DD258230A1 - Substituierte imidazolderivate sowie deren herstellung und verwendung - Google Patents

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DD258230A1
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Arto Karjalainen
Reimo Virtanen
Arja Karjalainen
Kauko Kurkela
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Imidazolen fuer die Anwendung als Arzneimittel in der Veterinaermedizin, beispielsweise als Aufweckmittel nach Behandlungen unter Einwirkung von Sedativa und Analgetika. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer leistungsstarker und selektiver a2-Rezeptorantagonisten. Erfindungsgemaess werden neuartige Verbindungen der Formel hergestellt, in welcher beispielsweise bedeuten: X -CH2-, -CH2CH2- oder -O-; R1 H, niederes Alkyl oder eine niedere Alkenyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, OCH3 oder OCH2CH3; R2 H, CH3, CH2CH3, OCH3 oder OH; R3 H, CH3, CH2CH3, OCH3 oder Hal; R4 H, CH3, CH2CH3, OCH3 oder Hal, und Hal ist Halogen sowie deren nichttoxische Saeureadditionssalze und deren Gemische. Formel (I)

Description

welche mit Pd/C zur Verbindung R -^ ^v /1
hydriert wird.
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Imidazolen und deren nichttoxischen Säureadditionsdsalze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit α-antagonistischer Wirkung
Die Erfindung umschließt in ihrem Geltungsbereich pharamzeutische Zusammensetzung, die mindestens eine der Verbindungen der Formel (I) oder ein davon abgeleitetes nichttoxisches, pharmazeutisch annehmbares Salz sowie einen hierfür brauchbaren verträglichen und pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
Sie werden angewandt, beispielsweise als Aufweckmittel in der Tiermedizin und Verabreicht nach der Behandlung oder nach Operationen, die unter Einwirkung von Sedativa und Analgetika ausgeführt wurden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Adrenergische Rezeptoren bezeichnen physiologisch aktive Bindungsstellen, welche für Noradrenalin und Adrenalin spezifisch sind und auf der Oberfläche der Zellmembran lokalisiert sind. Die Adrenorezeptoren des sympathischen Nervensystems sind in zwei voneinander verschiedene Untertypen — die Alpha — (α)- und Beta- (ß)-Rezeptoren — .unterteilt worden, welche ihrerseits wieder in zwei Untergruppen, nämlich αΊ und a2 sowie βΊ und ß2 unterteilt werden können. Von diesen Rezeptortypen sind ß1; ß2 und di hauptsächlich auf der Oberfläche beispielsweise von glatten Muskeln postsynaptisch lokalisiert und übertragen auf diese Weise z. B. die Kontraktion oder Erschlaffung des glatten Muskels, wohingegen a2-Rezeptoren hauptsächlich präsynaptisch auf den Enden noradrenergischer Nerven lokalisiert sind. Werden unter physiologischen Bedingungen a2-Rezeptoren durch Noradrenalin stimuliert, so wird die Noradrenalin-Freisetzung blockiert, d. h. es handelt sich hierbei um ein negatives Rückkopplungsphänomen.
Dieses negative Rückkopplungsphänomen kann außer durch Noradrenalin auch noch durch gewisse synthetische a2-Agonisten wie Detomidin (Verbindung A) sowie einige seiner nahen Derivate induziert werden. Es hat sich darüber hinaus erwiesen, daß die promären pharmakodynamischen Effekte von Detomidin—wie etwa die Sedation — auf dessen Fähigkeit zur Stimulierung von
(^-Rezeptoren zurückzuführen ist (Virtanen et al., Progres in Neuro-Psychopharmacology and Viological Psyhiatry, Ergänzung 1983, S.308).
Erfindungsgemäß hat sich so gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) wertvolle Eigenschaften als Antagonisten zu Sedativa und Analgetika haben, wie sie in der Veterinärmidizin verwendet werden. Derartige Tierarzneimittel sind beispielsweise Detomidin (Verbindung A) sowie dessen nahe Derivate. »
Verbindung A (Detomidin)
Verbindung A ist z. B. in der Europäischen Patentanmeldung Nr. 24829 offengelegt worden.
Detomidin wird in der Veterinärmedizin speziell bei der Behandlung von Pferden und Rindern zur pharmakologischen Ruhigstellung eingesetzt, wodurch das Tier vor der Untersuchung, der Behandlung und schwierigen medizinischen Operation sediert wird. Selbst eine kleine chirurgische Operation kann nicht ohne die Anwendung eines sedierenden Mittels vorgenommen werden.
Ist die unter Detomidin-Einwirkung vorgenommene Behandlung beendet, so ist es aus praktischen Gründen wünschenswert, diese Einwirkung durch einen spezifischen Antagonisten oder ein entsprechenden Antidot abzubrechen und aufzuheben. Das Tier kann dann unverzüglich aus dem Operationsraum abtransportiert werden, ohne daß kostenaufwendige Räume für das Wiedererwachen benötigt werden. Die Fähigkeit des Tieres, seine Bewegungen nach dem Erwachen zu steuern und zu koordinieren, ist verbessert.
Bei der Behandlung von Tieren in kalter Umgebung ist dies absolut unerläßlich, da das Tier anderenfalls zu lange still liegen bleibt. Durch Einsatz des Aufweckmittels kann früher wieder mit der Fütterung von Rindern begonnen werden, als dies anderenfalls möglich wäre. Eine Fütterungsunterbrechung ruft Produktionsstörungen hervor.
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer leistungsstarker und selektiver a2-Rezeptorantagonisten.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
Erfindungsgemäß werden neue Leistungsstarke und selektive Q2 Rezeptorantagonisten mit der allgemeinen Formel:
R,
(D
hergestellt, in welcher
X für -CH2-, -CH2CH2- oder -O- steht
R1 ist H, niederes Alkyl oder eine niedere Alkenylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, OCH3 oder OCH2CH3 R2 ist H, CH3, CH2CH3, OCH3 oder OH
R3 ist H, CH3, CH2CH3, OCH3 oder Hai
R4 ist H, CH3, CH2CH3, OCH3 oder Hai, und Hai ist Halogen.
Ebenfalls innerhalb des Geltungsbereiches der Erfindung liegen die nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Die Verbindungen der Formel (I) bilden sowohl mit organischen als auch mit anorganischen Säuren Säureadditionssalze. Sie können daher zahlreiche pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze bilden, so beispielsweise Chloride, Bromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate, Sulfonate, Formiate, Tartrate, Maleate, Citrate, Benzoate, Salicylate, Ascorbate und dergleichen.
Die Verwendung von einem Aufweckmittel in Verbindung mit dem Einsatz von Detomidin bedeutet eine Zeitersparnis sowohl für den Tierarzt als auch für den Tierhalter. Das Antidot ermöglicht die Verabreichung von höheren Detomidin-Dosen, die wiederum eine stärkere analgetische Wirkung zur Folge haben. Mithin wird die Sicherheit bei der Behandlung von Großtieren erhöht. Ohne
irgendein Aufweckmittel kann Detomidin in einigen Fällen nicht eingesetzt werden, wie es oftmals auch nicht möglich ist, zu warten, bis sich das Tier vom Detomidin-Einfluß erholt hat.
Ein selektiver a2-Antagonist dürfte auch bei einigen Krankheiten von Nutzen sein, von denen angenommen wird, daß sie mit einem Mangel an verfügbarem Noradrenalin in den postsynaptischen Adrenozeptoren des zentralen und/oder peripheren Nervensystems im Zusammenhang stehen. Zu diesen Krankheiten gehören beispielsweise die endogene Depression und das Asthma.
Die Glucose- und Lipidstoffwechsel werden durch einen inhibitorischen Mechanismus reguliert, welcher a2-Rezeptoren beinhaltet. Mithin können a2-Antagonisten bei der Behandlung von Stoffwechselkrankheiten wie etwa Diabetes und Obesität von Bedeutung sein.
Präsynaptische a2-Rezeptoren nehmen auch an der Blutplättchenzusammenballung teil. Es hat sich gezeigt, daß die Blutplättchenzusammenballung beim Menschen durch a2-Agonisten aktiviert und durch Antagonisten inhibiert wird (Grant & Schutter, Nature 1979,277,659). Mithin können sich a2-Antagonisten bei pathogenen Zuständen klinisch als brauchbar erweisen, welche eine steigende Zusammenballung beinhalten, wie dies z. B. bei Migräne der Fall ist. Die akuten Wirkungen von Ergotamin, einer klassischen Verbindung gegen Migräne, werden auf ihre cii-Agonistenwirkung zurückgeführt. Mithin können Verbindungen sowohl mit den antagonistischen Wirkungen von a2-Rezeptoren als auch den agonistischen Effekten von postsynaptischen a2-Rezeptoren große Vorteile bei der akuten und vorbeugenden Behandlung von Migräne haben.
Die Verbindungen der Formel (I) können nach den folgenden Verfahren hergestellt werden·
C-OH2HaI
«. kafralytische Hydrierung
Ο Ι •I H 0
ti HC-HH2
?- H
I *7
wobei es sich bei R6, R6 R7 und R8 um die folgenden Atome oder Atomgruppen handeln kann: Wasserstoff,.Hydroxy, Halogen, Amino, -O-Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder
It
-0-C-Rn
-9- 258 23C
(wobei R9 einem Alkyl-Radiakal mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einem Aryl-Radiakal mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen entspricht); und wobei R5 und R7 zwecks Bildung einer Ketogruppe zusammengefaßt werden können, oder wobei R6 und R8 zwecks Bildung einer Ketogruppe zusammengefaßt werden können
Im Verfahren B können somit beispielsweise die folgenden Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet werden:
C -
CH2HaI
CH2OH
OH 0 η
CH-O-H und
OH
CH - CH
Ein besonders bequemer Weg der Durchführung des Verfahrens B ist der folgende (B 1):
Ro R,
C-CH,
Halogenierung
C -
CH2HaX
R.
Eine weitere vorteilhafte Anpassung des Verfahrens B ist B2j
1) Mg
Br _ 2)
OC2H5
R1 ° /0C2Hf C-CH
Reduktion
OC2H5
CH-CH
It
H-C-IH2 Erhitzen"
Halogenierung
wobei R2 einem Halogenatom entspricht und R4 für H steht oder wobei sowohl R3 als auch R4 Halogene sind.
-11- 258 23C
R4. H
OH I
CH2-CH
it
SOCl,
ei
I CH2CH
IaClT
CH I CH2 — CH
OH
CH2CH
OH
Polyphos phor-
säure
PcL/C, H2
HaBH,
j Pd/G, H2,
wobei R einer Benzylgruppe entspricht.
R1
Halogenierung
H-G-IH2
-GH9-HaI
H2, Pd/C
Pd/C, Η©
-CH.
1) HalogenierungR
2) H-C-HH2
Pd/C,
Im Verfahren A kann der Halogenierungsschritt durch Reaktion beispielsweise mit Brom in Methylenchlorid oder Diethylether durch Verrühren bei etwa 1O0C vorgenommen werden.
Im zweiten Schritt werden das halogeniert^ Produkt und das Formamid 3...8h lang auf 130...200°C erhitzt.
Die katalytische Hydrierung wird in azidischem Wasser-Ethanol-Gemisch bei etwa 70°C bei normalem oder erhöhten Druck unter Einsatz beispielsweise von Pd/C als Katalysator vorgenommen.
Im Verfahren B1 werden der erste und der zweite Schritt in der gleichen Weise wie die entsprechenden Schritte im Verfahren A durchgeführt.
Verfahren B2. Die Grignard-Reaktion wird beispielsweise in Tetrahydrofuran oder Diethylether bei Raumtemperatur durchgeführt.
Der Reduktionsschritt wird beispielsweise mit Natriumborohydrid in Ethanol bei Raumtemperatur vorgenommen. Die Reaktion mit Formamid wird wie in A und B1 durchgeführt, nämlich durch 3...8stündiges Erhitzen auf 13O...2OO°C.
Verfahren C. Die Halogenierung erfolgt beispielsweise mit Brom in angesäuertem Wasser bei etwa 10°C.
Die folgenden Verbindungen sind von besonderem Wert als a2-Antagonisten:
sr
\s
I H
Verbindung I
Verbindung II 4(5)-(2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl)imidazol
Verbindung III 4(5)-(5-Bromo-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)imidazol
Verbindung IV 4(5)-(2,3-Dihydro-5-methyl-1 H-inden-2-yl)imidazol
CH
NN
Verbindung V 4(5)-(4-Methyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)imidazol
Verbindung VI 4(5)-(2,3-Dihydro-1-methy!)-1H-inden-2-YI)imidazol
CH.
