DD258612A5 - PROCESS FOR THE PRODUCTION OF DIMERIC AMINOSAUTE DERIVATIVES AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von dimeren Aminosaeurederivaten der allgemeinen Formel (I), wobei die Substituenten, die in der Erfindungsbeschreibung angegebene Bedeutung besitzen, sowie ihre Salze, die eine starke Angiotensin-I-Converting-Enzym-Hemmung aufweisen und als Hypotensiva Verwendung finden sollen. Formel (I)The invention relates to a process for the preparation of dimeric amino acid derivatives of the general formula (I), wherein the substituents having the meaning given in the description of the invention, and their salts, which have a strong angiotensin I-converting enzyme inhibition and as hypotensives use should find. Formula (I)
Description
mit der Maßgabe, daß nur einer der Reste X, Y und Z O, Swith the proviso that only one of the radicals X, Y and Z O, S
P_ R_ R« RnP_ R_ R «Rn
r rr r
-CH-CH--CH-CH-
oderor
-C=C--C = C-
undand
einer oder zwei der Reste X, Y und Z NR8 bedeuten können; R8 Wasserstoff oder C1-C4-AIkYl, gerade oder verzweigt; R9 Wasserstoff, oderzusammen mit einem vicinal stehenden Rest R9 einen Phenylring oder, für m und η = 1, dessen Dihydroform mit der Doppelbindung in Konjugation zur C-terminalenone or two of X, Y and Z may be NR 8 ; R 8 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, straight or branched; R 9 is hydrogen, or together with a vicinal radical R 9 is a phenyl ring or, for m and η = 1, its dihydroform having the double bond in conjugation to the C-terminal
Carboxygruppe undCarboxy group and
m und η jeweils 0,1 oder 2, wobei die Summe aus m und η 1 oder 2 ist, bedeuten und deren Salze, und gegebenenfalls der üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 Wasserstoff bedeutet und die NH2-Gruppe eine Schutzgruppe trägt, mit einem Oxydationsmittel behandelt, und daß man gegebenenfalls eine so erhaltene dimere Verbindung in ein Salz überführt.m and η are in each case 0.1 or 2, the sum of m and η being 1 or 2, and their salts, and if appropriate the customary pharmaceutical application forms, characterized in that a compound of the general formula I in which R 1 Is hydrogen and the NH 2 group carries a protective group, treated with an oxidizing agent, and that optionally converting a resulting dimeric compound into a salt.
Die Erfindung betrifft neue Verfahren zur Herstellung von dimeren Verbindungen sowie deren Salze, pharmazeutische Zusammensetzungen und die Anwendung als Arzneimittel.The invention relates to novel processes for the preparation of dimeric compounds and their salts, pharmaceutical compositions and the use as medicaments.
Zur erfinderischen Lösung ist zur Zeit kein naheliegender Stand der Technik bekannt.For the inventive solution, no obvious prior art is currently known.
Mit der Erfindung werden dimere Verbindungen bereitgestellt, die als Pharmazeutika eingesetzt, eine starke, lang anhaltende blutdrucksenkende Wirkung besitzen.With the invention dimeric compounds are provided which are used as pharmaceuticals, have a strong, long-lasting hypotensive effect.
