DD261149A5 - METHOD FOR PRODUCING NOVEL UNSYMMETRIC THIOEHTERS - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger unsymmetrischer Thioether. Erfindungsgemaess werden solche neuartige unsymmetrische Thioether der Formel (I) hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R0 Wasserstoff oder C1-7-Alkanoyl; R1 C1-3-Alkyl, welches durch ein oder mehrere Halogene mit Atomzahl von hoechstens 17 substituiert sein kann; R2 ein aliphatischer Rest mit 5-15 C-Atomen, A Ethylen, eine Einfachbindung oder Vinylen; B1 C1-7-Alkylen oder Phenylen; B2 eine Einfachbindung, Ethylen oder Phenylen; und M ein aromatischer Rest der Teilformel (M), worin bedeuten: R3 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl; X NH, O, S u. a., eine der Symbole R4 und R5 Wasserstoff und das andere die Gruppe COR6, oder R4 und R5 zusammen den Rest COC(R6)C(R7) oder COC(R7)C(R6) oder R4 und R5 zusammen mit X den Rest NC(R8)C(R6)CH; R6 (CH2)bCOOR3 (worin b0 bis 2 ist); R7 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl und R8 Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Halogen und ihre Salze. Formeln (I) und (M)The invention relates to a process for the preparation of novel unsymmetrical thioethers. According to the invention, such novel unsymmetrical thioethers of the formula (I) are prepared in which, for example: R 0 is hydrogen or C 1-7 -alkanoyl; R 1 is C 1-3 -alkyl which may be substituted by one or more halogens having an atomic number of at most 17; R 2 is an aliphatic radical having 5-15 C atoms, A is ethylene, a single bond or vinylene; B1 is C1-7 alkylene or phenylene; B2 is a single bond, ethylene or phenylene; and M is an aromatic radical of the partial formula (M), in which: R 3 is hydrogen or C 1-4 -alkyl; X NH, O, S u. a, one of the symbols R4 and R5 is hydrogen and the other the group COR6, or R4 and R5 together the radical COC (R6) C (R7) or COC (R7) C (R6) or R4 and R5 together with X the radical NC (R8) C (R6) CH; R 6 is (CH 2) b COOR 3 (wherein b is 0 to 2); R7 is hydrogen or C1-4-alkyl and R8 is hydrogen, methyl, methoxy or halogen and their salts. Formulas (I) and (M)

Description

AA/AA /

Γι ί (M¹)Γι ί (M ¹ )

darstellt, worin R³ für Propyl oder Wasserstoff steht und R⁹ Ethyl, Methyl oder Wasserstoff ist.wherein R ^{3 is} propyl or hydrogen and R ^{9 is} ethyl, methyl or hydrogen.

13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin M einen Rest der Teilformel13. The method according to any one of claims 1-9, characterized in that one prepares a compound of formula I, wherein M is a radical of the partial formula

\AA/⁰⁰*\ AA / ⁰⁰ *

i Γ ί\ A Ai Γ ί \ A A

ί Iί I

(M⁴)(M ⁴ )

darstellt, worin R⁹ Ethyl, Methyl oder Wasserstoff ist.wherein R ^{9 is} ethyl, methyl or hydrogen.

14. Verfahren gemäß einem derAnsprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin M einen Rest der TeilformelA process according to any one of claims 1-9, characterized in that a compound of formula I is prepared in which M is a radical of the partial formula

I Il I (M³)I Il I (M ³ )

darstellt, worin R⁹ Ethyl, Methyl oder Wasserstoff und R¹⁰ Halogen oder Methoxyl sind.wherein R ^{9 is} ethyl, methyl or hydrogen and R ^{10 is} halogen or methoxyl.

15. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin die Symbole die folgende Bedeutung haben: R⁰ ist Wasserstoff; R¹ ist Methyl, Chlormethyl oder Trifluormethyl; R² ist ein lineares Alkyl mit 7-15C-Atomen oder ein entsprechender Rest mit 1-3 Doppelbindungen; A ist eis- oder trans-Vinylen; B¹ ist ein lineares Alkylen mit 2-3C-Atomen; B² ist die Einfachbindung und M hat eine der in Ansprüchen 11,12 oder 14 angegebenen Bedeutungen, oder ein Salz davon.15. The method according to claim 1, characterized in that one prepares a compound of formula I, wherein the symbols have the following meaning: R ⁰ is hydrogen; R ¹ is methyl, chloromethyl or trifluoromethyl; R ² is a linear alkyl having 7-15C atoms or a corresponding radical having 1-3 double bonds; A is cis or trans vinylene; B ¹ is a linear alkylene having 2-3C atoms; B ² is the single bond and M has one of the meanings given in claims 11, 12 or 14, or a salt thereof.

16. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin die Symbole die folgende Bedeutung haben: R⁰ ist Wasserstoff; R¹ ist Methyl,16. The method according to claim 1, characterized in that one prepares a compound of formula I, wherein the symbols have the following meaning: R ⁰ is hydrogen; R ¹ is methyl,

Chlormethyl oderTrifluormethyl; R² ist ein lineares Alkyl mit 8-12C-Atomen; A ist die Einfachbindung oder Vinylen in cis-odertrans-Konfiguration, B¹ ist ein lineares Alkylen mit 2-3 C-Atomen, B² ist ein unsubstituiertes Phenylen und M hat eine der in Ansprüchen 11,12 oder 14 angegebenen Bedeutungen, oder ein Salz davon.Chloromethyl or trifluoromethyl; R ² is a linear alkyl having 8-12C atoms; A is the single bond or vinylene in cis-or trans configuration, B ¹ is a linear C 2-3 alkylene, B ² is an unsubstituted phenylene and M has one of the meanings given in claims 11, 12 or 14, or Salt of it.

17. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin die Symbole die folgende Bedeutung haben: R⁰ ist Wasserstoff; R¹ ist Methyl, Chlormethyl oderTrifluormethyl, R² ist ein lineares Alkyl mit 7-15C-Atomen oder ein entsprechender Rest mit 1-3 Doppelbindungen; A ist eis- odertrans-Vinylen; B¹ ist ein unsubstituiertes Phenylen; B² ist die Einfachbindung und M hat eine der in Ansprüchen 11,12 oder 14 angegebenen Bedeutungen, oder ein Salz davon.17. The method according to claim 1, characterized in that one prepares a compound of formula I, wherein the symbols have the following meaning: R ⁰ is hydrogen; R ¹ is methyl, chloromethyl or trifluoromethyl, R ² is a linear alkyl having 7-15C atoms or a corresponding radical having 1-3 double bonds; A is an iron or trans-vinylene; B ¹ is an unsubstituted phenylene; B ² is the single bond and M has one of the meanings given in claims 11, 12 or 14, or a salt thereof.

18. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin die Symbole die folgende Bedeutung haben: R⁰ ist.Wasserstoff; R¹ ist Methyl, Chlormethyl oderTrifluormethyl; R² ist ein lineares Alkyl mit 8-12 C-Atomen; A ist die Einfachbindung oder Vinylen in eis- odertrans-Konfiguration, B¹ ist ein unsubstituiertes Phenylen; B² ist ein unsubstituiertes Phenylen und M hat eine der in Ansprüchen 11,12 oder 14 angegebenen Bedeutungen, oder ein Salz davon.18. The method according to claim 1, characterized in that one prepares a compound of formula I, wherein the symbols have the following meanings: R ⁰ ist.Wasserstoff; R ¹ is methyl, chloromethyl or trifluoromethyl; R ² is a linear alkyl of 8-12 carbon atoms; A is the single bond or vinyls in the ice or trans configuration, B ¹ is an unsubstituted phenylene; B ² is an unsubstituted phenylene and M has one of the meanings given in claims 11, 12 or 14, or a salt thereof.

19. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin die Symbole die folgende Bedeutung haben: R⁰ ist Wasserstoff; R¹ ist Methyl, Chlormethyl oder Trifluormethyl; R² ist ein lineares C₈-I₂-AlKyI; A ist eine trans-Doppelbindung, B¹ ist unsubstituiertes m-Phenylen; B² ist unsubstituiertes Phenylen und M hat eine der im Anspruch 12 unter Teilformel M¹ angegebenen Bedeutungen, oder ein Salz davon.19. The method according to claim 1, characterized in that one prepares a compound of formula I, wherein the symbols have the following meaning: R ⁰ is hydrogen; R ¹ is methyl, chloromethyl or trifluoromethyl; R ² is a linear C ₈ -I ₂ -AlKyI; A is a trans double bond, B ¹ is unsubstituted m-phenylene; B ² is unsubstituted phenylene and M has one of the meanings indicated in claim 12 under sub-formula M ¹ , or a salt thereof.

20. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-19, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe oder ein Alkalimetallsalz davon herstellt.20. The method according to any one of claims 1-19, characterized in that one prepares a compound of formula I with a free carboxyl group or an alkali metal salt thereof.

21. Verfahren gemäß Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man ein physiologisch verträgliches Salz einer der Verbindungen der Formel I herstellt.21. The method according to claim 20, characterized in that one produces a physiologically acceptable salt of one of the compounds of formula I.

22. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, die in einem der Beispiele 1-48 beschrieben ist.22. The method according to claim 1, characterized in that one prepares a compound of formula I which is described in any of Examples 1-48.

23. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-22, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I zur Verwendung als Leukotrien-Antagonist und/oder zur Hemmung von Phospholipasen herstellt.23. The method according to any one of claims 1-22, characterized in that one prepares a compound of formula I for use as a leukotriene antagonist and / or for the inhibition of phospholipases.

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger unsymmetrischer a-Hydroxythioether, deren Schwefelatom durch eine Valenz mit einem aromatischen oder heteroaromatischen Rest (M), wie einem gegebenenfalls substituierten und/ oder mit einem 6gliedrigen heterocyclischen Ring kondensierten Phenylrest, durch die andere Valenz mit einem mindestens 11 Kohlenstoffatome aufweisenden linearen Rest (L) verbunden ist, welcher in α-Stellung zum Schwefelatom auf einer Seite seiner Kette ein Hydroxyl, das in bezug auf das S-Atom vorzugsweise transorientiert ist, trägt, auf der anderen Seite eine oder mehrere Doppelbindungen und/oder einen Phenylring aufweisen kann.The invention relates to a process for the preparation of novel unsymmetrical α-hydroxythioether whose sulfur atom is replaced by a valence with an aromatic or heteroaromatic radical (M), such as an optionally substituted and / or with a 6-membered heterocyclic ring fused phenyl radical through the other valence with at least one 11 carbon atoms linear radical (L) is connected, which in α-position to the sulfur atom on one side of its chain carries a hydroxyl which is preferably trans-oriented with respect to the S atom, on the other hand one or more double bonds and / or may have a phenyl ring.

Gegenstand der Erfindung bilden auch pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten, und entsprechende Herstellungsverfahren, mit welchen solche Zusammensetzungen auf nicht-chemischem Wege hergestellt werden. — Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die therapeutische Anwendung der oben definierten Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere bei Linderung und Behebung solcher krankhafter Zustände, bei welchen die ausgeprägte Leukotrienantagonisierende und/oder Phospholipase hemmende Wirksamkeit, der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Geltung kommt, wie bei Allergien verschiedener Art, vor allem bei Asthma bzw. bei Entzündungen, vor allem der Haut- und Schleimhäute.The invention also provides pharmaceutical compositions which contain these compounds as active ingredient, and corresponding production processes, with which such compositions are prepared by non-chemical means. - Another object of the invention is the therapeutic use of the compounds and pharmaceutical compositions defined above, especially in alleviating and remedy such pathological conditions in which the pronounced Leukotrienantagonisierende and / or phospholipase inhibitory activity of the compounds of the invention comes into their own, as in allergies of various Species, especially in asthma or inflammation, especially the skin and mucous membranes.

Charakteristik des bekannten Standes der TechnikCharacteristic of the known state of the art

Vor einigen Jahren wurde nachgewiesen, vgl. H.R.Morris et al. Nature 285,1045-1060 (Mai 1980) und L.Oerning, S.Hammerström und B.Samuelsson: Proc. Natl. Acad. Sei. USA 77 (4), 2014-2017 (1980), daß Leukotriene, insbesondere Leukotrien C und D, mit höchster Wahrscheinlichkeit als primäre Vermittler einer sofort einsetzenden Überempfindlichkeits-Reaktion für die Bronchokonstriktion bei Asthma verantwortlich sind.A few years ago it was proved, cf. H.R.Morris et al. Nature 285, 1045-1060 (May, 1980) and L.Oerning, S.Hammerström and B.Samuelsson: Proc. Natl. Acad. Be. USA 77 (4), 2014-2017 (1980) that leukotrienes, especially leukotriene C and D, are most likely to be the primary mediators of an immediate onset hypersensitivity reaction responsible for bronchoconstriction in asthma.

Das struktureile Grundgerüst der Leukotriene allgemein wird durch eine mehrfach ungesättigte, lineare Eicosansäure gebildet, die charakteristische Substituenten in 1 -, 5- und 6-Stellung trägt, wie es für die erwähnten wichtigsten Vertreter formelmäßig abgebildet wird:The structural backbone of the leukotrienes in general is formed by a polyunsaturated, linear eicosanoic acid bearing characteristic substituents in the 1-, 5-, and 6-positions, as it is formally depicted for the mentioned key representatives:

S-CH₂ R^3--NH-CH-CO-R^S-CH ₂ R ³ -NH-CH-CO-R ^

LTC-4: R¹ = HOCOCH(NH₂)Ch₂CH₂CO-; R² = -NHCH₂COOH LTD-4: R¹ = H-; R² = -NHCH₂COOH LTE-4: R¹ = H-; R² = -OHLTC-4: R ¹ = HOCOCH (NH ₂ ) Ch ₂ CH ₂ CO-; R ² = -NHCH ₂ COOH LTD-4: R ¹ = H-; R ² = -NHCH ₂ COOH LTE-4: R ¹ = H-; R ² = -OH

[Hier ist die Raumdarstellung so zu verstehen, daß die ganze olefinische Kette in der Darstellungsebene liegt und die mit Pfeil angegebenen Valenzstriche sich oberhalb der Darstellungsebene, die punktierten dagegen unterhalb der Ebene befinden.] In ihren physiologischen Eigenschaften zeichnen sich Leukotriene im allgemeinen dadurch aus, daß sie eine markante Kontraktion von glatten Muskeln verschiedenster Art verursachen. Vom Standpunkt der Gesundheit ist ein solcher Effekt meistens unerwünscht, und dementsprechend steht die Suche nach geeigneten Leukotrien-Antagonisten im Vordergrund der Forschung auf diesem Gebiet.[Here, the spatial representation is to be understood that the entire olefinic chain is in the representation plane and the valence lines indicated by arrow are above the representation plane, whereas the dotted ones are below the plane.] In their physiological properties, leukotrienes are generally distinguished by that they cause a marked contraction of smooth muscles of various kinds. From the standpoint of health, such an effect is mostly undesirable, and accordingly, the search for suitable leukotriene antagonists is at the forefront of research in the field.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen, insbesondere Leukotrienantagonisierenden Eigenschaften.The aim of the invention is to provide novel compounds with valuable pharmacological properties, in particular leukotriene-antagonizing properties.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.The invention has for its object to find new compounds with the desired properties and processes for their preparation.

Erfindungsgemäß werden Verbindungen der FormelAccording to the invention, compounds of the formula

(D(D

hergestellt, worin die allgemeinen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:wherein the general symbols have the following meanings:

R⁰ ist Wasserstoff oder C^-Alkanoyl; R¹ ist Ci_3-Alkyl, welches durch ein oder mehrere Halogene mit Atomzahl von höchstens 17 substituiert sein kann; R² ist ein aliphatischer Rest mit 5-15C-Atomen; A ist eine Einfachbindung, Ethylen oder Vinylen; B¹ ist C^-Alkylen oder Phenylen; B² ist eine Einfachbindung, Ethylen oder Phenylen; M ist ein aromatischer Rest der TeilformelR ⁰ is hydrogen or C 1-4 alkanoyl; R ¹ is Ci_3-alkyl, which may be substituted by one or more halogens having an atomic number of at most 17; R ² is an aliphatic radical of 5-15C atoms; A is a single bond, ethylene or vinylene; B ¹ is C 1-4 alkylene or phenylene; B ² is a single bond, ethylene or phenylene; M is an aromatic radical of the partial formula

HH 0R°0R ° HH ρ J ' 1 B-A-C-C-B-Rρ J '1 B-A-C-C-B-R JJ SS ii MM

mit den folgenden Bedeutungen der Symbole:with the following meanings of the symbols:

R³ ist Wasserstoff oder C^-Alkyl; X ist NH, O, S oder, falls R⁴ Wasserstoff ist, die Einfachbindung; eines der Symbole R⁴ und R⁵ bedeutet Wasserstoff und das andere die Gruppe -CO-R⁶, oder R⁴ und R⁵ zusammen bedeuten den Rest -CO-C(R⁶J=C(R⁷)- oder -CO-C(R⁷)=C(R⁶)- oder R⁴ und R⁵ zusammen mit X bedeuten den Rest-N=C(R⁸)-C(R^e)=CH-;R ³ is hydrogen or C 1-4 alkyl; X is NH, O, S or, if R ^{4 is} hydrogen, the single bond; one of the symbols R ⁴ and R ⁵ is hydrogen and the other the group -CO-R ⁶ , or R ⁴ and R ⁵ together represent the radical -CO-C (R ⁶ J = C (R ⁷ ) - or -CO- C (R ⁷ ) = C (R ⁶ ) - or R ⁴ and R ⁵ together with X represent the radical -N = C (R ⁸ ) -C (R ^e ) = CH-;

R⁶ für-(CH₂)_b-COOR³, worin b = O bis 2 ist; R⁷ für Wasserstoff oder C^-Alkyl undR ^{6 is} - (CH ₂ ) _b -COOR ³ , wherein b = O to 2; R ^{7 is} hydrogen or C 1-4 -alkyl and

R⁸ für Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Halogen steht,R ^{8 is} hydrogen, methyl, methoxy or halogen,

sowie Salze von diesen Verbindungen, sofern sie salzbildende Eigenschaften besitzen.and salts of these compounds, provided they have salt-forming properties.

Die Raumdarstellung in der obigen Formel I ist für die bevorzugten Verbindungen, in welchen das O-Atom der Hydroxylgruppe mit dem S-Atom in der relativen trans-Konfiguration so zu verstehen, daß die Symbole der ersten Zeile oberhalb, die der dritten Zeile dann unterhalb der Darstellungsebene liegen (oder umgekehrt), was für die abgebildete Formel der gegenseitigen Konfiguration (RS)-(SR) beider centralen Kohlenstoffatome gemäß der Kahn-Ingold-Prelog-Konvention entspricht.The space representation in Formula I above is for the preferred compounds in which the O atom of the hydroxyl group with the S atom in the relative trans configuration is understood to be the symbols of the first row above, those of the third row below of the representation plane (or vice versa), which for the depicted formula corresponds to the mutual configuration (RS) - (SR) of both central carbon atoms according to the Kahn-Ingold-Prelog convention.

In den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I wird das lineare Grundgerüst von bekannten Leukotrienen im Prinzip beibehalten und über das Schwefelatom mit gewissen Strukturmerkmalen kombiniert, welche üblicherweise bei aromatischen und insbesondere heteroaromatischen Verbindungen mit blutgerinnungshemmenden Eigenschaften vorkommen — überraschenderweise wirken die neuen Verbindungen in verschiedenen Testanordnungen in vitro deutlich Leukotrien antagonisierend.In the compounds of the formula I according to the invention the linear skeleton of known leukotrienes is in principle maintained and combined via the sulfur atom with certain structural features which usually occur in aromatic and in particular heteroaromatic compounds with anticoagulant properties - surprisingly, the new compounds in various test arrangements in vitro significantly Leukotriene antagonizing.

So hemmen sie z.B. im getesteten Konzentrationsbereich von etwa 0,1-25μΜοΙ/Ι die durch Leukotrien-D₄ (LTD₄ — siehe oben) induzierte Kontraktion eines glatten Muskels. Dieser sogenannte LTD₄-Antagonismus wird experimentell z. B. folgendermaßen ermittelt: in Segmenten, die dem Heus eines 300-40Og schweren Meerschweinchens entnommen wurden und in einem Organbad in Tyrode-Lösung bei 38⁰C und unter Begasung mit einem Gemisch von 95% Sauerstoff und 5% Kohlenstoffdioxid bei einer Belastung von 1 g inkubiert wurden, werden mit synthetischem Leukotrien D₄ (als Kaliumsalz) Kontraktionen ausgelöst und isotonisch registriert. Das Ausmaß der Hemmung durch die Prüfsubstanz wird nach einer Vorinkubation von 2 Minuten ermittelt und als IC₅₀, d. h. die Konzentration, welche die Testkontraktion um 50% reduziert, ausgewertet. Der LTD₄-Antagonismus kann auch in vivo durch Bronchokonstriktions-Standardtest am Meerschweinchen bei Aerosol-Verabreichung nachgewiesen werden. (Die Beschreibung der Testmethode befindet sich im Anhang nach den Beispielen).For example, in the tested concentration range of about 0.1-25μΜοΙ / Ι, they inhibit the smooth muscle contraction induced by leukotriene D ₄ (LTD ₄ - see above). This so-called LTD ₄ antagonism is experimentally z. Determined as follows: in segments which were taken from the guinea pig ileus a 300-40Og severe and in an organ bath in Tyrode solution at 38 ⁰ C and under aeration with a mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide at a load of 1 were incubated with synthetic leukotriene D ₄ (as potassium salt) contractions and isotonic recorded. The extent of inhibition by the test substance is determined after a preincubation of 2 minutes and evaluated as IC ₅₀ , ie the concentration which reduces the test contraction by 50%. Of LTD ₄ antagonism can also be demonstrated in vivo by a bronchoconstriction standard test on guinea pigs for aerosol administration. (The description of the test method can be found in the appendix to the examples).

Überraschenderweise üben Verbindungen der Formel I auch eine ausgeprägte Hemmwirkung auf andere physiologisch wichtige Enzymsysteme aus. So wurde die Hemmung von Phospholipase A₂ aus menschlichen Leukocyten im getesteten Konzentrationsbereich von etwa 0,5-50 μΜοΙ/Ι beobachtet. (Die experimentelle Anordnung für diese Bestimmung ist im Anhang nach den Beispielen näher beschrieben.) Ebenfalls wurde die Hemmung von Phospholipase C aus menschlichen Thrombocyten im getesteten Konzentrationsbereich von etwa 1-100 μΜοΙ/Ι beobachtet (für experimentelle Anordnung siehe den Anhang nach den Beispielen).Surprisingly, compounds of formula I also exert a pronounced inhibitory effect on other physiologically important enzyme systems. Thus, the inhibition of phospholipase A ₂ from human leukocytes was observed in the tested concentration range of about 0.5-50 μΜοΙ / Ι. (The experimental arrangement for this determination is described in more detail in the appendix to the examples.) Also, the inhibition of phospholipase C was observed from human platelets in the tested concentration range of about 1-100 μΜοΙ / Ι (for experimental arrangement see the appendix to the examples) ,

Die durch diese Methoden in vitro angedeuteten antiallergischen bzw. antiinflammatorischen Eigenschaften werden auch im Tierversuch in vivo bestätigt. So läßt sich die lokale antiflammatorische Wirksamkeit beispielsweise nach der von G.Tonelli und L.Thibault [Endocrinology 77, 625 (1965)] entwickelten Methode durch Hemmung des mit Crotonöl induzierten Rattenohroedems bei der Normalratte im Dosisbereich von etwa 1 bis etwa 100mg/ml nachweisen.The antiallergic or antiinflammatory properties indicated by these methods in vitro are also confirmed in vivo in animal experiments. Thus, for example, the local antiflammatory activity can be demonstrated by the method developed by G.Tonelli and L.Thibault [Endocrinology 77, 625 (1965)] by inhibiting crotonoil-induced ratroedeles in the normal rat in the dose range of about 1 to about 100 mg / ml ,

Dank diesen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I überall dort therapeutische Anwendung finden, wo die allergogene Wirkung der Leukotriene zu krankhaften Zuständen führt und zu mildern oder zu beheben ist. Demzufolge können sie beispielsweise zur Behandlung allergischer Zustände und Erkrankungen, wie insbesondere Asthma, aber auch Heufieber sowie obstruktiver Lungenkrankheiten einschließlich zystischer Fibröse, verwendet werden. Ebenfalls sind sie, dank ihrer antiinflammatorischen Wirksamkeit, als entzündungshemmende Mittel, insbesondere als externe (topische) Hautphlogistatika für die Behandlung entzündlicher Dermatosen jeglicher Genese, wie bei leichter Hautirritationen, Kontaktdermatitis, Exanthemen und Verbrennungen, sowie als Schleimhautphlogostatika für die Behandlung von Mukosaentzündungen, z.B. der Augen, Nase, Lippen, Mund und Genital-, bzw. Analregion, geeignet. Ferner können sie als Sonnenschutzmittel verwendet werden. Die hohe hemmende Wirksamkeit auf verschiedene Blutfaktoren weist zudem auf die Möglichkeit der therapeutischen Anwendung der Verbindungen der Formel I im Indikationsbereich Thrombose und Blutgerinnung hin.Thanks to these valuable pharmacological properties, the compounds of the formula I according to the invention can find therapeutic use everywhere where the allergogenic action of the leukotrienes leads to pathological conditions and is to be alleviated or eliminated. Accordingly, they can be used, for example, for the treatment of allergic conditions and diseases, such as, in particular, asthma, but also hay fever and obstructive pulmonary diseases, including cystic fibrosis. Also, thanks to their anti-inflammatory efficacy, they are anti-inflammatory agents, particularly as external (topical) skin phlogistatics for the treatment of inflammatory dermatoses of any genesis, such as mild skin irritation, contact dermatitis, rashes and burns, and as mucous membrane phlogostatics for the treatment of mucositis, e.g. the eyes, nose, lips, mouth and genital or anal region. Further, they can be used as a sunscreen. The high inhibitory activity on various blood factors also indicates the possibility of therapeutic use of the compounds of formula I in the indications thrombosis and blood coagulation.

Wie bereits oben erwähnt wurde, ist im Strukturaufbau der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und Leukotrienen allgemeinen Analogie zu finden, insbesondere in der eingangs definierten bevorzugtentrans-KonfigurationdesvicinalenS-und O-Atoms und im linearen Aufbau des Rests (L). Von Leukotrienen unterscheidet sich dieses dagegen dadurch, daß ihm die charakteristische terminale Carboxylgruppe fehlt oder durch verschiedene Anzahl Halogen ersetzt wird. Im Unterschied zu Leukotrienen sind bei ihm auch die Anzahl, Charakter und Raumordnung der Mehrfachbindungen nicht wesentlich, da sie sogar fehlen oder durch Phenylenreste ersetzt werden können. Auch die Gesamtlänge des Rests (L) ist für die Wirksamkeit in breiten Grenzen nebensächlich, und nicht einmal die absolute, oder sogar die relative, Konfiguration beider oben diskutierten asymmetrischen C-Atome ist für die Wirksamkeit kritisch, wie man es z. B. an wirksamen 5(R),6(S)-Epimeren zeigen kann, welche die gegenüber natürlichen Leukotrienen umgekehrte absolute Konfiguration der Kohlenstoffatome 5 und 6 der Kohlenwasserstoff-Kette (L) hat.As already mentioned above, the structural structure of the compounds of the formula I and leukotrienes according to the invention is to be found in general analogy, in particular in the above-defined preferred trans configuration of the vicinal S and O atoms and in the linear structure of the radical (L). On the other hand, it differs from leukotrienes in that it lacks the characteristic terminal carboxyl group or is replaced by a different number of halogens. In contrast to leukotrienes, the number, character and spatial arrangement of the multiple bonds are not essential for him, since they are even absent or can be replaced by phenylene radicals. Also, the overall length of the residue (L) is marginal for effectiveness within wide limits, and not even the absolute, or even relative, configuration of the asymmetric C atoms discussed above is critical to efficacy, as can be seen, for example. To effective 5 (R), 6 (S) epimers, which has the opposite absolute configuration of natural leukotrienes to carbon atoms 5 and 6 of the hydrocarbon chain (L).

Unter bevorzugten Bedeutungen von R⁰ in Formel I ist in erster Linie Wasserstoff, ferner auch C₁^-Alkanoyl, wie Acetyl, zu nennen.Among preferred meanings of R ⁰ in formula I is primarily hydrogen, and also C ₁ ^ alkanoyl, such as acetyl to call.

In der oben definierten Formel I steht Symbol R¹ beispielsweise für ein unsubstituiertes Alkyl, wie Ethyl, Propyl oder insbesondere Methyl, oder ein analoges durch Chlor oder Fluor, insbesondere am endständigen C-Atom, substituiertes Alkyl, wie Chlor- oder Fluormethyl, 2-Fluorethyl, oder 3-Fluorpropyl, oder aber ein Perfluoralkyl, wie vor allem Trifluormethyl.In formula I defined above, symbol R ^{1 is} , for example, an unsubstituted alkyl such as ethyl, propyl or especially methyl, or an analogous alkyl substituted by chlorine or fluorine, in particular at the terminal carbon atom, such as chloromethyl or fluoromethyl, 2 Fluorethyl, or 3-fluoropropyl, or a perfluoroalkyl, such as especially trifluoromethyl.

Der durch Symbol R² dargestellte aliphatische Rest ist vorzugsweise ein linearer Rest, z.B. ein Alkylrest, bestehend aus 5-15, vorzugsweise 7-12C-Atomen, wie insbesondere Heptyl, Nonyl, Undecyl und Dodecyl, oder ein entsprechender einfach oder mehrfach ungesättigter Rest, der eine, zwei oder drei mehrfache Bindungen, wie Dreifachbindungen und vor allem Doppelbindungen beliebig in eis- oder trans-Konfiguration, in beliebigen Kombinationen trägt. Diese Mehrfachbindungen befinden sich vorzugsweise möglichst nahe dem Schwefelatom, d.h. in α,β-Stellung zum schwefeltragenden C-Atom bzw. konjugiert mit dem durch A dargestellten Vinylenrest. Bevorzugte Reste R² dieser Art sind z. B. 1 -Alkenyl-, 1,3-Alkadienyl- und 1,3,6-Alkatrienyl-Reste, wie insbesondere 1-Heptenyl, 1-Octenyl, 1-Nonenyl, 1-Decenyl, 1-Undecenyl und 1-Dodecenyl bzw. 1,3-Octadienyl, 1,3-Decadienyl, 1,3-Dodecadienyl sowie 1,3,6-Dodecatrienyl, in welchen allen die Doppelbindungen je einzeln in eis- oder trans-Konfiguration vorliegen und beliebige Kombinationen bilden können.The aliphatic radical represented by symbol R ² is preferably a linear radical, for example an alkyl radical consisting of 5-15, preferably 7-12C atoms, in particular heptyl, nonyl, undecyl and dodecyl, or a corresponding mono- or polyunsaturated radical, which carries one, two or three multiple bonds, such as triple bonds and especially double bonds in any cis or trans configuration, in any combination. These multiple bonds are preferably as close as possible to the sulfur atom, ie in the α, β position to the sulfur-bearing C atom or conjugated with the vinylene radical represented by A. Preferred radicals R ^{2 of} this type are, for. B. 1-alkenyl, 1,3-alkadienyl and 1,3,6-alkatrienyl radicals, in particular 1-heptenyl, 1-octenyl, 1-nonenyl, 1-decenyl, 1-undecenyl and 1-dodecenyl or 1,3-octadienyl, 1,3-decadienyl, 1,3-dodecadienyl and 1,3,6-dodecatrienyl in which all of the double bonds are individually in the cis- or trans-configuration and can form any combination.

Der durch Symbol A in Formel I dargestellte Vinylenrest kann in eis- oder trans-Konfiguration vorliegen.The vinylene radical represented by symbol A in formula I may be in the cis or trans configuration.

Falls B¹ in Formel I ein d_₇-Alkylen darstellt, ist es vorzugsweise ein solches der Teilformel -(CH₂J₃-, worin a gleich 1 bis 7, vorzugsweise 2 bis 4, ist. Falls B¹ ein Phenylen darstellt, ist es vorzugsweise m-Phenylen; es kann, ungeachtet des Rests R¹, zusätzlich einen oder auch mehrere C₁^-AlkyIreste, vor allem Methylreste, die insgesamt höchstens 6C-Atome zählen, tragen, ist aber vorzugsweise unsubstituiert.If B ¹ in formula I is a C _1-7 -alkylene, it is preferably one of the partial formula - (CH ₂ J ₃ - wherein a is 1 to 7, preferably 2 to 4. If B ^{1 is} phenylene, then it is preferably m-phenylene; it may, in addition to the radical R ¹ , in addition one or more C ₁ ^ -AlkyIreste, especially methyl radicals which count a maximum of 6C atoms, wear, but is preferably unsubstituted.