Verbindung VII 4(5)-(2,3-Dihydro-1,4-dimethyl-1 H-inden-2-yl)imidazol
Verbindung VIII 4(5)-(2/3-Dihydro-1,6-dimethyl-\H-inden-2-yl)imidazol
-15- 258 23(
Verbindung IX 4(5)-(5-Chloro-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)imidazol
Verbindung X 4(5)-(5-Bromo-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)imidazol
•Η Έ
Verbindung Xl 4(5)-(2,3-Dihydro-1-hydroxy-1 H-inden-2-yl)imidazol
Verbindung XII 4(5)-(2,3-Dihydro-2-methyl-1H-inden-2-yl)imidazol
Verbindung XIII 4(5)-(4-Chloro-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)imidazol
Verbindung XIV 4(5)-(4-Bromo-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)imidazol
Verbindung XV 4(5)-(2,3-Dihydro-2-ethyl-1H-inden-2-yl)imidazol
CH. CH,
Verbindung XVI 4(5)-(2,3-Dihydro-2,5-dimethyl-1 H-inden-2-yl)imidazol
Verbindung XVII 4(5)-(2,3)-Dihydro-2-ethyl-5-methyl-1H-inden-2-yl)imidazol
Verbindung XVIII
4(5)-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl)imidazol '
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung wurde folgendermaßen festgestellt:
1. 0.2-Antagonismus in vitro Der a.2-Antagonismus wurde vermittels einer isolierten, elektrischen stimulierten Maus-Samenleiterpräparation (Marshall et al., Br. J. Pharmac. 62,147,151,1978) bestimmt. Bei diesem Modell blockiert der a2-Agonist (Detomidin) elektrisch stimulierte Muskelkontraktionen, wobei die Wirkung des o.2-Antagonisten dadurch sichtbar gemacht wird, daß dieser vor dem Agonisten
verabreicht und dessen pA2-Wert ermittelt wird. Bekannte ci2-Antagonisten wie Yohimbin und Rauwolszin wurden als Bezugssubstanzen verwendet.
Um auch Informationen zur Selektivität des Antagonisten zwischen O1- und ci2-Rezeptoren zu erhalten, wurde dessen Fähigkeit, a-i-Rezeptoren zu hemmen oder zu stimulieren, anhand eines isolierten Musculus anococcygeus (Ratte) ermittelt. Als Bezugssubstanzen fungierten hierbei Phenylephrin, ein bekannter Ci1-AgOmSt, und Prazosin, ein bekannter cii-Antagonist. Zwecks Bestimmung des a-Antagonisten wurde eine Muskelkontraktion durch Phenylephrin induziert, worauf der pA2-Wert der untersuchten Verbindung in der obigen Weise ermittelt wurde. Die arAgonistenwirkung wird als der pD2-Wert (negativer Logarithmus jener molaren Konzentration der Verbindung, welche 50% der maximalen Kontraktion erzeugt) angegeben. Beispiele der Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
a2-Antagonismus arAntagonismus arAgonismus
(pA2 gegenüber (pA2 gegenüber (pD2)
χ Detomidin) Phenylephrin)
Samenleiter der Anococcygeus Anococcygeus
Maus der Ratte der Ratte
Verbindung I 8,8 — 6,5
Verbindung Il 7,5 — 5,5
Verbindung III 6,2 — 4,5
Verbindung IV 7,7 — 6,5
Verbindung Vl 8,7 — 6,5
Verbindung VII 7,6 — 6,0
Verbindung VIII 7,6 5,9 —
Verbindung XII 8,1 — 5,5
Verbindung XV 8,3 — —
Verbindung XVII 6,6 — —
Verbindung XVIII 7,7 — 6,0
Yohimbin 8,1 6,6 —
Rauwolszin 8,1 6,3 —
Prazosin <5 9,0 —
Phenylephrin — — 6,5
2. a2-Antagonismus in vivo
Der zentrale a2-blockierende Effekt der untersuchten Substanzen wurde anhand von zwei Methoden unter in-vivo-Bedingungen festgestellt. Zunächst ist bekannt, daß bei der Ratte a2-Agonisten eine Pupillenerweiterung (Mydriasis) induzieren, wobei dieser Effekt durch a2-Rezeptoren des Zentralnervensystems übertragen wird. Einer anästhisierten Ratte wurde eine Standard-Dosis Detomidin intravenös verabreicht. Sodann wurden steigende Dosen des untersuchten Antagonisten intravenös injiziert, wobei die Umkehrung der detomidininduzierten Mydrasis verfolgt wurde. Der ED50-Wert des Antagonisten, d.h. die eine 50%ige Umkehrung hervorrufende Dosis, wurde bestimmt. Beispiele für die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2 Verbindung ED50 (Mg/kg iv)
I 3
Il 70
III 320
IV 20
Vl 100
VII 100
VIII 100
XII 3
XV 6
Yohimbin 200
Phentolamin 1000
Prazosin > 1 000
Des weiteren wurde der a2-Antagonismus im Zentralnervensystem dadurch festgestellt, daß die Fähigkeit des Antagonisten zur Hemmung der detomidin-induzierten Sedierung der Maus verfolgt wurde. Dies erfolgte durch Messung der Zunahme der durch Detomidin induzierten Barbiturat-Schlafzeit. Es ist bekannt, daß dieser Detomidin-Effekt über eine a2Rezeptor-Aktivierung induziert wird. Der Antagonist kann untersucht werden, indem er vor dem Detomidin verabreicht wird. Die Ergebnisse der ausgewählten Verbindungen sind in Tabelle 3 dargestellt.
Tabelle 3. Effekt verschiedener Antagonisten (+Prozent der Kontrollen) auf die durch Detomidin (150μg/kg) induzierte Potentiation der Barbiturat-Schlafzeit bei Mäusen
Dosis Verbindung I Verbindung Il Yohimbin Prazc
mg/kg
0,1 -20 -5 0 0
0,3 -60 -30 -18 0
1 -100 -60 -64 0
3 nicht gemessen -70 -70 + 16
In den weiter unten folgenden Ausführungsbeispielen, in denen die 1H- und ^C-NMR-Spektrumverschiebungen angegeben werden, erfolgte die Ermittlung der NMR-Spektren unter Einsatz einer Bruker-WB80DS-Apparatur unter Verwendung eines internen Tetramethylsilan-Standards, aus dem die dargestellten chemischen Verschiebungen (δ, ppm) tabelliert wurden. Die Buchstaben s, d, t und m dienen zur Kennzeichnung eines Singuletts, Dubletts, Tripletts bzw. Mulitpletts. Im gleichen Zusammenhang wird auch die Anzahl der Wasserstoffatome angegeben. Die als Basen angegebenen Verbindungen wurden in Deuteriummethanol, Deuteriumaceton oder Deuteriumchloroform geprüft, während die Werte für die als Hydrochloride ausgewiesenen Verbindungen in Deuteriumoxid oder Deuteriummethanol geprüft wurden. Die Massenspektren wurden mit einem Kratos MS80 Autoconsole-Apparat bestimmt.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert
Ausführungsbeispiel 1
4(5)-(2,3-Dihydro-1 H-inden-2-yl)imidazol
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1-(2,3-Dihydro-1 H-inden-2-yl)ethanon kann entsprechend der Veröffentlichung von Carlson, G. L. B., Quina, F. H., Zamegar, B. M. und Whitten, D. G., J. Am. Chem. Soc. 97 (1975) 347, gewonnen werden.
a) 2-Bromo-1-(2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)ethanon
Einer verrührten Lösung von 1-(2,3-Dihydro-1 H-inden.-2-yl)ethanon (6,8g) in 200ml trockenem Ether wird langsam Brom (6,8g) zugesetzt, während die Temperatur auf +10°C gehalten wird. Die Geschwindigkeit des Zusetzens von Brom wird so gesteuert, daß die infolge des Bromzusetzens entstandene Färbung verschwunden ist, bevor eine weitere Teilmenge zugegeben wird.
Nach Vollendung des Zusetzens wird die etherische Lösung viermal mit 3 M Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, worauf dreimal mit Wasser gewaschen wird. Die etherische Lösung wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das feste 2-Bromo-1-(2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)ethanon gewonnen.
MS (m/z, % der relativen Intensität): 240 und 238 (8 und 12, M+'), 159 (47, M-Br), 145 (31, M-CH2Br), 117 (73, M-COCH2Br), 116
(781,115(100, ^in^^V 1 +)
b) 4(5)-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)imidazol
Ein Gemisch aus2-Bromo-1-(2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)ethanon (9,4g) und Formamid (140ml) wird 4h lang auf 170... 180°C erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch zum Abkühlen auf Umgebungstemperatur stehengelassen und in eiskalte verdünnte Salzsäurelösung geschüttet. Das Gemisch wird nunmehr zweimal mit Toluen gewaschen. Sodann wird die wäßrige Schicht mit Ammoniak alkalisch gemacht und mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die zusammengefaßten organischen Schichten werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Der das rohe Produkt aus 4(5)-(2,3-Dihydro-1 H-inden-2-yl)imidazol enthaltende ölige Rückstand wird mittelsFlammchromatographie (Lösungssystem: Methylenchlorid — Methanol 9,5:0,5) gereinigt. Das auf diese Weise gewonnene 4(5)-(2,3-Dihydro-1 H-inden-2-yl)imidazol wird in sein Hydrochlorid-Salz überführt. Die Base wird in Ethylacetat aufgelöst. Trockener Chlorwasserstoff in Ethylacetat wird zugesetzt. Das Hydrochlorid wird mit trockenem Ether ausgefällt.
4(5)-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)imidazolhydrochlorid:
MS: 184 (100M+'), 183 (71, M-H), 169 (89, M-CH3), 156 (32), 150 (10), 147 (12), 142 (17), 141 (10), 139 (18), 129 (20), 128 (24), 127 (15), 119(12), 116(23), 115 (36), 111 (10),91 (25), 77 (8), 69 (20)
1H NMR (80MHz, MeOH-d4): 2,93...3,83 (5H, m, H2 1, H2 und H2 3), 7,08...7,27 (4H, m aromatisch), 7,35 (1 H, dd, im-5[4]), 8,83 (1 H, d,4J, 1,37Hz,im-2)
13C NMR (20MHz, MeOH-d4): 36,80 (OFR d, C2), 39,71 (2t, C1 und C3), 115,96 (d, im-5[4]), 125,32 (2d, aromatisch), 127,86 (2d, aromatisch), 134,85 (d, im-2), 138,76 (s, im-4[5]), 142,42 (2s, C8 und C9)
Ausführungsbeispiel 2
4(5)-(2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl)imidazol
a) 1-(Benzofuran-2-yl)-2-bromoethanon
Benzofuran-2-yl-methylketon (20g) wird in 100ml Methylenchlorid aufgelöst und bei 5... 10°C mit 3,2 ml Brom in Methylenchlorid versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch 2 h lang bei+150C verrührt. Daran anschließend wird es mit Wasser, mit verdünnter Natriumcarbonat-Lösung und wiederum mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und bis zur Trockne eingedampft, um rohes 1-(benzofuran-2-yl)-2-bromoethanon zu ergeben.
b) 4(5)-(Benzofuran-2-yl)imidazol
Das Rohprodukt aus Schritt a) (12,1 g) sowie Formamid (60ml) werden zusammengegeben und 5h lang auf 1700C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser geschüttet, worauf konzentrierte Salzsäure zugesetzt wird, um das Gemisch sauer zu machen. Das Gemisch wird nunmehr mit Methylenchlorid gewaschen, worauf die wäßrige Phase mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht wird. Das Produkt wird in Methylenchlorid extrahiert, welches anschließend mit Wasser gewa'schen, mit Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft wird. Der aus dem Rohprodukt bestehende Rückstand wird in Ethylacetat in sein Hydrochlorid-Salz umgewandelt. Schmelzpunkt 229...235°C
1H NMR (80MHz, D2O): 4,96 (2H, s), 6,77 (1 H, s), 7,16...7,49 (6H, m), 8,46 (1 H, s)
c) 4(5)-(2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl)imidazol
Das Produkt aus Schritt b) (5g) wird in Wasser (60 ml) und Ethanol (30 ml) aufgelöst und mit konzentrierter Salzsäure (9 ml) versetzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch bei 600C mit 10% Palladium auf Kohlenstoff als Katalysator hydriert, bis kein Wasserstoff mehr verbraucht wird
Der Katalysator wird dann abgefiltert und das Ethanol abdestilliert. Die wäßrige Lösung wird dann mit Methylenchlorid
gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird aus Toluen-Isopropanol kristallisiert und dann in Isopropanol-Ether in sein Hydrochlorid-Salz umgewandelt. Die Ausbeute beträgt 1,3g, Schmelzpunkt 177...1780C.
MS: 186 (46%), 185 (13%), 170(15%), 169(100%), 159(5%), 158(8%), 157 (7%), 146 (16%), 142 (43%), 131 (11 %), 130(20%), 103
Ausführungsbeispiel 3
4(5)-(5-Bromo-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)imidazol
4(5)-(2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl)imidazol (0,6g) und Wasser (8ml) werden zusammengegeben. Konzentrierte Salzsäure wird zugesetzt, bis die Lösung sauer ist. Sodann wird tropfenweise Brom (0,52 g) bei etwa 100C zugesetzt, worauf das Gemisch bei dieser Temperatur eine weitere halbe Stunde lang verrührt wird. Das ausgefällte Produkt wird abgefiltert und mit Wasser gewaschen. Das rohe Produkt wird in warmem Wasser aufgelöst, und das unaufgelöste Material wird abgefiltert. Das Filtrat wird mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht, und das Präzipitat wird abgefiltert. Das Produkt wird in Isopropanol-Ether in sein Hydrochlorid-Salz umgewandelt. Die Ausbeute an 4-(5)-Bromo-2,3-dihydrobenzofuran-2-yl)imidazol-Hydrochlorid beträgt 0,4g, Schmelzpunkt 202...2040C. Der Schmelzpunkt der Base liegt bei 187...188°C.
