DD258807A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZOZEPINE DERIVATIVES - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel und von pharmazeutisch vertraeglichen Salzen davon, wobei die Reste die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben. Diese Verbindungen stellen Arzneistoffe mit gefaesserweiternder Wirkung dar. FormelThe invention relates to a process for the preparation of compounds of the general formula and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein the radicals have the meaning given in the invention claim. These compounds are drugs with vasodilatory activity. Formula

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Anwendung der Erfindung erfolgt auf dem Gebiet der Arzneimittel mit gefäßerweiterter Wirkung.The application of the invention is in the field of vasodilator drugs.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Veröffentlichungen, die der vorliegenden Erfindung als Stand der Technik zugrundeliegen, sind z. Z. nicht bekannt.Publications underlying the present invention as prior art are, for. Z. not known.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe mit gefäßerweiternder Wirkung bereitzustellen.The aim of the invention is to provide new drugs with vasodilator effect.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Arzneistoffe mit gefäßerweiternder Wirkung bereitzustellen, die sich im Vergleich zu herkömmlichen Verbindungen durch ihre besondere pharmazeutische Wirksamkeit auszeichnen. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzazepinverbindungen der allgemeinen Formel I .The invention has for its object to provide new drugs with vasodilator effect, which are distinguished by their particular pharmaceutical activity compared to conventional compounds. The invention relates to a process for the preparation of benzazepine compounds of general formula I.

in derin the

R und Ri jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom und R₁ einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloalkylrest oder R und R, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einenR and Ri each represent a hydrogen atom or an alkyl radical, R represents a hydrogen atom and R _{1 represents} an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl or cycloalkyl radical or R and R together with the carbon atom to which they are attached

Cycloalkylrest bedeuten;Cycloalkyl radical;

R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander Alkyl- oder Cycloalkylreste oder R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylrest bedeuten;R ₂ and R ₃ each independently represent alkyl or cycloalkyl radicals or R ₂ and R ₃ together with the nitrogen atom to which they are attached represent a pyrrolidinyl, piperidinyl or morpholinyl radical;

R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Arylalkoxy-,R ₄ and R _{5 are} each independently hydrogen or halogen, alkyl, alkoxy, aryloxy or arylalkoxy,

Arylalkyl-, Hydroxyl-, Alkanoyloxy-,Arylalkyl, hydroxyl, alkanoyloxy,

Difluormethoxy-,Trifluormethyl-,-NX₃X₄-,-S(0)_m-Alkyl-oder-S(0)_m-Arylreste bedeuten;Difluoromethoxy, trifluoromethyl, - NX ₃ X ₄ -, - S (O) _m alkyl or -S (O) _m aryl radicals;

η den Wert 2 oder 3 hat;η is 2 or 3;

m den Wert 0,1 oder 2 hat;m is 0.1 or 2;

X₁ und X₂ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylreste oder Χ_Ί und X₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heteroaryl rest bedeuten;Each of X ₁ and X ₂ is independently hydrogen, alkyl, aryl or heteroaryl, or Χ _Ί and X ₂ together with the nitrogen atom to which they are attached represent a nitrogen-containing heteroaryl radical;

X₃ und X₄ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkanoyl-, Arylcar-bonyl-, Heteroarylcarbonyl- oderX ₃ and X _{4 are} each independently hydrogen, alkyl, alkanoyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl or

Carbamoylrestecarbamoyl

, ' 0 , '0

CH₂N-C-)CH ₂ NC)

bedeuten;mean;

mit der Maßgabe, daß der Rest R₄, wenn er einen 7-Alkylrest bedeutet, ein an den Ring gebundenes tertiäres Kohlenstoffatom aufweisen muß;with the proviso that when R _{4 is} a 7-alkyl radical, it must have a tertiary carbon atom bonded to the ring;

oder von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon,or pharmaceutically acceptable salts thereof,

gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelcharacterized in that a compound of the general formula

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Halogen-(CH₂)_n-NR₂R₃ with a compound of the general formula halogen- (CH ₂ ) _n -NR ₂ R ₃

umsetzt undimplements and

ggf. das Produkt in pharmazeutisch verträgliche Salze überführt.optionally the product is converted into pharmaceutically acceptable salts.

Nachstehend sind die Definitionen von verschiedenen Ausdrücken, die zur Beschreibung der erfindungsgemäß erhältlichenThe following are the definitions of various terms used to describe the invention

Benzazepine verwendet werden, näher definiert. Diese Definitionen gelten für die gesamte Beschreibung (sofern nicht inBenzazepines are used, defined in more detail. These definitions apply to the entire description (if not in

speziellen Fällen eine anderweitige Eingrenzung vorgenommen ist) entweder einzeln oder als Teil einer größeren Gruppe.special cases) either individually or as part of a larger group.

Die Ausdrücke „Alkyl" und „Alkoxy" beziehen sich auf geradkettige und verzweigte Reste. Diese Reste weisen vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome auf. Methyl ist am meisten bevorzugt.The terms "alkyl" and "alkoxy" refer to straight-chain and branched radicals. These radicals preferably have 1 to 10 carbon atoms and in particular 1 to 6 carbon atoms. Methyl is most preferred.

Der Ausdruck „Aryl" bezieht sich auf Phenyl und substituiertes Phenyl. Beispiele für substituierte Phenylreste sind Reste, die 1-, 2- oder 3fach durch Amino (NH₂), Alkylamino, Dialkylamino, Nitro, Halogen, Hydroxyl, Trifluormethyl, Alkyl (1 bis 4The term "aryl" refers to phenyl and substituted phenyl Examples of substituted phenyl radicals are radicals which are 1-, 2- or 3-fold by amino (NH ₂ ), alkylamino, dialkylamino, nitro, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, alkyl (1 to 4

Kohlenstoffatome), Alkoxy (1 bis 4 Kohlenstoffatome), Alkanoyloxy, Carbamoyl oder Carboxyl substituiert sind.Carbon atoms), alkoxy (1 to 4 carbon atoms), alkanoyloxy, carbamoyl or carboxyl.

Der Ausdruck „Alkanoyl" bezieht sich auf Reste der FormelThe term "alkanoyl" refers to radicals of the formula

Alkyl -C- . Diese Alkanoylreste weisen vorzugsweise 2 bis 11 Kohlenstoffatome auf.Alkyl -C-. These alkanoyl radicals preferably have 2 to 11 carbon atoms.

Der Ausdruck „Heteroarylrest" bezieht sich auf aromatische heterocyclische Reste mit mindestens einem Heteroatom im Ring.The term "heteroaryl" refers to aromatic heterocyclic groups having at least one heteroatom in the ring.

Bevorzugt sind Pyridinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl und Thiazolyl.Preference is given to pyridinyl, pyrrolyl, imidazolyl, furyl, thienyl and thiazolyl.

Der Ausdruck „stickstoffhaltiger Heteroarylresf' bezieht sich auf aromatische heterocyclische Reste mit mindestens einemThe term "nitrogen-containing heteroaryl resf" refers to aromatic heterocyclic radicals having at least one

Stickstoffatom im Ring. Bevorzugt sind Pyridinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl und Thiazolyl.Nitrogen atom in the ring. Preferred are pyridinyl, pyrrolyl, imidazolyl and thiazolyl.

Der Ausdruck „Cycloalkylrest" bezieht sich auf Reste mit 3,4,5,6 oder 7 Kohlenstoffatomen.The term "cycloalkyl" refers to groups of 3,4,5,6 or 7 carbon atoms.

Der Ausdruck „Halogenatom" bedeutet Fluor, Chloc Brom und Jod.The term "halogen atom" means fluorine, chloc bromine and iodine.

Die Ausdrücke „Alkenyl" und „Alkinyl" bedeuten geradkettige oder verzweigte Reste. Reste mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.The terms "alkenyl" and "alkynyl" mean straight-chain or branched radicals. Radicals of 2 to 10 carbon atoms are preferred.

Die Verbindungen der Formel I bilden Salze mit anorganischen und organischen Säuren. Diese Salze sind oft wertvoll zur Isolierung der Produkte aus dem Reaktionsgemisch, wobei man das Salz in einem Medium, in dem es unlöslich ist, bildet. Die freie Base läßt sich dann durch Neutralisation, z. B. mit einer Base wie Natriumhydroxid, erhalten. Beliebige andere Salze lassen sich sodann aus der freien Base und entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren herstellen. Beispiele hierfür sind Hydröhaligenide, insbesondere Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Borate, Acetate, Tartrate, Maleate, Citrate, Succinate, Benzoate, Ascorbate, Salicylate, Methansulfonate, Benzolsulfonate,Toluolsulfonate und dergl. Die Kohlenstoffatome in der 3- und4-Stellung des Benzazepinkerns der Verbindung der Formel I sind asymmetrisch Die Verbindungen der Formel I können daher in enantiomeren und diastereomeren Formen und als razemische Gemische davon vorliegen. Alle diese Formen fallen unter den Schutzbereich der Erfindung. Es wird angenommen, daß die Verbindungen der Formel I, die die d-cis-Konfiguration aufweisen, am wirksamsten sind. Diese Verbindungen werden daher bevorzugt. Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Salze davon stellen wertvolle kardiovaskuläre Wirkstoffe dar. Diese Verbindungen wirken als Vasodilatatoren und eignen sich insbesondere als antihypertensive Wirkstoffe. Durch Verabreichung eines Präparats, das eine (oder mehrere in Kombination) der Verbindungen der Erfindung enthält, wird der Blutdruckeines hypertensiven Säugetiers (z.B. eines Menschen) verringert. Tagesdosen von etwa 0,1 bis 100mg pro kg Körpergewicht pro Tag und vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 mg pro kg pro Tag eignen sich zur Senkung des Blutdrucksund können in Einzeldosen oder in unterteilten Dosen verabreicht werden. Die Präparate werden vorzugsweise oral verabreicht, wobei aber auch parenterale Verabreichungswege, wie die subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung, in Frage kommen. Infolge der gefäßerweiternden Wirkung der Verbindungen der Formel I ist anzunehmen, daß diese Verbindungen neben ihrer Eignung als Antihypertensiva auch wertvolle antiarrhythmische Wirkstoffe,Antianginawirkstoffe, antifibrillatorische Wirkstoffe, antiasthmatische Wirkstoffe darstellen und zur Eindämmung von Myocardinfarkten verwendet werden können. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können auch in Kombination mit einem Diuretikum, einem ß-adrenergischen Wirkstoff oder einem Inhibitor für das Angiotensin-Converting-Enzym zu einem Präparat formuliert werden. Beispiele für entsprechende Diuretika sind Thiaziddiuretika, wie Hydrochlorothiazid und Bendroflumethiazid. Ein Beispiel für einen ßadrenergischen Wirkstoff ist Nadolol. Ein Beispiel für einen Inhibitor für das Angiotensin-Converting-Enzym ist Captopril. Nachstehend finden sich nähere Angaben über die Herstellung der Verbindungen der Formel I. Zunächst wird ein 2-Nitrotoluol der Formel IlThe compounds of the formula I form salts with inorganic and organic acids. These salts are often valuable for isolating the products from the reaction mixture, forming the salt in a medium in which it is insoluble. The free base can then be neutralized by, for. With a base such as sodium hydroxide. Any other salts can then be prepared from the free base and corresponding inorganic or organic acids. Examples of these are hydrolyhalides, in particular hydrochlorides and hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates, borates, acetates, tartrates, maleates, citrates, succinates, benzoates, ascorbates, salicylates, methanesulfonates, benzenesulfonates, toluenesulfonates and the like. The carbon atoms in the 3- and 4- The position of the benzazepine core of the compound of the formula I are asymmetric. The compounds of the formula I can therefore be present in enantiomeric and diastereomeric forms and as racemic mixtures thereof. All of these forms are within the scope of the invention. It is believed that the compounds of formula I which have the d-cis configuration are the most effective. These compounds are therefore preferred. The compounds of formula I and the pharmaceutically acceptable salts thereof are valuable cardiovascular agents. These compounds act as vasodilators and are particularly useful as antihypertensive agents. By administering a preparation containing one (or more in combination) of the compounds of the invention, the blood pressure of a hypertensive mammal (e.g., a human) is reduced. Daily doses of about 0.1 to 100 mg per kilogram of body weight per day and preferably about 1 to about 50 mg per kilogram per day are useful in lowering blood pressure and may be administered in single or divided doses. The preparations are preferably administered orally, but parenteral administration routes such as subcutaneous, intramuscular or intravenous administration may also be used. As a result of the vasodilating action of the compounds of formula I, it is to be assumed that these compounds, in addition to their suitability as antihypertensive agents, also represent valuable antiarrhythmic agents, antianginal agents, antifibrillatory agents, antiasthmatic agents and can be used to control myocardial infarction. The compounds prepared according to the invention can also be formulated into a preparation in combination with a diuretic, a β-adrenergic active ingredient or an angiotensin converting enzyme inhibitor. Examples of such diuretics are thiazide diuretics such as hydrochlorothiazide and bendroflumethiazide. An example of a beta-adrenergic agent is Nadolol. An example of an inhibitor of the angiotensin converting enzyme is captopril. Below is more detail on the preparation of the compounds of formula I. First, a 2-nitrotoluene of the formula II

mit einem Benzylidenmalonat der Formel Il umgesetztreacted with a Benzylidenmalonat of formula II

vj—-> O (HDvj -> O (HD

CH=C-(C-OY)₂ ,CH = C- (C-OY) ₂ ,

in der Y einen Alkylrest bedeutet. Die Umsetzung kann in einem polaren aprotischen Lösungsmittel (z. B. Dimethylformamid) in Gegenwart einer starken Base, wie Natriumhydrid durchgeführt werden. Man erhält ein Produkt der Formel IVin which Y is an alkyl radical. The reaction can be carried out in a polar aprotic solvent (eg dimethylformamide) in the presence of a strong base such as sodium hydride. A product of the formula IV is obtained

(IV)(IV)

Durch Reduktion der Verbindung der Formel !Verhält man die entsprechende Verbindung der Formel VBy reduction of the compound of the formula I, the corresponding compound of the formula V is obtained

^R5 ^R 5

CH_-CH OCH_-CH O

² \ H ² \ H

CH- (C-OY)_{2 2} CH- (C-OY) _{2 2}

Die Reduktion kann durch katalytische Hydrierung (z. B. unter Verwendung von Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator) oder unter Verwendung eines chemischen Reduktionsmittels (z. B. Eisen(II)-sulfat oder Zinn(ll)-chlorid) durchgeführt werden. Die Behandlung eines Amins der Formel V mit einem Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethoxid) und einem Alkohol (z. B. Methanol) ergibt das entsprechende Benzazepin der Formel VlThe reduction may be carried out by catalytic hydrogenation (eg, using palladium-on-charcoal as a catalyst) or by using a chemical reducing agent (eg, ferrous sulfate or stannous chloride). Treatment of an amine of formula V with an alkali metal alkoxide (eg, sodium methoxide) and an alcohol (eg, methanol) gives the corresponding benzazepine of formula VI

(Vl)(Vl)

-OY--OY

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel Vl mit einer starken Base (z. B. Lithiumdiisopropylamid oder Kaliumhexamethyldisilacid) in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, wird bei verringerter Temperatur durchgeführt. Die Alkylierung durch Zugabe eines Alkylierungsmittels (z. B. einesThe reaction of a compound of formula VI with a strong base (e.g., lithium diisopropylamide or potassium hexamethyldisilacid) in an ethereal solvent such as tetrahydrofuran is carried out at a reduced temperature. The alkylation by addition of an alkylating agent (eg

F^-OH-Halogenids) ergibt eine Verbindung der Formel VIIF ^ -OH-halide) gives a compound of formula VII

(VlI)(VLI)

In einigen Fällen kann die Alkyiierungsreaktion vollständiger ablaufen, wenn das Stickstoffatom im Benzazepinkern der Verbindung der Formel Vl zunächst gegen eine Teilnahme an der Umsetzung geschützt wird, z. B. durch Behandlung eines Benzazepins der Formel Vl mit einer Base, wie Natriumhydrid und anschließende Umsetzung mit einem Alkoxyrinethylbromid. Nach beendeter Alkyiierungsreaktion wird die Stickstoffschutzgruppe entfernt.In some cases, the alkylation reaction may proceed more completely if the nitrogen atom in the benzazepine nucleus of the compound of formula VI is first protected against participation in the reaction, e.g. B. by treatment of a Benzazepins of formula VI with a base such as sodium hydride and subsequent reaction with a Alkoxyrinethylbromid. After completion of the alkylation reaction, the nitrogen protecting group is removed.

Die Herstellung einer Verbindung der Formel VII aus einer Verbindung der Formel IV kann auch nach einer anderen Verfahrensweise durchgeführt werden. Die Alkylierung einer Verbindung der Formel IV durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydrid, und anschließende Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel (z. B. einemThe preparation of a compound of the formula VII from a compound of the formula IV can also be carried out by another procedure. The alkylation of a compound of formula IV by treatment with a base such as sodium hydride and subsequent reaction with an alkylating agent (e.g.

rVOH-Halogenid) ergibt eine Verbindung der Formel VIIIrVOH halide) gives a compound of formula VIII

(VIII)(VIII)

Durch Reduktion einer Verbindung der Formel VIII erhält man die entsprechende Verbindung der Formel IXReduction of a compound of formula VIII gives the corresponding compound of formula IX

(IX)(IX)

Die Reaktion kann unter Verwendung eines chemischen Reduktionsmittels (z. B. Eisen(ll)-sulfat oder Zinn(ll)-chlorid) oder durch katalytische Hydrierung (z. B. unter Verwendung von Palladium-auf-Aktivkohle als Katalysator) durchgeführt werden. Die Behandlung eines Amins der Formel IX mit einem Alkalimetallakoxid (z. B. Natriummethoxid) und einem Alkohol (z. B. Methanol) liefert das entsprechende Benzazepin der Formel VII.The reaction may be carried out using a chemical reducing agent (eg, ferrous sulfate or stannous chloride) or by catalytic hydrogenation (eg, using palladium-on-charcoal as a catalyst). Treatment of an amine of formula IX with an alkali metal alkoxide (eg, sodium methoxide) and an alcohol (eg, methanol) affords the corresponding benzazepine of formula VII.

Die Decarboxylierung einer Verbindung der Formel VII kann durch Behandlung mit überschüssigem Lithiumiodid in heißem Pyridiin unter Bildung eines Isomerengemisches der Formeln X und XlThe decarboxylation of a compound of formula VII may be accomplished by treatment with excess lithium iodide in hot pyridine to form an isomeric mixture of formulas X and XI

(X)(X)

undand

cis-lsomercis isomer

(Xl)(XI)

trans-I.somer . . trans- I.somer. ,

erreicht werden. Das bevorzugte cis-lsomer ist im allgemeinen das bei der vorstehenden Reaktion vorwiegend gebildete Isomer. Durch Verwendung von einigen Tropfen Wasser im vorerwähnten Reaktionsgemisch wird das Verhältnis von cis-lsomerem zu trans-lspmerem erhöht. Die Isomeren können nach üblichen Verfahren, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie, aufgetrennt werden. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die vorerwähnten Umsetzungen unter Verwendung des diastereomeren Gemisches (Gemisch aus Verbindungen der Formeln X und Xl) durchzuführen. Das Isomerengemisch kann dann an einer beliebigen Stelleder Reaktionsfolge in die einzelnen Isomeren aufgetrennt werden. Durch Behandlung einer Verbindung der Formel X oder Xl mit einem Alkalimetallhydrid (z.B. Natriumhydrid) in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und anschließende Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XIl -be achieved. The preferred cis isomer is generally the predominantly formed isomer in the above reaction. By using a few drops of water in the aforementioned reaction mixture, the ratio of cis-isomeric to trans-lspmerem is increased. The isomers can be separated by customary methods, for example by crystallization or chromatography. Another possibility is to carry out the abovementioned reactions using the diastereomeric mixture (mixture of compounds of the formulas X and XI). The isomer mixture can then be separated at any desired position of the reaction sequence into the individual isomers. By treating a compound of formula X or XI with an alkali metal hydride (e.g., sodium hydride) in an inert solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide and then reacting with a compound of formula XIl.

Halogen-(CH₂)n-NR₂R3 (XII)Halogen- (CH ₂ ) n-NR ₂ R ₃ (XII)

erhält man die entsprechende Verbindung der Formel XIIIto obtain the corresponding compound of formula XIII

(XlIl)(XlIl)

oder ein entsprechendes trans-lsomeres.or a corresponding trans-isomer.

