DD261786A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF NAPHTHALIN DERIVATIVES - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF NAPHTHALIN DERIVATIVES Download PDFInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Herstellung von Naphthalinderivaten der allgemeinen Formel (I) und pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon. Die Naphthalinderivate (I) und deren Salze weisen eine ausgezeichnete hypolipaemische Aktivitaet auf und sind fuer die Behandlung oder Prophylaxe von Hyperlipidaemie und/oder Arteriosklerosis geeignet. Formel (I)The invention relates to the preparation of naphthalene derivatives of general formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof. The naphthalene derivatives (I) and their salts have excellent hypolipidemic activity and are suitable for the treatment or prophylaxis of hyperlipidaemia and / or arteriosclerosis. Formula (I)
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Naphthalinderivaten, die wertvolle hypolipämische Mittel sind.The invention relates to a process for the preparation of naphthalene derivatives which are valuable hypolipidemic agents.
CHARAKTERISTIK DER BEKANNTEN TECHNISCHEN LÖSUNG:CHARACTERISTICS OF THE KNOWN TECHNICAL SOLUTION :
Hyperlipämie/ wie Hypercholesterolämie, sie bekanntlich die Hauptrisikofaktoren für Arteriosklerose, einschliesslich Atherosklerose, und als hyperlipämische-Mittel sind schon Arzneimittel, wie Clofibrate (chemische Bezeichnung: 2-(4-Chlorophenoxy)-2-methylpropansäureethylester), Probucol (chemische Bezeichnung: 4,4' -/T1 -Methylethyliden) bis (thio)_7bis/2 ,6-bis (1 ,1 dimethylethyl)-phenol?) und Cholestyraminharz, verwendet worden.Hyperlipemia / as hypercholesterolemia, they are known to be the major risk factors for arteriosclerosis, including atherosclerosis, and as hyperlipemic agents are already drugs, such as clofibrate (chemical name: 2- (4-chlorophenoxy) -2-methylpropansäureethylester), probucol (chemical name: 4, 4 '- / T1 -methylethylidene) bis (thio) _7bis / 2, 6-bis (1, 1-dimethylethyl) phenol) and cholestyramine resin.
Es ist bekannt, dass Cholesterin im Blutserum inIt is known that cholesterol in the blood serum in
13 3.87- 46147213 3.87-461472
unterschiedlichen Formen vorliegt, wie einem sehr niedrig-dichten Lipoprotein (VLDL)-cholesterin, niedrig-dichten Lipoprotein (LDL)-cholesterin und hoch-dichtem Lipoprotein (HDL)-cholesterin. In diesem Zusammenhang ist es auch bekannt, dass HDL eine therapeutische oder prophylaktische Wirkung auf Arteriosklerose hat, weil es die Wirkung, dass sich Cholesterin an der Arterienwand ablagert, während VLDL und LDL die Ablagerung von Cholesterin induzieren und dadurch ursächlich Arteriosklerose verursachen (Annals of Internal Medicine, Bd. 90, Seiten 85 bis 91 (1979)).various forms such as very low density lipoprotein (VLDL) cholesterol, low density lipoprotein (LDL) cholesterol and high density lipoprotein (HDL) cholesterol. In this context, it is also known that HDL has a therapeutic or prophylactic effect on atherosclerosis because it deposits the effect of cholesterol on the arterial wall, while VLDL and LDL induce the deposition of cholesterol and thereby cause arteriosclerosis (Annals of Internal Medicine, Vol. 90, pages 85 to 91 (1979)).
Es besteht deshalb auf dem Gebiet der Therapie oder Prophylaxe von Arteriosklerosis ein Bedürfnis, hypolipämische Mittel zur Verfügung zu stellen, welche das Gesamtserumcholesterinniveau erniedrigen und gleichzeitig das Serum-HDL-Cholesterinniveau erhöhen.Therefore, there is a need in the art of therapy or prophylaxis of arteriosclerosis to provide hypolipidemic agents which lower the total serum cholesterol level while increasing the serum HDL-cholesterol level.
ZIEL DER ERFINDUNG:OBJECT OF THE INVENTION:
Aufgabe der Erfindung ist es deshalb,, neue hypolipä-. mische Mittel zur Verfügung zu stellen, welche die vorgenannte Eigenschaft aufweisen.The object of the invention is therefore, "new hypolipa. To provide mixing means which have the aforementioned property.
30 DARLEGUNG DES WESENS DER ERFINDUNG:30 PRESENTATION OF THE INVENTION OF THE INVENTION:
Aufgrund von Untersuchungen wurde festgestellt, dassOn the basis of investigations it was found that
die nachfolgenden neuen Naphthaliderivate der allgemeinen Formel (I) 9H the following new naphthalide derivatives of the general formula (I) 9 H
R"R "
und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze wertvolle hypolipämische Mittel sind. Darin bedeuten:and their pharmaceutically acceptable salts are valuable hypolipidemic agents. In this mean:
R ein Wasserstoffatom oder Niedrigalkoxycarbonyl und R Niedrigalkoxycarbonyl,R is a hydrogen atom or lower alkoxycarbonyl and R is lower alkoxycarbonyl,
3 4 jeder der Reste R und R Niedrigalkoxy oder einer der Reste R und R ein Wasserstoffatom oder der andere Rest Niedrigalkoxy; undEach of the radicals R and R is lower alkoxy or one of the radicals R and R is a hydrogen atom or the other radical is lower alkoxy; and
Ring A ist ein substituierter oder unsubstituierter Benzolring mit der Einschränkung, dassRing A is a substituted or unsubstituted benzene ring with the restriction that
(a)(A)
1 21 2
wenn beide Reste R und R Methoxycarbo-if both radicals R and R are methoxycarbo-
nyl oder der Ring A einen Benzolring der Formel ist odernyl or the ring A is a benzene ring of the formula or
(b)(B)
wenn R ein Wasserstoffatom, R Ethoxy-when R is a hydrogen atom, R is ethoxy
carbonyl und der Ring A ein Benzolring der Formelcarbonyl and the ring A is a benzene ring of the formula
ist,is
jeder der Reste R3. und R Niedrigalkoxy mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet oder eine der Reste R und R ein Wasserstoffatom und der andere Niedrigalkoxy bedeutet.each of the radicals R 3 . and R is lower alkoxy having at least 2 carbon atoms, or one of R and R represents a hydrogen atom and the other is lower alkoxy.
Die Naphthalinderivate (I) oder pharmazeutisch annehmbare Salze davon weisen eine starke hypolipämische Aktivität auf und haben die besondere Eigenschaft, dass sie das Serum HDL-Cholesterin-Niveau erhöhen und gleichzeitig das Gesamtcholesterinniveau erniedrigen. Beispielsweise wurde die Wirkung einer Testverbindung (Dosis 20 mg-% in der Nahrung) auf das Gesamtcholesterinniveau und das Serum-HDL-Cholesterinniveau untersucht, indem man Ratten mit einer Diät ernährte, welche mit Cholesterin und Natriumcholat angereichert war. Dabei zeigte 1-(3,4-Dimethoxyphenyl) -2 ,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6 ,7 ,8-trimethoxynaphthalin der vorliegenden Erfindung eine 52 %-ige Erniedrigung im Gesamtcholesterinniveau und eine 86 %-ige Erhöhung im Serum-HDL-Cholesterinniveau, Darüber hinaus sind die Naphthalinderivate der Formel (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze nur sehr wenig toxisch und weisen im wesentlichen keine /'"'Ί unerwünschten Nebenwirkungen, wie eine hepatitische Disfunktion, auf. Bei oraler Verabreichung an Mäuse in einer Dosis von 1.000 mg/kg von 1 -(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)—4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin starb keine der Mäuse innerhalb von 5 Tagen nach der oralen Verabreichung.The naphthalene derivatives (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof have a strong hypolipemic activity and have a special property of increasing the serum HDL-cholesterol level while decreasing the total cholesterol level. For example, the effect of a test compound (20 mg-% dietary dose) on total cholesterol level and serum HDL-cholesterol level was studied by feeding rats with a diet enriched with cholesterol and sodium cholate. Incidentally, 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalene of the present invention showed a 52% reduction in the total cholesterol level and an 86% increase In addition, the naphthalene derivatives of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts are of very low toxicity and have substantially no undesirable side effects, such as hepatic dysfunction Mice at a dose of 1,000 mg / kg of 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalene did not die within 5 days of the mice oral administration.
Typische Beispiele für Naphthalinderivate der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel (I), inTypical examples of naphthalene derivatives of the present invention are those of the formula (I), in
denen R ein Wasserstoffatom oder Niedrigalkoxycarbonyl bedeutet (z.B.. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl) und worin R ein Niedrigalkoxycarbonyl bedeutet (z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl);wherein R represents a hydrogen atom or lower alkoxycarbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl) and wherein R represents a lower alkoxycarbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl);
3 4 jeder der Reste R und R bedeutet Niedrig-3 4 each of the radicals R and R means low
alkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy,alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy,
3 43 4
Butoxy) oder einer der Reste R und R ist ein Wasserstoff atom und der andere Niedrigalkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Is-propoxy, Butoxy); und der Ring A ist ein unsubstituierter Benzolring, ein Benzolring, der mit einer Niedrigalkylendioxygrupp.e (z.B. Methylendioxy, Ethylendioxy) substituiert ist oder ein Benzolring mit 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus NLedrigalkyl (z.B. Methyl,; Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl), Niedrigalkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy', Isopropoxy, Butoxy), Phenylniedrigalkoxy (beispielsweise Benzyloxy, Phenethyloxy), Hydroxy und Kalogenatomen (z.B. ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom oder ein Jodatom).Butoxy) or one of R and R is a hydrogen atom and the other is lower alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy); and the ring A is an unsubstituted benzene ring, a benzene ring substituted with a lower alkylenedioxy group (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy), or a benzene ring having 1 to 3 substituents selected from the group consisting of NLedrigalkyl (eg, methyl, ethyl, Propyl, isopropyl, butyl), lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy), phenylloweralcoxy (e.g., benzyloxy, phenethyloxy), hydroxy, and halogens (eg, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom).