Ausführungsbeispiel 4
cis-4(5)-(2,3-Dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-yl)imidazol
Die als Ausgangsmaterial verwendete cis-2,3-Dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-carbonsäure kann entsprechend den Angaben in der Literatur (beispielsweise nach Shadbolt, R. S., J. Chem Soc. ([C], [1970], 920 gewonnen werden.
,a) cis-2,3-Dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-carbonsäurechlorid
cis-2,3-Dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-carbonsäure (52,6 g)wid durch Behandlung mit Thionylchlorid (130 ml) in ihr Säurechlorid umgewandelt. Das überschüssige Thionylchlorid wird abdestilliert, und das Säurechlorid wird destilliert; Siedepunkt 86...890C/ 0,45mm Hg. Die Ausbeute beträgt 47,9g, 83%.
b) cis-1-(2,3-Dihydro-1-methyl-1H-inden-2-yl)ethanon
Die Herstellung von cis-1-(2,3-Dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon erfolgt laut Veröffentlichung (Reynolds, G. A. und Hauser, CB., Org. Synth. 30 [1957] 70) durch die Behandlung von cis-2,3-Dihydro-1lmethyl-1 H-inden-2-carbonsäurechlorid mit Ethoxymagnesiummalonsäureethylester in trockenem Ether sowie anschließend durch Schwerfelsäurebehandlung. Die Ausbeute beträgt 92%.
cis-1-(2,3-Dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon:
MS: 174(31, M+'), 159 (71, M-CH3), 131 (38, M-COCH3), 130 (100), 129 (27), 128 (21) 116 (24), 115 (54), 91 (33), 43 (16, COCH3) 1H NMR (80MHz, CDCI3): 1,36 (3H, d, J6,67Hz, >CHCH3), 2,24 (3H, s, COCH3), 2,79...3,64 (4H, m, H1, H2 und H2 3 des Indanrings), 7,17 (4H, sfJaromatisch)
13C NMR (20MHz, CDCI3): 519,60,28,99,34,80,41,58,61,05,123,17,124,13,126,65,126,71,140,48,146,38,208,99
c) 2-Bromo-1-(2-bromo-2,3-dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon
In Methylenchlorid befindliches Brom wird langsam einer verrührten Lösung von cis-1-(2,3-Dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-yDethanon (34,8g) in Methylenchlorid (835ml) zugesetzt, wobei die Temperatur auf +100C gehalten wird. An die Reaktion schließt sich eine Untersuchung mittels Gas-Flüssigkeits-Chromatographie an. Bei den ersten Produkten handelt es sich um die Isomere von 1-(2-Bromo-2,3-dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon und cis-2-Bromo-1-(2,3-dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-yUethanon. Beträgt die zugesetzte Brommenge etwa 0,3 Mol, so ist im Chromatogramm nur das Finalprodukt, 2-Bromo-1-(2-bromo-2,3-dihydro-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon, sichtbar, wobei die Mono-Brom-Produkte nicht mehr im Chromatogramm zu sehen sind. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser, dann mehrmals mit der verdünnten NaHCO3-Lösung und abschließend wieder mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird mit Na2SÜ4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. 2-Bromo-1-(2-bromo-2/3-dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon:
MS des Isomers a: 334,332,330, (0,5,1,0,5, m+'), 253 und 251 (65 und 68, M-Br), 211 und 209 (1 und 1, M-COCH2Br), 172 (11), 157 (28), 148 (26), 131 (15), 130 (80), 129 (93), 128 (79), 127 (30), 123 (22), 121 (23), 115 (100 ^^^\"—^\ +)/
102(10),95(14),93(14),77(11).
MSdeslsomersb:M+'unsichtbar,253,(65),251(69),209(1),211(1),172(17),157(38),143(28),131(14),130(69),129(100),128 (85), 127 (35), 123 (18), 121 (18), 115 (95), 102 (11), 95 (13), 93 (14), 77 (12).
cis-2-Bromo-1-(2,3-Dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon:
Werden die Produkte isoliert, nachdem 0,2 Mol Brom (anstelle von 0,3 Mol) zugesetzt worden sind, dann wird das folgende Produktgemisch gewonnen: 1-(2-Bromo-2,3-dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon, cis-2-Bromo-1-(2,3-dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-yl)-ethanon und 2-Bromo-1-(2-brömo-2,3-dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon. Darüber hinaus kann auch noch eine geringe Menge der Ausgangsverbindung im Chromatogramm gesehen werden.
MS: M+' unsichtbar, 173 (100, M-Br), 155 (12), 145 (26), 143 (10), 131 (31, M-COCH2Br), 130 (16), 129 (29), 128 (26), 127 (14), 116 (29), 115(591,91 (28).
d) 4(5)-(1-Methyl-inden-2-yl)imidazol
2-Bromo-1-(2-bromo-2,3-dihydro-1-rnethyl-1H-inden-2-yl)ethanon (34,0g) und Formamid (520ml) werden zusammengegeben, worauf das Gemisch unter Verrühren etwa 3 h lang auf 1700C erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird sodann abgekühlt, dann in Wasser geschüttet, mit Salzsäure azidisch gemacht und mit Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Schicht wird sodann mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht, worauf das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Der aus dem Rohprodukt bestehende Rückstand wird in Ethylacetat zum Hydrochlorid-Salz umgewandelt. Nach der Rekristallisation des Hydrochlorids aus Isopropanol-ethanol beträgt die Produktionsbeute 11,4g, 48% Schmelzpunkt 265...2680C).
MS: 196 (110, M+), 195 (44, M-H), 181 (30, M-CH3), 168 (10), 167 (10), 141 (12), 139 (9), 127 (12), 115 (10), 98 (8), 97 (9).
1HNMR(80MHz,MeOH-d4):52,34(3H,t,5J2,22Hz,CH3),3,75(2H,q,5J,2,22H2>CH2),7,16...7,55(4H,m,aromatisch),7,71(1H, d, im-5)4), 8,97 (1 H, d, 4J, 1,37 Hz, im-2).
13C NMR (20MHz, MeOH-d4): 512,10 (OFR q), 40,16 (t), 116,81 (d), 120,75 (d), 124,56, (d), 126,04 (s), 127,19 (d), 127,74 (d), 131,49 (s), 134,79 (d), 141,06 (s), 143,30 (s), 146,63 (s).
e) 4(5)-(2,3-Dihydro-1-methyl-1H-inden-2-yl)imidazol
Das Rohprodukt aus 4(5)-(1-Methyl-inden-2-yI)imidazol (3,3g) wird in einer Lösung aus Wasser (40ml), Ethanol (20ml) und konzentrierter Salzsäure (6 ml) aufgelöst. Dann werden 0,33 g 10%igesPd/C zugesetzt, worauf das Gemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 60°C lebhaft verrührt wird, bis kein Wasserstoff mehr verbraucht wird. Das Reaktionsgemisch wird dann gefiltert, und das Filtrat wird auf ein kleineres Volumen eingedampft. Die azidische Lösung wird mit Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Phase wird dann alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Das rohe cis-4(5)-(2,3-Dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-yl)imidazol wird gereinigt, indem es in Aceton-ethylacetat in das Hydrochlorid-Salz umgewandelt wird. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids liegt beil 92... 194°C.
Das Hydrochlorid-Salz von cis-4(5)-(2,3-Dihydro-1 methyl-1 H-inden-2-yl)imidazol:
MS: 198 (100, M+), 197 (27, M-H), 193 (78, M-CH3), 170 (14), 169 (43), 156 (17), 154 (18), 142 (11), 130 (36), 129 (24), 128 (27), 127 (15), 117 (14), 116(12), 115(44), 91 (25), 82 (17), 81 (30), 77 (11).
1H NMR (80MHz,MeOH-d4): öO,94(3H,d,3J7,01 Hz,CH3),3,23...4,03(4H,m, H1,H2und H2 3),7,19...7,25(5H,m,aromatisch und im -(5(4)), 8,85 (1 H, d, 4J 1,37Hz im-2).
13C NMR (20MHz-, DMSO-d6): δ 16,34(OFR q),34,41 (t),39,23 (d),41,95 (d), 115,73 (d), 123,66 (d), 124,08 (d), 126,50 (2d), 133,28(d), 133,77 (s), 140,49 (s), 147,00 (s).
Ausführungsbeispiel 5
cis-4(5)-(2,3-Dihydro-1,6-demethyl-1H-inden-2-yl)imidazol
a) a-Acetyl-4-methylbenzenpropansäure-ethylester
Das Ausgangsmaterial, a-Acetyl-4-methylbenzenpropansäureethylester, kann beispielsweise entsprechend der Veröffentlichung von L. Borowiecki und A. Kazubski (Pol. J. Chem. 52 [1978] 1447) hergestellt werden. Ausbeute 60%, Siedepunkt 120...150°C/0,15mmHg.
a-Acetyl-4-methylbenzenpropansäure-ethylester:
1H NMR (80 MHz, CDCI3): δ 1,20 (3H, t, J 7,18Hz, CH2CH3), 2,17 (3H, s, CH3CO oder ArCH3), 2,29 (3H, s, ArCH3 oder CH3CO), 3,11 (2 H, verdreht d, Jab 7,58 Hz, > CHCH2-) 3,74 (1 H, verdrehtes t, Jab 7,58 Hz, > CH CH2-), 4,14 (2 H, q, J, 7,18 Hz, CH2CH3) 7,06 (4H, s, aromatisch).
13C NMR (20MHz, CDCI3): 513,91,20,88, 29,35, 33,56,61,23,61,35,128,49 (2), 129,10 (2), 134,97,136,00,169,00,202,15.
b) 1,6-Dimethyl-inden-2-carbonsäure
Die 1,6-Dimethyl-inden-2-carbonsäure kann durch die Behandlung von -Acetyl-4-methylbenzenpropansäure-ethylester mit Schwefelsäure (Shadbolt, R. S., J. Chem. Soc. [C], [1970] 920) hergestellt werden. Rekristallisation aus Ethanol, Schmelzpunkt 174... 182 0C. Ausbeute 59 %.
1,6-Dimethyl-inden2-carbonsäure:
1H NMR (80MHz, DMSO-d6): δ2,38 (3H, s, ArCH3), 2,46 (3H, t, 5J 2,39Hz, =C1-CH3), 3,53 (2H, q, 5J 2,39Hz, CH2), 6,68 (1 H, breites s, COOH), 7,11... 7,44 (3 H, m, aromatisch).
13C NMR (20 MHz, DMSO-d6): δ 11,95 (OFR q), 20,97 (q), 38,14 (t), 121,33 (d), 123,51 (d), 128,20 (d), 130,59 (s), 135,59 (s), 140,07 (s), 145,06 (s), 149,60 (s), 166,49 (s),
c) 1,6-Dimethyl-inden-2-carbonsäurechlorid
1,6-Dimethyl-inden-2-carbonsäure (37,3g) wird durch Behandlung mit Thionylchlorid (580ml) in ihrSäurechlorid umgewandelt. Überschüssiges Thionylchlorid wird abdestilliert. Ausbeute 40,5g, 99%.
d) 1-(1,6-Dimethyl-inden-2-yl)ethanon
1-(1,6-Dimethyl-inden-2-yl)ethanon wird nach der gleichen Vorgehensweise wie cis-1-(2,3-Dihydro-1-methyl-1H-inden-2-yl)ethanon im Ausführungsbeispiel 4b hergestellt. Als Lösungsmittel wird ein Gemisch aus trockenem Ether und Tetrahydrofuran verwendet. Ausbeute 84%.
1-(1,6-Dimethyl-inden-2-yl)ethanon:
MS: 186(68, M+), 171 (35, M-CH3), 144(39), 143 (100, M-COCH3) 142 (13), 141 (32), 129 (17), 128 (71), 127 (16), 115 (26),43 (77, COCH3).
1H NMR (80MHz, CDCI3): δ2,41 (3H, s, ArCH3 oder COCH3), 2,42 (3H, s, COCH3 oder ArCH3), 2,51 (3H, t, 5J 2,39Hz, =C1-CH3), 3,61 (2H, q, J 2,39Hz, CH2),7,11 ...7,41 (3H, m aromatisch). 13C NMR (20MHz, CDCI3): δ12,85 (OFR q), 21,39 (q), 30,02 (q), 38,80 (t), 122,02 (d), 123,62 (d), 129,01 (d), 136,36 (s), 137,82 (s), 140,24 (s), 145,60 (s), 139,60 (s), 149,87 (s), 196,49 (s).
e) 2-Bromo-1-(1,6-dimethyl-1H-inden-2-yl)ethanon
Brom (2,80g) wird in trockenem Ether (30ml) zu 1-(1,6-Dimethyl-inden-2-yl)ethanon (3,00g) zugesetzt, während die Temperatur auf + 10°C gehalten wird. Das Gemisch wird mit Wasser mehrmals mit der verdünnten NaHCO3-Lösung und erneut mit Wasser extrahiert, getrocknet und unter vermindertem Druck zwecks Erlangung des Produktes (2,54g, 59%) eingedampft.
