DD256325A5 - PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED BENZAMID DERIVATIVES - Google Patents
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Abstract
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel, worin R, R1, R2, R3, R4, R5, X, m und n die in den Erfindungsanspruechen angegebenen Bedeutungen haben, und deren Saeureadditionssalze, quaternaere Ammoniumsalze und N-Oxidderivate. Diese Verbindungen, Salze und N-Oxidderivate zeigen eine ausgezeichnete, die gastrointestinale Motilitaet verstaerkende Aktivitaet. Sie koennen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden. FormelThe invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula in which R, R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, X, m and n have the meanings given in the invention claims, and their acid addition salts, quaternary ammonium salts and N-oxide derivatives. These compounds, salts and N-oxide derivatives show excellent gastrointestinal motility enhancing activity. They can be used in corresponding pharmaceutical preparations. formula
Description
In der JP-OS Nr. 90274/1978 ist offenbar, daß gewisse N-[(4-Niederalkyl-2(oder 3)-morpholinyl)methyl]benzamiddenvate eine Antireserpin-Aktivität, analgetische Aktivität etc. haben, und daß sie z.B. als Antidepressiva oder Analgetika brauchbar sind". Andererseits sind seit Mitte der sechziger Jahre verschiedene Benzamidderivate synthetisiert und deren pharmakologische Eigenschaften untersucht worden, nachdem 4-Amino-5-chlor-N[(2-diethylamino)ethyl]-2-methoxybenzamid (internationaler Freiname: Metoclopramid,vgl. Merck Index, 10. Auflage, 6019 [1983]) als Antiemetikum oder die gastrointestinale Motilität verstärkendes Mittel entwickelt worden ist. Bis jetzt sind jedoch noch keine substituierten Benzamidderivate gefunden worden, die als die gastrointestinale Motilität verstärkendes Mittel eine größere Aktivität aufweisen als Metoclopramid.In Japanese Patent Laid-Open No. 90274/1978, it is apparent that certain N - [(4-lower alkyl-2 (or 3) -morpholinyl) methyl] benzamine derivatives have anti-reserpine activity, analgesic activity, etc., and that e.g. on the other hand, various benzamide derivatives have been synthesized and their pharmacological properties studied since the mid-sixties after 4-amino-5-chloro-N [(2-diethylamino) ethyl] -2-methoxybenzamide (International Freename Metoclopramide, see Merck Index, 10th ed., 6019 [1983]) has been developed as an anti-emetic or gastrointestinal motility enhancing agent, but no substituted benzamide derivatives have yet been found, and the gastrointestinal motility enhancing agent has greater activity have as metoclopramide.
Ziel der Erfindung ist die Schaffung neuer substituierter Benzamidderivate sowie von Verfahren zu deren Herstellung.The aim of the invention is the creation of new substituted benzamide derivatives and processes for their preparation.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Benzamidderivate zu schaffen, die eine ausgezeichnete, die gastrointestinale Motilität verstärkende Aktivität aufweisen. Diese Derivate sollen als aktiver Bestandteil in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen eingesetzt werden.The invention has for its object to provide processes for the preparation of novel substituted benzamide derivatives which have excellent, the gastrointestinal motility enhancing activity. These derivatives are intended to be used as an active ingredient in corresponding pharmaceutical preparations.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde festgestellt, daß gewisse substituierte Benzamidderivate, bei denen das Stickstoffatom der Amidgruppe mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung des Morpholins oder der Hexahydro-1,4-oxazepingruppe über eine Alkylengruppe verbunden ist, eine ausgezeichnete Aktivität hinsichtlich der Verstärkung der gastrointestinalen Motilität aufweisen und daß einige dieser substituierten Benzamidderivate die gastrointestinale Motilität mehr verstärken als Metoclopramid, dabei aber weniger nachteilige Wirkungen auf das Zentralnervensystem haben. Die erfindungsgemäß hergestellten substituierten Benzamidderivate sind Verbindungen der Formel I.In the present invention, it has been found that certain substituted benzamide derivatives in which the nitrogen atom of the amide group is bonded to the carbon atom at the 2-position of the morpholine or the hexahydro-1,4-oxazeping group via an alkylene group have excellent gain-enhancing activity have gastrointestinal motility and that some of these substituted benzamide derivatives enhance gastrointestinal motility more than metoclopramide but have less adverse central nervous system effects. The substituted benzamide derivatives prepared according to the invention are compounds of the formula I.
R ist Wasserstoff, ein Cz-Cö-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, ein Heteroaryl(Ci-C3)alkyl, in dem das Heteroaryl, Furyl, Thienyl, Pyridyl oder 1,2-Benzisoxazolyl bedeutet, oder ein Phenyl(C3-C6)alkenyl oder-T-(Y)p-Re (worin T eine einfache Bindung oder ein Ci-Ce-Alkylen, Y Sauerstoff, Schwefel oder Carbonyl, R6 Phenyl, ein durch ein bis fünf unabhängig aus der Gruppe, die aus Halogen, einem C1-C4-AIkYl, Trifluormethyl, einem Ci-C4-Alkoxy, Nitro, Cyan und Amino besteht, ausgewählte Reste substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Diphenylmethyl ist und ρ 0 oder 1 ist, wobei ρ den Wert 0 hat, wenn T eine einfache BindungR is hydrogen, Cz-COE-alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, a heteroaryl (Ci-C3) alkyl in which the heteroaryl is furyl, thienyl, pyridyl or 1,2-benzisoxazolyl group, or a phenyl (C3-C6) alkenyl or T- (Y) p -R e (wherein T is a single bond or a C 1 -C 6 alkylene, Y is oxygen, sulfur or carbonyl, R 6 is phenyl, one through one independently from the group consisting of halogen, a C 1 -C 4 -alkyl, trifluoromethyl, a Ci-C is 4 alkoxy, nitro, cyano and amino radicals is selected substituted phenyl, naphthyl or diphenylmethyl and ρ is 0 or 1, where ρ is 0 when T is a simple bond
Ri ist Halogen, Hydroxy, ein Ci-Ci2-Alkoxy, ein Qr-Ce-Cycloalkyloxy, ein Cj-C8-Alkenyloxy, ein Cr-Ce-Alkinyloxy, ein durch ein oder zwei Sauerstoffatome oder Carbonylgruppen unterbrochenes C2-Ce-AIkOXy, ein Ci-C4-Alkylthio, Amino, eine monosubstituierteAminogruppe, bei der der Substituent ein Ci-C8-Alkyl, ein Phenyl(Ci-C3)alkyl oder ein C3-C6-Cycloalkyl ist, ein C2-C6-AIkOXy, bei dem das Kohlenstoffatom in irgendeiner anderen als der 1-Stellung durch eine Hydroxyl- oder Aminogruppe substituiert ist oder ein substituiertes Ci-C6-AIkOXy, bei dem der Substituent ein Halogen, eine Cyangruppe, ein C2-C5-Alkoxycarbonyl, ein Phthalimidrest, ein C3-C6-CyClOaIkyI, ein gegebenenfalls durch ein Halogen substituierter Phenylrest, ein gegebenenfalls durch ein Halogen substituierter Phenoxyrest oder ein gegebenenfalls durch ein Halogen substituierter Benzoylrest;Ri is halogen, hydroxy, a Ci-Ci 2 alkoxy, a Qr-Ce-cycloalkyloxy, a Cj-C 8 alkenyloxy, a Cr-Ce-alkynyloxy, a interrupted by one or two oxygen atoms or carbonyl groups C 2 -C- AIkOXy, a C 1 -C 4 -alkylthio, amino, a monosubstituted amino group in which the substituent is a C 1 -C 8 -alkyl, a phenyl (C 1 -C 3 ) -alkyl or a C 3 -C 6 -cycloalkyl, a C 2 - C 6 alkoxy, in which the carbon atom in any other than the 1-position is substituted by a hydroxyl or amino group or a substituted C 1 -C 6 -alkoxy, in which the substituent is a halogen, a cyano group, a C 2 -C 5- alkoxycarbonyl, a phthalimide radical, a C 3 -C 6 -CyClOaIkyI, a phenyl radical optionally substituted by a halogen, a phenoxy radical optionally substituted by a halogen or a benzoyl radical optionally substituted by a halogen;
R2 ist Wasserstoff;R 2 is hydrogen;
R3 ist Wasserstoff; ein Halogen, eine Aminogruppe, eine C-i-Q-Alkylaminogruppe, eine Di(Ci-C4-alkyl)aminogruppe, eine Cr-Cs-Alkanoylaminogruppe oder eine Nitrogruppe;R 3 is hydrogen; a halogen, an amino group, a C 1-6 alkylamino group, a di (C 1 -C 4 alkyl) amino group, a C 1 -C 8 alkanoylamino group or a nitro group;
R4 ist Wasserstoff, ein Halogen, die Nitrogruppe, Sulfamoyl, ein ^-Q-Alkylsulfamoyl oder ein DifC^Q-alkylJsulfamoyl; oder irgendwelche zwei benachbarte Reste aus R1, R2, R3 und R4 sind unter Bildung eines C1-Cs-Alkylendioxyrestes kombiniert, wobei die verbleibenden zwei Reste jeweils Wasserstoff sind;R 4 is hydrogen, a halogen, the nitro group, sulfamoyl, a ^ -Q-alkylsulfamoyl or a DifC ^ Q-alkylsulfamoyl; or any two adjacent R 1 , R 2 , R 3 and R 4 radicals are combined to form a C 1 -C 8 alkylenedioxy radical, the remaining two radicals being each hydrogen;
R5 ist Wasserstoff oder ein Ci-C4-AIlCyI;R 5 is hydrogen or a C 1 -C 4 -alkyl group;
X ist ein Ci-Cs-Alkylen; undX is a Ci-Cs-alkylene; and
m und η sind jeweils 1 oder 2; mit der Maßgabe,m and η are each 1 or 2; with the proviso
daß mindestens einer der Reste R2, R3 und R4 nicht Wasserstoff ist undthat at least one of R 2, R 3 and R 4 is not hydrogen and
pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, quaternäre Ammoniumsalze und N-Oxidderivate davon.pharmaceutically acceptable acid addition salts, quaternary ammonium salts and N-oxide derivatives thereof.
Die pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze der Verbindungen (I) schließen z. B. die Additionssalze anorganischer Säuren (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat, Phosphat usw.) und die Additionssalze organischer Säuren (z. B.The pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds (I) include, for. For example, the addition salts of inorganic acids (eg hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, etc.) and the addition salts of organic acids (eg.
Oxalat, Maleat, Fumarat, Lactat, Malat, Citrat, Tartrat, Benzoat, Methansulfonat etc.) ein.Oxalate, maleate, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, etc.).
Die pharmazeutisch verträglichen quatemären Ammoniumsalze der Verbindungen (I) bedeuten pharmazeutisch verträgliche Ammoniumsalze der Verbindungen der Formel (I), bei denen R eine andere Bedeutung hat als Wasserstoffe, Alkoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl, und sie schließen z. B. quartäre Ammoniumsalze mit niederen Alkylhalogeniden (z. B. Methyljodid, Methylbromid, Ethyljodid, Ethylbromid usw.), Niederalkyl-niederalkylsulfonate (z. B. Methylmethansulfonat, Ethylmethansulfonat usw.), Niederalkyl-arylsulfonate (z. B. Methyl-p-toluolsulfonat usw.) oder ähnliche ein.The pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salts of the compounds (I) mean pharmaceutically acceptable ammonium salts of the compounds of the formula (I) in which R has a meaning other than hydrogens, alkoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl, and they include, for example: Lower alkyl halides (e.g., methyl iodide, methyl bromide, ethyl iodide, ethyl bromide, etc.), lower alkyl lower alkyl sulfonates (e.g., methyl methane sulfonate, ethyl methane sulfonate, etc.), lower alkyl aryl sulfonates (e.g., methyl p-butyl). toluenesulfonate, etc.) or the like.
Die N-Oxidderivate der Verbindungen (I) bedeuten N-Oxidderivate der Verbindungen der Formel (I), worin R eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Thienylalkyl, Pyridylalkyl oder-T-S-R6 (Re hat die obengenannte Bedeutung und T ist eine Alkylengruppe) und R1 eine andere Bedeutung hat als Alkylthio.The N-oxide derivatives of the compounds (I) are N-oxide derivatives of the compounds of the formula (I) in which R has a meaning other than hydrogen, alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, thienylalkyl, pyridylalkyl or-TSR 6 (Re has the abovementioned meaning and T is an alkylene group) and R 1 has a meaning other than alkylthio.
Die Verbindungen (I), ihre Säureadditionssalze, quaternäre Ammoniumsalze und N-Oxidderivate können gegebenenfalls in Form eines Hydrats oder Solvats vorhanden sein, und die erfindungsgemäß erhaltenen Hydrate und Solvate sind bei der vorliegenden Erfindung ebenfalls eingeschlossen.The compounds (I), their acid addition salts, quaternary ammonium salts and N-oxide derivatives may optionally be present in the form of a hydrate or solvate, and the hydrates and solvates obtained according to the invention are also included in the present invention.
Die Verbindungen der Formel (I) enthalten ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoff atome,! so daß sie in Form versch iedener Stereoisomerer vorhanden sein können. Die vorliegende Erfindung schließt auch diese erfindungsgemäß erhaltenen Stereoisomeren, deren Mischung und razemische Verbindungen ein.The compounds of formula (I) contain one or more asymmetric carbon atoms! so that they may be present in the form of various stereoisomers. The present invention also includes these stereoisomers obtained according to the invention, their mixture and racemic compounds.
Die für die Atome oder Gruppen in der vorliegenden Anmeldung benutzten Begriffe haben die folgenden Bedeutungen:The terms used for the atoms or groups in the present application have the following meanings:
Die Alkylgruppe, der Alkylrest, die Alkylengruppe oder der Alkylenrest schließen geradkettige oder verzweigte Gruppe ein.The alkyl group, the alkyl group, the alkylene group or the alkylene group include straight-chain or branched group.
„Alkoxycarbonyl" schließt z.B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und ähnliche ein. „Alkylen" schließt z.B."Alkoxycarbonyl" includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl and the like.
Methylen, Ethylen, Methylmethylen, Trimethylen, Propylen, Dimethylmethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen und ähnliche ein. „Halogene" schließt Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom ein. „Alkyl" schließt z. B.Methylene, ethylene, methylmethylene, trimethylene, propylene, dimethylmethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like. "Halogens" include fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably fluorine, chlorine and bromine. B.
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl und ähnliche ein. „Alkoxy" schließt ζ. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Isohexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, Undecyloxy, Dodecyloxy und ähnliche ein. „Cycloalkyl" schließt ζ. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und ähnliche ein. „Alkenyloxy" bedeutet eine Gruppe, die eine Doppelbindung in einer anderen Stellung als dem dem Sauerstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom aufweist und schließt z. B. Allyloxy, 2-Butenyloxy, 3-Butenyloxy, 3-Methyl-2-butenyloxy, 3- oder4-Pentenyloxy, 4- oder 5-Hexenyloxy, 6-Heptenyloxy und ähnliche ein. „Alkinyloxy" bedeutet eine Gruppe, die eine Dreifachbindung an einer anderen Stelle als dem dem Sauerstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom aufweist und schließt z. B. 2-Propinyloxy, 3-Butinyloxy, 5-Hexinyloxy und ähnliche ein.Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl and the like. "Alkoxy" includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, hexyloxy, isohexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, undecyloxy, dodecyloxy and the like. closes ζ. Cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. "Alkenyloxy" means a group having a double bond in a position other than the carbon atom adjacent to the oxygen atom, and includes, for example, allyloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, 3-methyl-2-butenyloxy, 3- or 4-pentenyloxy , 4- or 5-hexenyloxy, 6-heptenyloxy and the like. "Alkynyloxy" means a group having a triple bond at a position other than the carbon atom adjacent to the oxygen atom, and includes, for example, 2-propynyloxy, 3-butynyloxy, 5-hexynyloxy and the like.
„Durch ein oder zwei Sauerstoffe oder Carbonylgruppen unterbrochenes Alkoxy" schließt z. B. 2-Methoxyethoxy, (2-Methoxyethoxy)-methoxy, 2,2-Dimethoxyethoxy, 2-Oxopropoxy, 3-Oxobutoxy und ähnliche ein. „Alkanoylamino" schließt z. B."Alkoxy interrupted by one or two oxygens or carbonyl groups" includes, for example, 2-methoxyethoxy, (2-methoxyethoxy) methoxy, 2,2-dimethoxyethoxy, 2-oxopropoxy, 3-oxobutoxy and the like. "Alkanoylamino" includes e.g. , B.
Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino und ähnliche ein.Acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino and the like.
Von den erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen sind solche bevorzugt, die folgende Substituentenbedeutungen aufweisen: R ist Pyridylmethyl,Of the compounds obtained according to the invention, preference is given to those which have the following substituent meanings: R is pyridylmethyl,
-(CH ) -(Y) —χ / (worin Y und ρ die obengenannte Bedeutung haben, R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor,- (CH) - (Y) - χ / (in which Y and ρ have the abovementioned meaning, R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine,
Trifluormethyl, Cyan oder Nitro ist und q eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist), Pentafluorbenzyl, 2-Nitro-4-chlorbenzyl, 1-Phenylethyl oder Naphthylmethyl; R1 ist Hydroxy, ein C1-C10-AIkOXy, ein C5-C6-Cycloalkyloxy, ein Cj-Cs-Alkenyloxy, ein Ca-Cs-Alkinyloxy, ein Cg-Cs-Alkinyloxy, ein durch eine Carbonylgruppe unterbrochenes C2-C4-Alkoxy, ein C2-C5-AIkOXy, in dem das Kohlenstoffatom in irgendeiner anderen als der 1-Stellung durch ein Hydroxy substituiert ist oder ein substituiertes Ci-C5-AIkOXy, in dem der Substituent ein Halogen, Cyan, ein Ci-C^AIkoxycarbonyl, ein C3-C5-CyClOaIkYl, ein gegebenenfalls durch ein Halogen substituierter Phenylrest, ein gegebenenfalls durch ein Halogen substituierter Phenoxyrest oder ein gegebenenfalls durch ein Halogen substituierter Benzoylrest ist; R2 ist Wasserstoff; R3 ist Amino, ein Dil^-C^alkyOamino oder ein C^Cs-Alkanoylamino; R4 ist Chlor; R5 ist Wasserstoff oder Methyl; X ist Methylen oder Ethylen; m ist 1; und η ist 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, quaternäre Ammoniumsalze und N-Oxidderivate. Bevorzugtere Verbindungen sind Verbindungen der Formel I a.Trifluoromethyl, cyano or nitro and q is an integer from 1 to 4), pentafluorobenzyl, 2-nitro-4-chlorobenzyl, 1-phenylethyl or naphthylmethyl; R 1 is hydroxy, a C 1 -C 10 alkoxy, a C 5 -C 6 cycloalkyloxy, a C 1 -C 8 alkenyloxy, a Ca-C 5 alkynyloxy, a C 9 -C 8 alkynyloxy, a C 2 interrupted by a carbonyl group -C 4 alkoxy, a C 2 -C 5 -alkoxy, in which the carbon atom is substituted by a hydroxy in any position other than the 1-position or a substituted C 5 -alkoxy, in which the substituent is a halogen, cyano a C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, a C 3 -C 5 cycloalkyl group, a phenyl radical optionally substituted by a halogen, a phenoxy radical optionally substituted by a halogen or a benzoyl radical optionally substituted by a halogen; R 2 is hydrogen; R 3 is amino, a di-C 1 -C 4 alky amino or a C 1 -C 8 alkanoylamino; R 4 is chlorine; R 5 is hydrogen or methyl; X is methylene or ethylene; m is 1; and η is 1 or 2; and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, quaternary ammonium salts and N-oxide derivatives. More preferred compounds are compounds of the formula Ia.
C0NH~CH2 C0NH ~ CH2
(la)(La)
In ihr istRa Pyridylmethyl, Benzyl, Fluorbenzyl,Chlorbenzyl,Trifluormethylbenzyl,Cyanbenzyl oder 3-(4-Chlorphenoxy)propyl; R1 a ist ein C1-C7-AIkOXy, Cyclopentyloxy, 3-Butenyloxy, 3-Methyl-2-butenyloxy, 2-Oxopropoxy, 2-Hydroxypropoxy oder 2-Chlorethoxy;In it R is a pyridylmethyl, benzyl, fluorobenzyl, chlorobenzyl, trifluoromethylbenzyl, cyanobenzyl or 3- (4-chlorophenoxy) propyl; R 1 a is a C 1 -C 7 -alkoxy, cyclopentyloxy, 3-butenyloxy, 3-methyl-2-butenyloxy, 2-oxopropoxy, 2-hydroxypropoxy or 2-chloroethoxy;
R3 ist Amino, Dimethylamino oder ein C2-C3-Alkanoylamino;R 3 is amino, dimethylamino or a C 2 -C 3 alkanoylamino;
R5 ist Wasserstoff oder Methyl; undR 5 is hydrogen or methyl; and
η ist 1 oder 2; undη is 1 or 2; and
deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, quaternäre Ammoniumsalze und N-Oxidderivate.their pharmaceutically acceptable acid addition salts, quaternary ammonium salts and N-oxide derivatives.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind Verbindungen der Formel I b,Particularly preferred compounds are compounds of the formula I b,
(Ib)(Ib)
worin Rb Pyridylmethyl, Benzyl, Fluorbenzyl, Chlorbenzyl oder 3-(4-Chlorphenoxy)propyl ist; und · R1b Methoxy, Ethoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, 3-Methyl-2-butenyloxy oder 2-Hydroxypropoxy ist und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze und N-Oxidderivate.wherein Rb is pyridylmethyl, benzyl, fluorobenzyl, chlorobenzyl or 3- (4-chlorophenoxy) propyl; and R 1b is methoxy, ethoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 3-methyl-2-butenyloxy or 2-hydroxypropoxy and their pharmaceutically acceptable acid addition salts and N-oxide derivatives.