Von diesen Derivaten sind bevorzugte Beispiele solcheOf these derivatives, preferable examples are those
1 der Formel (I), worin R ein Wasserstoffatom oder1 of the formula (I) wherein R is a hydrogen atom or
ein Niedrigalkoxycarbonyl und R ein Niedrigalkoxycarbonyl bedeuten, und jeder der Reste R unda lower alkoxycarbonyl and R represents a lower alkoxycarbonyl, and each of R and
4 34 3
R Niedrigalkoxy bedeutet oder einer der Reste RR is lower alkoxy or one of the radicals R
4 und R ein Wasserstoffatom und der andere Niedrigalkoxy^'bedeutet, und der Ring A ein B.enzolring der Formeln4 and R represents a hydrogen atom and the other lower alkoxy ^ ', and the ring A is a B.enzolring the formulas
ist, worin R ein Wasserstoffatom, ein Niedrigalkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) oder Niedrigalkoxy (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Iso-wherein R is a hydrogen atom, a lower alkyl (e.g., methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl) or lower alkoxy (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, iso);
propoxy, Butoxy) bedeutet; R Niedrigalkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) bedeutet; RC ein Wasserstoffatorn, Niedrigalkyl (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) oder ein Phenylniedrigalkyl (z.B. Benzyl, Phenethyl) bedeutet; und jeder der Reste R , R und R Niedrigalkyl bedeutet (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl) und jeder der Reste Xa und X ist ein Halogenatom (z.B. Fluoratom, Chloratom, Bromatom oder Jodatom).propoxy, butoxy); R is lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl); R C is a hydrogen atom, lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl) or a phenyl lower alkyl (eg, benzyl, phenethyl); and each of R, R and R represents lower alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl), and each of X a and X is a halogen atom (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom).
Weitere bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) sind (."*'N; solche der Formel (I) , worin bedeuten:Further preferred examples of the compound (I) are ( "" N , those of the formula (I) in which:
1 2 (A) jeder der Reste R und R Niedrigalkoxycarbonyl und1 2 (A) each of R and R is lower alkoxycarbonyl and
3 4 (a) jeder der Reste R und R Niedrigalkoxy,3 4 (a) each of R and R is lower alkoxy,
3 43 4
oder einer der Reste R und R ein Wasserstoff a torn und der andere Niedrigalkoxy, und der Ring A ist ein unsubstituierter Benzolring, ein Benzolring der Formelor one of R and R is a hydrogen atom and the other is lower alkoxy, and Ring A is an unsubstituted benzene ring, a benzene ring of the formula
oder ein Benzolring mit 1 bis 3 (J or a benzene ring of 1 to 3 (J.
Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phenyl-niedrigalkoxy, Hydroxy und einem Halogenatom; oderSubstituents selected from the group consisting of lower alkyl, lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy, hydroxy and a halogen atom; or
3 4 (b) jeder der Reste R und R ist Niedrigalkoxy3 4 (b) each of R and R is lower alkoxy
mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen oderwith at least 2 carbon atoms or
3 43 4
einer der Reste R und R ist ein Wasserstoff atom und der andere ist Niedrigalkoxy, und der Ring A ist ein Benzolring der Formelone of R and R is a hydrogen atom and the other is lower alkoxy, and Ring A is a benzene ring of the formula
χ.χ.
oderor
1 21 2
(B) R ist ein Wasserstoffatorn, R ist Niedrigalkoxycarbonyl und(B) R is a hydrogen atom, R is lower alkoxycarbonyl and
3 4 (a) jeder der Reste R und R ist Niedrigalkoxy3 4 (a) each of R and R is lower alkoxy
3 43 4
oder einer der Reste R und R ist ein Wasserstoffatom und der andere ist Niedrig-or one of the radicals R and R is a hydrogen atom and the other is low
alkoxy, und der Ring A ist ein unsubsti-alkoxy, and the ring A is an unsubstituted
tuierter Benzolring, ein Benzolring der mit Niedrigalkylendioxy substituiert ist, ein Benzolring, der mit ein oder drei Niedrigalkoxygruppen substituiert ist, ein Benzolring mit ein bis drei Substituenten, ausgesubstituted benzene ring, a benzene ring substituted with lower alkylenedioxy, a benzene ring substituted with one or three lower alkoxy groups, a benzene ring having one to three substituents
wählt aus der Gruppe, bestehend aus Niedrigalkyl und Halogenatomen, oder ein Benzolring der Formel R O '>*z^ worin Rg einselected from the group consisting of lower alkyl and halogen atoms, or a benzene ring of the formula RO '> * z ^ wherein R g
RgO-R g O-
Wasserstoffatom oder Phenylniedrigalkyl beHydrogen atom or phenyl-lower alkyl
deutet und R die vorher angegebene Bedeutung hat; oderand R has the meaning given above; or
3 4 (b) jeder der Reste R und R ist ein Niedrig-3 4 (b) each of the radicals R and R is a low
alkoxy mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomenalkoxy having at least 2 carbon atoms
3 43 4
oder einer der Reste R und R ist ein Wasserstoffatom und der andere ist Niedrigalkoxy, und der Ring A ist ein mit zwei Niedrigalkoxygruppen substituierter Benzolring;or one of R and R is a hydrogen atom and the other is lower alkoxy, and Ring A is a benzene ring substituted with two lower alkoxy groups;
Noch weitere bevorzugte Beispiele für Verbindung (I)Still further preferred examples of compound (I)
sind solche der Formel (I), worin bedeuten:are those of formula (I), wherein
1 2 jeder der Reste R und R Niedrigalkoxy-1 2 each of the radicals R and R is lower alkoxy
carbonyl undcarbonyl and
3 43 4
jeder der Reste R und R ist Niedrigalkoxy oder einer der Reste R und R ist ein Wasserstoffatom und der andere ist Niedrigalkoxy, und der Ring A ist ein Benzolring der Formelneach of R and R is lower alkoxy or one of R and R is a hydrogen atom and the other is lower alkoxy, and Ring A is a benzene ring of the formulas
oderor
worin Ra, Rb, RC, Rd, Re, Rf, Xa und Xb die vorher angegebenen Bedeutungen haben; oderwherein R a , R b , R c , R d , R e , R f , X a and X b have the meanings given above; or
:B : B
3 4 3 4
jeder der Reste RJ und R Niedrigalkoxy mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen bedeuteteach of R J and R lower alkoxy having at least 2 carbon atoms
3 43 4
oder einer der Reste R und R ist ein Wasserstoffatom und der andere ist Niedrigalkoxy, und*der Ring A ist ein Benzolring der Formelor one of R and R is a hydrogen atom and the other is lower alkoxy, and * Ring A is a benzene ring of the formula
Weitere bevorzugte Verbindungen sind solche der Formel (I) worin jeder der Reste R und R Niedrigalkoxycarbonyl ist und jeder der Reste R und R ein Niedrigalkoxy ist, und der Ring A ein Benzolring der FormelFurther preferred compounds are those of formula (I) wherein each of R and R is lower alkoxycarbonyl and each of R and R is lower alkoxy, and Ring A is a benzene ring of formula
d e f worin R , R und R die vorher angegebenen Bedeutungend e f wherein R, R and R are as defined above
haben, ist.have is.
Weitere bevorzugte Beispiele der Verbindung (I) sind solche der Formel (I), worin jeder der Reste R und ; R2 Niedrigalkoxycarbonyl bedeutet, undFurther preferred examples of the compound (I) are those of the formula (I) wherein each of R and R; R 2 is lower alkoxycarbonyl, and
3 4 (A) jeder der Reste R und R Niedrigalkoxy und der Ring A einen Benzolring der Formeln3 4 (A) each of the radicals R and R is lower alkoxy and the ring A is a benzene ring of the formulas
' 'C'C
oder Cl-or Cl
bedeutet; odermeans; or
jeder der Reste R und R Niedrigalkoxyeach of R and R is lower alkoxy
mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen bedeutet oder einerhaving at least 2 carbon atoms or one
3 43 4
der Reste R und R ein Wasserstoffatom und der andere Methoxy bedeutet, und der Ring A ist ein Benzolring der Formeln /O^r^>^/' oderR and R represents a hydrogen atom and the other methoxy, and the ring A is a benzene ring of the formulas / O ^ r ^> ^ / ' or
Noch weitere bevorzugte Beispiele für Verbindung (I) sind solche der Formel (I), worin jeder Rest R und R Niedrigalkoxycarbonyl bedeutet und jederStill other preferred examples of compound (I) are those of formula (I) wherein each R and R represents lower alkoxycarbonyl and each
ZUTO
3 4 Rest R und R Niedrigalkoxy bedeutet und der Ring A3 4 R and R are lower alkoxy and ring A is
ein Benzolring der Formelna benzene ring of the formulas
oder ΟΙor ΟΙ
Weitere bevorzugte Beispiele sind auch solche derOther preferred examples are also those of
1 21 2
Verbindung (I), worin jeder der Reste R und R Niedrigalkoxycarbonyl bedeutet und jeder Rest R undCompound (I) wherein each of R and R represents lower alkoxycarbonyl and each R and R
4 R Niedrigalkoxy bedeutet, und der Ring A ein B'enzol-4 R is lower alkoxy, and the ring A is a benzene
ring der Formelring of the formula
Am meisten bevorzugt sind Verbindugnen der Formel (I),Most preferred are compounds of formula (I),
1 21 2
worin jeder der Reste R und R Methoxycarbonyl oder -wherein each of the radicals R and R is methoxycarbonyl or -
3 4 Ethoxycarbon-yL ist, und R und R beide Methanyl3 4 is ethoxycarbonyl, and R and R are both methanyl
bedeuten und Ring A ein Benzolring der Formeland ring A is a benzene ring of the formula
nyl HCOnyl HCO
OCH.OCH.
ist.is.
