bukkale (z. B. sub-linguale), parenterale (z. B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeigneten, wobei die geeignetste Verabreichungsform in jedem einzelnen Fall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Beschaffenheit der betreffenden erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon abhängen wird. Für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen können in Form einzelner Einheiten vorliegen, wie Kapseln, Kachets, Pastillen oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon enthalten; von Pulver oder Granulaten; einer Lösung oder einer Suspension in einer wäßrigen Flüssigkeit oder einer nicht-wäßrigen Flüssigkeit; einer Öl-in-Wasser-Emulsion; oder einer Wasser-in-Ölflüssigkeit-Emulsion. Derartige Formulierungen können nach einer beliebigen Pharmaziemethode hergestellt werden, aber alle Methoden weisen den Schritt auf, daß die Verbindung mit dem Trägermittel, das einen oder mehrere zusätzliche Bestandteil(e) darstellt, zusammengebracht wird. Im allgemeinen werden sie durch gleichmäßiges und inniges Vermischen der Verbindung mit den flüssigen oder fein verteilten festen Trägermitteln oder beiden und anschließend, wenn erforderlich, Formen des Produktes zu dem verlangten Präparat hergestellt. Eine Tablette kann beispielsweise durch Zusammenpressen oder Formen eines Pulvers oder von Granulaten der Verbindung, wahlweise mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteil(n), hergestellt werden. Gepreßte Tabletten können so hergestellt werden, daß die Verbindung in einer freifließenden Form, wie als Pulver oder Granulate, wahlweise mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Verdünnungsmittel, oberflächenaktiven oder Dispergiermittel(n) vermischt, in einer geeigneten Maschine gepreßt wird. Geformte Tabletten können dadurch hergestellt werden, daß die pulverisierte Verbindung mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtet und in einer geeigneten Maschine geformt wird. ιThe formulations include those suitable for oral, rectal, topical, buccal (e.g., sub-lingual), parenteral (e.g., subcutaneous, intramuscular, intradermal, or intravenous) administration, with the most suitable dosage form being used in each case The nature and severity of the condition to be treated and the nature of the subject compound or a physiologically acceptable salt thereof will depend. Formulations suitable for oral administration may be in the form of discrete units, such as capsules, cachets, troches, or tablets, each containing a certain amount of the compound of the invention or a physiologically acceptable salt thereof; of powder or granules; a solution or suspension in an aqueous liquid or a non-aqueous liquid; an oil-in-water emulsion; or a water-in-oil fluid emulsion. Such formulations may be prepared by any pharmacy method, but all methods include the step of bringing the compound together with the carrier agent which is one or more additional ingredients. In general, they are prepared by uniformly and intimately admixing the compound with the liquid or finely divided solid carriers or both, and then, if necessary, shaping the product into the required preparation. For example, a tablet may be prepared by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients. Compressed tablets may be prepared by pressing in a suitable machine the compound in a free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, surfactant or dispersing agent (s). Molded tablets may be prepared by moistening the powdered compound with an inert liquid diluent and shaping it in a suitable machine. ι

Für die bukkale (sub-linguale) Verabreichung geeignete Formulierungen sind Bonbons, die eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein physiologisch annehmbares Salz davon in einer gewürzten Grundlage, normalerweise Saccharose und Akaziengummi oder Tragacanth, enthalten; sowie Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Grundlage wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Akaziengummi enthalten.Formulations suitable for buccal (sub-lingual) administration are candies containing a compound of the invention or a physiologically acceptable salt thereof in a seasoned base, usually sucrose and acacia or tragacanth; and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and gum acacia.

Für die parenterale Verabreichung geeignete erfindungsgemäße Formulierungen sind im allgemeinen sterile wäßrige Präparate einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon, wobei die Präparate vorzugsweise mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers isotonisch sind. Diese Präparate werden vorzugsweise intravenös verabreicht, obwohl die Verabreichung auch mit Hilfe subkutaner oder intramuskulärer oder intradermaler Injektionen erfolgen kann. Solche Präparate werden im allgemeinen durch Vermischen der Verbindung mit Wasser hergestellt, wobei das Produkt steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Erfindungsgemäße injizierbare Zusammensetzungen werden im allgemeinen 0,1 bis 5Ma.-%/Masse Wirkstoff enthalten.Formulations of the invention suitable for parenteral administration are generally sterile aqueous preparations of a compound of the invention or a physiologically acceptable salt thereof, which preparations are preferably isotonic with the blood of the intended recipient. These preparations are preferably administered intravenously, although administration may also be by subcutaneous or intramuscular or intradermal injections. Such preparations are generally prepared by mixing the compound with water, making the product sterile and isotonic with the blood. Injectable compositions according to the invention will generally contain 0.1 to 5% by mass / mass of active ingredient.

Für die rektale Verabreichung geeignete Formulierungen werden vorzugsweise als Einheits-Dosis-Suppositorien angeboten. Diese können durch Vermischen der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon mit einem oder mehreren der üblichen festen Trägermittel, zum Beispiel Kakaobutter, und Formen des entstandenen Gemischs hergestellt. Für die örtliche Anwendung auf der Haut geeignete Formulierungen werden vorzugsweise in Form einer Salbe, Creme, Lotion, Paste, eines Gels, Sprays, Aerosols oder Öles angeboten. Mögliche Trägermittel sind Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole und Kombinationen davon. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15Ma.-%/Masse der Zusammensetzung, zum Beispiel von etwa 0,5 bis etwa 2%, vorhanden.Formulations suitable for rectal administration are preferably presented as unit dose suppositories. These can be prepared by mixing the compound of the invention or a physiologically acceptable salt thereof with one or more of the usual solid carriers, for example cocoa butter, and molding the resulting mixture. Formulations suitable for topical application to the skin are preferably presented in the form of an ointment, cream, lotion, paste, gel, spray, aerosol or oil. Possible carriers are petrolatum, lanolin, polyethylene glycols, alcohols and combinations thereof. The active ingredient is generally present at a concentration of 0.1 to 15 mass% / mass of the composition, for example from about 0.5 to about 2%.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren physiologisch annehmbaren Salze können in jeder herkömmlichen Art und Weise hergestellt werden, und in Übereinstimmung mit der Erfindung können sie beispielsweise nach jeder der anschließend beschriebenen Methoden hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre physiologisch annehmbaren Salze können nach jedem in der Peptid-Chemie üblichen Verfahren hergestellt werden und können die Kopplung der Arylkomponente, der Amino(hydroxy)alkoxy-Seitenkette und der Aminosäuren oder von deren Derivaten, die zusammen die erfindungsgemäßen Verbindungen bilden, in jeder beliebigen Reihenfolge umfassen. Man wird feststellen, daß zum Beispiel die Arylkomponente, die Seitenkette und die Aminosäuren oder deren Derivate in beliebiger Reihenfolge zur Bildung von zwei einzelnen chemisch einheitlichen Substanzen gekoppelt werden können, die dann als abschließende Verfahrensstufe (die als Aspekt der Erfindung beanspurcht werden kann) zur Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung oder eines Vorläufers dafür gekoppelt werden, und wenn verlangt, der Vorläufer in die verlangte erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt wird (wobei diese Umwandlung ebenfalls als ein Aspekt der Erfindung beansprucht werden kann), und wahlweise die erfindungsgemäße Verbindung, wenn verlangt, in eine andere erfindungsgemäße Verbindung umgewandelt wird, und ebenfalls wahlweise, wenn verlangt, jede auf diese Weise gebildete erfindungsgemäße Verbindung in ein physiologisch annehmbares Salz davon umgewandelt wird.The compounds of the invention and their physiologically acceptable salts may be prepared in any conventional manner, and in accordance with the invention may be prepared, for example, by any of the methods described hereinafter. The compounds of the invention and their physiologically acceptable salts can be prepared by any conventional method in peptide chemistry, and can include the coupling of the aryl moiety, the amino (hydroxy) alkoxy side chain and the amino acids or their derivatives, which together form the compounds of the invention, in any order. It will be appreciated, for example, that the aryl moiety, side chain and amino acids or their derivatives may be coupled in any order to form two discrete chemically unified substances which then form as the final processing step (which may be claimed as aspect of the invention) compound of the invention or a precursor thereof, and if desired, the precursor is converted into the claimed compound of the invention (which transformation can also be claimed as one aspect of the invention), and optionally the compound of the invention, if desired, to another compound of the invention, and also optionally, if desired, each compound of the invention thus formed is converted to a physiologically acceptable salt thereof.

Erfindungsgemäß wird daher ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon nach einer Herstellungsmethode für Verbindungen der Formel (I) und ihrer physiologisch annehmbaren Salze nach der Definition in der oben erwähnten EP-PA 85306144.8, zur Verfügung gestellt, wobei das Verfahren darin besteht, daß eine Verbindung R¹ mit einer Verbindung R² umgesetzt wird, worinTherefore, according to the present invention, there is provided a process for producing a compound of the invention or a physiologically acceptable salt thereof by a production method of compounds of the formula (I) and their physiologically acceptable salts as defined in the above-mentioned EP-A 85306144.8 It is that a compound R ^{1 is} reacted with a compound R ² , wherein

(a) R¹ ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel (II)(a) R ^{1 is} a reactive derivative of a compound of the formula (II)

R-(X) (II)R- (X) (II)

und R² eine Verbindung der Formel (III)and R ^{2 is} a compound of the formula (III)

Z Q⁷ DZQ ⁷ D

HQ^yN - (CH₂)_n -C-N-C-C-NY _(lll) HQ ^y N - (CH ₂ ) _n -CNCC-NY _(III)

Q⁶ Q O EQ ⁶ QOE

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon darstellt; oderor a reactive derivative thereof; or

(b) R¹ ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel (IV)(b) R ^{1 is} a reactive derivative of a compound of formula (IV)

R-(X)-A-CH ' (IV)R- (X) -A-CH '(IV)

Q⁶ Q ⁶

und R² ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel (V)and R ^{2 is} a reactive derivative of a compound of the formula (V)

HN - C - C - N Y ^(V) HN - C - C - NY ^(V)

QOEQOE

darstellt; oderrepresents; or

(c) R¹ eine Verbindung der Formel (Vl)(c) R ^{1 is} a compound of the formula (VI)

ZQDZQD

ι ι ιι ι ι

R-(X)-A-C-N-C-C-OH Μ)R- (X) -A-C-N-C-C-OH Μ)

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon und R² eine Verbindung der Formel (VII) HN Yor a reactive derivative thereof and R ^{2 is} a compound of the formula (VII) HN Y

°S° S

(VII)(VII)

oder ein reaktionsfähiges Derivat davon darstellt;or a reactive derivative thereof;

(worin R in den Verbindungen der Formeln (II) bis (VII) R eine Gruppe der Formel (VIII)(in which R in the compounds of the formulas (II) to (VII) R is a group of the formula (VIII)

Q Q¹ Q³ Q⁴ S - I - C - C - C - O - ^IVI"'QQ ¹ Q ³ Q ⁴ S - I - C - C - C - O - ^IVI "'

Q² OH Q⁵ Q ² OH Q ⁵

darstellt, oder R einen reaktionsfähigen Substituenten an Gruppe (X)₉ darstellt, und in den Formeln (II) bis (VIII) η, Q, Q¹ bis Q⁹, A, B, D, E, -N Y , (X) und Z die oben definierte Bedeutung haben, und wenn es angemessen ist, jede der Verbindungen deror R is a reactive substituent on group (X) ₉ , and in formulas (II) to (VIII) η, Q, Q ¹ to Q ⁹ , A, B, D, E, -NY, (X) and Z are as defined above and, if appropriate, each of the compounds of

Formel (II) bis (VII) und die Gruppe der Formel (VIII) geschützte Formen davon einschließt; und anschließend auf Wunsch eine oder mehrere der wahlweisen Reaktionen in jeder beliebigen Reihenfolge vorgenommen werden;Formula (II) to (VII) and the group of formula (VIII) includes protected forms thereof; and then, if desired, one or more of the optional reactions are performed in any order;

(i) Wenn es sich bei dem Produkt der Reaktion von Verbindung R¹ und R² um einen Vorläufer für eine Verbindung der Formel (I) handelt, wird dieser Vorläufer solchen Bedingungen ausgesetzt und/oder so mit einem passenden Mittel oder Mitteln · behandelt, daß dadurch die konsequente Bildung einer Verbindung der Formel (I) erfolgt;(i) When the product of the reaction of compound R ¹ and R ² is a precursor for a compound of formula (I), this precursor is exposed to such conditions and / or treated with a suitable agent or agents, that thereby the consequent formation of a compound of formula (I) takes place;

(ii) jede auf diese Weise gebildete Verbindung der Formel (I) wird in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt; (iii) jede gebildete Verbindung der Formel (I) wird in ein physiologisch annehmbares Salz davon umgewandelt. In den Formeln (II) bis (VIII) bezieht sich der Hinweis auf ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung mit einer derartigen Formel auf solche Verbindungen, wenn sie durch ejne oder mehrere reaktionsfähige Komponenten substituiert sind, und/oder auf solche Verbindungen, wenn von ihnen eine oder mehrere Komponenten durch eine oder mehrere reaktionsfähige Komponenten ersetzt sind.(ii) each compound of formula (I) thus formed is converted into another compound of formula (I); (iii) any compound of formula (I) formed is converted into a physiologically acceptable salt thereof. In formulas (II) to (VIII), reference to a reactive derivative of a compound having such a formula refers to such compounds when substituted by one or more reactive moieties, and / or to such compounds, if any of them or more components are replaced by one or more reactive components.

In der obigen Formel (III) und in der gesamten Beschreibung ist jede der -(CH₂)_n-Gruppen, die Teil einer Formel einer Zwischenverbindung bildet (z. B. wie sie in den folgenden Formeln (XII), (XX), (XXI), (XXIII) und (XXV) vorkommen) jeweils unabhängig wahlweise durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituiert.In the above formula (III) and throughout the specification, each of the - (CH ₂ ) _n groups forming part of a formula of an intermediate compound (for example, as shown in the following formulas (XII), (XX), (XXI), (XXIII) and (XXV), each independently independently substituted by one or two C 1-4 alkyl groups.