Symbol B² in Formel I stellt vorzugsweise die Einfachbindung oder ein Phenylen, wie insbesondere ο- oder p-Phenylen, dar; das Phenylen kann, analog wie beim Symbol B¹ angegeben wurde, zusätzlich Alkylreste bis zur Gesamtzahl von 6C-Atomen tragen, vorzugsweise ist es aber unsubstituiert. Falls B²für Phenylen steht, bedeutet A vorzugsweise die Einfachbindung oder Vinylen. Das in der eingangs angegebenen Formel I definierte Symbol R³ bedeutet einerseits, als Bestandteil von Symbol R⁶, vorzugsweise Methyl und vor allem Wasserstoff; andererseits, als der Substituent des Phenylrings, vorzugsweise Wasserstoff oder Propyl.Symbol B ² in formula I preferably represents the single bond or a phenylene, in particular ο- or p-phenylene; The phenylene can, in analogy as indicated in the symbol B ¹ , additionally carry alkyl radicals up to the total number of 6C atoms, but it is preferably unsubstituted. If B ^{2 is} phenylene, A is preferably the single bond or vinylene. The symbol R ³ defined in formula I given above means, on the one hand, as a constituent of symbol R ⁶ , preferably methyl and especially hydrogen; on the other hand, as the substituent of the phenyl ring, preferably hydrogen or propyl.

Unter aromatischen Resten der Teilformel (M), d. h. unter denjenigen, worin der Phenylrest in m- oder p-Stellung einen aliphatischen Substituenten trägt, sind solche hervorzuheben, worin je R³ und R⁴ Wasserstoff, X die Einfachbindung und R⁵ den Rest-C CHCH₂Jb-COOR⁹ bedeuten (wobei b vorzugsweise für2 und R⁹ für Methyl, Ethyl odervorzugsweise Wasserstoff stehen), und insbesondere solche, worin je R³ und R^s Wasserstoff, X die Gruppe -NH- und R⁴ den Rest-CO-(CH₂Ib-COOR⁹ darstellen (wobei bfür 0,2 oder vorzugsweise 1 und R⁹für Methyl, Ethyl oder vorzugsweise Wasserstoff stehen), d. h. Reste der TeilformelAmong aromatic radicals of the sub-formula (M), ie those in which the phenyl radical in the m- or p-position bears an aliphatic substituent, are those in which each R ³ and R ^{4 is} hydrogen, X is the single bond and R ^{5 is} the radical C is CHCH ₂ Jb-COOR ⁹ (where b is preferably 2 and R ^{9 is} methyl, ethyl or preferably hydrogen), and in particular those in which each R ³ and R ^{s is} hydrogen, X is the group -NH- and R ^{4 is} the radical CO- (CH ₂ Ib-COOR ⁹ represent (where b is 0.2 or preferably 1 and R ^{9 is} methyl, ethyl or preferably hydrogen), ie radicals of the sub-formula

worin b und R⁹ die obige Bedeutung haben.wherein b and R ^{9 have} the above meaning.

Unter heteroaromatischen Resten derTeilformel (M) sind in erster Linie sauerstoffhaltige, von Chromen abgeleitete Reste hervorzuheben, insbesondere solche der TeilformelAmong heteroaromatic radicals of the partial formula (M), oxygen-containing radicals derived from chromium are to be emphasized, in particular those of the partial formula

A A /^C00R9 AA / ^C00R9

i Il Ili Il Il

VVVV

oder auch der Teilformelor the sub-formula

I Il I (M⁴)I Il I (M ⁴ )

' V\ AcoOR' _f 'V \ AcoOR' _f

worin R³ die obengenannten Bedeutungen hat und vorzugsweise für Propyl oder insbesondere Wasserstoff steht und R⁹ Ethyl oder insbesondere Methyl und vorzugsweise Wasserstoff darstellen.wherein R ^{3 has} the abovementioned meanings and preferably represents propyl or in particular hydrogen and R ^{9 is} ethyl or especially methyl and preferably hydrogen.

Unter heteroaromatischen Resten derTeilformel (M) sind auch stickstoffhaltige, vom Chinolin abgeleitete Reste derTeilformelHeteroaromatic radicals of partial formula (M) also include nitrogen-containing quinoline-derived radicals of the partial formula

I Il I (M³)I Il I (M ³ )

W\00H·W \ 00H ·

zu erwähnen, worin R⁹ Ethyl oder insbesondere Methyl oder auch Wasserstoff, und R¹⁰ Halogen, wie insbesondere Chlor, oder vor allem Methoxyl darstellt.in which R ^{9 is} ethyl or in particular methyl or else hydrogen, and R ^{10 is} halogen, in particular chlorine, or especially methoxyl.

Unter diesen hervorgehobenen Verbindungen sind auch diejenigen als besonders bevorzugt mitinbegriffen, worin die Carboxylgruppe in Form eines Salzes, insbesondere eines Alkalimetallsalzes, vorliegt.Among these highlighted compounds, those which are particularly preferred include those in which the carboxyl group is in the form of a salt, especially an alkali metal salt.

Auch die übrigen Verbindungen der Formel I können, ihrem individuellen Charakter nach, auch in Form von Salzen vorliegen. Diejenigen davon, welche eine genügende Acidität haben, wie insbesondere die mit freien Carboxylgruppen, können Salze mit Basen, wie insbesondere anorganischen Basen, vorzugsweise physiologisch verträgliche Alkalimetall-Salze, vor allem Natrium- und Kaliumsalze, bilden. Diejenigen der Verbindungen der Formel I, welche eine genügende Basizität haben, wie Ester von Chinolinderivaten der oben charakterisierten Teilformel M³, können als Säureadditionssalze, insbesondere als physiologisch verträgliche Salze, mit üblichen pharmazeutisch anwendbaren Säuren vorliegen; von anorganischen Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie die Chlorwasserstoffsäure, sowie Schwefelsäure und Phosphor- bzw. Pyrophosphorsäure besonders zu nennen, von den organischen Säuren sind es in erster Linie die Sulfonsäuren, z.B. die aromatischen, wie Benzoloder p-Toluol-sulfonsäure, Embonsäure und Sulfanilsäure, oder Niederalkansulfonsäuren, wie Methansulfon-, Ethansulfon-, Hydroxyethansulfon- sowie Ethylendisulfonsäure, oder aber auch aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Fumar-, Malein-, Hydroxymalein-, Oxal-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- und p-Aminosalicylsäure, sowie Ascorbinsäure. Verbindungen der Formel I, die sowohl basische wie saure funktioneile Gruppen, wie Chinolinderivate der Teilformel M³ mit freier Carboxylgruppe, enthalten, können auch als innere Salze vorliegen. Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind solche hervorzuheben, worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben; R⁰ ist ein C^-Alkanoyl oder vorzugsweise Wasserstoff; R¹ ist Methyl, Chlormethyl oderTrifluormethyl; R² ist ein lineares Alkyl mit 7-15C-Atomen oder ein entsprechender Rest mit 2,3 oder vorzugsweise einer Doppelbindung, wie einer der oben genannten; A ist eis- odertrans-Vinylen; B¹ ist ein lineares Alkylen mit 2-5, vorzugsweise 2 oder 3 C-Atomen; B² ist die Einfachbindung und M hat eine der unter den Teilformeln M², M³ und vorzugsweise M¹ oben angegebenen Bedeutungen, darunter ganz besonders Verbindungen mit freier Carboxylgruppe und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, z. B. Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze.The other compounds of the formula I may, according to their individual character, also be present in the form of salts. Those which have a sufficient acidity, in particular those with free carboxyl groups, can form salts with bases, in particular inorganic bases, preferably physiologically compatible alkali metal salts, especially sodium and potassium salts. Those of the compounds of the formula I which have a sufficient basicity, such as esters of quinoline derivatives of the above-characterized partial formula M ³ , may be present as acid addition salts, in particular as physiologically acceptable salts, with customary pharmaceutically acceptable acids; of inorganic acids are the hydrohalic acids, such as hydrochloric acid, and sulfuric acid and phosphoric or pyrophosphoric particularly mentioned, of the organic acids, it is the sulfonic acids, for example, the aromatic, such as benzene or p-toluene-sulfonic acid, embonic acid and sulfanilic acid or lower alkanesulfonic acids, such as methanesulfonic, ethanesulfonic, hydroxyethanesulfonic and ethylenedisulfonic acids, or also aliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids, such as formic, acetic, propionic, succinic, glycolic, lactic, malic, Wine, citric, fumaric, maleic, hydroxymalein, oxalic, pyruvic, phenylacetic, benzoic, p-aminobenzoic, anthranilic, p-hydroxybenzoic, salicylic and p-aminosalicylic acids, and ascorbic acid. Compounds of the formula I which contain both basic and acidic functional groups, such as quinoline derivatives of the sub-formula M ³ with a free carboxyl group, may also be present as internal salts. Among the compounds of formula I according to the invention are those in which the symbols have the following meanings; R ⁰ is a C 1-4 alkanoyl or preferably hydrogen; R ¹ is methyl, chloromethyl or trifluoromethyl; R ² is a linear alkyl having 7-15C atoms or a corresponding residue with 2,3 or preferably a double bond, such as one of the above; A is an iron or trans-vinylene; B ¹ is a linear alkylene having 2-5, preferably 2 or 3 C atoms; B ² is the single bond and M has one of the sub-formulas M ² , M ³ and preferably M ¹ above meanings, including especially compounds having a free carboxyl group and their pharmacologically acceptable salts, eg. As alkali metal salts, such as sodium and potassium salts.

Hervorzuheben sind auch diejenigen Verbindungen der Formel I, worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R⁰ ist ein C^-Alkanoyl oder vorzugsweise Wasserstoff; R¹ ist Methyl, Chlormethyl oder Trifluormethyl; R² ist ein lineares Alkyl mit 7-15, vorzugsweise mit 8-12, C-Atomen, wie einer der oben genannten; A ist die Einfachbindung oderVinylen in eis-oder trans-Konfiguration, B¹ ist ein lineares Alkylen mit 2-5, vorzugsweise 2 oder 3C-Atomen; B² ist Phenylen, insbesondere o- oder p-Phenylen und M hat eine der unter den Teilformeln M², M³ und vorzugsweise M¹ oben angegebenen Bedeutungen, darunter ganz besonders Verbindungen mit freier Carboxylgruppe und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, z. B. Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze.Also to be emphasized are those compounds of the formula I in which the symbols have the following meanings: R ⁰ is a C 1-4 alkanoyl or preferably hydrogen; R ¹ is methyl, chloromethyl or trifluoromethyl; R ² is a linear alkyl of 7-15, preferably 8-12, C atoms, such as any of the above; A is the single bond or vinyls in the ice or trans configuration, B ¹ is a linear alkylene of 2-5, preferably 2 or 3C atoms; B ² is phenylene, in particular o- or p-phenylene and M has one of the sub-formulas M ² , M ³ and preferably M ¹ above meanings, including in particular compounds having a free carboxyl group and their pharmacologically acceptable salts, eg. As alkali metal salts, such as sodium and potassium salts.

Besonders sind hervorzuheben diejenigen Verbindungen der Formel I, worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben:Particularly noteworthy are those compounds of the formula I in which the symbols have the following meanings:

R⁰ ist ein Ci-4-Alkanoyl oder vorzugsweise Wasserstoff; R¹ ist Methyl, Chlormethyl oder Trifluormethyl; R² ist ein lineares Alkyl mit 7-15 C-Atomen oder ein entsprechender Rest mit 2,3 oder vorzugsweise einer Doppelbindung, wie einer der oben genannten;R ⁰ is a Ci-4-alkanoyl or preferably hydrogen; R ¹ is methyl, chloromethyl or trifluoromethyl; R ² is a linear alkyl having 7-15 C atoms or a corresponding residue with 2,3 or preferably a double bond, such as one of the above;

A ist eis- odertrans-Vinylen; B¹ ist Phenylen, insbesondere m-Phenylen; B² ist die Einfachbindung und M hat eine der unter den Teilformeln M², M³ und vorzugsweise M¹ oben angegebenen Bedeutungen, darunter ganz besonders Verbindungen mit freier Carboxygruppe und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, z.B. Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze.A is an iron or trans-vinylene; B ¹ is phenylene, in particular m-phenylene; B ² is the single bond and M has one of the sub-formulas M ² , M ³ and preferably M ¹ above meanings, including especially compounds having a free carboxy group and their pharmacologically acceptable salts, for example alkali metal salts, such as sodium and potassium salts.

Besonders hervorzuheben sind auch diejenigen Verbindungen der Formel I, worin die Symbole die folgenden Bedeutungen haben: R⁰ ist ein C₁^-Al kanoyl oder vorzugsweise Wasserstoff; R¹ ist Methyl, Chlormethyl oderTrifluormethyl; R² ist ein lineares Alkyl mit 7-15, vorzugsweise mit 8-12, C-Atomen, wie einer der oben genannten; A ist die Einfachbindung oder insbesondere Vinylen in eis- oder trans-Konfiguration, B¹ ist Phenylen, insbesondere m-Phenylen, B² ist Phenylen, insbesondere o- oder p-Phenylen und M hat eine der unter den Teilformeln M², M³ und vorzugsweise M¹ oben angegebenen Bedeutungen, darunter ganz besonders Verbindungen mit freier Carboxylgruppe und ihre pharmakologisch verträglichen Salze, z. B. Alkalimetallsalze, wie Natrium- und Kaliumsalze.Particularly noteworthy are those compounds of formula I wherein the symbols have the following meanings: R ⁰ is a C ₁ ^ -Al kanoyl or preferably hydrogen; R ¹ is methyl, chloromethyl or trifluoromethyl; R ² is a linear alkyl of 7-15, preferably 8-12, C atoms, such as any of the above; A is the single bond or in particular vinylene in the cis or trans configuration, B ¹ is phenylene, in particular m-phenylene, B ² is phenylene, in particular o- or p-phenylene and M has one of the sub-formulas M ² , M ³ and preferably M ¹ above meanings, including especially compounds having a free carboxyl group and their pharmacologically acceptable salts, eg. As alkali metal salts, such as sodium and potassium salts.

In erster Linie sind die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen der Formel I hervorzuheben.In the first place, the compounds of formula I described in the examples are to be emphasized.

Die erfindungsgemäßen Thioether können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, beispielsweise dadurch, daß man ein dem eingangs definierten Rest (L) entsprechendes aliphatisches eis- oder vorzugsweise trans-Epoxid von mindestens 11.C-Atomen, insbesondere ein solches der FormelThe thioethers according to the invention can be prepared in a manner known per se, for example by reacting an aliphatic cis or, preferably, trans-epoxide of at least 11.C atoms corresponding to the radical (L) defined at the outset, in particular those of the formula

_R2 __B2 __A_cfi_icH—B¹ —R _R 2 _ _B 2 _ _A _cfi_icH-B ¹ -R

worin A, B¹, B², R¹ und R² die oben genannten Bedeutungen haben und worin vorzugsweise beide Wasserstoffe am Oxiran-Ring gegeneinander transorientiert sind, mit einer dem oben definierten Rest (M) entsprechenden Mercaptoverbindung der Formelwherein A, B ¹ , B ² , R ¹ and R ^{2 have} the abovementioned meanings and in which preferably both hydrogens on the oxirane ring are mutually trans-oriented with a mercapto compound of the formula corresponding to the radical (M) defined above

H-S-M ' (III)H-S-M '(III)

worin M die obgenannte Bedeutung hat, oder mit ihrem Salz umsetzt und, wenn notwendig oder erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R⁰ Wasserstoff bedeutet, zu einer entsprechenden Verbindung, worin R⁰ ein Ci_₇-Alkanoyl ist, acyliert, und/oder eine als Ester vorliegende Verbindung zurfreien Säure oder einem Salz davon verseift und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz davon.oder ein erhaltenes Salz in eine freie Verbindung überführt.wherein M is as defined above, or reacted with its salt and, if necessary or desired, a resulting compound of formula I, wherein R ^{0 is} hydrogen, acylated to a corresponding compound wherein R ^{0 is} a Ci_ ₇ alkanoyl, and or esterifying a compound present as an ester to the free acid or a salt thereof and, if desired, converting a resulting free compound having salt-forming properties into a salt thereof or a salt obtained into a free compound.

Die Umwandlung erfolgt unter an sich bekannten Bedingungen bei Temperaturen von etwa -20"C bis etwa +50⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, und vornehmlich in einem basischen Milieu, beispielsweise in Gegenwart eines Amins, insbesondere eines tertiären aliphatischen, araliphatischen oder gesättigten heterocyclischen Amins, wie Trialkylamin (z. B. Triethylamin, oder Ethyl-diisopropylamin), Dialkyl-benzylamin (z. B. N,N-Dimethylbenzylamin), Ν,Ν-Dialkylanilin (z. B. N,N-Dimethylanilin) bzw. N-Methyl- oder N-Ethyl-piperidin oder Ν,Ν'-Dimethylpiperazin. Üblicherweise wird die Umsetzung in einem indifferenten organischen Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, z. B. Methanol oder Ethanol, durchgeführt.The conversion is carried out under conditions known per se at temperatures of about -20 "C to about +50 ⁰ C, preferably at room temperature, and especially in a basic medium, for example in the presence of an amine, especially a tertiary aliphatic, araliphatic or saturated heterocyclic amine such as trialkylamine (eg triethylamine, or ethyl-diisopropylamine), dialkylbenzylamine (eg N, N-dimethylbenzylamine), Ν, Ν-dialkylaniline (eg N, N-dimethylaniline) or N The reaction is usually carried out in an inert organic solvent, such as a lower alkanol, for example methanol or ethanol, in the presence of methyl or N-ethyl-piperidine or Ν, Ν'-dimethylpiperazine.

Die gegebenenfalls durchzuführende nachträgliche Acylierung der im Hauptverfahren gebildeten Hydroxylgruppe, welche zu Verbindungen der Formel I, worin R°fürC₁_₇-Alkanoyl steht, führt, kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. durch Behandeln des primären Produkts, worin R⁰ für Wasserstoff steht, mit der gewünschten Säure, wie beispielsweise der Ameisensäure, oder mit einem geeigneten reaktionsfähigen Säurederivat, insbesondere einem Halogenid (vorzugsweise Chlorid), symmetrischem Anhydrid, gemischtem Anhydrid (insbesondere einem solchen mitTrifluoressigsäure) oder Keten. Als Reaktionsmedium kann man z. B. überschüssiges Acylierungsmittel verwenden, sowie auch neutrale, nicht acylierbare organische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe (z. B. Pentan, Hexan, Cyclohexan), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Methylenchlorid, Chloroform), Ether (z. B. Diethylether, Ethylenglykoldimethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan), Säureester (z. B. Ethylacetat) und Säureamide (z.B. Acetamid, Dimethylformamid); und gegebenenfalls auch nicht acylierbare organische Basen verschiedener Basizität, wie heteroaromatische Basen (z. B. Pyridin, Collidin, Chinolin), tertiäre Amine (z. B. Triethylamin, N-Ethylpiperidin, N-Methylmorpholin, Ν,Ν'-Dimethylpiperazin) oder !,ö-DiazabicyclotSAOlundec-ö-en; oder aber man arbeitet mit zweckmäßigen Kombinationen aller dieser Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur kann sich im Bereich von etwa -70⁰C bis zur Siedetemperatur des Gemisches, vorzugsweise zwischen etwa -20⁰C bis etwa +3O⁰C, bewegen. In der Hauptreaktion (Kondensation mit Epoxid) wird die Mercapto-Komponente der Formel III vornehmlich in Form ihres Ci^i-Alkylesters (wie Methyl- oder Ethyl-esters) eingesetzt; falls der erfindungsgemäße Endstoff als freie Säure oder ihr Salz erwünscht ist, dann muß der erhaltene Ester hydrolysiert werden. Die Hydrolyse wird unter den üblichen Bedingungen durchgeführt, z. B. mit Alkalimetallcarbonaten (z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat) oder verdünnten Alkalilaugen (z. B. Natriumoder Kalium-hydroxid) in Anwesenheit von Wasser in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol (z. B. Methanol oder Ethanol) oder cyclischen Ether (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan) bei Temperaturen von etwa 0-80⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Man kann bei besonders empfindlichen Verbindungen unter noch milderen Bedingungen, wie insbesondere bei niedriger Temperatur (vorzugsweise unterhalb Raumtemperatur), mit einer äquivalenten stöchiometrischen Menge Alkali und bei verkürzter Reaktionszeit, gegebenenfalls unter analytischer Kontrolle, z. B. durch Dünnschichtchromatographie, die Estergruppe unter Erhaltung von weniger alkali-stabilen Gruppierungen, wie solchen von Ketocarbonsäuren, abspalten, eine acylierte Hydroxylgruppe im Rest R⁰ wird dabei jedoch meistenfalls gleichzeitig abgespalten.The optionally performed subsequent acylation of the hydroxyl group formed in the main process, which leads to compounds of the formula I wherein R ° is C ₁ _ ₇ alkanoyl can be carried out in a known manner, for example by treating the primary product in which R ⁰ is hydrogen, with the desired acid, such as formic acid, or with a suitable reactive acid derivative, in particular a halide (preferably chloride), symmetrical anhydride, mixed anhydride (especially a trifluoroacetic acid) or ketene. As the reaction medium can be z. For example, use excess acylating agent as well as neutral, non-acylatable organic solvents such as hydrocarbons (eg, pentane, hexane, cyclohexane), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform), ethers (eg, diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether , Tetrahydrofuran, dioxane), acid esters (eg ethyl acetate) and acid amides (eg acetamide, dimethylformamide); and optionally also non-acylatable organic bases of various basicity, such as heteroaromatic bases (eg., Pyridine, collidine, quinoline), tertiary amines (eg., Triethylamine, N-ethylpiperidine, N-methylmorpholine, Ν, Ν'-dimethylpiperazine) or !, ö-DiazabicyclotSAOlundec-ö-en; or you work with appropriate combinations of all these solvents. The reaction temperature may be in the range of about -70 ⁰ C to the boiling point of the mixture, preferably between about -20 ⁰ C to about + 3O ⁰ C, move. In the main reaction (condensation with epoxide), the mercapto component of the formula III is used primarily in the form of its Ci ^ i-alkyl ester (such as methyl or ethyl ester); if the end product of the present invention is desired as the free acid or its salt, then the resulting ester must be hydrolyzed. The hydrolysis is carried out under the usual conditions, for. With alkali metal carbonates (e.g., sodium or potassium carbonate) or dilute alkali solutions (e.g., sodium or potassium hydroxide) in the presence of water in a water-miscible organic solvent such as a lower alkanol (e.g., methanol or ethanol ) or cyclic ethers (e.g., tetrahydrofuran or dioxane) at temperatures of about 0-80 ⁰ C, preferably at room temperature. With particularly sensitive compounds under even milder conditions, such as in particular at low temperature (preferably below room temperature), with an equivalent stoichiometric amount of alkali and a shorter reaction time, optionally under analytical control, for. For example, by thin layer chromatography, the ester group with the preservation of less alkali-stable groups, such as those of ketocarboxylic acids split off, but an acylated hydroxyl group in the radical R ⁰ is cleaved at most simultaneously.

Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Kondensationsverfahren sind entweder an sich bekannt oder nach bekannten Analogieverfahren in an sich bekannter Weise erhältlich. — So sind z. B. die wichtigen Mercapto-Verbindungen der Formel III beschrieben (vgl. z. B. EP-O LO123S43), andere analoge Säuren sind auf dieselbe Weise ausgehend von entsprechenden bekannten Ausgangsstoffen zugänglich. Das als Ausgangsstoff verwendete eis- oder vorzugsweise trans-Epoxid, z. B. jenes der oben definierten Formel II, kann vornehmlich mittels denselben Verfahren hergestellt werden, welche auch bei der Synthese von Leukotrienen verwendet werden. Bei einem typischen allgemeinen Syntheseweg wird z. B. von einem R¹-substituierten Benzaldehyd oder einem gesättigten aliphatischen Aldehyd (Alkanal) der FormelStarting materials for the condensation process according to the invention are either known per se or obtainable by known analogy methods in a manner known per se. - So are z. For example, the important mercapto compounds of the formula III are described (see, for example, EP-O LO123S43), other analogous acids are accessible in the same way starting from corresponding known starting materials. The cis or preferably trans-epoxide used as starting material, for. As that of formula II defined above, can be prepared mainly by the same method, which are also used in the synthesis of leukotrienes. In a typical general synthetic route, e.g. Example of an R ¹ -substituted benzaldehyde or a saturated aliphatic aldehyde (alkanal) of the formula

O=CH-(CH₂)_a-R¹ (Vl)O = CH- (CH ₂ ) _a -R ¹ (VI)

ausgegangen, worin a und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben.where a and R ^{1 have} the meanings given above.

Diese Verbindung wird mit Formylmethylentriphenylphosphoran (oder einem äquivalenten Reagens) kondensiert, womit der entsprechende α,β-ungesättigte Aldehyd, 2-trans-alkenal, der FormelThis compound is condensed with formylmethylenetriphenylphosphorane (or an equivalent reagent) to give the corresponding α, β-unsaturated aldehyde, 2-trans-alkenal, of the formula

entsteht, worin B¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat. Diese Verbindung wird anschließend in an sich bekannter Weise, vorzugsweise unter schwach alkalischen Bedingungen (z. B. in Gegenwart von Alkalicarbonaten) mit wäßrigem Wasserstoffperoxid epoxidiert, wodurch ein trans-Epoxid, 2-(RS),3(SR)-Epoxy-AIkanal der Formelarises, wherein B ^{1 has} the meanings given above. This compound is then epoxidized in a manner known per se, preferably under weakly alkaline conditions (for example in the presence of alkali metal carbonates) with aqueous hydrogen peroxide, whereby a trans-epoxide, 2- (RS), 3 (SR) -epoxy-AIkanal the formula

⁰¹W ⁰¹ W

vf 3¹—R¹ vf 3¹-R¹

(Vl)(Vl)

resultiert, worin B¹ die oben angegebenen Bedeutungen hat. In analoger Weise ergibt ein Aldehyd mit cis-Doppelbindung die entsprechende cis-Epoxy-Konfiguration im 2(RS),3(RS)-Epoxyalkdehyd. Dieser Epoxyaldehyd kann zum gewünschten transungesättigten Epoxid, z. B. dem der oben definierten Formel II, worin Afür den Vinylenrest steht, durch Kondensation mit einem entsprechenden bekannten Benzyliden- bzw. Alkylidentriphenylphosphoran kondensiert werden. Für mehrfach ungesättigte Epoxide, z. b. diejenigen der Formel II, worin R² eine oder mehrere Doppelbindungen aufweist, bietet sich eine indirekte Alternative an: anstelle der Wittig-Reaktion mit einem in seiner Kette ungesättigten Yliden-Phosphoran wird der Aldehyd IV zuerst mit y-Triphenylphosphoranylidenbutyraldehyd (4-Triphenylphosphoranyliden-butanal) um 4 Kohlenstoffatome verlängert, epoxidiert und erst das erhaltene 4(RS),5(RS)-Epoxy-2-alkenal mit einem einfachen, gesättigten Alkylidentriphenylphosphoran oder einem weniger komplizierten Benzyliden- bzw. Alkenylidentriphenylphosphoran zum gewünschten Epoxid (z. B. einem der Formel II) kondensiert. — Bei Epoxiden der Formel II, worin A eine Einfachbindung und B² ein Phenylen ist, wird der Aldehyd IV mit einem entsprechenden Benzylidentriphenylphosphoran umgesetzt und anschließend epoxidiert, lh diesem Falle entsteht jedoch meistenfalls ein Gemisch von eis- und trans-Styryl-Derivaten, welches entweder in beide individuelle Isomere aufgetrennt werden muß, oder aber zum Gemisch beider isomerer Epoxide führt, aus welchem dann eventuell im Hauptverfahren 4 Stereoisomere entstehen.results, wherein B ^{1 has} the meanings given above. Analogously, an aldehyde with cis double bond gives the corresponding cis-epoxy configuration in 2 (RS), 3 (RS) -epoxy-aldehyde. This epoxy aldehyde can be converted to the desired trans-unsaturated epoxide, e.g. B. the formula II defined above, wherein A represents the vinyl radical, are condensed by condensation with a corresponding known Benzyliden- or Alkylidentriphenylphosphoran. For polyunsaturated epoxides, for example those of the formula II in which R ^{2 has} one or more double bonds, there is an indirect alternative: instead of the Wittig reaction with an unsaturated ylidene-phosphorane in its chain, the aldehyde IV is first reacted with γ-triphenylphosphoranylidene butyraldehyde (4-Triphenylphosphoranyliden-butanal) extended by 4 carbon atoms, epoxidized and only the resulting 4 (RS), 5 (RS) -epoxy-2-alkenal with a simple, saturated Alkylidentriphenylphosphoran or a less complicated Benzyliden- or alkenylidenetriphenylphosphorane to the desired epoxide (eg one of formula II). - For epoxides of formula II, wherein A is a single bond and B ^{2 is} a phenylene, the aldehyde IV is reacted with a corresponding Benzylidentriphenylphosphoran and then epoxidized, lh this case, however, arises in most cases a mixture of cis and trans-styryl derivatives, which either must be separated into both individual isomers, or else leads to the mixture of both isomeric epoxides, from which then possibly in the main process 4 stereoisomers.

Wenn individuelle Diastereomere erwünscht sind, so kann vorteilhaft an beliebiger Stufe ein individuelles Diastereomeres eines Ausgangsstoffes eingesetzt werden oder aus einem razemischen oder optisch inaktiven Ausgangsstoff durch stereoselektive Reaktionsbedingungen oder optisch aktive Reagentien ein Diastereomeres bevorzugt gebildet werden, oder razemische Diastereomerengemische durch physikalische Trennmethoden, gegebenenfalls unter Anwendung optisch aktiver Hilfsstoffe, in optisch individuelle Diastereomere aufgetrennt werden.If individual diastereomers are desired, an individual diastereomer of a starting material can advantageously be used at any stage, or a diastereomer can preferably be formed from a racemic or optically inactive starting material by stereoselective reaction conditions or optically active reagents, or racemic diastereomer mixtures by physical separation methods, optionally with application optically active excipients, are separated into optically individual diastereomers.

In stereochemischer Hinsicht wird jedoch sowohl die erfindungsgemäße Kondensation der Bildungskomponenten Il und III, wie auch die Zubereitung der Ausgangsstoffe vornehmlich so durchgeführt, daß man jeweils stereochemisch einheitliche Ausgangsstoffe einsetzt, die Reaktionen nach Möglichkeit stereoselektiv, z. B. durch Einsatz von optisch aktiven Reagentien und/oder Hilfssstoffen, durchführt und stereochemisch einheitliche Produkte aus Reaktionsgemischen unmittelbar nach der Reaktion isoliert. So werden z. B. bei Herstellung der ungesättigten Ausgangsstoffe gegebenenfalls gebildete Isomere mit cis- und trans-Doppelbindungen sofort voneinander getrennt, wozu die üblichen physikalischen Trennungsmethoden, wie insbesondere Chromatographie, geeignet sind. In der Hauptreaktion wird vornehmlich das Epoxid der Formel Ii als ein individuelles trans-Stereoisomer, jedoch in razemischer Form (wie es normalerweise durch die Epoxydierung eines Olefins gebildet wird) eingesetzt; die Mercapto-Komponente der Formel III, sofern sie optisch aktiv ist, wird vorzugsweise als ein individueller optischer Antipode verwendet — diese Maßnahme ermöglicht, die beiden gebildeten optisch aktiven Diastereomeren einfach durch geläufige physikalische Methoden, wie Chromatographie, voneinander zu trennen; falls eine optisch inaktive Mercapto-Komponente verwendet wird, ist es zur Gewinnung individueller optisch aktiver Produkte unumgänglich, die Methoden der Spaltung in Antipode mittels optisch aktiver Hilfsstoffe, wie z. B. die Bildung von Salzen mit optisch aktiven Basen, anzuwenden. Alle geeigneten Trennungsverfahren sind an sich bekannt und können auch wiederholt oder untereinander zweckmäßig kombiniert werden.In stereochemical terms, however, both the inventive condensation of the formation components II and III, as well as the preparation of the starting materials mainly carried out so that each stereochemically uniform starting materials used, the reactions stereoselective if possible, for. B. by use of optically active reagents and / or excipients, performs and isolated stereochemically uniform products from reaction mixtures immediately after the reaction. So z. B. in the production of unsaturated starting materials optionally formed isomers with cis and trans double bonds immediately separated, including the usual physical separation methods, in particular chromatography, are suitable. In the main reaction, the epoxide of formula II is primarily used as an individual trans stereoisomer but in racemic form (as normally formed by the epoxidation of an olefin); the mercapto component of the formula III, if it is optically active, is preferably used as an individual optical antipode - this measure makes it possible to separate the two optically active diastereomers formed simply by common physical methods such as chromatography; If an optically inactive mercapto component is used, it is necessary for the recovery of individual optically active products, the methods of cleavage in antipode by means of optically active auxiliaries, such as. As the formation of salts with optically active bases apply. All suitable separation methods are known per se and can also be repeated or combined with each other appropriately.