Noch weitere bevorzugte Beispiele sind solche der Ver-Still other preferred examples are those of the
1 21 2
bindung (I), worin jeder der Reste R und R Niedrigalkoxycarbonyl bedeuten und sowohl R als auch R Methoxy bedeuten, und Ring A ein Benzolring der Formeln (^C ' f***^ oder C1'YN CH.Compound (I) wherein each of R and R is lower alkoxycarbonyl and both R and R are methoxy, and Ring A is a benzene ring of the formulas (^ C 'f *** ^ or C1'Y N CH.
Cl ist.Cl is.
zu >scto> sc
Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) kann man herstellen, indem man eine Verbindung der FormelThe novel compounds of the formula (I) can be prepared by reacting a compound of the formula
R1 -C^C - CR2 (II)R 1 -C 1 C - CR 2 (II)
1 2 worin R und R die vorher angegebenen Bedeutungen1 2 wherein R and R have the meanings given above
haben, mit einer Aldehydverbindung der Formelhave, with an aldehyde compound of the formula
(III)(III)
worin R3, R4 und Ring A die vorher angegebenen Bedeutungen haben, oder einem Diniedrigalkylacetal oder einem Salz davon kondensiert.wherein R 3 , R 4 and ring A have the meanings given above, or a Diniedrigalkylacetal or a salt thereof condensed.
Die Kondensationsreaktion der Verbindung (II) mit einer Aldehydverbindung (III) oder deren Di-niedrigalkylacetal oder einem Salz davon kann in Gegenwart einer Säure in oder ohne einem Lösungsmittel durchgeführt werden. Beispiele für das Di-niedrigalkylacetal der Verbindung (III) sind Dimethylacetal, Diethylacetal, Dipropylacetal, Dibutylacetal und dergleichen.The condensation reaction of the compound (II) with an aldehyde compound (III) or its di-lower alkyl acetal or a salt thereof may be carried out in the presence of an acid in or without a solvent. Examples of the di-lower alkyl acetal of the compound (III) are dimethyl acetal, diethyl acetal, dipropyl acetal, dibutyl acetal and the like.
Das Salz der Aldehydverbindung (III) oder dessen Diniedrigalkylacetals schliesst Alkalisalze (z.B. Kaliumsalze oder Natriumsalze) und Erdalkalisalze (z.B. das Calciumsalz) ein. Die bei dieser Reaktion verwendete Säure schliesst beispielsweise anorganische Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure, ein. Benzol, Toluol, Xylol oder Dimethylformamid sind als LösungsmittelThe salt of the aldehyde compound (III) or its lower alkyl acetal includes alkali salts (e.g., potassium salts or sodium salts) and alkaline earth salts (e.g., the calcium salt). The acid used in this reaction includes, for example, inorganic acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, or organic acids such as formic acid, acetic acid, p-toluenesulfonic acid or methanesulfonic acid. Benzene, toluene, xylene or dimethylformamide are solvents
geeignet. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 0 und 1500C, insbesondere bei 50 bis 1000C, durchgeführt.suitable. The reaction is preferably carried out at a temperature between 0 and 150 ° C., in particular at 50 to 100 ° C.
Die bei der obigen Umsetzung verwendbare Aldehydverbindung (III) steht im Gleichgewicht mit der Verbindung (III1), wie in dem nachfolgenden Schema gezeigt wird:The aldehyde compound (III) usable in the above reaction is in equilibrium with the compound (III 1 ) as shown in the following scheme:
Darin haben R , R und der Ring A die vorher angegebenen Bedeutungen. Deshalb schliesst die Verbindung (III) die Verbindung (III1) und Mischungen der Verbindungen (III) und (III1) ein.Here R, R and the ring A have the meanings given above. Therefore, the compound (III) includes the compound (III 1 ) and mixtures of the compounds (III) and (III 1 ).
Falls in dem so erhaltenen Produkt (I) die Niedrigalkoxycarbonylgruppe, die durch R dargestellt wird, identisch ist mit R , kann man das Produkt gewunschtenfalls in dieIn the product (I) thus obtained, if the lower alkoxycarbonyl group represented by R is identical to R, the product may be incorporated into the
Verbindung (I), -V in welcher die Niedrigalkoxycarbonylgruppen verschieden voneinander sind,Compound (I), -V in which the lower alkoxycarbonyl groups are different from each other,
überführen, indem man die erstere Verbindung mitconvict by using the former connection with
1a 1a1a 1a
einem Niedrigalkanol der Formel R -OH (worin Ra lower alkanol of the formula R -OH (where R
ein von R^ verschiedenes Niedrigalkyl bedeutet) umsetzt. Beispiele für Niedrigalkanole sind Methanol, Ethanol, Propanol und Butanol. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart eines Alkalimetalls, wie Natrium oder Kalium durchgeführt. Weiterhin ist es bevorzugt, die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 00C und Rückflusstemperatur durchzuführen.a lower alkyl other than R ^). Examples of lower alkanols are methanol, ethanol, propanol and butanol. Preferably, the reaction is carried out in the presence of an alkali metal, such as sodium or potassium. Furthermore, it is preferred to carry out the reaction at a temperature between 0 ° C. and reflux temperature.
ZLi 7ZLi 7
Wenn das so erhaltene Produkt (I) wenigstens eine Phenyl-niedrigalkoxygruppe im Ring A hat, kann man gewünschtenfalls die Phenylniedrigalkoxygruppe durch katalytische Hydrierung in eine Hydroxygruppe überführen. Die katalytische Hydrierung kann beispielsweise in Gegenwart eines Katalysators (wie Palladium-auf-Kohle) bei 10 bis 5O0C in einer Wasserstoffatmosphäre durchgeführt werden.If the product (I) thus obtained has at least one phenyl-lower alkoxy group in the ring A, it is possible, if desired, to convert the phenyl-lower alkoxy group into a hydroxy group by catalytic hydrogenation. The catalytic hydrogenation may, for example, in the presence of a catalyst (such as palladium-on-charcoal) at 10 to 5O 0 C in a hydrogen atmosphere.
Das erfindungsgemässe Naphthalinderivat (I) kann als Arzneimittel entweder in freier Form oder in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes verwendet werden. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze sind Alkalisalze (beispielsweise Natriumsalz, Kaliumsalz), Erdalkalisalze (z.B. Calciumsalz), quaternäre Ammoniumsalze (z.B. Tetramethylammoniumsalz, Tetraethylammoniumsalz) und dergleichen. Solche Salze erhält man einfach auf übliche Weise, z.B. indem man das Naphthalinderivat (I) mit einem alkalischen Mittel, wie einem Alkalihydroxid (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid) oder Erdalkalihydroxid (z.B. Calciumhydroxid) oder einem quaternären Ammoniumhydroxid (z.B. Tetramethylammoniumhydroxid oder Tetraethylammoniumhydroxid) und dergleichen in einem Lösungsmittel umsetzt.The naphthalene derivative (I) of the present invention can be used as a drug either in free form or in the form of a pharmaceutically acceptable salt. Examples of pharmaceutically acceptable salts are alkali salts (e.g., sodium salt, potassium salt), alkaline earth salts (e.g., calcium salt), quaternary ammonium salts (e.g., tetramethylammonium salt, tetraethylammonium salt), and the like. Such salts are readily obtained by conventional means, e.g. by reacting the naphthalene derivative (I) with an alkaline agent such as an alkali hydroxide (e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide) or alkaline earth hydroxide (e.g., calcium hydroxide) or a quaternary ammonium hydroxide (e.g., tetramethylammonium hydroxide or tetraethylammonium hydroxide) and the like in a solvent.
Als Ausgangsverbindungen kann man das pi-niedrigalkylacetal der Verbindung (III) beispielsweise herstellen, indem man eine Aldehydverbindung der FormelAs starting compounds, the pi-lower alkyl acetal of the compound (III) can be prepared, for example, by reacting an aldehyde compound of the formula
CHOCHO
(V)(V)
3 43 4
worin R und R die vorher angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Aceta!verbindung der Formelwherein R and R have the meanings given above, with an Aceta! compound of the formula
CH(OR )CHOIR )
[VI)[VI)
worin R Niedrigalkyl darstellt und der Ring A die vorher angegebene Bedeutung hat, umsetzt. Das so erhaltene Di-niedrigalkylacetal der Verbindung (III) kann gewünschtenfalls durch Behandeln der ersteren Verbindung mit einer Säure in die Aldehydverbindung (III) überführt werden.wherein R is lower alkyl and the ring A has the meaning given above, is reacted. If desired, the di-lower alkyl acetal of the compound (III) thus obtained may be converted to the aldehyde compound (III) by treating the former compound with an acid.
Alternativ kann man die Aldehydverbindung (III), in welcher der Ring A ein Benzolring der Formeln oder RAlternatively, the aldehyde compound (III) in which the ring A is a benzene ring of the formulas or R
Re0R e 0
ist, worin Rd, Re und Rf wherein R d , R e and R f
die vorher angegebenen Bedeutungen haben, beispielsweise herstellen, indem man die Verbindung (V) mit einer Verbindung der Formelhave the meanings given above, for example, by preparing the compound (V) with a compound of the formula
CH=NRCH = NR
worin der Ring B" ein Benzolring der Formelnwherein the ring B "is a benzene ring of the formulas
oderor
ist und Ris and R
Re und Rf dieR e and R f the
vorher angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.previously given meanings, implemented.