Spezifische Beispiele der besonders bevorzugten Verbindungen sind die folgenden Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze:Specific examples of the particularly preferred compounds are the following compounds and their pharmaceutically acceptable acid addition salts:
4-Amino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]-methyl]benzamid, 4-Amino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(3-pyridyl)methyl-2-morpholinyl]methyl]benzamid, 4-Amino-N-[(4-benzyl-4-morpholinyl)methyl]-5-chlor-2-(3-methyl-2-butenyloxy)benzamid, 4-Amino-N-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methyl]-2-butoxy-5-chlor-benzamid,4-Amino-5-chloro-2-ethoxy-N - [[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] benzamide, 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N - [4 - (3-pyridyl) methyl-2-morpholinyl] methyl] benzamide, 4-amino-N - [(4-benzyl-4-morpholinyl) methyl] -5-chloro-2- (3-methyl-2-butenyloxy) benzamide, 4-amino-N - [(4-benzyl-2-morpholinyl) methyl] -2-butoxy-5-chloro-benzamide,
4-Amino-2-butoxy-5-chlor-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]-methyl]benzamid, 4-Amino-N-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methyl]-5-chlor-2-iso-pentyloxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[[4-(2-chlorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]-2-ethoxybenzamid, 4-Amino-N-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methyl]-5-chlor-2-ethoxy-benzamid,4-Amino-2-butoxy-5-chloro-N - [[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] benzamide, 4-amino-N - [(4-benzyl-2-morpholinyl) methyl ] -5-chloro-2-iso-pentyloxybenzamide, 4-amino-5-chloro-N - [[4- (2-chlorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] -2-ethoxybenzamide, 4-amino-N- [ (4-benzyl-2-morpholinyl) methyl] -5-chloro-2-ethoxy-benzamide,
4-Amino-N-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methyl]-5-chlor-2-methoxy-benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[[4-(4-cyanbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]-2-methoxybenzamid und 4-Amino-5-chlor-N-[[4-[3-(4-chlorphenoxy)propyl]-2-morpholinyl]methyl]-2-methoxybenzamid.4-Amino-N - [(4-benzyl-2-morpholinyl) methyl] -5-chloro-2-methoxy-benzamide, 4-amino-5-chloro-N - [[4- (4-cyanobenzyl) -2 -morpholinyl] methyl] -2-methoxybenzamide and 4-amino-5-chloro-N - [[4- [3- (4-chlorophenoxy) propyl] -2-morpholinyl] methyl] -2-methoxybenzamide.
Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäß nach verschiedenen, z. B. den folgenden Verfahren hergestellt werden.The novel compounds can according to the invention according to various, for. Example, the following methods are produced.
Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:The compounds of the formula (I) can be prepared by reacting a compound of the formula:
COOHCOOH
worin Ri, R2, R3 und R4 die oben genannte Bedeutung haben oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, mit einer Verbindung der Formel:wherein Ri, R 2 , R 3 and R 4 have the abovementioned meaning or a reactive derivative thereof, with a compound of the formula:
worin Rs,X, m und η die oben genannte Bedeutung haben und R' mit Ausnahme von Wasserstoff die gleiche Bedeutung hat wie R, wobei man bei Erhalten einer Verbindung der Formel (I), bei der R eine Cz-Cs-Alkoxycarbonyl-, die Benzyloxycarbonyl- oder die Benzylgruppe ist, diese Gruppe gegebenenfalls vom Produkt entfernt wird.in which Rs, X, m and η have the abovementioned meaning and R ', with the exception of hydrogen, has the same meaning as R, obtaining a Cz-Cs-alkoxycarbonyl- in the case of obtaining a compound of the formula (I) the benzyloxycarbonyl or the benzyl group, this group is optionally removed from the product.
Das reaktionsfähige Derivat der Verbindung (II) schließt z. B. aktivierte Ester, Säureanhydride, Säurehalogenide (insbesondere Säurechlorid) und Niederalkylester ein. Geeignete Beispiele der aktivierten Ester sind p-Nitrophenylester, 2,4,5-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Cyanmethylester, N-Hydroxysuccinimidester, N-Hydroxyphthalimidester, 1-Hydroxybenzotriazolester, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximidester, N-Hydroxypiperidinester, 8-Hydroxychinolinester, 2-Hydroxy-4,5-dichlorphenylester, 2-Hydroxypyridinester, 2-Pyridylthiolester und ähnliche ein. Die Säureanhydride schließen symmetrische und gemischte Säureanhydride ein. Geeignete Beispiele der gemischten Säureanhydride sind gemischte Säureanhydride mit Alkylchlorformiaten (z. B. Ethylchlorformiat, Isobutylchlorformiat usw.), gemischte Säureanhydride mit Aralkylchlorformiaten (z. B. Benzylchlorformiat usw.), gemischte Säureanhydride mit Arylchlorformiaten (z. B. Phenylchlorformiat usw.), gemischte Säureanhydride mit Alkansäuren (z. B. Isovaleriansäure, Pivalinsäure usw.) und ähnliche. Werden die Verbindungen (II) eingesetzt, dann kann die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels ausgeführt werden, wie Dicyclohexylcarbodiimid, i-Ethyl-S-IS-dimethylaminopropyllcarbodiimidhydrochlorid, N,N'-Carbonyldiimidazol, l-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin und ähnlichen. Wird Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid als Kondensationsmittel benutzt, dann können solche Reagenzien wie N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol, 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin oder N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid zu dem Reaktionssystem hinzugegeben werden.The reactive derivative of the compound (II) includes, for. Activated esters, acid anhydrides, acid halides (especially acid chloride) and lower alkyl esters. Suitable examples of the activated esters are p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenyl ester, pentachlorophenyl ester, cyanomethyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide ester, N- Hydroxypiperidine esters, 8-hydroxyquinoline esters, 2-hydroxy-4,5-dichlorophenyl esters, 2-hydroxy-pyridine esters, 2-pyridylthiolesters and the like. The acid anhydrides include symmetrical and mixed acid anhydrides. Suitable examples of the mixed acid anhydrides are mixed acid anhydrides with alkyl chloroformates (e.g., ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.), mixed acid anhydrides with aralkyl chloroformates (e.g., benzyl chloroformate, etc.), mixed acid anhydrides with aryl chloroformates (e.g., phenyl chloroformate, etc.), mixed acid anhydrides with alkanoic acids (eg, isovaleric acid, pivalic acid, etc.) and the like. When the compounds (II) are used, the reaction may be carried out in the presence of a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide, i-ethyl-S-IS-dimethylaminopropyllcarbodiimide hydrochloride, N, N'-carbonyldiimidazole, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2 dihydroquinoline and the like. When dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride is used as the condensation agent, such reagents as N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-1,2, 3-benzotriazine or N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide may be added to the reaction system.
Die Umsetzung der Verbindung (II) oder eines reaktionsfähigen Derivates davon und der Verbindung (III) wird entweder in einem geeigneten Lösungsmittel oder ohne Einsatz irgendeines Lösungsmittels ausgeführt. Ein geeignetes Lösungsmittel wird in Übereinstimmung mit der Art der Ausgangsverbindungen ausgewählt und schließt z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Toluol, Xylol usw.). Ether (wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.), halogeniert^ Kohlenwasserstoffe (wie Dichlormethan, Chloroform usw.), Ethylacetat, Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Ethylenglykol, Wasser und ähnliche ein. Diese Lösungsmittel können entweder allein oder in Kombinationen aus 2 oder mehrThe reaction of the compound (II) or a reactive derivative thereof and the compound (III) is carried out either in a suitable solvent or without using any solvent. A suitable solvent is chosen in accordance with the nature of the starting compounds and includes e.g. aromatic hydrocarbons (such as benzene, toluene, xylene, etc.). Ethers (such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogenates hydrocarbons (such as dichloromethane, chloroform, etc.), ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, ethylene glycol, water, and the like. These solvents may be used alone or in combinations of 2 or more
Lösungsmitteln eingesetzt werden. Wird während der Umsetzung die Säure freigesetzt, dann kann man diese gegebenenfalls in Gegenwart einer Base ausführen. Geeignete Beispiele für die Base sind Alkalimetallbicarbonate (z. B. Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat usw.), Alkalimetallcarbonate (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.) und organische Basen (z.B.Solvents are used. If the acid is liberated during the reaction, then it can optionally be carried out in the presence of a base. Suitable examples of the base are alkali metal bicarbonates (e.g., sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.), alkali metal carbonates (e.g., sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) and organic bases (e.g.
Triethylamin, Tributylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin usw.). Die Verbindung (III) kann im Überschuß eingesetzt werden, um als Base zu dienen. Die Reaktionstemperatur kann in Übereinstimmung mit der Art der Ausgangsverbindungen variiert werden, doch liegt sie üblicherweise im Bereich von etwa —300C bis zu etwa 2000C, vorzugsweise von etwa — 100C bis etwa 1500C, und die Dauer der Umsetzung liegt üblicherweise im Bereich von 1 bis 48 Stunden.Triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, etc.). The compound (III) can be used in excess to serve as a base. The reaction temperature may be varied in accordance with the nature of the starting compounds, but is usually in the range of about -30 0 C to about 200 0 C, preferably from about - 10 0 C to about 150 0 C, and the duration of the reaction usually ranges from 1 to 48 hours.
Hat die Verbindung (II) eine funktioneile Gruppe, die in die Umsetzung eingreift, wie eine aliphatische Aminogruppe, dann wird diese Gruppe vorzugsweise vorher mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie einer niederen Alkanoylgruppe (z. B. Acetyl)If the compound (II) has a functional group which is involved in the reaction, such as an aliphatic amino group, then this group is preferably preceded by a suitable protecting group, such as a lower alkanoyl group (eg acetyl).
blockiert. Die Schutzgruppe kann nach der Umsetzung entfernt werden.blocked. The protecting group can be removed after the reaction.
Wird nach dem Verfahren (a) eine Verbindung der Formel (I) erhalten, bei der R eine C2-C5-Alkoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder Benzylgruppe ist, dann entfernt man diese Gruppe und erhält eine Verbindung der Formel (I), in der R Wasserstoff ist. Die Entfernung dieser Gruppen kann nach einem üblichen Verfahren erfolgen. Ist R eine Alkoxycarbonylgruppe, dann wird das Produkt z. B. der Hyrdrolyse unter alkalischen Bedingungen unterworfen, und wenn R Benzyloxycarbonyl oder Benzyl ist, unterwirft man das Produkt der Hydrogenolyse. Die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen wird ausgeführt, indem man eine Base in einem geeigneten Lösungsmittel verwendet. Das Lösungsmittel schließt z. B. Alkohole (wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol usw.), Dioxan, Wasser oder eine Mischung davon ein. Die Base schließt z. B. Alkalimetallhydroxide (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.) ein. Die Hydrolyse erfolgt üblicherweise bei einerTemperaturvon etwa 500C bis etwa 10O0CfUr etwa 0,5 bis 24 Stunden. Die Hydrogenolyse kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Katalysators ausgeführt werden. Das Lösungsmittel schließt z. B. Alkohole (wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol usw.), Ethylacetat, Essigsäure, Dioxan, Wasser oder eine Mischung davon ein. Der Katalysator schließt z. B. Palladium auf Kohle und ähnlich ein. Die Hydrogenolyse wird üblicherweise bei einer Temperatur von 2O0C bis etwa 800C für 1 bis 24 Stunden ausgeführt.If, according to process (a), a compound of formula (I) is obtained in which R is a C 2 -C 5 alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or benzyl group, this group is removed and a compound of formula (I) is obtained in which R is hydrogen. The removal of these groups can be done by a conventional method. If R is an alkoxycarbonyl group, then the product is z. B. subjected to hydrolysis under alkaline conditions, and when R is benzyloxycarbonyl or benzyl, subjecting the product of the hydrogenolysis. The hydrolysis under alkaline conditions is carried out using a base in a suitable solvent. The solvent includes z. For example, alcohols (such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), dioxane, water, or a mixture thereof. The base closes z. For example, alkali metal hydroxides (such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.). The hydrolysis is usually carried out einerTemperaturvon about 50 0 C to about 10O 0 CfUr about 0.5 to 24 hours. The hydrogenolysis can be carried out in a suitable solvent in the presence of a catalyst. The solvent includes z. For example, alcohols (such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), ethyl acetate, acetic acid, dioxane, water, or a mixture thereof. The catalyst includes z. As palladium on carbon and similar. The hydrogenolysis is usually carried out at a temperature of from 2O 0 C to about 80 0 C for 1 to 24 hours.
Erhält man bei dem Verfahren (a) eine Verbindung der Formel (I), bei der R3 eine C2-C5-Alkanoylaminogruppe ist, dann kann man das Produkt weiter der Hydrolyse unter sauren oder alkalischen Bedingungen unterwerfen und erhält eine Verbindung der Formel (I), in der R3 die Aminogruppe ist. Die Alkanoylgruppe kann leicht entfernt werden. Setzt man z. B. einen niederen Alkylester der Verbindung (II), in der R3 ein Alkanoylaminogruppe ist, mit einer Verbindung (111) bei 120-1500C um, dann kannIf, in the process (a), a compound of the formula (I) in which R 3 is a C 2 -C 5 -alkanoylamino group, the product can be further subjected to hydrolysis under acidic or alkaline conditions to give a compound of the formula ( I), in which R 3 is the amino group. The alkanoyl group can be easily removed. If you set z. B. a lower alkyl ester of the compound (II) in which R 3 is an alkanoylamino group, with a compound (111) at 120-150 0 C to, then
man eine Verbindung der Formel (I) erhalten, in der R die Aminogruppe ist.to obtain a compound of the formula (I) in which R is the amino group.
Die meisten der Ausgangsverbindungen (II) sind bekannt, und sie können leicht hergestellt werden nach dem in der Literatur, z. B.Most of the starting compounds (II) are known, and they can be easily prepared according to the literature, e.g. B.
der FR-PS 1307995,den US-PSn 3177252,3342826und3892802,derGB-PS 1153796,den EP-PSn 76530und 102195und demFR-PS 1307995, US-PS Nos. 3,177,252,334,286 and 3,892,802, GB-PS No. 1153796, EP-PS Nos. 76530 and 102195 and US Pat
J. Chem. Soc. 1963,4666 offenbarten Verfahren. Neue Verbindungen (II) können ebenfalls nach diesen bekannten Verfahren oder dem Verfahren hergestellt werden, wie es in den unten folgenden Bezugsbeispielen 80,81 und 83-87 offenbart ist.J. Chem. Soc. 1963,4666 disclosed methods. Novel compounds (II) may also be prepared by these known processes or the process as disclosed in Reference Examples 80, 81 and 83-87 below.
Die Ausgangsverbindungen (III) sind neu und können z.B. nach dem Verfahren hergestellt werden, wie es in den weiter untenThe starting compounds (III) are new and may be e.g. to be prepared according to the procedure as it is explained in the below
folgenden Bezugsbeispielen 1,3-6,56,58,60-76 und 79 offenbart ist.following reference examples 1,3-6,56,58,60-76 and 79 is disclosed.
Die Verbindung der Formel:The compound of the formula:
CONH-CH-CONH-CH
Mlml
(lc)(Lc)
Rb R b
worin Rb die oben genannte Bedeutung hat und Rlc Methoxy, Ethoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentyloxy oder Isopentyloxy ist, können hergestellt werden durch Chlorieren einer Verbindung der Formel:wherein R b is as defined above and R lc is methoxy, ethoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy or isopentyloxy, can be prepared by chlorinating a compound of the formula:
(IV)(IV)
worin Rb und R|C die oben genannte Bedeutung haben und R3' eine Cy-Cs-Alkanoylaminogruppe ist, gefolgt vom Entfernen der Alkanoylgruppe von dem Produkt.wherein R b and R | C is as defined above and R 3 'is a Cy-Cs-alkanoylamino group followed by removal of the alkanoyl group from the product.
Die erste Stufe, die Chlorierung, kann nach einem bekannten Verfahren erfolgen, z.B. durch Umsetzen der Verbindung (IV) mit einem Chlorierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel. Das Chlorierungsmittel schließt z.B. N-Chlorsuccinimid, Jodbenzoldichlorid, t-Butylhypochlorid und ähnliche ein. Das Lösungsmittel kann in Abhängigkeit von der Art des Chlorierungsmittels und ähnlichem variieren, und es schließt z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan u.s.w.). Ether (wieTetrahydrofuran u.s.w.). Acetonitril, Dimethylformamid, Pyridin und ähnliche ein. Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit von der Art des Chlorierungsmittels und ähnlichem variieren, doch liegt sie üblicherweise im Bereich von etwa -200C bis etwa 1000C, und die Dauer der Reaktion liegt üblicherweise im Bereich von 1 bis 24 Stunden.The first step, the chlorination, can be carried out by a known method, for example by reacting the compound (IV) with a chlorinating agent in a suitable solvent. The chlorinating agent includes, for example, N-chlorosuccinimide, iodobenzene dichloride, t-butyl hypochlorite and the like. The solvent may vary depending on the kind of the chlorinating agent and the like, and it includes, for example, As halogenated hydrocarbons (such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, etc.). Ethers (such as tetrahydrofuran, etc.). Acetonitrile, dimethylformamide, pyridine and the like. The reaction temperature may vary depending on the type of the chlorinating agent and the like vary, but is usually in the range of about -20 0 C to about 100 0 C, and the reaction time is usually in the range of 1 to 24 hours.
Die Entfernung der Alkanoylgruppe vom chlorierten Produkt erfolgt durch Hydrolyse, oder durch Behandlung mit einem organischen Amin. Die Hydrolyse wird in einem geeigneten Lösungsmittel unter sauren oder alkalischen Bedingungen ausgeführt. Das Lösungsmittel schließt z. B. Alkohole (wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol u.s.w.), Dioxan, Wasser oder eine Mischung davon ein. Die Säure schließt Mineralsäure (z. B. Chlorwasserstoffsäure u.s.w.) ein, und die Base schließt Alkalimetallhydroxide (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid u.s.w.). Alkalimetallcarbonate (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat u.s.w.) und ähnliche ein. Die Behandlung des chlorierten Produktes mit einem organischen Amin wird in Abwesenheit oder Anwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt. Das Lösungsmittel schließt z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe (wie Benzol, Toluol u.s.w.), Ether (wie Tetrahydrofuran, Dioxan u.s.w.), halogenierte KohlenwasserstoffeThe removal of the alkanoyl group from the chlorinated product is carried out by hydrolysis or by treatment with an organic amine. The hydrolysis is carried out in a suitable solvent under acidic or alkaline conditions. The solvent includes z. For example, alcohols (such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), dioxane, water or a mixture thereof. The acid includes mineral acid (e.g., hydrochloric acid, etc.), and the base includes alkali metal hydroxides (e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.). Alkali metal carbonates (e.g., sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) and the like. The treatment of the chlorinated product with an organic amine is carried out in the absence or presence of a solvent. The solvent includes z. As aromatic hydrocarbons (such as benzene, toluene, etc.), ethers (such as tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons
(wie Dichlormethan, Chloroform u. s. w.). Alkohole (wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol u. s. w.), Ethylacetat, Acetonitril und ähnliche ein. Das organische Amin schließt ζ. B. niedere Alkylamine (wie Methylamin, Ethylamin u.s.w.), Di(niederalkyl)amine (wie Dimethylamin, Diethylamin u.s.w.) und ähnliche ein. Das Entfernen der Alkanoylgruppe erfolgt üblicherweise bei einer Temperatur von etwa 200C bis etwa 1000C während 0,5 bis 8 Stunden.(such as dichloromethane, chloroform, etc.). Alcohols (such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), ethyl acetate, acetonitrile, and the like. The organic amine closes ζ. Lower alkyl amines (such as methylamine, ethylamine, etc.), di (lower alkyl) amines (such as dimethylamine, diethylamine, etc.) and the like. The removal of the alkanoyl group is usually carried out at a temperature of about 20 0 C to about 100 0 C for 0.5 to 8 hours.
Die Ausgangsverbindung (IV) kann z.B. hergestellt werden, indem man eine geeignete 4-Alkanoylamino-2-alkoxybenzoesäure oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einem geeigneten 2-Aminomethyl-4-substituierten Morpholin in der gleichen WeiseThe starting compound (IV) may e.g. are prepared by reacting a suitable 4-alkanoylamino-2-alkoxybenzoic acid or a reactive derivative thereof with a suitable 2-aminomethyl-4-substituted morpholine in the same manner
wie im obigen Verfahren (a) umsetzt.as in the above process (a).
Die Verbindung (I c) kann auch hergestellt werden durch Reduzieren einer Verbindung der Formel:The compound (Ic) can also be prepared by reducing a compound of the formula:
CONH-CH2 CONH-CH 2
worin Rb und Rte die oben genannte Bedeutung haben.wherein Rb and R te have the abovementioned meaning.
Diese Reduktion kann nach einem üblichen Verfahren ausgeführt werden, z. B. indem man die Verbindung (V) mit einem Reduktionsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt. Das Reduktionsmittel schließt eine Kombination eines MetallesThis reduction can be carried out by a conventional method, e.g. Example, by treating the compound (V) with a reducing agent in a suitable solvent. The reducing agent includes a combination of a metal
(z. B. Zinn, Zink, Eisen u.s.w.) oder eines Metallsalzes (z. B. Zinndichlorid u.s.w.) mit einer Säure (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Essigsäure u.s.w.) und ähnliches ein. Zinndichlorid kann auch allein als Reduktionsmittel benutzt werden. Alternativ kann man die Reduktion auch durch Hydrogenieren der Verbindung (V) in Gegenwart eines Katalysators in einem Lösungsmittel ausführen.(eg, tin, zinc, iron, etc.) or a metal salt (eg, tin dichloride, etc.) with an acid (eg, hydrochloric acid, acetic acid, etc.) and the like. Tin dichloride can also be used alone as a reducing agent. Alternatively, the reduction may be carried out by hydrogenating the compound (V) in the presence of a catalyst in a solvent.
Geeignete Beispiele des Katalysators sind Palladium auf Kohle und ähnliche. Ein geeignetes Lösungsmittel wird in Übereinstimmung mit der Art des Reduktionsmittels ausgewählt und schließt z. B. Alkohole (wie Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol u.s.w.), Ethylacetat, Essigsäure, Dioxan, Wasser oder eine Mischung davon ein.Suitable examples of the catalyst are palladium on carbon and the like. A suitable solvent is selected in accordance with the type of the reducing agent and includes, for. For example, alcohols (such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), ethyl acetate, acetic acid, dioxane, water, or a mixture thereof.
Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit von der Art des Reduktionsmittels variieren, doch liegt sie üblicherweise im Bereich von etwa 10°C bis etwa 100°C und für die katalytische Hydrierung vorzugsweise im Bereich von etwa 10°C bis etwa 5O0C.The reaction temperature may vary depending on the type of reducing agent, but it is usually in the range of about 10 ° C to about 100 ° C and for catalytic hydrogenation, preferably in the range of about 10 ° C to about 5O 0 C.
Die Reaktionsdauer liegt üblicherweise im Bereich von etwa 1 bis 24 Stunden.The reaction time is usually in the range of about 1 to 24 hours.
Die Ausgangsverbindung (V) kannz.B. hergestellt werden, indem man eine geeignete 2-Alkoxy-5-chlor-4-nitrobenzoesäure oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einem geeigneten 2-Aminomethyl-4-substituierten Morpholin in der gleichen Weise wie im obigen Verfahren (a) umsetzt. Die 2-Alkoxy-5-chlor-4-nitrobenzoesäure kann z. B. nach dem Verfahren hergestellt werden, dasThe starting compound (V) may e.g. are prepared by reacting a suitable 2-alkoxy-5-chloro-4-nitrobenzoic acid or a reactive derivative thereof with a suitable 2-aminomethyl-4-substituted morpholine in the same manner as in the above process (a). The 2-alkoxy-5-chloro-4-nitrobenzoic acid may, for. B. be prepared by the method, the
in der GB-PS 1153796 offenbart ist.in GB-PS 1153796 is disclosed.
Die Verbindung (Ic) kann auch hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung der Formel:The compound (Ic) can also be prepared by reacting a compound of the formula:
(Vl)(Vl)
worin Rb die oben genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel:wherein R b has the abovementioned meaning, with a compound of the formula:
Z-R8 (VlI)ZR 8 (VI)
worin R8 Methyl, Ethyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Isopentyl ist und Z ein Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols ist.wherein R 8 is methyl, ethyl, butyl, isobutyl, pentyl or isopentyl and Z is a residue of a reactive ester of an alcohol.
In der Formel (VII) schließt der Rest eines reaktionsfähigen Esters eines Alkohols, wie er für Z definiert ist, z. B. ein Halogenatom (wie Chlor, Brom, Jod), eine Niederalkylsulfonyloxygruppe (wie Methansulfonyloxy, Ethansulfonyloxy uu.s. w.), eine Arylsulfonyloxygruppe (wie Benzolsulfonyloxy, p-Toluolsulfonyloxy, m-Nitrobenzolsulfonyloxy u.s.w.), eine Niederalkoxysulfonyloxygruppe (wie Methoxysulfonyloxy, Ethoxysulfonyloxy u.s.w.) und ähnliche ein.In the formula (VII), the residue of a reactive ester of an alcohol as defined for Z, e.g. A halogen atom (such as chlorine, bromine, iodine), a lower alkylsulfonyloxy group (such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, uu.sw), an arylsulfonyloxy group (such as benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, m-nitrobenzenesulfonyloxy, etc.), a lower alkoxysulfonyloxy group (such as methoxysulfonyloxy, ethoxysulfonyloxy, etc.) and similar ones.
Die obige Umsetzung wird üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base ausgeführt. Geeignete Beispiele der Base sind Alkalimetallcarbonate (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat u.s.w.), quartäre Ammoniumhydroxide (wieTetrabutylammoniumhydroxid, Benzyltriethylammoniumhydroxid u.s.w.), Alkalimetallalkoxide (wie Natriummethoxid, Natriumethoxid u.s.w.), Alkalimetallhydride (wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid u.s.w.) und ähnliche. Ein geeignetes Lösungsmittel kann ausgewählt werden in Übereinstimmung mit der Art der Ausgangsverbindung, der Base und ähnlichem und schließt z. B. Dichlormethan, Aceton, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Diglyme, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und ähnliche ein. Benützt man die Verbindung der Formel (VII), in der Z Chlor oder Brom ist, dann kann die Umsetzung glatter ablaufen, indem man ein Alkalimetalljodid (z.B. Natriumjodid, Kaliumiodid u.s.w.) zum ReaktionssystemThe above reaction is usually carried out in a suitable solvent in the presence of a base. Suitable examples of the base are alkali metal carbonates (such as sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), quaternary ammonium hydroxides (such as tetrabutylammonium hydroxide, benzyltriethylammonium hydroxide, etc.), alkali metal alkoxides (such as sodium methoxide, sodium ethoxide, etc.), alkali metal hydrides (such as sodium hydride, potassium hydride, etc.) and the like. A suitable solvent may be selected in accordance with the kind of the starting compound, the base and the like, and includes, for example, e.g. Dichloromethane, acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, diglyme, dimethylformamide, dimethylacetamide and the like. Using the compound of formula (VII) wherein Z is chloro or bromo, the reaction can proceed more smoothly by adding an alkali metal iodide (e.g., sodium iodide, potassium iodide, etc.) to the reaction system
hinzugibt.added there.
Alternativ kann die obige Umsetzung auch in Gegenwart einer starken Base (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid u. s.w.) und eines Phasentransferkatalysators in einem Phasentransfer-Lösungsmittelsystem, wie Dichlormethan-Wasser, ausgeführt werden. Geeignete Beispiele der Phasentransferkatalysatoren sind Tetrabutylammoniumbromid, Cetyltrimethylammoniumbromid, Benzyltriethylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbisulfat und ähnliche.Alternatively, the above reaction may also be carried out in the presence of a strong base (e.g., sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like) and a phase transfer catalyst in a phase transfer solvent system such as dichloromethane-water. Suitable examples of the phase transfer catalysts are tetrabutylammonium bromide, cetyltrimethylammonium bromide, benzyltriethylammonium chloride, tetrabutylammonium bisulfate and the like.
Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit von der Art der Ausgangsverbindung und ähnlichem variieren, doch liegt sie üblicherweise im Bereich von etwa 5°C bis etwa 15O0C und die Reaktionsdauer liegt üblicherweise im Bereich von 5 bis 48The reaction temperature may vary depending on the nature of the starting compound, and the like, but is usually in the range of about 5 ° C to about 15O 0 C and the reaction time is usually in the range 5-48
Stunden.Hours.
Die Ausgangsverbindung (Vl) kann z. B. hergestellt werden, indem man 2-Acetonxy-4-acetylamino-5-chlorbenzoesäure oder ein reaktionsfähiges Derivat davon mit einem geeigneten 2-Aminomethyl-4-substituierten Morpholin in der gleichen Weise wie imThe starting compound (Vl) may, for. Example, be prepared by reacting 2-acetonexy-4-acetylamino-5-chlorobenzoic acid or a reactive derivative thereof with a suitable 2-aminomethyl-4-substituted morpholine in the same manner as in
obigen Verfahren (a) umsetzt, gefolgt von der Hydrolyse des erhaltenen Produktes. Die Verbindung (Vl) kann auch hergestellt werden durch Demethylieren der entsprechenden 2-Methoxyverbindung mit Natriumethanthiolat in Dimethylformamid oder mit Bortribromid in Dichlormethan.the above method (a), followed by hydrolysis of the product obtained. The compound (VI) can also be prepared by demethylating the corresponding 2-methoxy compound with sodium ethanethiolate in dimethylformamide or with boron tribromide in dichloromethane.
Die nach den obigen Verfahren hergestellten Verbindungen (I) können nach üblichen Verfahren, wie Chromatographie, Rekristallisation oder Wiederausfällung isoliert und gereinigt werden.The compounds (I) prepared by the above methods can be isolated and purified by usual methods such as chromatography, recrystallization or reprecipitation.
Die Verbindungen (I) können erhalten werden in Form einer freien Base, eines Säureadditionssalzes, eines Hydrates oder Solvates in Abhängigkeit von der Art der Ausgangsverbindungen, der Reaktions- und Behandlungsbedingungen und ähnlichem.The compounds (I) can be obtained in the form of a free base, an acid addition salt, a hydrate or solvate depending on the kind of the starting compounds, the reaction and treatment conditions and the like.
Das Säureadditionssalz kann in eine freie Base umgewandelt werden, indem man es mit einer Base, wie einem Alkalimetallhydroxid oder einem Alkalimetallcarbonat in der üblichen Weise behandelt. Andererseits kann die freie Base in ein Säureadditionssalz umgewandelt werden, indem man sie mit verschiedenen Säuren in der üblichen Weise behandelt. Wenn z. B.The acid addition salt can be converted to a free base by treating it with a base such as an alkali metal hydroxide or an alkali metal carbonate in the usual manner. On the other hand, the free base can be converted into an acid addition salt by treating it with various acids in the usual way. If z. B.
eine Verbindung der Formel (I) mit einer geeigneten Säure in einem Lösungsmittel umgesetzt wird, und man das Reaktionsprodukt durch Rekristallisation oder Wiederausfällen reinigt, erhält man ein Säureadditionssalzder Verbindung (I). Das Lösungsmittel schließt z. B. Chloroform, Aceton, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Wasser oder eine Mischung davon ein.reacting a compound of the formula (I) with a suitable acid in a solvent, and purifying the reaction product by recrystallization or reprecipitation, an acid addition salt of the compound (I) is obtained. The solvent includes z. Chloroform, acetone, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, water or a mixture thereof.
Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von etw 00C bis etwa 8O0C, und die Reaktionsdauer liegt üblicherweise im Bereich von 30 Minuten bis 48 Stunden.The reaction temperature is usually in the range of about 0 0 C to about 8O 0 C, and the reaction time is usually in the range of 30 minutes to 48 hours.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff, Alkoxycarbonyl oder Benzyloxy, können in der üblichen Weise in ihre quartären Ammoniumsalze umgewandelt werden. Die Quartärisierung erfolgt durch Umsetzen der Verbindung (I) mit einem geeigneten Quartärisierungsmittel in Abwesenheit oder Gegenwart eines Lösungsmittels. Das Lösungsmittel schließt z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol u.s.w.. Ketone (z.B. Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon u.s.w.), Acetonitril oder eine Mischung davon ein. Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit von der Art der Verbindung (I) und des Quartärisierungsmittels variieren, doch liegt sie üblicherweise im Bereich von etwa 1O0C bis etwa 1300C, und die Reaktionsdauer liegt üblicherweise im Bereich von etwa 1 bis 72 Stunden.The compounds of the formula (I) in which R has a meaning other than hydrogen, alkoxycarbonyl or benzyloxy can be converted into their quaternary ammonium salts in the usual way. The quaternization is carried out by reacting the compound (I) with a suitable quaternizing agent in the absence or presence of a solvent. The solvent includes, for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, etc., ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc.), acetonitrile, or a mixture thereof. The reaction temperature may vary depending upon the type of compound (I) and the Quartärisierungsmittels, but it is usually in the range of about 1O 0 C to about 130 0 C and the reaction time is usually in the range of about 1 to 72 hours.
Die Verbindungen der Formel (I), in denen R eine andere Bedeutung hat als Wasserstoff, Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Thienylalkyl, Pyridylalkyl oder-T-S-R6, worin R6 und T' die oben genannte Bedeutung haben, können in der üblichen Weise in ihre N-Oxidderivate umgewandelt werden. Die N-Oxidation erfolgt durch Umsetzen der Verbindung (I) mit einem geeigneten Oxidationsmittel in einem Lösungsmittel. Das Oxidationsmittel schließt z. B. Wasserstoffperoxid und organische Persäuren (wie Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure, Perphthalsäure u.s.w.) ein. Ein geeignetes Lösungsmittel wird in Übereinstimmung mit der Art des Oxidationsmittels ausgewählt und schließt z. B. Wasser, Essigsäure, Alkohole (wie Methanol, Ethanol u.s.w.). Ketone (wie Aceton u.s.w.). Ether (wie Diethylether, Dioxan u.s.w.), halogenierte Kohlenwasserstoffe (wie Dichlormethan, Chloroform u. s. w.) und ähnliche ein. Die Reaktionstemperatur kann in Abhängigkeit von der Art des Oxidationsmittels variieren, doch liegt sie üblicherweise im Bereich von O0C bis 100°C, und die Reaktionsdauer liegt üblicherweise im Bereich von 1 bis 72 Stunden.The compounds of the formula (I) in which R has a meaning other than hydrogen, alkoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, thienylalkyl, pyridylalkyl or-TSR 6 , in which R 6 and T 'have the abovementioned meaning, can be converted into their N -Oxidderivate be converted. The N-oxidation is carried out by reacting the compound (I) with a suitable oxidizing agent in a solvent. The oxidant includes z. For example, hydrogen peroxide and organic peracids (such as peracetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid, perphthalic acid, etc.). A suitable solvent is selected in accordance with the nature of the oxidizing agent and includes, for. As water, acetic acid, alcohols (such as methanol, ethanol, etc.). Ketones (such as acetone, etc.). Ethers (such as diethyl ether, dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (such as dichloromethane, chloroform, etc.) and the like. The reaction temperature may vary depending on the kind of the oxidizing agent, but is usually in the range of 0 ° C to 100 ° C, and the reaction time is usually in the range of 1 to 72 hours.
Die pharmakologischen Aktivitäten der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden durch die Ergebnisse der .The pharmacological activities of the compounds according to the invention are determined by the results of.
folgenden Experimente dargestellt, die mit repräsentativen erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen ausgeführt werden.following experiments are carried out with representative compounds obtained according to the invention.
Die in diesen Experimenten benutzten Vergleichsverbindungen sind die folgenden:The comparative compounds used in these experiments are the following:
A: Metoclopramidhydrochloridmonohydrat undA: metoclopramide hydrochloride monohydrate and
B: N-[(4-Ethyl-2-morpholinyl)methyl]-2-methoxybenzamid-fumarat, die in der obengenannten JP-OS 90274/1978 offenbart ist.B: N - [(4-Ethyl-2-morpholinyl) methyl] -2-methoxybenzamide fumarate disclosed in the above-mentioned Japanese Patent Laid-Open No. 90274/1978.
Test 1: Die Magenleerung verstärkende AktivitätTest 1: The gastric emptying enhancing activity
Der Test wurde gemäß dem Verfahren von Scarpignato et al. (vgl. Arch. int. Pharmacodyn.,246,286-294 [1980]) ausgeführt.The test was performed according to the method of Scarpignato et al. (see Arch. int. Pharmacodyn., 246, 286-294 (1980)).
Männliche Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 130-15Og ließ man vordem Experiment T8h hungern und verabreichte dann 1,5 ml eines Testmahls (Phenolrot 0,05% in einer 1,5%igen wäßrigen Methylzelluloselösung) mittels eines Magenschlauches. 15 Minuten nach der Verabreichung des Mahls wurde der Magen entfernt und die Menge des im Magen verbliebenen Phenolrot gemessen.Male Wistar rats weighing 130-15Og were starved prior to experiment T8h and then administered 1.5 ml of a test meal (phenol red 0.05% in a 1.5% aqueous solution of methylcellulose) through a gastric tube. Fifteen minutes after the administration of the meal, the stomach was removed and the amount of phenol red remaining in the stomach was measured.
Die Testverbindungen, die in einer 0,5%igen Tragantlösung gelöst oder suspendiert waren, verabreicht man oral 60 Minuten vor der Gabe des Testmahls. Die Geschwindigkeit der Magenleerung wurde gemäß der Menge des im Magen verbliebenen Phenolrots errechnet, und die Aktivität der Testverbindungen wurde ausgedrückt als Zunahme der Leerungsgeschwindigkeit gegenüber dem Kontrollversuch. Die Zahl der Tiere betrug 5 für den Kontrollversuch und jede Dosis von Metoclopramidhydrochloridmonohydrat und 4für jede Dosis der anderen Testverbindungen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 gezeigt. * The test compounds dissolved or suspended in a 0.5% tragacanth solution are administered orally 60 minutes before the administration of the test meal. The rate of gastric emptying was calculated according to the amount of phenol red remaining in the stomach, and the activity of the test compounds was expressed as an increase in the emptying rate over the control. The number of animals was 5 for the control and each dose of metoclopramide hydrochloride monohydrate and 4 for each dose of the other test compounds. The results are shown in the following Table 1. *
Tabelle 1: Die Magenleerung verstärkende AktivitätTable 1: Gastric emptying enhancing activity
Bedeutet die Verbindung des unten folgenden Beispiels 1 (1)Means the compound of Example 1 below (1)
Wie der Tabelle 1 zu entnehmen, zeigte die erfindungsgemäß hergestellte Verbindung eine starke, die Magenleerung fördernde Aktivität bei einer Dosis von 2,0 mg/kg oder weniger. Diese Wirkung ist stärker als die von Metoclopramidhydrochloridmonohydrat. Die Vergleichsverbindung B zeigte selbst bei einer Dosis von 10,0 mg/kg keine Wirkung.As shown in Table 1, the compound prepared according to the present invention exhibited potent gastric emollient activity at a dose of 2.0 mg / kg or less. This effect is stronger than that of metoclopramide hydrochloride monohydrate. Comparative Compound B showed no effect even at a dose of 10.0 mg / kg.
Test 2: Akute ToxizitätTest 2: Acute toxicity
Männliche ddY-Mäuse, die je 18-25 g wogen, wurden in Gruppen von jeweils 10 Tieren eingesetzt. Die Testverbindungen, in eiher 0,5%igen Tragantlösung gelöst oder suspendiert, wurden den Tieren in einer vorgeschriebenen Dosis oral verabreicht. Die Sterblichkeit wurde 7 Tage nach der Verabreichung beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefaßt.Male ddY mice, each weighing 18-25 g, were used in groups of 10 animals each. The test compounds, dissolved or suspended in a 0.5% tragacanth solution, were orally administered to the animals at a prescribed dose. The mortality was observed 7 days after the administration. The results are summarized in Table 2.
Test 3: Wirkung auf das Zentralnervensystem (ZNS-Effekt)Test 3: Effect on the central nervous system (CNS effect)
Männliche ddY-Mäuse, die 18-25g wogen, wurden in Gruppen von je 3 Tieren eingesetzt. Nach dem Verfahren von Irwin (vgl.Male ddY mice weighing 18-25 g were used in groups of 3 animals each. Following the procedure of Irwin (cf.
Psychopharmacologia,3,222-257 [1968]) erfolgte die umfassende Beobachtung der Verhaltens- und physiologischen Zustände für 2 Stunden nach der oralen Verabreichung von 100 mg/kg der Testverbindung, die in einer 0,5%igen Tragantlösung gelöst oder suspendiert war. Die Anfälligkeit des zentralen Nervensystems gegenüber dem ZNS-Effekt durch die Testverbindungen wurde gemäß der Gesamtsumme der Wirksamkeiten für die einzeln analysierten Wirkungen, wie Katalepsie, Ptosis, verminderte Bewegungsfähigkeit u.s.w. durch die folgenden Kennzeichen ausgedrückt.Psychopharmacologia, 3, 222-257 [1968]), extensive observation of the behavioral and physiological conditions was made for 2 hours after the oral administration of 100 mg / kg of the test compound dissolved or suspended in a 0.5% tragacanth solution. The susceptibility of the central nervous system to the CNS effect by the test compounds was calculated according to the total of the efficacies for the individually analyzed effects such as catalepsy, ptosis, decreased mobility, and so on. expressed by the following characteristics.
-: keine Wirkung-: no effect
+ : geringe Wirkung+: low effect
++: mäßige Wirkung++: moderate effect
++ + : bemerkenswerte Wirkung++ +: remarkable effect
Tabelle 2: ZNS-Effekt und akute ToxizitätTable 2: CNS effect and acute toxicity
(Vergleichsverbindung) A(Comparative compound) A
200 mg/kg200 mg / kg
5/105.10
Bedeutet die Verbindung des unten folgenden Beispiels 1(1)Means the compound of Example 1 below (1)
Wie in Tabelle 2 ersichtlich, waren sowohl der ZNS-Effekt als auch die akute Toxizität der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen geringer als die von Metoclopramidhydrochloridmonohydrat. Diese Ergebnisse lassen erkennen, daß die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen eine gute Trennung zwischen der Dosis für die Magenleerung und der für nachteilige ZNS-Effekte haben.As can be seen in Table 2, both the CNS effect and the acute toxicity of the compounds obtained according to the invention were lower than those of metoclopramide hydrochloride monohydrate. These results indicate that the compounds obtained according to the invention have a good separation between the dose for gastric emptying and that for adverse CNS effects.
Aufgrund der obigen experimentellen Ergebnisse ist es klar, daß die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, quartären Ammoniumsalze oder N-Oxidderivate eine ausgezeichnete Aktivität hinsichtlich der Verstärkung der gastrointestinalen Motilität bei geringerer Toxizität aufweisen und sie daher brauchbar sind als Mittel zum Verstärken der gastrointestinalen Motilität. Sie können eingesetzt werden bei der Prophylaxe und der Behandlung von Beschwerden, die mit der Beeinträchtigung der gastrointestinalen Motorik in Säugetieren einschließlich Menschen verbunden sind, wie Dyspepsie, Speiseröhrenrückfluß, Magenstauung, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen und Unterleibsbeschwerden, wie sie bei der akuten und chronischen Gastritis, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, gastrischer Neurose, Gastroptosis und ähnlichem auftreten. Sie können auch bei der Prophylaxe und der Behandlung von Speiseröhren- und Gallengangsstörungen sowie Verstopfung eingesetzt werden. Weiter kann man sie bei der Prophylaxe und Behandlung von Übelkeit und Erbrechen einsetzen, die verbunden sind mit ein Erbrechen verursachenden chemotherapeutischen Mitteln gegen Krebs, wie cis-Platin. Die Verbindung der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, quartären Ammoniumsalze und N-Oxidderivate können oral, parenteral oder intrarektal verabreicht werden. Die klinische Dosis der Verbindungen (I) und ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze oder N-Oxidderivate kann in Abhängigkeit von der Art der Verbindung, dem Verabreichungsweg, der Schwere der Erkrankung, dem Alter der Patienten und ähnlichem variieren, doch liegt sie üblicherweise im Bereich von 0,001 bis 20 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise von 0,004-5 mg/kg Körpergewicht pro Tag beim Menschen. Die Dosis kann geteilt und zwei- oder mehrmals täglich verabreicht werden.From the above experimental results, it is clear that the compounds of the formula (I) and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, quaternary ammonium salts or N-oxide derivatives have excellent activity in enhancing gastrointestinal motility with less toxicity, and are therefore useful as agents for Enhance gastrointestinal motility. They can be used in the prophylaxis and treatment of conditions associated with impairment of gastrointestinal motor function in mammals including humans, such as dyspepsia, oesophageal reflux, gastric stasis, anorexia, nausea, vomiting and abdominal discomfort such as those in acute and chronic gastritis , Gastric and duodenal ulcers, gastric neurosis, gastroptosis and the like. They can also be used in the prophylaxis and treatment of oesophageal and bile duct disorders as well as constipation. Further, they can be used in the prophylaxis and treatment of nausea and vomiting associated with emetogenic cancer chemotherapeutic agents such as cisplatin. The compound of formula (I) and its pharmaceutically acceptable acid addition salts, quaternary ammonium salts and N-oxide derivatives can be administered orally, parenterally or intrarectally. The clinical dose of the compounds (I) and their pharmaceutically acceptable salts or N-oxide derivatives may vary depending on the kind of the compound, the route of administration, the severity of the disease, the age of the patients and the like, but is usually in the range of 0.001 to 20 mg / kg of body weight per day, preferably from 0.004 to 5 mg / kg of body weight per day in man. The dose may be divided and administered twice or more daily.
Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze oder N-Oxidderivate werden Patienten üblicherweise in Forme einer pharmazeutischen Zubereitung verabreicht, die eine nicht-toxische und wirksame Menge der Verbindungen enthält. Die pharmazeutische Zubereitung wird üblicherweise hergestellt durch Vermischen der aktiven Verbindungen (I), ihrer Salze oder N-Oxidderivate mit üblichen pharmazeutischen Trägermaterialien, die mit den aktiven Verbindungen (I), ihren Salzen oder N-Oxidderivaten nicht reagieren. Geeignete Beispiele von Trägermaterialien sind Lactose, Glucose, Mannit, Dextrin, Cyclodextrin, Stärke, Rohrzucker, Magnesiumaluminiumsilicat-tetrahydrat, synthetisches Aluminiumsilicat, mikrokristalline Zellulose, Natriumcarboxymethylzellulose, Hydroxypropylstärke, Calciumcarboxymethylzellulose, lonenaustauscherharz, Methylzellulose, Gelatine, Akaziengummi, Pullulan, Hydroxypropylzellulose, wenig substituierte Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, leichte wasserfreie Kieselsäure, Magnesiumstearat, Talk, Tragant, Bentonit,Veegummi,Carboxyvinylpolymer, Titandioxid, Sorbitfettsäureester, Natriumlaurylsulfat, Kakaobutter, Glycerin, Glyceride gesättigter Fettsäuren, wasserfreies Lanolin, Glycerogelatine, Polysorbat, Macrogol, pflanzliche Öle, Wachs, Propylenglykol, Wasser oder ähnliche. Die pharmazeutische Zubereitung kann in der Dosierungsform von Tabletten, Kapseln, Granulat, Feingranulat, Pulver, Sirup, Suspension, Suppositorien, Injektionen oder ähnlichem vorliegen. Diese Zubereitungen können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Flüssige Zubereitungen können durch Auflösen oder Suspendieren der aktiven Verbindungen in Wasser oder anderen geeigneten Trägern, wenn solche benutzt werden, hergestellt werden. Tabletten, Granulat und Feingranulat können in einer üblichen Weise überzogen werden.The compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable salts or N-oxide derivatives are usually administered to patients in the form of a pharmaceutical preparation containing a non-toxic and effective amount of the compounds. The pharmaceutical preparation is usually prepared by mixing the active compounds (I), their salts or N-oxide derivatives with customary pharmaceutical carrier materials which do not react with the active compounds (I), their salts or N-oxide derivatives. Suitable examples of carrier materials are lactose, glucose, mannitol, dextrin, cyclodextrin, starch, cane sugar, magnesium aluminum silicate tetrahydrate, synthetic aluminum silicate, microcrystalline cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl starch, calcium carboxymethyl cellulose, ion exchange resin, methyl cellulose, gelatin, acacia, pullulan, hydroxypropyl cellulose, low substituted hydroxypropyl cellulose , Hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, light anhydrous silicic acid, magnesium stearate, talc, tragacanth, bentonite, veegum, carboxyvinyl polymer, titanium dioxide, sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, cocoa butter, glycerin, saturated fatty acid glycerides, anhydrous lanolin, glycero gelatine, polysorbate, macrogol, vegetable oils, wax , Propylene glycol, water or similar. The pharmaceutical preparation may be in the dosage form of tablets, capsules, granules, fine granules, powders, syrups, suspensions, suppositories, injections or the like. These preparations can be prepared by conventional methods. Liquid preparations can be made by dissolving or suspending the active compounds in water or other suitable carriers, if used. Tablets, granules and fine granules may be coated in a conventional manner.
Die pharmazeutische Zubereitung kann als aktiven Bestandteil die Verbindung der Formel (I), ihr pharmazeutisch verträgliches Salz oder N-Oxidderivat im Anteil von 0,5Gew.-% oder mehr, vorzugsweise von 1-70 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, enthalten. Die Zubereitung kann außerdem ein oder mehrere andere therapeutisch aktive Verbindungen enthalten. In den folgenden Beispielen und Bezugs- bzw. Vergleichsbeispielen wird die Erfindung erläutert, doch sollte sie nicht als darauf beschränkt verstanden werden. Die Identifikation der Verbindungen erfolgt durch Elementaranalyse, Massenspektrum, IR-Spektrum, NMR-Spektrum und ähnlicheThe pharmaceutical preparation may contain, as an active ingredient, the compound of the formula (I), its pharmaceutically acceptable salt or N-oxide derivative in an amount of 0.5% by weight or more, preferably from 1-70% by weight, based on the total weight of the Preparation, included. The preparation may also contain one or more other therapeutically active compounds. In the following examples and reference and comparative examples, the invention will be illustrated, but it should not be construed as being limited thereto. The compounds are identified by elemental analysis, mass spectrum, IR spectrum, NMR spectrum and the like
In den Beispielen und Bezugsbeispielen werden manchmal die folgenden Abkürzungen benutzt: In the examples and reference examples, the following abbreviations are sometimes used:
Me: MethylMe: methyl
Et: EthylEt: ethyl
Pr: PropylPr: Propyl
Ph: PhenylPh: phenyl
Ac: AcetylAc: acetyl
PE: Diisopropylether T: ToluolPE: diisopropyl ether T: toluene
Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]benzamid:Preparation of 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N - [[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] benzamide:
(I)Zu einer Lösung von 2-Aminomethyl-4-(4-fluorbenzyl)morpholin (2,5g) in Dichlormethan (50 ml), wurden 2,7g4-Amino-5-chlor-2-ethoxybenzoesäure und 2,4g i-Ethyl-S-P-dimethylaminopropyllcarbodiimidhydrochlorid hinzugegeben und die Mischung 4 Stunden bei 25°C gerührt. Dann wusch man die Reaktionslösung nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumhydoxidlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und verdampfte unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert und ergab 3,0g Titelverbindung, F151-153°C.(I) To a solution of 2-aminomethyl-4- (4-fluorobenzyl) morpholine (2.5g) in dichloromethane (50ml) was added 2.7g4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzoic acid and 2.4g i Ethyl SP-dimethylaminopropyllcarbodiimide hydrochloride and the mixture was stirred at 25 ° C for 4 hours. Then, the reaction solution was washed successively with water, aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol to give 3.0 g of the title compound, F151-153 ° C.
(2) Die freie Base (2,0g), die in Abschnitt (1) dieses Beispiels erhalten wurde, löste man in 50 ml Ethanol und gab 5 ml 35%igen ethanolischen Chlorwasserstoff hinzu. Man sammelte das Ausgefallene und rekristallisierte aus Ethanol und erhielt das Hydrochlorid (1,6g) der Titelverbindung, F160-163°C.(2) The free base (2.0 g) obtained in the item (1) of this example was dissolved in 50 ml of ethanol, and 5 ml of 35% ethanolic hydrogen chloride was added. The precipitate was collected and recrystallized from ethanol to give the hydrochloride (1.6 g) of the title compound, F160-163 ° C.
(3) Die freie Base (7,0g), die nach Abschnitt (1) dieses Beispiels erhalten wurde, löste man in 100 ml heißem Ethanol und gab 3,8g Zitronensäuremonohydrat hinzu. Man erhitzte die Mischung zu einer klaren Lösung, konzentrierte sie auf 20 ml und kühlte ab. Die Ausfällung wurde gesammelt und aus Ethanol rekristallisiert und ergab 8,6g des Zitrats der Titelverbindung, F143-145°C.(3) The free base (7.0 g) obtained according to the item (1) of this example was dissolved in 100 ml of hot ethanol and added with 3.8 g of citric acid monohydrate. The mixture was heated to a clear solution, concentrated to 20 ml and cooled. The precipitate was collected and recrystallized from ethanol to give 8.6 g of the title compound citrate, F143-145 ° C.
(4) Die freie Base (1,0g), die nach Abschnitt (1) dieses Beispiels erhalten wurde, löste man in 40 ml einer heißen wäßrigen 10%igen Zitronensäurelösung und ließ die erhaltene Lösung abkühlen. Die Ausfällung wurde gesammelt und ergab 1,1g des Zitratdihydrats der Titelverbindung, F110-1130C.(4) The free base (1.0 g) obtained according to the item (1) of this example was dissolved in 40 ml of a hot aqueous 10% citric acid solution, and the resulting solution was allowed to cool. The precipitate was collected and yielded 1.1 g of the title compound Zitratdihydrats, F110-113 0 C.
Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]benzamid (die gleiche Verbindung wie in JJeispieM):Preparation of 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N - [[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] benzamide (the same compound as in Example 1)
Zu einer gerührten Suspension von 4-Amino-5-chlor-2-ethoxy-benzoesäure (2,9g) in 50ml Dichlormethan gab man 1,6g Triethylamin bei 25°C hinzu. Die erhaltene Mischung wurde auf -100C abgekühlt und langsam 2,0g Isobutylchlorformiat hinzugegeben. Nach dem Rühren der Mischung bei der gleichen Temperatur für eine Stunde gab man eine Lösung von 3,0g 2-Aminomethyl-4-(4-fluorbenzyl)morpholin in 10ml Dichlormethan hinzu. Man rührte die Reaktionsmischung 1 Stunde bei einer Temperatur zwischen -10°C und -5°C und dann über Nacht bei 25°C. Die Mischung wurde nacheinander mit Wasser, 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Den Rest rekristallisierte man aus Ethanol und erhielt 4,1g der Titelverbindung, F151-153°C.To a stirred suspension of 4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzoic acid (2.9 g) in 50 ml of dichloromethane was added 1.6 g of triethylamine at 25 ° C. The mixture was cooled to -10 0 C and slowly added 2.0 g isobutylchloroformate. After stirring the mixture at the same temperature for one hour, a solution of 3.0 g of 2-aminomethyl-4- (4-fluorobenzyl) morpholine in 10 ml of dichloromethane was added. The reaction mixture was stirred for 1 hour at a temperature between -10 ° C and -5 ° C and then overnight at 25 ° C. The mixture was washed successively with water, 10% aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was recrystallized from ethanol to give 4.1 g of the title compound, F151-153 ° C.
Herstellung von 4-Amino-N-[3-(4-benzyl-2-morpholinyl)propyl]-5-chlor-2-methoxybenzamid:Preparation of 4-amino-N- [3- (4-benzyl-2-morpholinyl) -propyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide:
Zu einer Mischung von 2-(3-Aminopropyl)-4-benzylmorpholin (2,0g), 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure (1,7g) und Dichlormethan (40ml) gab man 1,8g i-Ethyl-S-fS-dimethylaminopropyO-carbodiimidhydrochlorid und rührte die Mischung 4 Stunden bei 25°C. Man wusch dann die Reaktionsmischung nacheinander mit Wasser, 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und verdampfte unter vermindertem Druck. Den Rückstand löste man in Chloroform auf und chromatographierteihn auf Silicagel. Man verwarf das Eluat mit Chloroform, sammelte die nachfolgenden Eluate mit Methanol-Chloroform (1:9), verdampfte sie und erhielt 2,5g der Titelverbindung als ein Öl.To a mixture of 2- (3-aminopropyl) -4-benzylmorpholine (2.0 g), 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid (1.7 g) and dichloromethane (40 ml) was added 1.8 g of i-ethyl -S-fS-dimethylaminopropyl O-carbodiimide hydrochloride and the mixture was stirred for 4 hours at 25 ° C. The reaction mixture was then washed successively with water, 10% aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform and chromatographed on silica gel. The eluate was discarded with chloroform, the subsequent eluates were collected with methanol-chloroform (1: 9), evaporated and gave 2.5 g of the title compound as an oil.
Die so erhaltene freie Base wurde in 50ml Ethanol gelöst und dazu eine Lösung von 0,6g Oxalsäure in 10ml Ethanol hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf etwa 10 ml konzentriert und dann Diethylether hinzugegeben, bis eine Trübung auftrat. Die Ausfällung wurde gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man das Oxalathemihydrat der Titelverbindung, F118-1210C, erhielt.The free base thus obtained was dissolved in 50 ml of ethanol, to which was added a solution of 0.6 g of oxalic acid in 10 ml of ethanol. The resulting solution was concentrated to about 10 ml and then diethyl ether was added until turbidity occurred. The precipitate was collected and recrystallized from ethanol to give the Oxalathemihydrat the title compound, F118-121 0 C.
Herstellung von S/l-Methylendioxy-N-IW-benzyl^-morpholinyD-methyllbenzamid:Preparation of S-l-methylenedioxy-N-IW-benzyl-morpholinyD-methyllbenzamide:
Eine Mischung von 2,0g 3,4-Methylendioxybenzoesäure, 1,7g Thionylchlorid, 1 Tropfen Dimethylformamid und 25ml Chloroform wurde unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, nach der Entfernung des Chloroforms unter vermindertem Druck gab man 20 ml Toluol zu und verdampfte die erhaltene Lösung unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde in 25 ml Chloroform gelöst und 10ml Triethylamin gab man hinzu. Zu der Mischung gab man tropfenweise bei 00C eine Lösung von 2-Aminomethy!-4-benzylmorpholin (2,5g) in 25ml Chloroform. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 25°C gerührt und dann nacheinander mit Wasser, 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt 4,0g der Titelverbindung. Die so erhaltene freie Base behandelte man mit Fumarsäure in heißem Isopropylalkohol. Die Ausfällung wurde gesammelt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert, wobei man das 3/4-Fumarat der Titelverbindung, F161-163°C, erhielt.A mixture of 2.0 g of 3,4-methylenedioxybenzoic acid, 1.7 g of thionyl chloride, 1 drop of dimethylformamide and 25 ml of chloroform was refluxed with stirring for 1 hour, after removal of the chloroform under reduced pressure, 20 ml of toluene were added and the resulting mixture was evaporated Solution under reduced pressure. The residue was dissolved in 25 ml of chloroform and 10 ml of triethylamine were added. To the mixture was added dropwise a solution of 2-aminomethylbenzoyl-4-benzylmorpholine (2.5 g) in 25 ml of chloroform at 0 0 C. The reaction mixture was stirred overnight at 25 ° C and then washed successively with water, 1N aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 4.0 g of the title compound. The resulting free base was treated with fumaric acid in hot isopropyl alcohol. The precipitate was collected and recrystallized from isopropyl alcohol to give the 3/4 fumarate of the title compound, F161-163 ° C.
Herstellung von 4-Amino-5-chlor-N-[(4-ethoxycarbonyl-2-morpholinyl)methyl]-2-methoxybenzamid:Preparation of 4-amino-5-chloro-N - [(4-ethoxycarbonyl-2-morpholinyl) methyl] -2-methoxybenzamide:
Zu einer Lösung von 5,8g 2-Aminomethyl-4-ethoxycarbonyl-morpholin in 100 ml Dichlormethan gab man 5,0g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure und 5,2g i-Ethyl-S-O-dimethyl-aminopropyOcarbodiimidhydrochlorid hinzu und rührte die erhaltene Mischung 4 Stunden bei 25CC. Dann wusch man die Reaktionsmischung nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumhydroxidlösung und gesättigter wäßriger Natriumchioridlösung und trocknete über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Den Rückstand löste man in Chloroform und chromatographierte ihn auf Silicagel. Das Eluat mit Chloroform wurde verworfen und die nachfolgenden Eluate mit Methanol-Chloroform (1:9)To a solution of 5.8 g of 2-aminomethyl-4-ethoxycarbonyl-morpholine in 100 ml of dichloromethane was added 5.0 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid and 5.2 g of i-ethyl-S-dimethyl-aminopropoxycarbodiimide hydrochloride and the resulting mixture was stirred at 25 ° C for 4 hours. The reaction mixture was washed successively with water, aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform and chromatographed on silica gel. The eluate with chloroform was discarded and the subsequent eluates with methanol-chloroform (1: 9)
sammelte man und verdampfte sie, wobei man die Titelverbindung (7,5g) als ein Öl erhielt.collected and evaporated to give the title compound (7.5g) as an oil.
Die so erhaltene freie Base wurde mit Oxalsäure in im wesentlichen der gleichen Weise behandelt wie im zweiten Absatz von Beispiel 3, und man erhielt das Oxalat der Titelverbindung, F140-1510C (umkristallisiert aus Ethanol-Diethylether).The free base thus obtained was treated with oxalic acid in substantially the same manner as in the second paragraph of Example 3 to give the oxalate of the title compound, F140-151 0 C (recrystallized from ethanol-diethyl ether).
Herstellung von 4-Amino-5-chlor-N-[[4-(4-cyanbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]-2-methoxybenzamid:Preparation of 4-amino-5-chloro-N - [[4- (4-cyanobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] -2-methoxybenzamide:
(1) Zu einer Lösung von 1,5g 2-Aminomethyl-4-(4-cyanbenzyl)-morpholin in 40ml Dichlormethan gab man 1,2g 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure und 1,3g i-Ethyl-S-P-dimethylaminopropyOcarbodiimidhydrochlorid hinzu und rührte die erhaltene Mischung 3 Stunden bei 25°C. Dann wusch man die Reaktionsmischung nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumhydroxidlösung und gesättigter wäßriger Natriumchioridlösung und trocknete über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und man erhielt die Titelverbindung als ein Öl.(1) To a solution of 1.5 g of 2-aminomethyl-4- (4-cyanobenzyl) -morpholine in 40 ml of dichloromethane was added 1.2 g of 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid and 1.3 g of i-ethyl SP-dimethylaminopropylcarbodiimide hydrochloride and the resulting mixture was stirred at 25 ° C for 3 hours. Then, the reaction mixture was washed successively with water, aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give the title compound as an oil.
(2) Die gemäß Abschnitt (1) erhaltene freie Base dieses Beispiels wurde in einer geringen Menge Ethanol gelöst und eine Lösung von 0,7g Fumarsäure in 20 ml Ethanol hinzugegeben. Die erhaltene Lösung konzentrierte man auf etwa 10ml und kühlte sie. Die Ausfällung wurde gesammelt, aus Ethanol umkristallisiert und ergab das Fumarat der Titelverbindung, F163-167°C.(2) The free base of this example obtained in (1) was dissolved in a small amount of ethanol, and a solution of 0.7 g of fumaric acid in 20 ml of ethanol was added. The resulting solution was concentrated to about 10 ml and cooled. The precipitate was collected, recrystallized from ethanol to give the fumarate of the title compound, F163-167 ° C.
Herstellung von 4-Acetylamino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]benzamid: Zu einer gerührten Mischung von 2,0g 4-Acetylamino-5-chlor-2-ethoxybenzoesäure, 1,6g 2-Aminomethyl-4-(4-fIuorbenzyl)-morpholin und 20ml Dichlormethan und gab man 1,5g i-Ethyl-O-dimethylaminopropyllcarbodiimidhydrochlorid und rührte die erhaltene Mischung 1,5 Stunden bei 250C. Dann wusch man die Reaktionsmischung nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumhydroxidlösung und gesättigter wäßriger Natriumchioridlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und verdampfte. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert und ergab 2,1 g der Titelverbindung, F161-163CC.Preparation of 4-acetylamino-5-chloro-2-ethoxy-N - [[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] benzamide: To a stirred mixture of 2.0 g of 4-acetylamino-5-chloro 2-ethoxybenzoic acid, 1.6 g 2-aminomethyl-4- (4-fIuorbenzyl) -morpholine and 20 mL of dichloromethane and was added 1.5 g of i-ethyl-O-dimethylaminopropyllcarbodiimidhydrochlorid and mixture was agitated for 1.5 hours at 25 0 C. Then the reaction mixture was washed successively with water, aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was recrystallized from ethanol to give 2.1 g of the title compound, F161-163 C C.
Herstellung von 4-Amino-N-[2-(4-benzyl-2-morpholinyl)ethyl]-5-chlor-ethoxybenzamid:Preparation of 4-amino-N- [2- (4-benzyl-2-morpholinyl) ethyl] -5-chloro-ethoxybenzamide:
Die Titelverbindung wurde im wesentlichen in dergleichen Weise hergestellt wie in Beispiel 1 (1) unter Verwendung von 2-(2-Aminoethyl)-4-benzylmorpholin anstelle des in Beispiel 1 (1) benutzten 2-Aminomethyl-4-(4-fluorbenzyl)morpholins; F149-151CC (umkristallisiert aus Methanol).The title compound was prepared in substantially the same manner as in Example 1 (1) using 2- (2-aminoethyl) -4-benzylmorpholine in place of the 2-aminomethyl-4- (4-fluorobenzyl) used in Example 1 (1). morpholine; F149-151 C C (recrystallized from methanol).
Herstellung von 4-Amino-N-[2-(4-benzyl-2-morpholinyl)ethyl]-5-chlor-2-methoxybenzamid:Preparation of 4-amino-N- [2- (4-benzyl-2-morpholinyl) ethyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide:
Die Titelverbindung wurde im wesentlichen in dergleichen Weise hergestellt wie in Beispiel 6(1) unter Verwendung von 2-(2-Aminoethyl)-4-benzylmorpholin anstelle des in Beispiel 6 (1) verwendeten 2-Aminomethyl-4-(4-cyanbenzyl)-morpholins. Die so erhaltene freie Base behandelte man in im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 6 (2) und erhielt das Hemifumarat-3/2-EtOH, F68-72°C (umkristallisiert aus Ethanol-Diethylether).The title compound was prepared in substantially the same manner as in Example 6 (1) using 2- (2-aminoethyl) -4-benzylmorpholine in place of the 2-aminomethyl-4- (4-cyanobenzyl) used in Example 6 (1). -morpholins. The resulting free base was treated in substantially the same manner as in Example 6 (2) to obtain the hemifumarate-3/2-EtOH, F68-72 ° C (recrystallized from ethanol-diethyl ether).