Die Erfinderaufgabe besteht darin, Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen zu entwickeln, die als pharmazeutische Zusammensetzungen, eine gefäßerweiternde Wirkung aufweisen. Erfindungsgemäß werden neue dimere Verbindungen der allgemeinen FormelThe inventors' object is to develop processes for the preparation of novel compounds which, as pharmaceutical compositions, have a vasodilator effect. According to the invention, new dimeric compounds of the general formula
HER ^V Ch2-CH-CO-UH-CH-CO-AHER ^ V Ch 2 -CH-CO-UH-CH-CO-A
hergestellt, worinproduced, in which
R H, Acetyl, Benzoyl, Pivaloylodert-Butoxycarbonyl,R is H, acetyl, benzoyl, pivaloylodert-butoxycarbonyl,
Ri dieGruppe —Ri the group -
"" UHR"" CLOCK
S-CH-CO-HH-CH-CO-A; CH,S-CH-CO-HH-CH-CO-A; CH,
ρ eineder Zahlen 1-4; A den Rest einer der 2-Aminosäurenρ is one of the numbers 1-4; A is the remainder of one of the 2-amino acids
HH-C(H) —COR4 HH-C (H) -COR 4
""" COR"" "COR
R5 R 5
R2 Wasserstoff, Ci-C^AIkyl, gerade oder verzweigt, C5-C7-Cycloalkyl, wobei ein Phenylring ankondensiert sein kann. Phenyl, Phenyl-Ci-Ci-alkyl, einen Hetero-C-i-Ci-alkylrest, wobei der Heterocyclus aus einem 5- oder 6-Ring mit 1-2R 2 is hydrogen, Ci-C ^ alkyl, straight or branched, C5-C7-cycloalkyl, wherein a phenyl ring may be fused. Phenyl, phenyl-Ci-Ci-alkyl, a hetero-Ci-Ci-alkyl residue, whereby the heterocycle of a 5- or 6-ring with 1-2
der Heteroatome O, S oder N besteht, R3 Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, gerade oder verzweigt, Phenyl, Phenyl-Ci-Q-alkyl oder einen Hetero-Ci-C4-alkylrest, wobei derthe heteroatoms O, S or N, R 3 is hydrogen, Ci-C 4 alkyl, straight or branched, phenyl, phenyl-Ci-Q-alkyl or a hetero-Ci-C 4 alkyl radical, wherein the
Heterocyclus aus einem 5- oder 6-Ring mit 1-2 der Heteroatome O, S oder N besteht, oder R2 und R3 zusammen bilden mit dem N- und dem C-Atom einen 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring, der gesättigt sein oder eine Doppelbindung enthalten kann, oder einen 4-, 5- oder 6gliedrigen Ring, der ein oder zwei weitere der Heteroatome 0, S oder N enthält;Heterocycle consists of a 5- or 6-membered ring with 1-2 of the heteroatoms O, S or N, or R 2 and R 3 together form a 5-, 6- or 7-membered ring with the N and the C atom may be saturated or contain a double bond, or a 4-, 5- or 6-membered ring containing one or two further of the heteroatoms O, S or N;
R4 OH, C^-Q-Gu-Hydroxyalkyl, Ci-C4-AIkOXy, Phenyl-d-C4-alkoxy, ^^-Alkylamino, (d-C^-Dialkylamino, eine der GruppenR 4 OH, C ^ -Q-Gu-hydroxyalkyl, Ci-C 4 -alkoxy, phenyl-dC 4 -alkoxy, ^^ - alkylamino, (dC ^ dialkylamino, one of the groups
R- OR - O
I6 IlI 6 Il
-O-CH-N J oder -0-CH-O-C-R--O-CH-NJ or -O-CH-O-C-R-
oder eine α-Aminosäure, die peptidartig mit der CO-Gruppe des Moleküls verknüpft ist; R5 Ci-GrAlkyl, C^Ca-Alkenyl, Ci-QrAlkinyl, gerade oder verzweigt, Hydroxy, Nitro, Amino, C1-C4-AIkOXy, Mercapto, C1-C4-AIkYItMo, Hydroxy-^-C^alkyl, Mercapto-^-C4-alkyl, F, Cl, Br, Amino-Q-Q-alkyl, Sulfonamido, Methylendioxy,or an α-amino acid peptide-like linked to the CO group of the molecule; R 5 is C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkynyl, straight or branched, hydroxy, nitro, amino, C 1 -C 4 -alkoxy, mercapto, C 1 -C 4 -alkyl, hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl alkyl, mercapto - ^ - C 4 -alkyl, F, Cl, Br, amino-QQ-alkyl, sulfonamido, methylenedioxy,
Fluor-Ci-Ci-alkyl, Chlor-^-d-alkyl, Brom-Ci-Q-alkyl, Cyano oderTrifluormethyl; R6 Wasserstoff oder Methyl;Fluoro-Ci-Ci-alkyl, chlorine - ^ - d-alkyl, bromo-Ci-Q-alkyl, cyano or trifluoromethyl; R 6 is hydrogen or methyl;
R7 C1-C4-AIkYl, gerade oder verzweigt, wobei der Alkyl rest durch F, Cl, Br, CF3, Phenyl oder Pyridyl substituiert sein kann; Q, Y und Z O, S, NR8, CR9, CHR9,R 7 is C 1 -C 4 alkyl, straight or branched, where the alkyl radical may be substituted by F, Cl, Br, CF 3 , phenyl or pyridyl; Q, Y and ZO, S, NR 8 , CR 9 , CHR 9 ,