Die Umsetzung der Verbindung (V) mit der Verbindung VI oder VII kann in Gegenwart eines Alkyllithiums in einem Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen -1000C und Rückflusstemperatur durchgeführt werden. Die Umwandlung des Di-niedrigalkylacetals der Verbindung (III) in die freie Aldehydverbindung (III) kann durchgeführt werden, indem man das Di-niedrigalkylacetal mit einer Säure (z.B.Salzsäure oder Trifluoressigsäure) in einem Lösungsmittel (z.B. wässrigem Methanol oder wässrigem Ethanol) bei 0 bis 3 00C behandelt.The reaction of the compound (V) with the compound VI or VII can be carried out in the presence of an alkyl lithium in a solvent at a temperature between -100 0 C and reflux temperature. The conversion of the di-lower alkyl acetal of the compound (III) to the free aldehyde compound (III) can be carried out by reacting the di-lower alkyl acetal with an acid (eg, hydrochloric acid or trifluoroacetic acid) in a solvent (eg, aqueous methanol or aqueous ethanol) at 0 to 3 0 0 C treated.
Wie bereits erwähnt, haben die Naphthalinderivate (I) und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze eine kräftige hypolipämische Aktivität. Insbesondere zeichnen sich die Naphthalinderivate (I) oder deren Salze dadurch aus, dass sie das Gesamtserumcholesterinniveau erniedrigen und gleichzeitig das Serum-HDL-Cholesterinniveau im Blut erhöhen. Deshalb sind die Naphthalinderivate (I) und deren Salze wirksame Mittel für die Behandlung oder Prophylaxe von Hyperlipidämie (z.B. Hypercholesterolämie) oder Arteriosklerose (einschliesslich Atherosklerose, Mönkeberg's Sklerosis und Arteriolosklerosis) bei Warmblütern, einschliesslich Menschen.As already mentioned, the naphthalene derivatives (I) and their pharmaceutically acceptable salts have potent hypolipidemic activity. In particular, the naphthalene derivatives (I) or their salts are characterized by lowering the total serum cholesterol level while increasing blood serum HDL cholesterol level. Therefore, the naphthalene derivatives (I) and their salts are effective agents for the treatment or prophylaxis of hyperlipidemia (e.g., hypercholesterolemia) or arteriosclerosis (including atherosclerosis, Mönkeberg's sclerosis, and arteriolosclerosis) in warm-blooded animals, including humans.
Die tägliche Dosis des Naphthalinderivats (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon kann in einem weiten Bereich variieren und hängt von der Schwere der Krankheit, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten etc., ab, wobei bevorzugte tägliche Dosen im allgemeinen im Bereich von 1,5 bis 35 mg, insbesondere 5 bis 25 mg pro kg Körpergewicht liegen.The daily dose of the naphthalene derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may vary widely and depends on the severity of the disease, the age, weight and condition of the patient, etc., with preferred daily doses generally being Range of 1.5 to 35 mg, especially 5 to 25 mg per kg of body weight.
Das Naphthalinderivat (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon kann oral oder parentheral Warmblütern, einschliesslich Menschen, verabreicht werden, wobei man vorzugsweise die orale Route wählt. Man kann ein Naphthalinderivat (I) oder ein Salz davon in einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Adjuvants oder Träger verwenden. Beispielsweise kann eine pharmazeutische Zusammensetzung für eine orale Verabreichung in fester Dosierungsform in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Kapseln oder Granulaten vorliegen und es kann als pharmazeutisch annehmbares Adjuvants oder als Träger Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Maisstärke, Kartoffelstärke, Zucker, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat und dergleichen enthalten. Ausserdem kann die pharmazeutische Zusammensetzung der festen Form auch noch Bindemittel, Verdünnungsmittel, Zerfallsmittel, Befeuchtungsmittel und dergleichen enthalten. Alternativ kann eine pharmazeutische Zusammensetzung für eine orale Verabreichung auch in einer flüssigen Dosierungsform, wie einer wässrigen oder öligen Suspension, Lösung, als Sirup, Elexier oder dergleichen vorliegen. Geeignete Adjuvantien für eine flüssige Dosierungsform schliessen flüssige Träger, Suspendiermittel, oberflächenaktive Mittel, sowie nicht-flüssige Träger und dergleichen ein. Weiterhin kann man die pharmazeutischen Zusammensetzungen für parenterale Verabreichungen als Injektionen oder Suppositorien formulieren. Die Injektionen können als Lösung oder Suspension vorliegen und können einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie ein essentielles öl (z.B. Erdnussöl, Maisöl) oder ein aprotisches Lösungsmittel (z.B. Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Lanolin oder Kokosnussöl) enthalten.The naphthalene derivative (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered orally or parenterally to warm-blooded animals, including humans, preferably selecting the oral route. One may use a naphthalene derivative (I) or a salt thereof in a pharmaceutical composition in admixture with a pharmaceutically acceptable adjuvant or carrier. For example, a pharmaceutical composition for oral administration may be in solid dosage form in the form of tablets, pills, powders, capsules or granules and may contain as pharmaceutically acceptable adjuvant or carrier calcium carbonate, calcium phosphate, corn starch, potato starch, sugar, lactose, talc, magnesium stearate and the like. In addition, the pharmaceutical composition of the solid form may also contain binders, diluents, disintegrants, humectants and the like. Alternatively, a pharmaceutical composition for oral administration may also be in a liquid dosage form such as an aqueous or oily suspension, solution, syrup, elixir or the like. Suitable adjuvants for a liquid dosage form include liquid carriers, suspending agents, surfactants, as well as non-liquid carriers and the like. Furthermore, one may formulate the pharmaceutical compositions for parenteral administration as injections or suppositories. The injections may be in the form of a solution or suspension and may contain a pharmaceutically acceptable carrier such as an essential oil (e.g., peanut oil, corn oil) or an aprotic solvent (e.g., polyethylene glycol, polypropylene glycol, lanolin or coconut oil).
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Praktische und derzeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung werden in den nachfolgenden Versuchen und Beispielen gezeigt.Practical and presently preferred embodiments of the invention are shown in the following experiments and examples.
In der Beschreibung und in den Ansprüchen bedeuten "Niedrigalkyl", "Niedrigalkoxy", "Niedrigalkoxycarbonyl" und "Niedrigalkylendioxy" jeweils Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylgruppen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Alkylendioxygruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen.In the specification and in the claims, "lower alkyl", "lower alkoxy", "lower alkoxycarbonyl" and "lower alkylenedioxy" respectively denote alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms, alkoxy groups of 1 to 4 carbon atoms, alkoxycarbonyl groups of 2 to 5 carbon atoms and alkylenedioxy groups of 1 or 2 carbon atoms.
VERSUCHATTEMPT
Wirkung auf das Gesamtcholesterinniveau und Serum-HDL-CholesterinniveauEffect on total cholesterol level and serum HDL-cholesterol level
Männliche SD-Ratten (Körpergewicht 110 bis 170 g, eine Gruppe bestand jeweils aus 5 Ratten) wurden ad libitum für 4 Tage mit einer Diät aus 2 W/W-% Cholesterin und 0,5 W/W-% Natriumcholat gefüttert. Dann wurden die. Ratten ad libitum mit der gleichen Diät, enthaltend 100 mg-% bzw. 20 mg-% der Testverbindung, gefüttert. Weiterhin wurde eine Kontrollgruppe der Ratten mit einer Diät, welche die Testverbindung nicht enthielt, gefüttert. Drei Tage später wurden die Ratten mit Ether anästhesiert. Nachdem das Körpergewicht der Ratten gemessen war, wurde Blut aus der abdominalen Aorta gesammelt. Man liess das Blut bei Raumtemperatur 1 Stunde stehen und zentrifugierte es dann. Dann wurde das Gesamtcholesterinniveau in dem so erhaltenen Serum enzymatisch nach der Methode, die in Clinical Chemistry, Bd, 20, Seite 470 (1974) beschrieben wird, gemessen. Serum-HDL-Cholesterin wurde von den anderen ArtenMale SD rats (body weight 110 to 170 g, one group each consisting of 5 rats) were fed ad libitum for 4 days with a diet of 2 W / W% cholesterol and 0.5 W / W% sodium cholate. Then the. Ad libitum rats were fed the same diet containing 100 mg% and 20 mg% of the test compound, respectively. Further, a control group of the rats was fed with a diet which did not contain the test compound. Three days later, the rats were anesthetized with ether. After the body weight of the rats was measured, blood was collected from the abdominal aorta. The blood was allowed to stand at room temperature for 1 hour and then centrifuged. Then, the total cholesterol level in the serum thus obtained was measured enzymatically by the method described in Clinical Chemistry, Vol. 20, page 470 (1974). Serum HDL cholesterol was from the other species
des Cholesterins nach der Lipoproteinsedimentationsmethode unter Verwendung von Dextransulfat (Canadian Journal of Biochemistry, Bd. 47, Seite 1043 (1969)) gesammelt und enzymatisch nach der vorerwähnten methode gemessen. Auf Basis der erzielten Ergebnisse wurden dann die Wirkungen der Testverbindungen auf das Serum-Gesamtcholesterinniveau und auf das Serum-HDL-Cholesterinniveau nach der folgenden Formel berechnet:of cholesterol according to the lipoprotein sedimentation method using dextran sulfate (Canadian Journal of Biochemistry, Vol. 47, page 1043 (1969)) and measured enzymatically by the aforementioned method. Based on the results obtained, the effects of the test compounds on the serum total cholesterol level and on the serum HDL-cholesterol level were then calculated according to the following formula:
(prozentuale Abnahme des Serum-Gesamtcholesterinniveaus)(percentage decrease in serum total cholesterol level)
1 -1 -
durchschnittlicher Wert des Serum-Gesamtcholesterinniveaus bei der behandelten Gruppe durchschnittlicher Wert des Serum-Gesamtcholesterinniveaus bei der Kontrollgruppe* _average value of serum total cholesterol level in the treated group average value of serum total cholesterol level in the control group * _
χ 100χ 100
(prozentuale Erhöhung des Serum-HDL-Cholesterinniveaus)(percentage increase in serum HDL cholesterol level)
-durchschnittlicher Wert des Serum-HDL-Cholesterinniveaus bei der behandelten- Average value of serum HDL-cholesterol level in the treated
Gruppegroup
durchschnittlicher Wert des Serum-HDL-Cholesterinniveaus bei der Kontroll-average value of the serum HDL cholesterol level at the control
"gruppe**"group**
- 1- 1
χχ
Anmerkung: *Annotation: *
Durchschnittswert des Serum-Gesamtcholesterinniveaus bei der Kontrollgruppe betrug 152 bis 23 0 mg/dl;Mean serum total cholesterol level in the control group was 152-230 mg / dl;
** Durchschnittswert des Serum-HDL-Cholesterinniveaus bei der Kontrollgruppe betrug 13,6 bis 27,6 mg/dl.** Mean serum HDL cholesterol level in the control group was 13.6 to 27.6 mg / dl.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 und Tabelle 2 gezeigt.The results are shown in Table 1 and Table 2.