Infolge der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen oder ihren Salzen sinngemäß auch die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.Due to the close relationship between the new compounds in free form and in the form of their salts, the corresponding salts or free compounds should be understood analogously in the preceding and following among the free compounds or their salts.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet oder unter den Reaktionsbedingungen bildet. Die bei den erfindungsgemäßen Verfahren und ihren Vorstufen auftretenden neuen Ausgangsstoffe und Zwischenprodukte bilden ebenfalls Gegenstand der Erfindung.The invention also relates to those embodiments of the process according to which one starts from an intermediate obtainable at any stage of the process and carries out the missing steps or uses a starting material in the form of a salt or forms it under the reaction conditions. The novel starting materials and intermediates occurring in the novel processes and their precursors likewise form the subject of the invention.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet, und die Reaktionsbedingungen so gewählt, daß man zu den vorstehend hervorgehobenen oder als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen und Arzneimittel, welche eine derPreferably, such starting materials are used, and the reaction conditions are selected so that one arrives at the compounds highlighted above or listed as particularly preferred. The present invention also relates to pharmaceutical compositions and pharmaceutical compositions containing one of the

erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz davon enthalten. Bei den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen handelt es sich insbesondere um solche, die zur lokalen Verabreichung und vor allem zur Inhalationsverabreichung, z. B. in Form eines Aerosols, mikronisierten Pulvers oder einer feinversprühten Lösung, an Sauger, vor allem Menschen, bestimmt sind und den Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten.compounds of the formula I according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The pharmaceutical compositions according to the invention are in particular those which are suitable for local administration and especially for inhalation administration, eg. B. in the form of an aerosol, micronized powder or a finely sprayed solution, to suckers, especially humans, are determined and contain the active ingredient alone or together with a pharmaceutically acceptable carrier material.

Pharmazeutische Präparate für topische und lokale Verwendung sind z. B. für die Behandlung der Haut Lotionen und Cremen, die eine flüssige oder semifeste Öl-in-Wasser- oder Wasser-in-ÖI-Emulsion enthalten, und Salben (wobei solche vorzugsweise ein Konservierungsmittel enthalten). Für die Behandlung der Augen eignen sich Augentropfen, welche die aktive Verbindung wäßriger oder öliger Lösung enthalten, und Augensalben, die vorzugsweise in steriler Form hergestellt werden. Für die Behandlung der Nase sind Aerosole und Sprays (ähnlich den weiter unten beschriebenen für die Behandlung der Atemwege), grobe Pulver, die durch schnelles Inhalieren durch die Nasenlöcher verabreicht werden, und vor allem Nasentropfen, welche die aktive Verbindung in wäßriger oder öliger Lösung enthalten, geeignet; für die lokale Behandlung der Mundhöhle eignen sich auch Lutschbonbons, welche die aktive Verbindung in einer im allgemeinen aus Zucker und Gummiarabikum oderTragaganth gebildeten Masse enthalten, welcher Geschmacksstoffe beigegeben sein können, sowie Pastillen, die den Aktivstoff in einer inerten Masse, z. B. aus Gelatine und Glycerin oder Zucker und Gummiarabikum, enthalten.Pharmaceutical preparations for topical and local use are e.g. For the treatment of skin lotions and creams containing a liquid or semi-solid oil-in-water or water-in-oil emulsion, and ointments (preferably containing a preservative). For the treatment of the eyes are eye drops containing the active compound of aqueous or oily solution, and eye ointments, which are preferably prepared in sterile form. For the treatment of the nose are aerosols and sprays (similar to those described below for the treatment of the respiratory tract), coarse powders administered by rapid inhalation through the nostrils, and especially nasal drops containing the active compound in aqueous or oily solution , suitable; Also suitable for topical treatment of the oral cavity are lozenges containing the active compound in a mass formed generally of sugar and gum arabic or triaryganth, to which flavors may be added, and lozenges containing the active ingredient in an inert mass, e.g. As gelatin and glycerol or sugar and gum arabic included.

Als pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verabreichung in Form von Aerosolen oder Sprays sind geeignet z. B. Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen des erfindungsgemäßen Wirkstoffs der Formel I mit einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Lösungsmittel, wie insbesondere Ethanol und Wasser, oder einem Gemisch solcher Lösungsmittel. Sie können nach Bedarf auch andere pharmazeutische Hilfsstoffe, wie nichtionische oder anionische oberflächenaktive Mittel, Emulgatoren und Stabilisatoren, sowie Wirkstoffe anderer Art enthalten und vor allem zweckmäßig mit einem Treibgas, wie einem inerten Gas unter erhöhtem Druck oder insbesondere mit einer leicht flüchtigen, vorzugsweise unter normalem atmosphärischem Druck unterhalb der üblichen Raumtemperatur (z. B. zwischen etwa -30 und +1O⁰C) siedenden Flüssigkeit, wie einem mindestens teilweise fluorierten polyhalogenierten Niederalkan, oder einem Gemisch solcher Flüssigkeiten, vermischt ist..Derartige pharmazeutische Zusammensetzungen, welche vorwiegend als Zwischenprodukte oder Vorratsgemische für die Herstellung der entsprechenden Arzneimittel in fertiger Form verwendet werden, enthalten den Wirkstoff üblicherweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis etwa 10, insbesondere von etwaO,3bisetwa3Gew.-%.—Zur Herstellung von Arzneimitteln in fertiger Form wird eine solche pharmazeutische Zusammensetzung in geeignete Behälter, wie Flacons und Druckflaschen, abgefüllt, welche mit einer für solche Zwecke geeigneten Versprühungseinrichtung bzw. Ventil versehen sind. Das Ventil ist vorzugsweise als ein Dosierungsventil konstruiert, welches bei der Betätigung eine vorbestimmte Menge der Flüssigkeit, entsprechend einer vorbestimmten Dosis des Wirkstoffs, freigibt. Bei Herstellung der fertigen Arzneimittelform kann man auch so vorgehen, daß entsprechende Mengen der als Vorratslösung vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzung und des Treibmittels separat in die Behälter abgefüllt werden und erst dort zur Vermischung kommen. Die Dosierung des zu verabreichenden Wirkstoffs der Formel I und die Häufigkeit der Verabreichung hängen ab von der jeweiligen Wirksamkeit bzw. der Länge der Wirkung jeder individuellen dieser Verbindungen, von der Stärke der zu behandelnden Krankheit bzw. ihrer Symptome sowie vom Geschlecht, Alter, Gewicht und individueller Ansprechbarkeit des zu behandelnden Säugers. Im Durchschnitt dürfte die empfohlene tägliche Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I bei einem 75kg schweren Sauger (in erster Linie Menschen) im Bereich von etwa 10 bis etwa 500, vorzugsweise zwischen etwa 25 bis etwa 250 mg liegen, wobei die Verabreichung zweckmäßig nach Bedarf in mehreren Dosen pro Tag erfolgen kann.As pharmaceutical compositions for administration in the form of aerosols or sprays are suitable, for. B. Solutions, suspensions or emulsions of the active compound of the formula I according to the invention with a suitable pharmaceutically acceptable solvent, in particular ethanol and water, or a mixture of such solvents. They may also contain, as needed, other pharmaceutical excipients, such as nonionic or anionic surfactants, emulsifiers and stabilizers, as well as other active ingredients, and most desirably with a propellant, such as an inert gas under elevated pressure or, in particular, with a volatile, preferably normal atmospheric pressure below the usual room temperature (eg., between about -30 and + 1O ⁰ C) boiling liquid, such as an at least partially fluorinated polyhalogenated lower alkane, or a mixture of such liquids, mixed ist..Derartige pharmaceutical compositions primarily as intermediates or stock mixtures used for the preparation of the corresponding medicaments in the finished form, usually contain the active ingredient in a concentration of about 0.1 to about 10, in particular from about 3 to about 3% by weight .- For the preparation of medicaments in the finished form, e ine such pharmaceutical composition in suitable containers, such as bottles and pressure bottles, filled, which are provided with a suitable for such purposes Sprühungseinrichtung or valve. The valve is preferably constructed as a metering valve which upon actuation releases a predetermined amount of the liquid corresponding to a predetermined dose of the active ingredient. In the preparation of the finished pharmaceutical form can also proceed so that appropriate amounts of the present as a stock solution pharmaceutical composition and the blowing agent are filled separately into the container and come there only for mixing. The dosage of the active compound of formula I to be administered and the frequency of administration depend on the respective efficacy or length of action of each individual of these compounds, on the severity of the disease or symptoms to be treated, and on sex, age, weight and individual responsiveness of the mammal to be treated. On average, the recommended daily dose of a Formula I compound of the invention in a 75kg aspirator (primarily human) will be in the range of about 10 to about 500, preferably between about 25 to about 250mg, which may be conveniently administered as needed can be done several times a day.

Die Erfindung betrifft auch die Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Formel I zur Linderung oder Behebung krankhafter Zustände und/oder Symptome des Körpers eines Säugers, insbesondere des Menschen, welche auf die allergogene Einwirkung von Leukotrienen zurückzuführen sind und insbesondere bei Asthma vorkommen. Diese Anwendung bzw. die entsprechende Heilmethode, ist durch die Behandlung des leidenden Körpers bzw. Körperteils mit einer antiallergisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I allein oder in Form eines Arzneimittels, insbesonder einer zur Inhalation bestimmten pharmazeutischen Zusammensetzung, charakterisiert. Unter der Bezeichnung „eine antiailergisch wirksame Menge" ist eine solche Menge des Wirkstoffes zu verstehen, die zu einer signifikanten Inhibition der durch Leukotriene verursachten Kontraktionen ausreicht.The invention also relates to the use of the active compounds of the formula I according to the invention for alleviating or remedy pathological conditions and / or symptoms of the body of a mammal, in particular of humans, which are attributable to the allergogenic action of leukotrienes and especially occur in asthma. This application or the corresponding healing method is characterized by the treatment of the suffering body or body part with an antiallergically effective amount of a compound of the formula I alone or in the form of a pharmaceutical, in particular a pharmaceutical composition intended for inhalation. By the term "an anti-allergic effective amount" is meant an amount of the active ingredient sufficient to significantly inhibit the contractions caused by leukotrienes.

Ausführungsbeispielembodiment

Die folgenden Beispiele illustrieren näher die vorliegende Erfindung, ohne sie in ihrem Umfang einzuschränken. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The following examples further illustrate the present invention without limiting its scope. All temperatures are in degrees Celsius.

Beispiel 1: S-iöfSLefRi-S-Hydroxy^-cis-pentadecen-e-yl-thiol-malonanilinsäure-methylesterund dessen 5(R),6(S)-Stereoisomeres.Example 1: S-ioflefRI-S-hydroxy-cis -pentadecen-e-yl-thiol-malonanilic acid methyl ester and its 5 (R), 6 (S) stereoisomer.

Zu einer Lösung von 1,1 g 5(S),6(S)-5,6-Epoxy-7-cis-pentadecen in 10ml Methanol gibt man 6,2ml Triethylamin und 1,2g 3-Mercapto-malonanilinsäure-methylester (EP-OL 0123543), rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur, dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (3:2). Man erhält die Titelverbindung alsTo a solution of 1.1 g of 5 (S), 6 (S) -5,6-epoxy-7-cis-pentadecene in 10 ml of methanol are added 6.2 ml of triethylamine and 1.2 g of methyl 3-mercapto-malonanilate ( EP-OL 0123543), stirred for 16 hours at room temperature, evaporated to dryness in vacuo and the residue chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate (3: 2). The title compound is obtained as

hellgelbes Öl,pale yellow oil,

[a]g° = +3,3 ± 1,6°C (c = 0,62%, in Chloroform).[a] g ° = +3.3 ± 1.6 ° C (c = 0.62%, in chloroform).

In analoger Weise ergibt das entsprechende 5(R),6(R)-Epoxid den stereoisomeren 3-[5(R),6(S)-5-Hydroxy-7-cis-pentadecan-6-ylthio]-malonanilinsäure-methylester.In an analogous manner, the corresponding 5 (R), 6 (R) -epoxide gives the stereoisomeric methyl 3- [5 (R), 6 (S) -5-hydroxy-7-cis-pentadecan-6-ylthio] -malonanilate ,

Das als Ausgangsstoff verwendete 5(S),6(S)-5,6-Epoxy-7-cis-pentadecen wird beispielsweise folgendermaßen hergestellt:The 5 (S), 6 (S) -5,6-epoxy-7-cis-pentadecene used as starting material is prepared, for example, as follows:

a) 2-trans-Heptenola) 2-trans-heptenol

Zu einer Lösung von 10g Lithiumaluminiumhydrid in 400 ml Ether werden bei 0⁰C 16,9g 2-Heptinol in 200 ml Ether innerhalb von 30 Minuten unter Rühren zugetropft, und das entstandene Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Rückfluß gekocht. DerTo a solution of 10 g of lithium aluminum hydride in 400 ml of ether are added dropwise at 0 ⁰ C 16.9 g of 2-heptynol in 200 ml of ether within 30 minutes with stirring, and the resulting reaction mixture is refluxed overnight. The

Überschuß von LiAIH₄ wird unter Kühlen in einem Eis-Wasser-Bad durch Zugabe von 40 ml Ethylacetat zerstört und das resultierende Reaktionsgemisch zwischen Ether und kalter 1 N Schwefelsäure aufgenommen. Die angesäuerte (pH 2) wäßrige Schicht wird noch mit Ether nachextrahiert, die vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Destillation des Rückstandes (18g) unter vermindertem Druck ergibt 13,2g 2-trans-Heptenol als farbloses OeI, Sdp. 71,5-72°C/13mbar.Excess LiAlH ₄ is destroyed by cooling in an ice-water bath by adding 40 ml of ethyl acetate and the resulting reaction mixture is taken between ether and cold 1 N sulfuric acid. The acidified (pH 2) aqueous layer is back-extracted with ether, the combined organic extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. Distillation of the residue (18 g) under reduced pressure gives 13.2 g of 2-trans-heptenol as a colorless oil, bp. 71.5-72 ° C / 13mbar.

b) 2(R),3(R)-2,3-Epoxyheptanolb) 2 (R), 3 (R) -2,3-epoxyheptanol

Unter wasserfreien Bedingungen wird eine gerührte Lösung von 66,3ml Tetraisopropylorthotitanat und 38,51 ml D-(-)-Weinsäurediethylester in 1,1 I Methylenchlorid bei -23°C nacheinander mit 25,7g 2-trans-Heptenol (siehe oben) und 140ml einer 140ml einer 3,2M-Lösung von tert-Butylhydroperoxid in Toluol versetzt, 16 Stunden bei-20⁰C gehalten und bei-23°C mit 56ml 10%iger wäßriger L-Weinsäure-Lösung tropfenweise behandelt. Nach weiteren 30 Minuten wird das Gemisch auf +20⁰C erwärmt und noch so lange weiter gerührt, bis sich die organische Schicht klar abtrennen läßt. Diese wird mit 111 %iger wäßriger Natriumsulfit-Lösung 1 Stunde gerührt, abgetrennt, mit Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 1,61 Diethylether gelöst, auf 0⁰C gekühlt, tropfenweise mit 675ml N-Natronlauge versetzt und 30 Minuten bei 0⁰C gerührt. Die abgetrennte organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt, womit 2(R),3(R)-2,3-Epoxyheptanol als farblose instabile Flüssigkeit resultiert, welche in der nächsten Stufe sofort verarbeitet wirdUnder anhydrous conditions, a stirred solution of 66.3 ml of tetraisopropyl orthotitanate and 38.51 ml of D - (-) - diethyl succinate in 1.1 l of methylene chloride at -23 ° C in succession with 25.7g of 2-trans-heptenol (see above) and 140 ml of a 140 ml of a 3.2M solution of tert-butyl hydroperoxide in toluene, kept at -20 ⁰ C for 16 hours and treated dropwise at -23 ° C with 56ml of 10% aqueous L-tartaric acid solution. After a further 30 minutes, the mixture is warmed to + 20 ⁰ C and stirring is continued until the organic layer can be clearly separated. This is stirred with 111% aqueous sodium sulfite solution for 1 hour, separated, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated in a water-jet vacuum. The residue is dissolved in 1.61 diethyl ether, cooled to 0 ⁰ C, treated dropwise with 675 ml of sodium hydroxide solution and stirred at 0 ⁰ C for 30 minutes. The separated organic phase is washed with saturated sodium chloride solution, dried and concentrated to give 2 (R), 3 (R) -2,3-epoxyheptanol as a colorless, unstable liquid, which is processed immediately in the next step

Das 2(S),3(S)-epimere 2,3-Epoxyheptanol kann auch folgendermaßen erhalten werden: The 2 (S), 3 (S) epimeric 2,3-epoxyheptanol can also be obtained as follows:

Eine Lösung von 2,28g (2OmMoI) 2-trans-Heptenol in 10 ml Methylenchlorid wird bei -20⁰C zu einer Lösung von 5,94ml Tetraisoporpylorthotitanat und 4,12 g L-(+)-Weinsäure-diethylester in 210 ml Methylenchlorid zugegeben, gefolgt von 9,75 ml einer 4,1 M-Lösung von tert-Butylhydroperoxid in 1,2-Dichlorethan. Das resultierende Reaktionsgemisch wird bei -20⁰C über Nacht stehen gelassen. Nach Zugabe von 8 ml Dimethylsulfid wird bei -20 bis -23°C 45 Minuten gerührt, danach mit 50 ml einer 10%igen wäßrigen Lösung von L-(+)-Weinsäure versetzt und 30 Min. bei -2O⁰C und 60 Min. ohne Kühlung weitergerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 100ml Wasser nachgewaschen und nach Trocknen über Magnesiumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, gelöst in 150 ml Ether, wird bei O⁰C mit 60 ml 1 N-NaOH 30 Minuten gerührt, die wäßrige Phase abgetrennt, mit Ether nachextrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung geschüttelt. Nach Trocknen des organischen Anteils über Magnesiumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 2,3g 2(S),3(S)-2,3-Epoxyheptanol als farbloses, instabiles Öl. Es wird gleich weiterverarbeitet.A solution of 2,28g (2OmMoI) 2-trans-heptenol in 10 ml of methylene chloride at -20 ⁰ C to a solution of 5,94ml Tetraisoporpylorthotitanat and 4.12 g L - (+) - tartaric acid diethyl ester in 210 ml of methylene chloride followed by 9.75 ml of a 4.1 M solution of tert-butyl hydroperoxide in 1,2-dichloroethane. The resulting reaction mixture is allowed to stand at -20 ⁰ C overnight. After addition of 8 ml of dimethyl sulfide is stirred at -20 to -23 ° C for 45 minutes, then treated with 50 ml of a 10% aqueous solution of L - (+) - tartaric acid and 30 min. At -2O ⁰ C and 60 min Continue stirring without cooling. The organic phase is separated off, washed with 100 ml of water and dried after drying over magnesium sulfate under reduced pressure. The residue, dissolved in 150 ml of ether, is stirred at ⁰ ° C. with 60 ml of 1 N NaOH for 30 minutes, the aqueous phase is separated off, extracted with ether, and the combined organic extracts are shaken with saline. After drying the organic portion over magnesium sulfate and distilling off the solvent under reduced pressure gives 2.3 g of 2 (S), 3 (S) -2,3-epoxyheptanol as a colorless, unstable oil. It will be processed immediately.

c) 2(S),3(R)-2,3-Epoxyheptanalc) 2 (S), 3 (R) -2,3-epoxyheptanal

Eine Lösung von 13,3g 2(R),3(R)-2,3-Epoxyheptanol in 100 ml Methylenchlorid wird innert 30 Minuten zu einer gerührten Suspension von 110,1g Pyridiniumchlorchromat und 41,9g Natriumacetat in 500ml Methylenchlorid getropft, wobei die Temperatur durch leichtes Kühlen bei 25⁰C gehalten wird. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Diethylether verdünnt und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird mit Phosphatpuffer von pH 8 gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit einem Gemisch von Petrolether (Sdp.- 30-45⁰C) und Diethylether (3:2) ergibt 2(S),3(R)-2,3-Epoxyheptanal als farblose Flüssigkeit; das Produkt weist analoge spektrale Eigenschaften wie sein 2(R),3(S)-Antipode (siehe nachfolgend)A solution of 13.3 g of 2 (R), 3 (R) -2,3-Epoxyheptanol in 100 ml of methylene chloride is added dropwise within 30 minutes to a stirred suspension of 110.1 g of pyridinium chlorochromate and 41.9 g of sodium acetate in 500 ml of methylene chloride, the Temperature is maintained by gentle cooling at 25 ⁰ C. After 3 hours, the reaction mixture is diluted with 500 ml of diethyl ether and filtered through silica gel. The filtrate is washed with phosphate buffer of pH 8, dried over sodium sulfate and evaporated. Chromatography of the residue on silica gel with a mixture of petroleum ether (30-45 Sdp.- ⁰ C) and diethyl ether (3: 2) yields 2 (S), 3 (R) -2,3-Epoxyheptanal as a colorless liquid; the product has analog spectral properties such as its 2 (R), 3 (S) antipode (see below)

Das 2(R),3(S)-Epimere kann auch folgendermaßen erhalten werden: The 2 (R), 3 (S) epimer can also be obtained as follows:

Eine Lösung von 1,2 g 2(S),3(S)-2,3-Epoxyheptanol in 28 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur zu einer frisch hergestellten Lösung von 5,5g Chromtrioxid und 8,76g Pyridin in 70 ml Methylenchlorid zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch 30 Minuten weitergerührt. Das dunkelfarbige Reaktionsgemisch wird vom ausgeschiedenen Material abdekantiert, das letztere mit 160 ml Methylenchlorid nachgewaschen, und die vereinigten organischen Anteile werden mit 80 ml Phosphatpuffer von pH 8,0 gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck wird das zurückbleibende Rohprodukt auf 90g Merck Kieselgel 60 mit Toluol/Ethylacetat (4:1 (Chromatographien. Man erhält 464mg 2(R),3(S)-2,3-Epoxyheptanal als farbloses Öl [aß⁰ = + 101°±1°.(1,225% in CHCI₃); IR (CH₂CI₂): 2950,2925,2860,2815,2730, 1722,1462,1432,1380,1360,1230,1156,850cm-¹.A solution of 1.2 g of 2 (S), 3 (S) -2,3-epoxyheptanol in 28 ml of methylene chloride is added at room temperature to a freshly prepared solution of 5.5 g of chromium trioxide and 8.76 g of pyridine in 70 ml of methylene chloride The resulting reaction mixture was stirred for 30 minutes. The dark colored reaction mixture is decanted from the precipitated material, the latter washed with 160 ml of methylene chloride, and the combined organic portions are washed with 80 ml of phosphate buffer of pH 8.0. After drying over magnesium sulphate and evaporation under reduced pressure, the residual crude product is applied to 90 g of Merck Kieselgel 60 with toluene / ethyl acetate (4: 1), giving 464 mg of 2 (R), 3 (S) -2,3-epoxyheptanal as a colorless oil [a ⁰ = + 101 ° ± 1 ° (1.225% in CHCl ₃ ); IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2950, 2925, 2860, 2815, 2730, 1722, 1462, 1432, 13, 13, 13, 12, 12, 15, 156 , 850cm- ¹ .

d) 5(S),6(S)-5,6-Epoxy-7-cis-pentadecend) 5 (S), 6 (S) -5,6-epoxy-7-cis-pentadecene

Eine Lösung von 370 mg Octyl-triphenylphosphoniumbromid in 4,2 ml Tetrahydrofuran und 1,26ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird bei -78°C unter Argon mit 0,31 ml einer 20%-Lösung von Butyllithium in Hexan tropfenweise versetzt und die resultierende Lösung bei -78⁰C weitere 30 Min. gerührt. Zu der erhaltenen Lösung von Triphenylphosphoranyliden-octen wird bei -78°Ceine Lösung von 110 mg 2(S),3(R)-2,3-Epoxyheptanal in 1,0ml Tetrahydronfuran zugetropft und das entstandene Reaktionsgemisch 30 Min. bei -78°C weitergerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reakionsgemisch zwischen 100ml Etherund 30ml Phosphatpuffer von pH 8,0 verteilt, und beide Phasen werden noch mit Ether, bzw. Pufferlösung, nachextrahiert. Die vereinigten etherischen Anteile werden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wodurch man 412 mg öliges Rohprodukt bekommt. Dieses wird mit 2-3 ml Hexan-Ether-Gemisch 3:1 verrührt, das kristallin ausgeschiedene Triphenylphosphinoxid abgetrennt und das Filtrat eingedampft. Der erhaltene Rückstand (195 mg) wird an einer Aluminiumoxid-Säule (10g), präpariert in Hexan mit 0,5% Triethylamin, mit demselben Eluens chromatographiert. Man erhält 90,6 mg der Titelverbindung als dickflüssiges, gelbliches Öl.A solution of 370 mg of octyl-triphenylphosphonium bromide in 4.2 ml of tetrahydrofuran and 1.26 ml of hexamethylphosphoric triamide is added dropwise at -78 ° C under argon with 0.31 ml of a 20% solution of butyllithium in hexane dropwise and the resulting solution at -78 ⁰ C stirred for another 30 min. To the resulting solution of Triphenylphosphoranyliden-octene is added dropwise at -78 ° C, a solution of 110 mg of 2 (S), 3 (R) -2,3-Epoxyheptanal in 1.0 ml of tetrahydronfuran and the resulting reaction mixture for 30 min. At -78 ° C stirred. For workup, the reaction mixture is distributed between 100 ml of ether and 30 ml of phosphate buffer of pH 8.0, and both phases are back-extracted with ether or buffer solution. The combined ethereal portions are dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo to give 412 mg of oily crude product. This is stirred with 2-3 ml of hexane-ether mixture 3: 1, the crystalline precipitated triphenylphosphine oxide separated and the filtrate was evaporated. The resulting residue (195 mg) is chromatographed on an alumina column (10 g) prepared in hexane with 0.5% triethylamine, with the same eluent. This gives 90.6 mg of the title compound as a viscous, yellowish oil.

Das epimere (5(R),6(R)-5,6-Epoxy-7-cis-pentadecen wird in analoger Weise aus dem epimeren 2(R),3(S)-2,3-Epoxyheptanol erhalten.The epimeric (5 (R), 6 (R) -5,6-epoxy-7-cis-pentadecene is obtained in an analogous manner from the epimeric 2 (R), 3 (S) -2,3-epoxyheptanol.

Beispiel 1A: S-ISfRl^fSl-ö-Hydroxy^-cis-eicosen-e-yl-thiol-malonanilinsäure-methylester.Example 1A: Methyl S-ISFRI-fis-O-hydroxy-cis-eicosene-e-yl-thiol-malonanilate.

In analoger Weise wie im Beispiel 1, aber ausgehend von 5(R),6(R)-5,6-Epoxy-7-cis-eicosen undS-Mercapto-malonanilinsäuremethylester erhält man die Titelverbindung in öliger Form.In an analogous manner as in Example 1, but starting from 5 (R), 6 (R) -5,6-epoxy-7-cis-eicosene and S-mercapto-malonanilinsäuremethylester gives the title compound in an oily form.

Das als Ausgangsstoff verwendete 5(R),6(R)-5,6-Epoxy-7-cis-eicosen kann analog der im Beispiel 1 d beschriebenen Methode durch die Umsetzung von 2(R),3(S)-2,3-Epoxyheptanal mit Triphenylphosphoranylidentridecen (hergestellt aus Tridecyltriphenylphosphoniumbromid mit Butyllithium) erhalten werden.The 5 (R), 6 (R) -5,6-epoxy-7-cis-eicosene used as starting material can be prepared analogously to the method described in Example 1 d by the reaction of 2 (R), 3 (S) -2, 3-Epoxyheptanal with Triphenylphosphoranylidentridecen (prepared from Tridecyltriphenylphosphoniumbromid with Butyllithium).

Beispiel 1B: S-töfSJ^IRt-S-Hydroxy^-cis-eicosen-e-yl-thioI-malon-anilinsäure-methylester In analoger Weise wie im Beispiel 1, aber ausgehend von 5(S),6(S)-Epoxy-7-cis-eicosen (hergestellt analog Beispiel 1A unter Verwendung von 2(S),3(R)-2,3-Epoxyheptanal) und 3-Mercaptomalonanilinsäure-methylester erhält man die Titelverbindung; IR (CH₂CI₂): 2930,2850,1725,1 690,1 590,1 535,1 350cm"¹.Example 1B: Methyl S-toflSi ^ IRt-S-hydroxy-cis-eicosene-e-yl-thioI-malonanylate In a manner analogous to that in Example 1 but starting from 5 (S), 6 (S) - Epoxy-7-cis-eicosols (prepared analogously to Example 1A using 2 (S), 3 (R) -2,3-epoxyheptanal) and methyl 3-mercaptomalonanilate give the title compound; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2930.2850, 1725.1, 690.1, 590.1, 535.1, 350 cm ^-1 .

Beispiel 2: 7[5(S),6(R)-5-Hydroxy-7-cis-pentadecen-6-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester und dessen 5(R),6(S)-Stereoisomeres.Example 2: 7 [5 (S), 6 (R) -5-Hydroxy-7-cis-pentadecen-6-yl-thio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid methyl ester and its 5 (R. ), 6 (S) -Stereoisomeres.

In analoger Weise wie im Beispiel 1, ausgehend von 5(S),6(S)-oder 5(R),6(R)-5,6-Epoxy-7-cis-pentadecen und 7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester (EP-OL 0123543) erhält man die Titelverbindung [α]ο° = -9,5 ± 1,6° (c = 0,63% in Chloroform), bzw. ihr 5(R),6(S)-Stereoisomeres.In an analogous manner as in Example 1, starting from 5 (S), 6 (S) or 5 (R), 6 (R) -5,6-epoxy-7-cis-pentadecene and 7-mercapto-4-oxo 4H-chromen-2-carboxylic acid methyl ester (EP-OL 0123543) gives the title compound [α] o ° = -9.5 ± 1.6 ° (c = 0.63% in chloroform), or her 5 (R), 6 (S) -Stereoisomeres.

Beispiel 2A: 7-[5(R),6(S)-5-Hydroxy-7-cis-eicosen-6-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester.Example 2A: Methyl 7- [5 (R), 6 (S) -5-hydroxy-7-cis-eicosene-6-yl-thio] -4-oxo-4H-chroma-2-carboxylate.

In analoger Weise wie im Beispiel 1, aber ausgehend von 5(R),6(R)-5,6-Epoxy-7-cis-eicosen (siehe Beispiel 1 A) und7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester erhält man die Titelverbindung als gelbliches Öl.In a manner analogous to Example 1, but starting from 5 (R), 6 (R) -5,6-epoxy-7-cis-eicosene (see Example 1 A) and 7-mercapto-4-oxo-4H-chromene- 2-carboxylic acid methyl ester gives the title compound as a yellowish oil.

Beispiel 2B: 7-[5(S),6(R)-5-Hydroxy-7-cis-eicosen-6-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester In analoger Weise wie im Beispiel 1, aber ausgehend von 5(S),6(S)-5,6-Epoxy-7-cis-eicosen (hergestellt analog Beispiel 1A unter Verwendung von 2(S),3(R)-2,3-Epoxyheptanal) und 7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester, erhält man die Titelverbindung; IR (CH₂CI₂): 2930, 2860,1750,1 660,1 600,1415cm"·¹.Example 2B: Methyl 7- [5 (S), 6 (R) -5-hydroxy-7-cis-eicosene-6-yl-thio] -4-oxo-4H-chroma-2-carboxylate In an analogous manner as in Example 1, but starting from 5 (S), 6 (S) -5,6-epoxy-7-cis-eicosols (prepared analogously to Example 1A using 2 (S), 3 (R) -2,3- Epoxyheptanal) and methyl 7-mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carboxylate, the title compound is obtained; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2930, 2860, 1750, 1 660.1, 600, 1415 cm ^-1 .

Beispiel 3: 7-[5(S),6(R)-5-Hydroxy-7-trans, 9-cis-eicosadien-6-ylthio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure Methylester In analoger Weise wie im Beispiel 1, ausgehend von 5(S),6(S)-5,6-Epoxy-7-trans, 9-cis-eicosadien und 7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester erhält man die Titelverbindung [a]o° = -97,4 ± 0.9° (c = 1,1% in Chloroform).Example 3: 7- [5 (S), 6 (R) -5-Hydroxy-7-trans, 9-cis-eicosadien-6-ylthio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid methyl ester in an analogous manner as in Example 1, starting from 5 (S), 6 (S) -5,6-epoxy-7-trans, 9-cis-eicosadiene and 7-mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid methyl ester the title compound [a] o ° = -97.4 ± 0.9 ° (c = 1.1% in chloroform) is obtained.

Das als Ausgangsform verwendete 5(S),6(S)-5,6-Epoxy-7-trans, 9-cis-eicosadien wird beispielsweise folgendermaßen hergestellt:The starting 5 (S), 6 (S) -5,6-epoxy-7-trans, 9-cis-eicosadiene used is prepared, for example, as follows:

a) 4(S),5(S)-4,5-Epoxy-2-trans-nonenala) 4 (S), 5 (S) -4,5-epoxy-2-trans-nonenal

Die Lösung von 10g2(R),3(S)-Epoxyheptanal (siehe Beispiel 1c) und 23,7g Formylmethylentriphenylphosphoran in 350ml Chloroform wird unter Argon 1,5Std. rückfließend erhitzt. Die erkaltete Lösung wird im Vakuum bei Raumtemperatur vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mit Ether/Hexan (4:1) verrührt. Die Suspension wird über wenig Kieselgel filtriert und mit Ether/Hexan (4:1) gewaschen. Das Filtratwird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Hexan/Ethylacetat (5:1, mit 1% Triethylamin) an Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl.The solution of 10 g 2 (R), 3 (S) -epoxyheptanal (see Example 1c) and 23.7 g of formylmethylenetriphenylphosphorane in 350 ml of chloroform is heated under argon for 1.5 h. refluxed. The cooled solution is freed from the solvent in vacuo at room temperature and the residue is stirred with ether / hexane (4: 1). The suspension is filtered through a little silica gel and washed with ether / hexane (4: 1). The filtrate is concentrated in vacuo and the residue chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate (5: 1, with 1% triethylamine). The title compound is obtained as a colorless oil.

b) 5(S),6(S)-5,6-Epoxy-7-trans,9-cis-eicosadienb) 5 (S), 6 (S) -5,6-epoxy-7-trans, 9-cis-eicosadiene

In analoger Weise wie im Beispiel 1 d wird die Titelverbindung durch Umsetzen von 4(S),5(S)-4,5-Epoxy-2-trans-nonenal mit Undecyl-triphenylphosphoniumbromid erhalten.In an analogous manner as in Example 1 d, the title compound is obtained by reacting 4 (S), 5 (S) -4,5-epoxy-2-trans-nonenal with undecyl-triphenylphosphonium bromide.