Die aufgetrennten Enantiomeren der Verbindungen der Erfindung lassen sich herstellen, indem man zunächst eine Verbindung der Formel Vl unter Bildung der entsprechenden Carbonsäure der Formel XIVThe resolved enantiomers of the compounds of the invention can be prepared by first reacting a compound of formula VI to form the corresponding carboxylic acid of formula XIV

(XlV)(XIV)

C-OHC-OH

hydrolysiert. Die Hydrolyse kann beispielsweise durch Behandlung einer Verbindung der Formel Vl mit einem Alkalimetallhydroxid in einem Alkohol (z. B. Kaliumhydroxid in Methanol) durchgeführt werden. Eine Carbonsäure der Formel XIV kann unter Verwendung eines chiralen Amins aufgetrennt werden. Die Umsetzung zwischen Säure und Amin in einem geeigneten Lösungsmittel ergibt die diastereomeren Salze, die unter Anwendung herkömmlicher Verfahren, z.B. durch Kristallisation, aufgetrennt werden können. Die Regeneration der Carbonsäure aus dem reinen diastereomeren Salz und anschließende Veresterung liefert die gewünschte nicht-razemische Form einer Verbindung der Formel Vl. Diese nichtrezamische Verbindung kann über die nicht-razemischen Formen von Zwischenprodukten der Formeln X und Xl unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Verfahren in das entsprechende nicht-razemische Produkt der Formel I übergeführt werden.hydrolyzed. The hydrolysis can be carried out, for example, by treating a compound of formula VI with an alkali metal hydroxide in an alcohol (eg, potassium hydroxide in methanol). A carboxylic acid of formula XIV can be resolved using a chiral amine. Reaction between acid and amine in a suitable solvent gives the diastereomeric salts prepared using conventional methods, e.g. by crystallization, can be separated. The regeneration of the carboxylic acid from the pure diastereomeric salt and subsequent esterification provides the desired non-racemic form of a compound of formula VI. This non-racemic compound can be converted to the corresponding non-racemic product of formula I via the non-racemic forms of intermediates of formulas X and XI using the procedures described above.

Für den Fachmann ergeben sich weitere Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung. Beispielsweise lassen sich Verbindungen der Formel I, in der R₁ Alkyl bedeutet durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel X oder Xl, worin R₁ Alkenyl oder Alkinyl bedeutet, und anschließende Behandlung der erhaltenen Verbindung mit einem Alkalimetallhydrid unter anschließender Umsetzung mit einer Verbindung der Formel XlI erhalten.For those skilled in the art, further methods for the preparation of the compounds of the invention. For example, compounds of the formula I in which R _{1 is} alkyl by reduction of the corresponding compound of the formula X or XI in which R _{1 is} alkenyl or alkynyl, and subsequent treatment of the compound obtained with an alkali metal hydride, with subsequent reaction with a compound of the formula Received XlI.

Nachstehend sind bevorzugte Definitionen für die einzelnen Substituentengruppen der Benzazepine der Formel I angegeben: R und R₁ bedeuten Wasserstoff oder R bedeutet Wasserstoff und R-, eine Vinyl- oder Methylgruppe; η hat den Wert 2; R₂ und R₃ bedeuten Methyl; R₄ bedeutet ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe (insbesondere 6- oder 7-Trifluormethyl); und R₅ bedeutet eine p-Methoxygruppe.The following are preferred definitions for the individual substituent groups of the benzazepines of the formula I: R and R _{1 are} hydrogen or R is hydrogen and R-, a vinyl or methyl group; η has the value 2; R ₂ and R _{3 are} methyl; R _{4 represents} a halogen atom or a trifluoromethyl group (especially 6- or 7-trifluoromethyl); and R _{5 represents} a p-methoxy group.

Ausführungsbeispieleembodiments

(οϊβΙ-Τ-ΟΗΙοΓ-Ι-ΙΣ^αϊπιβΐΗνΙθΓηϊηοΙ-δίΗγΙΙ-Ι^ΑΒ-ΐβίΓθΗγαΓΟ-^Ι^ΓηβίΗοχγρΗβηγΟ^-ΓηβΐΗγΙ-ΣΗ-Ι-^βηζβζβρΐη-Σ-οπ-monohydrochlorid(ΟϊβΙ-Τ-ΟΗΙοΓ-Ι-ΙΣ ^ αϊπιβΐΗνΙθΓηϊηοΙ-δίΗγΙΙ-Ι ^ ΑΒ-ΐβίΓθΗγαΓΟ- ^ Ι ^ ^ ΓηβίΗοχγρΗβηγΟ -ΓηβΐΗγΙ-ΣΗ-Ι- ^ βηζβζβρΐη-Σ-οπ monohydrochloride

A) [2-{5-ChIor-2-nitrophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyI]-malonsäure-dimethylesterA) [2- {5-Chloro-2-nitrophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -äthyI] -malonic acid dimethyl ester

Ein Gemisch aus Dimethyl-p-methoxybenzylidenmalonat (40g, 0,16MoI) und einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid (9,6g, 0,24MoI) in 350 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde unter Rühren innerhalb von 2 Stunden tropfenweise mit einer Lösung von 5-Chlor-2-nitrotoluol (30g, 0,176MoI) in 30ml Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Eisessig (15,4ml, 0,26MoI) gestoppt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit Wasser verrieben. Die gelben Feststoffe wurden filtriert und mit Methanol verrieben. Man erhielt 50,3g eines weißen Feststoffs vom F. 128,5-130,5⁰C.A mixture of dimethyl p-methoxybenzylidenemalonate (40g, 0.16 mol) and a 60% dispersion of sodium hydride (9.6g, 0.24 mol) in 350 ml of anhydrous dimethylformamide was added dropwise with stirring over 2 hours with a solution of 5 -Chloro-2-nitrotoluene (30 g, 0.176 mol) in 30 ml of dimethylformamide. The reaction mixture was stirred at room temperature for 6 hours and then quenched with glacial acetic acid (15.4 ml, 0.26 mol). The solvent was removed under reduced pressure and the residue was triturated with water. The yellow solids were filtered and triturated with methanol. This gave 50.3 g of a white solid, mp 128.5-130.5 ⁰ C.

B) [2-(2-Amino-5-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylesterB) [2- (2-Amino-5-chlorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) ethyl] -malonic acid dimethyl ester

Ein Gemisch aus [2-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (40g, 95,OmMoI) und hydratisiertem Eisen(ll)-sulfat (184,5g, 0,663MoI) wurde in einer 1:10-Lösung von Methanol/Wasser (1,2 Liter) unter Rückfluß innerhalb von 30 Minuten mit konzentriertem Ammoniak(142,5ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten unter Rückfluß erwärmt und sodann auf Raumtemperatur gekühlt. Essigsäureäthylester und Celite wurden zugesetzt, und das Gemisch wurde durch Celite filtriert. Das Filtrat wurde zwischen Essigsäureäthylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Produkt wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 28,22g der Titelverbindung vom F. 114-116°C.A mixture of dimethyl [2- (5-chloro-2-nitrophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) ethyl] malonate (40g, 95, OmMoI) and hydrated ferrous sulfate (184.5g, 0.663 mol) in concentrated 1:10 methanol / water (1.2 liter) under reflux with concentrated ammonia (142.5 ml) over 30 minutes. The reaction mixture was refluxed for 20 minutes and then cooled to room temperature. Ethyl acetate and celite were added and the mixture was filtered through Celite. The filtrate was partitioned between ethyl acetate and water. The organic phase was dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The product was recrystallized from isopropyl alcohol. This gave 28.22 g of the title compound, mp. 114-116 ° C.

C) 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2 H-1 -benzazepin-2-onC) 7-Chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2H-1-benzazepine-2-one

Eine Lösung von [2-(2-Amino-5-chlorphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (23,2g, 59,2mMol) in Methanol (200ml) wurde zu einer 25%igen Lösung von Natriummethoxid in Methanol (16 ml, 69,97 mMol) gegeben. Die Lösung wurde 3 Stunden unter Argon unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und mit 200 ml 1 η Salzsäure behandelt. Ein weißer Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 19,5g der Titelverbindung vom F. 189-190,5⁰C.A solution of [2- (2-amino-5-chlorophenyl) -1- (4-methoxyphenyl) ethyl] malonic acid dimethyl ester (23.2g, 59.2 mmol) in methanol (200 ml) became 25% Solution of sodium methoxide in methanol (16 ml, 69.97 mmol). The solution was refluxed under argon for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and treated with 200 ml of 1N hydrochloric acid. A white precipitate was filtered off, washed with water and methanol and dried under reduced pressure. This gave 19.5 g of the title compound, mp 189 to 190.5 ⁰ C.

D) 7-Chlor-1,3,4_/5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-onD) 7-Chloro-1,3,4 _/ 5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-2H-1-benzazepin-2-one

25mMol (3 Äquivalente) einer frisch hergestellten Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (hergestellt durch Zugabe von 9,6 ml einer 2,6m Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu 7,5 ml frisch destilliertem Diisopropylamin in 50 ml Tetrahydrofuran bei -78°C) wurden mit 3,0g 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (8,35mMol) versetzt. Nach 1,5stündigem Rühren bei -78⁰C wurden 1,5ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zusammen mit 5,9g Jodmethan (41,7 mMol, 5 Äquivalente) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Stunden bei -78⁰C bis 20⁰C gerührt und sodann mit 50 ml 1 η Salzsäure gestoppt. Der Rührvorgang wurde weitere 30 Minuten bei 50⁰C fortgesetzt. Die Phasen wurden getrennt. Die wäßrige Phase wurde 2mal mit je 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde 2mal mit je 20ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit 20 ml Wasser gewaschen, sodann getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule gereinigt. Durch Elution mit 25% Essigsäureäthylester/Hexane erhielt man 1,4g 7-Chlor-1,'3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2 H-1-benzazepin-2-on als weißen Feststoff.25 mmol (3 equivalents) of a freshly prepared solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (prepared by adding 9.6 ml of a 2.6 M solution of n-butyllithium in hexane to 7.5 ml of freshly distilled diisopropylamine in 50 ml of tetrahydrofuran at -78 ° C To this was added 3.0g of 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2H-1-benzazepin-2-one (8.35 mmol). After 1.5 hours stirring at -78 ⁰ C 1.5 ml of hexamethylphosphoric triamide was added along with 5.9 g of iodomethane (41.7 mmol, 5 equivalents) was added. The reaction mixture was stirred for 6 hours at -78 ⁰ C to 20 ⁰ C and then stopped with 50 ml of 1 η hydrochloric acid. Stirring was continued at 50 ⁰ C for another 30 minutes. The phases were separated. The aqueous phase was extracted twice with 50 ml of ethyl acetate. The combined organic phase was washed twice with 20 ml of saturated sodium bicarbonate solution and with 20 ml of water, then dried (magnesium sulfate) and concentrated. The residue was purified on a silica gel column. Elution with 25% ethyl acetate / hexanes gave 1.4 g of 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-2H-1 benzazepine-2-one as a white solid.

E) (cis)-7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2 H-1 -benzazepin-2-onE) (cis) -7-Chloro-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-2H-1benzazepin-2-one

Ein Gemisch aus 800mg 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on (2,16mMol), 1,14g Lithiumiodid (8,56mMol, 4Äquivalente) in 20ml Pyridin wurde 20 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das gekühlte Gemisch wurde mit 200 ml Essigsäureäthylester verdünnt, sodann 4mal mit je 30 ml 1 η Salzsäure, 2mal mit je 30 ml gesättigter Kupfer(ll)-sulfatlösung und 30ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben. Man erhielt 400 mg (cis)-7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)r3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on als weißen Feststoff.A mixture of 800 mg of 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-2H-1-benzazepin-2-one (2.16 mmol). , 1.14g lithium iodide (8.56 mmol, 4 equiv.) In 20 mL pyridine was refluxed for 20 hours. The cooled mixture was diluted with 200 ml of ethyl acetate, then washed 4 times with 30 ml of 1 η hydrochloric acid, twice with 30 ml of saturated copper (II) sulfate solution and 30 ml of water. The organic phase was dried (magnesium sulfate) and concentrated. The residue was triturated with ether. 400 mg of (cis) -7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) r3-methyl-2H-1-benzazepin-2-one were obtained as a white solid.

monohydrochloridmonohydrochloride

Eine Aufschlämmung von mit Hexan gewaschenem Natriumhydrid (132mg 50%iges Natriumhydrid in Mineralöl, 2,74mMol) in 20ml Dimethylformamid von 25°C wurde mit 720mg (cis^-Chlor-I.SAS-tetrahydro^-W-methoxyphenyö-S-methyl^H-ibenzazepin-2;on (2,28mMol) versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei 25°C wurde die Lösung klar. 6,7 ml einer 1,7 m Lösung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid (11,4mMol, 5 Äquivalente) in Toluol wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 80⁰C gerührt, sodann auf 25°C gekühlt und mit 1 η Salzsäure gestoppt. Hierauf wurde mit 1 η Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase würde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther verdünnt und mit einer gesättigten Lösung von Salzsäure in Äther behandelt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und filtriert. Der Feststoff wurde mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 780 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff vom F. 228-231⁰C. Dünnschichtchromatographie: Kieselgel; 10% Methanol/ Dichlormethan; R_f-Wert = 0,48A slurry of hexane-washed sodium hydride (132 mg of 50% sodium hydride in mineral oil, 2.74 mmol) in 20 ml of dimethylformamide at 25 ° C was mixed with 720 mg (cis 1-chloro-1SAS-tetrahydro) -W-methoxypheny6-S-methyl The solution became clear after stirring for 1 hour at 25 ° C. 6.7 ml of a 1.7M solution of 2-dimethylaminoethyl chloride (11.4 mmol, 5 equivalents). in toluene was added. The reaction mixture was stirred for 3 hours at 80 ⁰ C, then cooled to 25 ° C and stopped with 1 η hydrochloric acid. to this was made alkaline with 1 η sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried (magnesium sulfate) The residue was diluted with ether and treated with a saturated solution of hydrochloric acid in ether and concentrated The residue was triturated with ether and filtered The solid was washed with ether and dried to give 780 mg of the title compound invention as a white solid, mp 228-231 ⁰ C. TLC: silica gel; 10% methanol / dichloromethane; R _f value = 0.48

Analyse: Berechnet für C₂₂H₂₈N₂O₂CI · 0,8H₂O: C60,36; H6,82; N6,40; CI16,20 Gefunden: C60,39; H 6,45; N 6,32; Cl 16,40.Analysis: Calculated for C ₂₂ H ₂₈ N ₂ O ₂ Cl · 0.8H ₂ O: C60,36; H6,82; N6,40; CI16,20 Found: C60.39; H 6.45; N 6,32; Cl 16,40.

Beispiel 2Example 2

(cis)-7-Chlor-1-t2-(dimethylamino)-äthyl]-3-äthyl-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-onmonohydrochlorid(Cis) -7-chloro-1-t2- (dimethylamino) ethyl] -3-ethyl-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -2H-1-benzazepin-2-one monohydrochloride

A) 7-Chlor-3-äthyl-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2.H-1-benzazepin-2-onA) 7-Chloro-3-ethyl-1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2.H-1-benzazepin-2-one

Eine frisch hergestellte Lösung von Lithiumdiisopropylamid in Tetrahydrofuran (6 Äquivalente, hergestellt durch Zugabe von 19,2ml einer 2,6m Lösung von n-Butyllithium in Hexan zu 15ml frisch destilliertem Diisopropylamin in 80ml Tetrahydrofuran) von -78°C wurde mit 3,0g (8,35 mMol) 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2Hri-benzazepin-2-on (vgl. Beispiel 1 C) versetzt. Nach-1,5stündigem Rühren bei -78⁰C wurden 3ml Hexamethylphosphorsäuretriamid zusammen mit 13,6mUodäthan (zur Entfernung von Jod durch Aluminiumoxid filtriert) zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 Minuten bei -78⁰C (unter Argon) und sodann 6 Tage bei -20⁰C (Trockeneis/Tetrachlorkohlenstoff-Bad) gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 η Salzsäure (50ml) gestoppt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureäthylester (3mal) extrahiert. Die Essigsäureäthylesterextrakte und das Tetrahydrofuran wurden vereinigt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde eingeengt, mit 0,31 g vorher hergestelltem Rohprodukt vereinigt und der Flash-Chromatographie (Kieselgel/3:1-Hexan:Essigsäureäthylester) unterworfen. Man erhielt 0,61 g Produkt.A freshly prepared solution of lithium diisopropylamide in tetrahydrofuran (6 equivalents, prepared by adding 19.2 ml of a 2.6M solution of n-butyllithium in hexane to 15 ml of freshly distilled diisopropylamine in 80 ml of tetrahydrofuran) at -78 ° C was mixed with 3.0 g ( 8.35 mmol) of 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2Hriazobenzpin-2-one (cf., Example 1C). After-stirring for 1.5 hours at -78 ⁰ C were added 3 ml of hexamethylphosphoric triamide together with 13,6mUodäthan (to remove iodine by alumina filtered). The mixture was stirred at -78 ⁰ C for 30 minutes (under argon) and then for 6 days at -20 ⁰ C (dry ice / carbon tetrachloride bath). The reaction was quenched with 1N hydrochloric acid (50 ml). The aqueous phase was extracted with ethyl acetate (3 times). The ethyl acetate extracts and the tetrahydrofuran were combined, washed with saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution and dried (magnesium sulfate). The solution was concentrated, combined with 0.31 g of previously prepared crude product and subjected to flash chromatography (silica gel / 3: 1-hexane: ethyl acetate). 0.61 g of product was obtained.

B) 7-Chlor-3-äthyl-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-onB) 7-Chloro-3-ethyl-1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -2H-1-benzazepin-2-one

Lithiumiodid (0,65g, 4,84mMol) wurde zu 7-Chlor-3-äthyl-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-rnethoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (0,47g, 1,21 mMol) in Pyridin (15ml) und Wasser (3 Tropfen) gegeben und 33 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Gemisch wurde gekühlt,in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1 η Salzsäure (3mal) gewaschen. Die vereinigten Essigsäureäthylesterphasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 0,40g Rohmaterial. Dieses Material wurde mit einem weiteren Ansatz an Rohprodukt (insgesamt 0,49g) vereinigt. Durch Reinigung mittels Flash-Chromatographie (Kieselgel/1:1-Hexan:Essigsäureäthylester) erhielt man 0,38g der Titelverbindung.Lithium iodide (0.65 g, 4.84 mmol) was added to 7-chloro-3-ethyl-1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2H-1-benzazepine. Add 2-one (0.47 g, 1.21 mmol) in pyridine (15 mL) and water (3 drops) and heat at reflux for 33 hours. The mixture was cooled, dissolved in ethyl acetate and washed with 1N hydrochloric acid (3 times). The combined Essigsäureäthylesterphasen were dried (magnesium sulfate) and concentrated. This gave 0.40 g of raw material. This material was combined with another batch of crude product (total 0.49 g). Purification by flash chromatography (silica gel / 1: 1 hexane: ethyl acetate) gave 0.38 g of the title compound.

C) (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-3-äthyl-1_/3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-onmonohydrochloridC) (cis) -7-chloro-1- [2- (dimethylamino) ethyl] -3-ethyl-1 _/ 3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -2H-1-benzazepine 2-one monohydrochloride

Eine Aufschlämmung von vorher gewaschenem (Hexan) Natriumhydrid (—50% in Mineralöl) (0,064g, 1,34mMol, 1,2 Äquivalente) in wasserfreiem Dimethylformamid (10ml) wurde mit7-Chlor-3-äthyl-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (370mg, 1,12 mMol) versetzt. Nach 1 stündigem Rühren des Gemisches bei 25°C wurden 3,2 ml (5,6mMol) 1,7 η N,N-Dimethyl-2-chloräthylamin (in Toluol) zugesetzt. Die Lösung wurde 24 Stunden auf 80⁰C erwärmt. Sodann wurde die Reaktion mit 1 η Salzsäure gestoppt. Hierauf wurde mit einer 50%igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Essigsäureäthylester (2mal) extrahiert und getrocknet (Magnesiumsulfat). Nach Entfernen des Lösungsmittels verblieben 0,49 g eines braunen Öls. Dieses Rohprodukt wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/3:1-Hexan:Essigsäureäthylester, anschließend 2:1 Hexan:Essigsäureäthylester, anschließend 1:1-Hexan:Essigsäureäthylesterund schließlich Essigsäureäthylester) unterworfen. Die das cis-Aminprodukt enthaltenden Fraktionen wurden in Äther gelöst, Das Salz wurde durch tropfenweise Zugabe einer gesättigten Chlorwasserstoff lösung in Äther ausgefällt. Der erhaltene weiße Farbstoff wurde durch Abnutschen gewonnen. Man erhielt 200 mg Produkt. Dastrans-Isomer mit niedrigerem R_rWert der Titelverbindung (10 mg) wurden ebenso wie ein cis-trans-Gemisch (50 mg) sowie nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial (40 mg) erhalten. Analyse: Berechnet für C₂₃H₂₉CIN₂O₂ HCI · 0,23H₂O : C62,56; H6,95; N6,36; CI16,06 Gefunden: C62,56; H6,80; N6,22; Cl 16,00.A slurry of previously washed (hexane) sodium hydride (-50% in mineral oil) (0.064 g, 1.34 mmol, 1.2 equiv) in anhydrous dimethylformamide (10 mL) was treated with 7-chloro-3-ethyl-1,3,4, 5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -2H-1-benzazepin-2-one (370 mg, 1.12 mmol). After stirring the mixture at 25 ° C for 1 hour, 3.2 ml (5.6 mmol) of 1.7 N, N-dimethyl-2-chloroethylamine (in toluene) was added. The solution was heated at 80 ^° C. for 24 hours. Then the reaction was stopped with 1 η hydrochloric acid. It was then basified with a 50% sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate (twice) and dried (magnesium sulfate). Removal of the solvent left 0.49 g of a brown oil. This crude product was subjected to flash chromatography (silica gel / 3: 1 hexane: ethyl acetate, then 2: 1 hexane: ethyl acetate, then 1: 1 hexane: ethyl acetate and finally ethyl acetate). The fractions containing the cis-amine product were dissolved in ether. The salt was precipitated by dropwise addition of a saturated hydrogen chloride solution in ether. The resulting white dye was recovered by suction. 200 mg of product were obtained. The lower R _r value of the title compound (10 mg) was also obtained as was a cis-trans mixture (50 mg) and unreacted starting material (40 mg). Analysis: Calculated for C ₂₃ H ₂₉ CIN ₂ O ₂ HCl · 0.23H ₂ O: C 62.56; H6,95; N6,36; CI 16.06 Found: C62.56; H6,80; N6,22; Cl 16.00.