2-Bromo-1-(1,6-dimethyl-1H-inden-2-yl)ethanon:
MS: 266 und 264 (13 und 13, M+), 185 (4, M-Br), 171 (100, M-CH2Br), 157 (13), 143 (49, M-COCH2Br), 142 (18), 141 (32), 128 (27),
f) 4(5)-(1,6-Dimethyl-1H-inden-2-yl)imidazol
4(5)-(1,6-Dimethyl-1H-inden-2-yl)imidazol wird in der weiter oben in Ausführungsbeispiel 4d beschriebenen Weise durch die Reaktion von 2-Bromo-1-(1,6-dimethyl-1H-inden-2-yl)ethanon (14,3g) mit Formamid (130 ml) hergestellt. Die rohe Base wird vermittels Blitzchromatographie (Lösungsmittelsystem: Methylenchlorid-Methanol 9,5:0,5) gereinigt. Das auf diese Weise gewonnene4(5)-(1,6-Dimethyl-1H-inden-2-yl)imidazol wird in sein Hydrochlorid-Salz umgewandelt. Die Base wird in Ethylacetat aufgelöst. Nach dem Zusetzen von trockenem Hydrogenchlorid in Ethylacetat fällt das Hydrochlorid-Salz aus.
-21- 258 23(
1H NMR (80MHz, MeOH-Ci4): 52,28 (3H, t, 5J, 2,05Hz, =C1-CH3), 2,38 (3H, s, ArCH3), 3,64 (2H, q, 5J 2,05Hz, CH2), 6,91 ...7,33 (4H, m, aromatisch und im-5(4)), 7,73 (1 H,d, 4J 0,86Hzim-2).
DasHydrochlorid-Salzvon4(5)-(1,6-Dimethyl-ind8n-2-yl)imidazol:
1H NMR (80 MHz, MeOH-d4): δ2,33 (3H, t, 5J, 2,22Hz, =C1-CH3), 2,41 (3H, s, ArCH3), 3,71 (2H, q, 5J 2,22 Hz, CH2), 7,05...7,43 (3H,
m, aromatisch), 7,70(1 H, d, im-5(4)), 8,96 '
DasHydrochlorid-Salzvoncis-4(5)-(2,3-Dihydro-1,6-dimethyl-1 H-inden-2-yl)imidazol:
MS: 212 (100, M+), 211 (25, M-H), 197 (73, M-CH3), 183 (41), 170 (14), 168 (14), 144(25), 141 (10), 131 (22), 129 (19), 128 (20), 115 (14), 98 (12), 91 (15).
1HNMR(80MHz,MeOH-d4):5 0,93(3H,d,J7,01Hz,>CHCH3),2,31(3H,s,ArCH3),3,16...4,00(4H,m,H1,H2undH2 3),6,96...7,12 (3H, m, aromatisch),7,24 (1 H, breites s, im-5(4)), 8,85 (1 H, d,4J, 1,37Hz, im-2).
13CNMR (20MHz, MeOH-d4): δ 16,49 (OFRq), 21,39 (q), 36,17 (t),41,83 (d),43,98 (d), 117,17 (d), 125,14 (d), 125,38 (d), 128,74 (d), 134,63 (d), 136,55 (s), 137,82 (s), 138,70 (s), 148,14 (s).
Ausführungsbeispiel 6
cis-4(5)-(2,3-Dihydro-1,4-dimethyl-1 H-inden-2-yl)imidazol Methode A:
a) a-Acetyl-2-methylbenzenpropansäure-ethylester
Das Ausgangsmaterial, a-Acetyl-2-methylbenzenpropansäure-ethylester, kann beispielsweise entsprechend der Veröffentlichung von L Borowiecki und A. Kazubski (Pol. J. Chem. 52 [1978] 1447) hergestellt werden. Ausbeute 64%, Siedepunkt 142...152°C/1,5mmHg.
a-Acetyl-2-methylbenzenpropahsäure-ethylester:
1HNMR (80MHz,CDCL3): δ 1,19 (3H,t,J7,18Hz, CH2CH3), 2,18 (3H, s, CH3CO oder ArCH3), 2,32 (3H, s, ArCH3oder CH3CO),3,17 (2 H, verdrehtes d, Jab7,58 Hz, > CHCH2-), 3,76 (1 H, verdrehtes t, Jab7,58 Hz, !5"CHCH2-), 4,14 (2 H, q, J 7,18 Hz, CH2CH3), 7,10 (4 H, s, aromatisch).
b) 1,4-Dimethyl-inden-2-carbonsäure
Die 1,4-Dimethyl-inden-2-carbonsäure kann durch die Behandlung von a-Acetyl-2-methylbenzenpropansäure-ethylester mit Schwefelsäure (Shadbolt, R. S., J. Chem. Soc. [C], [1970] 920) hergestellt werden. Rekristallisation aus Ethanol, Schmelzpunkt 190...1930C.
1,4-Dimethyl-inden-2-carbonsäure:
1HNMR (80MHz, DMSCMd6): δ2,33(3H,s, ArCH3),2,46(3H,t,5J2,39Hz = C1-CH3),3,48(2H,q,5J2,39Hz,CH2),7,08...7,42(4H,m, aromatisch und-COOH).
13CNMR(20MHz,DMSO-d6): 512,04(OFRq), 17,86(q),37,44(t),118,51 (d), 126,68(d),128,26(d), 130,11 (s), 141,67 (s), 144,42 (s), 149,81 (s), 166,43 (s).
c) 1,4-Dimethyl-inden-2-carbonsäurechlorid
1,4-Dimethyl-inden-2-carbonsäure wird durch Behandlung mit Thionylchlorid in ihr Säurechlorid umgewandelt. Ausbeute 100%.
d) 1-(1,4-Dimethyl-inden-2-yl)ethanon
1-(1,4-Dimethyl-inden-2-yl)ethanon wird nach dergleichen Vorgehensweise hergestellt, wie sie in Ausführungsbeispiel 5dfür 1-(1,6-Dimethyl-inden-2-yl)ethanon beschrieben wurde. Ausbeute 75%.
1-(1,4-Dimethyl-inden-2-yl)ethanon:
MS: 186 (60, M+), 171 (29, M-CH3), 144 (33) (100, M-COCH3), 141 (27), 129 (18), 128 (66), 127 (15), 115 (28),43 (60,COCH3) 1H NMR (80 MHz, CDCL3): 2,38 (3H s, ArCH3), 2,46 (3H, s, COCH3oder ArCH3), 2,53 (3H, t, 5J2,39Hz = ^-CH3), 3,55 (2 H, q,5J2,39Hz, CH2),
7,10...7,46 (3H, m, aromatisch). 13CNMR (20MHz, CDCL3): 513,13(OFRq), 18,33 (q), 30,14 (q), 38,13 (t), 119,23 (d), 127,13 (d), 129,10 (d), 133,25 (s), 137,55 (s), 141,84 (s), 145,14 (s), 150,17 (s), 196,46 (s).
e) 2-Bromo-1-(1,4-dimethyl-inden-2-yl)ethanon
2-Bromo-1-(1,4-dimethyl-inden-2-yl)ethanon wird nach der gleichen Vorgehensweise hergestellt, wie sie in Ausführungsbeispiel 5e für 2-Bromo-1-(1,6-dimethyl-inden-2-yl) ethanon beschrieben wurde. Ausbeute 45%.
2-Bromo-1-(1,4-dimethyl-inden-2-yl)ethanon:
MS: 266 und 264(14und 15, M+), 185 (3, M-Br), 171 (100, M-CH2Br), 157 (13), 143(M-COCH2Br), 142 (18), 141 (33), 128(32), 115
f) 4(5)-(1,4-Dimethyl-inden-2-yl)imidazol
4(5)-(1,4-Dimethyl-inden-2-yl)imidazol wird durch die Reaktion von 2-Bromo-1-(1,4-dimethyl-inden-2-yl)ethanon (8,7g) mit Formamid (330 ml) hergestellt, wie dies weiter oben in Ausführungsbeispiel 4d beschrieben wurde. Das Produkt als Base wird in Methylchlorid extrahiert. Die Ausbeute des Basenproduktes beträgt 3,0g, 44%.
g) cis-4(5)-(2,3-Dihydro-1,4-dimethyl-1 H-inden-2-yl)imidazol
Das Rohprodukt von 4(5)-(1,4-Dimethyl-inden-2-yl)imidazol (3,0g) wird in einer Lösung von Wasser (35ml), Ethanol (18ml) und konzentrierter Salzsäure (17,4 ml) aufgelöst. Sodannwerden 0,30 g 10%igesPd/C zugesetzt, worauf das Gemisch unter einer Wasserstoffatmosphäre bei etwa 600C verrührt wird, bis kein Wasserstoff mehr verbraucht wird. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt in der bereits in Ausführungsbeispiel 4e beschriebenen Weise. Das rohe Imidazolderivat wird vermittels Blitzchromatographie gereinigt (Lösungsmittelsystem: Methylchlorid/Methanol 9,5/0,5). Das cis-4(5)-(2,3-Dihydro-1,4-dimethyl-1 H-inden-2-yl)imidazol wird in Isopropanol/Ethylacetat in sein Hydrochlorid-Salz umgewandelt, worauf Ether zugesetzt wird, um das Salz auszufällen, Schmelzpunkt 135... 140°C.
Das Hydrochlorid-Salz von cis-4(5)-(2,3-Dihydro-1,4-dimethyl-1 H-inden-2-yl)imidazol:
MS: 212 (100, M+), 211 (30, M-CH3), 197 (80), 184 (13), 183 (34), 182 (11), 170 (13), 168 (16), 144 (35), 143 (10), 141 (11), 131 (14), 129 (15), 128 (12), 127 (10) 115, (17), 98 (16) 91 (15).
1H NMR(80MHz,MeOH-d4): 50,92(3H,d,3J 6,84Hz,CH3CH<),2,31(3H,s,ArCH3),3,14...4,01 (4H,m,H1,H2und H2 3),6,98...7,09 (3H, m, aromatisch), 7,28 (1 H, breites s, im-5(4)), 8,83 (1 H, d, 4J, 1,37Hz, im-2).
13C NMR (20MHz, MeOH-d4): 5 16,79 (OFR q), 19,06 (q), 34,95 (t), 41,13 (d), 44,16 (d), 117,20 (d), 122,14 (d), 128,25 (d), 128,77 (d), 134,67 (d), 134,88 (s), 136,49 (s), 140,30 (s), 147,87 (s).
Methode B:
a) cis-2,3-Dihydro-1,4-dimethyl-1 H-inden-2-carbonsäure
1,4-Dimethyl-inden-2-carbonsäure (35,5g) wird in Ethanol-Wasser(700ml-70ml) über 10%igem Palladium auf Kohlenstoff bei Umgebungstempertur hydriert. Nach der Filtration wird das Ethanol abgedampft. Sodann wird Wasser zugesetzt, worauf die ausgefällte cis-2,3-Dihydro-1,4-dimethyl-1 H-inden-2-carbonsäure filtriert wird. Ausbeute 33,3 g, 93%, Schmelzpunkt
cis-2,3-Dihydro-1,4-dimethyl-1 H-inden-2-carbonsäure:
1HNMR(80MHz,DMSO-de):51,08(3H,d,J6,78Hz,CH3CH<)/2,20(3H,s,ArCH3),2,70...3,67(4H,m,H1,H2undH2 3),6,88...7,08 (3 H, m, aromatisch), 12,15 (1 H, breites s,-COOH).
13C NMR (20MHz, DMS0-d6): δ 16,95 (OFR q), 18,49 (q), 31,39 (t),41,01 (d),47,43.(d), 120,60 (d), 126,44(d), 127,14(d), 133,01 (s), 139,64 (s), 146,45 (s), 174,33 (s).
b) cis-2,3-Dihydro-1,4-dimethyl-1 H-inden-2-carbonsäurechlorid
cis-2,3-Dihydro-1,4-dimethyl-1 H-inden-2-carbonsäure wird durch Behandlung mit Thionylchlorid in ihr Säurechlorid umgewandelt. Ausbeute 92%.
cis-2,3-Dihydro-1,4-dimethyl-1 H-inden-2-carbonsäurechlorid:
1HNMR(80MHz,CDCl3):ö1,44(3H,d,J6,67Hz,CH3CH<),2,25(3H,s,ArCH3),2,84...4,02(4H,m,H1,H2,H23),6,92...7,11(3H,m, aromatisch).
c) cis-1-(2,3-Dihydro-1,4-dimethyl-1 H-inden-2-yl)ethanon
1-(2,3-Dihydro-1,4-dimethyl-1 H-inden-2-yl)ethanon wird nach der gleichen Vorgehensweise hergestellt, wie sie in Ausführungsbeispiel 4bfür 1-(2,3-Dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon beschrieben wurde. Siedepunkt 181... 182°C/1 mm Hg. Ausbeute 55%.
cis-1-(2,3-Dihydro-1,4-dimethyl-1 H-inden-2-yl)ethanon:
1H NMR (80MHz, CDCI3): δ 1,37 (3H, d, 3J, 6,65Hz, CH3CH<) 2,26 (6H, 2s, COCH3 und ArCH3), 2,85...3,72 (4H, m, H1, H2 und H2 3 des Indan-Rings), 6,88...7,16 (3H, m, aromatisch).