Beispiel 3A: SrtSfSJ^iRi-ö-Hydroxy^-trans^-cis-eicosadien-e-yl-thiol-malonanilinsäuremethylester.Example 3A: SrtSfSi ^ iRi-o-hydroxy ^ -trans ^ -cis-eicosadien-e-yl-thiol-malonanilic acid methyl ester.

In analoger Weise wie im Beispiel.1, aber ausgehend von 5(S),6(S)-5,6-Epoxy-7-trans,9-cis-eicosadien (siehe Beispiel 3 b) und S-Mercapto-malonanilinsäure-methylester erhält man die Titelverbindung.In an analogous manner as in Example 1, but starting from 5 (S), 6 (S) -5,6-epoxy-7-trans, 9-cis-eicosadiene (see Example 3 b) and S-mercapto-malonanilinsäure- methyl ester gives the title compound.

Beispiel 4: 7-[5(R),6(S)-5-Hydroxy-7,9-trans-11-cis-eicosatrien-6-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester.Example 4: 7- [5 (R), 6 (S) -5-Hydroxy-7,9-trans-11-cis-eicosatrien-6-yl-thio] -4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid methyl ester.

In analoger Weise wie im Beispiel 1, ausgehend von öiRl.efRJ-S^-Epoxy^^-trans-H-cis-eicosatrien und 7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester erhält man dieTietelverbindung; [α]ο° = +198,9 ± 2,7° (c = 0,38% InCHCI₃LUV(CHCI₃):In an analogous manner as in Example 1, starting from öiRl.efRJ-S ^ -Epoxy ^^ - trans -H-cis-eicosatrien and 7-mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid methyl ester to give the tietal compound; [α] ο ° = +198.9 ± 2.7 ° (c = 0.38% InCHCl ₃ LUV (CHCl ₃ ):

\_max(e) = 268 (34100); 322 (11 900) nm.\ _max (e) = 268 (34100); 322 (11,900) nm.

Das als Ausgangsstoff verwendete 5(R),6(R)-5,6-Epoxy-7,9-trans-11-cis-eicosatrien wird beispielsweise folgendermaßen hergestellt:The 5 (R), 6 (R) -5,6-epoxy-7,9-trans-11-cis-eicosatriene used as starting material is prepared, for example, as follows:

a) 6(R),7(R)-6,7-Epoxy-2,4-trans-undecadienala) 6 (R), 7 (R) -6,7-epoxy-2,4-trans-undecadienal

Eine Lösung von 6,7 g 2(S),3(R)-2,3-Epoxyheptanal (siehe Beispiel 1 c) in 250 ml Methylenchlorid wird bei 20⁰C während 1 Stunde mit einer Lösung von 20,85g γ-Triphenylphosphoranylidencrotonaldehyd in 200ml Methylenchlorid tropfenweise versetzt und eine weitere Stunde bei 20⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 240ml Hexan und 120ml Ethylacetat verdünnt, über Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in gleiche Volumenmengen Hexan und Ethylacetat aufgenommen, 15 Minuten gerührt, erneut durch Kieselgel filtriert und eingeengt. Das resultierende ölige Gemisch von eis, trans-und transisomeren wird zwecks Isomerisierung in 200ml Methanol gelöst, mit 220 mg Jod versetzt und bei 20°C 3 Stunden stehen gelassen. Nach Waschen mit einer wäßrigen Natriumthiosulfatlösung und Waser und Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Eluieren mit Hexan-Ethylacetat (4:1) ergibt das gewünschte 6(R),7(R)-6,7-Epoxy-2,4-trans-undecadienal als gelbliches Öl, [α]ο° = -21,1 ± 1,3° (0,75 G/V-% in Chloroform) A_max = 276nm; ε = 29900; IR(CH₂CI₂): 2950, 2920, 2850, 2800, 2720,1 678,1 640,1 600,1 460,1163,1120,1 007, 985cm"-¹.A solution of 6.7 g of 2 (S), 3 (R) -2,3-Epoxyheptanal (see Example 1 c) in 250 ml of methylene chloride at 20 ⁰ C for 1 hour with a solution of γ-20,85g Triphenylphosphoranylidencrotonaldehyd in 200 ml of methylene chloride added dropwise and stirred at 20 ⁰ C for a further hour. The reaction mixture is diluted with 240 ml of hexane and 120 ml of ethyl acetate, filtered through silica gel and concentrated. The residue is taken up in equal volumes of hexane and ethyl acetate, stirred for 15 minutes, filtered again through silica gel and concentrated. The resulting oily mixture of ice, trans and trans isomers is dissolved in 200 ml of methanol for the purpose of isomerization, treated with 220 mg of iodine and allowed to stand at 20 ° C for 3 hours. After washing with an aqueous sodium thiosulfate solution and water and drying over sodium sulfate, the solution is concentrated and the residue is chromatographed on silica gel. Elution with hexane-ethyl acetate (4: 1) gives the desired 6 (R), 7 (R) -6,7-epoxy-2,4-trans-undecadienal as a yellowish oil, [α] o = -21.1 ± 1.3 ° (0.75 w / v% in chloroform) A _max = 276nm; ε = 29900; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2950, 2920, 2850, 2800, 2720.1 678.1 640.1 600.1 460.1163, 1120.1 007, 985 cm ^-1 .

b) SiRJ.eiRl-B^-Epoxy^^-trans-H-cis-eicosatrienb) SiRJ.eiRl-B ^ -epoxy ^^ - trans-H-cis-eicosatrien

Zu einer auf-78°C abgekühlten, gerührten Lösung von 5,15g Nonyltriphenylphosphoniumbromid in 50ml Tetrahydrofuran wird unter Argon 6,85 ml einer 1,6M-Lösung von Butyllithium in Toluol zugesetzt. Nach 30 Minuten bei -78°C wird das Gemisch nacheinander durch tropfenweise Zugabe von 15,1 g Hexamethylphosphorsäuretriamid und einer Lösung von 1,52g (6(R),7(R)-6,7-Epoxy-2,4-trans-undecadienal in 10ml Tetrahydrofuran behandelt, weitere 15 Minuten bei -78°C gehalten und auf 0⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit Phosphatpuffer (pH 8) versetzt und mit Ether extrahiert. Die vereinigten Ether-Auszüge werden mit einigen Tropfen Triethylamin stabilisiert, über Natriumsulfat getrocknet und bei 20°C im Vakuum von leichtflüchtigen Anteilen befreit. Der Rückstand wird mit kleinen Mengen Ether verrührt und vom ausgeschiedenen festen Triphenylphosphinoxid durch Filtration befreit. Aus dem Filtrat entfernt man die letzten Anteile Triphenylphosphinoxids durch Filtration über eine Kieselgelsäure, die durch Auswaschen mit einem Gemisch (4:1) von Ether-Hexan mit einer 2%igen Beimischung von Triethylamin vorpräpariert wurde. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel aus dem Filtrat resultiert das gewünschte Produkt in Form von leicht gelben Kristallen, Smp. 31-32⁰C.To a cooled to -78 ° C, stirred solution of 5.15 g Nonyltriphenylphosphoniumbromid in 50 ml of tetrahydrofuran is added under argon, 6.85 ml of a 1.6M solution of butyllithium in toluene. After 30 minutes at -78 ° C, the mixture is washed successively by dropwise addition of 15.1 g of hexamethylphosphoric triamide and a solution of 1.52 g (6 (R), 7 (R) -6,7-epoxy-2,4-trans -undecadienal treated in 10 ml of tetrahydrofuran, a further 15 minutes at -78 ° C maintained and warmed to 0 ⁰ C. The reaction mixture is mixed with phosphate buffer (pH 8) and extracted with ether. The combined ether extracts are stabilized with a few drops of triethylamine, dried over sodium sulphate and freed from volatile constituents in vacuo at 20 ° C. The residue is stirred with small amounts of ether and freed from the precipitated solid triphenylphosphine oxide by filtration.From the filtrate, the last portions of triphenylphosphine oxide are removed by filtration through a silica gel acid, which is washed out with a mixture (4: 1) of ether-hexane with a 2% admixture of triethylamine was prepared after distilling off the solvent from the filtrate re The desired product is obtained in the form of slightly yellow crystals, mp 31-32 ⁰ C.

Beispiel 5: S-töfSl^iRJ-S-Hydroxy^-cis-pentadecen-e-yl-thiol-malonanilinsäure 1,2g des Methylesters der Titelverbindung (siehe Beispiel 1) werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 27 ml 0,1-N Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Dichlormethan/Methanol (9:1) über Kieselgel filtriert, das Eluat wird im Vakuum vom Laufmittel befreit, der Rückstand in Wasser gelöst und mit 1-N Salzsäure angesäuert. Die wäßrige Phase wird mit Ether extrahiert, der Extrakt über Magensiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als weißes Harz.Example 5: S-tefl-iRJ-S-hydroxy-cis-pentadecen-e-yl-thiol-malonanilic acid 1.2 g of the methyl ester of the title compound (see Example 1) are dissolved in 30 ml of methanol and treated with 27 ml of 0.1 N sodium hydroxide added. The reaction mixture is stirred for 40 hours at room temperature and evaporated in vacuo. The residue is filtered through silica gel with dichloromethane / methanol (9: 1), the eluate is freed from the eluent in vacuo, the residue is dissolved in water and acidified with 1N hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted with ether, the extract dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The title compound is obtained as a white resin.

Drehwert des Natriumsalzes:Rotational value of the sodium salt:

[a]§° = +17,2 ± 1,6° (c = 0,65%; Methanol)[a] § ° = + 17.2 ± 1.6 ° (c = 0.65%, methanol)

Beispiel 5A: 3-[5(S)6(R)-5-Hydroxy-7-trans, 9-cis-eicosadien-6-yl-thio]-malonanilinsäure.Example 5A: 3- [5 (S) 6 (R) -5-hydroxy-7-trans, 9-cis-eicosadien-6-yl-thio] -malonanilic acid.

In analoger Weise wie im Beispiel 5 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 3 A); [a]g° = -24,2 ± 0,9°(c = 1,16% Methanol); UV (Methanol): \_max (ε) = 210 (sh); 240 (37240)nm.In an analogous manner as in Example 5, the title compound from the corresponding methyl ester (see Example 3 A); [a] g ° = -24.2 ± 0.9 ° (c = 1.16% methanol); UV (methanol): \ _max (ε) = 210 (sh); 240 (37240) nm.

Beispiele: 7-[5(S),6(R)-5-Hydroxy-7-cis-pentadecen-6-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure In analoger Weise wie im Beispiel 5 erhält man die Titelverbindung ausgehend vom entsprechenden Methylester [αψ = +14,1 ± 1,5° (c = 0,68%, Methanol).Examples: 7- [5 (S), 6 (R) -5-Hydroxy-7-cis-pentadecene-6-yl-thio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid In an analogous manner as in Example 5 the title compound is obtained from the corresponding methyl ester [αψ = +14.1 ± 1.5 ° (c = 0.68%, methanol).

Beispiel 7: 7-[5(R),6(S)-5-Hydroxy-7,9-trans-11-cis-eicosatrien-6-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-natriumsalz 1,1 g des Methylesters der Titelverbindung werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 21 ml 0,1-N NaOH versetzt. Man rührt 10 Stunden bei Raumtemperatur, engt die Lösung im Vakuum ein und Chromatographien mit Methanol/Wasser (3:1) über eine Reversed-Phase-Säule (Merck Fertigsäule RP-8). Man erhält die Titelverbindung als weißes Harz. [α]ο° = +145,8 ± 2,6° (c = 0,38%; Methanol). UV (Methanol): X_max (ε = 206 (23500); 225 (23360); 267 (34340); 285 (sh); 324 (10040) nm.Example 7: 7- [5 (R), 6 (S) -5-Hydroxy-7,9-trans-11-cis-eicosatrien-6-yl-thio] -4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid sodium salt 1.1 g of the methyl ester of the title compound are dissolved in 30 ml of methanol and treated with 21 ml of 0.1 N NaOH. The mixture is stirred for 10 hours at room temperature, the solution is concentrated in vacuo and chromatographed with methanol / water (3: 1) on a reversed-phase column (Merck Ready-column RP-8). The title compound is obtained as a white resin. [α] ο ° = +145.8 ± 2.6 ° (c = 0.38%, methanol). UV (methanol): X _max (ε = 206 (23,500); 225 (23,360); 267 (34340); 285 (sh); 324 (10040) nm.

Beispiel 7A: S-IöfRi^iSl-S-Hydroxy^-cis-pentadecen-e-yl-thiol-malonanilinsäure-natriumsalz In analoger Weise wie im Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 1); [a]g° = +13,8 ±2,8° (c = 0,36%; Methanol). UV (Methanol): \_max(s) = 223 (sh); 246 (18200) nm.Example 7A: S-Isopropyltris-S-hydroxy-cis-pentadecene-e-yl-thiol-malonanilic acid sodium salt In analogous manner as in Example 7, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example 1); [a] g ° = +13.8 ± 2.8 ° (c = 0.36%, methanol). UV (methanol): \ _max (s) = 223 (sh); 246 (18200) nm.

Beispiel 7B: 7-[5(R),6(S)-5-Hydroxy-7-cis-pentadecen-6-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-natriumsalz In analoger Weise wie im Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 2); Smp. 246-249°; [a]g° = 1,1 ±3,7° (c = 0,27%; Methanol). UV (Methanol): X_max(s) = 206 (22200); 223 (19800); 260 (sh); 267 (14100); 324 (11 000) nm.Example 7B: 7- [5 (R), 6 (S) -5-Hydroxy-7-cis-pentadecene-6-yl-thio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid sodium salt In an analogous manner as Example 7 gives the title compound from the corresponding methyl ester (see Example 2); Mp 246-249 °; [a] g ° = 1.1 ± 3.7 ° (c = 0.27%, methanol). UV (methanol): X _max (s) = 206 (22200); 223 (19800); 260 (sh); 267 (14100); 324 (11,000) nm.

Beispiel 7C: 7-[5(R),6(S)-5-Hydroxy-7-cis-eicosen-6-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-natriumsalz In analoger Weise wie im Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 2A); [a]£° = 11,3 ± 3,8° (c = 0,27%; Methanol).Example 7C: 7- [5 (R), 6 (S) -5-Hydroxy-7-cis-eicosene-6-yl-thio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid sodium salt In an analogous manner as Example 7 gives the title compound from the corresponding methyl ester (see Example 2A); [a] £ ° = 11.3 ± 3.8 ° (c = 0.27%, methanol).

Beispiel 7D: S-ISfRJ^fSl-S-Hydroxy^-cis-eicosen-e-yl-thiol-malonanilinsäure-natriumsalz In analoger Weise wie im Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 1 A); [a]§° = -15,5 ± 2,3° (c = 0,43%; Methanol); UV (Methanol): \_max(s) = 223 (sh); 246 (18100)nm.Example 7D: S-ISFRJ-fSl-S-hydroxy-cis-eicosene-e-yl-thiol-malonanilic acid sodium salt In analogous manner as in Example 7, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example 1 A); [a] § ° = -15.5 ± 2.3 ° (c = 0.43%, methanol); UV (methanol): \ _max (s) = 223 (sh); 246 (18100) nm.

Beispiel7E: 7-[5(S),6(R)-5-Hydroxy-7-cis-eicosen-6-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-natriumsalz In analoger Weise wie im Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 2 B); UV (Methanol): A_max(s) = 324 (10560), 266 (13320), 223 (18640).Example 7E: 7- [5 (S), 6 (R) -5-Hydroxy-7-cis-eicosene-6-yl-thio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid, sodium salt In an analogous manner as in Example 7 gives the title compound from the corresponding methyl ester (see Example 2 B); UV (methanol): A _max (s) = 324 (10560), 266 (13320), 223 (18640).

Beispiel 7F: S-tSOhefRl-S-Hydroxy^-cis-eicosen-e-yl-thiol-malonanilinsäure-natriumsalz In analoger Weise wie im Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel [1 B]; [a]g° = +23,9 + 2,8° (0,36% inMethanol).Example 7F: S-tSOhefRl-S-hydroxy-cis-eicosene-e-yl-thiol-malonanilic acid sodium salt In analogous manner as in Example 7, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example [1 B]; [a ] g ° = +23.9 + 2.8 ° (0.36% in methanol).

Beispiele: 7-[5(S),6(R)-5-Hydroxy-7-trans,9-cis-eicosadien-6-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-natriumsalz. In analoger Weise wie im Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung ausdem entsprechenden Methylester. [a]_D ²⁰= -91,6 ±1° (0,8% in Methanol)Examples: 7- [5 (S), 6 (R) -5-hydroxy-7-trans, 9-cis-eicosadien-6-yl-thio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid, sodium salt. In an analogous manner as in Example 7 gives the title compound from the corresponding methyl ester. [a] _D ²⁰ = -91.6 ± 1 ° (0.8% in methanol)

Beispiel 9: 7-[4(R),5(S)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-6,10-cis,8-transnonadecatrien-5-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2TcarbonsäuremethylesterExample 9: 7- [4 (R), 5 (S) -1,1,1-Trifluoro-4-hydroxy-6,10-cis, 8-transnonadecatrien-5-yl-thio] -4-oxo-4H chromen-2Tcarbonsäuremethylester

Eine Lösung von 0,67g 4(R),5(R)-4,5-Epoxy-1,1,1-trifluor-6,10-cis,8-trans-nonadecatrien in 10ml Methanol wird unter Rühren und unter Argon mit 0,74g Triethylamin und dann mit 0,58g 7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester versetzt. Die braunrote Lösung wird 16Std. bei 2O⁰C gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel mit Hexan/ Ethylacetat (7:3) chromatographiert und ergibt die Titelverbindung in Form von gelben Kristallen.A solution of 0.67 g of 4 (R), 5 (R) -4,5-epoxy-1,1,1-trifluoro-6,10-cis, 8-trans-nonadecatriene in 10 mL of methanol is added with stirring and under argon with 0.74 g of triethylamine and then with 0.58g of 7-mercapto-4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid methyl ester. The brown-red solution is 16h. stirred at 2O ⁰ C and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate (7: 3) to give the title compound as yellow crystals.

IR (CH₂CI₂): 3020, 2970, 2940, 2860,1 750,1 670,1 610,1 420,1150cm"¹.IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3020, 2970, 2940, 2860.1 750.1 670.1 610.1 420.1150cm " ¹ .

Das als Ausgangsstoff verwendete 4(R),5(R)-4,5-Epoxy-1,1,1-trifluor-6,10-cis,8-trans-nonadecatrien wird beispielsweise folgendermaßen hergestellt:The starting material 4 (R), 5 (R) -4,5-epoxy-1,1,1-trifluoro-6,10-cis, 8-trans-nonadecatriene is prepared, for example, as follows:

a) 6,6,6-Trifluor-2-trans-hexensäureethylestera) 6,6,6-trifluoro-2-trans-hexenoic acid ethyl ester

In Analogie zu J. Am. Chem. Soc. 104,3527-29 (1982) werden in einem 0,3It Autoklaven 3,42g (1OmMoI) Co₂(CO)₈ in 50ml Mesitylen bei 0°C vorgelegt und 0,5 Mol 3,3,3-Trifluorpropen eingefüllt, gefolgt bei Raumtemperatur nacheinander mit 65 bar Kohlenstoffmonoxid und 65 bar Wasserstoff. Das Reaktionsgemisch wird auf 110°C aufgeheizt und durch Zugabe eines (1:1)-Gemisches (V/V) von CO und H₂ wird der Druck bei 130 bar konstant gehalten. Nach Aufnahme der theor. Menge des CO/H₂-Gemisches (1-5 Stdn.) wird auf 0°C abgekühlt und der Autoklav entlastet. Das mit wenig Mesitylen ausgespülte Rohgemisch wird bei Raumtemperatur langsam mit einer Lösung von 156,8g (0,45MoI) Ethoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran in 600ml Methylenchlorid versetzt. Nach Abklingen der leicht exothermen Reaktion wird über 2V2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingedampft. Der Rückstand wird mit Pentan (ca. 100ml) aufgeschlämmt, vom ausfallenden Triphenylphosphinoxid getrennt und bei vermindertem Druck destilliert. Der gewünschte Ester resultiert als farbloses Öl (Sdp. 78-82°C/26mm Hg) in 50% Ausbeute.In analogy to J. Am. Chem. Soc. 104, 3527-29 (1982), 3.42 g (10 μmol) of Co ₂ (CO) ₈ in 50 ml mesitylene are introduced into a 0.3 liter autoclave at 0 ° C. and 0.5 mole of 3,3,3-trifluoropropene are introduced at room temperature in succession with 65 bar carbon monoxide and 65 bar hydrogen. The reaction mixture is heated to 110 ° C and by adding a (1: 1) mixture (v / v) of CO and H ₂ , the pressure is kept constant at 130 bar. After receiving the theoretical amount of CO / H ₂ mixture (1-5 hrs.) Is cooled to 0 ° C and the autoclave relieved. The crude mixture flushed out with a few mesitylene is added slowly at room temperature to a solution of 156.8 g (0.45 mol) of ethoxycarbonylmethylenetriphenylphosphorane in 600 ml of methylene chloride. After the slightly exothermic reaction has subsided, the mixture is stirred at room temperature for 2 hours and then evaporated. The residue is slurried with pentane (about 100 ml), separated from the precipitated triphenylphosphine oxide and distilled under reduced pressure. The desired ester results as a colorless oil (bp 78-82 ° C / 26mm Hg) in 50% yield.

b) 6,6,6-Trifluor-2-trans-hexenolb) 6,6,6-trifluoro-2-trans-hexenol

Eine Lösung von 10g 6,6,6-Trifluor-2-trans-hexensäureethylester (siehe oben) in 70 ml Diethylether wird auf 0-5°C gekühlt und bei dieser Temperatur mit 102 ml 1-M Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung in Hexan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch Min. bei 0-5°C gerührt und vorsichtig mit ca. 200 ml 6-N Salzsäure hydrolysiert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wäßrige Phase noch 3mal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO₄ getrocknet und eingedampft. Chromatrographie des Rückstandes an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (7:3) liefert die Titelverbindung als farblose Flüssigkeit.A solution of 10 g of 6,6,6-trifluoro-2-trans-hexenoic acid ethyl ester (see above) in 70 ml of diethyl ether is cooled to 0-5 ° C and added at this temperature with 102 ml of 1-M diisobutylaluminum hydride solution in hexane. The reaction mixture is stirred for a min. At 0-5 ° C and carefully hydrolyzed with about 200 ml of 6-N hydrochloric acid. The organic phase is separated and the aqueous phase is extracted 3 more times with ether. The combined organic phases are dried over MgSO ₄ and evaporated. Chromatography of the residue on silica gel with hexane / ethyl acetate (7: 3) yields the title compound as a colorless liquid.

c) 2(R),3(R)-2,3-Epoxy-6,6,6-trifluorhexanolc) 2 (R), 3 (R) -2,3-epoxy-6,6,6-trifluorohexanol

Unter absolut wasserfreien Bedingungen wird die Lösung von 6,38ml Tetraisopropyl-orthotitanat und 4,5 ml D-(-)-Weinsäurediethylester in 80ml CH₂CI₂ auf -70°C gekühlt. Bei dieser Temperatur gibt man 6,3g 6,6,6-Trifluor-2-trans-hexenol (siehe oben) und 30,15 ml 2,74-Mtert-Butylhydro-peroxid-Lösung in Toluol zu. Die Temperatur läßt man innert 2 Stunden auf 0°C steigen und gibt eine Lösung von 27g Eisen(ll)sulfat und 11 g Weinsäure in 110 ml Wasser zu. Nach 30 Minuten Rühren bei 10°CIn absolutely dry conditions, the solution of 6,38ml tetraisopropyl orthotitanate and 4.5 ml of D - (-) - diethyl tartrate in 80 ml CH ₂ CI cooled to -70 ° C. ₂ At this temperature, 6.3 g of 6,6,6-trifluoro-2-trans-hexenol (see above) and 30.15 ml of 2.74 M tert-butyl hydroperoxide solution in toluene are added. The temperature is allowed to rise to 0 ° C within 2 hours and gives a solution of 27 g of iron (II) sulfate and 11 g of tartaric acid in 110 ml of water. After 30 minutes stirring at 10 ° C.

wird die organische Phase abgetrennt, die wäßrige zweimal mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 120 ml Ether aufgenommen, auf 0-5⁰C gekühlt und mit einer Suspension von 4,2 g NaOH in 110 ml gesättigter NaCI-Lösung versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei 0-5⁰C gerührt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige dreimal mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na₂SO getrocknet und eingedampft. Die erhaltene Titelverbindung kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.The organic phase is separated, the aqueous extracted twice with ether, and the combined organic phases are dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated. The residue is taken up in 120 ml of ether, cooled to 0-5 ⁰ C and treated with a suspension of 4.2 g of NaOH in 110 ml of saturated NaCl solution. The mixture is stirred for 1 hour at 0-5 ⁰ C, the organic phase separated and the aqueous extracted three times with ether. The combined organic phases are dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated. The title compound obtained can be further processed without further purification.

d) 2(S),3(R)-2,3-Epoxy-6,6,6-trifluorhexanald) 2 (S), 3 (R) -2,3-epoxy-6,6,6-trifluorohexanal

Eine Lösung von 3,8ml Oxalylchlorid in 40ml CH₂CI₂ werden auf-70⁰C gekühlt und mit 7 ml Dimethylsulfoxid in 15ml CH₂CI₂ tropfenweise versetzt, wobei die Temperatur nicht über—60 ⁰C steigt. Nach 10 Minuten Rühren bei -70⁰C werden 6,95g 2(R),3(R)-2,3-Epoxy-6,6,6-trifluorhexanol (hergestellt nach c) in 40ml CH₂CI₂ innert 15 Minuten zugetropft. Nach weiteren 30 Minuten bei -70⁰C werden 28,7 ml Triethylamin tropfenweise zugegeben und die Temperatur auf O⁰C steigen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Phosphatpuffer (pH 8) gegossen, die wäßrige Phase zweimal mit CH₂CI₂ extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Die erhaltene Titelverbindung wird direkt weiter verarbeitet.A solution of 3.8 ml of oxalyl chloride in 40 ml of CH ₂ Cl ₂ are cooled to -70 ⁰ C and treated with 7 ml of dimethyl sulfoxide in 15 ml of CH ₂ Cl ₂ dropwise, the temperature does not exceed -60 ⁰ C. After stirring for 10 minutes at -70 ⁰ C 6,95g 2 (R), 3 (R) -2,3-epoxy-6,6,6-trifluorhexanol (produced according to c) in 40ml CH ₂ Cl ₂ within 15 minutes dropwise. After a further 30 minutes at -70 ⁰ C 28.7 ml of triethylamine are added dropwise and the temperature allowed to rise to ⁰ ° C. The reaction mixture is poured onto phosphate buffer (pH 8), the aqueous phase extracted twice with CH ₂ Cl ₂ , and the combined organic phases are washed with water, dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated. The title compound obtained is processed further directly.

e) etRJJIRi-ej-Epoxy-ICIOJO-trifluor-a-trans^-trans-decadienalundeiRJJlRl-ej-Epoxy-IO.IO.IO-trifluor^-transAcisdecadienale) etRJJIRi-ej-epoxy-ICIOJO-trifluoro-a-trans ^ -trans-decadienalundeiRJJlRl-ej-epoxy-IO.IO.IO-trifluoro-trans-acdecadienal

Eine Lösung von 6,87g 2(S),3(R)-2,3-Epoxy-6,6,6-trifluorhexanal in 100 ml CH₂CI₂ wird innert 60 Minuten mit einer Lösung von 14,87g 4-Triphenylphosphoranylidencrotonaldehyd in 150ml CH₂CI₂ tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde bei 20⁰C gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan/Ethylacetat (1:1 (aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Ethyiacetat (4:1) chromatographiert. Eindampfen der ersteren Fraktionen ergibt das 2-trans,4-cis-lsomere der Titelverbindung. Die späteren Fraktionen erhalten das 2-trans,4-trans-lsomere der Titelverbindung. Beide Produkte sind gelbbraune Öle.A solution of 6,87g 2 (S), 3 (R) -2,3-epoxy-6,6,6-trifluorhexanal in 100 ml CH ₂ CI ₂ is within 60 minutes with a solution of 4-14,87g Triphenylphosphoranylidencrotonaldehyd in 150 ml of CH ₂ Cl _{2 added} dropwise. The reaction mixture is stirred for 1 hour at 20 ⁰ C and evaporated. The residue is taken up in hexane / ethyl acetate (1: 1) and filtered through silica gel, the filtrate is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate (4: 1) evaporation of the former fractions gives the 2-trans, 4- cis isomers of the title compound The later fractions contain the 2-trans, 4-trans isomer of the title compound Both products are yellow-brown oils.

f) 4(R),5(R)-4,5»Epoxy-1,1,1-trifluor-6-cis,8-trans,10-c!s-nonadecatrienf) 4 (R), 5 (R) -4,5 »epoxy-1,1,1-trifluoro-6-cis, 8-trans, 10-c! s-nonadecatriene

Eine gerührte Lösung von 1,2Sg Nonyltriphenylphosphoniumbromid in 20ml Tetrahydrofuran wird auf -78°C gekühlt und unter Argon mit 1,66ml einer 1,6-M Butyllithiumlösung in Hexan versetzt. Nach 30 Min. bei -78⁰C tropft man 4g Hexamethylphosphorsäuretriamid und anschließend eine Lösung von 0,45g efRl^fRI-ej-Epoxy-IO.IOJO-trifluor^-trans^-cisdecadienal in einer kleinen Menge Tetrahydrofuran zu. Man rührt noch 15 Minuten bei -78°C, läßt die Temperatur auf 0°C steigen, gibt Phosphatpuffer (pH 8) zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden 3mal mit Phosphatpuffer (pH 8) gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge Ether aufgeschwämmt, vom ausgefallenen Triphenylphosphinoxid durch Filtration befreit und erneut eingedampft. Die erhaltene Titelverbindung wird direkt im Hauptverfahren weiterverarbeitet.A stirred solution of 1,2Sg Nonyltriphenylphosphoniumbromid in 20 ml of tetrahydrofuran is cooled to -78 ° C and treated under argon with 1.66 ml of a 1.6-M butyllithium solution in hexane. After 30 min. At -78 ⁰ C is added dropwise 4g hexamethylphosphoric triamide and then a solution of 0.45 g efRl ^ fRI-ej-epoxy-IO.IOJO-trifluoro ^ trans ^ cisdecadienal in a small amount of tetrahydrofuran to. The mixture is stirred for 15 minutes at -78 ° C, the temperature is allowed to rise to 0 ° C, phosphate buffer (pH 8) is added and extracted with ether. The combined organic phases are washed 3 times with phosphate buffer (pH 8), dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated. The residue is suspended in a minimum amount of ether, freed from the precipitated triphenylphosphine oxide by filtration and re-evaporated. The title compound obtained is further processed directly in the main process.

Beispiel 10: 7-[4(R),5(S)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-6,8-trans,10-cis-nonadecatrien-5-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäuremethylesterExample 10: 7- [4 (R), 5 (S) -1,1,1-Trifluoro-4-hydroxy-6,8-trans, 10-cis-nonadecatrien-5-yl-thio] -4-oxo -4H-chromen-2-carbonsäuremethylester

In analoger Weise wie im Beispiel 9 erhält man die Titelverbindung aus4(R),5(R)-4,5-Epoxy-1,1,1-trifluor-6,8-trans,10-cisnonadecatrien und7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester IR (CH₂CI₂): 3020,2970,2940,2860,1750,1 665,1 610,1420,1390,1150cm"¹.Analogously to Example 9, the title compound is obtained from 4 (R), 5 (R) -4,5-epoxy-1,1,1-trifluoro-6,8-trans, 10-cisnonadecatriene and 7-mercapto-4- Methyl 4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3020, 2970, 2940, 2860, 1750, 1665, 610, 1420, 13, 10, 150 cm ^-1 .