Beispiel 3Example 3

(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-1-benzazepin-2-onmonohydrochlorid(Cis) -7-chloro-1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -2H-1 benzazepin-2-one monohydrochloride

A) 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-onA) 7-Chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -1- (methoxymethyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2H-1-benzazepin-2-one

Eine Losung von 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (270mg, 0,75mMol, vgl. Beispiel 1C) in Dimethylformamid (10ml) wurde in einem Eis/Wasser-Bad auf 0 bis 5⁰C gekühlt und mit 50% Natriumhydrid (72mg, 1,5mMol) versetzt. Nach 15minütigem Rühren bei 0 bis 5°C wurde Methoxymethylbromid (240μΙ, 3 mMol) tropfenweise zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden bei 0 bis 5⁰C gerührt. Das überschüssige Natriumhydrid wurde durch Zugabe von Wasser zerstört. Das erhaltene Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Äther (3mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/5-30% Essigsäureäthylester:Hexan) unterworfen. Man erhielt 233mg derTitelverbindung als Öl.A solution of 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2H-1-benzazepin-2-one (270 mg, 0.75 mmol, see example 1C) in dimethylformamide (10ml) was cooled in an ice / water bath to 0 to 5 ⁰ C and (with 50% sodium hydride 72 mg, 1.5 mmol) was added. After stirring at 0 to 5 ° C for 15 minutes, methoxymethylbromide (240μΙ, 3mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for a further 2 hours at 0 to 5 ⁰ C. The excess sodium hydride was destroyed by the addition of water. The resulting mixture was extracted with ether. The aqueous phase was extracted with ether (3 times). The combined organic phases were dried (magnesium sulfate) and concentrated. The crude residue was subjected to flash chromatography (silica gel / 5-30% ethyl acetate: hexane). 233 mg of the title compound were obtained as an oil.

B) y-Chlor-I^AB-tetrahydro-S-dnethoxycarbonyD-i-tmethoxymethyO^-ti-methoxyphenyD-S-ta-propenyD-ZH-i-benzazepin-2-onB) y-Chloro-1-AB-tetrahydro-S-dinethoxycarbonyD-i-t-methoxymethyO-ti-methoxyphenyl-S-ta-propenyl-ZH-i-benzazepin-2-one

Eine auf 0 bis 5⁰C gekühlte Suspension von 50%igem Natriumhydrid (48mg, 1 mMol) in Dimethylformamid (5ml) wurde tropfenweise mit einer Lösung von 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (102mg, 0,25mMol) in Dimethylformamid (1 ml) versetzt. Nach 20minütigem Rühren bei 0 bis 5⁰C wurde Allylbromid (360μΙ, 4mMol) tropfenweise zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei O⁰C bis Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Natriumhydrid wurde mit Wasser zerstört, und das Gemisch wurde mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Äther (2mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde mit Hexan (20 ml) verrieben. Man erhielt 93 mg der weißen, kristallinen Titelverbindung (die Mutterlauge enthielt weiteres Produkt).One to 5 ⁰ C cooled suspension of 50% sodium hydride at 0 (48 mg, 1 mmol) in dimethylformamide (5ml) was added dropwise with a solution of 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) Add 1- (methoxymethyl) -4- (4-methoxyphenyl) -2H-1-benzazepin-2-one (102mg, 0.25 mmol) in dimethylformamide (1 mL). After stirring for 20 minutes at 0 to 5 ⁰ C allyl bromide (360μΙ, 4mMol) was added dropwise, and the reaction mixture was stirred for 2 hours at ⁰ ° C to room temperature. Excess sodium hydride was destroyed with water and the mixture was extracted with ether. The aqueous phase was extracted with ether (2 times). The combined organic phases were dried (magnesium sulfate) and concentrated. The crude residue was triturated with hexane (20 ml). 93 mg of the white, crystalline title compound were obtained (the mother liquor contained further product).

C) 7-ChIoM, 3,4,5-tetrahydro-3-{methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2 H-1 -benzazepin-2-onC) 7-chloro, 3,4,5-tetrahydro-3- {methoxycarbonyl) -4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -2H-1-benzazepine-2-one

Eine Suspension von 7-Chlor-1,3,4, 5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(4-methoxyph'enyl)-3-(2-propenyl)-2H-1-benzazepin-2-on (715mg, 1,61 mMol) in Methanol (40ml) wurde unter Rühren mit konzentrierter Schwefelsäure (6ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 8 Stunden unter Rückfluß (Badetemperatur 75 bis 8O⁰C) erwärmt und sodann mit Dichlormethan verdünnt. Die Schwefelsäure wurde durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung sorgfältig neutralisiert. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan (2mal) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Die eingeengte Lösung wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/10-30% EssigsäureäthylesterHexan) unterworfen. Man erhielt 700 mg der Titelverbindung.A suspension of 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -1- (methoxymethyl) -4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -2H-1 Benzozepine-2-one (715 mg, 1.61 mmol) in methanol (40 mL) was treated with concentrated sulfuric acid (6 mL) with stirring. The reaction mixture was heated for 8 hours under reflux (bath temperature 75 to 8O ⁰ C), and then diluted with dichloromethane. The sulfuric acid was carefully neutralized by adding saturated sodium bicarbonate solution. The mixture was extracted with dichloromethane (2 times). The combined extracts were dried over anhydrous magnesium sulfate. The concentrated solution was subjected to flash chromatography (silica gel / 10-30% ethyl acetate-hexane). 700 mg of the title compound were obtained.

D) 7-ChIoM, 3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2 H-1 -benzazepin-2-onD) 7-Chloro, 3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -2H-1-benzazepine-2-one

Lithiumiodid (0,90g", 6,7 mMol) wurde zu 7-Chlor-1,3,4,5-tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2 H-1-benzazepin-2-on (670 mg, 1,68mMol)-in Pyridin (5 ml) gegeben. 3 Tropfen Wasser wurden zugesetzt und das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1 η Salzsäure (3mal) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe, bräunliche Feststoff wurde in Essigsäureäthylester gelöst und durch eine Kieselgellage (zur Entfernung der braunen Färbung) abgenutscht. Das Kieselgel wurde mehrmals mit Essigsäureäthylester gespült. Die organische Lösung wurde eingeengt und unter vermindertem Druck ' getrocknet. Es verblieben 0,52g der Titelverbindung als grauweißer Feststoff.Lithium iodide (0.90 g, 6.7 mmol) was added to 7-chloro-1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -2 H-1-benzazepin-2-one (670 mg, 1.68 mmol) in pyridine (5 mL), 3 drops of water were added and the mixture was stirred at reflux overnight The solution was dissolved in ethyl acetate and The crude, brownish solid was dissolved in ethyl acetate and filtered through a pad of silica gel (to remove the brown color), and the silica gel was rinsed several times with ethyl acetate. The organic solution was concentrated and dried under reduced pressure to leave 0.52 g of the title compound as an off-white solid.

E) (cis)-7-Chlor-1 -[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-me'thoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2 H-1 -benzazepin-2-onmonohydrochloridE) (cis) -7-chloro-1 - [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methylthoxyphenyl) -3- (2-propenyl) - 2 H-1-benzazepine-2-one monohydrochloride

Eine Aufschlämmung von gewaschenem (Hexan) Natriumhydrid (—50% in Mineralöl) (0,09g, 1,83 mMol, 1,2 Äquivalente) in Dimethylformamid (13ml) wurde unter Rühren mit 7-ChIoM, 3,4, 5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-1-. benzazepin-2-on (520mg, 1,52mMoi) versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei 25⁰C wurde 1,7 η N, N-Dimethyl^-chlor-äthylamin (in Toluol) (4,5 ml, 7,60 mMol) zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Sekunden unter Rühren auf 80⁰C erwärmt. Sodann wurde die Reaktion mit 1 η Salzsäure gestoppt. Das Gemisch wurde mit 50prozentiger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, mit Essigsäureäthylester (2mal) extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingeengt und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohmaterial wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/1 % MethanokDichlormethan, anschließend 2% MethanokDichlormethan) unterworfen. Diedascis-Isomere enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt—400 mg eines halbfesten Produkts. Der Rückstand wurde zusammen mit Äther eingedampft. Man erhielt 310 mg eines flockigen weißen Feststoffs. Dieses Material wurde in Äther gelöst und mit Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, versetzt. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde durch Abnutschen gewonnen. Man erhielt 200 mg der Titelverbindung. Ein cis-trans-Gemisch und wenig reines trans-Produkt wurden ebenfalls bei der Flash-Chromatographie erhalten. Analyse: Berechnet für C₂₄H₂₉CLN₂O₂ · HCL: C 64,14; H 6,73; N 6,23; Cl 15,78; gefunden: C 63,92; H 6,72, N 6,13; Cl 15,74.A slurry of washed (hexane) sodium hydride (-50% in mineral oil) (0.09 g, 1.83 mmol, 1.2 equiv.) In dimethylformamide (13 mL) was added under stirring with 7-chloro, 3,4,5-tetrahydro -4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -2H-1. benzazepin-2-one (520mg, 1.52mMoi). After stirring for 1 h at 25 ⁰ C 1.7 η N, N-dimethyl ^ -chloro-ethylamine (in toluene) (4.5 mL, 7.60 mmol) was added, and the mixture was 3 seconds with stirring to 80 ⁰ C heated. Then the reaction was stopped with 1 η hydrochloric acid. The mixture was basified with 50% sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate (twice), dried (magnesium sulfate), concentrated and dried under reduced pressure. The crude material was subjected to flash chromatography (silica gel / 1% methanochloromethane, then 2% methanochloromethane). Diedascis isomers containing fractions were combined and concentrated. 400 mg of a semi-solid product were obtained. The residue was coevaporated with ether. 310 mg of a fluffy white solid were obtained. This material was dissolved in ether and treated with ether saturated with hydrogen chloride. The resulting white precipitate was collected by suction. 200 mg of the title compound were obtained. A cis-trans mixture and low-purity trans product were also obtained by flash chromatography. Analysis: Calculated for C ₂₄ H ₂₉ CLN ₂ O ₂ · HCl: C, 64.14; H 6.73; N 6.23; Cl 15,78; Found: C, 63.92; H 6,72, N 6,13; Cl 15,74.

Beispiel 4 'Example 4 '

(c|s)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2 H-1 -benzazepin-2-onmonohydrochlorid(c | s) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-7- (trifluoromethyl) -2H-1 benzazepine-2-one monohydrochloride

A) [2-(2-Nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylesterA) [2- (2-nitro-5-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -malonic acid dimethyl ester

Ein 2 Liter fassender Dreihalskolben (unter Stickstoff) wurde mit 67,0 g (0,293MoI) Dimethyl-p-methoxybenzyliden-malonat und 450ml Dimethylformamid, versetzt. Die gerührte Lösung wurde mit 18,7 g (0,39MoI) einer 50prozentigen Natriumhydriddispersion versetzt. Dieses Gemisch wurde innerhalb von 1 Stunde tropfenweise mit einer Lösung von 60,5g (0,253Mol)2-Nitro-5-(trifluormethyl)-toluol in 50 ml Dimethylformamid behandelt, wobei die Temperatur bei 28 bis 32⁰C gehalten wurde (am Ende der Zugabe stieg die Temperatur auf 38°C und wurde rasch auf 30⁰C gekühlt). Dieses Gemisch wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, gekühlt, portionsweise mit 25ml Essigsäure behandelt und in 2,5 Liter Eiswasser gegossen. Das Gemisch wurde mit 250ml Dichlormethan (3mal) extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat) filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Man erhielt 126g eines blaßbraunen halbfesten Produkts. Dieses Produkt wurde in 270ml Methanol gelöst, gekühlt und filtriert. Man erhielt 72,8g eines blaßgelben Produkts vom F. 110-112⁰C, R_rWert = 0,74(1:1 Äthylacetat-Hexan). Eine aus Methanol umkristallisierte Probe wies einen F. von 111-113°Cauf.A 2 liter 3-neck flask (under nitrogen) was charged with 67.0 g (0.293 mol) of dimethyl p-methoxybenzylidene malonate and 450 ml of dimethylformamide. To the stirred solution was added 18.7 g (0.39 mol) of a 50 percent sodium hydride dispersion. This mixture was added dropwise over 1 hour with a solution of 60,5g (0,253Mol) 2-nitro-5- (trifluoromethyl) toluene in 50 ml of dimethylformamide, treated, with the temperature at 28 to 32 ⁰ C was maintained (at the end the addition the temperature rose to 38 ° C and was rapidly cooled to 30 ⁰ C). This mixture was stirred for 4 hours at room temperature, cooled, treated portionwise with 25 ml of acetic acid and poured into 2.5 liters of ice-water. The mixture was extracted with 250 mL of dichloromethane (3 times), dried (magnesium sulfate), filtered and the solvent was evaporated. 126g of a pale brown semi-solid product were obtained. This product was dissolved in 270 ml of methanol, cooled and filtered. 72,8g of a pale yellow product, melting at 110-112 ⁰ C was obtained, R _r value = 0.74 (1: 1 ethyl acetate-hexane). A sample recrystallized from methanol had a melting point of 111-113 ° C.

B) a-Methyl-[2-(2-nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylesterB) α-Methyl- [2- (2-nitro-5-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -malonic acid dimethyl ester

[2-(2-Nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (7,00g, 15,4mMol) wurde in wasserfreiem Dimethylformamid (35ml)'unter Argon gelöst. Vorgewaschenes (Hexan) 50prozentiges Natriumhydrid (0,89g 18,4mMol) wurde unter Rühren zugegeben. Der Rührvorgang wurde 20 Minuten fortgesetzt, wonach tropfenweise Jodmethan (durch Aluminiumoxid filtriert), (11,6g, 5,1 ml, 81,5 mMol, spezifisches Gewicht 2,24 bis 2,27, 5 Äquivalente) zugesetzt wurde. Man ließ das Gemisch insgesamt 4,5 Stunden rühren. Die Lösung wurde zwischen Essigsäureäthylester und 1 η Salzsäure verteilt. Die organische Phase wurde gewonnen und wieder mit 1 η Salzsäure, gesättigter Kaliumcarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Der eingeengte Rückstand wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/9:1-Hexan:Essigsäureäthylester, anschließend 8:2-Hexan:Essigsäureäthylester) unterzogen. Das Produkt wurde aus den entsprechenden Fraktionen-gewonnen und eingeengt. Man erhielt 6,90 g der Titelverbindung als viskoses Öl. .[2- (2-nitro-5-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -malonic acid dimethyl ester (7.00g, 15.4 mmol) was dissolved in anhydrous dimethylformamide (35 ml) under argon. Prewashed (hexane) 50 percent sodium hydride (0.89 g, 18.4 mmol) was added with stirring. Stirring was continued for 20 minutes, after which iodomethane (filtered through alumina) (11.6 g, 5.1 mL, 81.5 mmol, specific gravity 2.24-2.27, 5 equivalents) was added dropwise. The mixture was allowed to stir for a total of 4.5 hours. The solution was partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. The organic phase was recovered and washed again with 1N hydrochloric acid, saturated potassium carbonate solution and saturated sodium chloride solution and dried (magnesium sulfate). The concentrated residue was subjected to flash chromatography (silica gel / 9: 1-hexane: ethyl acetate, then 8: 2-hexane: ethyl acetate). The product was recovered from the appropriate fractions and concentrated. This gave 6.90 g of the title compound as a viscous oil. ,

C) a-Methyl-[2-(2-amino-5-trifluormethylphenyl)-1-{4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylesterC) α-Methyl- [2- (2-amino-5-trifluoromethyl-phenyl) -1- {4-methoxyphenyl) -ethyl] -malonic acid dimethyl ester

a-Methyl-[2-(2-nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (6,80g, 14,9 mMol) wurde in Methanol (200 ml) unter Argon bei Raumtemperatur gelöst. Pulverisiertes Zinn(ll)-chlorid-dihyd rat (17,48g, 77,5 mMol) wurde zugesetzt, wonach eine Zugabe von konzentrierter Salzsäure (19 ml) unter Rühren folgte. Nach 1,5 Stunden wurden Celite, Essigsäureäthylester und gesättigte Kaliumcarbonatlösung unter Rühren zugesetzt (das Kaliumcarbonat wurde portionsweise zugesetzt). Die Suspension wurde durch eine Celite-Schicht filtriert. Die Schicht wurde sodann mit Essigsäureäthylester (3mal) gespült. Das Filtrat wurde eingeengt, und der erhaltene weiße Feststoff wurde mit 10% Methanol :Wasser verrieben und getrocknet. Man erhielt 6,02 g der Titelverbindung.α-Methyl- [2- (2-nitro-5-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -malonic acid dimethyl ester (6.80g, 14.9mmol) was dissolved in methanol (200ml) under argon dissolved at room temperature. Powdered stannous chloride dihydrate (17.48 g, 77.5 mmol) was added followed by addition of concentrated hydrochloric acid (19 mL) with stirring. After 1.5 hours, celite, ethyl acetate, and saturated potassium carbonate solution were added with stirring (the potassium carbonate was added portionwise). The suspension was filtered through a celite layer. The layer was then rinsed with ethyl acetate (3 times). The filtrate was concentrated and the resulting white solid was triturated with 10% methanol: water and dried. 6.02 g of the title compound were obtained.

D) 1,3,4, S-Tetrahydro-S-imethoxycarbonylJ^-tmethoxyphenyD-S-methyl-y-ltrlfluormethyD^H-i-benzazepin^-onD) 1,3,4-S-Tetrahydro-S-imethoxycarbonyl-J-t-methoxyphenyl-S-methyl-y-1,1-trifluoromethyl-1-H-i-benzazepine-1-one

25prozentiges (Gew.-%) Natriummethoxid in Methanollösung (14,2ml, 625mMol, 4,6Äquivalente, d = 0,945) unda-Methyl-[2-(2-amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (5,96g, 13,56 mMol) in Methanol (30ml) und wasserfreiem Dimethylformamid (35ml) wurden über Nacht unter Rückfluß (~95°C) erwärmt. 1 η Salzsäure wurde unter Rühren zugesetzt, wodurch sich ein weißer Niederschlag bildete, der abgenutscht, mit Wasser gewaschen (3mal) und unter vermindertem Druck getrocknet wurde. Man erhielt 4,88g eines weißen Feststoffs, der eine durch NMR-Spektroskopie nachweisbare Verunreinigung aufwies. Die Verunreinigung verschwand nach Stehenlassen der Probe über Nacht.25 percent (wt%) sodium methoxide in methanol solution (14.2 mL, 625 mmol, 4.6 equivalents, d = 0.945) and α-methyl [2- (2-amino-5-trifluoromethylphenyl) -1- (4-methoxyphenyl) - ethyl] -malonic acid dimethyl ester (5.96g, 13.56mmol) in methanol (30ml) and anhydrous dimethylformamide (35ml) were heated at reflux (~ 95 ° C) overnight. 1 η hydrochloric acid was added with stirring, forming a white precipitate, which was filtered with suction, washed with water (3 times) and dried under reduced pressure. This gave 4.88 g of a white solid which had an impurity detectable by NMR spectroscopy. The contaminant disappeared after leaving the sample overnight.

E) 1,3,4, 5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-onE) 1,3,4,5-Tetrahydro-4- (methoxyphenyl) -3-methyl-7- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one

. Lithiumiodid (5,26g, 39,3mMol) wurde zu 1,3,4, 5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on, (4,00g, 9,82 mMol) in Pyridin (40 ml) (5 Tropfen Wasser wurden zugesetzt) gegeben, und das Gemisch wurde 8 V2 Stunden unter Rühren und unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde in Essigsäureäthyiester gelöst und mit 1 η Salzsäure (3mal) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 3,43g derTitelverbindung als Feststoff., Lithium iodide (5.26g, 39.3 mmol) was added to 1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (methoxyphenyl) -3-methyl-7- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepine. 2-one, (4.00 g, 9.82 mmol) in pyridine (40 mL) (5 drops of water were added), and the mixture was heated at reflux for 8 h with stirring and stirring. The solution was dissolved in ethyl acetate and washed with 1N hydrochloric acid (3 times). The organic phase was dried (magnesium sulfate) and concentrated. This gave 3.43 g of the title compound as a solid.