PORTSETZUNG TABELLE 2PORTFOLIO TABLE 2
I7UI7U
Weiterhin wurde unmittelbar nach der Blutsammlung bei den vorerwähnten Versuchen die Leber der einzelnen Ratten herausgenommen und deren Gewicht gemessen. Das relative Lebergewicht wurde nach der nachfolgenden Formel untersucht und das durchschnittliche relative Lebergewicht wurde mit dem der Kontrollgruppe verglichen. Die bei den vorerwähnten Versuchen verwendeten Testverbindungen verursachten keine wesentliche Erhöhung des relativen Lebergewichtes. 10Further, immediately after the blood collection in the above-mentioned experiments, the liver of each rat was taken out and its weight measured. The relative liver weight was examined according to the following formula and the average relative liver weight was compared with that of the control group. The test compounds used in the above-mentioned experiments caused no substantial increase in the relative liver weight. 10
relatives Lebergewicht = * 100 15relative liver weight * 100 15
(1) Eine Lösung von 1 ,.55 M n-Butyllithium in 4 30 ml Hexan wurde tropfenweise zu einer Lösung von 204,0 g 2-Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal in 800 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Zugabe erfolgte bei -70 bis -5O0C unter Rühren während etwa(1) A solution of 1, 55 M n-butyl lithium in 430 ml of hexane was added dropwise to a solution of 204.0 g of 2-bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyde dimethyl acetal in 800 ml of tetrahydrofuran. The addition was carried out at -70 to -5O 0 C with stirring while about
25 15 Minuten. Die Mischung wurde 15 Minuten bei -7025 15 minutes. The mixture was at -70 for 15 minutes
bis -6O0C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 105,5 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 3 00 ml Tetrahydrofuran zu der Mischung bei -70 bis -500C während 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur während 15 Minuten gerührt und dann zu 2 1 Wasser gegossen. Zu der wässrigen Mischung wurden 4 1 Ethylacetat gegeben. Nach dem Schütteln wurde die organischestirred until -60 0 C. Then a solution of 105.5 g of 3,4-dimethoxybenzaldehyde in 00 3 ml of tetrahydrofuran was added to the mixture at -70 to -50 0 C during 15 minutes. The mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes and then poured into 2 liters of water. To the aqueous mixture was added 4 liters of ethyl acetate. After shaking, the organic
Schicht von der Mischung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung von anorganischen Materialien filtriert. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck eingedampft und das Lösungsmittel entfernt, wobei man 266 g 2-(3,4-Dimethoxy-oi- -hydroxybenzyl) ^3 ,4 ,5-trimethoxybenzaldehyd-dimethylacetal als gelben Sirup erhielt.Layer separated from the mixture, washed with water, dried and filtered to remove inorganic materials. The organic layer was evaporated under reduced pressure and the solvent was removed to give 266 g of 2- (3,4-dimethoxy-oxyhydroxybenzyl) -3,4,5-trimethoxybenzaldehyde dimethylacetal as a yellow syrup.
(2) 266g 2-(3,4-Dimethoxy-oC-hydroxybenzyl)-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal wurden in 95 ml Benzol gelöst. 95 ml Dimethylacetylendicarboxylat und 3 00 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden zu der Lösung gegeben. Nach 2-stündigem Rückfluss wurde die Mischung gekühlt und unter vermindertem Druck zum Entfernen des Lösungsmittels eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 600 ml Methanol gegeben und die Mischung liess man über Nacht bei -300C stehen.(2) 266 g of 2- (3,4-dimethoxy-o-C-hydroxybenzyl) -3,4,5-trimethoxybenzaldehyde dimethyl acetal were dissolved in 95 ml of benzene. 95 ml of dimethyl acetylenedicarboxylate and 3 00 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added to the solution. After 2 hours of reflux, the mixture was cooled and evaporated under reduced pressure to remove the solvent. To the residue were added 600 ml of methanol and the mixture was allowed to stand overnight at -30 0 C.
Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und ausThe crystalline precipitate was filtered off and off
Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 202 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Prismen erhielt.Recrystallized ethyl acetate to give 202 g of 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin as colorless prisms.
F:F:
178 bis 179°C178 to 179 ° C
NMR (DMSO-d..) οNMR (DMSO-d ..) ο
iRv;£r-<c*-1> 3,21 (s, 3H), 3,45 (s, 3H) , iR v; £ r- < c * - 1 > 3.21 (s, 3H), 3.45 (s, 3H),
3.73 (s, 3H),3.73 (s, 3H),
3.74 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 4,0 (s, 3H) , 6,5-7,1 (m, 3H), 7,6 (s, 1H) ,3.74 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.0 (s, 3H), 6.5-7.1 (m, 3H), 7.6 (s, 1H),
11 12,5 (br, 1H) ,11 12.5 (br, 1H),
1730, 1660, 1595, 15101730, 1660, 1595, 1510
BEISPIELE 2 BISEXAMPLES 2 to
. CHO, CHO
+ H3COOCc=CCOOCH3 H(OCH.)+ H 3 COOCc = CCOOCH 3 H (OCH.)
OHOH
OCH,OCH,
COOCH.COOCH.
3 · COOCH3 3 · COOCH 3
OCH.OCH.
CH.CH.
C A ]C A]
Die in der nachfolgenden Tabelle 3 gezeigten Verbindungen erhielt man, indem man die entsprechenden Ausgangsmaterialien in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelte.The compounds shown in Table 3 below were obtained by treating the corresponding starting materials in the same manner as described in Example 1 (1) and 1 (2).
Anmerkung: * Die NMR-Spektren der in Tabelle 3 gezeigten Verbindungen waren die folgenden:Note: * The NMR spectra of the compounds shown in Table 3 were as follows:
Verbindung von Beispiel 2 (GDCl3) 6 · Compound of Example 2 (GDCl 3 ) 6 ·
3,58 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,7-7,2 (m, 3H), 7,4-7,9 (m, 3H), 8,3-8,6 (m, 1H), 11-13 (br, 1H)3.58 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 6.7-7.2 (m, 3H), 7 , 4-7.9 (m, 3H), 8.3-8.6 (m, 1H), 11-13 (br, 1H)
Verbindung von Beispiel 3 (DMSO-d, + CF-COOD) ά :Compound of Example 3 (DMSO-d, + CF-COOD) ά:
2,40 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,7-7,2 (m, 3H), 7,2-7,6 (m, 3H), 8,35 (d, 1H, J=9Hz)2.40 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.7-7 , 2 (m, 3H), 7.2-7.6 (m, 3H), 8.35 (d, 1H, J = 9Hz)
20 Verbindung von Beispiel 4 (DMSO-d,) 6 :Compound of Example 4 (DMSO-d,) 6 :
3,55 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 6,7-7,8 (m, 6H)3.55 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (s, 6H), 6.7-7.8 (m, 6H)
Verbindung von Beispiel 5 (DMSO-d,-) 0 :Compound of Example 5 (DMSO-d, -) 0:
3,55 (s., 3Ht , 3,68 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 6,7-7,0 (m, 3H), 7,10 (d, 1H, J=8Hz) , 7,66 (s, 1H), 10-12 (br, 1H)3.55 (s, 3Ht, 3.68 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.97 (s , 3H), 6.7-7.0 (m, 3H), 7.10 (d, 1H, J = 8Hz), 7.66 (s, 1H), 10-12 (br, 1H)
ZU7UZU7U
Verbindung von Beispiel 6 (CDCl ) ά =Compound of Example 6 (CDCl) ά =
3,55 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,00 (s, 3H),3.55 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 4.00 (s, 3H),
4,05 (s, 3H), 5,01 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,75 (s, 1H),4.05 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.75 (s, 1H),
6,72 (d, 1H, J=8Hz) , 6,90 (d, 1H, J=8Hz) , 7,20 (s, 5H),6.72 (d, 1H, J = 8Hz), 6.90 (d, 1H, J = 8Hz), 7.20 (s, 5H),
7,70 (s, 1H)7.70 (s, 1H)
BEISPIELE 7 bis 9EXAMPLES 7 to 9
CH(OCH..),CH (OCH ..),
SrSr
C B JC B J
Die Verbindungen in der Tabelle 4 wurden erhalten, indem man die entsprechenden Ausgangsverbindungen in gleicher Weise wie inBeispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelte.The compounds in Table 4 were obtained by treating the corresponding starting compounds in the same manner as described in Examples 1 (1) and 1 (2).