Das als Ausgangsstoff verwendete 4(R),5(R)-4,5-Epoxy-1,1,1-trifluor-6,8-trans,10-cis-nonadecatrien wird beispielsweise folgendermaßen hergestellt: .The starting material 4 (R), 5 (R) -4,5-epoxy-1,1,1-trifluoro-6,8-trans, 10-cis-nonadecatriene is prepared, for example, as follows:.

a) Das im Beispiel 9e erhaltene 6(R),7(R)-6,7-Epoxy-10,10,10-trifluor-2-trans,4-cis-decadienal wird in identischer Weise wie im Beispiel 9f umgesetzt und zum 4(R),5(R)-4,5-Epoxy-1,1,1-trifluor-ejS-tranSjiO-cis-nonadecatrien verarbeitet.a) The 6 (R), 7 (R) -6,7-epoxy-10,10,10-trifluoro-2-trans, 4-cis-decadienal obtained in Example 9e is reacted in an identical manner as in Example 9f and processed into 4 (R), 5 (R) -4,5-epoxy-1,1,1-trifluoro-ejS-tranSjiO-cis-nonadecatriene.

Beispiel 11:7-[4(S),5(R)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-6,10-cis,8-transnonadecatrien-5-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäuremethylesterExample 11: 7- [4 (S), 5 (R) -1,1,1-Trifluoro-4-hydroxy-6,10-cis, 8-transnonadecatrien-5-yl-thio] -4-oxo-4H chromen-2-carbonsäuremethylester

In analoger Weise wie im Beispiel 9 erhält man die Titelverbindung aus4(S),5(S)-4,5-Epoxy-1,1,1-trifluor-6,10-cis,8-transnonadecatrien und7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester.Analogously to Example 9, the title compound is obtained from 4 (S), 5 (S) -4,5-epoxy-1,1,1-trifluoro-6,10-cis, 8-transnonadecatriene and 7-mercapto-4- oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid methylester.

Das als Ausgangsstoff verwendete 4(S),5(S)-4,5-Epoxy-1,1,1 -trifluoMSJO-cis.S-trans-nonadecatrien wird beispielsweise folgendermaßen hergestellt:The 4 (S), 5 (S) -4,5-epoxy-1,1,1-trifluoroMSJO-cis.S-trans-nonadecatriene starting material is prepared, for example, as follows:

a) 2(S),3(S)-2,3-Epoxy-6,6,6-trifluorhexanola) 2 (S), 3 (S) -2,3-epoxy-6,6,6-trifluorohexanol

In analoger Weise wie im Beispiel 9 c, aber unter Einwirkung von D-(+)-Weinsäurediethylester erhält man die Titelverbindung als farbloses Öl.In an analogous manner as in Example 9 c, but under the action of diethyl D - (+) - tartrate, the title compound is obtained as a colorless oil.

b) 2(R),3(S)-2,3-Epoxy,6,6,6-trifluorhexanalb) 2 (R), 3 (S) -2,3-epoxy, 6,6,6-trifluorohexanal

In analoger Weise wie im Beispiel 9d wird das 2(S),3(S)-2,3-Epoxy-6,6,6-trif luorhexanol aus der vorangehenden Stufe zur Titelverbindung verarbeitet.In a manner analogous to Example 9d, the 2 (S), 3 (S) -2,3-epoxy-6,6,6-trifluorohexanol from the preceding step is processed to the title compound.

c) eCSUCSl-ej-Epoxy-IO.IOJO-trifluor-Z-trans-decadienalundetSIJISl-ej-Epoxy.iOJO.IO-trifluor-a-trans^-cis-decadienalc) eCSUCSl-ej-epoxy-IO.IOJO-trifluoro-Z-trans-decadienalan-1-ol-SISI-ej-epoxy.iOJO.IO-trifluoro-a-trans ^ -cis-decadienal

In analoger Weise wie im Beispiel 9e, wird das 2(R),3(S)-2,3-Epoxy-6,6,6-trifluorhexanol aus der Stufe 11 b zum Isomerengemisch verarbeitet, welches durch Chromatographie in das 2-trans,4-cis- und das 2-trans,4-trans-lsomere aufgetrennt werden.In an analogous manner as in Example 9e, the 2 (R), 3 (S) -2,3-epoxy-6,6,6-trifluorohexanol from the stage 11 b is processed to the isomer mixture, which by chromatography in the 2-trans , 4-cis and the 2-trans, 4-trans isomers are separated.

d) 4(S),5(S)-4,5-Epoxy-1,1,1-trifluor-6,10-cis,8-trans-nonadecatriend) 4 (S), 5 (S) -4,5-epoxy-1,1,1-trifluoro-6,10-cis, 8-trans-nonadecatriene

In analoger Weise wie im Beispiel 9f erhält man die Titelverbindung durch Umsetzen von 6(S),7(S)-6,7-Epoxy-10,10,10-trifluor-2-trans,4-cis-decadienal.In a manner analogous to Example 9f, the title compound is obtained by reacting 6 (S), 7 (S) -6,7-epoxy-10,10,10-trifluoro-2-trans, 4-cis-decadienal.

Beispiel 12: 7-[4(S),5(R)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-6,8-trans,10-cis-nonadecatrien-5-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäuremethylesterExample 12: 7- [4 (S), 5 (R) -1,1,1-Trifluoro-4-hydroxy-6,8-trans, 10-cis-nonadecatrien-5-yl-thio] -4-oxo -4H-chromen-2-carbonsäuremethylester

In analoger Weise wie im Beispiel 9 erhält man die Titelverbindung aus7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäuremethylester und 4(S),5(S)-4,5-Epoxy-1,1,1 -trifluor-6,8-trans,10-cis-nonadecatrien, welches durch die Umsetzung analog Beispiel 9f ausefStJlSl-ej-Epoxy-IO^O.IO-trifluor^-transAtrans-decadienal (siehe Beispiel 11c) hergestellt werden kann.In a manner analogous to Example 9, the title compound of 7-mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid methyl ester and 4 (S), 5 (S) -4,5-epoxy-1,1,1-trifluoro 6,8-trans, 10-cis-nonadecatriene, which can be prepared by the reaction analogous to Example 9f ausefStJlSl-ej-epoxy-IO ^ O.IO-trifluoro ^ transA trans-decadienal (see Example 11c).

Beispiel 12A: S-MRt.SiSJ-i^i-Trifluor^hydroxy-e-cis-eicosen-S-yl-thiol-malonanilinsäure-rnethylester In analoger Weise wie im Beispiel 9 erhält man die Titelverbindung aus S-Mercapto-malonanilinsäure-methylester und 4(R),5(R)-4,5-Epoxy-1,1,1-trifluor-6-cis-eicosen, welches durch Umsetzung von 2(S),3(R)-2,3-Epoxy-6,6,6-trifluorhexanol mit Tetradecylphosphoniumbromid analog Beispiel 9f erhalten wird.Example 12A: S-MRt.SiSJ-i ^ i-trifluoro-hydroxy-e-cis-eicosene-S-yl-thiol-malonanilinic Acid Ethyl Ester In analogous manner as in Example 9, the title compound is obtained from S-mercapto-malonanilic acid methyl ester and 4 (R), 5 (R) -4,5-epoxy-1,1,1-trifluoro-6-cis-eicosene obtained by reacting 2 (S), 3 (R) -2,3- Epoxy-6,6,6-trifluorohexanol with Tetradecylphosphoniumbromid is obtained analogously to Example 9f.

Beispiel 12B: T-^iRj^fSl-UJ-TrifluoM-hydroxy-e-cis-eicosen-B-yl-thiol-^oxo^H-chromen^-carbonsäure-methylester In analoger Weise wie im Beispiel 9 erhält man die Titelverbindung aus 7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäuremethylester und 2(S),3(R)-2,3-Epoxy-6,6,6-trifluor-hexanol.Example 12B: Methyl tert-butyl ester of tert-butyl-tert-butyltrifluoromethyl-3-hydroxy-e-cis-eicosene-B-yl-thiol-oxo-1-oxo [H-chromeno] -carboxylic acid The title compound is obtained in a manner analogous to that in Example 9 from 7-mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid methyl ester and 2 (S), 3 (R) -2,3-epoxy-6,6,6-trifluoro-hexanol.

Beispiel 12C: T-^-IRi^lSt-IJJ-TrifluoM-hydroxy-e-cis-eicosen-S-yl-thioJ^-methoxychinolin-S-carbonsäure-methylester In analoger Weise wie im Beispiel 9 erhält man die Titelverbindung ausT-Mercapto^-methoxychinolin-S-carbonsäuremethylester und 2(S),3(R)-2,3-Epoxy-6,6,6-trifluor-hexanol.Example 12C Methyl T -I-Iridyl-1-yl-trifluoro-m-hydroxy-e-cis-eicosene-S-yl-thio-1-methoxyquinoline-S-carboxylate The title compound is obtained in analogous manner to Example 9 from Methyl mercapto-1-methoxyquinoline-S-carboxylate and 2 (S), 3 (R) -2,3-epoxy-6,6,6-trifluoro-hexanol.

Beispiel 13: T-Example 13: T

0,35g des entsprechenden Methylesters (siehe Beispiel 9) werden in 40ml Methanol gelöst, auf O⁰C gekühlt und mit 8ml 0,4N NaOH langsam versetzt. Nach beendeter Zugabe läßt man auf Raumtemperatur erwärmen und rührt noch 45 Minuten. Das Methanol wird bei Raumtemperatur abgedampft, der Rückstand mit Wasser und CH₂CI₂ versetzt und mit kalter 2-N Salzsäure angesäuert, die abgetrennte wäßrige Phase zweimal mit CH₂CI₂ nachextrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden über MgSCu getrocknet und eingedampft. Die Titelverbindung resultiert als braungelbe zähe Masse.0.35 g of the corresponding Methylesters (see Example 9) is dissolved in 40 ml of methanol, cooled to ⁰ ° C and treated slowly with NaOH 0.4N 8ml. After completion of the addition, allowed to warm to room temperature and stirred for 45 minutes. The methanol is evaporated at room temperature, the residue treated with water and CH ₂ CI ₂ was added and hydrochloric acid with cold 2-N, the separated aqueous phase extracted twice with CH ₂ CI ₂ and the combined organic phases are dried over MgSCu and evaporated. The title compound results as brownish tough viscous mass.

IR (CH₂CI₂): 3040,2950, 2870,1750,1 670,1 640,1 610,1425,1150cm"¹.IR (CH ₂ CI _2): 3040.2950, 2870,1750,1 670.1 640.1 610,1425,1150cm ^'1.

Beispiel 14: 7-[4(R),5(S)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-6,8-trans,10-cis-nonadecatrien-5-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure In analoger Weise wie im Beispiel 13 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 10).Example 14: 7- [4 (R), 5 (S) -1,1,1-Trifluoro-4-hydroxy-6,8-trans, 10-cis-nonadecatrien-5-yl-thio] -4-oxo 4H-Chromene-2-carboxylic acid In an analogous manner as in Example 13, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example 10).

Beispiel 15: 7-[4(S),5(R)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-6,10-cis,8-transnonadecatrien-5-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure In analoger Weise wie im Beispiel 13 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 11).Example 15: 7- [4 (S), 5 (R) -1,1,1-Trifluoro-4-hydroxy-6,10-cis, 8-transnonadecatrien-5-yl-thio] -4-oxo-4H Chromium-2-carboxylic acid In an analogous manner as in Example 13, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example 11).

Beispiel 16: 7-[4(S),5(R)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-6,8-trans,10-cis-nonadecatrien-5-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure In analoger Weise wie im Beispiel 13 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 12).Example 16: 7- [4 (S), 5 (R) -1,1,1-Trifluoro-4-hydroxy-6,8-trans, 10-cis-nonadecatrien-5-yl-thio] -4-oxo 4H-Chromene-2-carboxylic acid In an analogous manner as in Example 13, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example 12).

Beispiel 16A: 3-[4-(R),5(S)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-6-cis-eicosen-5-yl^:thio]-malonanilinsäure-natriumsalz In analoger Weise wie im Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 12A); [a]§° = -10,0 ± 2,0⁰C (0,5%; Methanol);Example 16A: 3- [4- (R), 5 (S) -1,1,1-Trifluoro-4-hydroxy-6-cis-eicosen-5-yl ^: thio] -malonanilic acid, sodium salt In an analogous manner as in Example 7 gives the title compound from the corresponding methyl ester (see Example 12A); [a] § ° = -10.0 ± 2.0 ⁰ C (0.5%, methanol);

Beispiel 16B: 7-[4(R),5(S)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-6-cis-eicosen-5-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-natriumsalz In analoger Weise wie im Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 12B); Smp. 243-245⁰C.Example 16B: 7- [4 (R), 5 (S) -1,1,1-trifluoro-4-hydroxy-6-cis-eicosen-5-yl-thio] -4-oxo-4H-chromene-2 -carboxylic acid sodium salt In a manner analogous to Example 7, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example 12B); Mp. 243-245 ⁰ C.

Beispiel 16C: 7-[4(R),5(S)-1,1,1-Trifluor-4-hydroxy-6-cis-eicosen-5-yl-thio]-2-methoxy-chinolin-3-carbonsäure-natriumsal2 In analoger Weise wie im Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 12C); UV (Methanol); A_max (ε) = 332 (9300), 293 (7380), 226 (37960); [a]g⁰=-21,0 ± 10,0°C (0,1% in Methanol);Example 16C: 7- [4 (R), 5 (S) -1,1,1-Trifluoro-4-hydroxy-6-cis-eicosen-5-yl-thio] -2-methoxy-quinoline-3-carboxylic acid Sodium Sal2 Analogously to Example 7, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example 12C); UV (methanol); A _max (ε) = 332 (9300), 293 (7380), 226 (37960); [a] g ⁰ = -21.0 ± 10.0 ° C (0.1% in methanol);

Beispiel 17: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(.2-nonylphenyl)-hexylthio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester.Example 17: Methyl 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) hexylthio] -4-oxo-4H-chroma-2-carboxylate.

Ein Gemisch von 2,42g 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(2-nonylphenyl)-hexan, 1,77g 7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäuremethylester, 16ml Triethylamin und 30ml Methanol wird während 22 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt.A mixture of 2.42 g of 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -hexane, 1.77 g of 7-mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid methyl ester , 16 ml of triethylamine and 30 ml of methanol is stirred for 22 hours at room temperature under argon.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel mitCH₂CI₂/Aceton (98,5:1,5) gereinigt. Man erhält 7-[1 (RS),2(SR)-2-Hydroxy-1 -(2-nonylphenyl)-hexylthio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylesterals blaßgelben Festkörper vom Smp. 65-68°C. IR (CH₂CI₂): 3580, 2930, 2860,1 745,1 655,1 600,1415,1 240,1140 cm"¹ Then the reaction mixture is evaporated under reduced pressure at room temperature and the residue is purified by chromatography on silica gel with CH ₂ Cl ₂ / acetone (98.5: 1.5). 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) -hexylthio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid methyl ester is obtained as a pale yellow solid of mp. 68 ° C. IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3580, 2930, 2860.1 745.1 655.1 600.1415.1 240.1140 cm ^-1

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(2-nonylphenyl)-hexan kann folgendermaßen erhalten werden:The starting material used for 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -hexane can be obtained as follows:

a) 1-(2-Nonylphenyl)-1-hexanola) 1- (2-nonylphenyl) -1-hexanol

Ein unter Argonatmosphäre gerührtes Gemisch von 1,1 g Magnesiumspänen, 8 ml Tetrahydrofuran und 3 Tropfen Tetrachlorkohlenstoff wird mit einem Drittel einer Lösung von 11 g 2-Nonylbrombenzol [vgl. EP-OL 123543] in 15ml Tetrahydrofuran versetzt und während 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird die restliche Lösung von 2-Nonylbrombenzol während 35 Minuten zugetropft und das Reaktionsgemisch 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Verdünnen mit 15 ml Tetrahydrofuran wird die Suspension auf-1O⁰C abgekühlt und portionsweise zu einer auf-70⁰C gekühlten Lösung von 4,6g Hexanal in 12 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1 stündigem Rühren bei -70°C wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt, die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige dreimal mit Ether ausgezogen. Der nach dem Trocknen und Eindampfen der vereinigten Etherextrakte verbliebene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Gemischen von Petrolether mit steigendem Anteil an Methylenchlorid gereinigt, womit das gewünschte 1-(2-Nonylphenyl)-1-hexanol als farbloses Öl erhalten wird. IR (CH₂CI₂): 3600, 2960, 2925, 2855,1465cm"¹.A stirred under an argon atmosphere mixture of 1.1 g of magnesium turnings, 8 ml of tetrahydrofuran and 3 drops of carbon tetrachloride is charged with one third of a solution of 11 g of 2-nonylbromobenzene [see. EP-OL 123543] in 15 ml of tetrahydrofuran and heated to boiling for 30 minutes under reflux. Subsequently, the remaining solution of 2-nonylbromobenzene is added dropwise over 35 minutes and the reaction mixture is refluxed for 2 hours. After dilution with 15 ml of tetrahydrofuran, the suspension is cooled to 1O ⁰ C, and added portionwise to a cooled to -70 ⁰ C solution of 4.6 g of hexanal in 12 ml of tetrahydrofuran. After 1 hour of stirring at -70 ° C, the reaction mixture is mixed with 200 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution, the organic layer separated and the aqueous extracted three times with ether. The residue remaining after drying and evaporating the combined Ethererextrakte is purified by chromatography on silica gel with mixtures of petroleum ether with increasing proportion of methylene chloride, whereby the desired 1- (2-nonylphenyl) -1-hexanol is obtained as a colorless oil. IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3600, 2960, 2925, 2855, 1465cm " ¹ .

b) 1-(2-Nonylphenyl)-1-trans-hexenb) 1- (2-nonylphenyl) -1-trans-hexene

Ein Gemisch aus 14,4g 1-(2-Nonylphenyl)-1-hexanol, 2g Toluol-4-sulfonsäure-monohydrat und 250ml Toluol wird während 3 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch zweimal mit 10%iger (G/V) Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel und Elution mit Hexan gereinigt. Das gewünschte 1-(2-Nonylphenyl)-trans-hexen wird als blaßgelbes Öl erhalten. IR (CH₂CI₂): 2960,2930,2855,1465,970cm"¹.A mixture of 14.4 g of 1- (2-nonylphenyl) -1-hexanol, 2 g of toluene-4-sulfonic acid monohydrate and 250 ml of toluene is refluxed for 3 hours on a water separator. After cooling, the reaction mixture is washed twice with 10% (w / v) sodium bicarbonate solution and twice with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo, and the residue is purified by chromatography on silica gel and elution with hexane. The desired 1- (2-nonylphenyl) trans-hexene is obtained as a pale yellow oil. IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2960, 2930, 2855, 1465, 970 cm " ¹ .

c) 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(2-nonylphenyl)-hexanc) 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -hexane

Eine Lösung von 13,6g 1-(2-Nonylphenyl)-1-trans-hexen in 350ml Methylenchlorid wird mit 15,2g85%iger3-Chlorperbenzoesäure versetzt und während 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Methylenchlorid verdünnt und je zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Der nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase verbleibende halbfeste Rückstand wird in Hexan aufgeschlämmt und abfiltriert, und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Chromatographische Reinigung des Rohprodukts an Kieselgel mit Hexan/Ether (97:3) ergibt das gewünschte 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(2-nonylphenyl)-hexan als farbloses Öl. IR (CH₂CI₂): 2 960, 2 930,2 860,1470 cm"¹.A solution of 13.6 g of 1- (2-nonylphenyl) -1-trans-hexene in 350 ml of methylene chloride is mixed with 15.2 g85% iger 3-chloroperbenzoic acid and stirred for 3 hours at room temperature. The reaction mixture is diluted with methylene chloride and washed twice each with saturated sodium bicarbonate solution and water. The semi-solid residue remaining after drying and evaporation of the organic phase is slurried in hexane and filtered off, and the filtrate is evaporated under reduced pressure. Chromatographic purification of the crude product on silica gel with hexane / ether (97: 3) yields the desired 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -hexane as a colorless oil. IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2 960, 2 930.2 860.1470 cm ^-1 .

Beispiel 17A: 741(RS),2(SR)-1-(2-Dodecylphenyl)-2-hydroxypentyl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-rnethylester In analoger Weise wie im Beispiel 17 aber ausgehend von 1(RS),2(RS)-1-(2-Dodecylphenyl)-1,2-epoxypentan und 7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester erhält man die Titelverbindung; Smp.: 77-78°C; IR (CH₂CI₂): 3580,2960,2925, 2855,1745,1 655,1 600,1415cm"¹.Example 17A: 741 (RS), 2 (SR) -1- (2-Dodecylphenyl) -2-hydroxypentyl-thio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid methyl ester In a manner analogous to that in Example 17 but starting of 1 (RS), 2 (RS) -1- (2-dodecylphenyl) -1,2-epoxypentane and 7-mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid methyl ester, the title compound is obtained; Mp: 77-78 ° C; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3580, 2960, 2925, 2855, 1745, ¹ 655, 16, 16, 14, 15 cm " ¹ .

Das als Ausgangsstoff verwendete 1(RS),2(RS)-1-(2-Dodecylphenyl)-1,2-epoxypentan kann gemäß der im Beispiel 17a-c beschriebenen Methode folgendermaßen hergestellt werden: 2-Dodecylphenylmagnesiumbromid und Pentanal ergeben 1-(2-Dodecylphenyl)-pentanol, welches zum 1-(2-Dodecylphenyl)-penten dehydratisiertwird, und dieses mit 3-Chlorperbenzoesäure zum gewünschten Epoxid (farbloses Öl, IR in CH₂CI₂,2960,2920,2850,1460cm"¹) umgewandelt wird.The 1 (RS), 2 (RS) -1- (2-dodecylphenyl) -1,2-epoxypentane used as the starting material can be prepared according to the method described in Example 17a-c as follows: 2-dodecylphenylmagnesium bromide and pentanal give 1- (1) 2-dodecylphenyl) -pentanol which is dehydrated to the 1- (2-dodecylphenyl) -pentene and this with 3-chloroperbenzoic acid to give the desired epoxide (colorless oil, IR in CH ₂ Cl ₂ , 2960, 2920, 2850, 1460 cm ^-1 ). is converted.

Beispiel 17B:7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(2-pentadecyl-phenyl)-pentyl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester In analoger Weise wie im Beispiel 17 aber ausgehend von 1 (RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1 -(2-pentadecylphenyl)-pentan und 7-Mercäpto^-oxo^H-chromen-^-carbonsäure-methylester erhält man die Titelverbindung als Festkörper (aus Petrolether), Smp. 68-69⁰C; IR (CH₂CI₂): 3580,2960,2930,2860,1745,1 655,1 600,1415cm"¹.Example 17B: 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-Hydroxy-1- (2-pentadecyl-phenyl) -pentyl-thio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid methyl ester In analogous However, as in Example 17, but starting from 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1 - (2-pentadecylphenyl) -pentane and 7-mercapto ^ -oxo ^ H-chromium - ^ - carboxylic acid methyl ester the title compound is obtained as a solid (from petroleum ether), mp 68-69 ⁰ C; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3580,2960,2930,2860,1745,1 655,1 600,1415cm " ¹ .

Das als Ausgangsstoff verwendete 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(2-pentadecylphenyl)-pentan kann gemäß der im Beispiel 17a-c beschriebenen Methode folgendermaßen hergestellt werden: 2-Pentadecylphenylmagnesiuimbromid und Pentanal ergeben 1-(2-Pentadecylphenyl)-pentanol, welches zum 1-(2-Pentadecylphenyl)-penten dehydratisiertwird, und dieses mit 3- Chlorperbenzoesäurezum gewünschten Epoxid umgewandelt wird.The 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (2-pentadecylphenyl) pentane used as the starting material can be prepared according to the method described in Example 17a-c as follows: 2-pentadecylphenylmagnesium bromide and pentanal give 1 - (2-pentadecylphenyl) -pentanol which is dehydrated to the 1- (2-pentadecylphenyl) -pentene and converted to the desired epoxide with 3-chloroperbenzoic acid.

Beispiel 17C: 7-[1(RS),2(SR)-1-(2-Dodecylphenyl)-2-hydroxypentyl-thio]-4-oxo-8-propyi-4H-chromen-2-carbonsäuremethylesterExample 17C: 7- [1 (RS), 2'-methyl (2S) -1- (2-dodecylphenyl) -2-hydroxypentylthio] -4-oxo-8-propyl-4H-chromene-2-carboxylate

In analoger Weise wie im Beispiel 17 aber ausgehend von 1(RS),2(RS)-1-(2-Dodecylphenyl)-1,2-epoxypentan (siehe Beispiel 17 A) und 7-Mercapto-4-oxo-8-propyl-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester erhält man die Titelverbindung; dickflüssiges Öl; IR (CH₂CI₂): 3580,2960,2860,1745,1 655,1 590,1410,1 250cm"¹.In an analogous manner as in Example 17 but starting from 1 (RS), 2 (RS) -1- (2-dodecylphenyl) -1,2-epoxypentane (see Example 17 A) and 7-mercapto-4-oxo-8- methyl propyl 4H-chromene-2-carboxylate gives the title compound; thick oil; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3580, 2960, 2860, 1745, ¹ 655, 15, 14, 14, 12, 12, 250 cm ^-1 .

Beispiel 17D: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-hexyl-thio]-2-methoxychinolin-3-carbonsäure-methylester In analoger Weise wie im Beispiel 17 aber ausgehend von 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(2-nonylphenyl)-hexan (siehe Beispiel 17c) und 7-Mercapto-2-methoxychinolin-3-carbonsäure-methylester, erhält man die Titelverbindung: blaßgelber Honig; IR (CH₂CI₂):Example 17D: 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) -hexyl-thio] -2-methoxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester In an analogous manner as in Example 17 but starting from 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -hexane (see Example 17c) and 7-mercapto-2-methoxychinolin-3-carboxylic acid methyl ester, we obtain the Title compound: pale yellow honey; IR (CH ₂ Cl ₂ ):

3580,2950,2920,2850,1725,1610,1480,1450,1340,1190,1080cm-¹.3580,2950,2920,2850,1725,1610,1480,1450,1340,1190,1080cm- ¹ .

Beispiel 17E: 7-[1(RS),2(SR)-1-(2-Dodecylphenyl)-2-hydroxypentyl-thio]-2-methoxychinolin-3-carbonsäure-methylester in analoger Weise wie im Beispiel 17 aber ausgehend von 1(RS),2(RS)-1-(2-Dodecylphenyl)-1,2-epoxypentan und 7-Mercapto-2-Example 17E: 7- [1 (RS), 2 (SR) -1- (2-Dodecylphenyl) -2-hydroxypentyl-thio] -2-methoxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester in an analogous manner as in Example 17 but starting from 1 (RS), 2 (RS) -1- (2-dodecylphenyl) -1,2-epoxypentane and 7-mercapto-2-one

methoxy-chinolin-3-carbonsäure-methylester erhält man die Titelverbindung; dickflüssiges Öl, IR (CH₂CI₂): 3580, 2960, 2925, 2860,1 730,1 610,1 480,1 455,1 400,1 345,1190,1 080cm"¹.Methyl methoxy-quinoline-3-carboxylate gives the title compound; viscous oil, IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3580, 2960, 2925, 2860.1 730.1 610.1 480.1 455.1 400.1 345.1190.1 080cm ^-1 .

Beispiel 17F: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(2-pentadecyl-phenyl)-pentyl-thio]-2-methoxychinolin-3-carbonsäure-methylester In analoger Weise wie im Beispiel 17 aber ausgehend von 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(2-pentadecylphenyl)-pentan und 7-Example 17F: 7- [1 (RS), 2-methyl-2-hydroxy-1- (2-pentadecyl-phenyl) -pentyl-thio] -2-methoxyquinoline-3-carboxylate In an analogous manner as in the example 17 but starting from 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (2-pentadecylphenyl) -pentane and 7-

Mercapto^-methoxy-chinolin-S-carbonsäure-methylester erhält man die Titelverbindung als dickflüssiges Öl; IR (CH₂CI₂): 3580, 2960,2925,2850,1730,1610,1480,1455,1400,1340,1080cm"¹ Methyl mercapto ^ -methoxy-quinoline-S-carboxylate gives the title compound as a viscous oil; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3580, 2960, 2925, 2850, 1730, 1610, 1440, 1445, 1400, 1340, 1080 cm ^-1

Beispiel 17G: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-pentyl-thio]-4-oxo-4H-chromencarbonsäure-methylester In analoger Weise wie im Beispiel 17, aber ausgehend von 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(2-nonylphenyl)-pentan und7-Mercapto-4-oxo^H-chromen^-carbonsäure-methylester, erhält man die Titelverbindung; IR (CH₂CI₂): 2930,2860,1745,1 660,1605,Example 17G: Methyl 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) -pentylthio] -4-oxo-4H-chromencarboxylate In a manner analogous to Example 17, but starting from 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -pentane and 7-mercapto-4-oxo ^ H-chromen ^ -carboxylic acid methyl ester, the title compound is obtained; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2930.2860, 1745.1, 660.1605,

Das als Ausgangsstoff verwendete 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(2-nonylphenyl)-pentan kann analog Beispiel 17 a-c ausgehend von 2-Nonylbrombenzol und Pentanol hergestellt werden.The 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (2-nonylphenyl) pentane used as starting material can be prepared analogously to Example 17a-c starting from 2-nonylbromobenzene and pentanol.

Beispiel 18: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-hexyl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure Ein Gemisch von 2,5g 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-hexylthio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester vom Beispiel 17,100 ml Methanol und 55 ml 0,1-N wäßriger Natronlauge wird während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck eingedampft, und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und 0,2-N Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel bei Raumtemperatur unter vermindertem Druck entfernt. Umkristallisieren des festen Rückstandsaus Ether-Hexan ergibt die Titelverbindung als blaßgelben kristallinen Feststoff, vom Smp. 72-75°C. IR (KBr): 3420 (breit), 2955, 2925, 2855,1735,1 635,1 595,1420,1 235,1150, 960, 905, 760cm"¹.Example 18: 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) -hexyl-thio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid A mixture of 2.5 g Methyl 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) hexylthio] -4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate from Example 17.100 ml of methanol and 55 ml , 1 N aqueous sodium hydroxide solution is stirred for 18 hours at room temperature. The reaction mixture is evaporated at room temperature under reduced pressure, and the residue is partitioned between methylene chloride and 0.2N hydrochloric acid. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent removed at room temperature under reduced pressure. Recrystallization of the solid residue from ether-hexane gives the title compound as a pale yellow crystalline solid, m.p. 72-75 ° C. IR (KBr): 3420 (wide), 2955, 2925, 2855.1735.1 635.1 595.1420.1 235.1150, 960, 905, 760cm " ¹ .

Beispiel 18A: 7-[1(RS),2(SR)-1-(2-Dodecylphenyl)-2-hydroxypentylthio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure In analoger Weise wie im Beispiel 18 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 17 A); Smp. 111-116⁰C; IR (CH₂CI₂): 3580,3450, 2960, 2930, 2860,1 740,1 655,1 600,1 420cm"¹.Example 18A: 7- [1 (RS), 2 (SR) -1- (2-dodecylphenyl) -2-hydroxypentylthio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid The procedure is analogous to Example 18 Title compound from the corresponding methyl ester (see Example 17A); . Mp 111-116 ⁰ C; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3580.3450, 2960, 2930, 2860.1 740.1 655.1 600.1 420 cm ^-1 .

Beispiel 18B: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(2-pentadecyl-phenyl)-pentylthio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-natriumsalz In analoger Weise wie im Beispiel 18F unten beschrieben ist, erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 17B) als Feststoff, Smp. 238-240X (Zersetzung); IR (KBr): 2960,2925,2855,1 635,1 610,1420cm"¹ Example 18B: 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-Hydroxy-1- (2-pentadecyl-phenyl) -pentylthio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid sodium salt In an analogous manner as in Example 18F below, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example 17B) as a solid, mp 238-240X (decomposition); IR (KBr): 2960,2925,2855,1 635,1 610,1420cm " ¹

Beispiel 18C: z-[1(RS),2(SR)-1-(2-Dodecylphenyl)-2-hydroxypentyl-thio]-4-oxo-8-propyl-4H-chromen-2-carbonsäurenatriumsalz ·Example 18C: z- [1 (RS), 2 (SR) -1- (2-dodecylphenyl) -2-hydroxypentylthio] -4-oxo-8-propyl-4H-chromen-2-carboxylic acid sodium salt

In analoger Weise wie im Beispiel 18F unten beschrieben ist, erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 17C) in fester Form, Smp. 247-249X (Zersetzung); IR (CH₂CI₂): 2960,2930,2860,1 635,1415, 1365cm"¹. .In a manner analogous to that described in Example 18F below, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example 17C) in solid form, mp 247-249X (decomposition); IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2960.2930, 2860.1, 635, 1415, 1365 cm ^-1 .