F) (cis)-1-f2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-{4-methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochloridF) (cis) -1-f2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- {4-methoxyphenyl) -3-methyl-7- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepine -2-one monohydrochloride

Eine Lösung von 1, 3,4, 5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (3,37g, 9,65mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (75 ml) wurde unter Rühren mit vorgewaschenem (Hexan) 50prozentigem Natriumhydrid (5,56g, 11,.58mMol, 1,2 Äquivalente) versetzt. Nach etwa 20 Minuten wurde 1,7η (in Toluol) N, N-Dimethyl-2-chloräthylamin (24,0 ml, 40,8 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden auf 85°C erwärmt. Sodann wurde das Gemisch mit 50prozentigem Natriumhydrid alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthyiester (3mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der dunkle, ölige Rückstand wurde unter verminderten Druck gebracht. Das Rohmaterial wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/1 %-Methanol:Dichlormethan, anschließend 3% Methanol :Dichlormethan) unterworfen. Das angesäuerte (mit Chlorwasserstoff gesättigter Äther) Produkt wog 1,06g. Analyse: Berechnet für C₂₃H₂₇F₃N₂O₂ H₂O · HCL:C 58,10; H 6,36; N 5,89; CL 7,46; F 12,0; gefunden: C 58,10; H 5,90; N 5,75; Cl 7,94; F 11,5.A solution of 1, 3,4, 5-tetrahydro-4- (methoxyphenyl) -3-methyl-7- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one (3.37 g, 9.65 mmol) in anhydrous dimethylformamide Prewashed (hexane) 50% sodium hydride (5.56 g, 11.58 mmol, 1.2 equiv.) Was added (75 mL) with stirring. After about 20 minutes, 1.7 g (in toluene) of N, N-dimethyl-2-chloroethylamine (24.0 mL, 40.8 mmol) was added. The mixture was heated at 85 ° C for 4 hours. The mixture was made alkaline with 50% sodium hydride and extracted with ethyl acetate (3 times). The combined organic phases were dried (magnesium sulfate) and concentrated. The dark, oily residue was brought under reduced pressure. The crude material was subjected to flash chromatography (silica gel / 1% methanol: dichloromethane, then 3% methanol: dichloromethane). The acidified (hydrogen chloride saturated ether) product weighed 1.06g. Analysis: Calculated for C ₂₃ H ₂₇ F ₃ N ₂ O ₂ H ₂ O · HCL: C 58.10; H 6,36; N 5.89; CL 7:46; F 12.0; Found: C 58.10; H 5.90; N 5.75; Cl 7,94; F 11.5.

Beispiel 5Example 5

(cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid(Cis) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -7-trifluoromethyl) -2H-1 benzazepine-2-one monohydrochloride

Methode IMethod I

A) [2-(2-Amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylesterA) [2- (2-Amino-5-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -malonic acid dimethyl ester

Eine Suspension von 25,0g (0,055MoI) [2-(2-Nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäuredimethylester (vgl. Beispiel 4A) in 200 ml Methanol wurde mit einer kalten Suspension von 2,5g 5% Palladium-auf-Aktivkohle in 50 ml Methanol (unter Stickstoff) behandelt und bei einem Wasserstoffdruck von 4,08 bar (58 Ib) in eine Parr-Apparatur gebracht. Die theoretische Wasserstoffmenge wurde in etwa 30 Minuten verbraucht. Dieses Gemisch wurde sodann 1 Stunde auf 50 bis 55°C erwärmt, um zu gewährleisten, daß die gesamte Stickstoffverbindung in Lösung ging. Das Gemisch wurde aus der Parr-Apparatur entnommen und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Kolben wurde zum Auflösen des kristallisierten Produkts erwärmt. Die heiße Lösung wurde durch Celite (unter Stickstoff) filtriert und mit heißem Methanol-gewaschen. Das farblose Filtrat wurde auf einem Rotationsverdampfer unter Bildung von 22,2 g eines nahezu farblosen Feststoffs eingeengt. Der Feststoff wurde mit 100ml Hexan und sodann mit 50 ml Hexan verrieben. Das Lösungsmittel wurde dekantiert. Das mitgerissene Lösungsmittel wurde an einem Rotationsverdampfer entfernt. Man erhielt 21,3 g Produkt vom F. 124—127⁰C. Eine Probe dieses Materials schmolz nach Kristallisation aus Methanol bei 125-127°C.A suspension of 25.0 g (0.055 mol) of [2- (2-nitro-5-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -malonate, dimethyl ester (see Example 4A) in 200 ml of methanol was treated with a cold suspension of 2.5 g of 5% palladium on charcoal in 50 ml of methanol (under nitrogen) and placed in a Parr apparatus at a hydrogen pressure of 4.08 bar (58 lb). The theoretical amount of hydrogen was consumed in about 30 minutes. This mixture was then heated at 50 to 55 ° C for 1 hour to ensure that all the nitrogen compound went into solution. The mixture was removed from the Parr apparatus and allowed to stand at room temperature overnight. The flask was heated to dissolve the crystallized product. The hot solution was filtered through celite (under nitrogen) and washed with hot methanol. The colorless filtrate was concentrated on a rotary evaporator to give 22.2 g of an almost colorless solid. The solid was triturated with 100 ml of hexane and then with 50 ml of hexane. The solvent was decanted. The entrained solvent was removed on a rotary evaporator. This gave 21.3 g of product, mp 124-127 ⁰ C. A sample of this material melted after crystallization from methanol at 125-127 ° C.

B) 1,3,4, B-Tetrahydro-S-lmethoxycarbonyO^-fmetho.xyphenyO-T-ftrifluormethyO^H-i-benzazepin^-onB) 1,3,4, B-tetrahydro-S-methoxy-carbonylO.sub.2 -methoxyxyphenyl O-T-trifluoromethyl-O, H-i-benzazepine -on

Unter einer Argonatmosphäre wurde eine gerührte Lösung von [2-(2-Amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyD-äthyl]-malonsäure-dimethylester (20,0g, 0,047MoI) in 200ml Methanol mit 13,3ml 25prozentigem Natriummethoxid in Methanol behandelt und unter Rückfluß erwärmt. Nach einer Erwärmungszeit von etwa 2,75 Stunden wurde das Gemisch in Eiswasser gekühlt und zur Ausfällung des Produkts mit 1 η Salzsäure versetzt. Sodann wurde in einem Eiswasserbad gerührt, anschließend filtriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 19,0g Produkt. Das Produkt wurde in 30ml Isopropanol suspendiert, 1 Stunde stehengelassen, filtriert und mit Isopropanol und Hexan gewaschen. Man erhielt 13,64g der Titelverbindung vom F. 161-163°C.Under an argon atmosphere, a stirred solution of [2- (2-amino-5-trifluoromethylphenyl) -1- (4-methoxyphenyld-ethyl] -malonic acid dimethyl ester (20.0g, 0.047 mol) in 200 mL of methanol with 13.3 mL of 25 percent After a heating time of about 2.75 hours, the mixture was cooled in ice water and precipitated with 1N hydrochloric acid to precipitate the product, which was stirred in an ice-water bath, then filtered, washed with water and then The product was suspended in 30 ml of isopropanol, allowed to stand for 1 hour, filtered and washed with isopropanol and hexane to give 13.64 g of the title compound, mp 161.degree.-163.degree.

C) 1,3,4, B-Tetrahydro-S-dnethoxycarbonyll-i-fmethoxymethyD^-imethoxyphenyO-y-ftrifluormethylJ-aH-i-benzazepin-a-onC) 1,3,4, B-Tetrahydro-S-dinethoxycarbonyl-i-fmethoxymethyld ^ -imethoxy-phenyl-O-y-trifluoromethyl-aH-i-benzazepine-a-one

Eine Suspension von Natriumhydrid (360 mg, 7,SkmMol,50%igeÖldispersion/mehrmals mit trockenem Äther vorgewaschen) in wasserfreiem Dimethylformamid (30 ml) wurde'auf 0 bis 5°C gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 1,3, 4, B-Tetrahydro-S-imethoxycarbonylM-fmethoxyphehyO^-itrifluormethyO^H-i-benzazepin^-on (1,9g, 5mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (15 ml) versetzt. Das Gemisch wurde weitere 20 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt, wonach tropfenweise Brommethyläther (800 μΙ, 1OmMoI) zugesetzt wurde und der Rührvorgang bei dieser Temperatur 1 weitere Stunde fortgesetzt wurde. Überschüssiges Natriumhydrid wurde durch Zugabe von Wasser zerstört. Das Gemisch wurde mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit Äther extrahiert (3mal), und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe ölige Rückstand wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/5-25% EssigsäureäthylesterHexan) unterworfen. Man erhielt 1,67g derTitelverbindung als Öl.A suspension of sodium hydride (360mg, 7mgmoles, 50% oil dispersion / prewashed several times with dry ether) in anhydrous dimethylformamide (30mL) was cooled to 0 to 5 ° C and added dropwise with stirring to a solution of 1.3, 4, B-Tetrahydro-S-imethoxycarbonylM-fmethoxyphehyO ^ -trifluoromethyl-1H-benzazepin ^ -one (1.9g, 5 mmol) in anhydrous dimethylformamide (15 ml). The mixture was stirred for a further 20 minutes at 0 to 5 ° C, after which was added dropwise bromomethyl ether (800 μΙ, 1OmMoI) and the stirring was continued at this temperature for 1 additional hour. Excess sodium hydride was destroyed by the addition of water. The mixture was diluted with ether and washed with water. The aqueous phase was extracted with ether (3 times) and the combined extracts were dried (magnesium sulfate) and concentrated. The crude oily residue was subjected to flash chromatography (silica gel / 5-25% ethyl acetate-hexane). 1.67 g of the title compound was obtained as an oil.

D) 1,3_/4,5-Tetrahydro-3-(methoxyparbonyl)-1-(rnethoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-be'nzazepin-2-onD) 1,3 _/ 4,5-Tetrahydro-3- (methoxyparbonyl) -1- (methoxymethyl) -4- (methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -7- (trifluoromethyl) -2H-1-be ' nzazepin-2-one

Eine Suspension von Natriumhydrid (384 mg, 8 mMol, 50%igeÖldispersion) in wasserfreiem Dimethylformamid (35 ml) wurde in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt und unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (917mg, 21 mMol) in Dimethylformamid (8ml) versetzt. Nach 30minütigem Rühren bei 0 bis 5⁰C wurde AllyIbromid (1,5 ml) in einer Portion zugesetzt. Man ließ das Gemisch weitere 3 Stunden bei 0 bis 5⁰C stehen, wonach überschüssiges Hydrid durch Zugabe von Wasser zerstört wurde. Sodann wurde das Gemisch mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Äther (3mal) extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der rohe Rückstand wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/5-20% EssigsäureäthylesterHexan) unterworfen. Man erhielt 905mg der Titelverbindung in kristalliner Form.A suspension of sodium hydride (384 mg, 8 mmol, 50% oil dispersion) in anhydrous dimethylformamide (35 ml) was cooled in an ice / water bath and added dropwise with stirring to a solution of 1,3,4,5-tetrahydro-3 - (methoxycarbonyl) -1- (methoxymethyl) -4- (methoxyphenyl) -7- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one (917mg, 21mmol) in dimethylformamide (8ml). After stirring for 30 minutes at 0 to 5 ⁰ C AllyIbromid (1.5 ml) was added in one portion. The mixture was allowed to stand for a further 3 hours at 0 to 5 ⁰ C, after which excess hydride was destroyed by the addition of water. The mixture was diluted with ether and washed with water. The aqueous phase was extracted with ether (3 times). The combined ether extracts were dried (magnesium sulfate) and concentrated. The crude residue was subjected to flash chromatography (silica gel / 5-20% ethyl acetate-hexane). 905 mg of the title compound were obtained in crystalline form.

E) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-onE) 1,3,4,5-Tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -7- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one

Konzentrierte Schwefelsäure (8 ml) und wasserfreies Lithiumbromid (720 mg, 8mMol) wurden unter Rühren zu einer Suspension von 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (905mg, 1,9mMol) in Methanol (40ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß (Badtemperatur = 80-85⁰C) 9 Stunden erwärmt und sodann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Säure wurde sorgfältig durch Zugabe von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung neutralisiert. Sodann wurde mit Essigsäureäthylester (3mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 858 mg der Titelverbindung als Feststoff.Concentrated sulfuric acid (8 ml) and anhydrous lithium bromide (720 mg, 8 mmol) were added to a suspension of 1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -1- (methoxymethyl) -4- (methoxyphenyl) with stirring. Add 3- (2-propenyl) -7- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one (905 mg, 1.9 mmol) in methanol (40 ml). The reaction mixture was heated at reflux (bath temperature = 80-85 ⁰ C) for 9 hours and then allowed to stand overnight at room temperature. The acid was carefully neutralized by adding saturated sodium bicarbonate solution. It was then extracted with ethyl acetate (3 times). The combined organic phases were dried (magnesium sulfate) and concentrated. 858 mg of the title compound were obtained as a solid.

F) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-{2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-onF) 1,3,4,5-Tetrahydro-4- (methoxyphenyl) -3- {2-propenyl) -7- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one

Lithiumiodid (1,08g, 8,04mMol) wurde zu 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on (870 mg, 2,01 mMol) in Pyridin (14ml) gegeben. Nach Zugabe von 3 Tropfen Wasser wurde das Gemisch 6,5 Stunden unter Rückfluß gerührt. Die Lösung wurde in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1 η Salzsäure (3mal) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 0,79 g Feststoff. Das Rohmaterial wurde als solches in der nächsten Stufe eingesetzt.Lithium iodide (1.08 g, 8.04 mmol) was added to 1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -7- (trifluoromethyl) -2H- Add 1-benzazepin-2-one (870 mg, 2.01 mmol) in pyridine (14 mL). After adding 3 drops of water, the mixture was stirred at reflux for 6.5 hours. The solution was dissolved in ethyl acetate and washed with 1 N hydrochloric acid (3 times). The organic phase was dried (magnesium sulfate) and concentrated. This gave 0.79 g of solid. The raw material was used as such in the next step.

G) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthy^1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochloridG) (cis) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] 1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -7- (trifluoromethyl) -2H -1-benzazepin-2-one monohydrochloride

Eine Aufschlämmung von gewaschenem (Hexan) Natriumhydrid (—50% in Mineralöl) (0,10g, 2,11 mMol) in Dimethylformamid (13 ml) wurde unter Rühren mit 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (660mg, 1,76mMol) versetzt. Nach 1 Stunde bei 25°C wurde 1,7η N,N-Dimethyl-2-chloräthylamin (in Toluol) (5,2ml, 8,80jnMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren über Nacht auf 80⁰C erwärmt. Sodann wurde das Gemisch mit 1 η Salzsäure gestoppt, mit 50% Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Essigsäureätyhlester (2mal) extrahiert und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das eingeengte rohe Gemisch wog 0,77 g. Der Feststoff wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/1 % MethanokDichlormethan, anschließend 2% MethanohDichlormethan, anschließend 3% MethanohDichlormethan) unterworfen. Entsprechende Fraktionen enthielten das gewünschte cis-freie AmiViprodukt, das gesammelt (durch Rotationsverdampfung eingeengte Fraktionen) und in Äther gelöst wurde. EinegeringeMengeanin Äther unlöslichem Material (vermutlich Kieselgel) wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde mit Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, behandelt. Der erhaltene Niederschlag wurde durch Abnutschen gewonnen und mit Äther gespült. Die Titelverbindung wog 190 mg. Ein Gemisch von cis/trans-Produkt sowie reines trans-Produkt wurden ebenfalls durch die Flash-Chromatographie erhalten. Analyse: Berechnet für C₂₅H₂₉F₃N₂O₂ · HCI · 0,44H₂O: C 61,17; H 6,34; N 5,71; Cl 7,22; F 11,61; gefunden: C 61,17; H 6,07; N 5,58; Cl 6,98; F 11,32.A slurry of washed (hexane) sodium hydride (-50% in mineral oil) (0.10g, 2.11 mmol) in dimethylformamide (13 ml) was added under stirring with 1,3,4,5-tetrahydro-4- (methoxyphenyl). Added 3- (2-propenyl) -7- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one (660 mg, 1.76 mmol). After 1 hour at 25 ° C, 1.7 N, N, N-dimethyl-2-chloroethylamine (in toluene) (5.2 mL, 8.80 mmol) was added. The mixture was heated to 80 ^° C. with stirring overnight. The mixture was then quenched with 1N hydrochloric acid, made alkaline with 50% sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate (twice) and dried (magnesium sulfate). The concentrated crude mixture weighed 0.77 g. The solid was subjected to flash chromatography (silica gel / 1% methanochloromethane, then 2% methanol / dichloromethane, then 3% methanol / dichloromethane). Corresponding fractions contained the desired cis-free AmiViprodukt, which was collected (fractions concentrated by rotary evaporation) and dissolved in ether. A small amount of ether insoluble material (presumably silica gel) was filtered off and the filtrate was treated with ether saturated with hydrogen chloride. The resulting precipitate was collected by suction filtration and rinsed with ether. The title compound weighed 190 mg. A mixture of cis / trans product and pure trans product were also obtained by flash chromatography. Analysis: Calculated for C ₂₅ H ₂₉ F ₃ N ₂ O ₂ .HCl. 0.44H ₂ O: C, 61.17; H 6,34; N 5.71; Cl 7,22; F, 11.61; Found: C 61.17; H 6.07; N, 5.58; Cl 6,98; F 11,32.

Methode IlMethod Il

A) a-{2-Propenyl)-[2-(2-nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-{4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylesterA) a- {2-Propenyl) - [2- (2-nitro-5-trifluoromethyl-phenyl) -1- {4-methoxyphenyl) -ethyl] -malonic acid dimethyl ester

[2-(2-Nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (46,54g, 0,102 Mol, vgl. Beispiel 4A) wurde unter Argon in wasserfreiem Dimethylformamid (290ml) gelöst. 50%iges Natriumhydrid (5,89g, 0,123 Mol, mit Hexan vorgewaschen) wurde unter Rühren zugesetzt. Der Rührvorgang wurde 20 Minuten fortgesetzt. Sodann wurde tropfenweise Allylbromid (44ml, 61,7g, 0,51OmMoI, d = 1,398, 5 Äquivalente) zugesetzt. Nach 6 Stunden und 40 Minuten wurde die Reaktion mit 1 η Salzsäure gestoppt. Die Lösung wurde mit[2- (2-nitro-5-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -malonic acid dimethyl ester (46.54 g, 0.102 mol, see Example 4A) was dissolved in anhydrous dimethylformamide (290 mL) under argon , 50% Sodium hydride (5.89 g, 0.123 mol, prewashed with hexane) was added with stirring. Stirring was continued for 20 minutes. Then, allyl bromide (44 ml, 61.7 g, 0.51 oM mol, d = 1.398, 5 equivalents) was added dropwise. After 6 hours and 40 minutes, the reaction was quenched with 1N hydrochloric acid. The solution was with

Essigsäureäthylester (2mal) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 η Salzsäure (21-nalLgesättigter Natriumcarbonatlösung (2mal) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die eingeengte Lösung (viskoses Öl) wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/9:1-Hexan:Essigsäureäthylester, anschließend 8:2-Hexan:Essigsäureäthylester) in 2 Portionen unterworfen. Sodann wurde über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 54,77 g Produkt in Form eines gelben, viskosen Öls. Das Produkt wurde als solches direkt in der nächsten Stufe eingesetzt.Essigsäureäthylester (2 times) extracted. The extract was washed with 1N hydrochloric acid (21% saturated sodium carbonate solution (2 times), saturated sodium chloride solution and dried (magnesium sulfate).) The concentrated solution (viscous oil) was subjected to flash chromatography (silica gel / 9: 1-hexane: ethyl acetate, then 8 2-hexane: ethyl acetate) was then dried under reduced pressure overnight to give 54.77 g of product as a yellow viscous oil, the product being used as such directly in the next step.

B) a-(2-Propenyl)-[2-(2-amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäi're-dimethylesterB) α- (2-propenyl) - [2- (2-amino-5-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -malonic acid dimethyl ester

a-(2-Propenyl)-[2-(2-nitro-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (50,49g, 0,102 Mol) wurde bei Raumtemperatur unter Argon in Methanol (350 ml) gelöst. Pulverisiertes Zinn(ll)-chlorid-dihydrat (119,67g, 0,53 Mol, 5,2 Äquivalente) wurde zugesetzt, wonach sich eine Zugabe von konzentrierter Salzsäure (155 ml) unter Rühren anschloß. Celite, Essigsäureäthylester und gesättigte Kaliumcarbonatlösung wurden unter Rühren zugesetzt (das Kaliumcarbonat wurde portionsweise zugesetzt). Die Suspension wurde durch eine Celite-Schicht filtriert (3mal mit Essigsäureäthylester gespült), der Rotationsverdampfung unterworfen und durch Abnutschen filtriert. Der gewonnene weiße Feststoff wurde mit 10% Methanol :Wasser gespült und sodann getrocknet. Man erhielt 51,97 g der Titelverbindung.α- (2-Propenyl) - [2- (2-nitro-5-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -malonic acid dimethyl ester (50.49g, 0.102 mol) was added at room temperature under argon in methanol (350 ml) dissolved. Powdered stannous chloride dihydrate (119.67 g, 0.53 mol, 5.2 equiv.) Was added, followed by addition of concentrated hydrochloric acid (155 ml) with stirring. Celite, ethyl acetate and saturated potassium carbonate solution were added with stirring (the potassium carbonate was added portionwise). The suspension was filtered through a celite pad (rinsed 3 times with ethyl acetate), subjected to rotary evaporation and filtered by suction. The recovered white solid was rinsed with 10% methanol: water and then dried. This gave 51.97 g of the title compound.

C) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-onC) 1,3,4,5-Tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -7- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one

a-(2-Propenyl)-[2-(2-amino-5-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (47,47g, 0,102 Mol) und eine25Gew.-%ige Lösung von Natriummethoxid in Methanol (107 ml, 0,469 Mol, d = 0,945,4,6 Äquivalente) in Methanol (200 ml) und wasserfreiem Dimethylformamid (200 ml) wurde über Nacht unter Rückfluß (-95⁰C) erwärmt. 1 η Salzsäure wurde unter Rühren zugesetzt, wodurch ein Niederschlag entstand, derabenutschtund mit Wasser (2mal) verrieben wurde. Der Feststoff wurde in Tetrachlorkohlenstoff aufgeschlämmt und am Rotationsverdampfer eingedampft. Nach Trocknung unter vermindertem Druck erhielt man 42,99g rohes Produkt.α- (2-Propenyl) - [2- (2-amino-5-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -malonic acid dimethyl ester (47.47 g, 0.102 mol) and a 25% by weight solution of sodium methoxide in methanol (107 ml, 0.469 mol, d = 0,945,4,6 equivalents) in methanol (200 ml) and anhydrous dimethylformamide (200 ml) was added (-95 ⁰ C) heated under reflux overnight. 1 η hydrochloric acid was added with stirring to give a precipitate, which was suction filtered and triturated with water (2 times). The solid was slurried in carbon tetrachloride and evaporated on a rotary evaporator. Drying under reduced pressure gave 42.99 g of crude product.

D) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-{2-propenyl)-7-{trif luormethyl)-2 H-1 -benzazepin-2-onD) 1,3,4,5-Tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3- {2-propenyl) -7- (trifluoromethyl) -2H-1benzazepin-2-one

Lithiumiodid (13,75g, 102,6mMol) wurde zu 1_/3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (42,94g, 99mMol) in Pyridin (300ml) gegeben. Einige Tropfen Wasser wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Tage unter Rückfluß gerührt. Sodann wurde Pyridin unter Vakuum abdestilliert, und der nahezu trockene Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit 1 η Salzsäure (4mal) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die organische Lösung wurde eingeengt und über Nacht unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 35,12 g rötliches Rohprodukt. Dieses Material wurde mit Methanol verrieben. Man erhielt 19,87 g der Titelverbindung als Feststoff.Lithium iodide (13.75g, 102.6 mmol) was added to 1 _/ 3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -7- (trifluoromethyl) -2H- Add 1-benzazepin-2-one (42.94 g, 99 mmol) in pyridine (300 mL). A few drops of water were added. The mixture was stirred at reflux for 2 days. Then, pyridine was distilled off under vacuum, and the almost dry residue was dissolved in chloroform and washed with 1N hydrochloric acid (4 times) and saturated sodium chloride solution, and dried (magnesium sulfate). The organic solution was concentrated and dried under reduced pressure overnight. 35.12 g of reddish crude product were obtained. This material was triturated with methanol. This gave 19.87 g of the title compound as a solid.

E) (cis)-1[2-{Dimethylamino)-äthyl]-i,3,4,5-tetrahydro-4-{4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochloridE) (cis) -1 [2- {dimethylamino) ethyl] -i, 3,4,5-tetrahydro-4- {4-methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -7-trifluoromethyl) -2H- 1-benzazepin-2-one monohydrochloride

Eine Aufschlämmung von vorgewaschenem Natriumhydrid (320 mg 60%iges Natriumhydrid in Mineralöl) in 30 ml Dimethylformamid wurde bei 25⁰C mit 2,5g 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei 25°C wurden 4,65ml einer 2,15m Lösung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid (9,99mMol, 1,5 Äquivalente) in Toluol zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 8Q⁰C gerührt, sodann auf 25°C gekühlt, mit 1 η Salzsäure'gestoppt, mit 1 η Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Flasch-Chromatographie an einer vorgewaschenen Kieselgelsäule unterworfen. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt, eingeengt und unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet. Man erhielt 1,92 g freies Aminprodukt. Dieses Material wurde in Äther gelöst und mit Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, versetzt. Man erhielt 2,08g der Titelverbindung. ·' · . ·A slurry of prewashed sodium hydride (320 mg of 60% sodium hydride in mineral oil) in 30 ml of dimethylformamide was stirred at 25 ⁰ C with 2.5 g of 1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3- (2 -propenyl) -7- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one. After stirring for 1 hour at 25 ° C, 4.65 ml of a 2.15 ml solution of 2-dimethylaminoethyl chloride (9.99 mmol, 1.5 equiv.) In toluene was added. The reaction mixture was stirred for 3 hours at 8Q ⁰ C, then cooled to 25 ° C, made alkaline with 1 η Salzsäure'gestoppt, 1 η sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried (magnesium sulfate) and concentrated. The residue was subjected to flash chromatography on a prewashed silica gel column. The appropriate fractions were combined, concentrated and dried under reduced pressure overnight. This gave 1.92 g of free amine product. This material was dissolved in ether and treated with ether saturated with hydrogen chloride. 2.08 g of the title compound were obtained. · '·. ·

Analyse: Berechnetfür C₂₅H₂₉F₃N₂O₂.HCI.0,22H₂O:Analysis: Calculated for C ₂₅ H ₂₉ F ₃ N ₂ O ₂ .HCl 0.22 H ₂ O:

C61,66H6,30;N5,75;CI7,28;F11,70; gefunden: C61,66; H6,15; N5/73; CI7,17; F 11,46. 'C61,66H6,30; N5,75; CI7,28; F11,70; found: C61,66; H6,15; N5 / 73; CI7,17; F 11,46. '

Beispiel 6Example 6

(cis)-1-[2-{Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-onmonohydrochlorid(Cis) -1- [2- {dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-propyl-7- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin 2-one monohydrochloride

A) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-7-{trif luormethyl)-2 H-1 -benzazepin-2-onA) 1,3,4,5-Tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-propyl-7- {trifluoromethyl) -2H-1-benzazepine-2-one

1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on (3,50g, 9,32 mMol, vgl. Beispiel 5, Methode II, Abschnitt D) wurde in Eisessig (100ml) undTrifluoressigsäure (50ml) gelöst. Palladium-auf-Aktivkohle (0,71g) wurde zu der entgasten Lösung gegeben. Das Gemisch wurde 4 Stunden in eine Parr-Vorrichtung gebracht. Die Lösung wurde sodann durch eine Celite-Schicht filtriert. Das Celite wurde mehrmals mit Essigsäureäthylester gespült. Das eingeengte Gemisch wurde unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 3,53 g der Titelverbindung als Feststoff.1,3,4,5-Tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -7- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepine-2-one (3.50 g, 9.32 mmol See Example 5, Method II, Section D) was dissolved in glacial acetic acid (100 ml) and trifluoroacetic acid (50 ml). Palladium on charcoal (0.71 g) was added to the degassed solution. The mixture was placed in a Parr apparatus for 4 hours. The solution was then filtered through a celite pad. The celite was rinsed several times with ethyl acetate. The concentrated mixture was dried under reduced pressure. 3.53 g of the title compound were obtained as a solid.

B) (cis)-1-[2-{Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5,-tetrahydro-4-{4-methoxyphenyl)-3-propyl-7-{trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochloridB) (cis) -1- [2- {dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- {4-methoxyphenyl) -3-propyl-7- {trifluoromethyl) -2H-1 benzazepine-2-one monohydrochloride

Kaliumhydrogencarbonat (1,86g, 18,5mMol), 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-7-(trifiuormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (3,50g, 9,27 mMol) und Kaliumiodid (katalytische Menge) wurden in Methyläthylketon (55ml) suspendiert. 2-Dimethyiaminoäthylchlorid (5,5 ml einer 2,15 m Lösung in Toluol, 11,9 mMol (wurden unter Rühren zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 Stunde unter Rückfluß erwärmt.Potassium hydrogen carbonate (1.86 g, 18.5 mmol), 1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-propyl-7- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one (3 , 50g, 9.27 mmol) and potassium iodide (catalytic amount) were suspended in methyl ethyl ketone (55 ml). 2-Dimethyiaminoethyl chloride (5.5 mL of a 2.15 M solution in toluene, 11.9 mmol (were added with stirring) and the mixture was refluxed for 1 hour.

Weitere 5,5 ml 2-Dimethylaminoäthylchlorid wurden zugesetzt und der Rückflußvorgang wurde 2 Stunden fortgesetzt. Dimethylformamid (10ml) wurde zugesetzt. Nach weiteren 4 Stunden Erwärmen unter Rückfluß wurde die Lösung am Rotationsverdampfer eingedampft, und das Dimethylformamid wurde mittels einer Hochvakuumpumpe entfernt. Der Rückstand wurde zwischen Essigsäureäthylester/Wasser verteilt, und die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Das rohe freie Amin der Titelverbindung (4,29g) wurde der Flash-Chromatographie unter Verwendung von 0,1% bis 2,0% MethanohDichlormethan unterworfen. Man erhielt 2,28g Produkt. Dieses Produkt wurde in das als Titelverbindung genannte Hydrochloridsalz unter Verwendung von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äther übergeführt. F. 233,5-235°C. Analyse: Berechnet für C₂₅H₃₁F₃N₂O₂ · HCI: C61,91; H6,65; N5,78; CI7,31; F 11,75; gefunden: C61,79; H6,31; N5/73; CI7,05; F11/71.An additional 5.5 ml of 2-dimethylaminoethyl chloride was added and reflux was continued for 2 hours. Dimethylformamide (10 ml) was added. After a further 4 hours of heating at reflux, the solution was rotary evaporated and the dimethylformamide removed by a high vacuum pump. The residue was partitioned between ethyl acetate / water and the organic phase was dried (magnesium sulfate) and concentrated. The crude free amine of the title compound (4.29 g) was subjected to flash chromatography using 0.1% to 2.0% methanol / dichloromethane. This gave 2.28 g of product. This product was converted to the title hydrochloride hydrochloride salt using hydrogen chloride saturated ether. F. 233.5-235 ° C. Analysis: Calculated for C ₂₅ H ₃₁ F ₃ N ₂ O ₂ .HCl: C61.91; H6,65; N5,78; CI7,31; F 11,75; found: C61.79; H6,31; N5 / 73; CI7,05; F11 / 71st

Beispiel 7Example 7

(cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-{4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-(Cis) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- {4-methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -6- (trifluoromethyl) -2H- -1-benzazepin

A) [2-(2-Nitro-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-:malonsäure-dimethylesterA) [2- (2-nitro-6-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -: malonic acid dimethyl ester

Ein trockener, 2 Liter fassender Dreihalskolben wurde mit 52,7 g (0,21 Mol) p-Methoxybenzylidenmalonat und 350 ml Dimethylformamid versetzt. Diese Lösung wurde (unter Stickstoff) gerührt, mit 11,0g (0,27 Mol) einer 60%igen Natriumhydriddispersion behandelt, und die Aufschlämmung wurde innerhalb von 30 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 43,0g (0,21 Mol) 2-Nitro-6-(trifluormethyl)-toluol in 50 ml Dimethylformamid behandelt, wobei die Temperatur auf 28-30⁰C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen, gekühlt und portionsweise mit 20 ml Essigsäure behandelt. Die Aufschlämmung wurde in 2 Liter Eiswassergegossen und mit 500ml Dichlormethan extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit 250ml Dichlormethan und anschließend mit 100ml Dichlormethan (2mal) extrahiert.To a dry 2 liter 3-necked flask was added 52.7 g (0.21 mol) of p-methoxybenzylidene malonate and 350 ml of dimethylformamide. This solution was stirred (under nitrogen), treated with 11.0 g (0.27 mol) of a 60% sodium hydride dispersion, and the slurry was added dropwise over 30 minutes to a solution of 43.0 g (0.21 mol) of 2- Nitro-6- (trifluoromethyl) -toluene treated in 50 ml of dimethylformamide, the temperature was maintained at 28-30 ⁰ C. The mixture was stirred at room temperature for 6 hours, allowed to stand at room temperature overnight, cooled and treated portionwise with 20 ml of acetic acid. The slurry was poured into 2 liters of ice water and extracted with 500 ml of dichloromethane. The aqueous phase was extracted with 250 ml of dichloromethane and then with 100 ml of dichloromethane (twice).

Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit 500ml Wasser (3mal) extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat) und filtriert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Man erhielt 99,1 g eines granulatförmigen Feststoffs. Dieser Feststoff wurde mit 150 ml heißem Methanol digeriert. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur gebracht, über Nacht gekühlt, filtriert, mit kaltem Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 78,3g eines Feststoffs vom F. 117-119⁰C.The organic phases were combined, extracted with 500 ml of water (3 times), dried (magnesium sulfate) and filtered. The solvent was evaporated. 99.1 g of a granular solid were obtained. This solid was digested with 150 ml of hot methanol. The suspension was brought to room temperature, cooled overnight, filtered, washed with cold methanol and dried. 78,3g of a solid, mp 117-119 ⁰ C. This gave

B) a-(2-Propenyl)-[2-(2-nitro-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylesterB) α- (2-Propenyl) - [2- (2-nitro-6-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -malonic acid dimethyl ester

[2-(2-Nitro-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (14,55g, 31,96mMol) wurden unter Argon in wasserfreiem Dimethylformamid (90ml) gelöst. Vorgewaschenes, 50%iges Natriumhydrid (1,85g, 38,5mMol) wurde unter Rühren zugesetzt, und der Rührvorgang wurde 20 Minuten fortgesetzt, wonach Allylbromid (19,33g, 159,8mMol, 13,8ml, d = 1,398,5 Äquivalente) zugetropft wurde. Das Gemisch wurde nach einigen Minuten Reaktionszeit gestoppt (1 η Salzsäure) und mit Essigsäureäthylester (2mal) extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kaliumcarbonatlösung (2mat) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde mittels einer Hochvakuumpumpe eingeengt. Man erhielt 23,0g Material. Dieses Material wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/9:1-Hexan:Essigsäureäthylester) unterworfen. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt 15,45g der Titelverbindung als Öl.[2- (2-Nitro-6-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -malonic acid dimethyl ester (14.55 g, 31.96 mmol) was dissolved in anhydrous dimethylformamide (90 ml) under argon. Prewashed 50% sodium hydride (1.85 g, 38.5 mmol) was added with stirring and stirring was continued for 20 minutes, after which allyl bromide (19.33 g, 159.8 mmol, 13.8 mL, d = 1.3998.5 equivalents) was added. was dropped. The mixture was stopped after a few minutes reaction time (1 η hydrochloric acid) and extracted with ethyl acetate (2 times). The organic phase was washed with saturated potassium carbonate solution (2Mg) and saturated sodium chloride solution and dried (magnesium sulfate). The solution was concentrated by means of a high vacuum pump. This gave 23.0 g of material. This material was subjected to flash chromatography (silica gel / 9: 1-hexane: ethyl acetate). The appropriate fractions were combined and concentrated. This gave 15.45 g of the title compound as an oil.

C) a-(2-Propenyl)-[2-(2-amino-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylesterC) α- (2-Propenyl) - [2- (2-amino-6-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -malonic acid dimethyl ester

a-(2-Propenyl)-[2-(2-nitro-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]- malonsäure-dimethylester (15,42g, 31,12 mMol) wurden unter Argon bei Raumtemperatur in Methanol (110ml) gelöst. Pulverförmiges Zinn(ll)-chlorid-dihydrat (36,52 g, "·-· 161,8mMol, 5,2 Äquivalente) und anschließend konzentrierte Salzsäure (50ml) wurden unter Rühren zugesetzt. Nach etwa 1,5 Stunden wurden unter Rühren Celite, Essigsäureäthylester und eine gesättigte Kaliumcarbonatlösung zugesetzt (die Kaliumcarbonatlösung wurde portionsweise zugesetzt). Die Suspension wurde filtriert und der Feststoff mit Essigsäureäthylester (3mal) gespült. Das FiItrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10% Methanol/Wasser gewaschen. Die Waschflüssigkeiten wurden eingeengt und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt etwa 16g eines gelben Öls. Die Feststoffe (Zinnsalze, Celite, Kaliumhydrogencarbonatunddergl.),dievom Reaktionsgemisch abfiltriert worden waren, wurden in Aceton (mehrmals) verrieben und durch eine Celite-Schicht abgenutscht. Das Acetonfiltrat wurde eingeengt, und der restliche Rückstand wurde zwischen Chloroform und Wasser verteilt.α- (2-Propenyl) - [2- (2-nitro-6-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -malonic acid dimethyl ester (15.42g, 31.12mmol) was added under argon at room temperature dissolved in methanol (110ml). Powdered stannous chloride dihydrate (36.52 g, 168.8 mmol, 5.2 equivalents) and then concentrated hydrochloric acid (50 ml) were added with stirring and after about 1.5 hours celite was added with stirring Ethyl acetate and a saturated potassium carbonate solution (the potassium carbonate solution was added portionwise) The suspension was filtered and the solid rinsed with ethyl acetate (3 times) The filtrate was concentrated The residue was washed with 10% methanol / water The washings were concentrated and concentrated The solids (tin salts, celite, potassium bicarbonate, and the like) filtered from the reaction mixture were triturated in acetone (several times) and filtered with suction through a celite pad. and the remaining residue was partitioned between chloroform and water.

Die Chloroformphase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 9,06g der Titelverbindung als Feststoff. Es wurde angenommen, daß sich das restliche Produkt im vorerwähnten gelben Öl von etwa 16g Gewicht befand. Das gelbe Öl wurde direkt als solches in der nächsten Stufe genauso wie die 9,06g Feststoff eingesetzt.The chloroform phase was dried (magnesium sulfate) and concentrated. 9.06 g of the title compound were obtained as a solid. It was assumed that the residual product was in the aforementioned yellow oil of about 16g weight. The yellow oil was used as such in the next step as well as the 9.06 g solid.

D) 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-{methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-{trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-onD) 1,3,4,5-Tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -6- {trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one

a-(2-Propenyl)-[2-(2-amino-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäure-dimethylester (9,03g, 19,4mMol) und eine 25gew.-%ige Lösung von Natriummethoxfd in Methanol (20,5ml, 89,5mMol, d = 0,945, 4,6 Äquivalente) wurden 4 Stunden in Methanol (100 ml) und wasserfreiem Dimethylformamid (100 ml) unter Rückfluß (~95°C) erwärmt. Unter Rühren wurde 1 η Salzsäure zugesetzt. Der gebildete Niederschlag wurde abgenutscht, mit Wasser gewaschen (3mal) und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt etwa 10g der Titelverbindung als Feststoff. Dieses Rohmaterial wurde direkt verwendet.α- (2-Propenyl) - [2- (2-amino-6-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -malonic acid dimethyl ester (9.03g, 19.4 mmol) and a 25% by weight The solution of sodium methoxfd in methanol (20.5 ml, 89.5 mmol, d = 0.945, 4.6 equivalents) was refluxed in methanol (100 ml) and anhydrous dimethylformamide (100 ml) at reflux (~ 95 ° C.) for 4 hours. With stirring, 1 η hydrochloric acid was added. The precipitate formed was filtered off with suction, washed with water (3 times) and dried under reduced pressure. About 10 g of the title compound were obtained as a solid. This raw material was used directly.

E) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-{2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-onE) 1,3,4,5-Tetrahydro-4- (methoxyphenyl) -3- {2-propenyl) -6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one

Lithiumiodid (11,98g, 89,44mMol) wurde zu 1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2 H-1 -benzazepin-2-on (9,69g, 22,36 mMol) in Pyridin (40 ml) und Wasser (einige Tropfen) gegeben. Das Gemisch wurde 11 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit 1 η Salzsäure (3mal) und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Der eingeengte Rückstand war schwarz, was anzeigte, daß eine gewisse Zersetzung stattgefunden hatte. DieLithium iodide (11.98 g, 89.44 mmol) was added to 1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -6- (trifluoromethyl) -2H 1-benzazepin-2-one (9.69g, 22.36mmol) in pyridine (40ml) and water (a few drops). The mixture was stirred at reflux for 11 hours. The pyridine was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in methanol, washed with 1N hydrochloric acid (3 times) and saturated sodium chloride solution, and dried (magnesium sulfate). The concentrated residue was black, indicating that some decomposition had occurred. The

9,67g dieses schwarzen Rückstands wurden der Flash-Chromatographie (Kieselgel/3:1-Hexan:Essigsäureäthylester, anschließend 1 Λ Hexan/Essigsäureäthylester) unterworfen. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Man erhielt 5,87g der Titelverbindung als Feststoff.9.67 g of this black residue were subjected to flash chromatography (silica gel / 3: 1 hexane: ethyl acetate, then 1 Λ hexane / ethyl acetate). The appropriate fractions were combined and concentrated. This gave 5.87 g of the title compound as a solid.

F) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-onF) (cis) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -6- (trifluoromethyl) - 2H-1-benzazepin-2-one

1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benza2epin-2-on (3,40g, 9,05mMol), Kaliumhydrogencarbonat (1,81 g, 18,1 mMol) und Kaliumiodid (katalytische Menge) wurden in Methyläthylketon (55ml) suspendiert und mit einer 2,15-m-Lösung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid (5,1ml 10,9mMol) in Toluol unter Rühren versetzt. Nach etwa 30minütigem Erwärmen unter Rückfluß wurden weitere 5,1 ml des Amins zugesetzt, und weitere 1,81 g Kaliumhydrogencarbonat wurden nach 1,5stündigem Erwärmen unter Rückfluß zugegeben. Nach 6stündigem Erwärmen unter Rückfluß wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer eingedampft, und der Rückstand wurde in Essigsäureäthylester gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 4,07g des viskosen, öligen freien Amins der Titelverbindung. Dieses Material wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel/O,5%-3%-Gradient MethanokDichlormethan) unterworfen, und die die cis-Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, in Äther gelöst, mit 1 η Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und mit Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, angesäuert. Das Gemisch wurde eingeengt und der weiße Feststoff mit Äther verrieben. Das feste Produkt wurde durch Abnutschen gewonnen. Man erhielt 1,39 g der Titelverbindung vom F.226-228°C.1,3,4,5-Tetrahydro-4- (methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -6- (trifluoromethyl) -2H-1-benza2epin-2-one (3.40g, 9.05moles), potassium bicarbonate (1.81 g, 18.1 mmol) and potassium iodide (catalytic amount) were suspended in methyl ethyl ketone (55 mL) and a 2.15 M solution of 2-dimethylaminoethyl chloride (5.1 mL, 10.9 mmol) in toluene with stirring added. After refluxing for about 30 minutes, an additional 5.1 ml of the amine was added and an additional 1.81 g of potassium bicarbonate was added after 1.5 hours of refluxing. After refluxing for 6 hours, the mixture was rotary evaporated and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water. The organic phase was dried (magnesium sulfate) and concentrated. 4.07 g of the viscous, oily free amine of the title compound were obtained. This material was subjected to flash chromatography (silica gel / O, 5% -3% gradient MethanokDichlormethan), and the cis-containing fractions were combined and concentrated, dissolved in ether, washed with 1 η sodium bicarbonate solution, dried (magnesium sulfate) and acidified with ether saturated with hydrogen chloride. The mixture was concentrated and the white solid triturated with ether. The solid product was recovered by suction. This gave 1.39 g of the title compound of F.226-228 ° C.

Analyse berechnet für: C₂₅H₃₀N₂CIF₃O₂ · 0,23H₂O: C 6-1,63; H6,30; N5,75; F11,70; CI7,28; gefunden: C61,63; H6,26; N 5,62; F11,60; Cl7,53.Analysis calculated for: C ₂₅ H ₃₀ N ₂ CIF ₃ O ₂ .0.23H ₂ O: C 6-1.63; H6,30; N5,75; F11,70; CI7,28; Found: C61.63; H6,26; N 5.62; F11,60; Cl7,53.

BeispieleExamples

{cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluorrnethyl)-2H-1-benzazepin-2-onmonohydrochlorid{Cis) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-propyl-6- (trifluorrnethyl) -2H-1-benzazepin 2-one monohydrochloride

A) 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-onA) 1,3,4,5-Tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-propyl-6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one

(cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (4,25g, 11,3mMol) wurden in Essigsäureäthylester (65ml) gelöst. Die entgaste Lösung wurde mit Palladium-auf-Aktivkohle (0,86g) versetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden in eine Parr-Vorrichtung gebracht. Das Material wurde durch eine Celiteschicht filtriert und zu 4,3g eines kristallinen Feststoffs eingeengt.(Cis) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -6- (trifluoromethyl) -2H- 1-Benzazepin-2-one (4.25 g, 11.3 mmol) was dissolved in ethyl acetate (65 ml). The degassed solution was added with palladium-on-charcoal (0.86 g). The mixture was placed in a Parr apparatus for 4 hours. The material was filtered through a celite pad and concentrated to yield 4.3 g of a crystalline solid.

B) (cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluorrnethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid · 1,3,4,5-Tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (4,23g, 11,21 mMol), Kaliumhydrogencarbonat (4,49g, 44,8mMol, 4 Äquivalente) und Kaliumiodid (katalytische Menge) wurden in Methyläthylketon (70ml) suspendiert und mit einer 2,15-m-Lösung von 2-Dimethylaminoäthylchlorid (12,6ml, 27,0mMol, 2,4 Äquivalente) in Toluol unter Rühren versetzt. Das Gemisch wurde 10,5 Stunden unter Rückfluß erwärmt und sodann eingeengt. Der Rückstand wurde in Essigsäureäthylester gelöst und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgelsäule/0,5% Methanol :Dichlormethan, anschließend 2,0% Methanol/Dichlormethan) unterworfen. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und mit Äther, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, versetzt.B) (cis) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-propyl-6- (trifluoromethyl) -2H-1 benzazepin-2-one monohydrochloride · 1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-propyl-6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one (4.23g, 11.21 mmol), potassium bicarbonate (4.49 g, 44.8 mmol, 4 equiv.) And potassium iodide (catalytic amount) were suspended in methyl ethyl ketone (70 mL) and washed with a 2.15 M solution of 2-dimethylaminoethylchloride (12.6 mL , 27.0 mmol, 2.4 equivalents) in toluene with stirring. The mixture was refluxed for 10.5 hours and then concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with water. The organic phase was dried (magnesium sulfate) and concentrated. The residue was subjected to flash chromatography (silica gel column / 0.5% methanol: dichloromethane, then 2.0% methanol / dichloromethane). The appropriate fractions were combined and concentrated. The residue was dissolved in ether and treated with ether saturated with hydrogen chloride.

Das Gemisch wurde eingeengt und mehrmals zusammen mit Äther abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Äther und 1 η Natriumhydrogencarbonat verteilt. Die Ätherphase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Nach Stehenlassen über Nacht erwies sich der feste Rückstand in Äther wesentlich weniger löslich. Der Feststoff wurde in Äther verrieben. Das Gemisch wurde zentrifugiert. Man erhielt einen Feststoff. Durch Umwandlung des Hydrochloridsalzes unter Verwendung von mit Chlorwasserstoff gesättigtem Äther erhielt man die Titelverbindung vom F. 180,5-182,5⁰C. Analyse: Berechnet für C₂₅H₃₁F₃N₂O₂ · HCI · 0,4H₂O: C60,94; H 6,71; N5,69; CI7,20; F11,57; gefunden: C60,94; H6,56; N5,65; CI7,38; F 11,32.The mixture was concentrated and evaporated several times together with ether. The residue was partitioned between ether and 1N sodium bicarbonate. The ether phase was dried (magnesium sulfate) and concentrated. After standing overnight, the solid residue was much less soluble in ether. The solid was triturated in ether. The mixture was centrifuged. A solid was obtained. By conversion of the hydrochloride salt using saturated with hydrogen chloride ether to give the title compound, melting at 180.5 to 182.5 ⁰ C. Analysis: Calculated for C ₂₅ H ₃₁ F ₃ N ₂ O ₂ · HCI · 0.4H ₂ O : C60.94; H 6.71; N5,69; CI7,20; F11,57; Found: C60.94; H6,56; N5,65; CI7,38; F 11,32.

Beispiel 9Example 9

(d-cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-trifluormethyl-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid(D-cis) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -6-trifluoromethyl-2H- 1-benzazepin-2-one monohydrochloride

A) [2-(2-Amino-6-trifluormethylphenyl)-1 -(4-methoxyphenyl)-äthyl]- malonsäure-dimethylesterA) [2- (2-Amino-6-trifluoromethyl-phenyl) -1- (4-methoxyphenyl) -ethyl] -malonic acid dimethyl ester

Eine Suspension von 40,4g (0,088MoI) [2-(2-Nitro-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]-malonsäuredimethylester (vgl. Beispiel 7 A) in Methanol wurde mit einer kalten Suspension von 5% Palladium-auf-Aktivkohle in Methanol (unter Stickstoff) behandelt und in eine Parr-Vorrichtung mit einem Wasserstoffdruck von 4,08 bar (58psi) gebracht. Das Gemisch wurde 1 Stunde auf 50 bis 55⁰C erwärmt, um zu gewährleisten, daß das gesamte Ausgangsmaterial gelöst wurde. Das Gemisch wurde von der Parr-Vorrichtung entfernt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Der Kolben wurde zur Auflösung des kristallisierten Produkts erwärmt. Die heiße Lösung wurde durch Celite (unter Stickstoff) filtriert und mit heißem Methanol gewaschen. Das farblose Filtrat wurde auf einem Rotationsverdampfer eingeengt. Man erhielt 36,9g der Titelverbindung vom F. 111-113⁰C. Eine aus Methanol kristallisierte Probe schmolz bei 112-114⁰C.A suspension of 40.4 g (0.088 mol) of [2- (2-nitro-6-trifluoromethylphenyl) -1- (4-methoxyphenyl) ethyl] malonate (see Example 7A) in methanol was treated with a cold suspension of 5% palladium on charcoal was treated in methanol (under nitrogen) and placed in a Parr apparatus with a hydrogen pressure of 4.08 bar (58 psi). The mixture was heated at 50 to 55 ^° C for 1 hour to ensure that all starting material was dissolved. The mixture was removed from the Parr apparatus and allowed to stand at room temperature overnight. The flask was heated to dissolve the crystallized product. The hot solution was filtered through celite (under nitrogen) and washed with hot methanol. The colorless filtrate was concentrated on a rotary evaporator. 36,9g of the title compound, melting at 111-113 ⁰ C. This gave a crystallized sample from methanol melted at 112-114 ⁰ C.

B) !,SAB-Tetrahydro-S-fmethoxycarbonyO^-lmethoxyphenyO-e-UrifluormethyO^H-i-benzazepin^-onB)!, SAB-tetrahydro-S-fmethoxycarbonylO ^ -lmethoxyphenyO-e-urifluoromethyl ^ H-i-benzazepine ^ -one

Ein trockener, 2 Liter fassender Dreihalskolben wurde mit 34,5g (0,081 Mol) [2-(2-Amino-6-trifluormethylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-äthyl]- malonsäure-dimethylester und 350 ml Methanol versetzt. Die Suspension wurde auf 45⁰C erwärmt, und die erhaltene Lösung wurde auf 30°C gekühlt und mit 23 ml einer 25%igen. Lösung von Natriummethoxid in Methanol behandelt. Das Gemisch wurde erwärmt und 1 Stunde unter Rückfluß behandelt. Die Aufschlämmung wurde auf 15°C gekühlt und mit einer Lösung von 30ml 6n Salzsäure in 350ml Wasser behandelt. Nach 2stündigem Rühren in einem Eisbad wurde der blaßgraue FeststoffabHItriert und getrocknet. Man erhielt 30,8g Produkt vom F. 214-216°C. Eine aus Methanol kristallisierte Probe schmolz bei 218-220⁰C.To a dry 2 liter 3-necked flask was added 34.5 g (0.081 mol) of [2- (2-amino-6-trifluoromethylphenyl) -1- (4-methoxyphenyl) ethyl] malonic acid dimethyl ester and 350 ml of methanol. The suspension was heated to 45 ⁰ C, and the resulting solution was cooled to 30 ° C and with 23 ml of a 25%. Solution of sodium methoxide in methanol. The mixture was heated and refluxed for 1 hour. The slurry was cooled to 15 ° C and treated with a solution of 30 ml of 6N hydrochloric acid in 350 ml of water. After stirring for 2 hours in an ice bath, the pale gray solid was distilled off and dried. 30.8 g of product were obtained, mp 214-216 ° C. A crystallized sample from methanol melted at 218-220 ⁰ C.

C) S-Carboxy-I^AB-tetrahydro^-fmethoxyphenyO-e-ttrifluormethylJ^H-i-benzazepin^-onC) S-carboxy-1-AB-tetrahydro-1-methoxy-phenoxy-e-trifluoromethyl-1H-1-benzazepine-1-one

Eine warme Lösung von 58,0g (0,88MoI) Kaliumhydroxid (85%) in 500 ml Methanol wurde portionsweise unter Rühren mit 81,7 g (0,21 Mol) I.SAS-Tetrahydro-S-lmethoxycarbonylM-lmethoxyphenyO-e-itrifluormethyl^H-i-benzazepin^-on versetzt, wobei sich der Großteil des Feststoffs löste. Das Gemisch wurde mit 100ml Dioxan verdünnt. Die erhaltene Lösung wurde 6 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wurden etwa 50% des Lösungsmittels auf einem Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit 4 Liter kaltem Wasser verdünnt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und getrocknet (1 Og). Das Filtrat wurde gekühlt und portionsweise mit 270 ml Essigsäure behandelt. Man erhielt einen farblosen, körnigen Feststoff. Dieser Feststoff wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Exsikkator getrocknet. Man erhielt69,0g Produkt vom F. 179-181⁰C(S. 128°C).A warm solution of 58.40 g (0.88 mol) of potassium hydroxide (85%) in 500 mL of methanol was added portionwise with stirring to 81.7 g (0.21 mol) of I.SAS-tetrahydro-S-1-methoxycarbonylM-1-methoxyphenyO-e. Itrifluoromethyl ^ Hi-benzazepin ^ -one, whereby the bulk of the solid dissolved. The mixture was diluted with 100 ml dioxane. The resulting solution was heated at reflux for 6 hours. After standing at room temperature overnight, about 50% of the solvent was removed on a rotary evaporator. The residue was diluted with 4 liters of cold water. The insoluble material was filtered off and dried (1 og). The filtrate was cooled and treated portionwise with 270 ml of acetic acid. A colorless, granular solid was obtained. This solid was filtered off, washed with cold water and dried in a desiccator. One erhielt69,0g product, mp 179-181 ⁰ C (S. 128 ° C).

D) (d-trans)-3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-6-(trifIuormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on-{-)-o> methylbenzyfaminsalzD) (d-trans) -3-carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4- (methoxyphenyl) -6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepine-2-one - {-) - o> methylbenzyfaminsalz

Ein Gemisch aus 67,0g (0,176MoI) S-Carboxy-I^AB-tetrahydro^-lmethoxyphenyD-e-ltrifluormethyD^H-i-benzazepin^-on und 1 Liter Äthanol wurde erwärmt. Die erhaltene Lösung (52⁰C) wurde mit einer Lösung von 21,4g (0,176MoI) (-)-amethylbenzylämin in 100ml Äthanol behandelt. Die Lösung wurde angeimpft und 24 Stunden bei Raumtemperatur ungestört stehengelassen. Das Produkt schied sich in Form von wohlgeformten Kristallen an der Kolbenwand ab. Die Mutterlauge wurde vom Feststoff dekantiert. Der Feststoff wurde in 70mlÄthan.ol suspendiert, filtriert und mit frischem Äthanol gewaschen. Man erhielt 34,6g eines farblosen Feststoffs vom F. 156°C (Zersetzung). [a]_D-10,3° (c, 1 % Methanol).A mixture of 67.0 g (0.176 mol) of S-carboxy-1-AB-tetrahydro-1-methoxyphenyl-E-trifluoromethyl-1H-benzazepine-1-one and 1 liter of ethanol was heated. The resulting solution (52 ⁰ C) was added a solution of 21.4 g (0,176MoI) (-) - amethylbenzylämin in 100ml ethanol treated. The solution was inoculated and left undisturbed for 24 hours at room temperature. The product separated in the form of well-formed crystals on the bulb wall. The mother liquor was decanted from the solid. The solid was suspended in 70 mL of ethane-ol, filtered and washed with fresh ethanol. This gave 34.6 g of a colorless solid of mp 156 ° C (decomposition). [a] _D -10.3 ° (c, 1% methanol).

E) (d-transJ-S-Carboxy-I.SAS-tetrahydro^-fmethoxyphenylJ-e-ttrifluormethyO^H-i-benzazepin^-onE) (d-trans-S-carboxy-S-S-S-tetrahydro-F-methoxyphenyl-E-trifluoromethyl) H-i-benzazepine-Cl

(d-trans)-3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-(-)-a-methylbenzylaminsalz (34,0g 67,9mMol) wurde in Dichlormethan (780ml) und Wasser (390ml) gerührt und mit 1 η Salzsäure (78ml) behandelt. Methanol (195ml) wurde schrittweise zugesetzt, um dieSolvatationzu beschleunigen. Nachdem zwei klare Schichten erhalten worden waren (15 bis 20 Minuten), wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (2mal) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (200 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Aceton (3mal) abgedampft. Man erhielt 27,1 g Rohprodukt.(d-trans) -3-carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4- (methoxyphenyl) -6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one - (-) - a-methylbenzylamine salt ( 34.0 g, 67.9 mmol) was stirred in dichloromethane (780 ml) and water (390 ml) and treated with 1N hydrochloric acid (78 ml). Methanol (195 ml) was added gradually to accelerate the solvation. After two clear layers were obtained (15 to 20 minutes), the organic layer was separated. The aqueous layer was extracted with dichloromethane (2 times) and the combined organic layers were washed with water (200 ml). The organic layer was dried (magnesium sulfate) and concentrated. The residue was evaporated with acetone (3 times). 27.1 g of crude product were obtained.

F) (d-trans)-1,3A5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2 H-1 -benzazepin-2-onF) (d-trans) -1,3A5-Tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (methoxyphenyl) -6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepine-2-one

(d-trans)-3-Carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (25,75g 67,87 mMol) wurde in Aceton (200ml) gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit !,S-DiazabicyclotöAOlundec^-en (10,54g, 10,4ml, 69,22 mMol, 1,01 Äquivalente, d = 1,018) versetzt. (Nach weniger als 1 Minute bildete sich ein weißer Niederschlag). Methyljodid (43 ml, 96,3g, spezifisches Gewicht 2,24-2,26, 678,7 mMol, 10 Äquivalente) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde auf etwa 45⁰C erwärmt. (Nach etwa 1 Minute wurde die Lösung homogen und gelb). Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und sodann eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Chloroform und gesättigter Kaliumhydrogensulfatlösung verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Chloroform (4mal) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Man erhielt 51,74g eines gelben viskosen Öls". Durch Eindampfen des Rückstands zusammen mit Äther erhielt man. einen hellgelben Feststoff. Dieses Material wurde an Kieselgel von 60-200 mesh vorabsorbiert und auf eine mit Kieselgel gepackte (Höhe 10 cm) Säule aufgebracht. 1:1-Hexan: Essigsäureäthylester wurde zum Auswaschen des Produkts von der Säule verwendet, wobei eine Basislinienverunreinigung am Anfang verblieb. Das Filtrat wurde getrocknet (Magnesiumsulfat, zusammen mit Äther (2mal) eingeengt und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 24,78g der Titelverbindung.(d-trans) -3-carboxy-1,3,4,5-tetrahydro-4- (methoxyphenyl) -6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one (25.75 g, 67.87 mmol). was dissolved in acetone (200 ml) and added with stirring at room temperature with!, S-DiazabicyclotöAOlundec ^ -en (10.54 g, 10.4 ml, 69.22 mmol, 1.01 equivalents, d = 1.018). (After less than 1 minute, a white precipitate formed). Methyl iodide (43 ml, 96,3g, specific gravity 2.24 to 2.26, 678.7 mmol, 10 equivalents) was added and the mixture was heated to about 45 ⁰ C. (After about 1 minute, the solution became homogeneous and yellow). The mixture was stirred for 15 minutes and then concentrated. The residue was partitioned between chloroform and saturated potassium bisulfate solution. The aqueous phase was extracted with chloroform (4 times). The combined organic phases were dried (magnesium sulfate) and concentrated. 51.74 g of a yellow viscous oil were obtained. Evaporation of the residue with ether gave a light yellow solid, which was preabsorbed on 60-200 mesh silica gel and applied to a silica gel packed (height 10 cm) column. 1: 1 hexane: ethyl acetate was used to wash out the product from the column leaving a baseline contaminant initially, the filtrate was dried (magnesium sulfate, concentrated with ether (2 times), and dried under reduced pressure to give 24.78 g title compound.