Anmerkung: * Die NMR-Spektren der in Tabelle 4 gezeigten Verbindungen waren die folgenden:Note: * The NMR spectra of the compounds shown in Table 4 were as follows:
Verbindung von Beispiel 7 (CDCl_) 6 · Compound of Example 7 (CDCl_) 6 ·
1,40 (t, 3H), 1,48 (t, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,91 (s, 3H),1.40 (t, 3H), 1.48 (t, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.91 (s, 3H),
4,10 (q, 2H), 4,15 (q, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,72 (s, 1H),4.10 (q, 2H), 4.15 (q, 2H), 6.00 (s, 2H), 6.72 (s, 1H),
6,78 (d, 1H, J=9Hz) , 6,80 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J=9Hz) ,6.78 (d, 1H, J = 9Hz), 6.80 (s, 1H), 6.95 (d, 1H, J = 9Hz),
7,70 (s, 1H), 12,12 (s, 1H)7.70 (s, 1H), 12.12 (s, 1H)
Verbindung von Beispiel 8 (CDCl3) 6 : 15Compound of Example 8 (CDCl3) 6: 15
1.01 (t, 3H), 1,38 (t, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,50 (t, 3H),1.01 (t, 3H), 1.38 (t, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.50 (t, 3H),
4.02 (q, 2H), 4,10 (q, 2H), 4,20 (q, 2H), 4,40 (q, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,82 (d, 1H, J=9Hz), 6,85 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 12,32 (s, 1H)4.02 (q, 2H), 4.10 (q, 2H), 4.20 (q, 2H), 4.40 (q, 2H), 6.04 (s, 2H), 6.79 (s, 1H ), 6.82 (d, 1H, J = 9Hz), 6.85 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 12.32 (s, 1H)
Verbindung von Beispiel 9 (CDCl,) ο :Compound of Example 9 (CDCl) ο:
0,93 (t, 3H), 1,41 (t, 3H), 1,50 (t, 3H), 3,9-4,4 (m, 6H), 6,00 (s, 2H), 6,7-7,3 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,6 (s, 1H)0.93 (t, 3H), 1.41 (t, 3H), 1.50 (t, 3H), 3.9-4.4 (m, 6H), 6.00 (s, 2H), 6 , 7-7.3 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.6 (s, 1H)
BEISPIEL 10 30EXAMPLE 10 30
2-Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal und . 3,4-Dimethoxybenzaldehyd und Diethylacetylendicarboxylat2-bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyde dimethyl acetal and. 3,4-dimethoxybenzaldehyde and diethyl acetylenedicarboxylate
wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelt, wobei man 1 -(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Kristalle erhielt.were treated in the same manner as described in Example 1 (1) and 1 (2) to give 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,3-bis (ethoxycarbonyl) -4-hydroxy-6,7,8- trimethoxynaphthalene as colorless crystals.
F:F:
138-1400C138-140 0 C
10 15 2010 15 20
NMR (CDCl3)NMR (CDCl 3 )
Masse (m(e)Mass (m (e)
1,05 (t, 3H),1.05 (t, 3H),
1,40 (t, 3H),1.40 (t, 3H),
3,31 (s, 3H) ,3.31 (s, 3H),
3,90 (s, 3H),3.90 (s, 3H),
3,95 (s, 3H),3.95 (s, 3H),
3,95 (q, 2H),3.95 (q, 2H),
3,97 (s, 3H),3.97 (s, 3H),
4,10 (s, 3H) ,4.10 (s, 3H),
4,45 (q, 2H)m4.45 (q, 2H) m
6,90 (s, 3H),6.90 (s, 3H),
7,72 (s, 1H),7.72 (s, 1H),
12,59 (s, 1H)12.59 (s, 1H)
1735, 1720, 1655, 1590, 1510,1735, 1720, 1655, 1590, 1510,
514(M+)514 (M + )
2525
2-Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal, 30 3,4-Diethoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) und2-Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyde dimethyl acetal, 3,4-diethoxybenzaldehyde and dimethylacetylenedicarboxylate were prepared in the same manner as in Example 1 (1) and
1(2) beschrieben behandelt, wobei man 1 - (3 , 4-Diethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Kristalle erhielt.1 (2) to give 1- (3,4-diethoxyphenyl) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalene as colorless crystals.
2-Bromo-4,5-methylendioxybenzaldehyddimethylacetal, 4-Methoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat 30 werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelt, wobei man 1-(4-Methoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxynaphthalin als farblose Kristalle erhält.2-Bromo-4,5-methylenedioxybenzaldehyde dimethyl acetal, 4-methoxybenzaldehyde and dimethyl acetylenedicarboxylate 30 are treated in the same manner as described in Example 1 (1) and 1 (2) to give 1- (4-methoxyphenyl) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6,7-methylenedioxynaphthalene as colorless crystals.
Ausbeute: F:Yield: F:
NMR (CDCl3) ά NMR (CDCl3) ά
maxMax
(cm"1)(cm " 1 )
15 Masse (m/e):15 mass (m / e):
63 % 169-171°C63% 169-171 ° C
3,55 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,95 (s, 3H) , 6,03 (s, 2H) , 6,72 (s, 1H) , 6,9-7,4 (m, 4H) , 7,75 (s, 1H) , 12,20 (s, 1H)3.55 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.03 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.9-7 , 4 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 12.20 (s, 1H)
1740, 1660, 1610, 1520,1740, 1660, 1610, 1520,
410(M+)410 (M + )
2020
2525
3030
(1) Eine Lösung aus 7 g 3,4-Dihydroxybenzaldehyd in 20 ml Dimethylformamid wurde tropfenweise zu einer Mischung aus 4,8 g 60 %-igem Natriumhydrid in 70 ml Dimethylformamid während eines Zeitraums von 15 Minuten unter Eiskühlung gegeben. Die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur 15 Minuten gerührt. Dann wurden 50 g n-Propyljodid zugegeben. Nach 12-stündigem Rühren wurde die Mischung unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ether extrahiert und das Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und anorganische Materialien wurden abfiltriert,(1) A solution of 7 g of 3,4-dihydroxybenzaldehyde in 20 ml of dimethylformamide was added dropwise to a mixture of 4.8 g of 60% sodium hydride in 70 ml of dimethylformamide over a period of 15 minutes under ice cooling. The mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. Then, 50 g of n-propyl iodide was added. After stirring for 12 hours, the mixture was evaporated to remove the solvent. The residue was extracted with ether and the extract was washed with water, dried and inorganic materials were filtered off,
Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft, wobei man 8,5 g 3,4-Dipropoxybenzaldehyd als hellgelbes Öl erhielt.Then, the solvent was evaporated to obtain 8.5 g of 3,4-dipropoxybenzaldehyde as a pale yellow oil.
F:F:
130-136°C (bei 0,2 mmHg)130-136 ° C (at 0.2 mmHg)
(2) 2-Bromo-3 ,4 ,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal, 3,4-Dipropoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1(1) und 1(2) beschrieben behandelt, wobei man 1 — (3,4 — Dipropoxyphenyl) -2 ,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Nadeln erhielt.(2) 2-Bromo-3,4,4-trimethoxybenzaldehyde dimethyl acetal, 3,4-dipropoxybenzaldehyde and dimethyl acetylenedicarboxylate were treated in the same manner as described in Example 1 (1) and 1 (2), substituting 1 - (3,4 - Dipropoxyphenyl) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalene as colorless needles.