Die oben angeführten wahlweisen Reaktionen (i) bis (iii) stellen weitere erfindungsgemäße Aspekte dar und können hier einzeln oder in jeder beliebigen Kombination beansprucht werden. Die wahlweise Reaktion (i) umfaßt die Situation, in der der Vorläufer für die Verbindung der Formel (I) ein Analogon einer solchen Verbindung ist, worin aber eine oder mehrere Komponenten davon mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt ist (sind), und die Reaktion darin besteht, daß der Vorläufer solchen Bedingungen ausgesetzt wird und/oder so mit einem Mittel oder Mitteln behandelt wird, daß dadurch die Schutzgruppenentfernung mit anschließender Bildung der verlangten Verbindung der Formel (I) erfolgt.The above-mentioned optional reactions (i) to (iii) are further aspects of the invention and may be claimed herein individually or in any combination. The optional reaction (i) includes the situation in which the precursor for the compound of the formula (I) is an analog of such a compound, but wherein one or more components thereof are protected with a suitable protecting group, and the reaction therein in that the precursor is exposed to such conditions and / or treated with an agent or agents to thereby deprotect with subsequent formation of the desired compound of formula (I).

Einzelheiten über die Methoden der Peptidchemie, und vor allem über geeignete Aktivierungs- und Schutzgruppen sowie geeignete Reaktionsbedingungen für die oben genannten Verfahren sind aus den folgenden Literaturangaben zu entnehmen, die nur als Beispiel angeführt werden und weder als erschöpfend noch als einschränkend anzusehen sind: a) Schroder und Luebke, „The Peptides" (Academic Press (1965).Details of the methods of peptide chemistry, and especially of suitable activating and protecting groups, and suitable reaction conditions for the above-mentioned methods are given in the following references, which are given by way of example only and are not intended to be exhaustive or restrictive: Schroder and Luebke, "The Peptides" (Academic Press (1965).

c) Tilak,Tetrahedron Letters, 849 (1970).c) Tilak, Tetrahedron Letters, 849 (1970).

d) Beyerman, HeIv. Chim.Acta., 56,1729 (1973).d) Beyerman, HeIv. Chim. Acta., 56, 1729 (1973).

e) Stewart und Young, „Solid Phase Peptide Synthesis" (W. H. Freeman und Co.) (1969).e) Stewart and Young, "Solid Phase Peptide Synthesis" (W.H. Freeman and Co.) (1969).

f) „Methoden der Organischen Chemie" (Houben-Weyl),4.Ausg., Bd. 15, „Synthese von Peptiden", Teile 1 und 2 (Georg Thieme Verlag, 1974).f) "Methods of Organic Chemistry" (Houben-Weyl), 4th ed., Vol. 15, "Synthesis of peptides", parts 1 and 2 (Georg Thieme Verlag, 1974).

g) „The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Gross, F. und Meienhofer, J. Hsg., Bd. 1 bis4 (Academic Press, 1979). h) „Peptides: Syntheses, Physical Data", Voelter, W. und Schmid-Siegmann, F., Bd. 1 bis 6 (Georg Thieme Verlag, 1983). i) F.Atherton, M. J. Gait, R.C. Sheppard und B. J.Williams, BioorganicChem., 1979,8,351-370.g) "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Gross, F. and Meienhofer, J. Hsg., Vol 1 to 4 (Academic Press, 1979) h) "Peptides: Syntheses, Physical Data", Voelter, W and Schmid-Siegmann, F., Vol. 1 to 6 (Georg Thieme Verlag, 1983). i) F.Atherton, M.J. Gait, R.C. Sheppard and B.J. Williams, Bioorganic Chem., 1979, 8, 351-370.

j) R.C.Sheppard, Chemistry in Britain, 1983,402-414.j) R. C. Shepard, Chemistry in Britain, 1983, 402-414.

k) F.Atherton, F. Brown und R.C. Sheppard, J.C.S. Chem. Comm. 1981,1151-1152.k) F.Atherton, F. Brown and R.C. Sheppard, J.C.S. Chem. Comm. 1981.1151-1152.

I) T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981.I) T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981.

m) G.C.Barrett(Hsg.),TheChemistry and BiochemistryoftheAminoAcids, 1.Aufig.,Chapman and Hall, London und NewYork,m) G.C.Barrett (Ed.), The Chemistry and BiochemistryoftheAminoAcids, 1st Edition, Chapman and Hall, London and New York,

Wie es in der Peptidchemie üblich ist, können verschiedene Schutzgruppen gleichzeitig an verschiedenen Komponenten eines Moleküls verwendet werden, um die selektive Schutzgruppenentfernung in verschiedenen Reaktionsstufen je nach den angewandten Reaktionsmitteln und Reaktionsbedingungen zu ermöglichen. So können beispielsweise die Schutzgruppen BOC (t-Butoxycarbonyl) und TBDMS (t-Butyldimethylsilyl) durch Behandlung mit einer starken Säure wie Chlorwasserstoffsäure, vorzugsweise in einem entsprechenden Lösungsmittel wie Methanol, entfernt werden. Die Schutzgruppe Z (Benzyloxycarbonyl) kann durch Hydrierung über Palladium-Kohlenstoff, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol entfernt werden. Wenn es erforderlich ist, eine Carboxygruppezu schützen, wie oben für die Gruppen E und Z definiert wurde, kann das am besten durch die Bildung eines entsprechenden einfachen Esters wie des t-Butylesters erfolgen, und die Entfernung der Schutzgruppe kann durch Säurehydrolyse vorgenommen werden. Die wahlweise Reaktion (i) betrifftauch den Fall, bei dem in dem Vorläufer für die Verbindung der Formel (I) Reinen reaktionsfähigen Substituenten (oder eine geschützte Form davon) an Gruppe (X) darstellt, und die Reaktion die Behandlung dieses Produktes mit einem Mittel oder mit Mitteln umfaßt, das (die) zur Unterstützung der Substitution der Gruppe von Formel (VIII) und (X) dient (dienen).As is common in peptide chemistry, various protecting groups can be used simultaneously on different components of a molecule to facilitate selective deprotection at various reaction stages, depending on the reactants and reaction conditions employed. For example, the protecting groups BOC (t-butoxycarbonyl) and TBDMS (t-butyldimethylsilyl) may be removed by treatment with a strong acid such as hydrochloric acid, preferably in a suitable solvent such as methanol. The protecting group Z (benzyloxycarbonyl) may be removed by hydrogenation over palladium-carbon, preferably under acidic conditions, in a suitable solvent such as methanol. When it is necessary to protect a carboxy group as defined above for groups E and Z, this can best be accomplished by the formation of a corresponding simple ester such as the t-butyl ester, and removal of the protecting group can be accomplished by acid hydrolysis. The optional reaction (i) also relates to the case where in the precursor for the compound of the formula (I) represents a reactive substituent (or a protected form thereof) on the group (X), and the reaction comprises treating this product with an agent or with agents which serve to aid the substitution of the group of formulas (VIII) and (X).

In diesem Fall kann der reaktionsfähige Substituentfür die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Q Wasserstoff ist. Hydroxy sein und der Vorläufer mit einer Verbindung der Formel (IX)In this case, the reactive substituent may be for the preparation of compounds of formula (I) wherein Q is hydrogen. Be hydroxy and the precursor with a compound of formula (IX)

,1,1

,4, 4

ί /⁰^CHί / ⁰ ^ CH

cf „ . Phcf " . Ph

tr - ο - G - α ι (ix» tr - ο - G - α ι (ix »

Q⁵ 3 /\ ^3Q ⁵ 3 / \ ^ 3

^Q Q² Q^{1 Q} Q ² Q ¹

(worin Q¹ bis Q⁵ und B die oben definierte Bedeutung haben, Ph Phenyl darstellt und X¹ eine entsprechende abgehende Gruppe wie Mesyl ist) umgesetzt werden, und die Umsetzung im allgemeinen unter basischen Bedingungen vorgenommen werden, worauf Schutzgruppenentfemung/Decyclisierung mit einem entsprechenden Reaktionsmittel wie Trifluoressigsäure folgt. Alternativ kann der reaktionsfähige Substituent eine Gruppe der Formel (X)₁ (wherein Q ¹ to Q ⁵ and B are as defined above, Ph is phenyl and X ^{1 is} a corresponding leaving group such as mesyl), and the reaction is generally carried out under basic conditions followed by deprotection / decyclization with a corresponding Reactants such as trifluoroacetic follows. Alternatively, the reactive substituent may be a group of formula (X) ₁

O Q⁴ OQ ⁴

C-O- (X)C-O- (X)

* is* is

•Λ• Λ

Q³ QQ ³ Q

(worin Q¹ bis Q⁵ die oben definierte Bedeutung haben) sein, und das Reaktionsmittel ist ein entsprechendes Amin, wobei die Umsetzung am besten durch Erwärmen in einem entsprechenden Lösungsmittel wie Dioxan vorgenommen wird. Man wird erkennen, daß anstelle der Substitution der Gruppe von Formel (VIII) an dem Ring oder dem Ringsystem (X) als Teil der wahlweisen Reaktion (i), die einen erfindungsgemäßen Aspekt darstellt, eine äquivalente Substitution in jeder passenden Stufe während der gesamten Verfahrensweise zur Synthese von Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch annehmbaren Salzen erfolgen kann. Diese Substitution kann vor allem durch Anwendung der oben in bezug auf die Verbindungen der Formeln (IX) und (X) spezifizierten Verfahrensweisen vorgenommen werden, aber anstelle des Vorläufers für die Verbindung der Formel (I), in der R einen reaktionsfähigen Substituenten (oder dessen geschützte Form) darstellt, wird dann eine entsprechende diese Gruppe R einschließende Zwischenverbindung verwendet, wenn R einen reaktionsfähigen Substituenten (oder dessen geschützte Form) darstellt. Beispiele von für diesen Zweck geeigneten Zwischenverbindungen sind die anschließend durch die Formeln (Xl), (XIII), (XV), (XVI), (XIX), (XXI), (XXVII) und (XXIX) definierten. Solche Verfahren können gegebenenfalls wahlweise nach Bedaf einen oder mehrere Schritte für den Schutz und/oder die Schutzentfernung erfordern.(wherein Q ¹ to Q ⁵ are as defined above), and the reactant is a corresponding amine, the reaction being best carried out by heating in a suitable solvent such as dioxane. It will be appreciated that instead of substituting the group of formula (VIII) on the ring or ring system (X) as part of the optional reaction (i), which is an aspect of the present invention, equivalent substitution at any convenient stage throughout the procedure for the synthesis of compounds of formula (I) and their physiologically acceptable salts. This substitution can be carried out primarily by applying the procedures specified above with respect to the compounds of the formulas (IX) and (X), but replacing the precursor for the compound of the formula (I) in which R is a reactive substituent (or its protected form), then an appropriate intermediate including this group R is used when R represents a reactive substituent (or its protected form). Examples of intermediates suitable for this purpose are those subsequently defined by the formulas (XI), (XIII), (XV), (XVI), (XIX), (XXI), (XXVII) and (XXIX). Optionally, such methods may optionally require one or more steps for protection and / or guard removal, as dictated by Bedaf.

Die wahlweise Reaktion (i) schließt weiterhin den Fall ein, in dem eine Verbindung der Formel (I), worin Z einen Ester darstellt, durch die Umsetzung der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin Z Carbamoyl darstellt, mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines Säurekatalysators, vorzugsweise des lonenaustausch-Typs wie Amberlyst 15, gebildet wird. Die wahlweise Reaktion (ii) kann auch den Fall aufweisen, in dem, wenn in der Verbindung der Formel (I) E und/oder Z eine Carboxygruppe darstellt, die Verbindung in eine entsprechende Verbindung, worin E und/oder Zein Carbonsäurederivat darstellt, umgewandelt wird, indem die Verbindung beispielsweise mit einem passenden Alkohol in Gegenwart einer geeigneten Säure wie Schwefelsäure behandelt wird.The optional reaction (i) further includes the case where a compound of the formula (I) wherein Z is an ester by the reaction of the corresponding compound of the formula (I) wherein Z is carbamoyl with the corresponding alcohol in Presence of an acid catalyst, preferably of the ion exchange type such as Amberlyst 15, is formed. The optional reaction (ii) may also have the case where when in the compound of the formula (I) E and / or Z represents a carboxy group, the compound is converted to a corresponding compound wherein E and / or Z is a carboxylic acid derivative for example, by treating the compound with an appropriate alcohol in the presence of a suitable acid such as sulfuric acid.

Die wahlweise Reaktion (ii) kann auch den Fall einschließen, in dem, wenn in der Verbindung der Formel (I) E und/oder (Z) ein Carbonsäurederivat darstellt, die Verbindung in eine entsprechende Verbindung, worin E und/oder Z eine Carboxygruppe darstellt, beispielsweise durch Hydrolyse, z. B. unter basischen Bedingungen, zum Beispiel in Gegenwart von Natriumhydroxid, umgewandelt wird.The optional reaction (ii) may also include the case where, in the compound of the formula (I), E and / or (Z) is a carboxylic acid derivative, the compound becomes a corresponding compound wherein E and / or Z is a carboxy group represents, for example, by hydrolysis, for. B. under basic conditions, for example in the presence of sodium hydroxide is converted.

Die wahlweise Reaktion (iii) kann die Umsetzung der auf diese Weise gebildeten Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten Mineral- oder organischen Säure umfassen.The optional reaction (iii) may comprise reacting the compound of formula (I) so formed with a suitable mineral or organic acid.