R<-» Rn Rl-» Ri->R <- »Rn Rl-» Ri->
I9 I9 oder I9 i9 >I 9 I 9 or I 9 i 9 >
- CH - CH - - C * C -- CH - CH - - C * C -
mit der Maßgabe, daß nur einer der Reste X, Y und Z O, Swith the proviso that only one of the radicals X, Y and Z O, S
RQ RQ Rq Rq R Q R Q Rq Rq
I9 I9 oder I9 I9 undI 9 I 9 or I 9 I 9 and
- CH - CH - -C-C-- CH - CH - -C-C-
einer oder zwei der Reste X, Y und Z NR3 bedeuten können; R8 Wasserstoff oder Ci-C4-Al kyl, gerade oder verzweigt; R9 Wasserstoff, oder zusammen mit einem vicinal stehenden Rest R9 einen Phenylring oder, für mund η - 1, dessenone or two of X, Y and Z may be NR 3 ; R 8 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, straight or branched; R 9 is hydrogen, or together with a vicinal radical R 9 is a phenyl ring or, for mouth η - 1, whose
Dihydroform mit der Doppelbindung in Konjugation zur C-terminalenCarboxygruppe und m und η jeweils 0,1 oder 2, wobei die Summe aus mund η 1 oder 2 ist.Dihydroform having the double bond conjugated to the C-terminal carboxy group and m and η are each 0.1 or 2, wherein the sum of mouth is η 1 or 2.
Bedeuten die Reste R2 und/oder R3 einen 5-oder6gliedrigen Hetero-Alkylrest, so seien als Beispiele für den Heterocyclus genannt Thiophen, Furan, Pyrrol, Thiazol, Oxazol, Isoxazol, Pyrazol, Imidazol, Pyran, Thiopyran, Pyridin, Morpholin, Pyrazin, Pyrimidin, Pyridazin, Oxathiin sowie deren Di- und Tetrahydroformen.If the radicals R 2 and / or R 3 denote a 5- or 6-membered hetero-alkyl radical, examples of the heterocycle which may be mentioned are thiophene, furan, pyrrole, thiazole, oxazole, isoxazole, pyrazole, imidazole, pyran, thiopyran, pyridine, morpholine, Pyrazine, pyrimidine, pyridazine, oxathiine and their di- and tetrahydroforms.
Die als Bedeutung für den Rest R4 genannten, gegebenenfalls substituierten Alkylgruppen können gerade oder verzweigt sein; als α-Aminosäuren, die peptidartig mit der CO-Gruppe des Moleküls verbunden sein können, kommen insbesondere in Betracht Prolin, Valin, Leucin, Isoleucin und Phenylalanin.The optionally substituted alkyl groups mentioned as being important for the radical R 4 may be straight or branched; as α-amino acids, which may be peptide-like connected to the CO group of the molecule, come in particular proline, valine, leucine, isoleucine and phenylalanine.
Bei einer der Bedeutungen für A können die an die Pyrrolidin- beziehungsweise Piperidincarbonsäure ankondensierten 5- oder 6-Ring-Heterocyclen gesättigt oder ungesättigt sein. Bevorzugte Heterocyclen sind Furan, Pyrrol, Thiophen, Benzofuran, Indol, Benzothiophen, Oxazol, Imidazol, Thiazol, Isoxazol, Pyrazol, Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Pyridin, Pyridazin, Chinolin, Isochinolin oder Piperidin.In one of the meanings for A, the 5- or 6-membered ring heterocycles fused to the pyrrolidine or piperidinecarboxylic acid can be saturated or unsaturated. Preferred heterocycles are furan, pyrrole, thiophene, benzofuran, indole, benzothiophene, oxazole, imidazole, thiazole, isoxazole, pyrazole, pyrrolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, pyridine, pyridazine, quinoline, isoquinoline or piperidine.
Die neuen Verbindungen weisen im allgemeinen mehrere Asymmetriezentren auf und liegen daher als Diastereomere oder in Form ihrer Racemate beziehungsweise ihrer racemischen Gemische vor. Die Erfindung umfaßt sowohl die racemischen Gemische als auch die einzelnen Diastereomeren. Bevorzugt sind diejenigen Enantiomeren, bei denen die asymmetrischen C-Atome in der S-Konfiguration vorliegen.The novel compounds generally have several asymmetric centers and are therefore present as diastereomers or in the form of their racemates or their racemic mixtures. The invention includes both the racemic mixtures and the individual diastereomers. Preferred are those enantiomers in which the asymmetric C atoms are in the S configuration.