13C NMR (20MHz, CDCI3): δ 18,82 (OFRq), 19,91 (q), 28,99 (q),33,44(t),41,85 (d),60,65 (d), 120,56 (d), 127,04(d), 127,56(d), 133,55 (s), 139,30 (s), 146,17 (s), 209,14 (s).
d) 2-Bromo-1-(2-bromo-2,3-dihydro-1,4-dimethyl-1H-inden-2-yl)-ethanon
Die Bromierung von cis-1-(2,3-Dihydro-1,4-dimethyl-1 H-inden-2-yl)ethanon (11,78g) erfolgt mit Brom (10,00g)/Methylenchlorid (40ml) in Methylenchlorid (120ml) wie im Falle von 1-(1,6-Dimethyl-inden-2-yl)ethanon in Ausführungsbeispiel 5e. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches ergibt das hellgelbe Öl, welches zwei Isomere (a und b) von 2-Bromo-1-(2-bromo-2,3-dihydro-1,4-dimethyl-1 H-inden-2-yl)ethanon enthält.
2-Bromo-1-(2-bromo-2,3-dihydro-1,4-dimethyl-1H-inden-2-yl)-ethanon:
MS des Isomers a: 348,346,344, (0,3,0,5,0,1, M+), 267 und 265 (77 und 77, M-Br), 186 (10), 171 (18), 157 (18), 144 (64), 143 (74), 141 (23), 129 (74), 128 (100), 127 (29), 123 (16), 121 (16), 115 (24), 43 (13).
MS des Isomers b: 348,346,344 (alle nicht sichtbar, M+), 267 und 265 (71 und 78, M-Br), 186 (18), 185 (16), 171 (38), 157 (24), 144 (52), 143 (91), 141 (32), 129 (73), 128 (100), 127 (20), 123 (12), 121 (13), 115 (36), 43 (15).
e) 4(5)-(1,4-Dimethyl-inden-2-yl)imidazol
4(5)-(1,4-Dimethyl-inden-2-yl)imidazol wird aus 2-Bromo-1-(2-bromo-2,3-dihydro-1,4-dimethyl-1 H-inden-2-yl)ethanon und Formamit hergestellt, wie dies in Ausführungsbeispiel 4d für 2-Bromo-1-(2-bromo-2,3-dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon beschrieben wurde.
f) cis-4(5)-(2,3-Dihydro-1,4-dimethyl-1H-inden-2-yl)imidazol
cis-4(5)-(2,3-Dihydro-1,4-dimethyl-1 H-inden-2-yl)imidazol wird in einer ähnlichen Weise wie in Methode Ag gewonnen.
Ausführungsbeispiel 7
4(5)-(2,3-Dihydro-2-methyl-1H-inden-2-yl)imidazol
a) 2,3-Dihydro-2-methyl-1 H-inden-2-carbonsäure
2,3-Dihydro-2-methyl-1 H-inden-2-carbonsäure kann beispielsweise nach dem Verfahren von Huebner, C. F. Donoqhue, E. M.,
Strachan, P. L, Beak, P. und Wnkert, E. (J. Org. Chem. 27 [1962] 4465) oder durch die Reaktion von Lithium-N-isopropylcyclohexylamid und Methyliodid (Rathke, M. V. und Lindert, A., J. Am. Chem. Soc. 93 [1971] 2318) mit 2,3-Dihydro-1 H-
inden-2-carbonsäure-methylester (hergestellt durch die Methylierung von 2,3-Dihydro-1 H-inden-2-carbonsäure in Anwesenheit von Schwefelsäure) sowie anschließende Hydrolyse hergestellt werden.
2,3-Dihydro-2-methyl-1 H-inden-2-carbonsäure:
1H NMR (80MHz, CDCI3): δ 1,40 (3H, s, CH3), AB Quartett: γA 2,84, B, 3,52, JAB, 15,73Hz (4H, 2 χ CH2) 7,17 (4H, s, aromatisch), etwa 9,3 (1 H, breites s, COOH).
13C NMR (20MHz, CDCI3): δ 24,84 (OFR q, CH3),43,94 (2t, C1 und C3),49,48 (s, C2), 124,62 (2d, aromatisch), 126,62 (2d, aromatisch), 141,06 (2s, C8 und C9), 183,65 (s, CO).
b) 2,3-Dihydro-2-methyl-1 H-inden-2-carbonsäurechlorid
Ein verrührtes Gemisch von 2,3-Dihydro-2-methyl-1 H-inden-2-carbonsäure (6,70g) und Thionylchlorid (70ml) wird unter Rückflußbedingungen 14h lang erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird beseitigt, und das Säurechlorid wird destilliert.
Ausbeute 5,35g, 72%, Siedepunkt 93...98°C/3mm Hg.
2,3-Dihydro-2-methyl-1H-inden-2-carbonsäurechlorid:
1H NMR (80MHz, CDCI3): δ 1,51 (3H, s, CH3), AB Quartett: γA2,91, B 3,60, JAB 15,90Hz (4H, 2 x CH2), 7,19 (4H, s, aromatisch).
c) 1-(2,3-Dihydro-2-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon
1-(2,3-Dihydro-2-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon wird in der gleichen Weise aus 2,3-Dihydro-2-methyl-1 H-inde'n-2-carbonsäurechlorid hergestellt, wie dies in Ausführungsbeispiel 4b beschrieben wurde. Ausbeute 75%. 1-(2,3-Dihydro-2-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon:
1H NMR (80 MHz, CDCI3): δ 1,32 (3 H, s, > CCH3), 2,20 (3 H, s, COCH3), AB Quartett: Ya 2,76, Yb 3,99, Jab 15,73 Hz (4H, 2 x CH2), 7,17 (4H, s, aromatisch).
d) 2-Bromo-1-(2,3-dihydro-2-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon
1-(2,3-Dihydro-2-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon (3,69g) in Methylenchlorid (40 ml) wird verrührt und während des tropfenweisen Zusetzensvon Brom (2,82g)/Methylenchlorid (10 ml) auf 10°C gekühlt. Die Aufarbeitung der resultierenden Lösung ergibt 2-Bromo-1-(2,3-dihydro-2-methyl-1H-inden-2-yl)ethanon.
2-Bromo-1-(2,3-dihydro-2-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon:
MS: 254und 252 (2 und 2, M+), 239 und 237 (0,5 und 0,5, IVL-CH3), 173 (100, M-Br), 159 (39, M-CH2Br), 155 (13), 145 (30), 143 (10), 131 (97, M-COCH2Br), 130 (30), 129 (40), 128 (34), 127 (19), 116 (29), 115 (69), 91 (50), 77 (12), 63 (10), 43 (22).
e) 4(5)-(2,3-Dihydro-2-methyl-1 H-inden-2-yl)imidazol
Die Herstellung von 4(5)-(2,3-Dihydro-2-methyl-1 H-inden-2-yl)imidazol erfolgt durch die Reaktion von 2-Bromo-1 -(2,3-dihydro-2-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon (2,04g) mit Formamid (60ml) gemäß Beschreibung in Ausführungsbeispiel 6, Methode Af. Die Reinigung der rohen Base vermittels Blitzchromatographie (Methylenchlorid/Methanol 9,75/0,25 ergab reines 4(5)-(2,3-Dihydro-2-methyl-1 H-inden-2-yl)imidazol. Schmelzpunkt der Base 167... 1700C.
Die Base von 4(5)-(2,3-Dihydro-2-methyl-1 H-inden-2-yl)imidazol:
MS: 198 (44, M+), 197 (13, M-H), 183 (100, M-CH3), 129 (14), 128 (18), 115 (22), 91 (28), 77 (11).
1H NMR (80 MHz, CDCI3): δ 1,48 (3H, s, CH3), AB Quartett: δΑ2,98,δΒ3,32 Jab, 15,39Hz (4H, 2 x CH2), 6,78(1 H, s,im-5(4)), 7,16 (4H, s, aromatisch), 7,54 (1 H, s, im-2), 8,74 (1 H, s, > NH).
Ausführungsbeispiel 8
4(5)-(2,3-Dihydro-1 H-inden-2-yl)imidazol
a) 2-Bromo-1-(2-bromo-2,3-dihydro-1 H-inden-2-yl)ethanon
Die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 1 a) wird wiederholt, wobei jedoch die Brommenge verdoppelt wird. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird das Rohprodukt als solches in Schritt b) verwendet.
b) 4(5)-(1 H-inden-2-yl)imidazol
Die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 1 b) wird wiederholt. Das Produkt wird aus Methylenchlorid rekristallisiert.
c) 4(5)-(2,3-Dihydro-1H-inden-'2-yl)imidazol
Die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 2 c) wird wiederholt, wobei jedoch anstelle von 4(5)-(2,3-Dihydrobenzofuran-2-yl)imidazol nunmehr 4(5)-(1 H-inden-2-yl)imidazol verwendet wird. Nach Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird das Reaktionsgemisch gefiltert, und das Filtrat wird mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Das separierte Öl wird in Methylenchlorid extrahiert. Die zusammengefaßten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Na2SC^ getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt wird gereinigt, indem es in Ethylacetat in das Hydrochlorid umgewandelt wird. Schmelzpunkt: 184... 191 °C.
Ausführungsbeispiel 9
4(5)-(2,3-Dihydro-5-methyl-1 H-inden-2-yl)imidazol
Die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 8 wird wiederholt, wobei jedoch 1-(2,3-Dihydro-5-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon anstelle von 1-(2,3-Dihydro-1 H-inden-2-yl)ethanon verwendet wird. Schmelzpunkt (HCI): 171 ...1750C.
1H NMR (80MHz, CDCI3, als Base): 2,3 (s,3H), 2,8...3,8 (m, 5H), 6,8 (s, 1 H) 7,0...7,1 (m, 3H), 7,5 (s, 1 H), 9,9 (s, 1 H).
Ausführungsbeispiel 10
4(5)-(2,3-Dihydro-2-ethyl-5-methyl-1 H-inden-2-yl)imidazol
Die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch 1-(2,3-Dihydro-2-ethyl-5-methyl-1 H-inden-2-yDethanon anstelle von 1-(2,3-Dihydro-1 H-inden-2-yl)ethanon eingesetzt wird. Schmelzpunkt 54...570CaIs Base.
MS: 226, (40%), 211 (12%), 197(100%), 182(7%), 128 (12%), 98 (17%), 84 (15%).
Ausführungsbeispiel 11
4(5)-(2,3-Dihydro-2-ethyl-1 H-inden-2-yl)imidazol
Die Verbindung wird gemäß Vorgehensweise in Ausführungsbeispiel 7 unter Verwendung von 2,3-Dihydro-1 H-inden-2-carbonsäuremethylester und Ethylbromid als Ausgangsmaterialien hergestellt. Schmelzpunkt (HCI): 211 ...215°C.
1H NMR (80MHz, CDCI3, als Base): 0,78 (t, 3H), 1,88 (q, 2H), 3,17 (q, 4H), 6,75 (s, 1 H), 7,13, (s, 4H), 7,53 (s, 1 H), 10,01 (s, 1 H).
Ausführungsbeispiel 12
4(5)-(2,3-Dihydro-2,5-dimethyl-1 H-inden-2-yl)imidazol
Die Vorgehensweise von Ausführungsbeispiel 1 wird wiederholt, wobei allerdings 1-(2,3-Dihydro-2,5-dimethyl-1 H-inden-2-yl)-ethanon anstelle von 1-(2,3-Dihydro-1 H-inden-2-yl)ethanon verwendet wird. Schmelzpunkt 148...1510CaIs Base.
1H NMR (80MHz, CDCI3, als Hydrochlorid): 1,51 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), AB Quartett δΑ3,04, δΒ 3,24 JAB 15,45Hg (4H, 2 x CH2), 6,87...6,99 (m, 4H), 9,04 (s, 1 H), 14 (breites Band, 2H).