Spezifische Unterklassen des obigen Verfahrens zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon können nach der Herstellungsweise von Verbindungen der Formel (I) und deren physiologisch annehmbaren Salzen die folgenden umfassen:Specific subclasses of the above process for the preparation of a compound of the invention or a physiologically acceptable salt thereof, according to the method of preparation of compounds of formula (I) and their physiologically acceptable salts, may comprise the following:

(A) als bevorzugte Unterklasse der obigen Reaktionsvariante (a) zurHerstellung von Verbindungen der Formel (I), worin k und m beide 1 sind, die Umsetzung einer Verbindung der Formel (Xl)(A) as a preferred subclass of the above reaction variant (a) for the preparation of compounds of the formula (I) in which k and m are both 1, the reaction of a compound of the formula (XI)

R-(X)-R³ ₍ (Xl)R- (X) -R ³ ₍ (XI)

(worin R und [X] unabhängig die oben definierte Bedeutung haben, oder wie es angemessen ist, geschützte Formen davon sind, und R³ Carboxy oder ein Carbonsäurederivat darstellt) mit einer Verbindung der Formel (XII)(wherein R and [X] are independently as defined above, or as appropriate, protected forms thereof, and R ^{3 is} carboxy or a carboxylic acid derivative) with a compound of formula (XII)

Z Q⁷ DZQ ⁷ D

i I ' ^ni '^ n

- (CH₂)_n - C - N - C^- C - N^Y _(X||) - (CH ₂ ) _n --C - N - C ^ - C - N ^ Y _{(X ||)}

(worin n, D, E, Z, Q⁶ bis Q⁸ und -N Y unabhängig die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn es angemessen(wherein n, D, E, Z, Q ⁶ to Q ⁸ and -NY are independently as defined above, or as appropriate

ist, geschützte Formen davon sind, und R⁴ eine Gruppe der Formel -NHQ⁹ darstellt, in der Q⁹ die oben definierte Bedeutung hat); (B) als bevorzugte Unterklasse der obigen Reaktionsvariante (b) Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII)₁ are protected forms thereof, and R ^{4 represents} a group of the formula -NHQ ⁹ in which Q ^{9 has} the meaning defined above); (B) as a preferred subclass of the above reaction variant (b) Reaction of a compound of the formula (XIII) ₁

-10- Z63 05Z-10- Z63 05Z

Κ . (χ) - A - C - R^{5 (XIII)} Κ. (χ) - A - C - R ^{5 (XIII)}

(worin R, [X], A, Q⁶ und Z unabhängig die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn es angemessen ist, geschützte Formen davon sind, und R⁵ der folgenden Definition von Formel (XIV) entspricht) mit einer Verbindung der Formel (XIV)(wherein R, [X], A, Q ⁶ and Z are independently as defined above, or, as appropriate, protected forms thereof, and R ⁵ corresponds to the following definition of formula (XIV)) with a compound of formula (XIV)

D .D.

, R⁶ - C - C - n"~\, R ⁶ - C - C - n "~ \

. Q⁸ ο, Q ⁸ o

(worin D, E, Q⁸ und N Y unabhängig der obigen Definition entsprechen, oder wenn es angemessen ist, geschützte(wherein D, E, Q ⁸ and NY are independently as defined above, or, if appropriate, protected

Formen davon sind, und eines von R⁵ (in Formel (XIII) oben) und R⁶ eine Gruppe der Formel-NHQ⁷ und das andere eine abgehende Gruppe ist);Forms thereof are and one of R ⁵ (in formula (XIII) above) and R ^{6 is} a group of formula -NHQ ⁷ and the other is an outgoing group);

(C) als bevorzugte Unterklasse von Reaktionsvariante (c) oben. Umsetzung einer Verbindung der Formel (Vl) nach obiger Definition mit einer Verbindung der Formel (VII) nach obiger Definition;.(C) as a preferred subclass of reaction variant (c) above. Reacting a compound of the formula (VI) as defined above with a compound of the formula (VII) as defined above.

(D) als bevorzugte Unterklasse der wahlweisen obigen Reaktion (i), Reduzierung einer Verbindung der Formel \XV) (D) as a preferred subclass of the optional above reaction (i), reducing a compound of formula \ XV)

Z Q⁷ R⁷ ZQ ⁷ R ⁷

R ;- (X) - A - C - N - C - C - N G (XV)R 1 - (X) - A - C - N - C - C - N G (XV)

I₆ 's H ^I ₆ 's H ^

Q . (Τ 0 EQ. (Τ 0 E

(worin R, (X), A, E und Q⁶ bis Q⁸ unabhängig die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn es angemessen ist, geschützte Formen davon sind, und R⁷ und N Q unabhängig aus oben für D bzw. fvj Y definierten Gruppen und ungesättigten Formen davon ausgewählt sind, vorausgesetzt, daß mindestens eine in einer solchen ungesättigten Form(wherein R, (X), A, E and Q ⁶ to Q ^{8 are} independently as defined above, or where appropriate, protected forms thereof, and R ⁷ and NQ are independently defined above for D and fvj Y, respectively Groups and unsaturated forms thereof are selected, provided that at least one in such an unsaturated form

besteht; und -consists; and -

(E) als eine andere bevorzugte Unterklasse der wahlweisen obigen Reaktion (i) für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Q⁶ und Q⁷ oder Q⁸ Wasserstoff sind, Reduzierung einer Verbindung der Formel (XVI)(E) as another preferred subclass of the optional above reaction (i) for the preparation of compounds of formula (I) wherein Q ⁶ and Q ⁷ or Q ^{8 are} hydrogen, reducing a compound of formula (XVI)

R - (X) - A - R- - Cj - N^Y _(χνι) R - (X) - A - R - - Cj - N ^ Y _(χνι)

OE (worin R, (X), A, E und N j Y unabhängig die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn angemessen, geschützteOE (wherein R, (X), A, E, and N j Y are independently as defined above, or, if appropriate, protected

Formen davon sind, und R⁸ eine Gruppe der Formel (XVII) darstelltForms thereof, and R ^{8 represents} a group of formula (XVII)

z o z o

|l| l

-C=N-C- (XVIl)-C = N-C- (XVIII)

Q^S Q ^S

(worin Z, D und Q⁸ die oben definierte Bedeutung haben) oder eine Gruppe der Formel (XVIII) Z Q⁷ R⁹ (wherein Z, D and Q ⁸ are as defined above) or a group of the formula (XVIII) ZQ ⁷ R ⁹

ι ι IiIiii

- C - N - C - <^XVI">- C - N - C - < ^XVI ">

(worin Z, Q⁶ und Q⁷ die oben definierte Bedeutung haben und R⁹ ein Analogoii der oben definierten Gruppe D ist (aber kein Wasserstoff) und das die gleiche Formel wie D hat, nur daß ihm ein Wasserstoffatom fehlt und es dadurch durch eine Doppelbindung an die-NQ⁷-C-rKomponente gebunden ist»;(wherein Z, Q ⁶ and Q ⁷ are as defined above and R ^{9 is} an analogue of the group D defined above (but not hydrogen) and has the same formula as D except that it lacks a hydrogen atom and is thereby replaced by a Double bond is bound to the -NQ ⁷ -C -r moiety »;

(F) und als noch weitere bevorzugte Unterklasse der obigen wahlweisen Reaktion (i) für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin Z Carboxyl oderCarbamoyl darstellt, die Behandlung einer Verbindung der Formel (XIX)(F) and as still another preferred subclass of the above optional reaction (i) for the preparation of compounds of formula (I) wherein Z is carboxyl or carbamoyl, the treatment of a compound of formula (XIX)

«10 R - (χ) -A-G-N-C-G- N^Y ^(XIX) «10 R - (χ) -AGNCG- N ^ Y ^(XIX)

<|° Q⁸ 0 E<| ° Q ⁸ 0 E

(worin R, (X), A, D, E, Q⁶ bis Q⁸ und N γ unabhängig die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn es angemessen(wherein R, (X), A, D, E, Q ⁶ to Q ⁸ and N γ are independently as defined above, or as appropriate

"^-^/ ist, geschützte Formen davon sind, und Q¹⁰ einen entsprechenden Carboxyl- oder Carbamoylvorläufer darstellt) mit einem"^ - ^/ is protected forms thereof, and Q ^{10 is} a corresponding carboxyl or carbamoyl precursor) with a

Mittel oder mit Mitteln, das (die) dazu dient (dienen), die Umwandlung der Vorläufergruppe Q¹⁰ zu einer Carboxyl oder Carbamoylgruppe zu bewirken;Means or agents that serve to effect the conversion of the precursor group Q ¹⁰ to a carboxyl or carbamoyl group;

und wahlweise, wenn es verlangt wird, eine oder mehrere der oben genannten wahlweisen Reaktionen (i) bis (iii), oder wennand optionally, if required, one or more of the above optional reactions (i) to (iii), or if

es angemessen ist, eine oder mehrere der wahlweisen Reaktionen in jeder beliebigen Reihenfolge durchzuführen. Reaktion (A) wird im allgemeinen unter Anwendung von Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI) in Gegenwart von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) zur Unterdrückung der Razemisierung in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder DMF bei einer reduzierten Temperatur, z. B. im Bereich von -15°C bis 0⁰C oder bis zu Raumtemperatur, wie angemessen, vorgenommen. Ein solches Reaktionsprotokoll wird anschließend als „DCCI/HOBT"-Bedingungen bezeichnet. Reaktion (B) wird am besten bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung, Wie angemessen, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder DMF ausgeführt.it is appropriate to carry out one or more of the optional reactions in any order. Reaction (A) is generally carried out using dicyclohexylcarbodiimide (DCCI) in the presence of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) to suppress racemization in a suitable solvent such as methylene chloride or DMF at a reduced temperature, e.g. Example in the range of -15 ° C to 0 ⁰ C or up to room temperature, as appropriate made. Such reaction protocol is hereinafter referred to as "DCCI / HOBT." Reaction (B) is best carried out at room temperature or under heating, as appropriate, in a suitable solvent such as dichloromethane or DMF.

Reaktion (C) wird am besten unter DCCI/HOBT-Bedingungen oder durch gemischte Anhydrid-Kopplung, bei der es sich um eine den Fachleuten auf dem Gebiet der Peptid-Chemie allgemein bekannte Technik handelt, ausgeführt, kann aber beispielsweise die Umsetzung der Säurezwischenverbindüng mit Isobutylchlorformiat und N-Methylmorpholin und anschließende Reaktion mit der Aminzwischenverbindung umfassen, wobei die Reaktion am zweckmäßigsten bei einer reduzierten Temperatur, z. B. von -15⁰C bis -25°C, ausgeführt wird, um die Razemisierung auf ein Mindestmaß zu beschränken.Reaction (C) is best carried out under DCCI / HOBT conditions or by mixed anhydride coupling, which is a technique well known to those skilled in the art of peptide chemistry, but may, for example, involve the reaction of the acid intermediates Isobutyl chloroformate and N-methylmorpholine and subsequent reaction with the amine intermediate, the reaction being most conveniently at a reduced temperature, e.g. B. from -15 ⁰ C to -25 ° C, is performed in order to limit the racemization to a minimum.

Reaktion (D) wird am besten durch Hydrierung über einem geeigneten Katalysator wie Palladium auf Kohlenstoff, zum Beispiel in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, vorgenommen.Reaction (D) is best carried out by hydrogenation over a suitable catalyst such as palladium on carbon, for example in a suitable solvent such as methanol.

In Reaktion (D) sind eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (XV) die Verbindungen der Formel (XVI), in denen R⁸ eine Gruppe der Formel (XVIII) ist, in der R⁹ CH₂ darstellt. Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel (XV) sindIn reaction (D), a preferred class of compounds of formula (XV) are the compounds of formula (XVI) wherein R ^{8 is} a group of formula (XVIII) wherein R ^{9 is} CH ₂ . Another preferred class of compounds of formula (XV) are

diejenigen, in denen -N ,G einen Ring der Formel -^J darstellt.those in which -N, G represents a ring of formula - ^ J.

°^E Y° ^ Y

Reaktion (E) wird ebenfalls am besten durch Hydrierung, zum Beispiel durch das im vorstehenden Abschnitt beschriebene Verfahren ausgeführt. Man wird erkennen, daß die Zwischenverbindung der Formel (XVI) bei dieser Reaktion in situ (zum Beispiel durch ein anschließend beschriebenes Verfahren) gebildet werden kann, und wenn die Gruppe R⁸ in der Verbindung der Formel (XVI) die Formel (XVII) hat, worin Q⁸ Wasserstoff darstellt, dann kann die Gruppe der Formel (XVII) auch die Resonanzform (XVIIA) haben,Reaction (E) is also best carried out by hydrogenation, for example by the method described in the previous section. It will be appreciated that the intermediate compound of formula (XVI) can be formed in situ in this reaction (for example, by a subsequently described method) and when the group R ⁸ in the compound of formula (XVI) has formula (XVII) in which Q ^{8 is} hydrogen, then the group of formula (XVII) may also have the resonance form (XVIIA),

. I " (XV]IA)    , I (XV) IA)

- CH - N = C -- CH - N = C -

(worin D und Z unabhängig die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn angemessen, geschützte Formen davon sind), und wenn die Gruppe R⁸ die Formel (XVIII) hat, in der Q⁷ Wasserstoff darstellt, dann kann die Gruppe (XVIII) die Resonanzform (XVIIIA) haben(wherein D and Z are independently as defined above or, if appropriate, protected forms thereof), and when the group R ^{8 has} the formula (XVIII) in which Q ^{7 is} hydrogen, then the group (XVIII) may be the Resonant form (XVIIIA)

Z D . ' Z D. '

C-N = C- (XVIIIA)C-N = C- (XVIIIA)

(worin D, Z und Q⁶ unabhängig die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn angemessen, geschützte Formen davon sind). Die Reaktion (F) kann beispielsweise die Hydrolyse einer Verbindung von Formel (XIX), worin Q¹⁰ Cyano darstellt, umfassen. Diese Hydrolyse wird am besten als Säurehydrolyse, z. B. in einer geeigneten starken Mineralsäure wie Salzsäure, in einem passenden Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol vorgenommen.(wherein D, Z and Q ^{6 are} independently as defined above or, if appropriate, protected forms thereof). The reaction (F) may include, for example, the hydrolysis of a compound of formula (XIX) wherein Q ^{10 is} cyano. This hydrolysis is best described as acid hydrolysis, e.g. B. in a suitable strong mineral acid such as hydrochloric acid, made in a suitable solvent such as methanol.