G) (d-transJ-I^AS-Tetrahydro-S-tmethoxycarbonyO-i-lmethoxymethyO^-lmethoxyphenyO-e-ttrifluormethyO^H-ibenzazepin-2-onG) (d-trans-I-AS-tetrahydro-S-t-methoxycarbonyl-O-i-methoxymethyl) O-1-methoxyphenyl O-e-trifluoromethyl-O-H-ibenzazepin-2-one

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, Methode I, Abschnitt C erhielt man unter Verwendung von (d-trans)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonylM-imethoxyphenyO-ö-ltrifluorrnethyD^H-i-benzazepin^-on (10,87g, 27,63mMol),frisch destilliertem Methoxymethylbromid (2,5ml, 3,8g, 30,39MoI, d — 1,531,1,1 Äquivalente) vorgewaschenem (Äther) Natriumhydrid (0,86g, 35,92mMol, 1,3 Äquivalente) und Dimethylformamid (110ml) die rohe Titelverbindung (15,83g). Das Rohmaterial wurde der Flash-Chromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 10% Essigsäureäthylester/Hexan bis 20% Essigsäureäthylester/Hexan unterworfen. Die Ausbeute an reinem Produkt betrug 4,23 g. Ferner erhielt man 4,44g des als Ausgangsmaterial verwendeten Produktgemischesund 1,98g reines, zurückgewonnenes Ausgangsmaterial.Following the procedure of Example 5, Method I, Section C, using (d-trans) -1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonylM-imethoxyphenyl O-ö-trifluoromethyl) -benzazepine-1-one was obtained (10.87 g, 27.63 mmol), freshly distilled methoxymethylbromide (2.5 mL, 3.8 g, 30.39 mol, d - 1.531.1.1 eq) prewashed (ether) sodium hydride (0.86 g, 35.92 mmol, 1 The crude material was subjected to flash chromatography using a 10% ethyl acetate / hexane gradient to 20% ethyl acetate / hexane gradient. The yield of pure product was 4 , 23 g. Further, 4.44 g of the starting material mixture and 1.98 g of pure recovered starting material were obtained.

H) (d)-1,3A5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1 -(methoxy-methyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifIuormethyl)-2 H-1 -benzazepin-2-onH) (d) -1,3A5-Tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -1- (methoxymethyl) -4- (methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -6- (trifluoromethyl) -2H-1 benzazepine-2-one

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, Methode I, Abschnitt D, erhielt man unter Verwendung von (d-trans)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (10,39g, 23,7mMol), Allylbromid (4,1 ml, 5,75g, 47,5mMol, d = 1,398, 2 Äquivalente), 50% Natriumhydrid (2,28g, 47,5mMol, 2 Äquivalente) und wasserfreiem Dimethylformamid (110ml) die rohe Titelverbindung (17,84g) als gelbes Öl. Das Öl erstarrte beim gemeinsamen Eindampfen mit Äther.Following the procedure of Example 5, Method I, Section D, using (d-trans) -1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -1- (methoxymethyl) -4- (methoxyphenyl ) -6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one (10.39 g, 23.7 mmol), allyl bromide (4.1 mL, 5.75 g, 47.5 mmol, d = 1.398, 2 equivalents), 50% sodium hydride (2.28g, 47.5 mmol, 2 equiv.) And anhydrous dimethylformamide (110 mL), the crude title compound (17.84 g) as a yellow oil. The oil froze when co-evaporated with ether.

I) (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-{2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2 H-1 -benzazepin-2-onI) (d) -1,3,4,5-Tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (methoxyphenyl) -3- {2-propenyl) -6- (trifluoromethyl) -2H-1benzazepine-2 -one

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, Methode I, Abschnitt E, erhielt man unter Verwendung von (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-1-(methoxymethyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (11,27g, 23,62 mMol), Methanol, (240 ml), Schwefelsäure (40 ml) und trockenem Lithiumbromid (8,65g, 99,6mMol) die rohe Titelverbindung als gelben öligen Rückstand. Der Rückstand wurde in Essigsäureäthylester gelöst und durch eine Kieselgelschicht abgenutscht. Das klare gelbe Filtrat wurde unter Bildung eines hellgelben halbfesten Produkts eingeengt.Following the procedure of Example 5, Method I, Section E, using (d) -1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -1- (methoxymethyl) -4- (methoxyphenyl) - 3- (2-propenyl) -6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one (11.27 g, 23.62 mmol), methanol, (240 mL), sulfuric acid (40 mL) and dry lithium bromide ( 8.65 g, 99.6 mmol) of the crude title compound as a yellow oily residue. The residue was dissolved in ethyl acetate and filtered with suction through a silica gel layer. The clear yellow filtrate was concentrated to give a light yellow semi-solid product.

J) {d-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-ben2azepin-2-onJ) {d-cis) -1,3,4,5-Tetrahydro-4- (methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -6- (trifluoromethyl) -2H-1-ben2azepin-2-one

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, Methode I, Abschnitt F, erhielt man unter Verwendung von (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (10,20g, 23,53mMol), Lithiumiodid (12,60g 94,12 mMol, 4 Äquivalente), Pyridin (210ml) und Wasser (4ml) 8,95g rohe Titelverbindung.Following the procedure of Example 5, Method I, Section F, using (d) -1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (methoxyphenyl) -3- (2-propenyl ) -6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one (10.20 g, 23.53 mmol), lithium iodide (12.60 g, 94.12 mmol, 4 equiv), pyridine (210 mL), and water (4 mL). 8.95g crude title compound.

K) (cis)-1-[2-(Dimethylarnino)-äthyl]-1,3,4,S-tetrahydro-4-(4-rnethoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluorrnethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochloridK) (cis) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4, S -tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-propyl-6- (trifluoromethyl) -2H-1 benzazepin-2-one monohydrochloride

Gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, Methode I, Abschnitt G, erhielt man unter Verwendung von (d-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (8,79g, 23,42mMol), Kaliumiodid (katalytische Menge), Kaliunihydrogencarbonat (9,47g, 93,68mMol), Methyläthylketon (105ml) und 21,5m N,N-Dimethyl-2-chloräthylaminin Toluol (27,2ml, 58,55mMol) die rohe Titelverbindung. Durch Umkristallisation (Hexan) des rohen Produkts und anschließendes Verreiben des Niederrschlags mit Hexan erhielt man das reine cis-Material, das in Äther gelöst und mit Salzsäure behandelt wurde. Das erhaltene Hydrochloridsalz wurde aus Essigsäureäthylester umkristallisiert. Man erhielt 3,55g der Titelverbindung vom F. 225-227⁰C (Zers.)'. [a]_D + 96,7°.Following the procedure of Example 5, Method I, Section G, using (d-cis) -1,3,4,5-tetrahydro-4- (methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one (8.79 g, 23.42 mmol), potassium iodide (catalytic amount), potassium bicarbonate (9.47 g, 93.68 mmol), methyl ethyl ketone (105 mL) and 21.5 mmol of N, N-dimethyl-2-chloroethylamine in toluene (27.2 mL, 58.55 mmol), the crude title compound. Recrystallization (hexane) of the crude product followed by trituration of the precipitate with hexane gave the pure cis material, which was dissolved in ether and treated with hydrochloric acid. The resulting hydrochloride salt was recrystallized from ethyl acetate. This gave 3.55 g of the title compound of mp 225-227 ⁰ C (Zers.) '. [a] _D + 96.7 °.

Analyse: Berechnet für C₂₅H₂₉F₃N₂O₂ · HCI · 1,8H₂O: C58,28; H6,57; N5,43; CI6,88; F 11,06; gefunden: C58,25; H6,15; N5,39; CI6,70; F11,00.Analysis: Calculated for C ₂₅ H ₂₉ F ₃ N ₂ O ₂ .HCl. 1.8H ₂ O: C, 58.28; H6,57; N5,43; CI6,88; F 11.06; Found: C58,25; H6,15; N5,39; CI6,70; F11,00.

Beispiel 10Example 10

(d-cis)-1-[2-{Dirnethylarnino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-äthyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-onmonohydrochlorid(D-cis) -1- [2- {Dirnethylarnino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-ethyl-6- (trifluoromethyl) -2H-1 benzazepin-2-one monohydrochloride

A) (dJ-I.SAB-Tetrahydro-S-tmethoxycarbonyO-i-fmethoxymethyll^-imethoxyphenyO-S-äthyl-e^trifluormethyO^H-ibenzazepin-2-onA) (dJ-lSAB-tetrahydro-S-tmethoxycarbonylO-i-fmethoxymethyl-1-methoxyphenyl O-S-ethyl-e-trifluoromethyl) H-ibenzazepin-2-one

Eine Suspension von 1,2 g Natriumhydrid (25mMol,50%Öldispersion,die mit Äther vorgewaschen war) in 50 ml Dimethylformamid wurde in einem Eis/Wasserbad auf 0 bis 5°C gekühlt und unter Rühren in kleinen Portionen mit 5,2g des rohen Feststoffs (d-transl-I^AS-Tetrahydro-S-tmethoxycarbonyll-i-lmethoxymethylM-imethoxyphenylJ-e-ftrifluormethyl)-2 H-1-benzazepin-2-on (vgl. Beispiel 9G) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten bei 0 bis 5°C gerührt, wonach tropfenweise 2 ml Jodäthan (25 mMol, 2 Äquivalente), zugesetzt wurden. Man ließ das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 0°C bis Raumtemperatur stehen, wonach überschüssiges Hydrid durch sorgfältige Zugabe von Wasser zerstört wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die vereinigte wäßrige Phase wurde 1 mal mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt Der rohe gelbe Rückstand wurde an einer Kieselgelsäule Chromatographien und mit 5-20% Essigsäureäthylester in Hexan eluiert. Man erhielt 5,01g der Titelverbindung als Öl.A suspension of 1.2 g of sodium hydride (25 mmol, 50% oil dispersion prewashed with ether) in 50 ml of dimethylformamide was cooled to 0-5 ° C in an ice / water bath and stirred in small portions with 5.2 g of the crude Solid (d-transl-1-AS-tetrahydro-S-t-methoxycarbonyl-i-methoxymethyl-M-imethoxyphenyl-E-trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one (see Example 9G). The reaction mixture was stirred at 0 to 5 ° C for 20 minutes, after which 2 ml of iodoethane (25 mmol, 2 equiv.) Was added dropwise. The reaction mixture was allowed to stand for 2 hours at 0 ° C to room temperature, after which excess hydride was destroyed by careful addition of water. The reaction mixture was diluted with ether and washed with water. The combined aqueous phase was extracted once with ether. The ether phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude yellow residue was chromatographed on a silica gel column and eluted with 5-20% ethyl acetate in hexane. This gave 5.01 g of the title compound as an oil.

B) (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-äthyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-onB) (d) -1,3,4,5-Tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (methoxyphenyl) -3-ethyl-6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one

Eine Lösung von 4,85g (10,7 mMol) (d)-1 ,SAS-Tetrahydro-S-fmethoxycarbonyO-HmethoxymethylM-imethoxyphenyO-S-äthyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on in 100ml Methanol wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt und tropfenweise mit 20ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt.A solution of 4.85 g (10.7 mmol) of (d) -1, SAS-tetrahydro-S-fmethoxycarbonylO-HmethoxymethylM-imethoxyphenyl O-S-ethyl-6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one in 100 ml of methanol was cooled in an ice / water bath and treated dropwise with 20 ml of concentrated sulfuric acid.

Diese Lösung wurde mit 2,7 g wasserfreiem Lithiumbromid versetzt. Das Kühlbad wurde entfernt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß (Badtemperatur 80⁰C) erwärmt. Das Erwärmen wurde 2¹Λ Stunden fortgesetzt, wonach das Reaktionsgemisch gekühlt (Eis/Wasserbad) und mit Wasser verdünnt wurde. Die Bildung eines weißen Niederschlags ließ sich beobachten. Die Säure wurde sorgfältig durch Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Das Reaktionsgemisch wurde gründlich mit Essigsäureäthylester (4mal) extrahiert. Der vereinigte Essigsäureäthylesterextrakt wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der rohe Rückstand wurde an ei/ier Kieselgelsäule chromatographiert und mit 20-50% Essigsäureäthylester in Hexan chromatographiert. Man erhielt 4,36g weißes kristallines Produkt vom F.77-81⁰C.This solution was added with 2.7 g of anhydrous lithium bromide. The cooling bath was removed and the reaction mixture was heated under reflux (bath temperature 80 ⁰ C). The heating was continued for ¹ Λ 2 hours, after which the reaction mixture cooled (ice / water bath) and diluted with water. The formation of a white precipitate was observed. The acid was carefully neutralized by the addition of solid sodium bicarbonate. The reaction mixture was extracted thoroughly with ethyl acetate (4 times). The combined ethyl acetate extract was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The crude residue was chromatographed on a silica gel column and chromatographed with 20-50% ethyl acetate in hexane. This gave 4,36g white crystalline product from F.77-81 ⁰ C.

C) (d-cisJ-I^AB-Tetrahydro^-tmethoxyphenylJ-S-äthyl-S-ftrifluormethyll^H-i-benzazepin-i-onC) (d-cis) -1-AB-tetrahydro-t-methoxyphenyl-S-ethyl-S-trifluoromethyl-1H-i-benzazepin-1-one

Lithiumiodid (3,96g, 29,6mMol) wurde zu (dl-I^AS-Tetrahydro-S-imethoxycarbonylM-fmethoxyphenyO-S-äthyl-e-(trifluormethyl)-2 H-1 -benzazepin-2-on (3,12 g, 7,4mMol) in 40 ml Pyridin und 3 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wurde 472 Stunden bei 133⁰C unter Rückfluß erwärmt. Weiteres Lithiumiodid (1,00 g) und Dimethylformamid (10 ml) wurden zugesetzt, und der Rückflußvorgang wurde über Nacht fortgesetzt. Das Gemisch wurde gekühlt und zwischen Äther und 1 η Salzsäure verteilt. Die wäßrige Phase wurde mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Derrohe, dunkle, ölige Rückstand wurde der Flash-Chromatographie (Kieselgel); 1 %-10% Pyridin-Hexan) unterworfen. Man erhielt 2,65g rohes (d-cisl-I^Aö-TetrahydröA-imethoxyphenyU-S-äthyl-e-ltrifluormethyl)-2H-1-benzazepin-1-on (es wurde etwa ein eo^O-cis-trans-Gemisch erhalten).Lithium iodide (3.96g, 29.6 mmol) was added to (dl-1) AS-tetrahydro-S-imethoxycarbonylM-f-methoxyphenyl O-S-ethyl-e- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepine-2-one (3, 12 g, 7,4mMol) in 40 ml of pyridine and 3 ml of water. the mixture was heated under reflux for 472 hours at 133 ⁰ C. More lithium iodide (1.00 g) and dimethylformamide (10 ml) was added and the Rückflußvorgang The mixture was cooled overnight and partitioned between ether and 1N hydrochloric acid The aqueous phase was extracted several times with ether The combined organic phases were dried (magnesium sulfate) and concentrated to give a crude, dark oily residue which was subjected to flash chromatography (Silica gel), 1% -10% pyridine-hexane). There were obtained 2.65 g of crude (d-cis-1-aminoethyltetrahydro-α-imethoxyphenyl-S-ethyl-e-trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-1-one (approximately one eo ^ O-cis-trans- Obtained mixture).

D) (d-cisl-i-t on-monohydrochloridD) (d-cis-1-tone monohydrochloride

Vorgewaschenes (Hexan) Natriumhydrid (0,26g, 10,7mMol) und (d-cisM^AS-Tetrahydro^-fmethoxyphenyD-S-äthyl-e-(trifluormethyl)-2H-i-benzazepin-1 -on (2,60g, 7,15 mMol) wurde 35 Minuten in 50 ml wasserfreiem Diemethylformamid gerührt. Eine 2,15-m-Toluollösung von N,n-Dimethyl-2-chloräthylamin (13,3 ml, 28,6nnMdl) wurde sodann zugegeben. Das Gemisch wurde 1V2 Stunden unter Rühren auf 80°C erwärmt. Die Reaktion wurde mit 1 η Salzsäure gestoppt. Sodann wurde mit 50%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und zwischen Essigsäureäthylesterund Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Das freie Amin wurde aus heißem Hexan (3mal) umkristallisiert, in Essigsäureäthylester gelöst und mit 1 η Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die Essigsäureäthylesterphase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und sodann mit gesättigter Chlorwasserstofflösung in Äther behandelt. Das konzentrierte Gemisch wurde unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet. Man erhielt 0,52 g eines weißen festen Produkts vom F. 162-164 ⁰C. [a]o 112°. (Die Mutterlauge enthielt weiteres Produkt).Prewashed (hexane) sodium hydride (0.26 g, 10.7 mmol) and (d-cisM) AS-tetrahydro-F-methoxyphenyl-S-ethyl-e- (trifluoromethyl) -2H-i-benzazepine-1-one (2.60 g , 7.15 mmol) was stirred in 50 ml of anhydrous dimethylformamide for 35 minutes A 2.15 m toluene solution of N, n-dimethyl-2-chloroethylamine (13.3 ml, 28.6 mmol / dl) was then added The reaction was quenched with 1N hydrochloric acid and then basified with 50% sodium hydroxide solution and partitioned between ethyl acetate and water, the aqueous phase was extracted with ethyl acetate, and the combined organic phases were dried. The free amine was recrystallised from hot hexane (3 times), dissolved in ethyl acetate and washed with 1N sodium bicarbonate solution, the ethyl acetate phase was dried (magnesium sulfate) and then saturated with hydrogen chloride solution Ether The concentrated mixture was dried under reduced pressure overnight. 0.52 g of a white solid product, mp 162-164 ⁰ C. [a] o 112 ° was obtained. (The mother liquor contained further product).

Analyse: Berechnet für C₂₄H₂₉N₂O₂F₃ HCI 0,95H₂O: C59,07; H 6,59;.N 5,74; F11,67; Cl 7,26; gefunden: C59,07; H 6,71; N 5,76; F11,89; Cl7,51.Analysis: Calculated for C ₂₄ H ₂₉ N ₂ O ₂ F ₃ HCl 0.95H ₂ O: C59,07; H, 6.59; N, 5.74; F11,67; Cl 7,26; found: C59.07; H 6.71; N 5.76; F11,89; Cl7,51.

Beispiel 11Example 11

{d-cis)042-(Dirnethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-rnethoxyphenyl)-3-methyl-6-{trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochlorid{D-cis) 042- (Dirnethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-rnethoxyphenyl) -3-methyl-6- {trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2- on-monohydrochloride

A) (dl-I^AS-Tetrahydro-S-fmethoxycarbonyO-i-tmethoxymethyO^-fmethoxyphenyli-S-methyl-e-UrifluormethylJ^H-ibenzazepin-2-onA) (dl-1) α-tetrahydro-S-methoxy-carbonyO-i-t-methoxymethyO-f-methoxyphenyl-S-methyl-e-urifluoromethyl-1H-ibenzazepin-2-one

Eine Suspension von 1,2g Natriumhydrid (25 mMol) in 50ml wasserfreiem Dimethylformamid wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt und unter Rühren mit 5,2g (d-transt-I.SAS-Tetrahydro-S-fmethoxycarbonyO-i-lmethoxymethylM-lmethoxyphenyO-ö-(trifluormethyl)-2 H-1-benzazepin-2-on (12 mMol, Rohprodukt, vgl. Beispiel 9 G) in kleinen Portionen versetzt. Nach 20minütigem Rühren bei 0 bis 5°C wurden 1,6ml Jodmethan (25mMol) rasch zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch 3 Stunden bei OX bis Raumtemperatur stehen, wonach überschüssiges Hydrid durch sorgfältige Zugabe von Wasser zerstört wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit Äther extrahiert. Der vereinigte Ätherextrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das rohe gelbe Öl wurde an Kieselgel chromatographiert und mit 5-20% Essigsäureäthylester in Hexan eluiert. Man erhielt 4,68 g der Titelverbindung.A suspension of 1.2 g of sodium hydride (25 mmol) in 50 ml of anhydrous dimethylformamide was cooled in an ice / water bath and treated with 5.2 g (d-transt-I.SAS-tetrahydro-S-fmethoxycarbonyO-i-lmethoxymethylM-lmethoxyphenyO) with stirring. In small portions, add (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one (12 mmol, crude product, see Example 9 G), after stirring for 20 minutes at 0 to 5 ° C., 1.6 ml of iodomethane (25 mmol). The reaction mixture was allowed to stand at OX to room temperature for 3 hours whereupon excess hydride was destroyed by careful addition of water, the reaction mixture was diluted with ether and washed with water, the aqueous phase was extracted with ether and the combined ether extract was transferred The crude yellow oil was chromatographed on silica gel and eluted with 5-20% ethyl acetate in hexane to give 4.68 g of the title compound.