Ausführungsbeispiel 13
4(5)-(2,3-Dihydro-1 H-inden-2-yl)imidazol
a) 2,3-Dihydro-1 H-inden-2-yl-glyoxaldiethylacetal
0,73 g Magnesiumdrehspäne werden mit 90 ml trockenem Diethylether bedeckt. Jener Mischung werden dann 6 g 2-Bromoindan in 20ml trockenem Diethylether in solch einer Geschwindigkeit hinzugesetzt, daß ein schwaches Sieden aufrechterhalten wird. Nach dem Reagieren der Magnesiumdrehspäne wird die das Grignard-Reagens enthaltende Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Reaktionsgemisch wird dann tropfenweise über eine Zeitspanne von 3 h hinweg einer gekühlten (O...5°C) Lösung von Diethoxyessigsäurepiperidinylamid (6,4g) in 20ml trockenem Diethylether zugesetzt. Nach Beendigung des Zusetzens wird das Reaktionsgemisch zwei Stunden lang bei etwa 50C verrührt. Das Gemisch wird dann in eine kalte 2%ige Schwefelsäurelösung (50 ml) geschüttet. Die Lösung wird mit Ether extrahiert, und die zusammengefaßten Extrakte werden mit Wasser gewaschen sowie bis zur Trockne eingedampft, um einen Rückstand von Rohprodukt zu ergeben, welcher ohne weitere Reinigung in Schritt b) eingesetzt wird.
b) 1,1-Diethoxy-2-hydroxy-2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)ethan
4g rohes 2,3-Dihydro-1 H-inden-2-yl-glyoxaldiethylacetal werden in 20 ml Ethanol aufgelöst und bei einer Temperatur von weniger als 30°C mit 3,8g Natriumborohydrid in kleinen Portionen versetzt. Nach Vollendung des Zusetzens wird das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Sodann werden etwa 15 ml Ethanol abdestilliert und 30 ml Wasser zugesetzt. Die Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die zusammengefaßten Methylchlorid-Extrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Die Ausbeute besteht aus etwa 4g Öl, welches direkt in Schritte) eingesetzt wird.
c) 4(5)-(2,3-Dihydro-1 H-inden-2-yl)imidazol
4g des Öls vom vorhergehenden Schritt und 15ml Formamid werden zusammengegeben und bei 1500C verrührt, während 6h lang Ammoniakgas in die Lösung hineingeleitet wird. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 40 ml Wasser versetzt. Sodann wird unter Abkühlen konzentrierte Salzsäure zugesetzt, bis der pH-Wert 3...4 beträgt. Die Lösung wird mit Toluen gewaschen, gekühlt und unter Verwendung von 20%iger Natriumhydroxid-Lösung auf einen pH-Wert von 10... 12 gebracht. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, und die zusammengefaßten Methylenchlorid-Extrakte werden mit 10%iger Essigsäure-Lösung extrahiert. Die zusammengefaßten Essigsäureextrakte werden mit20%iger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gemacht (pH 10... 12). Das Produkt wird in Chloroform extrahiert, und die zusammengefaßten Chloroform-Extrakte werden mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird bis zur Trockne eingedampft, um das Produkt in Gestalt einer Base zu ergeben.
Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem die Base in Ethylacetat aufgelöst und mit HCI-Ethylacetat versetzt wird, bis der pH-Wert etwa 4 beträgt. Das Gemisch wird gekühlt und gefiltert, und der Filterkuchen wird mit einer kleinen Menge Ethylacetat gewaschen
Schmelzpunkt 185... 193 °C.
Ausführungsbeispiel 14
4(5)-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl)imidazol
Das Ausgangsmaterial (1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl)ethanon kann aus 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthoesäurechlorid hergestellt werden, wobei dies nach dem Verfahren von Newman, M.S. und Mangham, J. R. (J. Am. Chem.Soc. 71 [1949] 3342) oder entsprechend der in der vorliegenden Patentanmeldung für viele Säurechloride beschriebenen Weise zur Erlangung der Acetylderivate erfolgen kann.
a) Das Gemisch aus 2-Bromo-1-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)ethanon und 2-Bromo-1-(2-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-al)ethanon
Die Bromierung von 1-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl)ethanon (3,00g) in Methylenchlorid mit Brom (2,75g)/Methylenchlorid (10ml) durch die beispielsweise in Ausführungsbeispiel 5 beschriebene normale Vorgehensweise ergibt das Gemisch aus 2-Bromo-1-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)ethanon und 2-Bromo-1-(2-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)ethanon.
2-Bromo-1-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)ethanon:
MS: 254und252(14und 14,M+), 173(54,M-Br), 159(21,M-CH2Br), 150(11), 145(25), 131 (46,M-COCH2Br), 130(23), 129(100), 128 (27), 127 (12), 116(12), 115 (26), 91 (16).
2-Bromo-1-(2-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)ethanon:
MS: 334,332 und 330 (unsichtbar, M+), 253 und 251 (96 und 100, M-Br), 172 (32, M-Br-Br), 157 (11), 153 (14), 130 (25, M-Br-COCH2Br), 129 (81), 128 (56), 127 (22), 115 (20).
b) 4(5)-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl)imidazol
Das Gemisch aus 2-Bromo-(1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)ethanon und 2-Bromo-1-(2-bromo-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)ethanon wird wie im Falle des Ausführungsbeispiels 4d) mit Formamid erhitzt, um ein Gemisch aus 4(5)-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl)imidazol und wahrscheinlich sowohl 4(5)-(1,4-Dihydronaphth-2-yl)imidazol und 4(5)-(3,4-Dihydronaphth-2-yl)imidazol zu ergeben. Dieses Gemisch wird wie in Ausführungsbeispiel 4e) bei etwa 70°C direkt hydratisiert, um rohes 4(5)-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl)imidazol zu liefern. Das als Base vorliegende Produkt wird vermittels Blitzchromatographie gereinigt (Lösungsmittelsystem: Methylenchlorid/Methanol 9,5/0,5). Der Schmelzpunkt des Hydrochlorid-Salzesvon4(5)-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl)imidazol liegtbei 168...177°C.
DasHydrochlorid-Salzvon4(5)-(1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl)imidazol:
MS: 198 (100, M+), 197 (64), 183 (31), 170 (22), 169 (30), 130 (22), 129 (18), 128 (23), 117 (16), 116 (10), 115 (30), 104 (77), 103 (23), 98 (12), 95 (12), 94 (12), 91 (16), 82 (30), 81 (15).
1H NMR (80MHz, MeOH-d4): δ 1,66...2,46 (2H, m -CH2CH2CH), 2,86...3,13 (5H,m, 2 x ArCH3 und-CH2CHCH2), 7,11 (4H,s, aromatisch), 7,34 (1 H, m, im-5(4)), 8,85 (1 H, d,4J, 1,54Hz, im-2).
13C NMR (20MHz, MeOH-d4): δ 29,23 (OFR t), 29,63 (t), 32,53 (d), 35,50 (t), 115,84(d), 126,89 (d), 127,19 (d), 129,92 (2d), 134,70 (d), 135,43 (s), 136,52 (s), 139,45 (s).
Ausführungsbeispiel 15
4(5)-(2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)imidazoI
a) 2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoesäure-methylester
1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthoesäure-methylester (hergestellt durch die Methylierung von 1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthoesäure) wird durch das von Rathke, M. V.; und Lindert, A. (J. Am. Chem. Soc. 93 [1971] 2318) beschriebene Verfahren zu 2-Ethyl-1,2,3,4-tetra-hydro-2-naphthoesäure-methylester umgewandelt.
Siedepunkt 90...95°C/0,3mm Hg. Ausbeute 88%.
1,2,3,4-Tetrahydro-2-naphthoesäure-methylester:
1H NMR (80MHz, CDCI3): 0,88 (3H, t, J 7,69Hz1-CH2CH3), 1,53...3,34 (8H, m,-CH2CH3 und die Methyle,n-Protonen des Ringes), 3,64 (3H, s, COOCH3), 7,07 (4H, s, aromatisch).
13C NMR (20MHz, CDCI3): δ 8,77 (OFR q), 26,26 (t), 30,23 (t), 31,05 (t), 36,83 (t),46,09 (s), 51,51 (q), 125,62 (2d), 128,52 (d), 129,07 (d), 134,91 (s), 135,37 (s), 176,66 (s).
b) 2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoesäure
Das Gemisch aus 2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoesäuremethylester (32,3g), Natriumhydroxid (32,3g), Ethanol (450ml) und Wasser (323ml) wird 8h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Ethanol wird zum großen Teil in vacuo destilliert, der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Ether gewaschen. Die wäßrige Lösung ergibt bei Azidifizierung mit Salzsäure die gewünschte 2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoesäure. Das Produkt wird gefiltert. Ausbeute 22,2g, 73%.
2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthoesäure:
1H NMR (80 MHz, CDCI3): δ 0,83 (3H, t, 7,69Hz,-CH2CH3), 1,55...3,33 (8H, m,-CH2CH3 und die Methylenprotonen des Rings), 7,07 (3H, s, aromatisch), 11,45 (1 H, breites s,-COOH).
13C NMR (20MHz, CDCI3): δ 8,75 (OFR q), 26,19 (t), 29,94 (t), 30,91 (t), 36,54 (t), 45,89 (s), 125,75 (3d), 128,63 (d), 129,14 (d), 134,68 (s), 135,35 (s), 183,06 6s).
c) 2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoesäurechlorid
Ein Gemisch aus2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoesäure (22,0g) und Thionylchlorid wird 5 Tage lang gekocht. Das Säurechlorid wird destilliert. Siedepunkt 110... 115°C/0,2mm Hg. Ausbeute 21,6g, 90%.
2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoesäurechlorid:
1H NMR (80MHz,CDCI3): ÖO,97(3H,t, J 7,69Hz,-CH2CH3), 1,67...3,38 (8H,m,—CH2CH3und die Methylprotonen des Rings),7,10 (4H, s, aromatisch).
13C NMR (20MHz, CDCI3): δ 8,36 (OFR q), 26,00 (t), 30,70 (t), 30,79 (t), 37,11 (t), 56,67 (s), 126,05 (d), 128,66 (d), 129,08 (d), 133,38 (s), 134,65 (s), 178,46 (s).
d) 1-(2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)ethanon
2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-naphthoesäurechlorid wird durch die beispielsweise in Ausführungsbeispiel 4b) beschriebene Vorgehensweise in 1-(2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)ethanon umgewandelt.
e) 2-Bromo-1-(2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)ethanon
Die Bromierung von 1-(2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)ethanon nach der in Ausführungsbeispiel 7d) beschriebenen Vorgehensweise erbringt 2-Bromo-1-(2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)ethanon.
2-Bromo-1-(2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)ethanon:
MS: 282 und 280 (4 und 4, M+), 253 und 251 (8 und 8, M-CH2CH3) 201 (20, M-Br), 187 (28, M-CH2Br), 159 (22, M-COCH2), 157 (12), 145 (30), 131 (10), 130 (12), 129 (50), 128 (32), 127 (14), 117 (100), 115 (30), 91 (21), 77 (10), 43 (24).
f) 4(5)-(2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)imidazol
2-Bromo-1-(2-ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)ethanon wird nach der in Ausführungsbeispiel 7e, beschriebenen Vorgehensweise zu 4(5)-(2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)imidazol umgewandelt. Schmelzpunkt des Hydrochlorid-Salzes 148...156°C
DasHydrochlorid-Salzvon4(5)-(2-Ethyl-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl)imidazol:
MS: 226 (63, M+), 211 (17, M-CH3), 198 (25), 197 (100, M-CH2CH3), 195 (17), 129 (15), 128 (12), 115 (13), 104 (20), 98 (14), 82 (19), 81 (30), 69 (11).
1H NMR (80 MHz, MeOH, MeOH-d4): δ 0,79 (3 H, t, J 7,52 Hz,-CH2CH3), 1,63... 3,34 (8H, m,-CH2CH3 und die Methylenprotonen des Rings). 7,02...7,14 (5H, m, aromatisch und im-4) 8,74 (1 H, d, 4J 1,37Hz, im-2).
13C NMR (20MHz, MeOH-d4): δ 8,48 (OFR q), 26,70 (t), 33,30 (t), 34,00 (t), 38,54 (s), 39,48 (t), 117,91 (d), 126,99 (d), 127,11 (d), 129,66 (d), 130,14 (d), 135,02 (s), 135,20 (d), 136,20 (s), 140,40 (s).
Ausführungsbeispiel 16
4(5)-(2,3-Dihydro-2-ethyl-1-methyl-1 H-inden-2-yl)imidazol
a) cis-2,3-Dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-carbonsäure-methylester
cis-2,3-Dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-carbonsäure-methylester wird unter Verwendung von Methanol und konzentrierter Schwefelsäure nach den Standardmethoden aus cis-2,3-Dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-carbonsäure hergestellt (siehe Ausführungsbeispiel 4). Ausbeute 91 %.
cis-2,3-Dihydro-1-methyl-1 H-inden-2-carbonsäure-methylester:
1H NMR (80MHz,CDCI3): δ 1,14(3H,d, J 6,84CHCH3),2,76...3,66(4H,m,H1, H2und H2 3deslndan-Rings),3,72(3H,s,-COOCH3), 7,17 (4H, s, aromatisch).