Alternativ kann die Reaktion (E) auch die Umsetzung einer Verbindung von Formel (XIX), worin Q¹⁰ ein entsprechendes Carbonylderivat ist, mit einem oder mehreren geeigneten Reaktionsmittel(n) umfassen, das (die) zur Auslösung der Aminierung des Carbonylderivats dient (dienen). So kann beispielsweise, wenn Q^1C eine aktivierte Carbonylgruppe wie einen Ester oder ein Säurechlorid darstellt, die Verbindung der Formel (XIX) mit Ammoniak, vorzugsweise unter wäßrigen Bedingungen, umgesetzt werden. Wenn es sich bei dem Carbonylderivat um Carboxy handelt, kann die Verbindung der Formel (XIX) mit einem Reaktionsmittel, das die Bildung einer entsprechenden aktivierten Säure unterstützt, in Gegenwart von oder durch anschließende Umsetzung mit einem entsprechenden Reaktionsmittel behandelt werden, wie oben in bezug auf Reaktionen mit Estern und Säurechloriden beschrieben wurde.Alternatively, the reaction (E) may also comprise the reaction of a compound of formula (XIX) wherein Q ^{10 is} a corresponding carbonyl derivative with one or more suitable reactant (s) serving to initiate the amination of the carbonyl derivative ). Thus, for example, when Q ^{1C is} an activated carbonyl group such as an ester or an acid chloride, the compound of formula (XIX) may be reacted with ammonia, preferably under aqueous conditions. When the carbonyl derivative is carboxy, the compound of formula (XIX) may be treated with a reactant which promotes the formation of a corresponding activated acid in the presence of or by subsequent reaction with a corresponding reagent as described above Reactions with esters and acid chlorides has been described.

Das Reaktionsmittel, das zur Auslösung der Bildung einer entsprechenden aktivierten Säure dient, kann Schwefeloxychlorid, ein Phosphorhalogenid wie Phosphortri- oder pentachlorid, ein Phosphroxyhalogenid wie das Oxychlorid, Trifluoressigsäureanhydrid, ein Alkyl- (ζ. B. Ethyl-)chlorforimat oder jedes andere geeignete Mittel sein, das dem Fachmann bekannt sein wird. Eine Zusammenstellung solcher Reaktionsmittel ist in Houben-Weyl (Lit. [f] supra), Teil 1, S. 29 zu finden. Im allgemeinen kann die Umsetzung in einem geeigneten Lösungsmittel wieToluen möglichst in Gegenwart eines entsprechenden Katalysators wie Dimethylformamid vorgenommen werden. Alternativ kann die Umsetzung durch die Reaktion mit einer passenden schwachen oder flüchtigen Base wie Ammoniak, vorzugsweise durch Erwärmen, erfolgen. Eine derartige Reaktion kann am besten unter Einsatz eines Ammoniakstromes oder durch die Anwendung von Ammoniak in situ in Gegenwart eines Dehydrierungsmittels ausgeführt werden.The reactant which serves to initiate the formation of a corresponding activated acid may be sulfur oxychloride, a phosphorus halide such as phosphorus tri- or pentachloride, a phosphorous oxyhalide such as oxychloride, trifluoroacetic anhydride, an alkyl (ζ B ethyl) chloroformate, or any other suitable agent which will be known to the person skilled in the art. A compilation of such reagents can be found in Houben-Weyl (Ref. [F] supra), Part 1, p. 29. In general, the reaction may be carried out in a suitable solvent such as toluene, if possible in the presence of a corresponding catalyst such as dimethylformamide. Alternatively, the reaction may be by reaction with a suitable weak or volatile base such as ammonia, preferably by heating. Such a reaction can best be carried out using an ammonia stream or by the use of ammonia in situ in the presence of a dehydrating agent.

In Reaktion (B) und anderweitig in dieser Beschreibung kann, wenn nicht ausdrücklich das Gegenteil angegeben wird, die oder jede abgehende Gruppe unter allen auf diesem Gebiet der Chemie bekannten ausgewählt werden, zum Beispiel wie in J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. Aufl. 1977, McGraw Hill, NY, S. 187 dargelegt wird. Solche abgehende Gruppen umfassen Halogen (vorzugsweise Chlor- oder Brom-)mesyl (d. h. Methansulfonyloxy) Tosyl (d. h. Toluensulfonyloxy) und Triflat (d. h. Trifluormethansulfonyloxy).In reaction (B) and elsewhere in this specification, unless expressly stated otherwise, the or each leaving group may be selected from any known in the art of chemistry, for example as described in J. March, Advanced Organic Chemistry, 3. 1977, McGraw Hill, NY, p. 187. Such leaving groups include halo (preferably chloro or bromo) mesyl (i.e., methanesulfonyloxy) tosyl (i.e., toluenesulfonyloxy) and triflate (i.e., trifluoromethanesulfonyloxy).

Es ist zu betonen, daß, wenn irgendein erfindungsgemäßes Verfahren nicht auf jeden Fall in der Herstellung eines verlangten einzelnen Isomeren einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch annehmbaren Salzes davon resultiert, dieses Verfahren die Trennung von Isomeren, entweder von dem Endprodukt selbst oder von einer beliebigen Zwischenverbindung in einem passenden Stadium der Reaktion, zum Beispiel mit Hilfe der Säulenchromatographie, umfassen kann. Bei Verfahren (A) supra, kann die Verbindung der Formel (Xl) nach der allgemeinen, in der oben zitierten US-PS 3.705.907 beschriebenen Methode hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (XII) können nach Verfahren hergestellt werden, die im allgemeinen den in der oben genannten EU-PS 0.012.401 und ebenso der EU-PS 0.126.986 A1 angeführten analog sind. In Verfahren (B) können Verbindungen der Formel (XIII), worin in der Definition für A k und m beide 1 bedeuten, durch Umsetzung einer Verbindung von Formel (Xl) nach obiger Definition mit einer Verbindung von Formel (XX),It is to be emphasized that if any process of the invention does not result in any case in the preparation of a required single isomer of a compound of formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, this process entails the separation of isomers, either from the final product itself or of any intermediate compound at an appropriate stage of the reaction, for example, by means of column chromatography. In process (A) supra, the compound of formula (XI) can be prepared by the general method described in the above-cited U.S. Patent 3,705,907. The compounds of the formula (XII) can be prepared by methods which are generally analogous to those mentioned in the above-mentioned EU patent 0.012.401 and also EU-PS 0.126.986 A1. In process (B) compounds of formula (XIII) wherein in the definition of A k and m are both 1 by reacting a compound of formula (XI) as defined above with a compound of formula (XX),

Z₁ Z ₁

) - G - R¹¹ ) - G - R ¹¹

l·l ·

(worin R⁴, n, Z und Q⁶ unabhängig die oben definierte Bedeutung haben oder wenn es angemessen ist, geschützte Formen davon sind, und wenn in der verlangten Verbindung von Formel (XIII) R⁵ eine Gruppe der Formel -NHQ⁷ nach obiger Definition darstellt, dann ist R¹¹ ein geschütztes Analogon der Gruppe der Formel -NHQ⁷, und wenn in der verlangten Verbindung der Formel (XIII) R⁵ eine abgehende Gruppe darstellt, dann stellt R¹¹ eine gestützte Hydroxygruppe, z. B. eine Alkoxygruppe wie t-Butoxy dar) hergestellt werden, und falls R¹¹ eine geschützte Hydrolxygruppe darstellt, wird das Reaktionsprodukt mit einem Mittel oder Mitteln behandelt, das (die) zur Umwandlung der geschützten Hydroxygruppe in die verlangte abgehende Gruppe führt(en). Wenn die abgehende Gruppe zum Beispiel Mesyl ist, kann das Reaktionsprodukt mit einem Methansulfonylhalogenid wie dem Chlorid behandelt werden.(wherein R ⁴ , n, Z and Q ^{6 are} independently as defined above or, if appropriate, protected forms thereof, and when in the required compound of formula (XIII) R ^{5 is} a group of formula -NHQ ⁷ as above R ^{11 is} a protected analogue of the group of the formula -NHQ ⁷ , and when in the required compound of the formula (XIII) R ^{5 represents} an outgoing group then R ^{11 represents} a supported hydroxy group, for example an alkoxy group such as t-butoxy), and if R ^{11 represents} a protected hydroxy group, the reaction product is treated with an agent or agent which results in the conversion of the protected hydroxy group to the desired leaving group (s). For example, when the leaving group is mesyl, the reaction product may be treated with a methanesulfonyl halide such as the chloride.

Verbindungen der Formel (XIII), in denen in der Definition für A kund m beide 0 sind, können hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XXI)Compounds of the formula (XIII) in which, in the definition of A, both are 0 can be prepared by reacting a compound of the formula (XXI)

R-(X)-(CH₂)_n-R¹² ₍ (XXI)R- (X) - (CH ₂ ) _n -R ¹² ₍ (XXI)

(worin R, [X] und η unabhängig die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn es angemessen ist, geschützte Formen davon sind, und R¹² eine entsprechende abgehende Gruppe ist) mit einer Verbindung der Formel (XXII)(wherein R, [X] and η are independently as defined above, or where appropriate, are protected forms thereof, and R ^{12 is} a corresponding leaving group) with a compound of formula (XXII)

H- H - R¹³ (XXIl)H- H - R ¹³ (XXIl)

(worin Z und Q⁶ sowie R¹¹ unabhängig die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn es angemessen ist, geschützte Formen davon sind, und R¹³ eine entsprechend geschützte Aminogruppe darstellt) umgesetzt wird, und das Reaktionsprodukt mit einem Mittel oder Mitteln, das (die) zur Entfernung des Schutzes von der geschützten Aminogruppe führt(en), behandelt wird, und wenn in der verlangten Verbindung der Formel (XIII) R⁵ eine Gruppe der Formel NHQ⁷ darstellt, in der Q⁷ eine C^-Alkylgruppe ist, das vom Schutz befreite Produkt mit einem entsprechenden Alkylierungsmittel oder-mitteln umgesetzt wird, und wenn in der verlangten Verbindung der Formel (XIII) R⁶ eine abgehende Gruppe darstellt, das vom Schutz befreite Produkt mit einem Mittel oder Mitteln, das (die) die Umwandlung der Aminogruppe in die abgehende Gruppe herbeiführt(en), umgesetzt wird. Wenn die geschützte Aminogruppe R¹³ beispielsweise eine Gruppe der Formel PhCH=N ist (in der Ph Phenyl darstellt), kann bei ihr die Entfernung des Schutzes durch die Behandlung mit einer geeigneten Base vorgenommen werden. Die wahlweise Behandlung des vom Schutz befreiten Produktes zur Umwandlung der Aminogruppe in eine abgehende Gruppe kann zum Beispiel nach der allgemeinen, bei E. D.Thorset, Tet. Lett., 1982,23,1875-6 beschriebenen Methode erfolgen.(wherein Z and Q ⁶ and R ^{11 are} independently as defined above, or where appropriate, protected forms thereof, and R ^{13 is} an appropriately protected amino group), and the reaction product is reacted with an agent or agent which ( which) is treated to remove the protection from the protected amino group, and when in the required compound of the formula (XIII) R ^{5 represents} a group of the formula NHQ ⁷ in which Q ^{7 is} a C 1-4 alkyl group, the deprotected product is reacted with a corresponding alkylating agent or agents, and when in the desired compound of formula (XIII) R ^{6 represents} an leaving group, the deprotected product with an agent or agents which converts the amino group is brought into the leaving group (s), is reacted. For example, when the protected amino group R ¹³ is a group of the formula PhCH = N (where Ph is phenyl), deprotection can be carried out by treatment with a suitable base. The optional treatment of the deprotected product to convert the amino group into an outgoing group may be carried out, for example, according to the general procedure described in EDThorset, Tet. Lett., 1982,23,1875-6 method described.

Die Verbindungen der Formel (XIII), in denen in der Definition für A kund m beide 0 sind, können gleichfalls nach einer der in Kapitel 8 (S.246ff.) die Veröffentlichung von G.C.Barrett (Hsg.) (bezeichnet m) supra, beschriebenen Methode hergestellt werden.The compounds of the formula (XIII) in which both are 0 in the definition of A can likewise be obtained by one of the methods described in Chapter 8 (p. 246ff.) Of the publication of GC Barett (Hsg.) (Designated m) supra, be prepared method described.

Die Verbindungen der Formel (XIV) sind einfache Dipeptide oder unbedeutende Derivate davon und können nach den Fachleuten allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.The compounds of formula (XIV) are simple dipeptides or minor derivatives thereof and can be prepared by methods well known to those skilled in the art.

-13- 263263

In Verfahren (C) können Verbindungen der Formel (Vl), worin in der Definition für A k und m beide 1 sind, können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (Xl) nach obiger Definition mit einer Verbindung der Formel (XXIII)In process (C), compounds of formula (VI) wherein in the definition of A k and m are both 1 may be prepared by the reaction of a compound of formula (XI) as defined above with a compound of formula (XXIII)

2 O⁷ D2 O ⁷ D

R⁴ - (CHJ_n -C-N-C- R¹⁴ R ⁴ - (CHJ _n -CNC- R ¹⁴

2'n , i (XXIlI)2'n, i (XXIlI)

Q⁶ Q⁸ Q ⁶ Q ⁸

(worin R⁴, η, D, Z und Q⁶ bis Q⁸ unabhängig die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn angemessen, geschützte Formen davon sind, und R¹⁴ eine geschützte Carboxygruppe ist) und die anschließende Entfernung des Schutzes von Gruppe R¹⁴ hergestellt werden. ι.(wherein R ⁴ , η, D, Z and Q ⁶ to Q ^{8 are} independently as defined above, or where appropriate, protected forms thereof, and R ^{14 is} a protected carboxy group) and then deprotecting Group R ¹⁴ getting produced. ι.