Herstellung von 4-Amino-N-[2-[4-cyanbenzyl)2-morpholinyl]-ethyl]-5-chlor-3-methoxybenzamid:Preparation of 4-amino-N- [2- (4-cyanobenzyl) 2-morpholinyl] -ethyl] -5-chloro-3-methoxybenzamide:
Das V4-Hydrat der Titelverbindung erhielt man in im wesentlichen dergleichen Weise wie in Beispiel 6(1) unter Verwendung von 2-(2-Aminoethyl)-4-(4-cyanbenzyl)morpholin anstelle des in Beispiel 6 (1) eingesetzten 2-Aminomethyl-4-(4-cyanbenzyl)morpholins,F180-182°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol).The V4 hydrate of the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 6 (1) using 2- (2-aminoethyl) -4- (4-cyanobenzyl) morpholine in place of the 2- used in Example 6 (1). Aminomethyl-4- (4-cyanobenzyl) morpholines, F180-182 ° C (recrystallized from isopropyl alcohol).
Herstellung von 2,3-Methylendioxy-N-[(4-benzyl-2-morpholinyl)-methyl]benzamid:Preparation of 2,3-methylenedioxy-N - [(4-benzyl-2-morpholinyl) -methyl] -benzamide:
Die Titelverbindung wurde in im wesentlichen dergleichen Weise hergestellt wie in Beispiel 6(1) unter Verwendung von 2-Aminomethyl-4-benzylmorpholin bzw. 2,3-Methylendioxybenzoesäure anstelle von 2-Aminomethyl-4-(4-cyahbenzyl)morpholin und 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure wie in Beispiel 6 (1). Die so erhaltene freie Base behandelt man in im wesentlichen .The title compound was prepared in substantially the same manner as in Example 6 (1) using 2-aminomethyl-4-benzylmorpholine and 2,3-methylenedioxybenzoic acid, respectively, instead of 2-aminomethyl-4- (4-cyahbenzyl) morpholine and 4- Amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid as in Example 6 (1). The resulting free base is treated in substantially.
der gleichen Weise wie in Beispiel 6 (2) und erhielt das Fumarat-i/4-hydratderTitelverbindung, F144-1460C (umkristallisiert aus Ethanol).the same manner as in Example 6- (2) to give the fumarate i / 4 hydratderTitelverbindung, F144-146 0 C (recrystallized from ethanol).
Herstellung von 5-Chlor-N-[[4-[3-(4-chiorphenoxy)-propyl]-2-morpholinyl]methyl]-4-dimethylamino-3-methoxybenzamid: Das Hemihydrat der Titelverbindung stellte man in im wesentlichen der gleichen Weise her wie in Beispiel 6(1) unter Einsatz von 2-Aminomethyl-4-[3-(4-chlorphenoxy)propyl]morpholin bzw. B-ChloM-dimethylamino^-methoxybenzoesäure anstelle von 2-Aminomethyl-4-(4-cyanbenzyl)morpholin und4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure wie in Beispiel 6 (1), F128-1300C (umkristallisiert aus Ethanol).Preparation of 5-chloro-N - [[4- [3- (4-chlorophenoxy) propyl] -2-morpholinyl] methyl] -4-dimethylamino-3-methoxybenzamide: The hemihydrate of the title compound was prepared in substantially the same As in Example 6 (1) using 2-aminomethyl-4- [3- (4-chlorophenoxy) propyl] morpholine or B-chloro-dimethylamino ^ -methoxybenzoic acid instead of 2-aminomethyl-4- (4- cyanobenzyl) morpholine and 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid in example 6 (1), F128-130 0 C (recrystallized from ethanol).
Herstellung von 5-Chlor-N[[4-(4-cyanbenzyl)-2-morpholinyl]-methyl]-4-dimethylamino-2-methoxybenzamid: Die Titelverbindung stellte man in im wesentlichen der gleichen Weise her wie in Beispiel 6(1) unter Einsatz von 5-Chlor-4-dimethylamino-2-methoxybenzoesäure anstelle der in Beispiel 6 (1) verwendeten 4-Amino-5-chlor-2-methoxybenzoesäure, F161-163°C (umkristallisiert aus Ethanol).Preparation of 5-chloro-N [[4- (4-cyanobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] -4-dimethylamino-2-methoxybenzamide: The title compound was prepared in substantially the same manner as in Example 6 (1 using 5-chloro-4-dimethylamino-2-methoxybenzoic acid in place of the 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid used in Example 6 (1), F161-163 ° C (recrystallized from ethanol).
Herstellung von 4-Amino-5-chlor-N-[[4-(2-chlorbenzyl)-6-methyl-2-morpholinyl]methyl]-2-ethoxybenzamid:Preparation of 4-amino-5-chloro-N - [[4- (2-chlorobenzyl) -6-methyl-2-morpholinyl] methyl] -2-ethoxybenzamide:
(1) Zu einer Lösung von 2,2g 2-Aminomethyl-4-(2-chlorbenzyl)-6-methylmorpholin in 50ml Dichlormethan gab man 1,9g 4-Amino-5-chlor-ethoxybenzoesäure und 1,7g i-Ethyl-S-iS-dimethyl-aminopropylJcarbodiimidhydrochlorid hinzu. Die Reaktionsmischung rührte man 4 Stunden bei 25°C, wusch sie nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumhydroxidlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und trocknete sie über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel destillierte man unter vermindertem Druck ab und chromatographierte den Rückstand auf Silicagel mit Ethylacetat-Hexan-Chloroform (1:1:1) und erhielt 2,6g der Titelverbindung als ein Öl.(1) To a solution of 2.2 g of 2-aminomethyl-4- (2-chlorobenzyl) -6-methylmorpholine in 50 ml of dichloromethane was added 1.9 g of 4-amino-5-chloro-ethoxybenzoic acid and 1.7 g of i-ethyl S-iS-dimethyl-aminopropyl-carbodiimide hydrochloride added. The reaction mixture was stirred for 4 hours at 25 ° C, washed successively with water, aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was chromatographed on silica gel with ethyl acetate-hexane-chloroform (1: 1: 1) to give 2.6 g of the title compound as an oil.
(2) 2,6g der in Abschnitt (1) dieses Beispiels erhaltenen freien Base löste man in 50ml Ethanol und gab eine Lösung von 1,5g Fumarsäure in 20 ml Ethanol hinzu. Die erhaltene Lösung konzentrierte man auf etwa 10 ml. Die Ausfällung wurde gesammelt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhielt das Difumarat der Titelverbindung, F150-154°C.(2) Dissolve 2.6 g of the free base obtained in section (1) of this example in 50 ml of ethanol and add a solution of 1.5 g of fumaric acid in 20 ml of ethanol. The resulting solution was concentrated to about 10 ml. The precipitate was collected and recrystallized from isopropyl alcohol. The difumarate of the title compound, F150-154 ° C, was obtained.
Herstellung von 4-Amino-5-chlor-N-[[4-(2-chlorbenzyl)-5,5-dimethyl-2-morpholinyl]methyl]-2-ethoxybenzamid: Die Titelverbindung wurde in im wesentlichen dergleichen Weise hergestellt wie in Beispiel 14 (1) unter Verwendung von 2-Aminomethyl-4-(2-chlorbenzyl)-5,5-dirnethylmorpholin anstelle des in Beispiel 14 (1) benutzten 2-Aminomethyi-4-(2-chlorbenzyl)-6-methylmorpholins, F181-184°C(umkristallisiertaus Ethanol).Preparation of 4-amino-5-chloro-N - [[4- (2-chlorobenzyl) -5,5-dimethyl-2-morpholinyl] methyl] -2-ethoxybenzamide: The title compound was prepared in essentially the same manner as in Example 14 (1) using 2-aminomethyl-4- (2-chlorobenzyl) -5,5-dimethylmorpholine in place of the 2-aminomethyl-4- (2-chlorobenzyl) -6-methylmorpholine used in Example 14 (1), F181-184 ° C (recrystallized from ethanol).
Herstellung von 4-Amino-N-[(4-benzyl-hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl)methyl]-5-chlor-2-ethoxybenzamid: Die Titelverbindung wurde in im wesentlichen der gleichen Weise hergestellt wie in Beispiel 14(1) unter Verwendung von 2-Aminomethyl-4-benzyl-hexahydro-1,4-oxazepin anstelle des in Beispiel 14 (1) benutzten 2-Aminomethyl-4-(2-chlorbenzyl)-6-methylmorpholins. Die so erhaltene freie Base behandelte man in im wesentlichen dergleichen Weise wie in Beispiel 14(2) und erhielt das Fumarat der Titelverbindung, F180-183°C (umkristallisiert aus Isopropylalkohol).Preparation of 4-amino-N - [(4-benzyl-hexahydro-1,4-oxazepin-2-yl) methyl] -5-chloro-2-ethoxybenzamide: The title compound was prepared in substantially the same manner as in Example 14 (1) using 2-aminomethyl-4-benzyl-hexahydro-1,4-oxazepine instead of the 2-aminomethyl-4- (2-chlorobenzyl) -6-methylmorpholine used in Example 14 (1). The thus-obtained free base was treated in substantially the same manner as in Example 14 (2) to obtain the fumarate of the title compound, F180-183 ° C (recrystallized from isopropyl alcohol).
Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]benzamid (die gleiche Verbindung wie die von Beispiel 1):Preparation of 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N - [[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] benzamide (the same compound as that of Example 1):
(1) Eine Mischung von 4-Acetylamino-5-chlor-2-ethoxybenzoesäuremethylester (2,7g) und 2-Aminomethyl-4-(4-fluorbenzyl)-morpholin (5,6g) wurde unter Rühren 2 Stunden auf 1500C erhitzt. Nach dem Abkühlen chromatographierte man die Reaktionsmischung auf Silicagel mit Chloroform und erhielt die Titelverbindung, F151-153"C (umkristallisiert aus Ethanol).(1) A mixture of 4-acetylamino-5-chloro-2-ethoxybenzoic acid methyl ester (2.7 g) and 2-aminomethyl-4- (4-fluorobenzyl) morpholine (5.6 g) was stirred for 2 hours at 150 0 C. heated. After cooling, the reaction mixture was chromatographed on silica gel with chloroform to give the title compound, F151-153 "C (recrystallized from ethanol).
(2) Die Titelverbindung wurde auch in im wesentlichen der gleichen Weise wie im Abschnitt (1) dieses Beispiels hergestellt, wobei man 4-Amino-5-chlor-2-ethoxybenzoesäuremethylester anstelle des im Abschnitt (1) dieses Beispiels eingesetzten 4-Acetylamino-5-chlor-2-ethoxybenzoesäuremethylesters benutzte.(2) The title compound was also prepared in substantially the same manner as in section (1) of this Example using 4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzoic acid methyl ester in place of the 4-acetylamino acid used in section (1) of this example. 5-chloro-2-ethoxybenzoic acid methyl ester used.
Beispiele 18-155Examples 18-155
In den folgenden Tabellen 3-6 sind verschiedene Verbindungen aufgeführt, die unter Einsatz entsprechender Ausgangsmaterialien in im wesentlichen dergleichen Weise hergestellt wurden wie in den Beispielen 1-7,14 und 17.The following Tables 3-6 list various compounds prepared using appropriate starting materials in substantially the same manner as in Examples 1-7, 14 and 17.
C 1C 1
Η2Ν·Η2Ν ·
CONHCH 2-pCONHCH 2-p
OMe \NOMe \ N
-wird fortgesetzt--to be continued-
Tabelle 3 (Fortsetzung) Table 3 (continued)
- wird fortgesetzt- to be continued
Tabelle 3 (Fortsetzung) Table 3 (continued)
CONHCH 2CONHCH 2
-ö-o
OEtOEt
k,k,
63(1) (2)63 (1) (2)
64 6564 65
66(1) (2)66 (1) (2)
6767
68(1) (2)68 (1) (2)
71 7271 72
7373
C H 2 P hC H 2 P h
CH2-CH2
CH2 CCH 2 C
CH2CH2
-fy-c-fy-c
CH2 CH 2
CH2 NCCH 2 NC
F F
CNCN
N RNO
F CC)F CC)
1/4H201 / 4H20
HC 1 -3/4H2OHC 1 -3 / 4H 2 O
DifuEaratDifuEarat
FunaratFunarat
H C 1 · 1 / 2 H 2 0H C 1 · 1/2 H 2 0
2HCl2HCl
1/4EtOH1 / 4EtOH
3/1OH 2 O3 / 1OH 2 O
Oxalat -1/2 E t OH-H2O Oxalate -1/2 E t OH-H 2 O
153-155 200-203153-155 200-203
175-178175-178
183-184183-184
144-147 181-183144-147 181-183
155-158 150-151 216-223155-158 150-151 216-223
162-164162-164
146-149146-149
154-158 194-198154-158 194-198
170-172170-172
Rekrist.-Lösungsm.Rekrist.-Solv.
I PI P
I P AI P A
- wird fortgesetzt -- to be continued -
Tabelle 4 (Fortsetzung) Table 4 (continued)
ν-» 1ν- »1
0 N H C H 2-f"0 N H C H 2-f "
1 ^1 ^
- wird fortaesetzt -- will continue -
Tabelle 5 (Fortsetzung) Table 5 (continued)
- wird fortgesetzt -- to be continued -
Tabelle 5 (Fortsetzung)Table 5 (continued)
R4 R3R4 R3
(X(X
CONHCHi RiCONHCHi Ri
C H 2 P hC H 2 P h
Rekrist.-Lösungsm.Rekrist.-Solv.
Tabelle 6 (Fortsetzung)Table 6 (continued)
F(0C)F ( 0 C)
Rekrist-Rekrist-
Lösungsm.Solv.
153153
154154
155155
NHM8 NHM 8
NH-<]NH <]
NHMeNHMe
SO2NH2 SO 2 NH 2
SO2NH2 SO 2 NH 2
SO2NMe2 SO 2 NMe 2
3/4H2O3 / 4H 2 O
Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-methoxy-N-(2-morpholinyl-methyl)benzamid:Preparation of 4-amino-5-chloro-2-methoxy-N- (2-morpholinyl-methyl) -benzamide:
(1) Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[(4-ethoxycarbonyl-2-morpholinyl)methyl]-2-methoxybenzamid (6,1g), Kaliumhydroxid (10,1g) und 60ml Isopropylalkohol wurde unter Rühren 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man konzentrierte die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck, verdünnte den Rückstand mit Wasser und extrahierte mit Chloroform. Die organische Schicht wurde dann nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel destillierte man unter vermindertem Druck ab und kristallisierte den Rückstand aus Isopropylalkohol um und erhielt 1,4g der Titelverbindung, F161-162°C.(1) A mixture of 4-amino-5-chloro-N - [(4-ethoxycarbonyl-2-morpholinyl) methyl] -2-methoxybenzamide (6.1 g), potassium hydroxide (10.1 g) and 60 ml of isopropyl alcohol was added with stirring Heated to reflux for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with water and extracted with chloroform. The organic layer was then washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from isopropyl alcohol to obtain 1.4 g of the title compound, F161-162 ° C.
(2) Eine Mischung von 4-Amino-N-[(4-benzyl-2-morpholinyl)~methyl]-5-chlor-methoxybenzarnid (5,0g), 100ml Ethanol und 20 ml Essigsäure hydrierte man bei 25°C über 0,5g Kohle, auf die 10% Palladium aufgebracht war. Nachdem die berechntete Menge Wasserstoff absorbiert war, filtrierte man den Katalysator ab. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft und man erhielt 3,8g der Titelverbindung.(2) A mixture of 4-amino-N - [(4-benzyl-2-morpholinyl) methyl] -5-chloro-methoxybenzamide (5.0 g), 100 mL of ethanol and 20 mL of acetic acid was hydrogenated at 25 ° C 0.5 g of coal, to which 10% palladium was applied. After the calculated amount of hydrogen was absorbed, the catalyst was filtered off. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give 3.8 g of the title compound.
Herstellung von 4-Acetylamino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]benzamid (die gleiche VerbindungPreparation of 4-acetylamino-5-chloro-2-ethoxy-N - [[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] benzamide (the same compound
wie von Beispiel 7):as of Example 7):
Zu einer gerührten Lösung von 4-Acetylamino-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]benzamid (4,0g) in 20ml Dimethylformamid gab man 1,3g N-Chlorsuccinimid hinzu und rührte die erhaltene Mischung 2 Stunden bei70cC. Dann goß man die Reaktionsmischung in Eiswasser und extrahierte mit Diethylether. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der ~ Rückstand wurde aus Aceton umkristallisiert und ergab 3,1g der Titelverbindung, F161-163°C.To a stirred solution of 4-acetylamino-2-ethoxy-N - [[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] benzamide (4.0 g) in 20 ml of dimethylformamide was added 1.3 g of N-chlorosuccinimide and The resulting mixture was stirred at 70 ° C for 2 hours. The reaction mixture was poured into ice-water and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was recrystallized from acetone to give 3.1 g of the title compound, F161-163 ° C.
Das Ausgangsmaterial, 4-Acetylamino-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]benzamid, wurde in im wesentlichen der gleichen Weise hergestellt wie in Beispiel 1 (1) unter Einsatz von 4-Acetylamino-2-ethoxybenzoesäure anstelle von 4-Amino-5-chlor-2-ethoxybenzoesäure wie in Beispiel 1 (1).The starting material, 4-acetylamino-2-ethoxy-N - [[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] benzamide, was prepared in substantially the same manner as in Example 1 (1) using 4 -Acetylamino-2-ethoxybenzoic acid instead of 4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzoic acid as in Example 1 (1).
Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]benzamid (die gleiche Verbindung wie die von Beispiel 1):Preparation of 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N - [[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] benzamide (the same compound as that of Example 1):
(1) Eine Mischung von 4-Acetylamino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]benzamid (2,0g) und 40ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure wurde unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Man neutralisierte die Reaktionsmischung mit wäßriger Natriumhydroxidlösung und extrahierte mit Chloroform. Die organische Schicht trocknete man über Magnesiumsulfat und verdampfte. Den Rückstand kristallisierte man aus Ethanol um und enthielt 1,4g der Titelverbindung, F151-153°C.(1) A mixture of 4-acetylamino-5-chloro-2-ethoxy-N - [[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] benzamide (2.0 g) and 40 ml of 10% hydrochloric acid was added Stirred for 1 hour at reflux and cooled. The reaction mixture was neutralized with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was recrystallized from ethanol and contained 1.4 g of the title compound, F151-153 ° C.
(2) Die freie Base (1 ,Og) wie in Abschnitt (1) dieses Beispiels erhalten, wurde in 25ml Ethanol gelöst und 3 ml eines 35%igen ethanolischen Chlorwasserstoffes hinzugegeben. Die Ausfällung wurde gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, und man erhielt 0,8g des Hydrochlorids der Titelverbindung, F160-163°C.(2) The free base (1, Og) as obtained in section (1) of this example was dissolved in 25 ml of ethanol and 3 ml of a 35% ethanolic hydrogen chloride was added. The precipitate was collected and recrystallized from ethanol to give 0.8 g of the hydrochloride of the title compound, F160-163 ° C.
(3) Die freie Base (1 ,Og), die in der gleichen Weise wie in ABschnitt (1) dieses Beispiels erhalten wurde, löste man in 15 ml heißem Ethanol und gab 0,53g Zitronensäuremonohydrat hinzu. Die Mischung wurde bis zu einer klaren Lösung erhitzt, auf 3ml konzentriert und abgekühlt. Den Niederschlag sammelte man und kristallisierte ihn aus Ethanol um und erhielt 1,2g des Zitrats der Titelverbindung, F143-145°C.(3) The free base (1, Og) obtained in the same manner as in section (1) of this example was dissolved in 15 ml of hot ethanol, and 0.53 g of citric acid monohydrate was added. The mixture was heated to a clear solution, concentrated to 3ml and cooled. The precipitate was collected and recrystallized from ethanol to give 1.2 g of the citrate of the title compound, F143-145 ° C.
(4) Die freie Base (1,0g), in dergleichen Wiese wie in Abschnitt (1) dieses Beispiels erhalten, löste man in 40ml einer heißen 10%igen wäßrigen Zitronensäurelösung und ließ die erhaltene Lösung abkühlen. Der Niederschlag wurde gesammelt und ergab 1,1 g des Zitratdihydrats der Titelverbindung, F110-113°C.(4) The free base (1.0 g) obtained in the same manner as in section (1) of this example was dissolved in 40 ml of a hot 10% aqueous citric acid solution, and the resulting solution was allowed to cool. The precipitate was collected to give 1.1 g of the citrate dihydrate of the title compound, F110-113 ° C.
Beispiele 159-185Examples 159-185
Die Verbindungen der Beispiele 18-22,45-47,52,63-68,79-81,83 und 88-95 wurden durch Chlorieren in im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 157 der geeigneten 4-Acetylaminobenzamidderivate und nachfolgendes Hydrolysieren der erhaltenen 4-Acetylamino-5-chlor-benzamidderivate in im wesentlichen dergleichen Weise wie in Beispiel 158 hergestellt.The compounds of Examples 18-22, 45-47, 52, 63-68, 79-81, 83 and 88-95 were synthesized by chlorination in substantially the same manner as in Example 157 of the appropriate 4-acetylaminobenzamide derivatives, followed by hydrolyzing the obtained 4-Acetylamino-5-chloro-benzamide derivatives prepared in substantially the same manner as in Example 158.
Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]benzamid (die gleiche Verbindung wie des des Beispiels 1):Preparation of 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N - [[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] benzamide (the same compound as that of Example 1):
(1) Zinn(ll)chloriddihydrat (5,4g) wurde zu einer gerührten Mischung von 2,2g 5-Chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]-4-nitrobenzamid, 30ml Ethanol und 30ml Ethylacetat hinzugegeben. Man rührte die Mischung 2 Stunden(1) Tin (II) chloride dihydrate (5.4g) was added to a stirred mixture of 2.2g of 5-chloro-2-ethoxy-N - [[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] -4 nitrobenzamide, 30 ml of ethanol and 30 ml of ethyl acetate. The mixture was stirred for 2 hours
bei 70°C und konzentrierte sie. Der Rückstand wurde mit wäßriger Kaliumcarbonatlösung basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wusch man nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete sie über Magnesiumsulfat und verdampfte. Den Rückstand kristallisierte man aus Ethanol um und erhielt 1,1g der Titelverbindung,at 70 ° C and concentrated it. The residue was basified with aqueous potassium carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulphate and evaporated. The residue was recrystallized from ethanol to give 1.1 g of the title compound,
Das Ausgangsmaterial, 5-Chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]-4-nitrobenzamid, wurde im wesentlichen in der gleichen Weise hergestellt wie in Beispiel 1 (1) unter Verwendung von 5-Chlor-2-ethoxy-4-nitrobenzoesäure anstelle von 4-Amino-5-chlor-2-ethoxybenzoesäure wie in Beispiel 1 (1).The starting material, 5-chloro-2-ethoxy-N - [[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] -4-nitrobenzamide, was prepared in substantially the same manner as in Example 1 (1) below Use of 5-chloro-2-ethoxy-4-nitrobenzoic acid instead of 4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzoic acid as in Example 1 (1).
(2) 1,0g der in Abschnitt (1) dieses Beispiels erhaltenen freien Base wurde in 25ml Ethanol gelöst, und man gab 3 ml eines 35%igen ethanolischen Chlorwasserstoffes hinzu. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 0,8g des Hydrochlorids der Titelverbindung erhielt, F160-163°C.(2) 1.0 g of the free base obtained in the item (1) of this Example was dissolved in 25 ml of ethanol and 3 ml of a 35% ethanolic hydrogen chloride was added. The precipitate was collected and recrystallized from ethanol to give 0.8 g of the hydrochloride of the title compound, F160-163 ° C.
(3) 1,0 g der in gleicher Weise wie in Abschnitt (1) dieses Beispiels erhaltenen freien Base wurde in 15 ml heißem Ethanol gelöst und man gab 0,53g Zitronensäuremonohydrat hinzu. Die Mischung erhitzte man zu einer klaren Lösung, die auf 3 ml konzentriert und abgekühlt wurde. Die Ausfällung sammelte man und kristallisierte sie aus Ethanol um und erhielt 1,2 g des Zitrats der Titelverbindung, F143-145°C(3) 1.0 g of the free base obtained in the same manner as in the item (1) of this Example was dissolved in 15 ml of hot ethanol and 0.53 g of citric acid monohydrate was added. The mixture was heated to a clear solution, which was concentrated to 3 ml and cooled. The precipitate was collected and recrystallized from ethanol to give 1.2 g of the title compound citrate, F143-145 ° C
(4) 1,0g der in dergleichen Weise wie in Abschnitt (1) dieses Beispiels erhaltenen freien Base wurde in 40 ml heißer 10%iger wäßriger Zitronensäurelösung gelöst und man ließ die erhaltene Lösung abkühlen. Der Niederschlag wurde gesammelt und ergab 1,1g des Zitratdihydrats der Titelverbindung, F110-1130C.(4) 1.0 g of the free base obtained in the same manner as in the item (1) of this example was dissolved in 40 ml of hot 10% aqueous citric acid solution, and the resulting solution was allowed to cool. The precipitate was collected and yielded 1.1 g of the title compound Zitratdihydrats, F110-113 0 C.
Beispiele 187-213Examples 187-213
Die Verbindungen der Beispiele 18-22,45-47,52,63-68,79-81,83 und 88-95 wurden in im wesentlichen der gleichen Weise hergestellt wie in Beispiel 186, wozu man die entsprechenden 4-Nitroverbindungen einsetzte.The compounds of Examples 18-22, 45-47, 52, 63-68, 79-81, 83 and 88-95 were prepared in substantially the same manner as in Example 186, using the corresponding 4-nitro compounds.
Herstellung von 4-Amino-N-[(4-benzyl-2-morpholinyl)-methyl]-5-chlor-2-hydroxybenzamid (die gleiche Verbindung wie die des Beispiels 124):Preparation of 4-amino-N - [(4-benzyl-2-morpholinyl) -methyl] -5-chloro-2-hydroxybenzamide (the same compound as that of Example 124):
(1 Zu einer Mischung von 2-Aminomethyl-4-benzylmorpholin (3,1 g), 2-Acetoxy-4-acetylamino-5-chlorbenzoesäure (4,0g) und 40ml Dichlormethan gab man 2,9g i-Ethyl-S-fS-dimethylaminopropylicarbodiimidhydrochlorid und rührte die Mischung 4 Stunden bei 250C. Dann wusch man die Reaktionsmischung nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknete sie über Magnesiumsulfat und verdampfte unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde in 80ml Ethanol gelöst und 30ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure hinzugegeben. Die Mischung erhitzte man 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß und konzentrierte sie unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde mit wäßriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wusch man nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknete sie über Magnesiumsulfat und verdampfte unter vermindertem Druck. Den Rückstand kristallisierte man aus Isopropylalkohol um und erhielt das Monohydrat der Titelverbindung (3,0g), F153-155°C.(1) To a mixture of 2-aminomethyl-4-benzylmorpholine (3.1 g), 2-acetoxy-4-acetylamino-5-chlorobenzoic acid (4.0 g) and 40 ml of dichloromethane was added 2.9 g of i-ethyl-S- fS-dimethylaminopropylicarbodiimidhydrochlorid and the mixture was stirred for 4 hours at 25 0 C. Then wash the reaction mixture successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, it was dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. the residue was dissolved in 80ml of ethanol and 30ml of 10% hydrochloric acid The mixture was refluxed for 2 hours with stirring and concentrated under reduced pressure The residue was neutralized with aqueous sodium bicarbonate solution and extracted with chloroform The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated The residue was crystallized from isopropyl alcohol and the monohydrate of the title compound (3.0g), F153-155 ° C.
(2) Zu einer gerührten Suspension von 0,52g 60%igem Natriumhydrid in 20 ml Dimethylformamid gab man unter Eiskühlen eine Lösung von 0,81 g Ethandiol in 5 ml Dimethylformamid hinzu. Nach dem Rühren der Mischung für eine halbe Stunde bei 25°C gab man 3,4g 4-Amino-N-[(4-benzyl-2-morpholinyl)-methyl]-5-chlor-2-methoxybenzamid hinzu und rührte die Mischung 1 Stunde bei 1000C. Nachdem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck verdampft. Den Rückstand verdünnte man mit Wasser, wusch mit Chloroform und neutralisierte mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhielt 2,3 g des Monohydrats der Titelverbindung, F153-1550C.(2) To a stirred suspension of 0.52 g of 60% sodium hydride in 20 ml of dimethylformamide was added under ice-cooling, a solution of 0.81 g of ethanediol in 5 ml of dimethylformamide. After stirring the mixture for half an hour at 25 ° C, 3.4 g of 4-amino-N - [(4-benzyl-2-morpholinyl) -methyl] -5-chloro-2-methoxybenzamide were added and the mixture was stirred 1 hour at 100 ° C. After cooling, the reaction mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was diluted with water, washed with chloroform and neutralized with 10% hydrochloric acid. The precipitate was collected, washed with water and recrystallized from isopropyl alcohol. This gave 2.3 g of the monohydrate of the title compound, F153-155 0 C.
Die folgenden Verbindung wurden im wesentlichen in der gleichen Weise wie in diesem Beispiel unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt:The following compounds were prepared in substantially the same manner as in this example using the appropriate starting materials:
4-Amino-5-chlor-N-[[4-(2-chlorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]-2-hydroxybenzamid, F183-185°C (umkristallisiert aus Ethanol), 4-Amino-5-chlor-N-[[4-(3-chlorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]-2-hydroxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[[4-(4-chlorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]-2-hydroxybenzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[[4-(2-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]-2-hydroxy benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[[4-(3-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]-2-hydroxy benzamid, 4-Amino-5-chlor-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]-2-hydroxybenzamid, Öl, 4-Amino-5-chlor-2-hydroxy-N-[[4-(2-pyridyl)methyl-2-morpholinyl]-methyl]benzamid, 4-Amino-5-chlor-2-hydroxy-N-[[4-(3-pyridyl)methyl-2-morpholinyl]-methyl]benzamid, 4-Amino-5-chlor-2-hydroxy-N-[[4-(4-pyridyl)methyl-2-morpholinyl]methyl]benzamid und 4-Amino-5-chlor-N-[[4-[3-(4-chlorphenoxy)propyl]-2-morpholinyl]methyl]-2-hydroxybenzamid.4-Amino-5-chloro-N - [[4- (2-chlorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] -2-hydroxybenzamide, F183-185 ° C (recrystallized from ethanol), 4-amino-5-chloro N - [[4- (3-chlorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] -2-hydroxybenzamide, 4-amino-5-chloro-N - [[4- (4-chlorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] - 2-hydroxybenzamide, 4-amino-5-chloro-N - [[4- (2-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] -2-hydroxybenzamide, 4-amino-5-chloro-N - [4- (3-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] -2-hydroxybenzamide, 4-amino-5-chloro-N - [[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] -2-hydroxybenzamide, oil , 4-Amino-5-chloro-2-hydroxy-N - [[4- (2-pyridyl) methyl-2-morpholinyl] methyl] benzamide, 4-amino-5-chloro-2-hydroxy-N- [ [4- (3-pyridyl) methyl-2-morpholinyl] methyl] benzamide, 4-amino-5-chloro-2-hydroxy-N - [[4- (4-pyridyl) methyl-2-morpholinyl] methyl] benzamide and 4-amino-5-chloro-N - [[4- [3- (4-chlorophenoxy) propyl] -2-morpholinyl] methyl] -2-hydroxybenzamide.
Herstellung von 4-Amino-N-[(4-benzyl-2-morpholinyl)-methyl]-2-butoxy-5-chlorbenzamid (die gleiche Verbindung wie die des Beispiels 88):Preparation of 4-amino-N - [(4-benzyl-2-morpholinyl) -methyl] -2-butoxy-5-chlorobenzamide (the same compound as that of Example 88):
Zu einer gerührten Lösung von 4,0g 4-Amino-N-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methyl]-5-chlor-2-hydroxybenzamid in 1 N wäßriger Natriumhydroxidlösung (32ml) gab man 3,4g Tetrabutylammoniumbromid und eine Lösung von 4,3g Butylbromid in 32ml Dichlormethan hinzu. Man rührte die Reaktionsmischung 15 Stunden bei 250C und konzentrierte sie unter vermindertem Druck. Zum Rückstand gab man Ethylacetat. Die organische Schicht wusch man nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknete sie über Magnesiumsulfat und verdampfte unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde mit Methanol-Chloroform (5:95) auf Silicagel chromatographiertund ergab 5,5g der Titelverbindung als Öl. Die so erhaltene freie Base wurde in 20 ml heißem Ethanol gelöst und 1,5 g Fumarsäure hinzugegeben. Die Lösung wurde einige Zeit gerührt. Man sammelte den Niederschlag und kristallisierte ihn aus Ethanol um. Es wurden 4,6g des Fumarathemihydrats derTitelverbindung erhalten, F188-190°C.To a stirred solution of 4.0 g of 4-amino-N - [(4-benzyl-2-morpholinyl) methyl] -5-chloro-2-hydroxybenzamide in 1 N aqueous sodium hydroxide solution (32 ml) was added 3.4 g of tetrabutylammonium bromide and a Add solution of 4.3 g of butyl bromide in 32 ml of dichloromethane. The reaction mixture was stirred for 15 hours at 25 0 C and concentrated under reduced pressure. To the residue was added ethyl acetate. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel with methanol-chloroform (5:95) to give 5.5 g of the title compound as an oil. The free base thus obtained was dissolved in 20 ml of hot ethanol and added with 1.5 g of fumaric acid. The solution was stirred for a while. The precipitate was collected and recrystallized from ethanol. There was obtained 4.6 g of the fumarate hemihydrate of the title compound, F188-190 ° C.
Beispiel 216-242Example 216-242
Die Verbindungen der Beispiele 1,18-22,45-47,52,63-68,79-81,83 und 89-95 wurden in im wesentlichen der gleichen Weise wie in Beispiel 215 unter Einsatz der entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt.The compounds of Examples 1,18-22,45-47,52,63-68,79-81,83 and 89-95 were prepared in substantially the same manner as in Example 215 using the appropriate starting materials.
Herstellung von 2-[(4-Amino-5-chlor-2-ethoxybenzoyl)aminomethyl]-4-(2-chlorbenzyl)-4-methylmorpholiniumjodid: Zu einer Lösung von 2,4g4-Amino-5-chlor-N-[[4-(2-chlorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]-2-ethoxybenzamid in 100 ml Methanol gab man 4,0g Methyljodid hinzu und rührte die Mischung 24 Stunden bei 25°C. Zu der Reaktionsmischung fügte man die richtige Menge an Holzkohle hinzu, erhitzte die Mischung für einige Zeit und filtrierte. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf etwa 10ml konzentriert. Man sammelte den Niederschlag und kristallisierte ihn aus Methanol um und erhielt 1,6g des Hemihydrats der Titelverbindung, F184-1880C.Preparation of 2 - [(4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzoyl) aminomethyl] -4- (2-chlorobenzyl) -4-methylmorpholinium iodide: To a solution of 2,4g4-amino-5-chloro-N- [ [4- (2-chlorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] -2-ethoxybenzamide in 100 ml of methanol was added with 4.0 g of methyl iodide and the mixture was stirred at 25 ° C for 24 hours. To the reaction mixture was added the right amount of charcoal, heated the mixture for some time and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to about 10 ml. Was collected and the precipitate crystallized from methanol to him and obtained 1.6 g of the hemihydrate of the title compound, F184-188 0 C.
Herstellung von 4-Amino-5-chlor-N-[[4-(2-chlorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]-2-ethoxybenzamid-N-oxid:Preparation of 4-amino-5-chloro-N - [[4- (2-chlorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] -2-ethoxybenzamide N-oxide:
Zu einer gerührten Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[[4-(2-chlorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]-2-ethoxybenzamid (4,0g) in 150ml Methanol gab man 1,2 g 30%iges wäßriges Hydrogenperoxid hinzu. Nach dem Erhitzen der Mischung für 8 Stunden am Rückfluß wurden weitere 1,2 g 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxids hinzugefügt, und dann erhitzte man die Reaktionsmischung unter Rühren für weitere 24 Stunden am Rückfluß. Das Lösungsmittel destillierte man unter vermindertem Druck ab und gab Chloroform und Wasser zu dem Rückstand hinzu. Die Mischung wurde für etwa 30 Minuten gerührt. Man sammelte den Niederschlag und kristallisierte ihn aus Isopropylalkohol-Diisopropylether um und erhielt 0,6g der Titelverbindung, F154-157°C.To a stirred solution of 4-amino-5-chloro-N - [[4- (2-chlorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] -2-ethoxybenzamide (4.0 g) in 150 mL of methanol was added 1.2 g of 30 Added% aqueous hydrogen peroxide. After refluxing the mixture for 8 hours, another 1.2 g of 30% aqueous hydrogen peroxide was added and then the reaction mixture was heated to reflux with stirring for an additional 24 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, and chloroform and water were added to the residue. The mixture was stirred for about 30 minutes. The precipitate was collected and recrystallized from isopropyl alcohol-diisopropyl ether to yield 0.6 g of the title compound, F154-157 ° C.
Die in den vorgenannten Beispielen eingesetzten Ausgangsmaterialien wurden folgendermaßen hergestellt:The starting materials used in the above examples were prepared as follows:
Herstellung von 2-Aminomethyl-4-benzylmorpholin:Preparation of 2-aminomethyl-4-benzylmorpholine:
(1) Eine Mischung von 86,4g 4-Benzyl-2-chlormethylmorpholin, 78,0g Phthalimidkaliumsalz und 700ml Dimethylformamid wurde für 5 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Man goß die Reaktionsmischung in Eiswasser. Der angefallene Niederschlag wurde gesammelt und aus Isopropylalkohol umkristallisiert.(1) A mixture of 86.4 g of 4-benzyl-2-chloromethylmorpholine, 78.0 g of phthalimide potassium salt and 700 ml of dimethylformamide was refluxed for 5 hours with stirring. The reaction mixture was poured into ice-water. The resulting precipitate was collected and recrystallized from isopropyl alcohol.
Es wurden 107g N-[(4-Benzyl-2-morpholinyl)methyl]phthalimid, F136-139°C, erhalten. Das Ausgangsmateriai, 4-Benzyl-2-chlormethylmorphoHn, wurde nach dem Verfahren von F. Loftus (Syn. Commun., 10,59-73 [1980]) hergestellt.There were obtained 107 g of N - [(4-benzyl-2-morpholinyl) methyl] phthalimide, F136-139 ° C. The starting material, 4-benzyl-2-chloromethylmorphoHn, was prepared by the method of F. Loftus (Syn Commun., 10, 59-73 [1980]).
(2) Eine Mischung der obigen Phthalimidverbindung (67,2g), 20,0g 85%igem Hydrazinhydrat und 180 ml Ethanol wurde 30 Minuten unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung filtrierte man, verdünnte das Filtrat mit Wasser und extrahierte mit Chloroform. Die organische Schicht wurde mit einer geringen Menge Wasser und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel destillierte man unter vermindertem Druck ab und erhielt 33,5 g der Titelverbindung als Öl. Die Behandlung der freien Base mit Fumarsäure in heißem Ethanol ergab das Difumarat der Titelverbindung, F166-170°C.(2) A mixture of the above phthalimide compound (67.2 g), 20.0 g of 85% hydrazine hydrate and 180 ml of ethanol was heated at reflux for 30 minutes while stirring. The reaction mixture was filtered, the filtrate diluted with water and extracted with chloroform. The organic layer was washed with a small amount of water and then with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give 33.5 g of the title compound as an oil. Treatment of the free base with fumaric acid in hot ethanol gave the difumarate of the title compound, F166-170 ° C.
Herstellung von 2-Aminomethyl-4-phenylmorpholin:Preparation of 2-aminomethyl-4-phenylmorpholine:
Die Titelverbindung wurde in im wesentlichen der gleichen Weise hergestellt wie im Bezugsbeispiel 1 (1) und (2) unter Verwendung von 2-Chlormethyl-4-phenylmorpholin anstelle des in Bezugsbeispiel 1(1) eingesetzten 4-Benzyl-2-chlormethylmorpholins.The title compound was prepared in substantially the same manner as in Reference Examples 1 (1) and (2) using 2-chloromethyl-4-phenylmorpholine in place of the 4-benzyl-2-chloromethylmorpholine used in Reference Example 1 (1).
Herstellung von 2-Aminomethyl-4-benzylmorpholin:Preparation of 2-aminomethyl-4-benzylmorpholine:
(1) Eine Mischung von 15,0g 4-Benzyl-2-chlormethylmorpholin, 8,6g Natriumazid und 150ml Dimethylformamid wurde 2 Stunden bei 1300C gerührt. Die Reaktionsmischung verdünnte man mit Wasser und extrahierte mit Diethylether. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättiger wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel destillierte man unter vermindertem Druck ab und erhielt 15g 2-Azidomethyl-4-benzylmorpholin als Öl.(1) A mixture of 15.0 g of 4-benzyl-2-chloromethylmorpholine, 8.6 g sodium azide and 150 ml of dimethylformamide was stirred for 2 hours at 130 0 C. The reaction mixture was diluted with water and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 15 g of 2-azidomethyl-4-benzylmorpholine as an oil.
(2) Eine Lösung von 2-Azidomethyl-4-benzylmorpholin (15g) in 40 ml Toluol wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 70%igem Natrium- bis (2-methoxyethoxy)aluminiumhydrid in 60 ml Toluol, das auf -5°C gekühlt war, hinzugegeben. Die Reaktionsmischung rührte man 1,5 Stunden bei25°Cund kühlte auf 10°C ab. Der Überschuß an Reduktionsmittel wurde durch vorsichtige Zugabe von 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung zersetzt. Die organische Schicht trennte man ab und wusch sie nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und trocknete sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man die Titelverbindung als Öl (11g).(2) A solution of 2-azidomethyl-4-benzylmorpholine (15 g) in 40 ml of toluene was added dropwise to a stirred solution of 70% sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride in 60 ml of toluene, kept at -5 ° C cooled, added. The reaction mixture was stirred at 25 ° C for 1.5 hours and cooled to 10 ° C. The excess reducing agent was decomposed by careful addition of 10% aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was separated and washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. Removal of the solvent under reduced pressure gave the title compound as an oil (11g).
Herstellung von 2-Acetylaminomethyl-4-benzylmorpholin:Preparation of 2-acetylaminomethyl-4-benzylmorpholine
Eine Mischung von N-[(4-Benzyl-2-morpholinyl)methyl]-phthalimid(162g), 85%igem Hydrazinhydrat (43,3 g) und 100 ml Ethanol wurde 20 Minuten unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Man filtrierte die Reaktionsmischung, verdünnte das Filtrat mit Wasser und extrahierte mit Chloroform. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit einer geringen Menge Wasser und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Zum Filtrat gab man langsam 98,3g Acetanhydrid und rührte die erhaltene Mischung 2 Stunden bei 250C. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit wäßriger Natriumhydroxidlösung, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel destillierte man unter vermindertem Druck ab und kristallisierte den Rückstand aus Toluol um. Man erhielt 101g der Titelverbindung, F110-1110C.A mixture of N - [(4-benzyl-2-morpholinyl) methyl] phthalimide (162 g), 85% hydrazine hydrate (43.3 g) and 100 ml of ethanol was refluxed for 20 minutes with stirring. The reaction mixture was filtered, the filtrate was diluted with water and extracted with chloroform. The organic layer was separated, washed with a small amount of water and then with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and filtered. To the filtrate was added slowly 98,3g of acetic anhydride and stirring the mixture for 2 hours at 25 0 C. The reaction mixture was washed successively with aqueous sodium hydroxide, water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was recrystallized from toluene. This gave 101 g of the title compound, F110-111 0 C.
Bezugsbeispiel 5Reference Example 5
Herstellung von 2-Acetylaminomethylmorpholin:Preparation of 2-acetylaminomethylmorpholine:
120g 2-Acetylaminomethyl-4-benzylmorpholin löste man in einer Mischung von 1000ml Ethanol und 30ml Essigsäure und hydrierte bei 60°Cüber5g Kohle mit 10% darauf aufgebrachtem Palladium. Nachdem die berechnete Menge an Wasserstoff absorbiert war, filtrierte man den Katalysator ab. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft und ergab die Titelverbindung als Öl.120 g of 2-acetylaminomethyl-4-benzylmorpholine were dissolved in a mixture of 1000 ml of ethanol and 30 ml of acetic acid and hydrogenated at 60 ° Cüber5g coal with 10% palladium applied thereto. After the calculated amount of hydrogen was absorbed, the catalyst was filtered off. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound as an oil.