Beispiel 18D:7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-hexylthio]-2-methoxychinolin-3-carbonsäure Ein Gemisch von 1,1 g 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-hexyl-thio]-2-methoxychinolin-3-carbonsäuremethylester (siehe Beispiel 17D), 35 ml Methanol und 2,5 ml einer wäßrigen 2N-Lösung von Natriumhydroxid wird unter Argon 14 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend bei 45°C unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit 0,1 N-Salzsäure angesäuert und in Methylenchlorid aufgenommen. Der organische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und imExample 18D: 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) hexylthio] -2-methoxyquinoline-3-carboxylic acid A mixture of 1.1 g of 7- [1 ( RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) -hexyl-thio] -2-methoxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester (see Example 17D), 35 ml of methanol and 2.5 ml of a 2N aqueous solution. Solution of sodium hydroxide is stirred under argon for 14 hours at room temperature and then concentrated at 45 ° C under reduced pressure. The residue is acidified with 0.1 N hydrochloric acid and taken up in methylene chloride. The organic extract is dried over sodium sulfate and in

Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel Chromatographien; und mit Ether mit steigendem Anteil an Methanol eluiert. Durch Abdestillierender Lösungsmittel resultiert die Titelverbindung als blaßgelber Honig; IR (CH₂CI₂): 3580,3320,2960, 2930,2860,1745,1610,1485,1390,1340cm-¹.Vacuum concentrated. The residue is chromatographed on silica gel; and eluted with ether with increasing proportion of methanol. By distilling off the solvent, the title compound results as pale yellow honey; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3580, 3320, 2960, 2930, 2860, 1745, 1610, 1455, 1390, 1340 cm ^-1 .

Beispiel 18E: 7-[1(RS),2(SR)-1-(2-Dodecylphenyl)-2-hydroxypentyl-thio]-2-methoxychinolin-3-carbonsäure In analoger Weise wie im Beispiel 18 D erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 17E); gelbliches Harz, IR (CH₂CI₂): 3580,3320,2960,2930,2860,1745,1 610,1485,1390,1340cm"¹.Example 18E: 7- [1 (RS), 2 (SR) -1- (2-dodecylphenyl) -2-hydroxypentylthio] -2-methoxyquinoline-3-carboxylic acid In analogous manner as in Example 18 D, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example 17E); yellowish resin, IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3580, 3320, 2960, 2930, 2860, 1745, 610, 1485, 1390, 1340 cm ^-1 .

Beispiel 18F: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(2-pentadecyl-pheny|)-pentyl-thio]-2-methoxychinolin-3-carbonsäure-natriumsalz Ein Gemisch von 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(2-pentadecyl-phenyl)-pentyl-thio]-2-methoxychinolin-3-carbonsäure-methylester (0,81 g), 15ml Methanol und 5ml Tetrahydrofuran wird mit 1,3 ml einer wäßrigen 1 N-Lösung von Natriumhydroxid versetzt und bei Raumtemperatur 12 Stunden unter Argon gerührt. Die leichtflüchtigen Anteile werden bei 45⁰C unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Tetrachlorkohlenwasserstoff verrieben. Durch Abdampfen der flüchtigen Anteile im Vakuum resultiert die Titelverbindung als farbloser Feststoff mit Schmelzpunkt oberhalb 250⁰C; IR (KBr): 2960,2925,2855.1 635,1 610, 1585,1390,1240cm"¹.Example 18F: 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-Hydroxy-1- (2-pentadecyl-phenyl) -pentyl-thio] -2-methoxy-quinoline-3-carboxylic acid, sodium salt A mixture of 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-Hydroxy-1- (2-pentadecyl-phenyl) -pentyl-thio] -2-methoxy-quinoline-3-carboxylic acid methyl ester (0.81g), 15ml methanol and 5ml Tetrahydrofuran is treated with 1.3 ml of a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide and stirred at room temperature for 12 hours under argon. The volatile components are removed at 45 ⁰ C under reduced pressure and the residue triturated with carbon tetrachloride. By evaporation of the volatiles in vacuo, the title compound results as a colorless solid with melting point above 250 ⁰ C; IR (KBr): 2960,2925,2855.1 635,1 610, 1585,1390,1240cm " ¹ .

Beispiel 18G: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-pentyl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure In analoger Weise wie im Beispiel 18 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel (17 G); Smp. 124-126°C.Example 18G: 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) pentylthio] -4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid In an analogous manner as in the example 18, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see example (17G), mp 124-126 ° C.

Beispiel 19: 7-[1(RS),2(RS)-2-Hydroxy-1-(4-nonylphenyl)-hexylthio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäuremethylester.Example 19: Methyl 7- [1 (RS), 2 (RS) -2-hydroxy-1- (4-nonylphenyl) hexylthio] -4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate.

Unter Argon werden 0,85g 1(RS),2(SR)-1,2-Epoxy-1-(4-nonylphenyl)-hexanin20ml Methanol gelöst, mit 0,86g Triethylamin und dann mitO,85g 7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäuremethy!ester versetzt, und 22Std. bei Raumtemperatur gerührt.Under argon, 0.85 g of 1 (RS), 2 (SR) -1,2-epoxy-1- (4-nonylphenyl) -hexanine 20 ml of methanol are dissolved, with 0.86 g of triethylamine and then with O, 85 g of 7-mercapto-4- oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid methyl ester, and 22 h. stirred at room temperature.

Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig Methanol und Hexan gewaschen. Die erhaltene Titelverbindung schmilzt bei 135-136°C.The deposited precipitate is filtered off with suction and washed with a little methanol and hexane. The title compound obtained melts at 135-136 ° C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(4-nonylphenyl)-hexan kann z.B. wie folgt hergestellt werden:The starting material used for 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (4-nonylphenyl) -hexane can be e.g. be prepared as follows:

a) 1-(4-Nonylphenyl)-hex-1-en (Gemisch vom eis-und trans-lsomeren) Eine Suspension von 13,9ga) 1- (4-nonylphenyl) -hex-1-ene (mixture of the ice and trans isomers) A suspension of 13.9 g

Pentyltriphenylphosphoniumbromidin 150 ml Tetrahydrofuran wird unter Argon auf-2O⁰C gekühlt, innert 5 Minuten mit 21,2 ml 1,6-M Butyllithiumlösung in Hexan versetzt und weitere 30 Min. bei 0-10⁰C gerührt. In das auf-6O⁰C bis -70⁰C abgekühlte Gemisch wird 6g 4-Nonylbenzaldehyd in 40 ml Tetrahydrofuran während 30 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf 0-10⁰C spontan erwärmen gelassen, bei dieser Temperatur noch 45 Min. gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird in Hexan/Ethylacetat (1:1) aufgenommen und über Kieselgel filtriert. Das Filtratwird eingedampft und an Kieselgel mit Hexan chromatographiert. Die Titelverbindung (Gemisch vom eis- und trans-lsomeren) resultiert als farbloses Öl, welches in nächster Stufe direkt eingesetzt wird.Pentyltriphenylphosphoniumbromidin 150 ml of tetrahydrofuran is cooled under argon to 2O ⁰ C, was added within 5 minutes with 21.2 ml of 1.6 M butyllithium in hexane and stirred for another 30 min. At 0-10 ⁰ C. In the cooled to -6O ⁰ C to -70 ⁰ C mixture is added dropwise 6g 4-nonylbenzaldehyde in 40 ml of tetrahydrofuran for 30 minutes. The reaction mixture is allowed to warm spontaneously to 0-10 ⁰ C, at this temperature for 45 min. Stirred and evaporated. The residue is taken up in hexane / ethyl acetate (1: 1) and filtered through silica gel. The filtrate is evaporated and chromatographed on silica gel with hexane. The title compound (mixture of cis and trans isomers) results as a colorless oil which is used directly in the next step.

b) 1,2-Epoxy-1-(4-nonylphenyl)-hexan und Trennung in das individuelle eis- [1(RS),2(SR)-] und trans- [1(RS),2(SR)-] -Isomere Eine Lösung von 6,32g 1-(4-Nonylphenyl)-hex-1-en (Gemisch vom eis-und trans-lsomeren) aus vorangehender Stufe in 150ml Dichlormethan wird unter Kühlung auf 0-5⁰C mit 6,76g m-Chlorperbenzoesäure (90% Gehalt) in 100ml Dichlormethan versetzt und 20 Stunden bei 20⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nacheinander mit 10%iger (G/V) Natriumsulfit-Lösung, 5%iger (G/V) Natriumcarbonat-Lösung und 3 Portionen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (19:1) ergibt nacheinander das trans [1 (RS),2(RS)-] und das cis-[1 (RS),2(SR)-]-Isomere als farblose Öle.b) 1,2-epoxy-1- (4-nonylphenyl) -hexane and separation into the individual cis- [1 (RS), 2 (SR) -] and trans- [1 (RS), 2 (SR) - ] Isomers A solution of 6.32 g of 1- (4-nonylphenyl) -hex-1-ene (mixture of the ice and trans isomers) from the previous step in 150 ml of dichloromethane is added with cooling to 0-5 ⁰ C with 6, 76 g of m-chloroperbenzoic acid (90% content) in 100 ml of dichloromethane and stirred at 20 ⁰ C for 20 hours. The reaction mixture is washed successively with 10% (w / v) sodium sulfite solution, 5% (w / v) sodium carbonate solution and 3 portions of water, dried over sodium sulfate and evaporated. Chromatography of the residue on silica gel with hexane / ethyl acetate (19: 1) gives sequentially the trans [1 (RS), 2 (RS) -] and the cis- [1 (RS), 2 (SR) -] isomers as colorless oils.

Beispiele 19A: 3-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(4-nonylphenyl)-hexyl-thio]-malonanilinsäuremethylester In analoger Weise wie im Beispiel 19 aber ausgehend von 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(4-nonylphenyl)-hexan und 3-Mercaptomalonanilinsäuremethylester als Mercapto-Komponente erhält man die Titelverbindung.Examples 19A: 3- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (4-nonylphenyl) -hexyl-thio] -malonanilic acid methyl ester In analogous manner to Example 19 but starting from 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (4-nonylphenyl) -hexane and 3-Mercaptomalonanilinsäuremethylester as mercapto component gives the title compound.

Beispiel 19B: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(4-nonylphenyl)-hexyl-thio]-2-methoxychinolin-3-carbonsäuremethylester In analoger Weise wie im Beispiel 19 aber ausgehend von 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(4-nonylphenyl)-hexan und7-Mercapto-2-methoxychinolin-3-carbonsäuremethylester als Mercapto-Komponente erhält man die Titelverbindung.Example 19B: 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (4-nonylphenyl) -hexyl-thio] -2-methoxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester In an analogous manner as in Example 19 but starting from 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (4-nonylphenyl) -hexane and 7-mercapto-2-methoxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester as mercapto component gives the title compound.

Beispiel 20: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(4-nonylphenyl)-hexylthio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäuremethylester. In analoger Weise wie im Beispiel 19, aber ausgehend vom entsprechenden 1(RS),2(SR)-1,2-Epoxy-1-(4-nonylphenyl)-hexan (siehe Beispiel 19b) erhält man die Titelverbindung nach Chromatographie an Silicagel und Elution mit Hexan/Ethylacetat (3:2) als Kristalle vom Smp. 85-86°C.Example 20: Methyl 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (4-nonylphenyl) hexylthio] -4-oxo-4H-chromene-2-carboxylate. In an analogous manner as in Example 19, but starting from the corresponding 1 (RS), 2 (SR) -1,2-epoxy-1- (4-nonylphenyl) hexane (see Example 19b) gives the title compound after chromatography on silica gel and elution with hexane / ethyl acetate (3: 2) as crystals, m.p. 85-86 ° C.

Beispiel 2OA: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(4-nonylphenyl)-pentyl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester In analoger Weise wie im Beispiel 19, aber ausgehend von 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(4-nonylphenyl)-pentan und 7-Mercapto-4-oxo^H-chromen^-carbonsäuremethylester, erhält man die Titelverbindung als gelbe Kristalle; Smp. 136-138⁰C.Example 2OA: 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (4-nonylphenyl) -pentyl-thio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid methyl ester In an analogous manner as in Example 19, but starting from 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (4-nonylphenyl) -pentane and 7-mercapto-4-oxo ^ H-chromen ^ -carboxylic acid methyl ester, obtained the title compound as yellow crystals; M.p. 136-138 ⁰ C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(4-nonylphenyl)-pentan kann analog Beispiel 17 a-c ausgehend von4-Nonylbrombenzol und Pentanal hergestellt werden; IR (CH₂CI₂): 2890,2820,1500,1445cm"¹.The 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (4-nonylphenyl) pentane used as starting material can be prepared analogously to Example 17 ac starting from 4-nonylbromobenzene and pentanal; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2890, 2820, 1500, 1445 cm " ¹ .

Beispiel 21: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(4-nonylphenyl)-hexylthio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-natriumsalz In analoger Weise wie im Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 19) als Feststoff vom Smp. 267⁰C (Zersetzung).Example 21: 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (4-nonylphenyl) hexylthio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid sodium salt In an analogous manner as in the example 7 gives the title compound of the corresponding methyl ester (see Example 19) as a solid of mp. 267 ⁰ C (decomposition).

Beispiel 22: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(4-nonylphenyl)-hexylthio]-malonanilinsäure-natriumsalz In analoger Weise wie im Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 19 A) als festes Monohydrat, Smp. 168-169°C.Example 22 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (4-nonylphenyl) hexylthio] -malonanilic acid sodium salt In a manner analogous to Example 7, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester ( see Example 19 A) as a solid monohydrate, mp 168-169 ° C.

Beispiel 23: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(4-nonylphenyl)-hexylthio]-2-methoxychinolin-3-carbonsäure natriumsalz In analoger Weise wie im Beispiel 18 F erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 19 B) in fester Form, Smp. 268-270⁰C.Example 23: 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (4-nonylphenyl) -hexylthio] -2-methoxyquinoline-3-carboxylic acid, sodium salt In an analogous manner as in Example 18 F, the Title compound from the corresponding methyl ester (see Example 19 B) in solid form, mp 268-270 ⁰ C.

Beispiel 24: 7-[1(RS),2(RS)-2-Hydroxy-1-(4-nonylphenyl)-hexylthio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-natriumsalz In analoger Weise wie im Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 20).Example 24: 7- [1 (RS), 2 (RS) -2-hydroxy-1- (4-nonylphenyl) hexylthio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid sodium salt In an analogous manner as in the example 7 gives the title compound from the corresponding methyl ester (see Example 20).

Beispiel 24A: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(4-nonylphenyl)-pentyl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure In analoger Weise wie im Beispiel 18 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 20 A); Smp. 98-100⁰C.Example 24A: 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (4-nonylphenyl) -pentyl-thio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid In an analogous manner as in the example 18, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example 20A); Mp. 98-100 ⁰ C.

Beispiel 25:7-[1(RS),2(SR)-1-Hydroxy-1-(m-tolyl)-3-trans-5-cis-pentadecadien-2-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäuremethylesterExample 25: 7- [1 (RS), 2 (SR) -1-hydroxy-1- (m-tolyl) -3-trans-5-cis -pentadecadien-2-yl-thio] -4-oxo-4H chromen-2-carbonsäuremethylester

Ein Gemisch von 2,2g KRSl^fRSl-i^-Epoxy-i-dn-tolyD-S-trans-B-cis-pentadecadien, 2,0g 7^60^^-4-0X0-41-1-^01116^2-carbonsäure-methylester und 3,4ml Triethylamin in 40ml Tetrahydrofuran wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und durch Destillation unter vermindertem Druck von flüchtigen Anteilen befreit. Der Rückstand ergibt durch Chromatographie am Silicagel und Elution mit einem 3:2-Gemisch (V/V) von Hexan-Ethylacetat die Titelverbindung als rotgelbes Harz.A mixture of 2.2g KRSl ^ fRSl-i ^ -epoxy-i-dn-tolyD-S-trans-B-cis-pentadecadiene, 2.0g 7 ^ 60 ^^ - 4-0X0-41-1-> 01116 ^ 2-carboxylic acid methyl ester and 3.4 ml of triethylamine in 40 ml of tetrahydrofuran is stirred for 20 hours at room temperature and freed from volatile constituents by distillation under reduced pressure. The residue gives by chromatography on silica gel eluting with a 3: 2 (v / v) mixture of hexane-ethyl acetate the title compound as a red-yellow resin.

Das als Ausgangsstoff verwendete liRS^iRSl-i^-Epoxy-Hm-tolyO-S-trans-ö-cis-pentadecadien kann folgendermaßen hergestellt werden:The starting material used can be prepared in the following manner: ???????????????????????????????????

a) 3-(m-Tolyl)-2-trans-propenal (m-Methylzimtaldehyd)a) 3- (m-tolyl) -2-trans-propenal (m-methylcinnamaldehyde)

In einer siedenden Lösung von 56,64g m-Tolylaldehyd in 670ml Toluol wird in mehreren Portionen insgesamt 152,1 g Formylmethylentriphenylphosphoran unter Rückfluß zugegeben und anschließend 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Flüchtige Anteile werden abdestilliert, der Rückstand in einem 4:1-Gemisch (V/V) von Ether-Hexan gelöst und durch Kieselgel filtriert. Das Filtrat wird von den Lösungsmitteln durch Destillation befreit und in höherem Vakuum destilliert. Die Titelverbindung wird als farbloses Öl, Sdp. 87-92°C/3mbar, erhalten.In a boiling solution of 56.64 g of m-tolualdehyde in 670 ml of toluene, a total of 152.1 g of formylmethylenetriphenylphosphorane is added under reflux in several portions and then heated to boiling for 16 hours. Volatiles are distilled off, the residue dissolved in a 4: 1 (v / v) mixture of ether-hexane and filtered through silica gel. The filtrate is freed from the solvents by distillation and distilled in higher vacuum. The title compound is obtained as a colorless oil, b.p. 87-92 ° C / 3mbar.

b) 2(RS),3(SR)-2,3-Epoxy-3-(m-tolyl)-propionaldehydb) 2 (RS), 3 (SR) -2,3-epoxy-3- (m-tolyl) propionaldehyde

Eine Lösung von 25,32g m-Methylzimtaldehyd (siehe oben) in 400ml Methanol wird zu einem kräftig gerührten Gemisch von 136ml 30%igem Wasserstoffperoxid und 54g Natriumhydrogencarbonat in 1200ml Wasser bei 20-25⁰C während 45 Minuten zugetropft und weitere 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Anteile werden einmal mit einer Natriumsulfitlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und durch Abdampfen von Lösungsmittel befreit. Chromatographie des Rückstands am Kieselgel und Elution mit einem 3:1-Gemisch (V/V) von Hexan-Ethylacetat ergibt die Titelverbindung als farbloses Öl.A solution of 25.32 g of m-methylcinnamaldehyde (see above) in 400 ml of methanol is added dropwise to a vigorously stirred mixture of 136 ml of 30% hydrogen peroxide and 54g sodium bicarbonate in 1200 ml of water at 20-25 ⁰ C for 45 minutes and stirred for a further 2 hours. The reaction mixture is extracted several times with methylene chloride. The organic portions are washed once with a sodium sulfite solution, dried over sodium sulfate and freed by evaporation of solvent. Chromatography of the residue on silica gel eluting with a 3: 1 (v / v) mixture of hexane-ethyl acetate gives the title compound as a colorless oil.

c) 4(RS)_/5(RS)-4,5-Epoxy-5-(m-tolyl)-2-trans-pentenalc) 4 (RS) _/ 5 (RS) -4,5-epoxy-5- (m-tolyl) -2-trans-pentenal

In einer Lösung von 9,56 2(RS),3(SR)-2,3-Epoxy-3-(m-tolyl)-propionaldehyd (siehe unter b) in 50ml Methylenchlorid wird unter Argonatmosphäre bei Raumtemperatur eine Lösung von 18,63g Formylmethyltriphenylphosphoran in 70ml Methylenchlorid zugetropft und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingeengt, mit einem Gemisch von Hexan und Ethylacetat im Volumenverhältnis 1:1 verdünnt und über Kieselgel filtriert. Nach Abdampfen der Lösungsmittel wird der Rückstand am Kieselgel chromatographiert. Elution mit Hexan-Ether (1:1) und Abdestillieren der Lösungsmittel ergibt die Titelverbindung als farbloses Öl.In a solution of 9.56 2 (RS), 3 (SR) -2,3-epoxy-3- (m-tolyl) -propionaldehyde (see under b) in 50 ml of methylene chloride is dissolved under argon atmosphere at room temperature, a solution of 18, 63g formylmethyltriphenylphosphorane in 70 ml of methylene chloride was added dropwise and stirred for 20 hours at room temperature. The reaction mixture is concentrated, diluted with a mixture of hexane and ethyl acetate in a volume ratio of 1: 1 and filtered through silica gel. After evaporation of the solvent, the residue is chromatographed on silica gel. Elution with hexane-ether (1: 1) and distilling off the solvents gives the title compound as a colorless oil.

d) KRSJ^RSM^-Epoxy-'Hm-tolyO-S-trans-S-cis-pentadecadiend) KRSJ ^ RSM ^ -epoxy-'Hm-tolyO-S-trans-S-cis-pentadecadiene

Unter Argonatmosphäre wird eine gerührte, auf-78⁰C gekühlte Lösung von 13,39g Decyl-triphenylphosphoniumbromid in 120 ml Tetrahydrofuran mit 17,3 ml einer 1,6 M-Lösung von Butyllithium in Hexan versetzt. Die Temperatur des Gemisches läßt man vorrübergehend auf 0⁰C spontan steigen und kühlt die Lösung erneutauf -78°C ab. Unter Rühren und Kühlen wird eine Lösung von 7,02 g 4(RS), 5(RS)-4,5-Epoxy-5-(m-tolyl)-2-trans-pentenal (siehe untere) in 30 ml Tetrahydrofuran so zugetropft, daß die Temperatur nicht -70T übersteigt. Das Reaktionsgemisch wird auf+10⁰C spontan erwärmen gelassen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in ein4:1-Gemisch (V/V) von Ether-Hexan aufgenommen und durch eine Kieselgelsäule, welche vorher mit demselben Lösungsmittelgemisch mit 1%igem Zusatz von Triethylamin gewaschen wurde, filtriert. Durch Einengen des Filtrats in Vakuum erhält man die Titelverbindung als farbloses zähflüssiges Öl.Under argon atmosphere, a stirred, cooled to -78 ⁰ C solution of 13.39g decyl-triphenylphosphonium bromide in 120 ml of tetrahydrofuran with 17.3 ml of a 1.6 M solution of butyllithium in hexane. The temperature of the mixture is allowed to rise spontaneously to 0 ⁰ C spontaneously and the solution is cooled again to -78 ° C from. While stirring and cooling, a solution of 7.02 g of 4 (RS), 5 (RS) -4,5-epoxy-5- (m-tolyl) -2-trans-pentenal (see below) in 30 ml of tetrahydrofuran is added added dropwise that the temperature does not exceed -70T. The reaction mixture is allowed to warm to + 10 ⁰ C spontaneously and concentrated in vacuo. The residue is taken up in a 4: 1 (v / v) mixture of ether-hexane and filtered through a column of silica gel previously washed with the same solvent mixture with 1% addition of triethylamine. Concentration of the filtrate in vacuo gives the title compound as a colorless, viscous oil.

Beispiel 25A: 7-[1(RS),2(SR)-1-Hydroxy-1-(4-methylphenyl)-3-cis-hexadecen-2-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäuremethylesterExample 25A: 7- [1 (RS), 2 (SR) -1-hydroxy-1- (4-methylphenyl) -3-cis-hexadecene-2-yl-thio] -4-oxo-4H-chromene-2 -carboxylate

In analoger Weise wie im Beispiel 25, aber ausgehend von 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(4-methylphenyl)-3-cis-hexadecen und 7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester, erhält man die Titelverbindung als gelbe Kristalle; Smp. 133-135⁰C. Das als Ausgangsmaterial verwendete 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(4-methylphenyl)-3-cis-hexadecen kann gemäß der im Beispiel 25a, b und d beschriebenen Methode wie folgt hergestellt werden: p-Tolylaldehyd und Formylmethylentriphenylphosphoran ergeben p-Methylzimtaldehyd, der zu 2(RS),3(SR)-2,3-Epoxy-3-(p-tolyl)-propionaldehyd umgesetzt wird, und dieser mit Tridecyltriphenyl-phosphoniumbromidzum gewünschten Produkt umgewandelt wird; IR (CH₂CI₂): 2880,2810,1490,1445cm"¹.In an analogous manner as in Example 25, but starting from 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (4-methylphenyl) -3-cis-hexadecene and 7-mercapto-4-oxo-4H chromium-2-carboxylic acid methyl ester, the title compound is obtained as yellow crystals; Mp. 133-135 ⁰ C. used as starting material 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (4-methylphenyl) -3-cis-hexadecene may This according to the Example 25a, b and p-Tolylaldehyde and Formylmethylentriphenylphosphorane give p-methylcinnamaldehyde, which is converted to 2 (RS), 3 (SR) -2,3-epoxy-3- (p-tolyl) -propionaldehyde, and this with tridecyltriphenyl-phosphonium bromide is converted to the desired product; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2880, 2810, 1490, 1445 cm " ¹ .

Beispiel 25B: 7-[1(S),2(R)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-4-(3-nonylphenyl)-3-cis-buten-2-yl-thio]-4-oxo-4H^chromen-2-carbonsäure-methylester und dessen trans-lsomeresExample 25B: 7- [1 (S), 2 (R) -1-hydroxy-1- (3-trifluoromethylphenyl) -4- (3-nonylphenyl) -3-cis-buten-2-yl-thio] -4 -oxo-4H ^ chromen-2-carboxylic acid methyl ester and its trans-isomeres

In analoger Weise wie im Beispiel 1, aber ausgehend von 1 (S),2(S)-1 -(3-Trifluormethylphenyl)-4-(3-nonylphenyl)-1,2-epoxy-3-buten(cis-/trans-lsomerengemisch) und 7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester, erhält man die Titelverbindungen als ciS'/trans-lsomerengemisch. Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Ethylacetat (7:3) führt zur Auftrennung der Isomeren, wobei das cis-lsomere, [a]o° = +33,6 ± 8,0°C (0,125% in Chloroform), vor dem trans-lsomeren, [a]g⁰= -183,0 ±7,4°C (0,135% in Chloroform), eluiert wird.In an analogous manner as in Example 1, but starting from 1 (S), 2 (S) -1- (3-trifluoromethylphenyl) -4- (3-nonylphenyl) -1,2-epoxy-3-butene (cis / trans-isomer mixture) and methyl 7-mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carboxylate, the title compounds are obtained as a cis / trans isomer mixture. Chromatography on silica gel with hexane-ethyl acetate (7: 3) results in separation of the isomers using the cis isomer, [a] o = + 33.6 ± 8.0 ° C (0.125% in chloroform), before the trans -lsomer, [a] g ⁰ = -183.0 ± 7.4 ° C (0.135% in chloroform).

Das als Ausgangsstoff verwendete 1(S),2(S)-1-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(3-nonylphenyl)-1,2-epoxy-3-buten läßt sich z.B. wie folgt herstellen:The starting material used is 1 (S), 2 (S) -1- (3-trifluoromethylphenyl) -4- (3-nonylphenyl) -1,2-epoxy-3-butene, e.g. as follows:

a) 3-(3-Trifluormethylphenyl)-2-trans-propensäure-ethylestera) 3- (3-trifluoromethylphenyl) -2-trans-propenoic acid ethyl ester

Zu einer Lösung von 34,0g 3-Trifluormethylbenzaldehyd in 400 ml Dichlormethan tropft man unter Kühlung 88,9%To a solution of 34.0 g of 3-trifluoromethylbenzaldehyde in 400 ml of dichloromethane is added dropwise with cooling 88.9%.

Ethoxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Ether-Hexan (4:1) über Kieselgel filtriert. Nach Eindampfen des Eluates erhält man die Titelverbindung als weiße Kristalle; Smp. = 40-41⁰C.Ethoxycarbonylmethyleneanthranilic triphenylphosphorane. The reaction mixture is stirred for one hour at room temperature, the solvent is evaporated in vacuo and the residue is filtered through silica gel with ether-hexane (4: 1). After evaporating the eluate, the title compound is obtained as white crystals; Mp. = 40-41 ⁰ C.

b) 3-(3-Trifluormethylphenyl)-2-trans-propenolb) 3- (3-trifluoromethylphenyl) -2-trans-propenol

Reduktion von 3-(3-Trifluormethylphenyl)-2-trans-propensäure-ethylester wie im Beispiel 9 b beschrieben ergibt die Titelverbindung als farbloses Öl; IR (CH₂CI₂): 3550,2820,1310,1140,1100cm"¹.Reduction of 3- (3-trifluoromethylphenyl) -2-trans-propenoic acid ethyl ester as described in Example 9b gives the title compound as a colorless oil; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3550, 2820, 1310, 14, 110, 100 cm " ¹ .

c) 2(S),3(S)-2,3-Epoxy-3-(3-trifluormethylphenyi)-propanolc) 2 (S), 3 (S) -2,3-epoxy-3- (3-trifluoromethylphenyi) -propanol

Epoxidierung von 3-(3-Trifluormethylphenyl)-2-trans-propenol wie im Beispiel 9c beschrieben, aber unter Verwendung von L-(+)-Weinsäurediethylester, ergibt die Titelverbindung als farbloses Öl; IR (CH₂CI₂): 3500,2820,1330,1170,1125,1 070cm"¹.Epoxidation of 3- (3-trifluoromethylphenyl) -2-trans-propenol as described in Example 9c, but using L - (+) - diethyl tartrate gives the title compound as a colorless oil; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3500, 2820, 1330, 117, 1225, 070 cm " ¹ .

d) 2(R),3(S)-2,3-Epoxy-3-(3-trifluormethylphenyl)-propanold) 2 (R), 3 (S) -2,3-epoxy-3- (3-trifluoromethylphenyl) -propanol

Oxidation von 2(S),3(S)-2,3-Epoxy-3-(3-trifluormethylphenyl)-propanol wie im Beispiel 9d beschrieben ergibt die Titelverbindung als farbloses Öl; IR (CH₂CI₂): 2820,1730,1330,1170,1125,1 070cm-¹.Oxidation of 2 (S), 3 (S) -2,3-epoxy-3- (3-trifluoromethylphenyl) -propanol as described in Example 9d gives the title compound as a colorless oil; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2820, 1730, 1330, 117, 1225, 070 cm ^-1 .

e) 1(S),2(S)-1-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(3-nonylphenyl)-1,2-epoxy-3-buten(cis-/trans-lsomerengemisch)e) 1 (S), 2 (S) -1- (3-trifluoromethylphenyl) -4- (3-nonylphenyl) -1,2-epoxy-3-butene (cis / trans isomer mixture)

In analoger Weise wie im Beispiel 1 d, aber ausgehend von 2(R),3(S)-2,3-Epoxy-3-(3-trifluormethylphenyl)-propanol und 3-Nonylbenzyltriphenylphosphoniumbromid, erhält man das cis-/trans-lsomerengemisch der Titelverbindung a.ls hellgelbes Öl.In an analogous manner as in Example 1 d, but starting from 2 (R), 3 (S) -2,3-epoxy-3- (3-trifluoromethylphenyl) propanol and 3-Nonylbenzyltriphenylphosphoniumbromid, we obtain the cis- / trans- Isomer mixture of the title compound a.ls pale yellow oil.

Beispiel 25C: 7-[1(S),2(R)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-4-(3-nonylphenyl)-3-buten-2-yl-thio]-2-methoxy-chinolin-3-carbonsäuremethylester (cis-/trans-lsomerengemisch)Example 25C: 7- [1 (S), 2 (R) -1-Hydroxy-1- (3-trifluoromethylphenyl) -4- (3-nonylphenyl) -3-buten-2-yl-thio] -2-methoxy -quinoline-3-carboxylic acid methyl ester (cis / trans isomer mixture)

In analoger Weise wie im Beispiel 1, aber ausgehend von 1 (S),2(S)-1 -(3-Trifluormethylphenyl)-4-(3-nonylphenyl)-1,2-epoxy-3-buten (cis-/trans-lsomerengemisch) und 7-Mercapto-2-methoxychinolin-3-carbonsäure-methylester, erhält man die Titelverbindungen als farbloses Öl; UV (Chloroform): X_max (ε) = 340 (11 000) nm.In an analogous manner as in Example 1, but starting from 1 (S), 2 (S) -1- (3-trifluoromethylphenyl) -4- (3-nonylphenyl) -1,2-epoxy-3-butene (cis / trans-isomer mixture) and methyl 7-mercapto-2-methoxyquinoline-3-carboxylate, the title compounds are obtained as a colorless oil; UV (chloroform): X _max (ε) = 340 (11,000) nm.

Beispiel 25D: 7-[1(S),2(R)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-4-(4-nonylphenyl)-3-cis-buten-2-yi-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester und dessen trans-lsomeresExample 25D: 7- [1 (S), 2 (R) -1-Hydroxy-1- (3-trifluoromethylphenyl) -4- (4-nonylphenyl) -3-cis-buten-2-yl-thio] -4 -oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid methyl ester and its trans-isomeres

In analoger Weise wie im Beispiel 1, aber ausgehend von 1(S),2(S)-1-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(4-nonylphenyl)-1,2-epoxy-3-buten (cis-/trans-lsomerengemisch) und 7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester, erhält man die Titelverbindungen alscis-Arans-lsomerengemisch. Chromatographie mit Hexan-Ethylacetat (7:3) an Kieselgel führt zur Auftrennung der Isomeren, wobei dascis-lsomere, [α]§° = +91,3 ± 8,7°C (0,115% in Chloroform), vor dem trans-lsomeren, [a]§⁰= -187,4 ± 7,4⁰C (0,135% in Chloroform), eluiert wird.In an analogous manner as in Example 1, but starting from 1 (S), 2 (S) -1- (3-trifluoromethylphenyl) -4- (4-nonylphenyl) -1,2-epoxy-3-butene (cis / trans-isomer mixture) and methyl 7-mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carboxylate, the title compounds are obtained as a cis-Arans isomer mixture. Chromatography with hexane-ethyl acetate (7: 3) on silica gel results in separation of the isomers using the cis-isomer, [α] ° = + 91.3 ± 8.7 ° C (0.115% in chloroform), before the trans- Isomer, [a] § ⁰ = -187.4 ± 7.4 ⁰ C (0.135% in chloroform).