Alternativ können Verbindungen der Formel (Vl), worin in der Definitin für A k und m beide 0 sind, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII) nach obiger Definition und worin in der Definition für A k und m beide 0 sind, mit einer Verbindung der Formel (XXIV)₁ Alternatively, compounds of formula (VI) wherein in the definition of A k and m are both 0 by the reaction of a compound of formula (XIII) as defined above and wherein in the definition of A k and m are both 0, can a compound of the formula (XXIV) ₁

R⁶ - O - R¹⁴ ,R ⁶ - O - R ¹⁴ ,

. (XXIV), (XXIV)

Q³ Q ³

(worin R⁶, D und Q⁸ unabhängig die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn es angemessen ist, geschützte Formen davon sind, und R¹⁴ die oben definierte Bedeutung hat) und die anschließende Entfernung des Schutzes von der Gruppe R¹⁴ hergestellt werden.(wherein R ⁶ , D and Q ^{8 are} independently as defined above, or as appropriate, protected forms thereof, and R ¹⁴ is as defined above) and subsequent removal of the protection from the group R ¹⁴ .

Die Verbindungen der Formel (VII) sind einfache Aminosäuren oder unbedeutende Derivate davon und können nach den Fachleuten allgemein bekannten Methoden hergestellt werden.The compounds of formula (VII) are simple amino acids or insignificant derivatives thereof and can be prepared by methods well known to those skilled in the art.

In Verfahren (D) können die Verbindungen der Formel (XV), worin in der Definition für A kund m beide 1 sind, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (Xl) nach obiger Definition mit einer Verbindung der Formel (XXV)In process (D) the compounds of formula (XV) wherein in the definition of A are both known as 1 can be prepared by the reaction of a compound of formula (XI) as defined above with a compound of formula (XXV)

Z Q⁷ R⁷ ZQ ⁷ R ⁷

- (CH₉J_n -C-N-C-C-N 2 η- (CH ₉ J _n -CNCCN 2 η

₍ ^ (XXV, ₍ ^ (XXV,

Q⁶ Q⁸ O EQ ⁶ Q ⁸ OE

(worin n, E, R⁴, R⁷, Q⁶ bis Q⁸ und |\|· Q unabhängig die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn es(wherein n, E, R ⁴ , R ⁷ , Q ⁶ to Q ⁸ and | \ | * Q are independently as defined above, or if it is

angemessen ist, geschützte Formen davon sind), vorzugsweise unter DCCI/HOBT-Bedingungen oder durch gemischte Anhydridkopplung hergestellt werden.is appropriate, protected forms thereof), preferably under DCCI / HOBT conditions or by mixed anhydride coupling.

Die Verbindungen der Formel (XV), worin in der Definition für A k und m beide 0 sind, können durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XIII) nach obiger Definition mit einer Verbindung der Formel (XXVI)The compounds of formula (XV) wherein in the definition of A k and m are both 0 can be prepared by reacting a compound of formula (XIII) as defined above with a compound of formula (XXVI)

R⁷ R ⁷

6 ^l R⁶ - C - C - NG6 ^{l of} R ⁶ - C - C - NG

ι !j ^x-ⁱ\ (XXVl)ι! j ^x - ⁱ \ (XXVl)

Q⁸ 0 EQ ⁸ 0 E

(worin E, Q⁸, R⁶, R⁷ und N G unabhängig die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn es(wherein E, Q ⁸ , R ⁶ , R ⁷ and NG are independently as defined above, or if so

angemessen ist, geschützte Formen davon sind), hergestellt werden.is appropriate, protected forms thereof are) produced.

In Verfahren (E) können die Verbindungen der Formel (XVI) durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXVII)₁ In process (E), the compounds of formula (XVI) may be prepared by the reaction of a compound of formula (XXVII) ₁

R¹⁵ R ¹⁵

¹ 16 ¹ 16

R- (X) -A-C-R (XXVII)R- (X) -A-C-R (XXVII)

(worin R, [X], A und Z unabhängig die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn es angemessen ist, geschützte Formen davon sind, und entweder [i] eines von R¹⁵ und R¹⁶ eine Gruppe Q⁶ nach obiger Definition und das andere eine Gruppe der Formel -NHQ⁷ nach obiger Definition ist oder [ii] R¹⁵ und R¹⁶ zusammen = 0 bilden) mit einer Verbindung der Formel (XXVIII)(wherein R, [X], A, and Z are independently as defined above, or, as appropriate, protected forms thereof, and either [i] one of R ¹⁵ and R ^{16 is} a group Q ⁶ as defined above; another is a group of the formula -NHQ ⁷ as defined above or [ii] R ¹⁵ and R ¹⁶ together form = 0) with a compound of the formula (XXVIII)

R¹⁹ R ¹⁹

13 '13 '

R -C-Q-H Y R -CQH Y

II N-V (XXVIII)II N-V (XXVIII)

-14- 263 053-14- 263 053

(worin D, E und jig γ unabhängig die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn es angemessen ist, geschützte(wherein D, E and jig γ are independently as defined above, or, if appropriate, protected

Formen davon sind, und in dem in der Definition von Formel [XXVII] angeführten Fall [i] R¹⁷ und R¹⁸ beide = 0 darstellen und R¹⁹ eine Gruppe D nach obiger Definition ist, oder im Fall [ii] R¹⁸ eine Gruppe der Formel NHQ⁷ nach obiger Definition ist und entweder R¹⁷ eine Gruppe Q⁸ nach obiger Definition und R¹⁹ eine Gruppe D nach obiger Definition ist oder R¹⁷ und R¹⁹zusamme'n eine Gruppe =R⁹ nach obiger Definition darstellen) hergestellt werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem mit Wasser unvermischbaren Lösungsmittel wie Toluen, Benzen oder Chloroform in Gegenwart eines entsprechenden Säurekatalysators wie p-Toluensulfonsäure vorgenommen.Forms thereof are, and in the case given in the definition of formula [XXVII] [i] R ¹⁷ and R ¹⁸ both represent = 0 and R ^{19 is} a group D as defined above, or in case [ii] R ¹⁸ a group of the formula NHQ ⁷ as defined above and either R ^{17 is} a group Q ⁸ as defined above and R ^{19 is} a group D as defined above or R ¹⁷ and R ¹⁹ together represent a group = R ⁹ as defined above) , This reaction is preferably carried out in a water-immiscible solvent such as toluene, benzene or chloroform in the presence of a corresponding acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid.

In Verfahren (F) können die Verbindungen der Formel (XIX), worin Q¹⁰ Cyano darstellt, durch die Umsetzung einer Verbindung der Formel (XXIX)In process (F), the compounds of formula (XIX) wherein Q ^{10 is} cyano can be prepared by the reaction of a compound of formula (XXIX)

R-(X)-A-CHO ₍ (XXIX)R- (X) -A-CHO ₍ (XXIX)

(worin R, [X] und A die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn es angemessen ist, geschützte Formen davon sind) mit einer Verbindung der Formel (V) nach obiger Definition in Gegenwart von vorzugsweise in situ gebildeter Cyanwasserstoffsäure hergestellt werden, zum Beispiel durch Vermischen der Reaktionsmittel der Formel (XXIX) und (V) in Gegenwart eines Alkalimetallcyanids (wie Natrium- oder Kaliumcyanid) und einer entsprechenden Säure wie Essigsäure, vorzugsweise in einem entsprechenden Lösungsmittel wie Methanol. Diese Reaktion sowie die Herstellung der Zwischenverbindungen der Formeln (XXIX) und (V) können nach der allgemeinen in J. Med. Chem., 1985,28,434-442 beschriebenen Methodologie vorgenommen werden.(wherein R, [X] and A are as defined above, or where appropriate, are protected forms thereof) with a compound of formula (V) as defined above in the presence of preferably in situ generated hydrocyanic acid, for example by mixing the reactants of formula (XXIX) and (V) in the presence of an alkali metal cyanide (such as sodium or potassium cyanide) and a corresponding acid such as acetic acid, preferably in a suitable solvent such as methanol. This reaction, as well as the preparation of the intermediates of formulas (XXIX) and (V), can be carried out according to the general methodology described in J. Med. Chem., 1985, 28434-442.

Ausführungsbeispieleembodiments

Die Erfindung wird anschließend ausführlicher anhand derfolgenden erläuternden Beispiele beschrieben.The invention will now be described in more detail by way of the following illustrative examples.

Beispiel 1 N-(1(S)-Carboxy-5-[4-(2-(S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1H-indol-2-ylcarboxamido]pentyl)-(S)-alanyl-(S)-prolinExample 1 N- (1 (S) -carboxy-5- [4- (2- (S) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -1H-indol-2-ylcarboxamido] pentyl) - (S) -alanyl- (S. ) proline

(a) 2-Benzyloxybenzaldehyd(a) 2-Benzyloxybenzaldehyde

Ein Gemisch aus Salicylaldehyd (24,5g), Benzylbromid (34g), wasserfreiem Kaliumcarbonat (15g) und Aceton wurde 5 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde auf verdünntes Alkali und Ether aufgeteilt. Die Etherschicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft, um das Produkt in Form eines viskosen Öles zu gewinnen, das beim Stehen langsam kristallisierte. Der auf diese Weise gewonnene Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 46°C.A mixture of salicylaldehyde (24.5 g), benzyl bromide (34 g), anhydrous potassium carbonate (15 g) and acetone was refluxed for 5 hours with stirring. The solvent was removed in vacuo and the residue was partitioned between dilute caustic and ether. The ether layer was washed with water, dried (MgSO ₄ ) and evaporated to afford the product as a viscous oil which slowly crystallized on standing. The solid thus obtained had a melting point of 46 ° C.

(b) Ethylazidoacetat(b) ethyl azidoacetate

Ethylbromacetat (167g) und danach Tetrabutylammoniumbromid (0,5g) wurden zu einer Lösung von Natriumazid (78g) in Wasser (200ml) gegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang kräftig gerührt und anschließend dampfdestilliert. Das ölige Produkt wurde abgetrennt und über wasserfreiem Calciumchlorid getrocknet, Ausbeute 126g (97%).Ethyl bromoacetate (167g) and then tetrabutylammonium bromide (0.5g) were added to a solution of sodium azide (78g) in water (200ml). The mixture was stirred vigorously for 1 hour and then steam distilled. The oily product was separated and dried over anhydrous calcium chloride, yield 126g (97%).

(c) Methyl^-benzyloxyindol^-carboxylat(c) Methyl ^ -benzyloxyindole ^ -carboxylate

Natrium (9,2g) wurde in trockenem Methanol (270ml) gelöst, und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Ein Gemisch von 2-Benzyloxybenzaldehyd von Schritt (a) (42,4g) und Ethylazidoacetat von Schritt (b) (51,6g) wurde anschließend zugegeben. Nach einer Rührzeit von 5 Stunden bei 0 bis 5°C wurde das Gemisch auf Eis und Ammoniumchlorid (20g) gegossen. Das Gemisch wurde mit Ether (600 ml) extrahiert Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und unter Vakuum bei 25°C eingedampft. Der gelbe Feststoff wurde in Xylen (400 ml) gelöst, und die gewonnene Lösung wurde im Laufe von 2 Stunden tropfenweise dem zurückfließenden Xylen (25 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde eine weitere Stunde unter Rückfluß gekocht, danach über Nacht stehen gelassen. 19g Methyl-4-benzyloxyindol-2-carboxylat, Schmelzpunkt 193 bis 194°C wurden gewonnen. Eine aus Methanol rekristallisierte Probe hatte einen Schmelzpunkt von 195,5°C.Sodium (9.2g) was dissolved in dry methanol (270ml) and the solution was cooled to 0 ° C. A mixture of 2-benzyloxybenzaldehyde from step (a) (42.4g) and ethyl azidoacetate from step (b) (51.6g) was then added. After a stirring time of 5 hours at 0 to 5 ° C, the mixture was poured onto ice and ammonium chloride (20 g). The mixture was extracted with ether (600 ml). The organic phase was washed with water, dried (MgSO ₄ ) and evaporated under vacuum at 25 ° C. The yellow solid was dissolved in xylene (400 ml) and the resulting solution was added dropwise to the refluxing xylene (25 ml) over 2 hours. The solution was refluxed for an additional hour, then allowed to stand overnight. 19 g of methyl 4-benzyloxyindole-2-carboxylate, mp 193-194 ° C was recovered. A sample recrystallized from methanol had a melting point of 195.5 ° C.

(d) Methyl 4-hydroxyindol-2-carboxylat(d) Methyl 4-hydroxyindole-2-carboxylate

Methyl 4-benzyloxyindol-2-carboxylat von Schritt (c) (4,2g) und 10%iger Palladium-auf-Holzkohle (0,5g) in Methanol (100ml) wurden eine Stunde lang mit Wasserstoff geschüttelt. Der Katalysator wurde entfernt und das Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wurde aus Methanol/Trichlorethylen (Holzkohle) rekristallisiert und ergab 2,5g Methyl 4-hydroxyindol-2-carboxylat (87%) in Form farbloser Nadeln, Schmelzpunkt 192 bis 193°C.Methyl 4-benzyloxyindole-2-carboxylate from step (c) (4.2g) and 10% palladium on charcoal (0.5g) in methanol (100ml) was shaken with hydrogen for one hour. The catalyst was removed and the solvent evaporated. The residue was recrystallized from methanol / trichlorethylene (charcoal) to give 2.5 g of methyl 4-hydroxyindole-2-carboxylate (87%) as colorless needles, mp 192-193 ° C.