Herstellung von 2-Acetylaminomethyl-4-(4-fluorbenHyl)morpholin:Preparation of 2-acetylaminomethyl-4- (4-fluorobenHyl) morpholine:
Eine Mischung von 7,0g 2-Acetylaminomethylmorpholin, 12g 4-Fluorbenzylchlorid, 56g Kaliumcarbonat, 1 g Kaliumiodid und 100ml Methylethylketon wurde 17 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung filtrierte man und konzentrierte das Filtrat unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde mit Wasser verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht trennte man ab, wusch sie nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und trocknete sie über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert und ergab 9,3g der Titelverbindung, F120-122°C.A mixture of 7.0 g of 2-acetylaminomethylmorpholine, 12 g of 4-fluorobenzyl chloride, 56 g of potassium carbonate, 1 g of potassium iodide and 100 ml of methyl ethyl ketone was refluxed for 17 hours with stirring. The reaction mixture was filtered, and the filtrate concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water and extracted with chloroform. The organic layer was separated, washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was recrystallized from toluene to give 9.3 g of the title compound, F120-122 ° C.
Die verschiedenen in der folgenden Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen wurden in im wesentlichen der gleichen Weise hergestellt wie in Bezugsbeispiel 6, wobei man anstelle des in Bezugsbeispiel 6 eingesetzten 4-Fluorbenzylchlorids die entsprechenden Alkylierungsmittel benutzte.The various compounds shown in Table 7 below were prepared in substantially the same manner as in Reference Example 6 using the corresponding alkylating agents in place of the 4-fluorobenzyl chloride used in Reference Example 6.
Bezugsbeispielreference example
CH2NHACCH2NHAC
CHCH
CHz CH2CHz CH2
CHCH
-0-B-0-B
C H 2-F-CH 2 F-
2-yy-M e2-yy M e
C HC H
C H i~q YM eCH i ~ q YM e
CF3 CF 3
QMeQMe
F CC)F CC)
111-112 108-109111-112 108-109
107-109 79- 82107-109 79-82
93- 9693-96
92- 94 89- 9092-94 89-90
93- 96 97- 9893-96 97-98
107-108107-108
94- 95 oil94-95 oil
68- 7068-70
Rekrist. LösungsmRekrist. Solv
T-E T-HT-E T-H
PE-EPE-E
T-HT-H
- wird fortgesetzt -- to be continued -
Tabelle 7 (Fortsetzung) Table 7 (continued)
- wird fortgesetzt -- to be continued -
Tabelle 7 (Fortsetzung) Table 7 (continued)
Bezugsbeispiel 56Reference Example 56
Herstellung von 2-Aminomethyl-4-(4-fluorbenzyl)-morpholin:Preparation of 2-aminomethyl-4- (4-fluorobenzyl) -morpholine:
Eine Lösung von 3,0g 2-Acetylaminomethyl-4-(4-fluorbenzyl)-morpholin in 50 ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure wurde 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung stellte man mit wäßriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 11 ein und extrahierte mit Chloroform. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man die Titelverbindung als Öl.A solution of 3.0 g of 2-acetylaminomethyl-4- (4-fluorobenzyl) -morpholine in 50 ml of 10% hydrochloric acid was refluxed for 4 hours with stirring. The reaction mixture was adjusted to pH 11 with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. Removal of the solvent under reduced pressure gave the title compound as an oil.
Herstellung von 2-Aminomethyl-4-substituierten Morpholinen:Preparation of 2-Aminomethyl-4-substituted Morpholines:
Die Titelverbindungen wurden in im wesentlichen dergleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 56 hergestellt, wobei anstelle des in Bezugsbeispiel 56 eingesetzten 2-Acetylaminomethyl-4-(4-fluorbenzyl)morpholins die Produkte der Bezugsbeispiele 4,7-18, 21-33,38-41 und 53-55 eingesetzt wurden.The title compounds were prepared in substantially the same manner as in Reference Example 56, substituting for the 2-acetylaminomethyl-4- (4-fluorobenzyl) morpholine used in Reference Example 56, the products of Reference Examples 4, 7-18, 21-33, 38-41 and 53-55 were used.
Bezugsbeispiel 58Reference Example 58
Herstellung von 2-Aminomethyl-4-[3-(4-chlorphenoxy)propyl]-morpholin:Preparation of 2-aminomethyl-4- [3- (4-chlorophenoxy) propyl] -morpholine
Eine Mischung von 3,3g 2-Acetylaminomethyl-4-[3-(4-chlorphenoxy)propyl]morpholin und 60ml 10%igerwäßriger Natriumhydroxidlösung wurde unter Rühren 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung extrahierte man mit Chloroform und wusch die organische.Schicht nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und trocknete sie über Magnesiumsulfat Die Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung als Öl.A mixture of 3.3 g of 2-acetylaminomethyl-4- [3- (4-chlorophenoxy) propyl] morpholine and 60 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution was refluxed with stirring for 20 hours. The reaction mixture was extracted with chloroform and the organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. Removal of the solvent under reduced pressure gave the title compound as an oil.
Bezugsbeispiel 59Reference Example 59
Herstellung von 2-Aminomethyl-4-substituierten Morpholinen:Preparation of 2-Aminomethyl-4-substituted Morpholines:
Die Titelverbindungen wurden in im wesentlichen der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 58 hergestellt, wobei man anstelle des im Bezugsbeispiel 58 eingesetzten 2-Acetylaminornethyl-4-[3-(4-chlorphenoxy)propyl]morpholins die Produkte der Bezugsbeispiele 19,20,34-37,42-45,47-52 und 55 einsetzte.The title compounds were prepared in substantially the same manner as in Reference Example 58 using, instead of the 2-acetylaminomethyl-4- [3- (4-chlorophenoxy) propyl] morpholine employed in Reference Example 58, the products of Reference Examples 19, 20, 34 37, 42-45, 47-52 and 55.
Bezugsbeispiel 60Reference Example 60
Herstellung von 2-Aminomethyl-4-ethoxycarbonylmorpholin:Preparation of 2-aminomethyl-4-ethoxycarbonylmorpholine
(1) Zu einer gerührten Lösung von 30,0g N-[(4-Benzyl-2-morpholinyl)methyl]phthalimid in 200 ml Toluol wurden 19,4g Ethylchlorformiattropfenweise bei 600C hinzugegeben und die Mischung 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die· Reaktionsmischung wurde dann nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, und den Rückstand kristallisierte man aus Isopropylalkohol-Diethyletherum und erhielt N-[(4-Ethoxycarbonyl-2-morpholinyl)rnethyl]phthalimid (27,8g), Fl 13— 115°C.(1) To a stirred solution of 30.0 g N - phthalimide [(4-benzyl-2-morpholinyl) methyl] in 200 ml of toluene was added 19.4 g Ethylchlorformiattropfenweise at 60 0 C and the mixture heated for 1 hour with stirring at reflux , The reaction mixture was then washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was crystallized from isopropyl alcohol-diethyl ether to give N - [(4-ethoxycarbonyl-2-morpholinyl) methyl] phthalimide (27.8 g), Fl 13-115 ° C.
(2) Eine Mischung von 10,0gN-[(4-Ethoxycarbonyl-2-morpholinyl)methyl]phthalimid,2,9g85%igeriHydrazinhydratsund10ml Ethanol wurde 10 Minuten unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Man filtrierte die Reaktionsmischung und extrahierte das Filtrat mit Chloroform. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab die Titelverbindung (5,8g) als Öl.(2) A mixture of 10.0 g of N - [(4-ethoxycarbonyl-2-morpholinyl) methyl] phthalimide, 2.9 g of 85% trihydrazine hydrate and 10 ml of ethanol was refluxed for 10 minutes with stirring. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. Removal of the solvent under reduced pressure gave the title compound (5.8 g) as an oil.
Bezugsbeispiel 61Reference Example 61
Herstellung von 4-Benzyl-2-cyanmethylmorpholin:Preparation of 4-benzyl-2-cyanomethylmorpholine:
Eine Mischung von 4-Benzyl-2-chlormethylmorpholin (22,5g), Kaliumcyanid (13g), Kaliumiodid (1g) und 40ml Dimethylsulfoxid wurde 5 Stunden unter Rühren auf 12O0C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wusch man mit Wasser, trocknete sie über Natriumsulfat und verdampfte, wobei man 20g der Titelverbindung als Öl erhielt.A mixture of 4-benzyl-2-chloromethylmorpholine (22.5 g), potassium cyanide (13g), potassium iodide (1g) and 40ml of dimethylsulfoxide was heated with stirring to 12O 0 C for 5 hours. The reaction mixture was cooled, diluted with water and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to give 20 g of the title compound as an oil.
Bezugsbeispiel 62Reference Example 62
Herstellung von 2-(2-Aminoethyl)-4-benzylmorpholin:Preparation of 2- (2-aminoethyl) -4-benzylmorpholine:
Eine Lösung von 20g 4-Benzyl-2-cyanmethylmorpholin in einer Mischung von 160ml Ethanol und 10ml 28%igem Ammoniakwasser wurde über 2g feuchtem Raneynickel bei 250C 2 Stunden hydriert. Dann filtrierte man den Katalysator ab und verdampfte das Filtrat unter vermindertem Druck. Das als Rückstand verbliebene Öl (16,5 g) wurde mit einer Lösung von Maleinsäure in Ethanol behandelt und ergab das Maleat, das aus Ethanol-Ethylacetat umkristallisiert das Sesquimaleat der Titelverbindung, F123-1250C, ergab.A solution of 20 g of 4-benzyl-2-cyanomethylmorpholine in a mixture of 160 ml of ethanol and 10 ml of 28% ammonia water was hydrogenated over 2 g of wet Raneynickel at 25 0 C for 2 hours. Then, the catalyst was filtered off and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residual oil as the residue (16.5 g) was treated with a solution of maleic acid in ethanol and the maleate, the recrystallized from ethanol-ethyl acetate gave the Sesquimaleat of the title compound, F123-125 0 C, resulted.
Bezugsbeispiel 63Reference Example 63
Herstellung von 2-(2-Hydroxyethyl)-4-benzylmorpholin:Preparation of 2- (2-hydroxyethyl) -4-benzylmorpholine:
Eine Lösung von 41 g^-Ethoxycarbonylmethyl^-benzylmorpholin in 100 ml Diethylether wurde tropfenweise zu einer gerührten Suspension von 59,2g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Diethylether hinzugegeben. Die Reaktionsmischung rührte man 1 Stunde bei 250C. Der Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid wurde durch aufeinanderfolgende Zugabe von Ethylacetat und Wasser zersetzt. Die unlöslichen Materialien filtrierte man ab und verdampfte das Filtrat, wobei man 34,4g der Titelverbindung als Öl erhielt. Das Ausgangsmaterial, 2-Ethoxycarbonylmethyl-4-benzylmorpholin, wurde nach dem Verfahren von F. Loftus (Syn. Commun., 10,59-73 [1980]) hergestellt.A solution of 41 g of ethoxycarbonylmethyl-benzylmorpholine in 100 ml of diethyl ether was added dropwise to a stirred suspension of 59.2 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of diethyl ether. The reaction mixture was stirred at 25 ° C. for 1 hour. The excess of lithium aluminum hydride was decomposed by successive addition of ethyl acetate and water. The insoluble materials were filtered off and the filtrate evaporated to give 34.4 g of the title compound as an oil. The starting material, 2-ethoxycarbonylmethyl-4-benzylmorpholine, was prepared by the method of F. Loftus (Syn Commun., 10, 59-73 [1980]).
Herstellung von 2-(2-Acetoxyethyl)-4-benzylmorpholin:Preparation of 2- (2-acetoxyethyl) -4-benzylmorpholine:
Zu einer Mischung von 2-(2-Hydroxyethyl)-4-benzylmorpholin (27,7g), 28ml Triethylamin und 100ml Ethylacetat gab man tropfenweise Acetanhydrid (17,8 ml) hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei 250C gerührt und unter vermindertem Druck verdampft. Den Rückstand löste man in Chloroform undchromatographierteihn auf Silicagel. Die die Titelverbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und verdampft, wobei man 29,1 g der Titelverbindung als Öl erhielt.To a mixture of 2- (2-hydroxyethyl) -4-benzylmorpholine (27.7 g), 28 ml of triethylamine and 100 ml of ethyl acetate was added dropwise acetic anhydride (17.8 ml). The reaction mixture was stirred for 1 hour at 25 0 C and evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform and chromatographed on silica gel. The fractions containing the title compound were collected and evaporated to give 29.1 g of the title compound as an oil.
Herstellung von 2-(2-Acetoxyethyl)-4-benzyloxycarbonylmorpholin:Preparation of 2- (2-acetoxyethyl) -4-benzyloxycarbonylmorpholine:
Zu einer Lösung von 29,2g 2-(2-Acetoxyethyl)-4-benzylmorpholin in 200 ml Acetonitril gab man tropfenweise 24,4g Benzylchlorformiat hinzu. Man erhitzte die Reaktionsmischung 30 Minuten am Rückfluß, kühlte sie und verdampfte unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert. Das Eluat mit Hexan wurde verworfen, und die nachfolgenden Eluate mit Hexan-Chloroform (1:1) wurden gesammelt und verdampft, wobei man 24,5g der Titelverbindung als Öl erhielt.To a solution of 29.2 g of 2- (2-acetoxyethyl) -4-benzylmorpholine in 200 ml of acetonitrile was added dropwise 24.4 g of benzyl chloroformate. The reaction mixture was refluxed for 30 minutes, cooled and evaporated under reduced pressure. The residue was chromatographed on silica gel. The eluate with hexane was discarded and the subsequent eluates with hexane-chloroform (1: 1) were collected and evaporated to give 24.5 g of the title compound as an oil.
Herstellung von 2-(2-Hydroxyethyl)-4-benzyloxycarbonylmorpholin:Preparation of 2- (2-hydroxyethyl) -4-benzyloxycarbonylmorpholine:
Eine Mischung von 2-(2-Acetoxyethyl)-4-benzyloxycarbonylmorpholin (24,5g), 8,9g Kaliumhydroxid, 40ml Ethanol und 40ml Wasser wurde 30 Minuten am Rückfluß erhitzt und unter vermindertem Druck konzentriert. Zum Rückstand gab man Wasser hinzu und extrahierte die Mischung mit Diethylether. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft, wobei man 15g der Titelverbindung als Öl erhielt.A mixture of 2- (2-acetoxyethyl) -4-benzyloxycarbonylmorpholine (24.5g), 8.9g potassium hydroxide, 40ml ethanol and 40ml water was heated at reflux for 30 minutes and concentrated under reduced pressure. To the residue was added water and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to give 15 g of the title compound as an oil.
Herstellung von 2-(2-Chlorethyl)-4-benzyloxycarbonylmorpholin:Preparation of 2- (2-chloroethyl) -4-benzyloxycarbonylmorpholine:
Zu einer Mischung von 2-(2-Hydroxyethyl)-4-benzyloxycarbonylmorpholin (15g), 1 ml Dimethylformamid und 50 ml Chloroform gab man tropfenweise 16,3ml Thionylchlorid hinzu. Man erhitzte die Mischung 2 Stunden am Rückfluß, ließ sie abkühlen und verdampfte unter vermindertem Druck, wobei man 16g der Titelverbindung als Öl erhielt.To a mixture of 2- (2-hydroxyethyl) -4-benzyloxycarbonylmorpholine (15 g), 1 ml of dimethylformamide and 50 ml of chloroform was added dropwise 16.3 ml of thionyl chloride. The mixture was refluxed for 2 hours, allowed to cool and evaporated under reduced pressure to give 16 g of the title compound as an oil.
Herstellung von 2-(2-Cyanethyl)-4-benzyloxycarbonylmorpholin:Preparation of 2- (2-cyanoethyl) -4-benzyloxycarbonylmorpholine:
Eine Mischung von 16g 2-(2-Chlorethyl)-4-benzyloxycarbonylmorpholin, 6,3g Kaliumcyanid, 1g Kaliumiodid und 50ml Dimethylformamid erhitzte man 5 Stunden unter Rühren auf 1000C. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht trocknete man über Natriumsulfat und verdampfte. Den Rückstand kristallisierte man aus Diethylether-Hexan und erhielt 10,7g der Titelverbindung, F59-60°C.A mixture of 16 g of 2- (2-chloroethyl) -4-benzyloxycarbonylmorpholine, 6.3 g of potassium cyanide, 1 g of potassium iodide and 50 ml of dimethylformamide was heated with stirring to 100 0 C for 5 hours. After cooling, the reaction mixture was diluted with water and extracted with diethyl ether , The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated. The residue was crystallized from diethyl ether-hexane to give 10.7 g of the title compound, F59-60 ° C.
Herstellung von 2-(2-Cyanethyl)morpholin:Preparation of 2- (2-cyanoethyl) morpholine:
Eine Lösung von 10,7g 2-(2-Cyanethyl)-4-benzyloxycarbonylmorpholin in 60ml Ethanol wurde bei 25°C über 1 g Kohle mit 5% Palladium darauf hydriert. Nachdem die berechnete Menge an Wasserstoff absorbiert war, filtrierte man den Katalysator ab. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft und ergab 5,4g der Titelverbindung als Öl.A solution of 10.7 g of 2- (2-cyanoethyl) -4-benzyloxycarbonylmorpholine in 60 ml of ethanol was hydrogenated thereon at 25 ° C over 1 g of charcoal with 5% palladium. After the calculated amount of hydrogen was absorbed, the catalyst was filtered off. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give 5.4 g of the title compound as an oil.
Herstellung von 2-(2-Cyanethyl)-4-benzylmorpholin:Preparation of 2- (2-cyanoethyl) -4-benzylmorpholine:
Eine Mischung von 5,4g 2-(2-Cyanethyl)morpholin, 5,4g Benzylchlorid, 5,4g Kaliumcarbonat, 0,5g Kaliumiodid und 30ml Methylethylketon wurde 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen filtrierte man die Reaktionsmischung und konzentrierte das Filtrat. Den Rückstand löste man in Diethylether und extrahierte die Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure. Die Extrakte wurden mit verdünnter wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht trocknete man über Natriumsulfat und verdampfte, wobei man 8g der Titelverbindung als Öl erhielt.A mixture of 5.4 g of 2- (2-cyanoethyl) morpholine, 5.4 g of benzyl chloride, 5.4 g of potassium carbonate, 0.5 g of potassium iodide and 30 ml of methyl ethyl ketone was heated at reflux for 1 hour. After cooling, the reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in diethyl ether and the solution extracted with dilute hydrochloric acid. The extracts were basified with dilute aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated to give 8 g of the title compound as an oil.
Herstellung von 2-(3-Aminopropyl)-4-benzylmorpholin:Preparation of 2- (3-aminopropyl) -4-benzylmorpholine:
Eine Lösung von 8g 2-(2-Cyanethyl)-4-benzylmorpholin in einer Mischung von 60 ml Ethanol und 4ml 28%igem Ammoniakwasser wurde bei 250C über Raneynickel hydriert. Nachdem die berechnete Menge Wasserstoff absorbiert worden war, filtrierte man den Katalysator ab. Das Filtrat verdampfte man unter vermindertem Druck und erhielt 7 g der Titelverbindung als Öl.A solution of 8 g of 2- (2-cyanoethyl) -4-benzylmorpholine dissolved in a mixture of 60 ml ethanol and 4 ml of 28% ammonia water was hydrogenated at 25 0 C over Raney nickel. After the calculated amount of hydrogen was absorbed, the catalyst was filtered off. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give 7 g of the title compound as an oil.
Herstellung von 2-(2-Chlorbenzyl)amino-1-methylethanol:Preparation of 2- (2-chlorobenzyl) amino-1-methylethanol:
Eine Mischung von 2-Amino-1-methylethanol (25,0 g), 51,5 g Chlorbenzaldehyd, 33,6g Natriumbicarbonat und 1000 ml Methanol wurde 4 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nachdem Abkühlen der Reaktionsmischung auf 100C gab man 13,9g Natriumborhydrid in kleinen Portionen hinzu und rührte die erhaltene Mischung 1 Stunde bei 250C. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und den Rückstand verdünnte man mit Wasser und extrahierte mit Chloroform. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel destillierte man unter vermindertem Druck ab und erhielt 55,0 g der Titelverbindung als Öl.A mixture of 2-amino-1-methylethanol (25.0 g), 51.5 g of chlorobenzaldehyde, 33.6 g of sodium bicarbonate and 1000 ml of methanol was refluxed for 4 hours with stirring. After cooling the reaction mixture to 10 0 C was added 13.9 g of sodium borohydride in small portions and the resulting mixture stirred for 1 hour at 25 0 C The solvent was removed under reduced pressure and the residue was diluted with water and extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give 55.0 g of the title compound as an oil.
Herstellung von 4-(2-Chlorbenzyl)-2-chlormethyl-6-methylmorpholin:Preparation of 4- (2-chlorobenzyl) -2-chloromethyl-6-methylmorpholine
Eine Mischung von 20,0g 2-(2-Chlorbenzyl)amino-1-methylethanol und 9,7 g Epichlorhydrin wurde 24 Stunden bei 250C gerührt.A mixture of 20.0 g of 2- (2-chlorobenzyl) amino-1-methyl ethanol and 9.7 g of epichlorohydrin was stirred for 24 hours at 25 0 C.
Zu der Reaktionsmischung gab man 30 ml 98%ige Schwefelsäure und rührte die erhaltene Mischung 30 Minuten bei 1500C. Nach dem Abkühlen goß man die Reaktionsmischung in Eiswasser.To the reaction mixture was added 30 ml of 98% sulfuric acid and the resulting mixture was stirred at 150 ° C. for 30 minutes. After cooling, the reaction mixture was poured into ice-water.
Mit wäßriger Natriumhydroxidlösung machte man die Mischung basisch und extrahierte sie mit Toluol. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel destillierte man unter vermindertem Druck ab und erhielt 19,7 g der Titelverbindung als Öl.With aqueous sodium hydroxide solution, the mixture was made basic and extracted with toluene. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to give 19.7 g of the title compound as an oil.