B) (dJ-I.SAB-Tetrahydro-S-tmethoxycarbonylJ^-fmethoxyphenyO-S-methyl-e-ltrifluormethyO^H-i-benzazepin^-onB) (dJ-1SAB-tetrahydro-S-t-methoxycarbonyl) -f-methoxyphenyl O-S-methyl-e-trifluoromethyl-O, H-i-benzazepine -on

Eine Lösung von 4,37g (dJ-I^AS-TetrahYdro-S-lmethoxycarbonyO-i-imethoxymethylM-imethoxyphenyll-S-methyl-e-(trifluormethyl)-2H-1 -benzazepin-2-on (9,7 mMol) in 100ml Methanol wurde in einem Eis/Wasserbad gekühlt und mit 2,7g wasserfreiem Lithiumbromid versetzt, wonach 20ml konzentrierte Schwefelsäure zugetropft wurden. Das Kühlbad wurde entfernt und das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden unter Rückfluß (Badtemperatur 80-85°C) erwärmt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und mit eiskaltem Wasser verdünnt: Die Säure wurde durch vorsichtige Zugabe von festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert, wonach mit Essigsäureäthylester extrahiert wurde. Der vereinigte organische Extrakt wurde 1mal mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen unter vermindertem Druck erhielt man einen gelben öligen Rückstand, der an einer Kieselgelsäure chromatographiert wurde. Die Elution erfolgte mit 5-25% Essigsäureäthylester in Hexan. Man erhielt i,6g des gewünschten weißen kristallinen Produkts vom. F.71-76°C:A solution of 4.37 g (dJ-1) α-tetrahydro-S-1-methoxycarbonylO-i-imethoxymethylM-imethoxyphenyll-S-methyl-e- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepine-2-one (9.7 mmol). in 100 ml of methanol was cooled in an ice / water bath and treated with 2.7 g of anhydrous lithium bromide, after which 20 ml of concentrated sulfuric acid were added dropwise The cooling bath was removed and the reaction mixture was refluxed for 4 hours (bath temperature 80-85 ° C) The reaction mixture was cooled and diluted with ice-cold water: The acid was neutralized by careful addition of solid sodium bicarbonate, followed by extraction with ethyl acetate The combined organic extract was washed once with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate oily residue, which was chromatographed on a silica gel column eluting with 5-25% ethyl acetate in hexane i, 6g of the desired white crystalline product of. F.71-76 ° C:

C) (d-cisJ-I.SAS-Tetrahydro^-lmethoxyphenyO-S-methyl-e-itrifluormethylJ^H-i-benzazepin^-onC) (d-cis-1-SAS-tetrahydro-1-methoxyphenyl-S-methyl-e-itrifluoromethyl) -H-i-benzazepine-1-one

Eine Lösung von 1,5g (d)-1,3,4,5-Tetrahydro-3-(methoxycarbonyl)-4-(methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (4mMol) in 12 ml Dimethylformamid wurde unter Rühren mit 2g wasserfreiem Lithiumbromid und,920 mg p-Aminothiophenol (~ 8 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in ein Ölbad gebracht und 5 Stunden unter einer Argonatmosphäre auf 135⁰C erwärmt. Sodann wurde gekühlt und mit Eiswasser verdünnt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Äther (3mal) extrahiert, und der vereinigte Ätherextrakt wurde mit Wasser, 1 η wäßriger Salzsäurelösung (2mal) und schließlich mit gesättigter Natriumchloridlösung extrahiert. Die Ätherphase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhielt 1,3g eines hellgelben viskosen Öls. Das NMR-Spektrum des rohen Produkts ergab ein cis/trans-Verhältnis von etwa 20:1.A solution of 1.5 g (d) -1,3,4,5-tetrahydro-3- (methoxycarbonyl) -4- (methoxyphenyl) -3-methyl-6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepine-2 2 mg of anhydrous lithium bromide and, 920 mg of p-aminothiophenol (~ 8 mmol) were added under stirring to (4 mmol) in 12 ml of dimethylformamide. The reaction mixture was placed in an oil bath and heated at 135 ^° C. for 5 hours under an argon atmosphere. It was then cooled and diluted with ice water. The reaction mixture was extracted with ether (3 times) and the combined ether extract was extracted with water, 1N aqueous hydrochloric acid solution (2 times) and finally with saturated sodium chloride solution. The ether phase was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. This gave 1.3 g of a pale yellow viscous oil. The NMR spectrum of the crude product gave a cis / trans ratio of about 20: 1.

D) {d-cis)-1[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on-monohydrochloridD) {d-cis) -1 [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-6- (trifluoromethyl) -2H-1 benzazepine-2-one monohydrochloride

Eine Aufschlämmung von gewaschenem (Äther) Natriumhydrid (0,13g, 5,58 mMol) in wasserfreiem Dimethylformamid (15 ml) wurde mit (d-cis)-1,3,4,5-Tetrahydro-4-(methoxyphenyl)-3-methyl76-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on (1,27g, 3,64mMol) versetzt. Das Gemisch wurde 35 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, wonach eine2,15-m-Toluollösung von N,N-Dimethyl-2-chioräthyjamin (5,2 ml, 11,2 mMol) zugesetzt wurde. Die Lösung wurde 6 Stunden auf 8O⁰C erwärmt. Die Reaktion wurde mit 1 η Salzsäure gestoppt. Sodann wurde mit 50%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, mit Essigsäureäthylester (3mal) extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der eingeengte Rückstand wurde zusammen mit Hexan (3mal) eingedampft und über Nacht unter vermindertem Druck belassen. Das Rohmaterial wurde durch präparative Plattenchromatographie (Kieselgel, 5% Methanol:Dichlormethan,3malige Entwicklung) gereinigt, in Essigsäureäthylester gelöst, mit 1 η Natriumhydrogencarbonat gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Die Lösung wurde mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther behandelt, eingeengt, zusammen mit Äther (4mal) eingedampft und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhielt 870mg eines weißen festen Produkts vom F. 146-148X. [al_D + 104° (Methanol). Analyse: Berechnet für C₂₃H₂₇N₂O₂F₃ · HCI · 1,91H₂O: C56,23; H 6,53; N 5,70; Cl 11,60; F7,22; gefunden: C56,44; H6,69; N5,83; CI11,62; F7,04.A slurry of washed (ether) sodium hydride (0.13 g, 5.58 mmol) in anhydrous dimethylformamide (15 mL) was treated with (d-cis) -1,3,4,5-tetrahydro-4- (methoxyphenyl) -3 -methyl76- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one (1.27 g, 3.64 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 35 minutes, after which a 2.15 m toluene solution of N, N-dimethyl-2-chloroethylhyamine (5.2 ml, 11.2 mmol) was added. The solution was heated to 8O ⁰ C for 6 hours. The reaction was stopped with 1N hydrochloric acid. It was then made alkaline with 50% sodium hydroxide solution, extracted with ethyl acetate (3 times) and dried over magnesium sulfate. The concentrated residue was co-evaporated with hexane (3 times) and left under reduced pressure overnight. The crude material was purified by preparatory plate chromatography (silica gel, 5% methanol: dichloromethane, 3 times development), dissolved in ethyl acetate, washed with 1 N sodium bicarbonate and dried (magnesium sulfate). The solution was treated with a solution of hydrogen chloride in ether, concentrated, coevaporated (4 times) with ether and dried under reduced pressure. This gave 870 mg of a white solid product, mp 146-148X. [al _D + 104 ° (methanol). Analysis: Calculated for C ₂₃ H ₂₇ N ₂ O ₂ F ₃ · HCl · 1,91H ₂ O: C56,23; H 6,53; N 5.70; Cl 11.60; F7,22; found: C56.44; H6,69; N5,83; CI11,62; F7,04.

Nachstehend sind Beispiele für weitere Verbindungen der Erfindung aufgeführt:The following are examples of other compounds of the invention:

(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-isopropyl-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-butyl-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-isobutyl-2H-1-benzazepin-2-on, tcis)-7-Chlor-1-[2-(dimethy la mi no)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxypheny I )-3-cyclohexylmethyl-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-cyclopentylmethyl-2H-1-benzazepin-2-(Cis) -7-chloro-1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-isopropyl-2H-1-benzazepin-2- on, (cis) -7-chloro-1- [2- (dimethylamino) -ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-butyl-2H-1-benzazepine 2-one, (cis) -7-chloro-1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-isobutyl-2H-1 benzazepin-2-one, tcis) -7-chloro-1- [2- (dimethyloyl) -ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-cyclohexylmethyl -2H-1-benzazepin-2-one, (cis) -7-chloro-1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3 cyclopentylmethyl-2H-1-benzazepin-2-

(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4(4-methoxyphenyl)-3-phenylmethyl-2:H-1-benzazepin-2-on, (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-allyl-2H-1-benzazepin-2^:on, (cis)-7-Chior-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-butenyl)-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)--7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propinyl)-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-furanyl)-methyl]-2H-1-benzazepin-2-(Cis) -7-chloro-1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4 (4-methoxyphenyl) -3-phenylmethyl-2 H-1-benzazepin-2 -one, (cis) -7-chloro-1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-allyl-2H-1-benzazepine -2 ^: on, (cis) -7-chloro-1- [2- (dimethylamino) -ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-butenyl) -2H-1-benzazepin-2-one, (cis) - 7-chloro-1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) - 3- (2-propynyl) -2H-1-benzazepin-2-one, (cis) -7-chloro-1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3 - [(2-furanyl) methyl] -2H-1-benzazepin-2-

(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-pyridyl)-methyl]-2H-1-benzazepin-2-(Cis) -7-chloro-1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3 - [(2-pyridyl) methyl] - 2H-1-benzazepin-2-

(cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-pyrrolyl)-methyly]-2H-1-benzazepin-2-(Cis) -7-chloro-1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3 - [(2-pyrrolyl) -methyly] - 2H-1-benzazepin-2-

(cis)-7-Methoxy-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)-7-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-isopropyl-2H-1-benzazepin-2-(Cis) -7-methoxy-1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-methyl-2H-1-benzazepin-2- on, (cis) -7- (trifluoromethyl) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-isopropyl-2H-1 benzazepin-2-

(cis)-7-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-l,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-äthyl-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)-6-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-äthyl-2H-1-benzazepin-2-on, (cis)-7-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzazepin-2-on,(Cis) -7- (Trifluoromethyl) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -l, 3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-ethyl-2H-1-benzazepin 2-one, (cis) -6- (trifluoromethyl) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3-ethyl-2H- 1-benzazepin-2-one, (cis) -7- (trifluoromethyl) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3- (phenylmethyl) -2H-1-benzazepin-2-one,

(cis)-6-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(phenylmethyl)-2H-1-benzazepin-2-on,(Cis) -6- (trifluoromethyl) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3- (phenylmethyl) -2H-1 benzazepin-2-one,

(cis)-7-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-butenyl)-2H-1-benzazepin-2-(Cis) -7- (Trifluoromethyl) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-butenyl) -2H- 1-benzazepin-2-

(cis)-6-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-furanyl)-methyl]-2H-1-benzazepin-2-on,(Cis) -6- (trifluoromethyl) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3 - [(2-furanyl) methyl ] -2H-1-benzazepin-2-one,

(cis)-6-(Trifluormethyl(-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propinyl)-2H-1-benzazepin-2-on und(Cis) -6- (trifluoromethyl (-1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-propynyl) -2H- 1-benzazepin-2-one and

(cis)-7-(Trifluormethyl)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propinyl)-2H-1-benzazepin-'2-(Cis) -7- (Trifluoromethyl) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) -3- (2-propynyl) -2H- 1-benzazepin-'2-

Claims (33)

Erfindungsanspruch:Invention claim: 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel1. A process for the preparation of compounds of the general formula in derin the R und R₁ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom und R-i einen Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Aryl-, Heteroaryl- oder Cycloalkyl rest oder R und R₁ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bedeuten; R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander Alkyl- oder Cycloalkylreste oder R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylrest bedeuten;R and R _{1 are} each a hydrogen atom or an alkyl radical, R is a hydrogen atom and R ₁ is an alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl or cycloalkyl radical or R and R ₁ together with the carbon atom to which they are attached, a cycloalkyl radical; R ₂ and R ₃ each independently represent alkyl or cycloalkyl radicals or R ₂ and R ₃ together with the nitrogen atom to which they are attached represent a pyrrolidinyl, piperidinyl or morpholinyl radical; R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Aryloxy- oder Arylalkoxy-, Arylalkyl-, Hydroxyl-, Alkanoyloxy-,R ₄ and R _{5 are} each independently hydrogen or halogen, alkyl, alkoxy, aryloxy or arylalkoxy, arylalkyl, hydroxyl, alkanoyloxy, Difluormethoxy-, Trifluormethyl-,-NX₃X₄-, -S(O)_m-Alkyl- oder-S(O)_m-Aryl reste bedeuten; η den Wert 2 oder 3 hat;Difluoromethoxy, trifluoromethyl -, - NX ₃ X ₄ -, -S (O) _m alkyl or-S (O) _m aryl radicals; η is 2 or 3; m den Wert 0,1 oder 2 hat;m is 0.1 or 2; X₁ und X₂ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl- oder Heteroarylreste oder X₁ und X₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heteroarylrest bedeuten; undEach of X ₁ and X ₂ independently represents hydrogen, alkyl, aryl or heteroaryl, or X ₁ and X ₂ together with the nitrogen atom to which they are attached represent a nitrogen-containing heteroaryl group; and X₃ und X₄ jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkanoyl-, Arylcarbonyl-, Heteroarylcarbonyl- oder Carbamoylreste bedeuten;X ₃ and X ₄ each independently represent hydrogen, alkyl, alkanoyl, arylcarbonyl, heteroarylcarbonyl or carbamoyl radicals; mit der Maßgabe, daß der Rest R₄, wenn er einen 7-Alkylrest bedeutet, ein an den Ring gebundenes tertiäres Kohlenstoffatom aufweisen muß;with the proviso that when R _{4 is} a 7-alkyl radical, it must have a tertiary carbon atom bonded to the ring; wobeiin which der Ausdruck „Arylrest" Phenyl und 1-, 2- oder3fach durch Amino, Alkylamino, Diaikylamino, Nitro, Halogen, Hydroxyl, Trifluormethyl, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkanoyloxy, Carbamoyl oder Carboxyl substituierte Phenyl reste bedeutet; der Ausdruck „Heteroarylrest" Pyridinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Furyl,Thienyl oder Thiazolyl bedeutet; undthe term "aryl radical" is phenyl and 1, 2 or 3 times phenyl, substituted by amino, alkylamino, Diaikylamino, nitro, halogen, hydroxyl, trifluoromethyl, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkanoyloxy, carbamoyl or carboxyl the term "heteroaryl" means pyridinyl, pyrrolyl, imidazolyl, furyl, thienyl or thiazolyl; and der Ausdruck „stickstoffhaltiger Heteroarylrest" Pyridinyl, Pyrrolyl, Imidazolyl oder Thiazolyl bedeutet,the term "nitrogen-containing heteroaryl radical" denotes pyridinyl, pyrrolyl, imidazolyl or thiazolyl, oder von pharmakologisch verträglichen Salzen davon,or pharmacologically acceptable salts thereof, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelcharacterized in that a compound of the general formula mit einer Verbindung der allgemeinen Formelwith a compound of the general formula Halogen-(CH₂)n-NR₂R3
umsetzt und
ggf. das Produkt in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.Halogen- (CH ₂ ) n-NR ₂ R ₃
implements and
if necessary, the product is converted into a pharmaceutically acceptable salt. 2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R und R-i Wasserstoffatome bedeuten.2. The method according to claim 1, characterized in that R and R-i represent hydrogen atoms. 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R ein Wasserstoffatom und R-i einen Alkylrest oder R und Ri jeweils Alkylreste bedeuten.3. The method according to claim 1, characterized in that R is a hydrogen atom and R-i is an alkyl radical or R and Ri are each alkyl radicals. 4. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß R ein Wasserstoffatom und R₁ einen Alkenylrest bedeuten.4. The method according to claim!, Characterized in that R is a hydrogen atom and R _{1 is} an alkenyl radical. 5. Verfahren nach Anspruch 4, gekennzeichnet dadurch, daß R ein Wasserstoffatom und R₁ einen Vinylrest bedeuten.5. The method according to claim 4, characterized in that R is a hydrogen atom and R _{1 is} a vinyl radical. 6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R ein Wasserstoffatom und R₁ einen Alkinylrest bedeuten.6. The method according to claim 1, characterized in that R is a hydrogen atom and R _{1 is} an alkynyl radical. 7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R ein Wasserstoffatom und R-i einen Arylrest bedeuten.7. The method according to claim 1, characterized in that R is a hydrogen atom and R-i is an aryl radical. 8. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R ein Wasserstoffatom und R₁ einen ., Heteroarylrest bedeuten.8. The method according to claim 1, characterized in that R is a hydrogen atom and R _{1 is} a., Heteroarylrest. 9. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R ein Wasserstoffatom und R₁ einen Cycloalkylrest bedeuten.9. The method according to claim 1, characterized in that R is a hydrogen atom and R _{1 is} a cycloalkyl radical. 10. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R und R-i zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bedeuten.10. The method according to claim 1, characterized in that R and R-i together with the carbon atom to which they are attached, a cycloalkyl radical. 11. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R₂ und R₃ jeweils Alkylreste bedeuten.11. The method according to claim 1, characterized in that R ₂ and R _{3 are} each alkyl radicals. 12. Verfahren nach Anspruch 11, gekennzeichnet dadurch, daß R₂ und R₃ jeweils Methylreste bedeuten.12. The method according to claim 11, characterized in that R ₂ and R _{3 are} each methyl radicals. 13. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R₂ und R₃ jeweils Cycloalkylreste bedeuten.13. The method according to claim 1, characterized in that R ₂ and R _{3 are} each cycloalkyl radicals. 14. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R₂ und R₃ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Morpholinylrest bedeuten. " 14. The method according to claim 1, characterized in that R ₂ and R ₃ together with the nitrogen atom to which they are attached, a pyrrolidinyl, piperidinyl or Morpholinylrest mean. " 15. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R₄ ein Wasserstoffatom bedeutet.15. The method according to claim 1, characterized in that R _{4 represents} a hydrogen atom. 16. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R₄ ein Halogenatom oder einen Trifluormethylrest bedeutet.16. The method according to claim 1, characterized in that R _{4 represents} a halogen atom or a trifluoromethyl radical. 17. Verfahren nach Anspruch 16, gekennzeichnet dadurch, daß R₄ ein Chloratom oder einen Trifluormethylrest bedeutet und sich in der7-Stellung des Benzazepinkerns befindet.17. The method according to claim 16, characterized in that R _{4 represents} a chlorine atom or a trifluoromethyl radical and is in the 7-position of the Benzazepinkerns. 18. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R₅ einen Alkoxyrest bedeutet.18. The method according to claim 1, characterized in that R _{5 represents} an alkoxy radical. 19. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß R₅ eine Meth,pxygruppe bedeutetUnd sich in der 4-Stellung des Phenylrings, an das es gebunden ist, befindet.Process according to claim 1, characterized in that R _{5 represents} a methoxy group and is located at the 4-position of the phenyl ring to which it is attached. 20. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß η den Wert 2 hat.20. The method according to claim 1, characterized in that η has the value 2. 21.' Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß η den Wert 3 hat.21. ' Process according to Claim 1, characterized in that η has the value 3. 22. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem umzusetzenden Benzazepin und dem Produkt jeweils um d-cis-Enantiomere handelt.22. The method according to claim 1, characterized in that it is in the reacted benzazepine and the product are each d-cis enantiomers. 23. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.23. The method according to claim!, Characterized in that the product is (cis) -7-chloro-1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4 -methoxyphenyl) -3-methyl-2H-1-benzazepin-2-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 24. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (cis)-7-Chlor-1 [2-(dimethylamino)-äthyl]-3-äthyl-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.24. The method according to claim 1, characterized in that the product is (cis) -7-chloro-1 [2- (dimethylamino) ethyl] -3-ethyl-1,3,4,5-tetrahydro-4 - (4-methoxyphenyl) -2H-1-benzazepin-2-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 25. Verfahren nach Anspruch !,gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (cis)-7-Chlor-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.25. The method according to claim!, Characterized in that the product is (cis) -7-chloro-1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4 -methoxyphenyl) -3- (2-propenyl) -2H-1-benzazepin-2-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 26. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (cis)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-7-(trifluormethyi)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.26. The method according to claim 1, characterized in that the product is (cis) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) - 3-methyl-7- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 27. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (cis)-1-[2-(dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-7-trifluormethyl)- 2H-1 -benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.27. The method according to claim 1, characterized in that the product is (cis) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) - 3- (2-propenyl) -7-trifluoromethyl) -2H-1-benzazepine-2-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 28. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-7-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.28. The method according to claim 1, characterized in that the product is (cis) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) - 3-propyl-7- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 29. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifluormethyl)- 2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.29. The method according to claim 1, characterized in that the product is (cis) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) - 3- (2-propenyl) -6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 30. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-propyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.30. The method according to claim 1, characterized in that the product is (cis) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl) - 3-propyl-6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 31. Verfahren nach Anspruch 22, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (d-cis)-1-[2-(Dimethylamino)-äthyl]-1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-(2-propenyl)-6-(trifruormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.31. The method according to claim 22, characterized in that the product is (d-cis) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl ) -3- (2-propenyl) -6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 32. Verfahren nach Anspruch 22, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (d-cis)-1-[2-• (Dimethylamino)-äthyl]1,3,4,5-tetrahydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-äthyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.32. The method according to claim 22, characterized in that the product is (d-cis) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] 1,3,4,5-tetrahydro-4- (4-methoxyphenyl ) -3-ethyl-6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 33. Verfahren nach Anspruch 22, gekennzeichnet dadurch, daß es sich beim Produkt um (d-cis)-1-[2-(Dimethylamino)äthyl]-1,3,4,5-tetra-hydro-4-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-6-(trifluormethyl)-2H-1-benzazepin-2-on oder ein. pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.33. The method according to claim 22, characterized in that the product is (d-cis) -1- [2- (dimethylamino) ethyl] -1,3,4,5-tetra-hydro-4- (4- methoxyphenyl) -3-methyl-6- (trifluoromethyl) -2H-1-benzazepin-2-one or a. pharmaceutically acceptable salt thereof.