(e) Methyl 4-(2(S)-oxiranylmethoxy)-1H-indol-2-carboxylat(e) Methyl 4- (2 (S) -oxiranylmethoxy) -1H-indole-2-carboxylate

Eine Lösung von Methyl 4-hydroxyindol-2-carboxylat von Schritt (d) (3,35g) in DMF (7 ml) wurde zu einer Suspension von 60%iger Natriumhydrid-Öl-Dispersion (704mg) in DMF (10 ml) gegeben, und das Gemisch wurde in einem Eisbad bis zum Aufhören des Aufschäumens gerührt. Eine Lösung von 2S-Glycidyltosylat (J. Org. Chem., 51,3710 [1986]) (4,0g) in DMF (7 ml) wurde bei 0°C zugegeben; das Gemisch wurde3 Stunden lang auf 50⁰C gehalten, danach gekühlt, und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde auf einer 10 χ 15cm Siliciumdioxid-Säule der Chromatographie unter Verwendung von 2%igem MeOH-CH₂CI₂ als Eluierungsmittel unterzogen; etwa 100-ml-Fraktionen wurden gesammelt. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengenommen und eingedampft, so daß ein weißer Feststoff (3,6g) zurückblieb, der aus Isopropanol rekristallisiert wurde. Ausbeute 2,5 g, Schmelzpunkt 141 bis 144°C, [a]_D = +8,75° (1,0, CHCI₃).A solution of methyl 4-hydroxyindole-2-carboxylate from step (d) (3.35g) in DMF (7ml) was added to a suspension of 60% sodium hydride oil dispersion (704mg) in DMF (10ml) and the mixture was stirred in an ice bath until foaming ceased. A solution of 2S-glycidyl tosylate (J. Org. Chem., 51, 3710 [1986]) (4.0 g) in DMF (7 ml) was added at 0 ° C; the mixture was kept wurde3 hours at 50 ⁰ C, then cooled, and the solvent was removed under vacuum. The residue was chromatographed on a 10χ 15 cm silica column using 2% MeOH-CH ₂ Cl ₂ as the eluent; About 100 ml fractions were collected. The fractions containing the product were taken together and evaporated to leave a white solid (3.6 g) which was recrystallized from isopropanol. Yield 2.5 g, m.p. 141-144 ° C, [α] _D = + 8.75 ° (1.0, CHCl ₃ ).

-15- 263263

(f) Methyl 4-[2(S)-hydroxy-3-isopropylamino]-1H-indol-2-carboxylat(f) Methyl 4- [2 (S) -hydroxy-3-isopropylamino] -1H-indole-2-carboxylate

Das Epoxid von Schritt (e) (0,56g) wurde in einem Gemisch von DMF (5ml), lsopropylamin (5ml) und Wasser (1 ml) 2 Stunden lang auf 50⁰C gehalten. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde mit EtOAc 48 Stunden lang bei 5⁰C gerührt. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, Ausbeute 278 mg. Weiteres Produkt wurde aus der Mutterlauge durch Chromatographie auf Siliciumdioxid unter Verwendung von MeOH-CH₂Cl2-"880"NH₃ (90:10:1) gewonnen, Ausbeute 300 mg. Die Chiralitäts-Umlagerungs-NMR zeigte, daß es sich bei dem Produktum >93%eines einzigen Enantiomeren handelte. Schmelzpunkt 124 bis 125°C, [a]_D = -9,3° (1,0,1 M, HCI)The epoxide of step (e) (0.56 g) was added (1 ml) maintained in a mixture of DMF (5ml), isopropylamine (5ml) and water for 2 hours at 50 ⁰ C. The solvents were evaporated under vacuum and the residue was stirred with EtOAc for 48 hours at 5 ⁰ C. The product was collected by filtration, yield 278 mg. Additional product was recovered from the mother liquor by chromatography on silica using MeOH-CH ₂ Cl ₂ - "880" NH ₃ (90: 10: 1), yield 300 mg. Chiral rearrangement NMR showed that the product was> 93% of a single enantiomer. Melting point 124-125 ° C, [α] _D = -9.3 ° (1.0, 1 M, HCl)

Analyse: C₁₆H₂₂N₂O₄: erforderlich C,62,73; H,7,24; N,9,14%Analysis: C ₁₆ H ₂₂ N ₂ O ₄ : required C, 62.73; H, 7.24; N, 9.14%

gefunden C, 62,48; H, 7,41; N, 9,17 %.found C, 62.48; H, 7.41; N, 9.17%.

(g) Methyl 4-[3-(N-t-butoxycarbonyl-N-isopropylamino)-2(S)-hydroxypropoxy]-1H-indol-2-carboxylat(g) Methyl 4- [3- (N-t-butoxycarbonyl-N-isopropylamino) -2 (S) -hydroxypropoxy] -1H-indole-2-carboxylate

Das Produkt von Schritt (f) (0,64g) wurde in trockenem DMF (5 ml) gelöst, eine Lösung von Di-t-butylpyrocarbonat (Fluka, 0,46g) in DMF (3ml) wurde zugegeben und die Lösung bei Umgebungstemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Die TLC zeigte, daß die Reaktion beendet war (SiO₂; CHCI₃-MeOH, 8:1). Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde der Chromatographie auf Siliciumdioxid unter Verwendung von EtOAc-(40-60)Benzin (1:2) als Eluierungsmittel unterzogen. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengenommen und eingedampft, und der Rückstand wurde unter Benzin auskristallisiert. Ausbeute 0,64g, Schmelzpunkt 87 bis 88°C, [a]_D = +5,31° (1,0, MeOH). Analyse: C₂₁H₃₀N₂O₆ erforderlich C, 62,05; H, 7,44; N, 6,89%The product from step (f) (0.64g) was dissolved in dry DMF (5ml), a solution of di-t-butylpyrocarbonate (Fluka, 0.46g) in DMF (3ml) was added and the solution was cooled to ambient temperature 2 Stirred for 5 hours. TLC showed that the reaction was complete (SiO ₂ , CHCl ₃ -MeOH, 8: 1). The solvent was evaporated and the residue was subjected to chromatography on silica using EtOAc (40-60) gasoline (1: 2) as eluent. The fractions containing the product were taken together and evaporated and the residue was crystallized from petrol. Yield 0.64g, m.p. 87-88 ° C, [α] _D = + 5.31 ° (1.0, MeOH). Analysis: C ₂₁ H ₃₀ N ₂ O ₆ required C, 62.05; H, 7:44; N, 6.89%

gefunden C, 62,08; H, 7,49; N, 6,77 %.found C, 62.08; H, 7.49; N, 6.77%.

(h) 4-[3-(N-t-Butoxycarbonyl-IM-isopropylamino)-2(S)-hydroxypropoxy]-1 H-indol-2-carbonsäure Der Ester von Schritt (g) (0,57g) wurde in MeOH (6ml) gelöst und 2MNaOH (2,1 ml) wurde zugesetzt; das Gemisch wurde 30 min lang auf einem Dampfbad unter Rückfluß gekocht, gekühlt, mit Wasser (5 ml) verdünnt, und MeOH wurde unter Vakuum verdampft. Der wäßrige Rückstand wurde filtriert, und der pH-Wert wurde durch tropfenweise Zugabe von 10%iger Zitronensäure auf 5 eingestellt. Nach einer Rührzeit von 30 Minuten wurde das weiße Präzipitat durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum über P₂O₅ getrocknet, Ausbeute 0,42g, Schmelzpunkt 170 bis 172°C (Zersetzung). [a]_D = +4,9° (1,0, MeOH).(h) 4- [3- (Nt-butoxycarbonyl-IM-isopropylamino) -2 (S) -hydroxypropoxy] -1H-indole-2-carboxylic acid The ester from step (g) (0.57g) was dissolved in MeOH ( 6 mL) and 2M NaOH (2.1 mL) was added; The mixture was refluxed on a steam bath for 30 minutes, cooled, diluted with water (5 ml), and MeOH was evaporated in vacuo. The aqueous residue was filtered and the pH was adjusted to 5 by the dropwise addition of 10% citric acid. After a stirring time of 30 minutes, the white precipitate was collected by filtration, washed with water and dried under vacuum over P ₂ O ₅ , yield 0.42 g, melting point 170-172 ° C (decomposition). [a] _D = + 4.9 ° (1.0, MeOH).

Analyse: C₂₀H₂₈N₂O₆ erforderlich C,61,21;H,7,19; N,7,14%;Analysis: C ₂₀ H ₂₈ N ₂ O ₆ requires C, 61.21; H, 7.19; N, 7.14%;

gefunden C, 61,34; H, 6,97; N, 7,07 %found C, 61.34; H, 6.97; N, 7.07%

(i) Methyl O-trifluormethansulfonyl-fRl-lactat(i) Methyl O-trifluoromethanesulfonyl-Fl-lactate

Diese Verbindung wurde nach der von Effenberger, u.a.,Angew. Chem. Int. Ausg., 1983,95,50, beschriebenen Methodologie hergestellt. So würde eine Lösung von Methyl R-Iactat (Aldrich, 4,16g) und Pyridin (2ml) in CH₂CI₂ (10ml) tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Trifluormethansulfonsäureanhydrid (Aldrich,7,86ml)in CH₂CI₂ (40ml) bei <0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde gerührt und zum Erwärmen auf etwa 10⁰C 2 Stunden lang stehen gelassen. Das Gemisch wurde mit Wasser und Salzlösung gewaschen, danach über MgSO4getrocknet. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand auf Siliciumdioxid unter Anwendung von CH₂CI₂ als Eluierungsmittel chromatographiert. Das Produkt enthaltende Fraktionen wurden eingedampft, um ein bewegliches farbloses Öl, 8,7 g (das Lösungsmittel enthielt) zu erhalten. Dieses Material wurde in einem Gefrierschrank aufbewahrt und im nächsten Schritt direkt verwendet.This compound was prepared according to the method described by Effenberger, et al., Angew. Chem. Int. Ausg., 1983, 95, 50, described methodology. Thus, a solution of methyl R-lactate (Aldrich, 4.16 g) and pyridine (2 mL) in CH ₂ Cl ₂ (10 mL) was added dropwise to a stirred solution of trifluoromethanesulfonic anhydride (Aldrich, 7.86 mL) in CH ₂ Cl ₂ (40 mL ) at <0 ° C. The reaction mixture was stirred and allowed to stand at about 10 ^° C. for 2 hours to warm. The mixture was washed with water and brine, then dried over MgSO 4. The solvent was evaporated and the residue chromatographed on silica using CH ₂ Cl ₂ as eluent. The product-containing fractions were evaporated to obtain a mobile colorless oil, 8.7 g (containing solvent). This material was stored in a freezer and used directly in the next step.

(j) Methyl[N-1(S)-t-butoxycarbonyl-5-N-benzyloxycarbonylaminopentyl]-(S)-alaninat .(j) Methyl [N-1 (S) -t-butoxycarbonyl-5-N-benzyloxycarbonylaminopentyl] - (S) -alaninate.

DasTriflatvon Schritt (i) wurde in CH₂CI₂ (15ml) gelöst und im Laufe von etwa 20 Minuten tropfenweise zu einer Lösung von t-Butyl N^E-benzyloxycarbonyl-S-lysinat(J. Org. Chem.,28,1251 [1963]) (8,05g) und Triethylamin (5,6ml) in CH₂CI₂ (40ml) bei <-5⁰C gegeben. Die Lösung wurde bei 0⁰C 1 Stunde lang gerührt, dann zum Erwärmen auf Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand auf Siliciumdioxid mit EtOAc als Eluierungsmittel chromatographiert. Produktfraktionen wurden eingeengt, um einen Gummi zu erhalten, Ausbeute 5g. NMR- und Massenspektren stimmten mit der Struktur überein, [a]_D = -24,96° (1,0, EtOAc).The triflate from step (i) was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (15 ml) and added dropwise over about 20 minutes to a solution of t-butyl N ^E -benzyloxycarbonyl-S-lysinate (J. Org. Chem., 28, 1251). 1963]) (8,05g) and triethylamine (5,6ml) in CH ₂ Cl ₂ (40ml) at <-5 ⁰ C. The solution was stirred at 0 ^° C for 1 hour, then allowed to warm to room temperature. The solvent was evaporated and the residue chromatographed on silica with EtOAc as eluent. Product fractions were concentrated to give a gum, yield 5g. NMR and mass spectra were consistent with the structure, [a] _D = -24.96 ° (1.0, EtOAc).

(k) N-[1(S)-t-Butoxycarbonyl-5-N-benzyloxycarbonylaminopentyl]-(S)-alanin Der Ester von Schritt (j) (5g) wurde in MeOH (15ml) gelöst, und eine Lösung von NaOH (0,66g) in Wasser (7 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt, danach mit Wasser verdünnt, und MeOH wurde unter Vakuum entfernt. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wurde mit Ether (2x) gewaschen und durch die tropfenweise Zugabe von 1 M HCI (16,5 ml) angesäuert. Das resultierende weiße Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und über P₂O₅ getrocknet. Ausbeute 3,78g. Dieses Material wurde wie folgt in das HCI-SaIz umgewandelt: Der Feststoff wurde in warmem Dioxan (50 ml) gelöst, filtriert und 3,4 M HCI-Dioxan (3,47 ml) wurde zugesetzt; nach der Zugabe von Ether wurde ein Öl ausgefällt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und das zurückgebliebene Dioxan durch Verdampfen entfernt. Das weiße Präzipitat wurde gesammelt und getrocknet. Ausbeute 2g; weitere 1,4g wurden durch Gefriertrocknung der Mutterlauge gewonnen. Schmelzpunkt 140 bis 141 °C, [a]_D = -7,5° (1,0, Dioxan).(k) N- [1 (S) -t-Butoxycarbonyl-5-N-benzyloxycarbonylaminopentyl] - (S) -alanine The ester from step (j) (5g) was dissolved in MeOH (15ml) and a solution of NaOH (0.66 g) in water (7 ml) was added dropwise. The mixture was stirred at ambient temperature for 5 hours, then diluted with water, and MeOH was removed in vacuo. The residual aqueous solution was washed with ether (2x) and acidified by the dropwise addition of 1 M HCl (16.5 ml). The resulting white precipitate was collected by filtration, washed with water and dried over P ₂ O ₅ . Yield 3.78g. This material was converted to the HCl salt as follows: The solid was dissolved in warm dioxane (50 ml), filtered, and 3.4 M HCl-dioxane (3.47 ml) was added; after the addition of ether, an oil was precipitated. The solvents were evaporated, the residue was taken up in water and the remaining dioxane removed by evaporation. The white precipitate was collected and dried. Yield 2g; Another 1.4 g were obtained by freeze-drying the mother liquor. Melting point 140 to 141 ° C, [a] _D = -7.5 ° (1.0, dioxane).