Die erwähnten Racemate können in üblicherweise, z.B. durch fraktionierte Kristallisation, durch chemische oder durch biochemische Spaltung, in ihre sterisch einheitlichen Formen angereichert oder rein erhalten werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen liegen in Form ihrer Betaine vor. Sie sind daher befähigt. Salze sowohl mit Säuren als auch mit Basen zu bilden. Beispiele für anorganische Basen sind Ammoniak, Alkalimetallhydroxyde wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd oder Erdalkalimetallhydroxyde^ie Calcium- oder Magnesiumhydroxyd; an organischen Basen seien genannt Ν,Ν'-Dibenzyläthylendiamin oderTriäthylamin. Als Beispiele für zur Salzbildung geeignete Sauren seien genanntThe racemates mentioned may be conveniently prepared, e.g. by fractional crystallization, by chemical or by biochemical cleavage, enriched in their sterically uniform forms or pure. The compounds according to the invention are in the form of their betaines. You are therefore qualified. Salts with both acids and with bases to form. Examples of inorganic bases are ammonia, alkali metal hydroxides such as sodium or potassium hydroxide or alkaline earth metal hydroxide, ie calcium or magnesium hydroxide; of organic bases may be mentioned Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine or triethylamine. As examples of acids suitable for salt formation may be mentioned
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Sulfonsäuren.,. .^,^Hydrohalic acids, sulfuric acid or sulfonic acids.,. . ^, ^
Dimere der allgemeinen Formel I UHRDimers of the general formula I CLOCK
S-CH-CO-HH-CH-CO-A I CH,S-CH-CO-HH-CH-CO-A I CH,
erhält man beispielsweiseFor example, you get
α) durch Oxydation einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1 Wasserstoff bedeutet und die NH2-Gruppe durch eineα) by oxidation of a compound of general formula I in which R 1 is hydrogen and the NH 2 group by a
der vorstehend für X aufgeführten Gruppen geschützt ist, mit einem Oxydationsmittel wie Sauerstoff oder Jod; ß) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel,the groups listed above for X is protected with an oxidizing agent such as oxygen or iodine; ß) by reacting a compound of general formula,
HHX HHX
^- CH2 - CH - "CO - IH - CH - COOH^ - CH 2 - CH - "CO - IH - CH - COOH
worin ρ die oben angeführte Bedeutung hat undwhere ρ has the meaning given above and
X eine geeignete Schutzgruppe, z. B. die t-Butyloxycarbonyl-, a,a-Dimethyl-3,5-dimethoxy-oxycarbonyl(Ddz)-Adamantyloxycarbonyl (Adoc)-, 2-(p-Biphenylyl)-isopropyloxycarbonyl (B poc)-,t-Amyloxycasbonyi (Acc)-, Furfuryloxycarbonyl (Foe)- oder p-Methoxybenzyloxycarbonyl (Z)-(omet(gruppe bedeutet mit Thiolessigsäure zu einer Verbindung . BH-XX is a suitable protecting group, e.g. The t-butyloxycarbonyl, a, a-dimethyl-3,5-dimethoxy-oxycarbonyl (Ddz) -adamantyloxycarbonyl (Adoc), 2- (p-biphenylyl) isopropyloxycarbonyl (B poc), t-amyloxycasbonyi ( Acc) -, furfuryloxycarbonyl (Foe) - or p-methoxybenzyloxycarbonyl (Z) - (omet (group means thiolacetic acid to a compound BH-X
I ι — *"I ι - * "
^ ^ - CH - CO - MH - CH - COOH^ ^ - CH - CO - MH - CH - COOH
Ri, ρ und X die oben angegebene Bedeutung haben und anschließender Verseifung zu einer Verbindung mit freier Mercaptogruppe. Die Oxidation zum entsprechenden Dimeren erfolgt wie unter 2) beschrieben, das erhaltene Zwischenprodukt wird mit einer Aminosäure A kondensiert.Ri, ρ and X have the abovementioned meaning and subsequent saponification to a compound having free mercapto group. The oxidation to the corresponding dimer is carried out as described under 2), the resulting intermediate is condensed with an amino acid A.