13C NMR (20MHz, CDCI3): δ 17,01 (OFR q), 33,21 (t), 41,93 (d), 48,53 (d), 51,37 (q), 123,481 (d), 124,45 (d), 126,66 (d), 126,81 (d), 140,92 (s), 146,76 (s), 173,98 (s).
b) 2,3-Dihydro-2-ethyl-1-methyl-1 H-inden-2-carbonsäure-methylester
2,3-Dihydro-2-ethyl-1-methyl-1 H-inden-2-carbonsäure-methylesterwird nach dem Verfahren von Bathke, M. V.; und Lindert, A.; (J. Am. Chem. Soc. 93 [1971 ] 2318) hergestellt. Siedepunkt 90... 95°C/0,3 mm Hg. Ausbeute 51 %. Bei dem Produkt handelt es sich wahrscheinlich um das Gemisch von zwei Isomeren (eis als Hauptisomer, trans als kleineres Isomer). 2,3-Dihydro-2-ethyl-1-methyl-1 H-inden-2-carbonsäure-methylester (das cis-lsomer):
q, J 7,18Hz, >CHCH3), AB Quartett: DA 2,82, DB 3,52, JAB 16,41 Hz (2 H, H2 3 des Indan-Rings), 3,70 (3H, s, COOCH3), 7,15 (4H, s, aromatisch).
13C NMR (20MHz, CDCI3): δ 9,84 (OFR q), 17,53 (q), 30,76 (t), 36,99 (t), 49,77 (d), 51,28 (q), 59,27 (s), 123,60 (d), 124,60 (d), 126,45 (d), 126,62 (d) 140,74 (s), 146,52 (s), 175,52 (s).
c) 2,3-Dihydro-2-ethyl-1-methyl-1 H-inden-2-carbonsäure
2,3-Dihydro-2-ethyl-1-methyl-1 H-inden-2-carbcmsäure wird nach der in Ausführungsbeispiel 15b) beschriebenen Methode synthetisiert. Ausbeute 97%.
2,3-Dihydro-2-ethyl-1-methyl-1 H-inden-2-carbonsäure (das cis-lsomer):
1H NMR (80MHz,CDCI3): 50,93(3H,t, J7,18Hz-CH2CH3), 1,23(3H,d, J7,18Hz>CHCH3), 1,32...2,23(2H,m,-CH2CH3),3,13(1 H, q, J 7,18Hz, >CHCH3), AB Quartett/DA 2,83, DB3,49, JAB 16,21 Hz (2 H, H2 3 des Indan-Rings), 7,15 (4H, s, aromatisch), 10,70 (1 H, breites s,-COOH).
13C NMR (20MHz, CDCI3): δ 9,81 (OFR q), 17,26 (q), 30,64 (t), 36,90 (t), 49,59 (d), 59,12 (s), 123,57 (d), 124,57 (d), 126,54 (d), 126,72 (d), 140,59 (s), 146,25 (s), 181,79 (s).
d) 2,3-Dihydro-2-ethyl-1-methyl-1H-inden-2-carbonsäurechlorid
2,3-Dihydro-2-ethyl-1-methyl-1 H-inden-2-carbonsäurechlorid wird nach der Standardmethode unter Verwendung von Thionylchlorid hergestellt und weist den Siedepunkt 105°C/0,3mm Hg auf. Ausbeute 94%.
2,3-Dihydro-2-ethyl-1-methyl-1 H-inden-2-carbonsäurechlorid (das cis-lsomer):
1H NMR (80MHz, CDCI3): δ 0,95 (3H, t, J 7,18Hz-CH2CH3), 1,28 (3H, d, J 7,01 Hz, CHCH3), 1,40...2,31 (2H, m,-CH2CH3), 3,18 (1 H, q, J 7,01 Hz, CHCH3), AB Quartett: DA 2,92, D8 3,50, JAB 16,24Hz (2H, H2 3 des Indan-Rings), 7,17 (4H, s, aromatisch).
13CNMR(20MHz,CDCI3): 59,38(OFRq), 17,86(q),30,88(t),36,60 (t),49,74(d),68,75(s), 123,75(d), 124,87 (d), 127,02 (2d), 139,07 (s), 145,61(s), 177,21 (s).
e) 1-(2,3-Dihydro-2-ethyl-1-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon
1-(2,3-Dihydro-2-ethyl-1-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon wird nach der in Ausführungsbeispiel 4b) beschriebenen Methode synthetisiert. Ausbeute 69%.
1-(2,3-Dihydro-2-ethyl-1-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon (das cis-lsomer):
1H NMR (80MHz, CDCI3): 5 0,81 (3H,t, J 7,18Hz-CH2CH3), 1,06 (3H, d, J 7,18Hz, >CHCH3), etwa 1,2...2,2 (2H, m,-CH2CH3), 2,10, (3H, s, COCH3), 3,10 (1 H, q, J 7,18Hz, >CHCH3), AB Quartett: DA2,75, D8 3,45, JAB 16,41 Hz (2H, H2 3 des Indan-Rings), 7,15 (4H, s, aromatisch).
13C NMR (20MHz, CDCI3): δ 9,60 (OFR q), 17,35 (q), 27,55 (q), 29,82 (t), 35,33 (t),49,04 (d), 64,93 (s), 113,60 (d), 124,87 (d), 126,60 (d), 126,75 (d), 140,80 (s), 146,67 (s), 210,85 (s).
f) 2-Bromo-1-(2,3-dihydro-2-ethyl-1-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon
2-Bromo-1-(2,3-dihydro-2-ethyl-1-methyl-1 H-inden-2-yl)ethanon wird aus 1-(2,3-Dihydro-2-ethyl-1-methyl-1 H-inden-2-yOethanon (21,6g) durch Behandlung mit Brom (17,6g) in Methylenchlorid (300ml) hergestellt. Ausbeute 65%.
g) 4(5), (2,3-Dihydro-2-ethyl-1-methyl-1 H-inden-2-yl)imidazol
Zur Synthetisierung von 4(5)-(2,3-Dihydro-2-ethyl-1-methyl-1 H-inden-2-yl)imidazol wird die in Ausführungsbeispiel 1 b) beschriebene Vorgehensweise angewendet. Die Ausbeute beträgt 28%. Die gewonnene Base wird in trockenem Ether in ihr Hydrochlorid-Salz umgewandelt. Das Hydrochlorid-Salz wird aus Ethylacetat-Petroleumether rekristallisiert. Das Produkt ist das Gemisch von zwei Isomeren, eis 85% und trans 15%. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorid-Salzes liegt bei 154... 158°C.
Das Hydrochlorid-Salz von 4(5)-(2,3-Dihydro-2-ethyl-1-methyl-1 H-inden-2-yl)imidazol (das Gemisch des eis- und trans-lsomers, 85% und 15%):
MS: 226 (30, M+), 211 (15, M-CH3), 197 (100, M-CH2CH3), 182 (10), 129 (10), 128 (10), 115 (10), 81 (12).
1H NMR (80MHz, MeOH-d4): δ 0,79 (3H, verdrehtest, 3J 7,35Hz-CH2CH3), 0,95 (3H, d, 3J 7,18Hz, >CHCH3, das cis-lsomer), 1,28 (d, J 7,18Hz, >CHCH3, dasTrans-Isomer), 1,47...2,27 (2H,m,-CH2CH3), 2,99...3,48 (3H,m, H1 und H2 3 Protonen des Indan-Rings).
7,14...7,31 (5H,m, aromatisch und im-4(5)), 8,90(1 H, d,4J 1,54Hz, im-5).
Das cis-lsomer 13C NMR (MeOH-d4): 9,72 (OFR q), 16,47 (q), 31,91 (t), 40,69 (t), 51,31 (d), 52,49 (s), 118,24 (d), 124,75 (d), 125,48 (d), 128,02 (2d), 135,08 (d), 138,83 (s), 141,10 (s), 147,70 (s).
Ausführungsbeispiel 17
4(5)-(2,3-Dihydro-2-n-propyl-1 H-inden-2-yl)imidazol
4(5)-(2,3-Dihydro-2-n-propyl-1 H-inden-2-yl)imidazol wird nach der in Ausführungsbeispiel 7 beschriebenen Vorgehensweise unter Verwendung von 2,3-Dihydro-1 H-inden-2-carbonsäure-methylester und n-Propylbromid als Ausgangsstoffe hergestellt.
Schmelzpunkt des Hydrochlorid-Salzes: 169...1710C.
Das Hydrochlorid-Salz von 4(5)-(2,3-Dihydro-2-n-propyl-1 H-inden-2-yl)imidazol:
MS: 226 (25, M+), 197 (17, M-CH2CH3), 183 (100, M-CH2CH2CH3), 115(13), 91 (17).
1H NMR (80MHz, MeOH-d4): δθ,79...1,31 (5H, m, 0,88 verdrehtes t, CH2CH3), 1,79... 1,99 (2H, m, CH2CH2CH3), AB Quartett:
DA= Db 3,23, JAB 16,4Hz (4H, H2 1 und H2 3 des Indan-Rings), 7,05...7,25 (4H, m, aromatisch), 7,31 (1 H, d,4J 1,4Hz, im-5(4)),8,82 (1H,d,im-2,4J1,4Hz).
Ausführungsbeispiel 18
4(5)-(2,3-Dihydro-2-n-butyl-1H-inden-2-yl)imidazol
4(5)-(2,3-Dihydro-2-n-butyl-1 H-inden-2-yl)imidazol wird nach der in Ausführungsbeispiel 7 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt, wobei 2,3-Dihydro-1 H-inden-2-carbonsäure-methylester und n-Butylbromid als Ausgangsstoffe verwendet werden.
Schmelzpunkt des Hydrochlorid-Salzes: 129...1320C.
Das Hydrochlorid-Salz von 4(5)-(2,3-Dihydro-2-n-butyl-1 H-inden-2-yl)imidazol:
MS: 240 (22, M+), 197 (12, M-CH2CH2CH3), 183 (100, M-CH2CH2-CH2CH3), 170 (24), 141 (23), 129 (10), 128 (10), 115(15), 97 (11), 91 (17), 81 (16), 7 (38), 69 (16), 57 (18), 55 (17), 51 (10).
1H NMR (80MHz, MeOH-d4): 0,86 (3H, verdrehtest, CH3), 1,00... 1,50 (4H,m, CH2CH2CH3), 1,81... 2,00 (2H,m, CH2CH2 CH2CH3), AB Quartett: DA = DB 3,23, JAB 16,4Hz (4H, H2 und H2 3 Protonen des Indan-Rings), 7,05...7,25 (4H, m, aromatisch), 7,31 (1 H, d, 4J 1 Λ U-. Irv^ CIAW Q Q1 /1 U ^ 4| 1/1 U- I™ O\
-27- 258 Ausführungsbeispiel 19
4(5)-(2,3-Dihydro-2-ethyl-1-hydroxy-1 H-inden-2-yl)imidazol
a) 4(5)-(2,3-Dihydro-2-ethyl-1-oxo-1 H-inden-2-yl)imidazol
2-Acetyl-1 -indanon (Liebigs Ann. Chem. 347 [1906] 112) wird in Anwesenheit von Natriumcarbonat mit Ethylbromid in Aceton zu 2-Acetyl-2-ethyl-1-indanon alkyliert. Acetyl wird mit Brom in Methanol bromiert und durch Erhitzen in Formamid in der bereits beschriebenen Weise zu Imidazol kondensiert. Der Schmelzpunkt des Produktes als Base beträgt 126... 127 °C (aus Ethylacetat).
b) 4(5)-(2,3-Dihydro-2-ethyl-1-hydroxy-1 H-inden-2-yl)imidazol
Die Carbonyl-Gruppe von Oxo-inden-imidazol aus Schritt a) wird mit Natriumborohydrid in Ethanol zur Alkohol-Gruppe reduziert. Bei dem Produkt handelt es sich um das Gemisch von cis-trans-lsomeren, deren Reinigung flüssigkeitschromatographisch erfolgt.
cis-lsomeralsHydrochlorid (Schmelzpunkt 184...1850C):
1HNMR (80MHz, MeOH-d4): 0,73 (3H, t), 1,86 (2H, m), 3,36 (2 H, m), 3,61 (3H, s), 5,15 (1 H, s), 7,06 (1 H, d), 7,2...7,4 (4H, m), 8,69
trans-lsomeralsHydrochlorid: ,
1H NMR (80MHz, MeOH-d4): 0,80 (3H, t), 1,84 (2H, m), 3,15 (2H, m), 3,24 (3H, s), 5,15 (1 H, s), 6,87 (1 H, d), 7,2...7,4 (4H, m), 8,54
Ausführungsbeispiel 20
4(5)-(2,3-Dihydro-2-ethyl-1 H-inden-2-yl)imidazol
Das in Ausführungsbeispiel 19 (Schritt a) hergestellte Oxo-Derivat oder das in dem genannten Ausführungsbeispiel (Schritt b) hergestellte Hydroxy-Derivat werden in Anwesenheit von 10%igem Palladium auf Kohlenstoff bei 7O0C in 2 N-Salzsäure hydriert. Nach Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird das Reaktionsgemisch gefiltert und alkalisch gemacht. Das Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand, bei dem es sich um das Produkt als Base handelt, wird mit trockenem Hydrogenchlorid in Ethylacetat hergestellt. Schmelzpunkt

Claims (1)

  1. -1- Z58
    Erfindungsanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Imidazolen der allgemeinen Formel
    R,
    X für-CH2-, CH2CH2- oder -O- steht R1 ist H, niederes Alkyl oder niedere Alkenyl-Gruppe mit 1 ... 4 Kohlenstoffatome, OCH3 oder OCH2CH3
    R2 ist H, CH3, CH2CH3, OCH3 oder OH R3 ist H, CH3, CH2CH3, OCH3 oder Hai R4 ist H, CH3, CH2CH3, OCH3 oder Hai und Hai ist Halogen, sowie deren nichttoxischen Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß sich das Verfahren zusammensetzt aus
    a) der Halogenierung einer Verbindung der Formel.