(I) t-Butyl-N-II-fSJ-tbutoxycarbonyl-B-N-benzyloxycarbonylaminopentyll-tSJ-alanyl-fSJ-prolinat Die Säure von Schritt (k) (3,4g) wurde in DMF (20 ml) gelöst, und N-Methylmorpholin (0,46ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und es wurde 1-Hydroxybenzotriazol (1,06g) zugesetzt, worauf Dicyclohexylcarbodimid (1,79g) folgte. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 0°C gerührt, anschließend wurde eine Lösung von t-Butyl-S-prolinat (J. Amer. Chem. Soc, 82,3359 [1960]) (1,35g) in DMF zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 18 Stunden lang bei 4°C gerührt, danach filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und filtriert, und das Filtrat wurde nacheinander mit 5%iger Zitronensäure (3x), 5%igem NaHCO₃Ox) und Salzlösung (1 χ (gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mit EtOAc-MeOH (99,5:0,5) als Eluierungsmittel auf Siliciumdioxid chromatographiert. Produktfraktionen wurden zusammengenommen und eingedampft und ergaben 2,2g, [a]_D =-57,8° (1,03, CHCI₃).(I) t -butyl-N-II-fSJ-t-butoxycarbonyl-BN-benzyloxycarbonylaminopentyl-tSJ-alanyl-fSJ-prolinate The acid from step (k) (3.4g) was dissolved in DMF (20ml) and N- Methylmorpholine (0.46 ml) was added. The solution was cooled in an ice-bath and 1-hydroxybenzotriazole (1.06g) added, followed by dicyclohexylcarbodimide (1.79g). The mixture was stirred for 1 hour at 0 ° C, then a solution of t-butyl-S-prolineate (J.Amer.Chem.Soc, 82, 3559 [1960]) (1.35g) in DMF was added. The reaction mixture was stirred at 4 ° C for 18 hours, then filtered and concentrated in vacuo. The residue was taken up in EtOAc, filtered and the filtrate was washed successively with 5% citric acid (3x), 5% NaHCO ₃ Ox) and brine (1 χ) and dried over MgSO ₄ . and the residue was chromatographed on silica with EtOAc-MeOH (99.5: 0.5) as the eluent, and product fractions were combined and evaporated to give 2.2 g, [α] _D = -57.8 ° (1.03, CHCl ₃ ).

-16- 263 053-16- 263 053

(m) t-Butyl-NfKSI-t-butoxycarbonyl-S-aminopentyll-iSJ-alanyl-fSi-prolinat(m) t -butyl-NfKSI-t-butoxycarbonyl-S-aminopentyl-iSJ-alanyl-f Si-proline

Die Verbindung von Sch ritt (I) (5,19g) wurde in MeOH (50 ml) unter Stickstoff gelöst, und 10%igerPd-C-Katalysator(0,5g) wu rde' zugesetzt. 2,5 Stunden lang wurde Wasserstoff durch die gerührte Suspension geblasen, worauf durch TLC angezeigt wurde, daß die Reaktion abgeschlossen war. Es wurde Stickstoff durch das Gemisch geblasen, und der Katalysator wurde mit Hilfe derThe compound from Step (I) (5.19g) was dissolved in MeOH (50ml) under nitrogen and 10% Pd-C catalyst (0.5g) was added. Hydrogen was bubbled through the stirred suspension for 2.5 hours whereupon TLC indicated that the reaction was complete. Nitrogen was bubbled through the mixture and the catalyst was removed with the aid of

Filtration durch Celite entfernt. Das Filtrat wurde eingedampft und ergab das Produkt in Form eines farblosen Öls, 3,6g, [a]_D =-74,4° (1,0, CHCI₃).Filtration through celite removed. The filtrate was evaporated to give the product as a colorless oil, 3.6g, [a] _D = -74.4 ° (1.0, CHCl ₃ ).

(n) t-Butyl-N-fHSl-t-butoxycarbonyl-S-^-IS-fN-t-butoxycarbonyl-N-isopropylaminol^lSl-hydroxypropoxyl-IH-indol-2-carboxamido]pentyl]-(S)-alanyl-(S)-prolinat(n) t -butyl-N-fHSl-t-butoxycarbonyl-S - ^ - IS -fN-t-butoxycarbonyl-N-isopropylaminol ^ isl-hydroxypropoxyl-IH-indole-2-carboxamido] pentyl] - (S) - alanyl (S) -prolinate

Die Indolcarbonsäure von Schritt (h) (2g) wurde in DMF (20ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt; 1-Hydroxybenzotriazol (0,69g) wurde zugesetzt, worauf eine Lösung von Dicyclohexylcarbodiimid (1,05g) in DMF (5ml) folgte. Nach einer Rührzeit von 45 Minuten bei 0⁰C wurde eine Lösung des Amins von Schritt (i) (2,18g) in DMF (10 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Es wurde anschließend filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen und filtriert, und das Filtrat wurde nacheinander mit 5%iger Zitronensäure (3 x), 5%igem NaHCO₃ (3x) und Salzlösung (1 x) gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, und der Rückstand (3,9g) wurde auf Siliciumdioxid mit CH₂CI₂-MeOH (92:8) als Eluierungsmittel Chromatographien. Produktfraktionen wurden zusammengenommen und eingedampft, so daß ein grauweißer Feststoff, 2,95g, gewonnen wurde, [a]_D = -46,7° (0,9 MeOHKThe indolecarboxylic acid of step (h) (2g) was dissolved in DMF (20ml) and cooled in an ice bath; 1-Hydroxybenzotriazole (0.69g) was added followed by a solution of dicyclohexylcarbodiimide (1.05g) in DMF (5ml). After stirring for 45 minutes at 0 ⁰ C a solution of the amine of step (i) (2,18g) in DMF (10 ml) was added, and the mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours. It was then filtered and concentrated under vacuum. The residue was taken up in EtOAc, filtered, and the filtrate was washed successively with 5% citric acid (3x), 5% NaHCO ₃ (3x), brine (1x), and dried over MgSO ₄ . The solvent was removed under vacuum and the residue (3.9 g) was chromatographed on silica with CH ₂ Cl ₂ -MeOH (92: 8) as eluent chromatographies. Product fractions were taken together and evaporated to give an off-white solid, 2.95 g, [a] _D = -46.7 ° (0.9 MeOHK

AnSIySeIC₄₂H₆₇N₅O₁₀: erforderlich C, 62,90; H, 8,42; N, 0,74%AnSIySeIC ₄₂ H ₆₇ N ₅ O ₁₀ : required C, 62.90; H, 8:42; N, 0.74%

gefunden ^,63,16; H,8,49; N,8,63%found ^, 63,16; H, 8.49; N, 8.63%

(o) S)-Carboxy-5-[4-(2(S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1H-indol-2-ylcarboxamido]pentyl-(S)-alanyl-(S)-prolin Die Verbindung von Schritt (n) (2,9g) wurde in einem Gemisch von Trifluoressigsäure-Wasser-Ethylmethylsulfid (9:1:1,2ml) gelöst und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden verdampft, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, mit Ether gewaschen (2x) und dann gefriergetrocknet. Der Rückstand wurde auf einer Säule von DE 52 Cellulose (5 x 50cm) Chromatographien, vor-äquilibriert in 0,005 M NH₄HCO₃, pH8, und eluiert mit einem linearen Gradienten 31,0,005-0,2 M NH₄HCO₃, pH & Eluierungsmittelfraktionen wurden durch HPLC (Zor'bax C8,0,2% TFA in 25% H₂O-MeCN) verfolgt. Die reines Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zusammengenommen und gefriergetrocknet. Der Rückstand wurde durch Adsorption auf einer Säule von Zorbax C18, Waschen mit Wasser und anschließende Eluierung mit MeOH entsalzt. Das Eluierungsmittel wurde verdampft und der Rückstand wurde in Wasser gelöst, filtriert und gefriergetrocknet, um das verlangte Produkt in Form eines flockigen weißen Feststoffes zu gewinnen. Ausbeute 1,75g, [a]_D = -30,2° (1,0, MeOH). Analyse: C₂₉H₄₃N₅O₈-S^H₂O erforderlich C,53,73; H,7,70; N, 10,80%(o) S) -Carboxy-5- [4- (2 (S) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -1H-indol-2-ylcarboxamido] pentyl- (S) -alanyl- (S) -proline The compound of Step (s) (2.9g) was dissolved in a mixture of trifluoroacetic acid-water-ethyl methyl sulfide (9: 1: 1.2ml) and stirred overnight at ambient temperature. The solvents were evaporated and the residue was taken up in water, washed with ether (2x) and then freeze-dried. The residue was chromatographed on a column of DE 52 cellulose (5 x 50 cm) pre-equilibrated in 0.005 M NH ₄ HCO ₃ , pH 8 and eluted with a linear gradient of 31.0.005-0.2 M NH ₄ HCO ₃ , pH Eluent fractions were monitored by HPLC (Zor'bax C8.0.2% TFA in 25% H ₂ O-MeCN). The pure product-containing fractions were taken together and freeze-dried. The residue was desalted by adsorption on a column of Zorbax C18, washing with water and subsequent elution with MeOH. The eluent was evaporated and the residue was dissolved in water, filtered and freeze-dried to recover the required product as a fluffy white solid. Yield 1.75g, [α] _D = -30.2 ° (1.0, MeOH). Analysis: C ₂₉ H ₄₃ N ₅ O ₈ -S ^ H ₂ O requires C, 53.73; H, 7.70; N, 10.80%

gefunden C, 53,87; H, 7,75; N, 10,66%.found C, 53.87; H, 7.75; N, 10.66%.

Beispiel 2 und 3Example 2 and 3

Die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einer der Methode in Beispiel 1 analogen Weise hergestellt:The following compounds according to the invention were prepared in a manner analogous to the method in Example 1:

2. N-(1(S)-Carboxy-5-[5-(2(R,S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)naphth-2-ylcarboxamido]pentyl)-(R,S)-alanyl-(S)-prolinbistrifluoracetat2. N- (1 (S) -carboxy-5- [5- (2 (R, S) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) naphth-2-ylcarboxamido] pentyl) - (R, S) -alanyl- (S. ) -prolinbistrifluoracetat

3. N-(1(S)-Carboxy-5-[8-(2(R,S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)naphth-2-ylcarboxamido]pentyl)-(R,S)-alanyl-(S)- . proiinbistrifluoracetat ·3. N- (1 (S) -carboxy-5- [8- (2 (R, S) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) naphth-2-ylcarboxamido] pentyl) - (R, S) -alanyl- (S. ). proinobis trifluoroacetate ·

Die bei der Herstellung der Verbindungen von Beispiel 1 bis 3 verwendeten Stoffe und Reaktionsmittel sind im Handel erhältlich und können nach in der chemischen Literatur beschriebenen Verfahren gewonnen werden. Biologische BeispieleThe materials and reactants used in the preparation of the compounds of Examples 1 to 3 are commercially available and can be obtained by methods described in the chemical literature. Biological examples

(a) Beta-Blockierung in vitro(a) beta-blocking in vitro

Bei einer Analyse der ß-Adrenoceptor-Blockierung in der linken Herzvorkammer eines Meerschweinchens brachte eine einfache konkurrierende Blockierung von Isoprenalin die folgenden Ergebnisse:In an analysis of β-adrenoceptor blockade in the left atrial heart aorta, a simple competitive blocking of isoprenaline gave the following results:

pK_B pK _B

Verbindung von Beispiel 1 7,0Compound of Example 1 7.0

Verbindung von Beispiel 2 5,4Compound of Example 2 5.4

Verbindung von Beispiel 3 5,3Compound of Example 3 5.3

(b) ACE-Inhibition in vitro(b) ACE inhibition in vitro

Bei einer Analyse der Angiotensin-Umwandlungs-Enzym-Inhibition im lleum von Meerschweinchen brachte die dosisabhängige Inhibition kontraktiler Reaktionen auf Angiotensin I die folgenden Ergebnisse:In an analysis of angiotensin converting enzyme inhibition in the guinea pig ileum, the dose-dependent inhibition of contractile responses to angiotensin I produced the following results:

EC₅₀ EC ₅₀

Verbindung von Beispiel 1 1,4nMCompound of Example 1 1.4nM

Verbindung von Beispiel 2 13,5 nMCompound of Example 2 13.5 nM

Verbindung von Beispiel 3 10,3 nMCompound of Example 3 10.3 nM

Claims (2)