Nach den oben beschriebenen Verfahren können die folgenden Endprodukte, gegebenenfalls in Form ihrer Salze, erhalten werden:The following end products, optionally in the form of their salts, can be obtained by the processes described above:
N,N'-(N,N'-{2,2'-S-Dithiobis-(3-phenylpropanoyl)}-bis-S-lysyl)-bis-S-prolin N,Nr-(N,N'-{2,2'-S-Dithiobis-(3-phenylpropanoyl)}-bis-S-lysyl)-bis-S-prolinpivaloyloxymethylester N,N-(N,N'-{2,2'-S-Dithiobis-(3-phenylpropanoyl)}-bis-S-lysyl)-bis-thiazolidin-4-S-carbonsäureN, N '- (N, N' - {2,2'-S-dithiobis (3-phenylpropanoyl)} - bis-S-lysyl) -bis-S-proline N, N r - (N, N ' - {2,2'-S-dithiobis- (3-phenylpropanoyl)} - bis-S-lysyl) -bis-S-proline pivaloyloxymethyl ester N, N- (N, N '- {2,2'-S-dithiobis) (3-phenylpropanoyl)} - bis-S-lysyl) -bis-thiazolidin-4-S-carboxylic acid
N^-iN^'-^^'-S-Dithiobis-iS-phenylpropanoyOi-bis-S-lysyO-bis-thiazolidin-^S-carbonsäure-pivaloyloxy-methylester Die dimeren Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen eine starke, lang anhaltende blutdrucksenkende Wirkung. Diese beruht auf einer Hemmung des Angiotensin I Converting Enzyms und damit einer Blockierung der Bildung des Vasokonstriktors Angiotensin Il aus Angiotensin I. Darüber hinaus wirken die neuen Verbindungen hemmend auf das für den Bradykininabbau verantwortliche Enzym Kininase II, das als identisch mit dem oben genannten Converting Enzym gilt. Da Bradykinin eine gefäßerweiternde Wirkung besitzt, wird der blutdrucksenkende Effekt durch diese zusätzliche Wirkung verstärkt. Die durch Bradykinin erzeugte Blutdrucksenkung an normalen Ratten wird durch die neuen Verbindungen verstärkt. Ausdruck dieser Wirkung könnte auch die an unvorbehandelten genetischen Hochdruckratten beobachtete blutdrucksenkende Wirkung sein.N, -i-N '' - ^^ '- S-dithiobis-i-phenylpropanoyloxybis-S-lysyl-bis-thiazolidine-1-p-poyloxy-methyl S -carboxylic acid. The dimeric compounds of general formula I have a strong, long-lasting hypotensive effect. This is due to an inhibition of the angiotensin I converting enzyme and thus a blockage of the formation of the vasoconstrictor angiotensin II from angiotensin I. In addition, the new compounds act inhibiting the responsible for bradykinin degradation enzyme kininase II, which is identical to the above-mentioned converting enzyme applies. Because bradykinin has a vasodilatory effect, the hypotensive effect is enhanced by this additional effect. Bradykinin-induced blood pressure reduction in normal rats is enhanced by the new compounds. An expression of this effect could also be the blood pressure lowering effect observed on untreated high pressure genetic rats.
Für die Anwendung in der Therapie werden die neuen Verbindungen mit üblichen pharmazeutischen Füll-oder Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmitteln gemischt.For use in therapy, the new compounds are mixed with customary pharmaceutical fillers or excipients, extenders, disintegrants, binders, lubricants, thickeners or diluents.
Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen zum Beispiel Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver in Frage, wobei gewünschtenfalls weitere bekannte Wirkstoffe, z. B. Saluretica, Diuretica und/oder Antihypertonica zugefügt werden können.As pharmaceutical preparation forms, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, juices, emulsions or dispersible powders in question, wherein, if desired, further known active compounds, for. For example, Saluretica, Diuretica and / or Antihypertonica can be added.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetaphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known excipients, for example inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc, and / or agents for obtaining the depot effect, such as carboxypolymethylene, carboxymethyl cellulose, cellulose acetate naphthalate, or polyvinyl acetate. The tablets can also consist of several layers.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.Coated tablets can accordingly be produced by coating cores produced analogously to the tablets with agents customarily used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. To achieve a depot effect or to avoid incompatibilities, the core can also consist of several layers. Likewise, the dragee wrapper to achieve a depot effect of several layers, wherein the above mentioned in the tablets excipients can be used.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Organextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar and a taste-improving agent, for. B. flavorings such as vanillin or organ extract contain. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure und unter Zugabe geeigneter Lösungsvermittler hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.Injection solutions are in the usual manner, for. B. with the addition of preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid and with the addition of suitable solubilizers prepared and filled into injection bottles or ampoules.