F:F:
NMR (CDCl3)NMR (CDCl 3 )
30 IR ;>NU3O1 (citT1) max v 30 IR;> NU 3 O1 (CITT 1) v max
132°C132 ° C
0,99 (t, 3H) , 1,05 (t, 3H), 1,6-2,1 (m, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,42 (s, 3H) ,0.99 (t, 3H), 1.05 (t, 3H), 1.6-2.1 (m, 4H), 3.21 (s, 3H), 3.42 (s, 3H),
3.73 (s, 3H) , 3,77 (s, 3H) , 3,89 (s, 3H) , 3,8-4,2 (m, 4H) ,3.73 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.8-4.2 (m, 4H),
6.74 (s, 1H),. 6,76 (s, 2H), 7,59 (s, 1H) , 12,25 (s, 1H)6.74 (s, 1H) ,. 6.76 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 12.25 (s, 1H)
1740, 1660, 1570, 15101740, 1660, 1570, 1510
li 1-SCli 1-SC
(1) Eine Lösung aus 1,55 M n-Butyllithium in 20 ml Hexan wurde tropfenweise zu einer Lösung von 9,24 g N-(3,4-Methylendioxybenzyliden)cyclohexylamin in 100 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Zugabe erfolgte bei -70 bis -6O0C unter Rühren während 15 Minuten. Dann wurde die Mischung weitere 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und es wurden 6,65 g einer Lösung aus 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 15 ml Tetrahydrofuran tropfenweise bei der gleichen Temperatur während eines Zeitraums von 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde weitere 15 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt und dann zu einer Mischung aus 300 ml Wasser und 300 ml Ethylether gegossen. Die organische Schicht wurde von der Mischung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der erhaltene gelbe Sirup wurde säulenchromatisch über Kieselgel (Lösungsmittel: Benzol-Ethylether (4:1), gesättigt mit Wasser) behandelt und das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Die erhaltenen farblosen Kristalle wurden aus einer Mischung aus Ethylacetat und Hexan umkristallisiert, wobei man 8,7 g 3,4-Methylendioxy-2-(3,4-dimethoxy- cC-hydroxybenzyl)benzaldehyd als farblose Nadeln in einer Ausbeute von 69 % erhielt.(1) A solution of 1.55 M n-butyl lithium in 20 ml of hexane was added dropwise to a solution of 9.24 g of N- (3,4-methylenedioxybenzylidene) cyclohexylamine in 100 ml of tetrahydrofuran. The addition took place at -70 to -6O 0 C with stirring during 15 minutes. Then, the mixture was stirred at the same temperature for further 15 minutes, and 6.65 g of a solution of 3,4-dimethoxybenzaldehyde in 15 ml of tetrahydrofuran was added dropwise at the same temperature over a period of 15 minutes. The mixture was stirred for a further 15 minutes at the same temperature and then poured into a mixture of 300 ml of water and 300 ml of ethyl ether. The organic layer was separated from the mixture, washed with water, dried and evaporated under reduced pressure to remove the solvent. The resulting yellow syrup was column chromatographed over silica gel (solvent: benzene-ethyl ether (4: 1), saturated with water) and the eluate was evaporated under reduced pressure. The resulting colorless crystals were recrystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane to give 8.7 g of 3,4-methylenedioxy-2- (3,4-dimethoxy-c-C-hydroxybenzyl) benzaldehyde as colorless needles in a yield of 69% ,
F: 129-1300CF: 129-130 0 C
NMR (CDCl3) eiNMR (CDCl3) ei
maxMax
Masse (m/e):Mass (m / e):
3,55 (d, 0,3H, J=9Hz) ,3.55 (d, 0.3H, J = 9Hz),
3,70 (d, 0,4H, J=9Hz),3.70 (d, 0.4H, J = 9Hz),
5,45 (d, 0,3H, J=IOHz),5.45 (d, 0.3H, J = IOHz),
3.85 (s, 3H),3.85 (s, 3H),
3.86 (s, 3H) ,3.86 (s, 3H),
5,90 (geschl. m, 2H), 6,0-7,5 (m, 6,7H),5.90 (closed m, 2H), 6.0-7.5 (m, 6.7H),
9,70 (s, 0,3H)9.70 (s, 0.3H)
3410, 3300, 1610, 1600, 15203410, 3300, 1610, 1600, 1520
316(M+)316 (M + )
(2) 6,5 g 3,4-Methylendioxy-2-(3,4-dimethoxyoC-hydroxybenzyl)benzaldehyd wurden in 10,5 ml Benzol unter Erwärmen gelöst. 6,5 ml Dimethylacetylendicarboxylat und 3 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurden zu der Lösung gegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten rückflussbehandelt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden zu der Mischung 3 00 ml Methanol gegeben und die Mischung wurde bei -300C über Nacht stehen gelassen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und aus einer Mischung aus Tetrahydrofuran und Methanol umkristallisiert, wobei man 7,5 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-7,8-methylendioxynaphthalin als hellgelbe Prismen in einer Ausbeute von 83 % erhielt.(2) 6.5 g of 3,4-methylenedioxy-2- (3,4-dimethoxy-C-hydroxybenzyl) benzaldehyde was dissolved in 10.5 ml of benzene with heating. 6.5 ml of dimethyl acetylenedicarboxylate and 3 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added to the solution. The mixture was refluxed for 30 minutes. After cooling to room temperature 3 00 ml of methanol were added to the mixture and the mixture was stirred at -30 0 C allowed to stand overnight. The crystalline precipitate was filtered off and recrystallized from a mixture of tetrahydrofuran and methanol to give 7.5 g of 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-7,8-methylenedioxynaphthalene obtained pale yellow prisms in a yield of 83%.
F: 228-229°C F: 228-229 ° C
NMR (DMSO-cL·) 6 : 3,50 (s, 3H),NMR (DMSO-cL x) 6 : 3.50 (s, 3H),
3,74 (s, 3H),3.74 (s, 3H),
3,82 (s, 3H) ,3.82 (s, 3H),
3.91 (S, 3H),3.91 (S, 3H),
5.92 (s, 2H), 6,7-7,05 (m, 3H), 7,40 (d, 1H, J=9Hz), 8,05 (d, 1H, J=9Hz)5.92 (s, 2H), 6.7-7.05 (m, 3H), 7.40 (d, 1H, J = 9Hz), 8.05 (d, 1H, J = 9Hz)
m3v (cm"1): 1730, 1659, 1630, 1590, 1510 (br) m3v (cm " 1 ): 1730, 1659, 1630, 1590, 1510 (br)
IU α. ΧIU α. Χ
Masse (m/e): 440(M )Mass (m / e): 440 (M)
(1) 2-Brom-3 , 4-dichlorbenzaldehyd und 3 , 4-'Dimethyoxybenzaldehyd werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(1) behandelt, wobei man 2- ( 3 , 4- Dimethoxy- 'Λ -hydroxybenzyl )-3,4-dichlorbenzaldehyd erhält.(1) 2-Bromo-3,4-dichlorobenzaldehyde and 3,4-dimethoxybenzaldehyde are treated in the same manner as in Example 1- (1) to give 2- (3, 4-dimethoxy-3-hydroxybenzyl) - 3,4-dichlorobenzaldehyde.
^Nujol (cm-1). 3350, 1605, 1600, 1520 max iii. ^ Nujol ( cm - 1 ). 3350, 1605, 1600, 1520 max iii.
( 2 ) 2-(3,4- Dimethoxy-<X -hydroxybenzyl)-3,4-dichlorbenzaldehyd und Dimethylacetylen-dicarboxylat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(2) behandelt, wobei man 1 -(3,4- Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-A-hydroxy-7,6-dichlornaphthaliη als farblose Prismen erhält.(2) 2- (3,4-Dimethoxy- <X-hydroxybenzyl) -3,4-dichlorobenzaldehyde and dimethylacetylene dicarboxylate are treated in the same manner as in Example 1- (2) using 1 - (3,4- Dimethoxyphenyl) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -A- hydroxy-7,6-dichloronaphthalene as colorless prisms.
F:F:
209-2100C209-210 0 C
NMR (DMSO-d,) ONMR (DMSO-d,) O
3,50 (s, 3H) , 3,75 (s, 3H) , 3,85 (s, 3H) , 3,95 (S, 3H) , 6,6-7,1 (m, 3H) , 7,8 (d, IH, J=9Hz) , 8.4 (d, 1Η, J=9Hz), 11,98 (S, 1H)3.50 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.95 (S, 3H), 6.6-7.1 (m, 3H), 7 , 8 (d, IH, J = 9Hz), 8.4 (d, 1Η, J = 9Hz), 11.98 (S, 1H)
maxMax
1730, 1660, 1605, 1580, 15101730, 1660, 1605, 1580, 1510
2-Brom - 4,5-methylendioxybenzaldehyd-dimethylacetal, 3,4-Diethoxybenzaldehyd und Methylacetylencarboxylat werden in gleicher Weise wie in Beispiel 1-(1) und 1-.(2) behandelt, wobei man 1 - ( 3 , 4-Diethoxyphenyl) 2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7-methylendioxiynaphthalen als farblose Kristalle erhält.2-Bromo-4,5-methylenedioxybenzaldehyde dimethyl acetal, 3,4-diethoxybenzaldehyde and methyl acetylene carboxylate are treated in the same manner as in Example 1- (1) and 1- (2) to give 1- (3,4-diethoxyphenyl ) 2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7-methylenedioxiynaphthalene as colorless crystals.
F:F:
189-19O0C (umkristallisiert aus Methanol189-19O 0 C (recrystallized from methanol
NMR (CDCl3) 6 NMR (CDCl3) 6
1,38 (t, 3H),1.38 (t, 3H),
1,44 (t, 3H),1.44 (t, 3H),
3,53 (s, 3H),3.53 (s, 3H),
4,05 (q, 2H),4.05 (q, 2H),
4.13 (q, 2H),4.13 (q, 2H),
5,93 (s, 2H) , 6,6-7,0 (m, 4H),5.93 (s, 2H), 6.6-7.0 (m, 4H),
7,21 (s, 1H),7.21 (s, 1H),
7,50 (s-, 1H)7.50 (s, 1H)
9,72 g 1 -(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin, erhalten gemäss Beispiel 1, wurden zu einer Natriumethoxidlösung, hergestellt aus 500 ml Ethanol und 2,76 g metallischem Natrium, gegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden unter Rückfluss behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und dann wurden 7,2 ml Essigsäure zugegeben. Die Mischung wurde bis zur Trockne unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, von anorganischen Materialien abfiltriert und unter Entfernung des Lösungsmittels eingedampft.9.72 g of 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalene, obtained according to Example 1, were added to a sodium ethoxide solution prepared from 500 ml of ethanol and 2.76 g of metallic sodium. The mixture was refluxed for 3 hours. The reaction mixture was cooled and then 7.2 ml of acetic acid was added. The mixture was evaporated to dryness under reduced pressure. The residue was dissolved in 200 ml of chloroform. The chloroform solution was washed with water, dried, filtered off from inorganic materials and evaporated to remove the solvent.
Der dabei erhaltene kristalline Niederschlag wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei man 7,2 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl) ^-methoxycarbonyl-S-ethoxycarbonyl^- hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Prismen erhielt.The crystalline precipitate thus obtained was recrystallized from ethyl acetate to give 7.2 g of 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -1-methoxycarbonyl-S-ethoxycarbonyl-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalene as colorless prisms.
F: 151-152°CF: 151-152 ° C
NMR (CDCl3) 6 ζ 1,31 (t, 3H),NMR (CDCl3) 6 1.31 ζ (t, 3H);
3,22 (s, 3H) ,3.22 (s, 3H),
25 3,41 (s, 3H) ,25 3.41 (s, 3H),
3,80 (s, 3H) ,3.80 (s, 3H),
3,87 (s, 3H) ,3.87 (s, 3H),
3,90 (s, 3H) ,3.90 (s, 3H),
4,00 (s, 3H) ,4.00 (s, 3H),
30 4,35 (q, 2H) ,30 4.35 (q, 2H),
6,76 (s, 3H) ,6.76 (s, 3H),
7,60 (s, 1H) ,7.60 (s, 1H),
12,42 (s, 1H) .12.42 (s, 1H).