¹ I I ¹ II R-(X)-A-C-N-C-C-OH (Vl)R- (X) -A-C-N-C-C-OH (VI) Q⁵ Q⁸ OQ ⁵ Q ⁸ O und R² eine Verbindung der Formel (VII)and R ^{2 is} a compound of the formula (VII) ^HI^^Y n/in ^HI ^ ^Y n / in n\ _ (VII)n \ _ (VII) ist, worin in den Formeln (II) bis (VII) R eine Gruppe der Formel (VIII)in which in the formulas (II) to (VII) R is a group of the formula (VIII) Q Q¹ Q³ Q⁴ QQ ¹ Q ³ Q ⁴ tilttilt B-N- -C -C-C-O (VIII)B-N- -C-C-O (VIII) I₂ i I₅ I ₂ i I ₅ Ο; OH QΟ; OH Q ist oder R ein reaktionsfähiger Substituent an Gruppe (X) ist, und in den Formeln (II) bis (VIII) n,Q, Q¹ bis Q⁹, A, B, D, E, -|\j γ (X) und Z die oben definierte Bedeutung haben, und wenn esor R is a reactive substituent on group (X), and in formulas (II) to (VIII) n, Q, Q ¹ to Q ⁹ , A, B, D, E, - | \ j γ (X) and Z have the meaning defined above, and if so angemessen ist, jede der Verbindungen der Formeln (II) bis (VII) und die Gruppe der Formel (VIII)appropriate, each of the compounds of formulas (II) to (VII) and the group of formula (VIII) geschützte F_o mn en "davon umfassen;protected f_o mn en "include; und anschließend, wenn verlangt, eine oder mehrere der folgenden wahlweisen Umsetzungen in jeder gewünschten Reihenfolge vorgenommen werden:and then, if requested, one or more of the following optional conversions may be made in any desired order: (i) wenn das Produkt aus der Umsetzung der Verbindungen R¹ und R² ein Vorläufer für eine Verbindung der Formel (I) ist, wird der Vorläufer solchen Bedingungen ausgesetzt und/oder mit einem entsprechenden Mittel oder Mitteln behandelt, daß die konsequente Bildung einer(i) when the product of the reaction of compounds R ¹ and R ^{2 is} a precursor of a compound of formula (I), the precursor is exposed to such conditions and / or treated with an appropriate agent or agents such that the consequent formation of a Verbindung der Formel (I) erfolgt;
(ii) jede auf diese Weise gebildete Verbindung der Formel (I) wird in eine andere Verbindung derCompound of formula (I) takes place;
(ii) each compound of the formula (I) thus formed is converted into another compound of the Formel (I) umgewandelt; und
(iii) jede Verbindung der Formel (I) wird in ein physiologisch annehmbares Salz davonConverted formula (I); and
(iii) any compound of formula (I) is converted into a physiologically acceptable salt thereof umgewandelt.transformed. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es darin besteht, daß: (A) eine Verbindung der Formel (Xl)3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that it consists in that: (A) a compound of formula (Xl) R-(X)-R³ (XI)R- (X) -R ³ (XI) worin R und (X) die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn es angemessen ist, geschützte Formen davon sind, und R³ ein Carboxyl oder ein Carboxylderivat darstellt, mit einer Verbindung der Formel (XII)wherein R and (X) are as defined above, or where appropriate, are protected forms thereof, and R ^{3 is} a carboxyl or a carboxyl derivative, with a compound of formula (XII) Z Q⁷ DZQ ⁷ D R⁴ - (CH₂)_n - G - Ii - c - c - Q (Χ")R ⁴ - (CH ₂ ) _n - G - Ii - c - c - Q (Χ ") 1. Verfahren zur Herstellung neuer, blutdrucksenkender Verbindungen der Formel (I)1. Process for the preparation of novel hypotensive compounds of the formula (I) Q Q¹Q³Q⁴ ζ Q⁷D (DQQ ¹ Q ³ Q ⁴ ζ Q ⁷ D (D. 3-N-C-C-C-O-(X) -A-G-N-C-C-InPy
12' · 5 lc j ρII « >< γ-3-NCCCO- (X) -AGNCC-InPy
12 '· 5 lc j ρII <<><γ- Q OHC; C⁶ Q⁸O ^Ε Q OHC; C ⁶ Q ⁸ O ^Ε worin bedeuten:in which mean: Q sowie Q¹ bis Q⁸ Wasserstoff;Q and Q ¹ to Q ^{8 are} hydrogen; A eine Gruppe der Formel CONQ⁹(CH₂)_n-, worin n4 bedeutet und Q⁹ Wasserstoff ist; B eine Isopropylgruppe;A is a group of formula CONQ ⁹ (CH ₂ ) _n -, where n is 4 and Q ^{9 is} hydrogen; B is an isopropyl group; E eine Carboxylgruppe;E is a carboxyl group; Z eine Carboxyl- oder C₂_₅-Carboxygruppe;Z is a carboxyl or C ₂ _ _5-carboxy; D eine Methylgruppe;D is a methyl group; (X) ein Naphthyl- oder Indolylringsystem; und(X) a naphthyl or indolyl ring system; and ^einon und von physiologisch annehmbaren Salzen davon;and physiologically acceptable salts thereof; unter der Voraussetzung, daß, wenn (X) ein Naphthylringsystem ist, die Verbindung der Formel (I) folgendes:with the proviso that when (X) is a naphthyl ring system, the compound of formula (I): N-(1(S)-Carboxy-5-[5-(2(R,S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) naphth-2-ylcarboxamido]pentyl)-(R,S)-alanyl-(S)-prolin, oder N-(1(S)-Carboxy-5-[8-(2(R,S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) naphth-2-ylcarboxamido]pentyl]-(R,S)-alanyl-(S)-prolin, oder ein Halbester (worin Z C₂_5-Carboalkoxy ist) von einer der beiden ist, und wenn (X) ein Indolylringsystem ist, die Verbindung der Formel (I)N- (1 (S) -carboxy-5- [5- (2 (R, S) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) naphth-2-ylcarboxamido] pentyl) - (R, S) -alanyl- (S) - proline, or N- (1 (S) -carboxy-5- [8- (2 (R, S) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) naphth-2-ylcarboxamido] pentyl] - (R, S) -alanyl- ( S) -proline, or a half-ester (wherein ZC _{2 is} -5-carboalkoxy) of either, and when (X) is an indolyl ring system, the compound of formula (I) N-(1(S)-Carboxy-5-[4-(2(S)-hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-1H-indol-2-ylcarboxamido]pentyl)-(S)-alanyl-(S)-prolin N- (1 (S) -carboxy-5- [4- (2 (S) -hydroxy-3-isopropylaminopropoxy) -1H-indol-2-ylcarboxamido] pentyl) - (S) -alanyl- (S) -proline oder ein Halbester (worin Z C₂_₅-Carboalkoxy ist) davon ist;or a Halbester (wherein Z is C ₂ _ ₅ carboalkoxy is) thereof; dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren darin besteht, daß die Arylkomponente (X), oder ein beliebiger Vorläufer dafür, die Amino(hydroxy)alkoxy-Seitenkette, oder ein beliebiger Vorläufer dafür, und die Aminosäuren oder Aminosäurederivate, oder ein beliebiger Vorläufer dafür, zusammen die Verbindung der Formel (I) oder einen Vorläufer dafür bilden, gekoppelt werden, und wenn es angemessen ist, die Vorläuferverbindung in die Verbindung der Formel (J) umgewandelt wird, und wenn es verlangt wird, jede derartige Verbindung der Formel (I) in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt wird, und auf Wunsch jede auf diese Weise gebildete Verbindung der Formel (I) in ein physiologisch annehmbares Salz davon umgewandelt wird.characterized in that the method comprises combining the aryl moiety (X), or any precursor thereof, the amino (hydroxy) alkoxy side chain, or any precursor thereof, and the amino acids or amino acid derivatives, or any precursor thereof the compound of formula (I) or a precursor thereof, and, if appropriate, the precursor compound is converted to the compound of formula (J), and if so required, any such compound of formula (I) in another compound of the formula (I) is converted, and if desired, each compound of the formula (I) thus formed is converted to a physiologically acceptable salt thereof. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren darin besteht, daß eine Verbindung R¹ mit einer Verbindung R² umgesetzt wird, worin:Process according to claim 1, characterized in that the process comprises reacting a compound R ¹ with a compound R ² , wherein: (a) R¹ eine Verbindung der Formel (II)(a) R ^{1 is} a compound of the formula (II) R-(X) (II)R- (X) (II) und R² eine Verbindung der Formel (III)and R ^{2 is} a compound of the formula (III) Z Q⁷ DZQ ⁷ D HQ⁹N- (CH ) - C - N - C - C - N~Y ^(lll) HQ ⁹ N - (CH) - C - N - C - C - N - Y ^(III) 16 18 Il16 18 Il Q Q 0Q Q 0 ist, oderis, or (b) R¹ eine Verbindung der Formel (Vl)(b) R ^{1 is} a compound of the formula (VI) ^(IV)(IV) ist, oderis, or (c) R¹ eine Verbindung der Formel (Vl)(c) R ^{1 is} a compound of the formula (VI) Z Q⁷ D .ZQ ⁷ D. ₂)_{n 2} ) _n i⁶ Q³ 0 ^Ξ i ⁶ Q ³ 0 ^Ξ worin η, D, E, Z, Q⁶ bis Q⁸ und -f-.j γ die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn eswherein η, D, E, Z, Q ⁶ to Q ⁸ and -f-.j γ have the meaning as defined above, or if it angemessen ist, geschützte Formen davon sind, und R⁴ eine Gruppe der Formel -NHQ⁹ darstellt, worin Q⁹ die später erläuterte Bedeutung hat, umgesetzt wird; oder (B) eine Verbindung der Formel (XIII)is appropriate, protected forms thereof, and R ^{4 represents} a group of the formula -NHQ ⁹ , wherein Q ^{9 has} the meaning explained later, is reacted; or (B) a compound of the formula (XIII) R - (X) -A-C-RR - (X) -A-C-R worin R, (X), A, Q⁶ und Z die oben definierte Bedeutung haben oder, wenn es angemessen ist, geschützte Formen davon sind, und R⁵ die in derfolgenden Definition für Formel (XIV) erläuterte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (XIV) Dwherein R, (X), A, Q ⁶ and Z are as defined above or, if appropriate, protected forms thereof, and R ^{5 is} as defined in the following definition for formula (XIV), with a compound of Formula (XIV) D Q^ö OQ ^o O worin D, E, Q⁸ und NY die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn es angemessen ist, geschützte Formen davon sind, und eines von R⁵ (in derobigen Formel [XIII]) und R⁶eine Gruppe der Formel -NHQ⁷ und das andere eine abgehende Gruppe ist, umgesetzt wird; oderwherein D, E, Q ⁸ and NY are as defined above, or when appropriate, protected forms thereof, and one of R ⁵ (in the above formula [XIII]) and R ^{6 is} a group of the formula -NHQ ⁷ and the other is an outgoing group; or (C) eine Verbindung der Formel (Vl) nach obiger Definition mit einer Verbindung der Formel (VII) nach obiger Definition umgesetzt wird; oder(C) reacting a compound of formula (VI) as defined above with a compound of formula (VII) as defined above; or (D) eine Verbindung der Formel (XV)₁ (D) a compound of the formula (XV) ₁ Z Q⁷ R⁷ ZQ ⁷ R ⁷ ι- ι 'ι- ι ' R- (X) -A-C-N-C-C-NG _(XV\R- (X) -ACNCC-NG _(XV \ I I !> *% ^(XV) II!> *% ^(XV) I_{6 3} ! %I _{6 3} ! % worin R, (X), A, E und Q⁶ bis Q⁸ die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn es angemessen ist, geschützte Formen davon sind, und R⁷ und ν Q unabhängig aus oben für D bzw. N Ywherein R, (X), A, E and Q ⁶ to Q ⁸ are as defined above, or where appropriate, protected forms thereof, and R ⁷ and ν Q are independently from above for D and NY, respectively definierten Gruppen und ungesättigten Formen davon ausgewählt sind, vorausgesetzt, daß mindestens eine solche ungesättigte Form aufweist, reduziert wird; oder (E) eine Verbindung der Formel (XVI)₁ defined groups and unsaturated forms thereof are selected, provided that at least one such unsaturated form is reduced; or (E) a compound of the formula (XVI) _{1 R} _ (χ) _ A - R⁸ ·- C - N> _R _ (χ) _ A - R ⁸ · - C - N> ^p- (XVI)^ p- (XVI) ~ ο~ o worin R, (X), A, E und-N Y die oben definierte Bedeutung haben, oder wenn eswherein R, (X), A, E and -N Y have the meaning defined above, or if it angemessen ist, geschützte Formen davon sind, und R⁸ eine Gruppe der Formel (XVII) ZDis appropriate, protected forms thereof, and R ^{8 is} a group of formula (XVII) ZD i ιi ι -C = N-Q- _(XV||) -C = NQ- _{(XV ||)} Q⁸ Q ⁸ ist, worin Z, D und Q⁸ die oben definierte Bedeutung haben, oder eine Gruppe der Formel (XVIII)in which Z, D and Q ^{8 have} the meaning defined above, or a group of the formula (XVIII) Z Q⁷ R⁹-i I Ii ,ZQ ⁷ R ⁹ -i I ii, - υ - N - G. - (XViIi)- υ - N - G. - (XViIi) A⁶ A ⁶ worin Z, Q⁶ und Q⁷ die oben definierte Bedeutung haben und R⁹ ein Analogon der Gruppe D nach obiger Definition (aber kein Wasserstoff) ist, das die gleiche Formel wie D hat, nur daß ihm ein Wasserstoffatom fehlt und es an die-NQ⁷-C-Komponente mit Hilfe einer Doppelbindung gebunden ist, reduziert wird; oder
(F) eine Verbindung der Formel (XIX)wherein Z, Q ⁶ and Q ⁷ are as defined above and R ^{9 is} an analogue of group D as defined above (but not hydrogen), which has the same formula as D except that it lacks a hydrogen atom and attaches to it NQ ⁷ -C component bound by means of a double bond is reduced; or
(F) a compound of the formula (XIX) Q¹⁰Q⁷ DQ ¹⁰ Q ⁷ D ι ι ι ^ ι ι ι ^ R - (χ) - A - C - N - C - C - N Y (XIX)R - (χ) - A - C - N - C - C - N Y (XIX)