Die einen oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.The capsules containing one or more active ingredients or combinations of active ingredients can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
Die tägliche Dosis für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehungsweise ihre Salze soll 5-500, vorzugsweise 10-100 mg, betragen und kann in 1—4 Einzeldosen verabreicht werden.The daily dose for the application of the compounds of the general formula I or their salts according to the invention should be 5-500, preferably 10-100 mg, and can be administered in 1-4 single doses.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung. Die Struktur aller synthetisierter Beispiele wurde durch NMR-Spektren bestätigt.The following examples serve to illustrate the invention. The structure of all synthesized examples was confirmed by NMR spectra.
N,N'-(N,N'-{2,2'-S-Dithiobis-(3-phenylpropanoyl)}-bis-S-lysyl)-bis-S-prolinN, N '- (N, N' - {2,2'-S-dithiobis (3-phenylpropanoyl)} - bis-S-lysyl) -bis-S-proline
V CH2 -CH- COM - CH - COV CH 2 -CH-COM - CH - CO
COOHCOOH
(m - CH - OOHH -CH-CO-(m-CH-OOHH -CH-CO-
... COOH... COOH
3,9g (6,43mMol) N-fN^O-Phenyl^-S-acetylmercapto-propanoyD-N^tert.butoxycarbonyl-S-lysyD-S-prolin-tert.butylester werden in 50 ml Methanol gelöst, mit 10 ml Wasser und 5,6ml 5 η Natronlauge versetzt und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 2,8ml 5 η Natronlauge zugegeben und weitere 1,5 Stunden gerührt. Man destilliert im Vakuum das Methanol ab, löst den Rückstand in 300 ml Dichlormethan und schüttelt mit Wasser aus. Die organische Phase wird nacheinander mit verdünnter KHSO„-Lösung, Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und i.V. abdestilliert.3.9 g (6.43 mmol) of N-fN ^ O-phenyl-S-acetylmercapto-propanoyD-N-tert-butoxycarbonyl-S-lysyl-S-proline tert-butyl ester are dissolved in 50 ml of methanol, with 10 ml Water and 5.6ml 5 η sodium hydroxide solution and stirred for 1.5 hours at room temperature. Thereafter, 2.8 ml of 5N sodium hydroxide solution are added and stirred for a further 1.5 hours. The methanol is distilled off in vacuo, the residue is dissolved in 300 ml of dichloromethane and shaken out with water. The organic phase is washed successively with dilute KHSO "solution, water and saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and distilled off in vacuo.
3,4g (= 94% d.Th.) der freien Mercaptoverbindung werden als Öl erhalten.3.4 g (= 94% of theory) of the free mercapto compound are obtained as an oil.
Zur Oxidation werden die 3,4g (6mMol) der voranstehenden entacetylierten Verbindung in 100ml Dichlormethan gelöst, 0,8g (8mMol) KHCO3 zugesetzt und eine 2%ige methanolische Jodlösung bei Raumtemperatur bis zur bleibenden Gelbfärbung zugetropft (Verbrauch ca. 25ml).For oxidation, the 3.4 g (6 mmol) of the above entacetylated compound are dissolved in 100 ml dichloromethane, 0.8 g (8 mmol) KHCO 3 is added and a 2% methanolic iodine solution is added dropwise at room temperature to a permanent yellow coloration (consumption about 25 ml).
Man fügt ca. 50ml Wasser zu und reduziert das Über-Add approx. 50ml of water and reduce the excess
Die organische Phase wird abgetrennt, mehrmals mit Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und i.V. zurTrockne eingeengt.The organic phase is separated, washed several times with water and saturated NaCl solution, dried over MgSO 4 and concentrated by evaporation to dryness.
2,2g (= 64,9% d.Th.) der dimeren Bisverbindung werden als erstarrter Schaum erhalten.2.2 g (= 64.9% of theory) of the dimeric bis-compound are obtained as a solidified foam.