DasalsAusgangsstoffverwendeteciS'/trans-lsomerengemischvon 1(S),2(S)-1-(3-Trifluormethylphenyl)-4-(4-nonylphenyl)-1,2-epoxy-3-buten wird in analoger Weise wie im Beispiel 1 d, aber ausgehend von 2(R),3(S)-2,3-Epoxy-3-(3-trifluormethylphenyl)-propanol und 4-Nonylbenzyl-triphenylphosphoniumbromid als hellgelbes Öl erhalten.The cis / trans isomer mixture of 1 (S), 2 (S) -1- (3-trifluoromethylphenyl) -4- (4-nonylphenyl) -1,2-epoxy-3-butene used as starting material is prepared in an analogous manner as in Example 1 d but starting from 2 (R), 3 (S) -2,3-epoxy-3- (3-trifluoromethylphenyl) -propanol and 4-nonylbenzyl-triphenylphosphonium bromide were obtained as a light yellow oil.

Beispiel 25E: 7-[1(S),2(R)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-4-(4-nonylphenyl)-3-buten-2-yl-thio]-2-methoxy-chinolin-3-carbonsäuremethylester (cis-/trans-lsomerengemisch)Example 25E: 7- [1 (S), 2 (R) -1-Hydroxy-1- (3-trifluoromethylphenyl) -4- (4-nonylphenyl) -3-buten-2-yl-thio] -2-methoxy -quinoline-3-carboxylic acid methyl ester (cis / trans isomer mixture)

In analoger Weise wie im Beispiel 1, aber ausgehend von 1 (S),2(S)-1 -(3-Trifluormethylphenyl)j-4-(4-nonylphenyl)-1,2-epoxy-3-buten (cis-/trans-lsomerengemisch) und 7-Mercapto-2-methoxychinolin-3-carbonsäure-methylester, erhält man die Titelverbindungen als farbloses Öl; UV(Chloroform): A_max (ε) = 340 (12400), 300 (10000) nm.In a manner analogous to Example 1, but starting from 1 (S), 2 (S) -1- (3-trifluoromethylphenyl) -1- (4-nonylphenyl) -1,2-epoxy-3-butene (cis) / trans isomer mixture) and methyl 7-mercapto-2-methoxyquinoline-3-carboxylate, the title compounds are obtained as a colorless oil; UV (chloroform): A _max (ε) = 340 (12400), 300 (10000) nm.

Beispiel 25F: 7-[1(S),2(R)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-3-trans-5-cis-hexadecadien-2-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-2-carbonsäuremethylesterExample 25F: 7- [1 (S), 2 (R) -1-Hydroxy-1- (3-trifluoromethylphenyl) -3-trans-5-cis-hexadecadien-2-yl-thio] -4-oxo-4H chromen-2-2-carbonsäuremethylester

In analoger Weise wie im Beispiel 1, aber ausgehend von IIS^iSl-i^-Epoxy-i-P-trifluormethylphenyO-S-trans-S-cishexadecadien und 7-Mercäpto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester, erhält man die Titelverbindung als farbloses Öl; [a]g° = +49,4 ± 10°C (0,099% in Chloroform).Analogously as in Example 1, but starting from IIS ^ iSl-i ^ -Epoxy-iP-trifluoromethylphenyO-S-trans-S-cishexadecadien and methyl 7-mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carboxylate, the title compound is obtained as a colorless oil; [a] g ° = +49.4 ± 10 ° C (0.099% in chloroform).

Das als Ausgangsmaterial verwendete KS^ISi-i^-Epoxy-i-ß-trifluormethylphenyO-S-trans-S-cis-hexadecadien erhält man ausgehend von 2(R),3(S)-2,3-Epoxy-3-(3-trifluormethylphenol)-propanol (siehe Beispiel 25 B). Dieses wird analog Beispiel 25c vinylogisiert und analog Beispiel 25d, aber unter Verwendung von Undecyl-triphenylphosphoniumbromid, zum benötigten Epoxid umgesetzt.The KS ^ ISi-i ^ -epoxy-i-ß-trifluoromethylphenyl-S-trans-S-cis-hexadecadiene used as starting material is obtained starting from 2 (R), 3 (S) -2,3-epoxy-3- (3-trifluoromethylphenol) -propanol (see Example 25B). This is vinylogisiert analogously to Example 25c and reacted analogously to Example 25d, but using undecyl-triphenylphosphonium bromide, to the required epoxide.

Beispiel 26: 7-[1(RS),2(SR)-1-Hydroxy-1-(m-tolyl)-3-trans-5-cis-pentädecadien-2-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure Eine Lösung von 3,02g Methylester der Titelverbindung (siehe Beispiel 25) in 50 ml Tetahydrofuran wird mit 6,6ml einer wäßrigen 0,1 N-Lösung von Natriumhydroxid versetzt, 2 Stunden bei 20°C gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 1 N-Salzsäure auf pH = 1 gebracht und mit Ether extrahiert. Die organischen Auszüge werden zweimal mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird am Kieselgel Chromatographien, die mit Methylenchlorid-Methanol (5:1) eluierten Fraktionen ergeben nach Abdestillieren des Lösungsmittels dieTitelverbindung in Form eines orangefarbenen Pulvers, Smp. 66-67⁰C.Example 26: 7- [1 (RS), 2 (SR) -1-hydroxy-1- (m-tolyl) -3-trans-5-cis-pentadecadien-2-yl-thio] -4-oxo-4H Chromium-2-carboxylic acid To a solution of 3.02 g of the methyl ester of the title compound (see Example 25) in 50 ml of tetrahydrofuran is added 6.6 ml of an aqueous 0.1 N solution of sodium hydroxide, stirred for 2 hours at 20 ° C and under concentrated reduced pressure. The residue is dissolved in water, brought to pH = 1 with 1 N hydrochloric acid and extracted with ether. The organic extracts are washed twice with a saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent in vacuo. The residue is purified on silica gel chromatography, with methylene chloride-methanol (5: 1) eluted fractions give, after evaporation of the solvent the title compound in the form of an orange powder, mp 66-67 ⁰ C..

Beispiel 26A: 7-[1(RS),2(SR)-1-Hydroxy-1-(4-methylphenyl)-3-cis-hexadecen-2-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäurenatriumsalzExample 26A: 7- [1 (RS), 2 (SR) -1-hydroxy-1- (4-methylphenyl) -3-cis-hexadecene-2-yl-thio] -4-oxo-4H-chromene-2 -carbonsäurenatriumsalz

In analoger Weise wie im Beispiel 18 F erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 25 A); Smp. 255-257°C.In an analogous manner as in Example 18 F gives the title compound from the corresponding methyl ester (see Example 25 A); Mp 255-257 ° C.

Beispiel 26C: T-tKSl^iRl-i-Hydroxy-i-O-trifluormethylphenyD-^O-nonylphenyD-S-trans-buten^-yl-thiol-^oxo^H-chromen-2-carbonsäureExample 26C: T-tsyll-i-hydroxy-i-O-trifluoromethylphenyD- O-nonylphenyD-S-trans-butenyl-1-thiol-oxoH-chromen-2-carboxylic acid

In analoger Weise wie im Beispiel 5 erhält man die Titelverbindung ausgehend vom entsprechenden Methylester als hellgelben Feststoff; Smp. 253°C.(Zers.).In an analogous manner as in Example 5, the title compound is obtained starting from the corresponding methyl ester as a pale yellow solid; Mp 253 ° C (dec.).

Beispiel 26D:7-[1(S),2(R)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-4-(3-nonylphenyl)-3-buten-2-yl-thio]-2-methoxy-chinolin-3-carbonsäure (cis-/trans-lsomerengemisch)Example 26D: 7- [1 (S), 2 (R) -1-Hydroxy-1- (3-trifluoromethylphenyl) -4- (3-nonylphenyl) -3-buten-2-yl-thio] -2-methoxy -quinoline-3-carboxylic acid (cis / trans isomer mixture)

In analoger Weise wie im Beispiel 5 erhält man die Titelverbindung ausgehend vom entsprechenden cis-/trans-Isomerengemisch der Methylester als weißen Feststoff; Smp. 81-82°C.In an analogous manner as in Example 5, the title compound is obtained starting from the corresponding cis / trans isomer mixture of the methyl ester as a white solid; Mp. 81-82 ° C.

Beispiel 26E:7-[1(S),2(R)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-4-(4-nonylphenyl)-3-cis-buten-2-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-3-carbonsäureExample 26E: 7- [1 (S), 2 (R) -1-Hydroxy-1- (3-trifluoromethylphenyl) -4- (4-nonylphenyl) -3-cis-buten-2-yl-thio] -4 oxo-4H-chromene-3-carboxylic acid

In analoger Weise wie im Beispiel 5 erhält man die Titelverbindung ausgehend vom entsprechenden Methylester als Feststoff; Smp. 69-7O⁰C.In an analogous manner as in Example 5, the title compound is obtained starting from the corresponding methyl ester as a solid; Mp. 69-7O ⁰ C.

Beispiel 26F: 7-[1(S),2(R)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-4-(4-nonylphenyl)-3-trans-buten-2-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäureExample 26F: 7- [1 (S), 2 (R) -1-hydroxy-1- (3-trifluoromethylphenyl) -4- (4-nonylphenyl) -3-trans-buten-2-yl-thio] -4 oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid

In analoger Weise wie im Beispiel 5 erhält man die Titelverbindung ausgehend vom entsprechenden Methylester als Feststoff; Smp. 70-71⁰C.In an analogous manner as in Example 5, the title compound is obtained starting from the corresponding methyl ester as a solid; Mp. 70-71 ⁰ C.

Beispiel 26G: 7-[1(S),2(R)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-4-(4-nonylphenyl)-3-buten-2-yl-thio]-2-methoxy-chinolin-3-carbonsäure (cis-/trans-lsomerengemisch)Example 26G: 7- [1 (S), 2 (R) -1-Hydroxy-1- (3-trifluoromethylphenyl) -4- (4-nonylphenyl) -3-buten-2-yl-thio] -2-methoxy -quinoline-3-carboxylic acid (cis / trans isomer mixture)

In analoger Weise wie im Beispiel 5 erhält man die Titelverbindungen ausgehend vom entsprechenden cis-/trans-Isomerengemisch der Methylester als weißen Feststoff; Smp. 91-92°C.In an analogous manner as in Example 5, the title compounds are obtained starting from the corresponding cis / trans isomer mixture of the methyl ester as a white solid; Mp. 91-92 ° C.

Beispiel 26H: 7-[1(S),2(R)-1-Hydroxy-1-(3-trifluormethylphenyl)-3-trans-5-cis-hexadecadien-2-yl-thio]-4-oxd-4H-chromen-2-carbonsäureExample 26H: 7- [1 (S), 2 (R) -1-Hydroxy-1- (3-trifluoromethylphenyl) -3-trans-5-cis-hexadecadien-2-yl-thio] -4-oxd-4H chromene-2-carboxylic acid

In analoger Weise wie im Beispiel 18 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 25F); IR (CH₂CI₂): 3620, 2930,1 650,1 605,1 330,1130cm"¹. .In a manner analogous to Example 18, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example 25F); IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3620, 2930.1 650.1 605.1 330.11.30 cm ^-1 .

Beispiel 27: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(3-nonylphenyl)-hexyl-thio]-4-oxo4H-chromen-2-carbonsäure-methylester In analoger Weise wie im Beispiel 17 aber ausgehend von 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(3-nonylphenyl)-hexan und 7-Mercapto-4-oxo^H-chromen^-carbonsäure-methylester erhält man die Titelverbindung als gelbliches Pulver, Smp. 92-93°C.Example 27 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (3-nonylphenyl) -hexyl-thio] -4-oxo4H-chromene-2-carboxylic acid methyl ester In an analogous manner as in the example 17 but starting from 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (3-nonylphenyl) -hexane and 7-mercapto-4-oxo ^ H-chromen ^ -carboxylic acid methyl ester gives the title compound as a yellowish powder, mp. 92-93 ° C.

Das als Ausgangsstoff verwendte 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(3-nonylphenyl)-hexan kann analog Beispiel 17a-c ausgehend von 3-Nonylbrombenzol hergestellt werden.The 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (3-nonylphenyl) -hexane used as the starting material can be prepared analogously to Example 17a-c starting from 3-nonylbromobenzene.

Beispiel 27A: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(3-nonylphenyl)-pentyl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester In analoger Weise wie im Beispiel 17, aber ausgehend von 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(3-nonylphenyl)-pentan und 7-Mercapto-4-oxo^H-chromen^-carbonsäure-methylester, als hellgelbe Kristalle; Smp. 84-86°C.Example 27A: 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (3-nonylphenyl) -pentyl-thio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid methyl ester In an analogous manner as in Example 17, but starting from 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (3-nonylphenyl) -pentane and 7-mercapto-4-oxo ^ H-chromen ^ -carboxylic acid methyl ester, as pale yellow crystals; Mp 84-86 ° C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(3-nonylphenyl)-pentan kann analog Beispiel 17 a-c ausgehend von 3-Nonylbrombenzol und Pentanal hergestellt werden; IR (CH₂CI₂): 2930,2850,1610,1460cm~¹.The 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-1- (3-nonylphenyl) -pentane used as starting material can be prepared analogously to Example 17 ac starting from 3-nonylbromobenzene and pentanal; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2930, 2850, 1610, 1460 cm ^-1 .

Beispiel 28: 3-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(3-nonylphenyl)-hexyl-thio]-malonanilinsäure-methylester InanalogerWeisewieim Beispiel 1, aber ausgehend von 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-1-(3-nonylphenyl)-hexan (siehe Beispiel 27) und 3-Mercapto-malonanilinsäure-methylester erhält man die Titelverbindung als farbloses Öl.Example 28: 3- [1 (RS), 2 (SR) -2-Hydroxy-1- (3-nonylphenyl) -hexyl-thio] -malonanilinic acid methyl ester In analogues, as in Example 1 but starting from 1 (RS), 2 ( RS) -1,2-epoxy-1- (3-nonylphenyl) -hexane (see Example 27) and methyl 3-mercapto-malonanilate give the title compound as a colorless oil.

Beispiel 29: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(3-nonylphenyl)-hexyl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-natriumsalz In analoger Weise wie im Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 27) in Form eines Feststoffes vom Smp. 185⁰C (Zersetzung).Example 29: 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-Hydroxy-1- (3-nonylphenyl) -hexyl-thio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid sodium salt In an analogous manner as Example 7 gives the title compound of the corresponding methyl ester (see Example 27) in the form of a solid of mp. 185 ⁰ C (decomposition).

Beispiel 29A: 7-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(3-nonylphenyl)-pentyl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure In analoger Weise wie im Beispiel 18 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 27 A); Smp. 134-136°C.Example 29A: 7- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (3-nonylphenyl) -pentyl-thio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid In an analogous manner as in the example 18, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example 27A); Mp 134-136 ° C.

Beispiel 30: 3-[1(RS),2(SR)-2-Hydroxy-1-(3-nonylphenyl)-hexyl-thio]-malonanilinsäure-natriumsalz In analoger Weise wie im Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 28) in Form eines Feststoffes vom Smp. 150-152⁰C.Example 30: 3- [1 (RS), 2 (SR) -2-hydroxy-1- (3-nonylphenyl) -hexyl-thio] -malonanilinic acid sodium salt In an analogous manner as in Example 7, the title compound is obtained from the corresponding Methyl ester (see Example 28) in the form of a solid, mp. 150-152 ⁰ C.

Beispiel 31: 7-[3(RS),4(SR)-4-Hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-1-trans-octen-3-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäuremethylesterExample 31: 7- [3 (RS), 4 (SR) -4-Hydroxy-1- (2-nonylphenyl) -1-trans -octen-3-yl-thio] -4-oxo-4H-chromene-2 -carboxylate

In analoger Weise wie im Beispiel 17 aber ausgehend von 3(RS),4(RS)-3,4-Epoxy-1-(2-nonylphenyl)-1-trans-octen und 7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester erhält man die Titelverbindung nach 60stündiger Reaktionszeit beiIn an analogous manner as in Example 17 but starting from 3 (RS), 4 (RS) -3,4-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -1-trans-octene and 7-mercapto-4-oxo-4H- chromium-2-carboxylic acid methyl ester gives the title compound after 60 hours of reaction time

Raumtemperatur und üblicher Aufarbeitung als dickflüssiges Öl; IR (CH₂CI₂): 3590,2960,2930,2860,1750,1655,1600, 1420cm~¹. Gemäß ¹H-NMR-Analyse enthält das Produkt etwa 10% des entsprechenden cis-lsomeren.Room temperature and usual work-up as viscous oil; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3590, 2960, 2930, 2860, 1750, 1665, 1600, 1420 cm ^-1 . According to ¹ H-NMR analysis, the product contains about 10% of the corresponding cis isomer.

Das als Ausgangsstoff verwendete 3(RS),4(RS)-3,4-Epoxy-1-(2-nonylphenyl)-1-trans-octen kann folgendermaßen hergestellt werden:The starting material 3 (RS), 4 (RS) -3,4-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -1-trans-octene can be prepared as follows:

a) 2-Nonyl-benzaldehyda) 2-nonyl-benzaldehyde

Ein unter Argonatmosphäre gerührtes Gemisch von 3,4g Magnesiumspänen, 25 ml Tetrahydrofuran und 3 Tropfen Tetrachlorkohlenstoff wird mit einem Drittel einer Lösung von 22g 2-Nonylbrombenzol in 35 ml Tetrahydrofuran versetzt und während 30 Minuten unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend wird die restliche Lösung von 2-NonylbrombenzolA mixture of 3.4 g of magnesium turnings, 25 ml of tetrahydrofuran and 3 drops of carbon tetrachloride stirred under an argon atmosphere is admixed with one third of a solution of 22 g of 2-nonylbromobenzene in 35 ml of tetrahydrofuran and heated to reflux for 30 minutes. Subsequently, the remaining solution of 2-nonylbromobenzene

während einer Stunde zugetropft und das Reaktionsgemisch 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach Verdünnen mit 40ml Tetrahydrofuran wird im Eisbad auf ca. 5°C abgekühlt und während 15 Minuten eine Lösung von 11,6 ml Dimethylformamid in 20ml Tetrahydrofuran eingetropft. Nach Istündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 250ml gesättigter Ammoniumchloridlösung versetzt, die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige dreimal mit Ether ausgezogen. Der nach dem Trocknen und Endampfen der vereinigten Etherextrakte verbliebene Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel mit Gemischen von Petrolether mit steigendem Anteil an Methylenchlorid gereinigt, womit der gewünschte 2-Nonylbenzaldehyd als blaßgelbe Flüssigkeit erhalten wird. IR (CH₂CI₂): 2920,2850,1695,1600cm"¹.added dropwise over 1 hour and the reaction mixture was refluxed for 2 hours. After dilution with 40 ml of tetrahydrofuran is cooled in an ice bath to about 5 ° C and added dropwise a solution of 11.6 ml of dimethylformamide in 20 ml of tetrahydrofuran for 15 minutes. After stirring for one hour at room temperature, 250 ml of saturated ammonium chloride solution are added to the reaction mixture, the organic layer is separated off and the aqueous phase is extracted three times with ether. The remaining after drying and evaporation of the combined ether extracts residue is purified by chromatography on silica gel with mixtures of petroleum ether with increasing proportion of methylene chloride, whereby the desired 2-nonylbenzaldehyde is obtained as a pale yellow liquid. IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2920, 2850, 1695, 1600 cm " ¹ .

b) 2-Nonyl-benzylalkoholb) 2-nonyl-benzyl alcohol

Eine gerührte Lösung von 9,3g 2-Nonyl-benzaldehyd in 150ml Methanol wird während 15 Minuten portionsweise mit 0,57g Natriumborhydrid versetzt. Nach weiterem Rühren während 30 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in Ether aufgenommen. Die organische Phase wird mit eisgekühlter 0,2 N-Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographische Reinigung des Rückstands an Kieselgel mit Gemischen von Petrolether mit steigendem Anteil von Ether liefert 2-Nonyl-benzylalkohol als blaßgelbes Öl, IR (CH₂CI₂): 3600,2925,2855,1465,1000cm"¹.A stirred solution of 9.3 g of 2-nonyl-benzaldehyde in 150 ml of methanol is added portionwise over 15 minutes with 0.57 g of sodium borohydride. After further stirring for 30 minutes, the reaction mixture is evaporated under reduced pressure and the residue taken up in ether. The organic phase is washed with ice-cold 0.2 N hydrochloric acid and with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Chromatographic purification of the residue on silica gel with mixtures of petroleum ether with increasing proportion of ether affords 2-nonyl-benzyl alcohol as a pale yellow oil, IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3600.2925, 2855, 1465, 1000 cm ^-1 .

c) 2-Nonylbenzylbromidc) 2-nonylbenzyl bromide

Zu einem gerührten Gemisch von 6,6g 2-Nonyl-benzylalkohol und 50ml Benzol wird während 15 Minuten eine Lösung von 10g Phosphortribromid in 50ml Benzol getropft. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt und nach dem Abkühlen mit Eiswasser und Ether versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Chromatographische Reinigung des Rückstands an Kieselgel mit Petrolether liefert 2-Nonylbenzylbromid als farbloses Öl, IR (CH₂CI₂): 2920,2850,1470,1210cm"¹.To a stirred mixture of 6.6 g of 2-nonyl-benzyl alcohol and 50 ml of benzene is added dropwise over 15 minutes a solution of 10 g of phosphorus tribromide in 50 ml of benzene. The reaction mixture is refluxed for 30 minutes and, after cooling, treated with ice-water and ether. The organic phase is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. Chromatographic purification of the residue on silica gel with petroleum ether provides 2-nonylbenzyl bromide as a colorless oil, IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2920.2850, 1470, 1210 cm ^-1 .

d) 2-Nonylbenzyi-triphenylphosphoniumbromidd) 2-nonylbenzyl-triphenylphosphonium bromide

Ein Gemisch von 7,2g 2-Nonylbenzylbromid, 5,77 g Triphenylphosphin und 60 ml Toluol wird während 4Stunden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und mit 80ml Ether verdünnt. Der ausgeschiedene 2-Nonylbenzyltriphenylphosphoniumbromid wird durch Filtration abgetrennt, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet; Smp. 174-176°C.A mixture of 7.2 g of 2-nonylbenzylbromide, 5.77 g of triphenylphosphine and 60 ml of toluene is refluxed for 4 hours, cooled and diluted with 80 ml of ether. The precipitated 2-Nonylbenzyltriphenylphosphoniumbromid is separated by filtration, washed with ether and dried in vacuo; Mp 174-176 ° C.

e) 3(RS),4(RS)-3,4-Epoxy-1-(2-nonylphenyl)-1-trans-octene) 3 (RS), 4 (RS) -3,4-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -1-trans-octene

Zu einem unter Argonatmosphäre gerührten und auf 5°C gekühlten Gemisch von 5,6 g 2-Nonylbenzyltriphenylphosphoniumbromid und 50ml absolutem Tetrahydrofuran werden 6,4ml einer 1,6M-Lösung von Butyllithium in Hexan gegeben. Nach weiteren 10 Minuten wird innerhalb von 3 Minuten eine Lösung von 2(RS),3(RS)-2,3-Epoxyheptanal in 15 ml Tetrahydrofuran eingetropft. Das Gemisch wird noch eine Stunde bei 5°C und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser versetzt und dreimal mit Ether extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Hexan aufgeschlämmt, abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Chromatographische Reinigung des Rückstandes an Kieselgel und Eluieren mit einem 97:3-Gemisch (V/V) von Petrolether-Ether ergibt 3(RS),4(RS)-3,4-Epoxy-1-(2-nonylphenyl)-1-trans-octen vom IR (CH₂CI₂): 2960, 2930, 2860,1 470,870cm~¹. Gemäß ^-NMR-Analyse enthält das Produkt etwa 10% des entsprechenden cis-lsomeren.To a stirred under an argon atmosphere and cooled to 5 ° C mixture of 5.6 g of 2-Nonylbenzyltriphenylphosphoniumbromid and 50 ml of absolute tetrahydrofuran are added 6.4 ml of a 1.6M solution of butyllithium in hexane. After a further 10 minutes, a solution of 2 (RS), 3 (RS) -2,3-epoxyheptanal in 15 ml of tetrahydrofuran is added dropwise within 3 minutes. The mixture is stirred for one hour at 5 ° C and 15 minutes at room temperature, added with water and extracted three times with ether. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated. The remaining residue is slurried in hexane, filtered off and the filtrate is evaporated under reduced pressure. Chromatographic purification of the residue on silica gel eluting with a 97: 3 (v / v) mixture of petroleum ether-ether gives 3 (RS), 4 (RS) -3,4-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -1 trans-octene of IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2960, 2930, 2860.1, 470.870 cm ^-1 . According to ^ NMR analysis, the product contains about 10% of the corresponding cis isomer.

Beispiel 32: 7-[3(RS),4(SR)-4-Hydroxy-1-(2-nonylphenyl-1-trans-octen-3-yl-thio]-2-methoxychinolin-3-carbonsäure-methylester In analoger Weise wie im Beispiel 17 aber ausgehend von 3(RS),4(RS)-3,4-Epoxy-1-(2-nonylphenyl)-1-trans-octen (siehe Beispiel 31 e) und 7-Mercapto-2-methoxychinolin-3-carbonsäure-methylester erhält man die Titelverbindung in Form eines blaßgelben Öls; IR (CH₂CI₂): 3580,2960,2925,2860,1730,1615,1485,1460,1400,1345cm"¹. Gemäß 'H-NMR-Analyse enthält das Produkt etwa 10% des entsprechenden cis-lsomeren.Example 32: 7- [3 (RS), 4 (SR) -4-Hydroxy-1- (2-nonylphenyl-1-trans-octen-3-yl-thio] -2-methoxyquinoline-3-carboxylic acid methyl ester analogous manner as in Example 17 but starting from 3 (RS), 4 (RS) -3,4-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -1-trans-octene (see Example 31 e) and 7-mercapto-2 methyl methoxyquinoline-3-carboxylate gives the title compound as a pale yellow oil; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3580, 2960, 2925, 2860, 1730, 1615, 1485, 1460, 1400, 1345 cm " ¹ . H-NMR analysis, the product contains about 10% of the corresponding cis isomer.

Beispiel 33: 7-[3(RS),4(SR)-4-Hydroxy-1-(2-nonylphenyl-1-trans-octen-3-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure In analoger Weise wie im Beispiel 18 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 31) in Form eines gelben Honigs; IR (CH₂CI₂): 3580, 3450, 2960, 2925, 2860,1 740,1 655,1 600,1 415,1 240cm"¹. Gemäß ¹H-NMR-Analyse enthält das Produkt etwa 10% des entsprechenden cis-lsomeren.Example 33: 7- [3 (RS), 4 (SR) -4-hydroxy-1- (2-nonylphenyl-1-trans-octen-3-yl-thio] -4-oxo-4H-chromene-2 carboxylic acid In an analogous manner as in Example 18, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example 31) in the form of a yellow honey, IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3580, 3450, 2960, 2925, 2860.1 740.1 655 , 1 600.1 415.1 240cm ^-1 . According to ¹ H-NMR analysis, the product contains about 10% of the corresponding cis isomer.

Beispiel 34: 7-[3(RS),4(SR)-4-Hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-1-trans-octen-3-yl-thio]-2-methoxychinolin-3-carbonsäure In analoger Weise wie im Beispiel 18D erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 32) in kristalliner Form, Smp. 65-69°C; IR (CH₂CI₂): 3580, 3320, 2960, 2930, 2860,1 745,1 615,1 485,1 390,1 340,1 245cm"¹. Gemäß ¹H-NMR-Analyse enthält das Produkt etwa 10% des entsprechenden cis-lsomeren.Example 34: 7- [3 (RS), 4 (SR) -4-Hydroxy-1- (2-nonylphenyl) -1-trans -octen-3-yl-thio] -2-methoxyquinoline-3-carboxylic acid In analogous As in Example 18D, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example 32) in crystalline form, m.p. 65-69 ° C; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3580, 3320, 2960, 2930, 2860.1, 745.1, 615.1, 485.1, 390.1, 340.1, 245 cm ^-1 . According to ¹ H-NMR analysis, the product contains about 10 % of the corresponding cis isomer.

Beispiel 35: 3-[3(RS),4(SR)-4-Hydroxy-1-(4-octylphenyl)-1-octen-3-yl-thio]-malonanilinsäure-methylester (Gemisch von eis/ trans-lsomeren)Example 35: Methyl 3- [3 (RS), 4 (SR) -4-hydroxy-1- (4-octylphenyl) -1-octen-3-yl-thio] -malonanilate (mixture of ice / trans isomers )

In analoger Weise wie im Beispiel 19 A aber ausgehend von 3(RS),4(RS)-3,4-Epoxy-1-(4-octylphenyl)-1-octen (Gemisch von cis/trans-lsomeren) und 3-Mercapto-malonanilinsäure-methylester als Mercapto-Komponente erhält man die Titelverbindung (Gemisch von cis/trans-lsomeren).In an analogous manner as in Example 19 A but starting from 3 (RS), 4 (RS) -3,4-epoxy-1- (4-octylphenyl) -1-octene (mixture of cis / trans isomers) and 3- Mercapto-malonanilic acid methyl ester as mercapto component gives the title compound (mixture of cis / trans isomers).

a) Das als Ausgangsstoff verwendete 3(RS),4(RS)-3,4-Epoxy-1-(4-octylphenyl)-1-octen kann gemäß dem im Beispiel 31 e beschriebenen Verfahren unter Verwendung von 4-Octylbenzyl-triphenylphosphoniumbromid erhalten werden.a) The starting material 3 (RS), 4 (RS) -3,4-epoxy-1- (4-octylphenyl) -1-octene can be prepared according to the method described in Example 31 e using 4-octylbenzyl-triphenylphosphonium bromide to be obtained.

Beispiel 36: 3-[3(RS),4(SR)-4-Hydroxy-1-(4-octylphenyl)-1-octen-3-yl-thio]-malonanilinsäure-natriumsalz (Gemisch von eis/ trans-lsomeren). In analoger Weise wie im Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (Gemisch von cis/trans-lsomeren) (siehe Beispiel 35) in halbfester Form.Example 36: 3- [3 (RS), 4 (SR) -4-hydroxy-1- (4-octylphenyl) -1-octen-3-yl-thio] -malonanilic acid, sodium salt (mixture of ice / trans isomers ). In an analogous manner as in Example 7, the title compound from the corresponding methyl ester (mixture of cis / trans isomers) (see Example 35) in semisolid form.

Beispiel 37: 7-[3(RS),4(SR)-4-Hydroxy-1-(4-octylphenyl)-2-octen-3-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester-(individuelles eis-und trans-lsomeres)Example 37: 7- [3 (RS), 4 (SR) -4-Hydroxy-1- (4-octylphenyl) -2-octen-3-yl-thio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid methyl ester (individual ice and trans isomeres)

In analoger Weise wie im Beispiel 19 aber ausgehend von 3(RS),4(RS)-3,4-Epoxy-1-(4-octylphenyl)-1-octen (Gemisch vonIn an analogous manner as in Example 19 but starting from 3 (RS), 4 (RS) -3,4-epoxy-1- (4-octylphenyl) -1-octene (mixture of

cis/trans-lsomeren) (siehe Beispiel 35a) und T-Mercapto-^oxo^H-chromen^-carbonsäuremethylester erhält man die Titelverbindung als Isomerengemisch.cis / trans isomers) (see Example 35a) and T-mercapto ^ oxo ^ H-chromen ^ -carboxylic acid methyl ester gives the title compound as a mixture of isomers.

Dieses kann durch Chromatographie am Kieselgel in individuelle Komponenten aufgetrennt werden, wobei durch Eluieren mit einem 7:3-Gemisch (V/V) von Hexan-Ethylacetat zuerst das cis-lsomere, nachher das trans-lsomere erhalten wird.This can be separated into individual components by chromatography on silica gel, eluting with a 7: 3 mixture (v / v) of hexane-ethyl acetate to give first the cis isomer, then the trans isomer.

Beispiel 38: 7-[3(RS),4(SR)-4-Hydroxy-1-(4-octylphenyl)-1-trans-octen-3-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-natriumsalz In analoger Weise wie im Beispiel 7 erhält man die Titel verbindung aus dem entsprechenden Methylester (trans-lsomeren, siehe Beispiel 37).Example 38: 7- [3 (RS), 4 (SR) -4-hydroxy-1- (4-octylphenyl) -1-trans -octen-3-yl-thio] -4-oxo-4H-chromen-2 -carboxylic acid sodium salt In an analogous manner as in Example 7 gives the title compound from the corresponding methyl ester (trans isomers, see Example 37).