1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7/8-trimethoxynaphthalin, erhalten gemäss Beispiel 10, wurde in Natriummethoxidlösung in gleicher Weise wie in Beispiel 14 beschrieben behandelt, wobei man 1- (3,4-Dimethoxyphenyl)-2-ethoxycarbonyl-3-metftoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Prismen erhielt1- (3,4-Dimethoxyphenyl) -2,3-bis (ethoxycarbonyl) -4-hydroxy-6,7 / 8-trimethoxynaphthalene obtained according to Example 10 was treated in sodium methoxide solution in the same manner as described in Example 14, wherein to give 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2-ethoxycarbonyl-3-metftoxycarbonyl-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalene as colorless prisms
10 10
F: 157-159°CF: 157-159 ° C
NMR (CDCl3) 6 : 1,03 (t, 3H),NMR (CDCl3) 6: 1.03 (t, 3H),
3,22 (s, 3H) , 15 3,8 (s, 3H) ,3.22 (s, 3H), 15 3.8 (s, 3H),
3,75 (s, 3H),3.75 (s, 3H),
3,87 (s, 6H) ,3.87 (s, 6H),
3,9 (q, 2H),3.9 (q, 2H),
3,98 (s, 3H), 20 6,77 (s, 3H),3.98 (s, 3H), 20.6.77 (s, 3H),
7,59 (s, 1H),7.59 (s, 1H),
12,29 (s, 1H).12.29 (s, 1H).
25 .25.
2-Bromo-4,5-methylendioxybenzaldehyddimethylacetal, 3-Methoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man 1-(3-Methoxyphenyl)-2, 3-bis-(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7-methylendioxynaphthalin erhielt.2-Bromo-4,5-methylenedioxybenzaldehyde dimethyl acetal, 3-methoxybenzaldehyde and dimethyl acetylenedicarboxylate were treated in the same manner as described in Example 1 to give 1- (3-methoxyphenyl) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy- 6,7-methylenedioxynaphthalene.
.42.42
F:F:
152-154°C152-154 ° C
2-Bromo-4,5-Methylendioxybenzaldehyddimethylacetat, 3,4-Diisopropoxybenzaldehyd und Diethylacetylendicarboxylat wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 25 1 beschrieben behandelt, wobei man 1 -(3,4-Diisopropoxyphenyl)-2,3-bis(ethoxycarbonyl)-4-hydroxy-6 ,7-methylendioxynaphthalin in 51 %-iger Ausbeute erhielt.2-Bromo-4,5-methylenedioxybenzaldehyde dimethyl acetate, 3,4-diisopropoxybenzaldehyde and diethyl acetylenedicarboxylate were treated in the same manner as described in Example 25 1 to give 1- (3,4-diisopropoxyphenyl) -2,3-bis (ethoxycarbonyl) - 4-hydroxy-6, 7-methylenedioxynaphthalene in 51% yield.
F:F:
123-1240C123-124 0 C
Masse (m/e):Mass (m / e):
524(M+)524 (M + )
U UU U
NMR (DMSO-dg) 6 : 0,94 (t, 3H),NMR (DMSO-dg) 6 : 0.94 (t, 3H),
1 ,35 (t, 3H) , 1,30 (d, 6H), 1,36 (d, 6H) , 3,96 (q, 2H), 4,35 (q, 2H), 4,3-4,7 (m, 2H), 6,09 (s, 2H), 6,6-7,1 (m, 4H) , 7,55 (s, 1H) , 12,19 (s, 1H)1.35 (t, 3H), 1.30 (d, 6H), 1.36 (d, 6H), 3.96 (q, 2H), 4.35 (q, 2H), 4.3-4 , 7 (m, 2H), 6.09 (s, 2H), 6.6-7.1 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), 12.19 (s, 1H)
2 g 1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6-methoxy-7-benzyloxynaphthalin, erhalten gemäss Beispiel 6, wurden in einer Mischung aus 200 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde in Gegenwart von 2 g 10 %-igem Palladiumauf -Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre bei 2,8 bar (4 0 psi) gerührt. Nach der Umsetzung wurde der Kata- . lysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Die erhaltenen Rohkristalle wurden mit Methanol trituirert, wobei man 1,5 g 1 - (3,4-Dimethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6-methoxy-7-hydroxynaphthalin erhielt.2 g of 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6-methoxy-7-benzyloxynaphthalene, obtained according to Example 6, were dissolved in a mixture of 200 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of methanol solved. The solution was stirred in the presence of 2 g of 10% palladium on carbon in a hydrogen atmosphere at 2.8 bar (40 psi). After the conversion, the kata-. lysator filtered off and the filtrate was evaporated to dryness under reduced pressure. The crude crystals obtained were tritiated with methanol to give 1.5 g of 1- (3,4-dimethoxyphenyl) -2,3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6-methoxy-7-hydroxynaphthalene.
F: 2310C (Zersetzung)F: 231 ° C (decomposition)
NMR (DMSO-dg) 6 : 3,5 (s, 3H),NMR (DMSO-dg) 6 : 3.5 (s, 3H),
3,74 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 3H) , 3,95 (s, 3H), 6,6-7,1 (m, 4H), 7,61 (s, 1H), 9,7-10,4 (br, 1H)3.74 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 6.6-7.1 (m, 4H), 7 , 61 (s, 1H), 9,7-10,4 (br, 1H)
^-jol(cnf1) : 3400, 1730, 1650, 1620, 1600,^ -j ol (cnf 1 ): 3400, 1730, 1650, 1620, 1600,
1590, 1580, 15101590, 1580, 1510
2-Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethy!acetal, 3-Methoxy-4-ethoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man 1 -(3-Methoxy-4-ethoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6 ,7,8-trimethoxynaph thalin als, farblose Nadeln in einer Ausbeute von 67 % erhielt.2-Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyde dimethyl acetal, 3-methoxy-4-ethoxybenzaldehyde and dimethyl acetylenedicarboxylate were treated in the same manner as described in Example 1 to give 1- (3-methoxy-4-ethoxyphenyl) -2, 3-bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalene as, colorless needles in 67% yield.
F:F:
NMR (CDCl0)NMR (CDCl 0 )
159°C159 ° C
1,47 (t, 3H)m1.47 (t, 3H) m
3,22 (s, 3H),3.22 (s, 3H),
3,42 (s, 3H),3.42 (s, 3H),
3,80 (s, 3H) ,3.80 (s, 3H),
3,85 (s, 3H) ,3.85 (s, 3H),
3,87 (s, 3H),3.87 (s, 3H),
4,00 (s, 3H),4.00 (s, 3H),
4,12 (q, 2H),4,12 (q, 2H),
6,75 (s, 3H),6.75 (s, 3H),
7,56 (s, 1H) , 12,21 (s, 1H)7.56 (s, 1H), 12.21 (s, 1H)
1730, 1710, 1660, 1590, 15101730, 1710, 1660, 1590, 1510
2- Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyddimethylacetal, 3-Ethoxy-4-methoxybenzaldehyd und Dimethylacetylendicarboxylat wurden in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt, wobei man 1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2,3-bis(methoxycarbonyl)-4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalin als farblose Nadeln in einer Ausbeute von 65 % erhielt.2-Bromo-3,4,5-trimethoxybenzaldehyde dimethyl acetal, 3-ethoxy-4-methoxybenzaldehyde and dimethyl acetylenedicarboxylate were treated in the same manner as described in Example 1 to give 1- (3-ethoxy-4-methoxyphenyl) -2,3- obtained bis (methoxycarbonyl) -4-hydroxy-6,7,8-trimethoxynaphthalene as colorless needles in a yield of 65%.
F:F:
NMR (CDCl3)NMR (CDCl 3 )
max 158°Cmax 158 ° C
3,42 (t, 3H) ,3.42 (t, 3H),
3,22 (s, 3H),3.22 (s, 3H),
3,45 (s, 3H),3.45 (s, 3H),
3,85 (s, 3H),3.85 (s, 3H),
3,89 (s, 3H),3.89 (s, 3H),
3,89 (s, 3H),3.89 (s, 3H),
4,08 (q, 2H),4.08 (q, 2H),
6,76 (s, 3H),6.76 (s, 3H),
7,56 (s, 1H),7.56 (s, 1H),
12,21 (s, 1H)12.21 (s, 1H)
1740, 1655, 1590, 15101740, 1655, 1590, 1510
Claims (7)
wenn R und R" Methoxycarbonyl und2
when R and R "methoxycarbonyl and
ist, jedes von R und R Niedrigalkoxy mit wenigstens3 4
is, each of R and R low alkoxy with at least
0 net dadurch, dass R Niedrigalkoxycarbonyl ist und2. Method according to point 1,
0 net in that R is lower alkoxycarbonyl and
jedes von R und R Niedrigalkoxy ist oder3 4
each of R and R is lower alkoxy or
eines von R und R ein Wasserstoffatom und das3 4
one of R and R is a hydrogen atom and the
R und R ein Niedrig-ef
R and R a low
jedes von R und R ein Niedrigalkoxy mit3 4
each of R and R is a lower alkoxy
jedes von R und R Niedrigalkoxy und3 4
each of R and R is lower alkoxy and
jedes von R und R ist Niedrigalkoxy3 4
each of R and R is lower alkoxy
R und R ist ein Wasserstoffatom und das andere3 4
R and R is a hydrogen atom and the other
R und R Niedrigalkyl be-ef
R and R are lower alkyl
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Family Applications (1)
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-
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- 1986-11-13 SU SU864028493A patent/SU1577697A3/en active
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