Zur Verseifung der Ester-und NE-Schutzgruppewird die Bisverbindung (2,2 g = 1,97mMol) mit 60 ml Trifluoressigsäure Übergossen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Man destilliert die Trifluoressigsäure i.V. ab, löst in verdünnter NaHCO3-Lösung und schüttelt mit Essigester aus. Danach wird die wäßrige Phase mit verdünnter Salzsäure angesäuert und im Vakuum eingeengt. Der weiße, feste Rückstand wird drei- bis viermal mit Methanol ausgezogen, vom Ungelösten abfiltriert und das Lösungsmittel i.V. zur Trockne eingedampft.To saponify the ester and N E protecting group, the bis-compound (2.2 g = 1.97 mmol) is poured over with 60 mL trifluoroacetic acid and stirred overnight at room temperature. The trifluoroacetic acid is distilled off in vacuo, dissolved in dilute NaHCO 3 solution and extracted by shaking with ethyl acetate. Thereafter, the aqueous phase is acidified with dilute hydrochloric acid and concentrated in vacuo. The white, solid residue is extracted three to four times with methanol, filtered off from the undissolved and the solvent was evaporated iV to dryness.
Als Ausbeute werden 1,6g (= 100% d.Th.) der Titelverbindung als erstarrter Schaum erhalten.The yield obtained is 1.6 g (= 100% of theory) of the title compound as a solidified foam.
Rf = 0,2 (Butanol, Essigsäure, Wasser = 3:1:1, Silicagel).Rf = 0.2 (butanol, acetic acid, water = 3: 1: 1, silica gel).
N,N'-(IM,N'-{2,2'-S-Dithiobis-(3-phenylpropanoyl)}-bis-S-lysyl)-bis-S-prolin-pivaloyloxymethylester Ausgangsprodukt ist die Titel verbindung aus Beispiel 1. Die Veresterung zur Titel verbindung erfolgt in dem 6,6 mMol Ν,Ν'-ΤΝ,Ν'-{2,2'-S-Dithiobis-(3-phenylpropanolyl)}-bis-S-lysyl)-bis-S-prolin in Aceton gelöst werden, 6,6 mMol KHCO3,185mg Kaliumiodid und8,06mMol Chlormethyl-pioalat zugegeben werden und 3h am Rückfluß erhitzt wird. Nach Abkühlung wird vom ausgefallenen KCI abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen, nacheinander mit H2O, verdünnter NaHCO3-Lösung, Wasser und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Nach Abdestillieren des Essigesters wird der Rückstand über Kieselgel chromatographisch gereinigt. (Elution: Essigester:η-Hexan = 2:1N, N '- (IM, N' - {2,2'-S-dithiobis- (3-phenylpropanoyl)} - bis-S-lysyl) -bis-S-proline pivaloyloxymethyl ester starting material is the title compound of Example 1 The esterification to the title compound is carried out in the 6.6 mmol of Ν, Ν'-ΤΝ, Ν '- {2,2'-S-dithiobis- (3-phenylpropanolyl)} - bis-S-lysyl) -bis-S are dissolved in acetone, 6.6 mmol KHCO 3 , 185mg potassium iodide and 8.06mMol chloromethyl pioalate are added and heated for 3h at reflux. After cooling, the precipitated KCl is filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is taken up in ethyl acetate, washed successively with H 2 O, dilute NaHCO 3 solution, water and saturated NaCl solution and dried over MgSO 4 . After distilling off the ethyl acetate, the residue is purified by chromatography on silica gel. (Elution: ethyl acetate: η-hexane = 2: 1
Wechsel EssigesterMethanol = 9:1)Change ethyl acetate to methanol = 9: 1)
N,N-(N,IM'-{2,2'-S-Dithiobis-(3-phenylpropanoyl)}-bis-S-lysyl)-bis-Thiazolidin-4-S-carbonsäure-pipaloyloxymethylester Ausgangsverbindung ist die Titelverbindung aus Beispiel 1. Die Veresterung zurTitelverbindung erfolgt analog der im Beispiel 2 geschilderten Weise.N, N- (N, IM '- {2,2'-S-dithiobis- (3-phenylpropanoyl)} - bis-S-lysyl) -bis-thiazolidine-4-S-carboxylic acid pipaloyloxymethyl ester Starting compound is the title compound Example 1. The esterification to the title compound is carried out analogously to the manner described in Example 2.