Beispiel 39: 7-[3(RS),4(SR)-4-Hydroxy-1-(4-octylphenyl)-1-cis-octen-3-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-natriumsalz In analoger Weise wie im Beispiel 7 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (cis-lsomeren, siehe Beispiele 37).Example 39: 7- [3 (RS), 4 (SR) -4-Hydroxy-1- (4-octylphenyl) -1-cis-octen-3-yl-thio] -4-oxo-4H-chromene-2 -carboxylic acid sodium salt In an analogous manner as in Example 7, the title compound from the corresponding methyl ester (cis isomers, see Examples 37).

Beispiel 40: 7-[1(RS),2(SR)-4-Chlor-2-hydroxy-1-(2>nonylphenyl)-butylthio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester In analoger Weise wie im Beispiel 17 aber ausgehend von 1(RS),2(RS)-4-Chlor-1,2-epoxy-1-(2-nonylphenyl)-butanund7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester erhält man die Titelverbindung als blaßgelbe Kristalle aus Ether-Petrolether, Smp. 69-73⁰C;Example 40: Methyl 7- [1 (RS), 2 (SR) -4-chloro-2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) -butylthio] -4-oxo-4H-chroma-2-carboxylate In analogous As in Example 17 but starting from 1 (RS), 2 (RS) -4-chloro-1,2-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -butane and 7-mercapto-4-oxo-4H-chromene-2 carboxylic acid methyl ester to give the title compound as pale yellow crystals of ether-petroleum ether, mp. 69-73 ⁰ C;

IR (CH₂CI₂): 3580, 2960,2930, 2860,1745,1 655,1 605,1420Cm"¹.IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3580, 2960, 2930, 2860, 1745, ¹ 655, ¹ 605, 1420 cm " ¹ .

Das als Ausgangsstoff verwendete 1(RS),2(RS)-4-Chlor-1,2-(2-nonylphenyl)-butan kann folgendermaßen hergestellt werden:The 1 (RS), 2 (RS) -4-chloro-1,2- (2-nonylphenyl) butane used as starting material can be prepared as follows:

a) 4-Chlor-1-(2-nonylphenyl)-butanola) 4-Chloro-1- (2-nonylphenyl) -butanol

In analoger Weise wie im Beispiel 17 a aber ausgehend von 4-Chlorbutyraldehyd ergibt 2-Nonylbrombenzol die Titelverbindung als farbloses Öl, IR (CH₂CI₂): 3600,2960,2930,2860,1470,1 055cm"¹.In an analogous manner as in Example 17 a but starting from 4-chlorobutyraldehyde gives 2-nonylbromobenzene the title compound as a colorless oil, IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3600.2960,2930,2860,1470,1 055cm " ¹ .

b) 4-Chlor-1-(2-nonylphenyl)-1-trans-butenb) 4-chloro-1- (2-nonylphenyl) -1-trans-butene

In analoger Weise wie im Beispiel 17 b ergibt 4-Chlor-1-(2-nonylphenyl)-butanol (siehe oben) die Titelverbindung als farbloses Öl, IR (CH₂CI₂): 2960, 2930, 2860,1 465, 970cm"¹.In a manner analogous to Example 17b, 4-chloro-1- (2-nonylphenyl) butanol (see above) gives the title compound as a colorless oil, IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2960, 2930, 2860.1, 465, 970cm " ¹ .

c) 1 (RS),2(RS)-4-Chlor-1,2-epoxy-1 -(2-nonylphenyl)-butanc) 1 (RS), 2 (RS) -4-chloro-1,2-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -butane

In analoger Weise wie im Beispiel 17 c ergibt 4-Chlor-1-(2-nonyl-phenyl)-1-trans-buten (siehe oben) die Titelverbindung als farbloses Öl, IR (CH₂CI₂): 2930, 2860,1465,1 450cm"¹.In a manner analogous to Example 17c, 4-chloro-1- (2-nonyl-phenyl) -1-trans-butene (see above) gives the title compound as a colorless oil, IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2930, 2860, 1465.1 450cm " ¹ .

Beispiel 4OA: 7-[1(RS),2(SR)-4-Chlor-2-hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-butylthio]-2-methoxy-chinolin-3-carbonsäure-methylester In analoger Weise wie im Beispiel 40, aber ausgehend von 1(RS),2(RS)-4-Chlor-1,2-epoxy-1-(2-nonylphenyl)-butan und T-Mercapto^-methoxychinolin-S-carbonsäure-methylester, erhält man die Titelverbindung; IR (CH₂CI₂): 3580,2960,2935, 2860,1730,1 615,1485,1 080cm"¹.Example 4OA: Methyl 7- [1 (RS), 2 (SR) -4-chloro-2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) -butylthio] -2-methoxy-quinoline-3-carboxylate In an analogous manner as in example 40, but starting from 1 (RS), 2 (RS) -4-chloro-1,2-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -butane and methyl T-mercapto-methoxyquinoline-S-carboxylate, you get the title compound; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3580, 2960, 2935, 2860, 1730, 615, 1485, 1080 cm ^-1 .

Beispiel 4OB: 7-[1(RS),2(SR)-6-Chlor-2-hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-hexylthio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester In analoger Weise wie im Beispiel 40, aber ausgehend von 1(RS),2(RS)-6-Chlor-1,2-epoxy-1-(2-nonylphenyl)-hexan und 7-Mercapto-4;oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester, erhält man die Titelverbindung; Smp. 60-62°C. Das als Ausgangsmaterial verwendete 1 (RS),2(RS)-6-Chlor-1,2-epoxy-1-(2-nonylphenyl)-hexan kann gemäß der im Beispiel 40a-c beschriebenen Methode wie folgt hergestellt werden: 2-Nonylphenylmagnesiumbromid und 6-Chlorhexanol ergeben 1-(2-Nonylphenyl)-6-chlorhexanol, welches zum 1-(2-Nonylphenyl)-6-chlorhexan dehydratisiert wird, und dieses mit 3-Chlorperbenzoesäurezum gewünschten Epoxid umgewandelt wird; IR (CH₂CI₂): 2930,2860,1460,1220,900cm"¹.Example 4OB: 7- [1 (RS), 2 (SR) -6-chloro-2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) hexylthio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid methyl ester In analogous As in Example 40 but starting from 1 (RS), 2 (RS) -6-chloro-1,2-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -hexane and 7-mercapto-4; oxo-4H-chromene 2-carboxylic acid methyl ester, the title compound is obtained; M.p. 60-62 ° C. The 1 (RS), 2 (RS) -6-chloro-1,2-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -hexane used as starting material can be prepared according to the method described in Example 40a-c as follows: 2- Nonylphenylmagnesium bromide and 6-chlorohexanol give 1- (2-nonylphenyl) -6-chlorohexanol, which is dehydrated to 1- (2-nonylphenyl) -6-chlorohexane, and this is converted to the desired epoxide with 3-chloroperbenzoic acid; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2930, 2860, 1460, 1220, 900 cm " ¹ .

Beispiel 4OC: 7-[1(RS),2(SR)-6-Chlor-2-hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-hexylthio]-2-methoxy-chinolin-3-carbonsäure-methylester In analoger Weise wie im Beispiel 40, aber ausgehend von 1(RS),2(RS)-6-Chlor-1,2-epoxy-1-(2-nonylphenyl)-hexan und 7-Mercapto-2-methoxychinolin-3-carbonsäure-methylester, erhält man die Titelverbindung; IR (CH₂CI₂): 3580,2960,2930, 2860,1 730,1 615,1 485,1195,1 080cm"¹.Example 4OC: Methyl 7- [1 (RS), 2 (SR) -6-chloro-2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) hexylthio] -2-methoxy-quinoline-3-carboxylate In an analogous manner as in Example 40, but starting from 1 (RS), 2 (RS) -6-chloro-1,2-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -hexane and 7-mercapto-2-methoxychinolin-3-carboxylic acid methyl ester , the title compound is obtained; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3580.2960, 2930, 2860.1, 730, 6.115, 485, 1195, 080 cm ^-1 .

Beispiel 40D: 7-[1(RS)*,2(SR)-6-Fluor-2-hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-hexylthio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester In analoger Weise wie im Beispiel 40, aber ausgehend von 1(RS),2(RS)-6-Fluor-1,2-epoxy-1-(2-nonylphenyl)-hexan und 7-Mercapto-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure-methylester, erhält man die Titelverbindung; Smp. 60-62⁰C. Das als Ausgangsmaterial verwendete 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-6-fluor-1-(2-nonylphenyl)-hexan kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden.Example 40D: 7- [1 (RS) *, 2 (SR) -6-fluoro-2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) -hexylthio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid methyl ester analogous to Example 40, but starting from 1 (RS), 2 (RS) -6-fluoro-1,2-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -hexane and 7-mercapto-4-oxo-4H- chromen-2-carboxylic acid methyl ester, the title compound is obtained; Mp. 60-62 ⁰ C. The used as starting material 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-6-fluoro-1- (2-nonylphenyl) -hexane can be prepared for example as follows.

a) 6-(2-Nonylphenyl)-5-trans-hexenola) 6- (2-nonylphenyl) -5-trans-hexenol

Eine unter Stickstoffatmosphäre gerührte Lösung von 34,4g 6-(2-Nonylphenyl)-5-hexensäure-methylester [EP-OL 0123543] in 300ml Tetrahydrofuran wird während 1 Stunde portionsweise mit 2,8g Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach weiteren 30 Minuten werden 30ml Ethylacetat und dann 30 ml Wasser zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 N Salzsäure angesäuert und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und mit Dichlormethan an Kieselgel Chromatographien. Man erhält die Titelverbindung als hellgelbes Öl; IR (CH₂CI₂): 3620,2930,2850, 1470,970 cm"¹.A stirred under a nitrogen atmosphere solution of 34.4g 6- (2-nonylphenyl) -5-hexenoic acid methyl ester [EP-OL 0123543] in 300 ml of tetrahydrofuran is added portionwise with 2.8 g of lithium aluminum hydride for 1 hour. After a further 30 minutes, 30 ml of ethyl acetate and then 30 ml of water are added dropwise. The reaction mixture is acidified with 1 N hydrochloric acid and extracted several times with ethyl acetate. The combined extracts are dried over sodium sulfate, evaporated and chromatographed on silica gel with dichloromethane. The title compound is obtained as a pale yellow oil; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3620.2930, 2850, 1470.970 cm ^-1 .

b) 6-Fluor-1-(2-nonylphenyl)-1-trans-hexenb) 6-Fluoro-1- (2-nonylphenyl) -1-trans-hexene

Zu einem unter Argonatmosphäre gerührten Gemisch von 4,68g Diethylamino-schwefeltrifluorid in 20 ml Dichlormethan tropft man während 20 Minuten unter Eiskühlung die Lösung von 8,17g 6-(2-Nonyl-phenyl)-5-trans-hexenol in 20ml Dichlormethan. Man rührt 14 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt mit Wasser, trennt die organische Schicht ab und wäscht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Wasser. Nach Trocknen und Eindampfen wird das Rohprodukt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel mit Petrolether gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als farbloses Öl; IR (CH₂CI₂): 2930,2850,1465,970cm"¹.To a mixture of 4.68 g of diethylaminosulfur trifluoride stirred in an argon atmosphere in 20 ml of dichloromethane is added dropwise over 20 minutes while cooling with ice the solution of 8.17 g of 6- (2-nonyl-phenyl) -5-trans-hexenol in 20 ml of dichloromethane. The mixture is stirred at room temperature for 14 hours, water is added, the organic layer is separated off and washed with saturated sodium bicarbonate solution and water. After drying and evaporation, the crude product is purified by flash chromatography on silica gel with petroleum ether. The title compound is obtained as a colorless oil; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2930, 2850, 1465, 970 cm " ¹ .

c) 1(RS),2(RS)-1,2-Epoxy-6-fluor-1-(2-nonylphenyl)-hexanc) 1 (RS), 2 (RS) -1,2-epoxy-6-fluoro-1- (2-nonylphenyl) -hexane

Umsetzen von 6-Fluor-1-(2-nonylphenyl)-1-trans-hexen mit 3-Chlorperbenzoesäure wie im Beispiel 17c beschrieben ergibt die Titelverbindung als Farbloses Öl; IR (CH₂CI₂): 2920,2850,1455cm"¹.Reaction of 6-fluoro-1- (2-nonylphenyl) -1-trans-hexene with 3-chloroperbenzoic acid as described in Example 17c gives the title compound as a colorless oil; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 2920.2850, 1.455 cm " ¹ .

Beispiel4OE: 7-[1(RS),2(SR)-6-Fiuor-2-hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-hexylthio]-2-methoxy-chinolin-3-carbonsäure-methylester In analoger Weise wie im Beispiel 40, aber ausgehend von 1 (RS),2(RS)-6-Fluor-1,2-epoxy-1-(2-nonylphenyl)-hexan und T-Mercapto^-methoxychinolin-S-cärbonsäure-methylester, erhält man die Titelverbindung; IR (CH2CI2): 3580,2925,2860, 1730,1615,1485,1195,1080cm"¹.Example 4OE: 7- [1 (RS), 2 (SR) -6-fluoro-2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) -hexylthio] -2-methoxy-quinoline-3-carboxylic acid methyl ester In an analogous manner as in Example 40, but starting from 1 (RS), 2 (RS) -6-fluoro-1,2-epoxy-1- (2-nonylphenyl) -hexane and T-mercapto ^ -methoxychinolin-S-cyanocarboxylic acid methyl ester one the title compound; IR (CH 2 Cl 2): 3580, 2925, 2860, 1730, 1615, 1485, 1195, 1080 cm " ¹ .

Beispiel 41:7-[1(RS),2(SR)-4-Chlor-2-hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-butylthio]-4-oxo4H-chromen-2-carbonsäure In analoger Weise wie im Beispiel 18 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 40) in Form von blaßgelben Kristallen, Smp. 136-138⁰C; IR (CH₂CI₂): 3580,3430,2925,2860,1735,1645,1600,1420cm"¹.Example 41: 7- [1 (RS), 2 (SR) -4-chloro-2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) -butylthio] -4-oxo4H-chromen-2-carboxylic acid In an analogous manner as in the example 18 to obtain the title compound from the corresponding methyl ester (see Example 40) in the form of pale yellow crystals, mp. 136-138 ⁰ C; IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3580, 3430, 2925, 2860, 1735, 1645, 1600, 1420 cm " ¹ .

Beispiel 42: 7-[1(RS),2(SR)-4-Chlor-2-hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-butylthio]-2-methoxychinoiin-3-carbonsäure-natriumsalz In analoger Weise wie im Beispiel 18Ferhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 40 A); Smp. 187-192⁰C.Example 42: 7- [1 (RS), 2 (SR) -4-chloro-2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) -butylthio] -2-methoxy-quinoline-3-carboxylic acid sodium salt In an analogous manner as in the example 18The title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example 40A); Mp. 187-192 ⁰ C.

Beispiel43: 7-[1(RS),2(Sf!)-6-Chlor-2-hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-hexylthio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure In analoger Weise wie im Beispiel 18 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 40 B); Smp. 135-139°C. ·Example 43: 7- [1 (RS), 2 (Sf!) - 6-chloro-2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) hexylthio] -4-oxo-4H-chromene-2-carboxylic acid In an analogous manner as in Example 18, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example 40B); Mp 135-139 ° C. ·

Beispiel 44: 7-[1(RS),2(SR)-6-Chlor-2-hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-hexylthio]-2-methoxychinolin-3-carbonsäure In analoger Weise wie im Beispiel 18 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 40 C); IR (CH₂CI₂): 3570,3300, 2960, 2920,2850,1 740,1 610,1480,1 240cm"¹.Example 44: 7- [1 (RS), 2 (SR) -6-chloro-2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) hexylthio] -2-methoxyquinoline-3-carboxylic acid In analogous manner as in Example 18 the title compound from the corresponding methyl ester (see Example 40 C); IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3570, 3300, 2960, 2920, 2850, 1 740, 610, 1480, ^1, 240 cm " ¹ .

Beispiel 45: 7-[1(RS),2(SR)-6-Fluor-2-hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-hexylthio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure In analoger Weise wie im Beispiel 18 erhält man die Titelverbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 40D); IR (CH₂CI₂): 3580,2900 (breit), 2960,2930,1740,1 660,1 630,1 600,1420 cm"¹.Example 45: 7- [1 (RS), 2 (SR) -6-fluoro-2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) hexylthio] -4-oxo-4H-chromen-2-carboxylic acid In an analogous manner as in Example 18, the title compound is obtained from the corresponding methyl ester (see Example 40D); IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3580.2900 (wide), 2960.2930, 1740.1, 660.1, 630.1, 600.1420 cm ^-1 .

Beispiel 46: 7-[1(RS),2(SR)-6-Fluor-2-hydroxy-1-(2-nonylphenyl)-hexylthio]-2-methoxy-chinolin-3-carbonsäure In analoger Weise wie im Beispiel 18 erhält man die Titel verbindung aus dem entsprechenden Methylester (siehe Beispiel 40E); IR (CH₂CI₂): 3580, 2960,2930,2820,1 745,1 615,1 490,1 390,1 340,1 245cm"¹.Example 46: 7- [1 (RS), 2 (SR) -6-fluoro-2-hydroxy-1- (2-nonylphenyl) hexylthio] -2-methoxy-quinoline-3-carboxylic acid In an analogous manner as in the example 18 gives the title compound from the corresponding methyl ester (see Example 40E); IR (CH ₂ Cl ₂ ): 3580, 2960, 2930, 2820, 1 745, 615, 490, 13, 39, 13, 340, 245 cm ^-1 .

Beispiel 47: 7-[1(RS),2(SR)-1-Hydroxy-1-(m-tolyl)-3-trans-5-cis-pentadecadien-2-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäuremethylester und dessen 1(R),2(S)-Diastereoisomeres.Example 47: 7- [1 (RS), 2 (SR) -1-hydroxy-1- (m-tolyl) -3-trans-5-cis -pentadecadien-2-yl-thio] -4-oxo-4H Chromium-2-carboxylic acid methyl ester and its 1 (R), 2 (S) -diastereoisomeres.

In analoger Weise wie im Beispiel 25, aber ausgehend von dem diastereomeren reinen Epoxiden erhält man die Titelverbindungen; 1(S),2(R)-Diastereoisomer: [a]o° = -50,9 ± 9°C (0,11 % in Chloroform), und 1(R),2(S)-Diastereoisomer:In an analogous manner as in Example 25, but starting from the diastereomeric pure epoxides gives the title compounds; 1 (S), 2 (R) -diastereoisomer: [α] o = -50.9 ± 9 ° C (0.11% in chloroform), and 1 (R), 2 (S) -diastereoisomer:

[a]g° =· +55,1 ± 8,9°C (0,1125% in Methanol).[a] g ° = · + 55.1 ± 8.9 ° C (0.1125% in methanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 1 (S),2(S)-1 ^-Epoxy-i-fm-tolyD-S-trans-ö-cis-pentadecadien und dessen 1 (R),2(R)-Diastereoisomeres erhält man analog Beispiel 25c und d, aber unter Verwendung der entsprechenden diastereomerenreinen Aldehyde, d. h. 2(R),3(S)-2,3-Epoxy-3-(m-tolyl)-propanal und dessen 2(S),3(R)-Stereoisomeres. Diese erhält man analog Beispiel 25B (a-d), aber ausgehend von m-Tolualdehyd unter Verwendung von L-(+)-Weinsäure-diethylester bzw. D-(-)-Weinsäurediethylester bei der Epoxidierung.The starting material used is 1 (S), 2 (S) -1-epoxy-i-fm-tolyD-S-trans-6-cis-pentadecadiene and its 1 (R), 2 (R) -diastereoisomer are obtained analogously Example 25c and d, but using the corresponding diastereomerically pure aldehydes, d. H. 2 (R), 3 (S) -2,3-epoxy-3- (m-tolyl) -propanal and its 2 (S), 3 (R) stereoisomer. This is obtained analogously to Example 25B (a-d), but starting from m-tolualdehyde using L - (+) - tartaric acid diethyl ester or D - (-) - tartrate with epoxidation.

Beispiel 48: 7-[1(RS),2(SR)-1-Hydroxy-1-(m-tolyl)-3-trans-5-cis-pentadecadien-2-yl-thio]-4-oxo-4H-chromen-2-carbonsäure und dessen 1 (R),2(S)-Diastereoisomeres.Example 48: 7- [1 (RS), 2 (SR) -1-hydroxy-1- (m-tolyl) -3-trans-5-cis -pentadecadien-2-yl-thio] -4-oxo-4H chromium-2-carboxylic acid and its 1 (R), 2 (S) -diastereoisomer.

In analoger Weise wie im Beispiel 18 erhält man die Titelverbindungen aus den entsprechenden Methylestern; 1(S),2(R)-Diastereoisomer: [a]o° = -54,8 ± 8,7°C (0,115% in Methanol), sowie 1(R),2(S)-Diastereoisomer: IR(CH₂CI₂): 3340,2880,1615, 1590,1400,1340 cm"¹.In an analogous manner as in Example 18 gives the title compounds from the corresponding methyl esters; 1 (S), 2 (R) -diastereoisomer: [α] o = -54.8 ± 8.7 ° C (0.115% in methanol), and 1 (R), 2 (S) -diastereoisomer: IR ( CH ₂ Cl ₂ ): 3340, 2880, 1615, 1590, 1400, 1340 cm ^-1 .

Beispiele der pharmazeutischen ZusammensetzungenExamples of the pharmaceutical compositions

und entsprechender fertiger Arzneimittelformen.and corresponding finished drug forms.

Unter dem Ausdruck „Wirkstoff" ist nachstehend eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel I zu verstehen, insbesondere eine solche, die als Produkt in Beispielen 1-41 beschrieben ist.The term "active ingredient" is understood below to mean a compound of the formula I according to the invention, in particular one which is described as product in Examples 1-41.

Beispiel A: Eine treibmittelhaltige, feststoffaerosolbildende Inhalationssuspension, enthaltend 0,1 Gew.-% Wirkstoff.Example A: A propellant-containing, solid-aerosol-forming inhalable suspension containing 0.1% by weight of active ingredient.

Zusammensetzungcomposition Gew.-%Wt .-% Wirkstoff, mikronisiertActive ingredient, micronized 0,10.1 Sorbitantrioleattrioleate 0,50.5 Treibmittel APropellant A (Trichlortrifluorethan)(Trichlorotrifluoroethane) 4,44.4 Treibmittel BPropellant B (Dichlordifluormethan und(Dichlorodifluoromethane and 15,015.0 1,2-Dichlortetrafluorethan)1,2-dichlorotetrafluoroethane) 80,080.0

Herstellung: Der Wirkstoff wird unter Feuchtigkeitsausschluß mit Hilfe eines üblichen Homogenisators unter Zusatz des Sorbitantrioleats im Trichlortrifluorethan suspendiert, die Suspension in einen mit Dosierventil versehenen Aerosolbehälter abgefüllt; dieser wird verschlossen und unter Druck mit dem Treibmittel B aufgefüllt.Preparation: The active ingredient is suspended in the exclusion of moisture with the aid of a conventional homogenizer with the addition of sorbitan trioleate in trichlorotrifluoroethane, the suspension is filled into a metered-dose aerosol container; this is closed and filled with the blowing agent B under pressure.

Beispiel B: Eine zur Inhalation geeignete, etwa 2%ige wäßrige Lösung eines Wirkstoffes in Form dessen Natrium- oder Kaliumsalzes.Example B: A suitable for inhalation, about 2% aqueous solution of an active ingredient in the form of its sodium or potassium salt.

Zusammensetzungcomposition

Wirkstoff (K-oder Na-SaIz) 2 000 mgActive substance (K or Na salt) 2,000 mg

Ethylendiamintetraessigsäure-ethylenediaminetetraacetic

Dinatriumsalz 10 mgDisodium salt 10 mg

Benzalkoniumchlorid 10 mlBenzalkonium chloride 10 ml

Wasser,frisch destilliert ad 100mlWater, freshly distilled ad 100ml

Hersteilung: Der Wirkstoff wird in etwa 60 ml frisch destilliertem Wasser gelöst und der Stabilisator (Ethylendiamintetraessigsäure-Dinatriumsalz) und das Konservierungsmittel (Benzalkoniumchlorid) hinzugegeben. Nach vollständiger Auflösung aller Komponenten wird die erhaltene Lösung auf 100 ml aufgefüllt, in Druckfläschchen abgefüllt und diese gasdicht verschlossen. Das Treibmittel wird nach Bedarf gasförmig unter Druck oder in flüssiger Form zugegeben.Preparation: Dissolve the active substance in approximately 60 ml of freshly distilled water and add the stabilizer (ethylenediaminetetraacetic acid disodium salt) and the preservative (benzalkonium chloride). After complete dissolution of all components, the resulting solution is made up to 100 ml, filled into pressure vials and sealed gas-tight. The propellant is added in gaseous form as needed under pressure or in liquid form.

Claims (11)

1. Verfahren zur Herstellung einer*Verbindung der Formel
H OR°1. A process for preparing a compound of the formula
H OR ° worin die allgemeinen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:wherein the general symbols have the following meanings: R⁰ ist Wasserstoff oder Ci_7-Alkanoyl;R ⁰ is hydrogen or C 1-7 alkanoyl; R¹ ist C^-Alkyl, welches durch ein oder mehrere Halogene mit Atomzahl von höchstens 17R ¹ is C 1-4 alkyl which is replaced by one or more halogens having an atomic number of at most 17 substituiert sein kann,may be substituted R² ist ein aliphatischer Rest mit 5-15C-Atomen,
A ist eine Einfachbindung, Ethylen oder Vinylen;
B¹ ist C^y-Alkylen oder Phenylen;
B² ist eine Einfachbindung, Ethylen oder Phenylen;
M ist ein aromatischer Rest der TeilformelR ² is an aliphatic radical having 5-15C atoms,
A is a single bond, ethylene or vinylene;
B ¹ is C 1-6 alkylene or phenylene;
B ² is a single bond, ethylene or phenylene;
M is an aromatic radical of the partial formula (M)(M) mit den folgenden Bedeutungen der Symbole:with the following meanings of the symbols: R³ ist Wasserstoff oder C₁^-Alkyl;R ³ is hydrogen or C ₁ -alkyl; X ist NH, O, S oder, falls R⁴ Wasserstoff ist, die Einfachbindung; eines der Symbole R⁴ und R⁵ bedeutet Wasserstoff und das andere die Gruppe -CO-R⁶, oder R⁴ und R⁵ zusammen bedeuten den Rest-CO-C(R⁶)=C(R⁷)- oder-CO-C(R⁷)=C(R⁶)-oder R⁴ und R⁵ zusammen mit X bedeuten den Rest-N=C(R⁸)-C(R⁶)=CH-; wobei R⁶ für-(CH₂)_b-COOR³ (worin b = O bis 2 ist),X is NH, O, S or, if R ^{4 is} hydrogen, the single bond; one of the symbols R ⁴ and R ⁵ is hydrogen and the other is the group -CO-R ⁶ , or R ⁴ and R ⁵ together are the radical -CO-C (R ⁶ ) = C (R ⁷ ) - or -CO- C (R ⁷ ) = C (R ⁶ ) -or R ⁴ and R ⁵ together with X represent the radical -N = C (R ⁸ ) -C (R ⁶ ) = CH-; wherein R ^{6 is} - (CH ₂ ) _b -COOR ³ (wherein b = O to 2), R⁷ für Wasserstoff oder C-i^-Alkyl undR ^{7 is} hydrogen or Ci ^ alkyl and R⁸ für Wasserstoff, Methyl, Methoxy oder Halogen steht,R ^{8 is} hydrogen, methyl, methoxy or halogen, sowie von Salzen solcher Verbindungen mit salzbildenden Eigenschaften und gegebenenfalls deren pharmazeutischer Verabreichungsform, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Epoxid derand salts of such compounds having salt-forming properties and optionally their pharmaceutical administration form, characterized in that an epoxide of Formelformula worin A, B¹, B², R¹ und R² die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Mercapto-Derivat der Formelwherein A, B ¹ , B ² , R ¹ and R ^{2 have} the meanings given above, with a mercapto derivative of the formula H-S-M _I (IiI)HSM _I (III) worin M die oben angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt und, wenn notwendig oder erwünscht, eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R⁰ Wasserstoff bedeutet, zu einer entsprechenden Verbindung, worin R⁰ ein C^-Alkanoyl ist, acyliert, und/oder eine als Ester vorliegende Verbindung zur freien Säure oder einem Salz verseift und/oder eine erhaltene freie Verbindung mit salzbildenden Eigenschaften in ein Salz umwandelt und/oder eine Verbindung aus einer entsprechenden Salzform freisetzt und gegebenenfalls die nach diesem Verfahren hergestellte Verbindung zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterial auf nichtchemischem Wege verarbeitet und, wenn eine fertige Arzneimittelform erwünscht ist, in Einzeldosen aufteilt oder in geeignete Behälter in abgemessenen Mengen abfüllt. 2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin das O-Atom der Hydroxylgruppe mit dem S-Atom zueinander in der relativen trans-Konfiguration stehen.wherein M has the meanings given above, and, if necessary or desired, a resulting compound of formula I, wherein R ^{0 is} hydrogen, acylated to a corresponding compound wherein R ^{0 is} a C ^ alkanoyl, and / or a saponifies as the ester present compound to the free acid or a salt and / or converts a resulting free compound having salt-forming properties into a salt and / or liberates a compound from a corresponding salt form and optionally the compound prepared by this process together with at least one pharmaceutically acceptable carrier material processed in a non-chemical way and, if a finished pharmaceutical form is desired, divided into individual doses or filled into suitable containers in measured amounts. 2. The method according to claim 1, characterized in that one prepares a compound of formula I, wherein the O atom of the hydroxyl group with the S atom to each other in the relative trans configuration. 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R¹ Trifluormethyl darstellt.3. The method according to claim 1, characterized in that one prepares a compound of formula I wherein R ^{1 is} trifluoromethyl. 4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin B¹ ein lineares Alkylen der Teilformel -(CH₂)_a-, worin a eine ganze Zahl von 1 bis ist, darstellt.4. Process according to Claim 1, characterized in that a compound of the formula I is prepared in which B ^{1 is} a linear alkylene of the sub-formula - (CH ₂ ) _a -, in which a is an integer from 1 to. 5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin B¹ ein unsubstituiertes Phenylen ist.5. The method according to claim 1, characterized in that one prepares a compound of formula I wherein B ^{1 is} an unsubstituted phenylene. 6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R⁰ Wasserstoff darstellt.6. The method according to claim 1, characterized in that one prepares a compound of formula I wherein R ^{0 is} hydrogen. 7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R²-B²-A zusammen ein o- oder p-iC^^-AlkyD-phenyl oder -styryl darstellt.7. The method according to claim 1, characterized in that one prepares a compound of formula I, wherein R ² -B ² -A together represents an o- or p-iC ^ ^ - AlkyD-phenyl or -styryl. 8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R² ein lineares Alkyl mit 8-12C-Atomen darstellt.8. The method according to claim 7, characterized in that one prepares a compound of formula I, wherein R ^{2 represents} a linear alkyl having 8-12C atoms. 9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R¹ Trifluormethyl, R²-B²-Azusammen ein lineares 1-Alkenyl, 1,3-Alkadienyl oder 1,3,6-Alkatrienyl mit 10-16C-Atomen und B¹ den Rest-(CH₂)_a-, wobei a eine ganze Zahl von 3-6 ist, darstellt.9. The method according to claim 1, characterized in that one prepares a compound of formula I wherein R ¹ trifluoromethyl, R ² -B ² -A together a linear 1-alkenyl, 1,3-alkadienyl or 1,3,6-alkatrienyl with 10-16C atoms and B ^{1 represents} the residue (CH ₂ ) _a -, where a is an integer from 3-6. 10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin M einen Phenylrest darstellt, worin R³ Wasserstoff, R⁴gemeinsammitX Wasserstoff und R⁵ den Rest -CO-(CH₂)_b-COOR⁹ bedeuten, wobei b für 2 und R⁹ für Methyl, Ethyl oder Wasserstoff stehen.10. The method according to any one of claims 1-9, characterized in that one prepares a compound of formula I, wherein M represents a phenyl radical, wherein R ^{3 is} hydrogen, R ⁴ together with X hydrogen and R ^{5 is} the radical -CO- (CH ₂ ) _{b is} -COOR ⁹ , where b is 2 and R ^{9 is} methyl, ethyl or hydrogen. 11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin M einen Phenylrest darstellt, worin je R³ und R⁵ Wasserstoff, X die Gruppe-NH-und R⁴den Rest-CO-(CH₂)_b-COOR⁹ darstellt (wobei bfür 1 und R⁹für Methyl, Ethyl oder Wasserstoff stehen).11. The method according to any one of claims 1-9, characterized in that one prepares a compound of formula I, wherein M represents a phenyl radical, wherein each R ³ and R ^{5 is} hydrogen, X is the group-NH- and R ^{4 is} the radical CO- (CH ₂ ) _b -COOR ⁹ (where b is 1 and R ^{9 is} methyl, ethyl or hydrogen). 12. Verfahren gemäß einem derAnsprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I herstellt, worin M einen Rest der TeilformelProcess according to any one of claims 1-9, characterized in that a compound of formula I is prepared in which M is a radical of sub-formula