Herstellung von N-tW^-Chlorbenzyll-e-methyl^-morpholinyllmethyllphthalimid:Preparation of N-tW ^ -chlorobenzyl-e-methyl ^ -morpholinylmethyllphthalimide:
Eine Mischung von 4-(2-Chlorbenzyl)-2-chlormethyl-6-methylmorpholin (19,7g), 14,6g Phthalimidkaliumsalz und 150ml Dimethylformamid wurde 5 Stunden bei 150°C gerührt. Man goß die Reaktionsmischung in Eiswasser und extrahierte mit Diethylether. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel destillierte man ab und erhielt 26g der Titelverbindung alsA mixture of 4- (2-chlorobenzyl) -2-chloromethyl-6-methylmorpholine (19.7 g), 14.6 g of phthalimide potassium salt and 150 ml of dimethylformamide was stirred at 150 ° C for 5 hours. The reaction mixture was poured into ice-water and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off to give 26 g of the title compound as
Herstellung von 2-Acetylaminomethyl-4-(2-chlorbenzyl)-6-methylmorpholin:Preparation of 2-acetylaminomethyl-4- (2-chlorobenzyl) -6-methylmorpholine
Eine Mischung von N-[[4-(2-Chlorbenzyl)-6-methyl-2-morpholinyl]methyl]phthalimid (26g), 4,2g 100%igen Hydrazinhydrats und 20ml Ethanol wurde 15 Minuten unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abfiltrieren der unlöslichen Materialien verdünnte man das Filtrat mit Wasser und extrahierte mit Chloroform. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Zu dem Filtrat gab man 14,7g Acetanhydrid und rührte die Mischung 2 Stunden bei 250C. Dann wusch man die Reaktionsmischung nacheinander mit wäßriger Natriumhydroxidlösung, Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und trocknete sie über Magnesiumsulfat. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Ethylacetat auf Silicagel chromatographiert und ergab 15g der Titelverbindung als Öl.A mixture of N - [[4- (2-chlorobenzyl) -6-methyl-2-morpholinyl] methyl] phthalimide (26g), 4.2 g of 100% hydrazine hydrate and 20 ml of ethanol was refluxed for 15 minutes with stirring. After filtering off the insoluble materials, the filtrate was diluted with water and extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and filtered. To the filtrate was added 14.7 g of acetic anhydride and the mixture was stirred for 2 hours at 25 0 C. Then the reaction mixture was washed successively with aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. After removing the solvent under reduced pressure, the residue was chromatographed on silica gel with ethyl acetate to give 15 g of the title compound as an oil.
Herstellung von 2-Aminomethyl-4-(2-chlorbenzyl)-6-methylmorpholin:Preparation of 2-aminomethyl-4- (2-chlorobenzyl) -6-methylmorpholine
Eine Lösung von 3,0g 2-Acetylaminomethyl-4-(2-chlorbenzyl)-6-methylmorpholin in 60ml 10%iger Chlorwasserstoffsäure wurde 2 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde mit wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wusch man nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung und trocknete sie über Magnesiumsulfat. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und man erhielt 2,2g der Titelverbindung als Öl.A solution of 3.0 g of 2-acetylaminomethyl-4- (2-chlorobenzyl) -6-methylmorpholine in 60 ml of 10% hydrochloric acid was refluxed for 2 hours with stirring. The reaction mixture was basified with aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.2 g of the title compound as an oil.
Herstellung von 2-Aminomethyl-4-(2-chlorbenzyl)-5,5-dimethylmorpholin:Preparation of 2-aminomethyl-4- (2-chlorobenzyl) -5,5-dimethylmorpholine
2-(2-Chlorbenzyl)amino-2-methylpropanol wurde in im wesentlichen der gleichen Weise wie im Bezugsbeispiel 72 hergestellt, wobei man anstatt des dort eingesetzten 2-Amino-1 -methylethanols 2-Amino-2-methylpropanol einsetzte. Dieses Produkt wurde in im wesentlichen der gleichen Weise wie in den Bezugsbeispielen 73-76 in die ölige Titelverbindung umgewandelt.2- (2-Chlorobenzyl) amino-2-methylpropanol was prepared in substantially the same manner as in Reference Example 72 using 2-amino-2-methylpropanol instead of the 2-amino-1-methylethanol used therein. This product was converted into the oily title compound in substantially the same manner as in Reference Examples 73-76.
Herstellung von 2-Aminomethyl-4-benzyl-hexahydro-1,4-oxazepin:Preparation of 2-aminomethyl-4-benzyl-hexahydro-1,4-oxazepine:
3-Benzylaminopropanol wurde in im wesentlichen der gleichen Weise wie im Bezugsbeispiel 72 hergestellt, wobei man anstelle des in Bezugsbeispiel 72 eingesetzten 2-Amino-1-methyl-ethanol und des 2-Chlorbenzaldehyds 3-Amino-propanol und Benzaldehyd einsetzte. Dieses Produkt wurde in im wesentlichen der gleichen Weise wie in den Bezugsbeispielen 73-76 in die ölige Titelverbindung umgewandelt.3-Benzylaminopropanol was prepared in substantially the same manner as in Reference Example 72 using 3-amino-propanol and benzaldehyde instead of the 2-amino-1-methyl-ethanol and 2-chlorobenzaldehyde used in Reference Example 72. This product was converted into the oily title compound in substantially the same manner as in Reference Examples 73-76.
Herstellung von 2-Acetylaminomethyl-4-(4-fluorbenzyl)morpholin (die gleiche Verbindung wie die von Bezugsbeispiel 6): Eine Mischung von 10,0g N-(4-Fluorbenzyl)ethanolamin und 12,3g N-(2,3-Epoxypropyl)phthalimidwurde3 Stunden bei 800C gerührt. Zu der Reaktionsmischung gab man nach und nach 31,9 g 98%ige Schwefelsäure und rührte die Mischung 2 Stunden bei 15O0C. Die erhaltene braune Lösung kühlte man auf 250C ab und goß sie in Eiswasser. Durch Zugabe von wäßriger Natriumhydroxidlösung machte man die Mischung basisch und extrahierte sie mit Chloroform. Die organische Schicht wusch man nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung, trocknete sie über Magnesiumsulfat und filtrierte. Zu dem Filtrat gab man 6,0g Acetanhydrid. Danach rührte man die erhaltene Mischung 2 Stunden bei 250C und gab Eiswasser und dann wäßrige Natriumhydroxidlösung hinzu. Die Mischung rührte man einige Zeit bei 250C. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel verdampfte man und der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert und ergab8,8g der Titelverbindung, F120-122°C.Preparation of 2-acetylaminomethyl-4- (4-fluorobenzyl) morpholine (the same compound as that of Reference Example 6): A mixture of 10.0 g of N- (4-fluorobenzyl) ethanolamine and 12.3 g of N- (2.3- epoxypropyl) stirred phthalimidwurde3 hours at 80 0 C. To the reaction mixture was gradually added 31.9 g of 98% sulfuric acid and the mixture was stirred for 2 hours at 15O 0 C. The resulting brown solution was cooled to 25 0 C and poured into ice water. By adding aqueous sodium hydroxide solution, the mixture was made basic and extracted with chloroform. The organic layer was washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and filtered. To the filtrate was added 6.0 g of acetic anhydride. Thereafter, the resulting mixture was stirred for 2 hours at 25 0 C and added ice water and then aqueous sodium hydroxide solution. The mixture was stirred for some time at 25 0 C. The organic layer was separated, washed successively with water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent was evaporated and the residue was recrystallized from toluene to give 8.8 g of the title compound, F120-122 ° C.
Herstellung von 4-Amino-5-chlor-2-hexyloxybenzoesäure:Preparation of 4-amino-5-chloro-2-hexyloxybenzoic acid:
(1) Eine Mischung von 5,0g p-Acetylaminosalicylsäuremethylester, 7,6g Hexyljodid, 9,9g Kaliumcarbonat und 20ml Dimethylformamid wurde 30 Stunden bei 700C gerührt. Man goß die Reaktionsmischung in Eiswasser und extrahierte sie mit Diethylether. Die organische Schicht wurde nacheinander mit wäßriger Natriumhydroxidlösung und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Den Rückstand chromatographierte man mit Chloroform-Methanol (20:1) auf Silicagel und erhielt 4,9g 4-Acetylamino-2-hexyloxybenzoesäuremethylester als Öl.(1) A mixture of 5.0 g of p-Acetylaminosalicylsäuremethylester, 7.6 g of hexyl iodide, 9.9 g of potassium carbonate and 20ml of dimethylformamide was stirred for 30 hours at 70 0 C. The reaction mixture was poured into ice-water and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydroxide solution and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue was chromatographed on silica gel with chloroform-methanol (20: 1) to give 4.9 g of methyl 4-acetylamino-2-hexyloxybenzoate as an oil.
(2) Zu einer gerührten Lösung von 4-Acetylamino-2-hexyloxybenzoesäuremethylester (2,6g) in 20ml Dimethylformamid gab man 1,4g N-Chlorsuccinimid hinzu und rührte die erhaltene Mischung 1 Stunde bei 700C. Man goß die Reaktionsmischung dann in Eiswasser und extrahierte sie mit Diethylether. Die organische Schicht wusch man nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete sie über Magnesiumsulfat und verdampfte, wobei man 2,1 g 4-Acetylamino-5-chlor-2-hexyloxybenzoesäuremethylester als Öl erhielt.(2) To a stirred solution of 4-acetylamino-2-hexyloxybenzoesäuremethylester (2.6g) in 20ml of dimethylformamide was added 1.4 g of N-chlorosuccinimide are added and mixture was agitated for 1 hour at 70 0 C. It is then poured the reaction mixture in Ice water and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed successively with water and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated to give 2.1 g of methyl 4-acetylamino-5-chloro-2-hexyloxybenzoate as an oil.
(3) Eine Mischung von 2,1 g 4-Acetylamino-5-chlor-2-hexyloxybenzoesäuremethylester, 10ml Ethanol und 30ml Wasser, die 2,6g Natriumhydroxid enthielt, wurde 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Ethanol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und die erhaltene Lösung mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht behandelte man in der gleichen Weise wie in Abschnitt (2) dieses Bezugsbeispiels und erhielt die Titelverbindung. Verschiedene Verbindungen, die als Ausgangsmaterialien in den Beispielen 86-95 und 97-123 eingesetzt wurden, stellte man in der im wesentlichen gleichen Weise wie in diesem Bezugsbeispiel her und benutzte dafür die geeigneten Mittel anstelle von Hexyljodid.(3) A mixture of 2.1 g of 4-acetylamino-5-chloro-2-hexyloxybenzoic acid methyl ester, 10 ml of ethanol and 30 ml of water containing 2.6 g of sodium hydroxide was heated at reflux for 4 hours. The ethanol was distilled off under reduced pressure and the resulting solution was acidified with dilute hydrochloric acid and extracted with chloroform. The organic layer was treated in the same manner as in section (2) of this Reference Example to give the title compound. Various compounds used as starting materials in Examples 86-95 and 97-123 were prepared in substantially the same manner as in this Reference Example using the appropriate agents instead of hexyl iodide.
Herstellung von 2-Benzylamino-5-nitrobenzoesäure:Preparation of 2-benzylamino-5-nitrobenzoic acid:
Eine Lösung von 5,0g 2-Chlor-5-nitrobenzoesäure und 15,0g Benzylamin in 40ml Ethanol wurde 10 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Zu dem Rückstand gab man 100 ml Wasser und stellte den pH der erhaltenen Lösung mit Essigsäure auf etwa 4 ein und rührte 1 Stunde. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert und ergab 4,8g der Titelverbindung, F238-248°C.A solution of 5.0 g of 2-chloro-5-nitrobenzoic acid and 15.0 g of benzylamine in 40 ml of ethanol was heated at reflux for 10 hours and then concentrated under reduced pressure. To the residue was added 100 ml of water, and the pH of the resulting solution was adjusted to about 4 with acetic acid and stirred for 1 hour. The precipitate was collected and recrystallized from ethanol to give 4.8 g of the title compound, F238-248 ° C.
Herstellung von 2-Hexylamino-5-nitrobenzoesäure:Preparation of 2-hexylamino-5-nitrobenzoic acid:
Die Titelverbindung wurde in im wesentlichen der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 81 hergestellt, wobei man anstelle des in Bezugsbeispiel 81 verwendeten BenzylaminsHexylamin einsetzte, F161-163°C (umkristallisiert aus Diisopropylether-Hexan).The title compound was prepared in substantially the same manner as in Reference Example 81 using hexylamine instead of the benzylamine used in Reference Example 81, F161-163 ° C (recrystallized from diisopropyl ether-hexane).
Herstellung von 2-Acetylamino-4-dimethylamino-5-nitrobenzoesäure:Preparation of 2-acetylamino-4-dimethylamino-5-nitrobenzoic acid:
Nach dem Verfahren von G. E. Keyser und N.J. Leonard (J. Org.Chem., 44,2989-2994 [1979]) wurden 33,0g 2-Acetylamino-4-chlorbenzoesäure unter Bildung von 30,0g 2-Acetylamino-4-chlor-5-nitrobenzoesäure nitriert. Eine Lösung von 11,3g der nitrierten Säure und 40ml 40%iger wäßriger Dimethylaminlösung in 100ml Ethanol wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck verdampft. Zu dem Rückstand gab man 100 ml Wasser und stellte den pH-Wert der erhaltenen Lösung mit Essigsäure auf etwa 4 ein. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert, wobei man 8,6g der Titelverbindung, F23O-255°C, erhielt.Following the procedure of G.E. Keyser and N.J. Leonard (J. Org. Chem., 44, 2989-2994 [1979]) nitrated 33.0 g of 2-acetylamino-4-chlorobenzoic acid to give 30.0 g of 2-acetylamino-4-chloro-5-nitrobenzoic acid. A solution of 11.3 g of the nitrated acid and 40 ml of 40% aqueous dimethylamine solution in 100 ml of ethanol was heated at reflux for 5 hours and then evaporated under reduced pressure. To the residue was added 100 ml of water, and the pH of the resulting solution was adjusted to about 4 with acetic acid. The precipitate was collected and recrystallized from ethanol to give 8.6 g of the title compound, F23O-255 ° C.
Herstellung von 2-Amino-4-dimethylamino-5-nitrobenzoesäure:Preparation of 2-amino-4-dimethylamino-5-nitrobenzoic acid:
Eine Mischung von 6,5g 2-Acetylamino-4-dimethylamino-5-nitrobenzoesäure, 20ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 80 ml Wasser wurde 30 Minuten bei 1000C gerührt. Nach dem Abkühlen gab man 5g festes Natriumhydroxid und dann eine 10%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung hinzu, bis die Mischung eine klare Lösung wurde. Man stellte den pH der erhaltenen Lösung mit Essigsäure auf etwa 4 ein. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, und man erhielt die Titelverbindung (4,8g), F240-250°C.A mixture of 6.5 g of 2-acetylamino-4-dimethylamino-5-nitrobenzoic acid, 20 ml of concentrated hydrochloric acid and 80 ml of water was stirred for 30 minutes at 100 0 C. After cooling, 5 g of solid sodium hydroxide and then 10% aqueous sodium hydroxide solution were added until the mixture became a clear solution. The pH of the resulting solution was adjusted to about 4 with acetic acid. The precipitate was collected and recrystallized from methanol to give the title compound (4.8g), F240-250 ° C.
Herstellung von 2-Amino-4-methylamino-5-nitrobenzoesäure:Preparation of 2-amino-4-methylamino-5-nitrobenzoic acid:
Eine Mischung von 10,0g 2-Acetylamino-4-chlor-5-nitrobenzoesäure und 60ml 40%iger wäßriger Methylaminlösung wurde 10 Stunden bei 80°C gerührt und dann unter vermindertem Druck verdampft. Zum Rückstand gab man 100 ml 40%ige wäßrige Methylaminlösung und rührte die erhaltene Lösung 20 Stunden bei 8O0C. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung mit 50 ml Wasser verdünnt und dann deren pH-Wert mit Essigsäure auf etwa 4 eingestellt. Der Niederschlag wurde gesammelt und aus Acetonitril umkristallisiert, wobei man 7,6g der Titelverbindung, F260-272°C, erhielt.A mixture of 10.0 g of 2-acetylamino-4-chloro-5-nitrobenzoic acid and 60 ml of 40% aqueous methylamine solution was stirred for 10 hours at 80 ° C and then evaporated under reduced pressure. To the residue was added 100 ml of 40% aqueous methylamine solution and the resulting solution was stirred for 20 hours at 8O 0 C. After cooling, the mixture was diluted with 50 ml of water and then their pH was adjusted to about 4 with acetic acid. The precipitate was collected and recrystallized from acetonitrile to give 7.6 g of the title compound, F260-272 ° C.
Herstellung von 2-Fluor-5-sulfamoylbenzoesäure:Preparation of 2-fluoro-5-sulfamoylbenzoic acid:
Eine Lösung von 7,0g 5-Chlorsulfonyl-2-fluorbenzoesäure und 20ml 28%igen Ammoniakwassers in 70ml Tetrahydrofuran wurde 1,5 Stunden bei 00C gerührt. Man goß die Reaktionsmischung in 200ml Wasser, säuerte sie mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an und extrahierte mit Chloroform. Die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck verdampft. Den Rückstand wusch man mit Diethylether und erhielt 5,0g der Titelverbindung.A solution of 7.0 g of 5-chlorosulfonyl-2-fluorobenzoic acid and 20 ml of 28% ammonia water in 70 ml of tetrahydrofuran was stirred for 1.5 hours at 0 0 C. The reaction mixture was poured into 200 ml of water, acidified with concentrated hydrochloric acid and extracted with chloroform. The extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was washed with diethyl ether to give 5.0 g of the title compound.
Herstellung von 2-Methylamino-5-dimethylsulfamoylbenzoesäure:Preparation of 2-methylamino-5-dimethylsulfamoylbenzoic acid:
Eine Mischung von 10g 5-Dimethylsulfamoyl-2-fluorbenzoesäure und 85ml 40%iger wäßriger Methylaminlösung wurde 24 Stunden am Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck verdampft. Den pH-Wert des Rückstandes stellte man mit Essigsäure auf etwa 4 ein. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 6,0g der Titelverbindung erhielt.A mixture of 10 g of 5-dimethylsulfamoyl-2-fluorobenzoic acid and 85 ml of 40% aqueous methylamine solution was heated at reflux for 24 hours and then evaporated under reduced pressure. The pH of the residue was adjusted to about 4 with acetic acid. The precipitate was collected, washed with water and dried to give 6.0 g of the title compound.
Herstellung von 2-Cyclopropylamino-5-suflamoylbenzoesäure:Preparation of 2-cyclopropylamino-5-suflamoylbenzoic acid:
DieTitelverbindung wurde in im wesentlichen der gleichen Weise wie in Bezugsbeispiel 87 aus 2-Fluor-5-sulfamoylbenzoesäure und Cyclopropylamin hergestellt.The title compound was prepared in substantially the same manner as in Reference Example 87 from 2-fluoro-5-sulfamoylbenzoic acid and cyclopropylamine.
für 1000 Tablettenfor 1000 tablets
4-Amino-5-chior-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morpholinyl]methyl]benzamidzitrat 2g4-Amino-5-chloro-2-ethoxy-N - [[4- (4-fluorobenzyl) -2-morpholinyl] methyl] benzamide citrate 2g
Kornstärke 28gGrain size 28g
Lactose 55gLactose 55g
Mikrokristalline Zellulose 11gMicrocrystalline cellulose 11g
Hydroxypropylzellulose " 3gHydroxypropylcellulose "3g
Leichte wasserfreie Kieselsäure , 0,5gLight anhydrous silicic acid, 0.5g
Magnesiumstearat 0,5gMagnesium Stearate 0.5g
Die vorgenannten Bestandteile wurden vermengt, granuliert und in üblicher Weise zu 1000 Tabletten verarbeitet, von denen jede 100mg wog.The above ingredients were blended, granulated and processed in the usual way into 1000 tablets, each weighing 100 mg.
für 1000 Kapselnfor 1000 capsules
4-Amino-5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(3-pyridyl)methyl-2-morpholinyl]methyl]benzamidfumarat 5g4-Amino-5-chloro-2-ethoxy-N - [[4- (3-pyridyl) methyl-2-morpholinyl] methyl] benzamide fumarate 5g
Kornstärke 103gGrain size 103g
Lactose 65 gLactose 65 g
Hydroxypropylzellulose 5gHydroxypropylcellulose 5g
Leichte wasserfreie Kieselsäure 1gLight anhydrous silica 1g
Magnesiumstearat 1gMagnesium stearate 1g
Die obigen Bestandteile wurden vermengt, granuliert und nach einem üblichen Verfahren in 1000 Kapseln gefüllt.The above ingredients were blended, granulated and filled into 1000 capsules by a conventional method.
Feingranulat fine granules
4-Amino-N-[(4-benzyl-2-morpholinyl)methyl]-2-butoxy-5-chlorbenzamidfumarat-hemihydrat 10g4-amino-N - [(4-benzyl-2-morpholinyl) methyl] -2-butoxy-5-chlorobenzamide fumarate hemihydrate 10g
Kornstärke 220gGrain size 220g
Lactose 730gLactose 730g
Hydroxypropylzellulose / 30gHydroxypropylcellulose / 30g
Leichte wasserfreie Kieselsäure .'.... 10gLight anhydrous silicic acid .'10g
Die obigen Bestandteile wurden vermischt und nach einem bekannten Verfahren zu einem Feingranulat verarbeitet.The above ingredients were mixed and processed into a fine granule by a known method.
Claims (10)
(c) eine Verbindung der Formelwherein R b and R | C have the abovementioned meaning,
(c) a compound of the formula
R3' Amino, Dimethylamino oder ein C2-C3-Alkanoylamino ist, R5' Wasserstoff oder Methyl ist und
η 1 oder 2 ist, oderR 1 a is C 1 -C 7 -alkoxy, cyclopentyloxy, 3-butenyloxy, 3-methyl-2-butenyloxy, 2-oxypropoxy, 2-hydroxypropoxy or 2-chloroethoxy,
R 3 'is amino, dimethylamino or a C 2 -C 3 alkanoylamino, R 5 ' is hydrogen or methyl and
η is 1 or 2, or
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