a) Drageesa) dragees
1 Drageekern enthält:1 drag core contains:
Wirkstoff gemäß Anspruch 1 10,0mgActive ingredient according to claim 1 10.0 mg
Milchzucker 60,0 mgLactose 60.0 mg
Maisstärke 35,0 mgCorn starch 35.0 mg
Gelatine 3,0 mgGelatin 3.0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg Magnesium stearate 2.0 mg
110,0 mg110.0 mg
Die Mischung derWirksubstanz mit Milchzuckerund Maisstärke wird mit einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 400C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wäßrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert.The mixture of the active substance with milk sugar and corn starch is granulated with a 10% aqueous gelatin solution through a sieve with 1 mm mesh size, dried at 40 0 C and rubbed through a sieve again. The granules thus obtained are mixed with magnesium stearate and pressed. The cores thus obtained are coated in a conventional manner with a shell which is applied by means of an aqueous suspension of sugar, titanium dioxide, talc and gum arabic. The finished dragees are polished with beeswax.
b) Tablettenb) tablets
- Wirkstoff gemäß Anspruch 1 10,0mg- Active substance according to claim 1 10,0mg
Milchzucker 70,0 mgLactose 70.0 mg
Maisstärke 50,0 mgCornstarch 50.0 mg
lösliche Stärke 7,0 mgsoluble starch 7.0 mg
Magnesiumstearat 3,0 mgMagnesium stearate 3.0 mg
140,0 mg140.0 mg
Wirkstoff und Magnesiumstearat werden mit einer wäßrigen Lösung der löslichen Stärke granuliert, das Granulat getrocknet und innig mit Milchzucker und Maisstärke vermischt. Das Gemisch wird sodann zu Tabletten von 230 mg Gewicht verpreßt, die je 100 mg Wirkstoff enthalten.Active ingredient and magnesium stearate are granulated with an aqueous solution of the soluble starch, the granules dried and intimately mixed with lactose and corn starch. The mixture is then compressed into tablets of 230 mg in weight, each containing 100 mg of active ingredient.
c) Injektionslösungenc) Injection solutions
Wirkstoff gemäß Anspruch 1 5,0 mgActive ingredient according to claim 1 5.0 mg
Äthanolamin 60,0 mgEthanolamine 60.0 mg
Natriumchlorid 20,0 mgSodium chloride 20.0 mg
destilliertes Wasser ad 2 mldistilled water ad 2 ml
DerWirkstoff und die Hilfsstoffe werden in einer ausreichenden Menge destilliertem Wasser gelöst und mit der erforderlichen Menge Wasser auf die gewünschte Konzentration gebracht. Die Lösung wird filtriert und unter aseptischen Bedingungen in 2-ml-Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden sterilisiert und verschlossen. Jede Ampulle enthält 5 mg Wirkstoff.The active ingredient and the excipients are dissolved in a sufficient amount of distilled water and brought to the desired concentration with the required amount of water. The solution is filtered and bottled under aseptic conditions in 2 ml ampoules. The ampoules are sterilized and sealed. Each vial contains 5 mg of active ingredient.
d) Kapselnd) capsules
Wirkstoff gemäß Anspruch 1 10,0mgActive ingredient according to claim 1 10.0 mg
Milchzucker 250,0 mgLactose 250.0 mg
Maisstärke 40,0 mgCorn starch 40.0 mg
Talk 10,0 mg Talc 10.0 mg
310,0 mg310.0 mg
Wirkstoff, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Das Gemisch wird nochmals in den Mischer gegeben, gründlich mit dem Talk vermengt und maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.Active ingredient, lactose and corn starch are first mixed in a mixer and then in a crusher. The mixture is again added to the mixer, mixed thoroughly with the talc and machine-filled into hard gelatin capsules.
e) Suppositoriene) Suppositories
Wirkstoff gemäß Anspruch 1 0,1gActive ingredient according to claim 1 0.1 g
Kakaobutter (Fp. 36-370C) 1,6 gCocoa butter (mp 36-37 0 C) 1.6 g
Carnaubawachs 0,1 g Carnauba wax 0.1 g
1.8g1.8g
Kakaobutter und Carnaubawachs werden geschmolzen, gründlich vermengt und auf 450C abgekühlt. In diese Masse wird der feinpulverisierte Wirkstoff eingerührt. Anschließend wird die Mischung in leicht vorgekühlten Suppositorienformen geeigneter Größe gegossen und abkühlen gelassen.Cocoa butter and carnauba wax are melted, mixed thoroughly and cooled to 45 ° C. In this mass of finely pulverized active ingredient is stirred. The mixture is then poured into slightly pre-cooled suppository molds of appropriate size and allowed to cool.
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