    C-GH.
    in welcher R2, R3 und R4 obigen Definitionen entsprechen, um Verbindung der Formel
    C-CH2HaI
    zu ergeben, in welcher Hai für Cl oder Br steht, worauf diese mit Formamid zur Reaktion gebracht wird, um eine Verbindung der Formel
    zu ergeben, welche katalytisch hydriert wird, um eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, in welcher R1 für Wasserstoff steht und R3 soWie R4 den obigen Definitionen entsprechen und in welcher R2 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht b) dem Reagieren einer Verbindung der Formelj
    in welcher R5, R6, R7 und R8, bei denen es sich um irgendwelche der folgenden Atome oder Atomgruppen handeln kann: Wasserstoff, Hydroxy, Hafogen, Amino,-O-Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen, oder
    11
    - 0 ~ C - R,
    (worin R9 einem Alkyl-Radikal mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einem Aryl-Radikal mit 6 bis Kohlenstoffatomen entspricht); und in welcher R5 und R7 zwecks Bildung einer Keto-Gruppe zusammengefaßt werden können oder in welcher R6 und R8 zwecks Bildung einer Keto-Gruppe zusammengefaßt werden können — mit Formamid, um eine Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Definition zu ergeben,
    c) dem Halogenieren einer Verbindung der Formel
    zwecks Gewinnung einer Verbindung nach obiger Definition, in welcher R3 für Halogen steht und R4 Wasserstoff ist oder in welcher sowohl R3 als auch R4 Halogenatome sind d) der Bromierung einer Verbindung der Formel
    0 u
    CH,
    zwecks Gewinnung einer Verbindung der Formel}
    C CH2Br
    -3- Z5SZ3C
    welche mit Formamid zu einer Verbindung der Formel ^2 . U ·
    umgesetzt wird, die wiederum zu einer Verbindung der Formel (I) hydriert wird, in welcher R1 für Wasserstoff steht, R3, R4 und X den obigen Definitionen entsprechen und R2 Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist
    e) dem Reagieren einer Verbindung der Formel,
    O>~ CH2-
    — in welcher R einer Henzyl-Gruppe entspricht — mit Thionylchlorid zwecks Gewinnung der
    Verbindung -
    GH,
    CH
    welche mit Natriumcyanid zur Reaktion gebracht wird, um die Verbindung
    R I
    zu ergeben, welche ihrerseits in alkalischer Lösung hydrolysiert wird, um die Verbindung
    zu ergeben, welche mit Polyphosphorsäure zur Reaktion gebracht wird, um die Verbindung
    zu ergeben, welche entweder
    i) mit Palladium in Kohlenstoff als Katalysator zur Verbindung
    reduziert wird, welche ihrerseits mit Palladium in Kohlenstoff zu
    hydriert wird, welche daran anschließend in ihre pharamzeutisch annehmbaren Säureadditionssalze umgewandelt werden kann.
    f) dem Halogenieren und mit Formamid zur Reaktion bringen einer Verbindung der Formel
    0 R-
    C - CH-
    -5- 258 23C
    zwecks Gewinnung einer Verbindung der Formel #
    R-,
    die entweder mit Pd/C zu
    hydriert odermit NaBH4 zu
    OH
    umgesetzt wird
    g) der mit Pd/C vorzunehmenden Hydrierung der Verbindung der Formel
    OH
    zur Gewinnung einer Verbindung der Formel
    Rh
    -O-
    h) dem Halogenieren und mit Formamid Umsetzen einer Verbindung der Formel
    C - GH,
    fl J
    zwecks Gewinnung der Verbindung %
    R.
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Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987004431A1 (en) * 1986-01-28 1987-07-30 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Process for preparing 2-unsubstituted imidazoles
FI81092C (fi) * 1986-05-15 1990-09-10 Farmos Oy Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)-imidazolderivat.
FI862039A0 (fi) * 1986-05-15 1986-05-15 Farmos Oy Nytt foerfarande foer framstaellning av 4(5)-substituerade imidazolderivat.
JP2576493B2 (ja) * 1987-03-20 1997-01-29 アイシン精機株式会社 原稿読取り装置に用いられる原稿トレ−
FR2621327B1 (fr) * 1987-10-06 1990-01-05 Commissariat Energie Atomique Procede de production et d'extraction de polysaccharides a partir d'une culture de porphyridium cruentum et dispositif pour la mise en oeuvre du procede
GB2225782A (en) * 1988-12-09 1990-06-13 Farmos Group Limited Imidazole derivatives useful for treatment of diabetes
GB8903437D0 (en) * 1989-02-15 1989-04-05 Erba Carlo Spa Imidazolyl derivatives of 3,4-dihydro-2h-1-benzothiopyran
CA1321751C (en) * 1989-02-21 1993-08-31 Eugene C. Crichlow Mechanism mediating ruminal stasis in ruminal lactic acidosis
DK344489D0 (da) * 1989-07-12 1989-07-12 Novo Nordisk As Substituerede 2-imidazoliner og fremstilling og anvendelse deraf
GB2244431A (en) * 1990-05-31 1991-12-04 Farmos Oy Treatment of age related memory impairment and other cognitive disorders
GB2256135B (en) 1991-05-31 1995-01-18 Orion Yhtymae Oy Transdermal administration of 4-substituted imidazoles
US5541211A (en) * 1991-06-18 1996-07-30 Orion-Yhtyma Oy Administration of atipamezole to elicit a yohimbine-like alpha-adrenoreceptor antagonistic noradrenergic transmission
CZ287406B6 (cs) * 1991-11-05 2000-11-15 Smithkline Beecham Corporation Indanové a indenové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
GB9127050D0 (en) * 1991-12-20 1992-02-19 Orion Yhtymae Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
GB9127430D0 (en) * 1991-12-27 1992-02-19 Scras Benzofuranylimidazole derivatives
GB9312669D0 (en) 1993-06-18 1993-08-04 Orion Yhtymae Oy New opticla isomers
GB9425211D0 (en) * 1994-12-14 1995-02-15 Ucb Sa Substituted 1H-imidazoles
FR2733983B1 (fr) * 1995-05-10 1997-08-01 Pf Medicament Procede de preparation d'un derive d'acide benzofurane carboxylque optiquement pur et son utilisation pour preparer l'efaroxan
GB9520150D0 (en) * 1995-10-03 1995-12-06 Orion Yhtymae Oy New imidazole derivatives
FR2754709B1 (fr) 1996-10-23 1999-03-05 Sanofi Sa Composition cosmetique contenant un antagoniste des recepteurs du neuropeptide gamma et alpha 2 antagonistes susceptibles d'etre incorpores dans une telle composition
WO1998055439A1 (en) * 1997-06-05 1998-12-10 Venantius Limited Indane compounds and their pharmaceutical use
AU3378399A (en) * 1998-04-02 1999-10-25 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 4-thionaphthyl-1h-imidazoles with alpha-2-adrenergic activity
FR2784989B1 (fr) * 1998-09-10 2002-09-27 Fabre Pierre Sante Derive d'ester d'acide 2-ethyl-2,3-dihydrobenzofurane- carboxylique, procede de preparation et utilisation pour la preparation de derives de l'efaroxan
WO2000042023A1 (en) * 1999-01-18 2000-07-20 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
US6388090B2 (en) * 2000-01-14 2002-05-14 Orion Corporation Imidazole derivatives
US6593324B2 (en) 2000-03-01 2003-07-15 Orion Corporation Dervatives of quinoline as alpha-2 antagonists
CZ20023674A3 (cs) 2000-05-08 2003-09-17 Orion Corporation Nové polycyklické indanylimidazolové sloučeniny s alfa2 adrenergní aktivitou
US6503894B1 (en) 2000-08-30 2003-01-07 Unimed Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism
US6543389B2 (en) 2001-06-26 2003-04-08 Pfizer Inc. Insecticidal pet collar
IL164203A0 (en) 2002-04-03 2005-12-18 Orion Corp Polycyclic compounds as potent alpah2-adrenoceptorantagonists
US8188126B2 (en) 2002-05-16 2012-05-29 Pierre Fabre Medicament Imidazolic compounds and use thereof as alpha-2 adrenergic receptors
FI116292B (fi) 2003-01-08 2005-10-31 Juvantia Pharma Ltd Oy Menetelmä substituoitujen imidatsolijohdannaisten valmistamiseksi ja menetelmässä käytettäviä välituotteita
CA2544417C (en) * 2003-11-04 2012-04-10 Akzo Nobel N.V. Ectoparasiticidal formulations of spinosyns and azole pesticides
FI20050657A0 (fi) * 2005-06-17 2005-06-17 Orion Corp Atipametsolin kiteytysmenetelmä
DK1937276T3 (da) 2005-10-12 2013-02-11 Besins Healthcare Luxembourg Forbedret testosterongel og fremgangsmåde til anvendelse deraf
US7592461B2 (en) * 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
CA2659379A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Intervet International B.V. Composition for enhanced antiparasitic activity
TWI457122B (zh) 2007-07-20 2014-10-21 Orion Corp 作為用於治療周邊和中央神經系統疾病之alpha2C拮抗劑的2,3－二氫苯並[1,4]戴奧辛－2－基甲基衍生物
CL2008003553A1 (es) * 2007-12-05 2009-11-27 Grindeks Jsc Proceso para preparar atipamezol o clorhidrato de 5-(2-etil-2,3-dihidro-1h-inden-2-il)-1h-imidazol: y loa compuestos intermediarios considerados en el proceso
WO2015069535A1 (en) 2013-11-05 2015-05-14 3M Innovative Properties Company Sesame oil based injection formulations
TWI704145B (zh) 2015-06-05 2020-09-11 芬蘭商奧利安公司 新醫藥化合物
ES2861502T3 (es) * 2015-11-05 2021-10-06 Univ Louisville Res Found Inc Anestesia y analgesia locales y regionales
JP2019519582A (ja) 2016-06-29 2019-07-11 オリオン コーポレーション ベンゾジオキサン誘導体およびその医薬用途
CN113194750A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 雀巢产品有限公司 用于在婴儿或幼儿中引起饱腹感、更好的睡眠和/或限制夜间觉醒的营养组合物
CN111978254A (zh) * 2019-05-22 2020-11-24 南京康德祥医药科技有限公司 一种阿替美唑盐酸盐的制备工艺
CN111925330A (zh) * 2020-09-07 2020-11-13 上海阿达玛斯试剂有限公司 一种阿替美唑的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2933962A1 (de) * 1979-08-22 1981-03-26 Hoechst Ag, 65929 Frankfurt Verfahren zur herstellung von 4,5-dichlor-imidazolen.
US4342775A (en) * 1980-03-04 1982-08-03 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. 3-(1-Imidazolyl)-derivatives of 2,3-dihydro-4H-1-benzopyran
US4302469A (en) * 1980-09-10 1981-11-24 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(1,4-Benzodioxan-2-ylalkyl)imidazoles useful as antidepressants
NZ201219A (en) * 1981-07-28 1984-10-19 Reckitt & Colmann Prod Ltd Dihydrobenzofuranyl-2-imidazolines and pharmaceutical compositions
ES8503669A1 (es) * 1982-07-05 1985-03-01 Erba Farmitalia Procedimiento para preparar derivados n-imidazolilicos de compuestos biciclicos.
FR2539415B1 (fr) * 1983-01-14 1985-09-13 Adir Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2542738A1 (fr) * 1983-03-18 1984-09-21 Synthelabo Indanyl-2 d2-imidazoline, procede pour la preparer, et compositions pharmaceutiques qui la contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
NO166585B (no) 1991-05-06
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AU586839B2 (en) 1989-07-27
HU195189B (en) 1988-04-28
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FI80264B (fi) 1990-01-31
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DE3574252D1 (en) 1989-12-21
IL77111A (en) 1989-09-28
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EP0310745A3 (en) 1989-10-11
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GR852817B (de) 1986-03-21
HK3592A (en) 1992-01-17
KR930004673B1 (ko) 1993-06-03
NO166585C (no) 1991-08-21
SU1424736A3 (ru) 1988-09-15
ATE85050T1 (de) 1993-02-15

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