DD249011A5 - PROCESS FOR THE PRODUCTION OF CINNOLIN COMPOUNDS - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cinnolin-Verbindungen fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit sedativer Wirkung. Erfindungsgemaess werden Verbindungen der allgemeinen Formel hergestellt, worin beispielsweise bedeuten: R3 CONRR9, COOR u. a.; R4 NR12R13 oder OR12; R5, R6, R7 und R8 sind jeweils unabhaengig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl u. a.; R und R9 sind jeweils unabhaengig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl u. a.; R10 und R11 sind jeweils unabhaengig voneinander Wasserstoff oder Alkyl; R12 und R13 sind jeweils unbhaengig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Acyl oder Cycloalkylalkyl, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze. FormelThe invention relates to a process for the preparation of cinnoline compounds for use as medicaments. The aim of the invention is the provision of new compounds with valuable pharmacological properties, in particular with a sedative effect. According to the invention, compounds of the general formula are prepared in which, for example: R3 CONRR9, COOR u. al .; R4 NR12R13 or OR12; R5, R6, R7 and R8 are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and the like. al .; R and R9 are each independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl and the like. al .; R 10 and R 11 are each independently hydrogen or alkyl; R 12 and R 13 are each independently hydrogen, alkyl, acyl or cycloalkylalkyl, and their pharmaceutically acceptable salts. formula
Description
Ausgewählte Cinnolinverbindungen, zu denen ausgewählte 4-Amino- und 4-Oxocinnolin-3-carboxamide gehören, sind in der DD-PS 123525 (Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Aminocinnolinen); US-PS 4379929 (Conrad et al.); Daunis et al, „Preparation et proprietes de cinnolones-3 et cinnolones-4," Bull, de la Societe Chimique de France, 8:3198-3203 (1972); Lunt et al. „Eine neueCinnolinsynthese" J. Chem.Soc. (C), 687-695 (1968); Gewald et al. „Synthese von 4-Aminocinnolinen aus (Arylhydrazono) (cyan)-essigsäurederivaten", Liebigs Ann.Chem., 1390-1394; und US-PS 3657241 (Kurihara) beschrieben. Darüber hinaus sind ausgewählte Cinnolinderivate in Liebigs Ann.Chem. 1390—1394 (1984) s.o., und von Sandison et al. „Eine neue Heterocyclisierung zu Cinnolin-4(1H)-on-Derivaten", J.Chem.Soc.Chem.Comm., 752-753 (1974) offenbart worden. Allerdings enthält keine der vorgenannten Arbeiten die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung oder schlägt diese vor oder schlägt deren Verwendung als ZNS-Sedativa vor.Selected cinnoline compounds, which include selected 4-amino and 4-oxocinnoline-3-carboxamides, are described in DD-PS 123525 (process for the preparation of substituted 4-aminocinnolines); U.S. Patent No. 4,379,929 (Conrad et al.); Daunis et al, "Preparation et proprietes de cinnolones-3 et cinnolones-4," Bull, de la Societe Chimique de France, 8: 3198-3203 (1972); Lunt et al., "A Novel Cinnoline Synthesis" J. Chem. Soc. (C), 687-695 (1968); Gewald et al. "Synthesis of 4-aminocinnolines from (arylhydrazono) (cyano) -acetic acid derivatives", Liebigs Ann. Chem., 1390-1394; and US-PS 3657241 (Kurihara). "In addition, selected cinnoline derivatives are described in Liebigs Ann. Chem. 1394 (1984), supra, and Sandison et al., "A New Heterocyclization to Cinnolin-4 (1H) -one Derivatives," J. Chem. Soc. Chem. Comm., 752-753 (1974). However, none of the aforementioned work contains or suggests the novel compounds of the present invention or suggests their use as CNS sedatives.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit sedativer Wirkung.The aim of the invention is the provision of new compounds with valuable pharmacological properties, in particular with a sedative effect.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrerThe invention has for its object to provide novel compounds with the desired properties and methods for their
Herstellung aufzufinden.To find production.
Die Verbindungen, die erfindungsgemäß hergestellt werden, sind Amid- und Esterderivate von 4-substituierten Cinnolin-3-carbonsäuren und 3-Acyl-4-substituierten Cinnolinderivaten. Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen als angstlösende Mittel bei Lebewesen eingesetzt werden können. Zur Erfindung gehören ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der Verbindungen zwecks Verabreichung an ein Lebewesen enthalten, um eine Angstverminderung zu erreichen, solche Behandlungsverfahren, Verfahren zur Herstellung der Verbindungen sowie neue Zwischenprodukte, die für dieThe compounds prepared according to the invention are amide and ester derivatives of 4-substituted cinnoline-3-carboxylic acids and 3-acyl-4-substituted cinnoline derivatives. It has been found that these compounds can be used as anxiolytic agents in animals. The invention also includes pharmaceutical compositions containing one or more of the compounds for administration to a subject to achieve anxiety reduction, such methods of treatment, methods of preparing the compounds, and novel intermediates useful in the art
Verfahren eingesetzt werden.Procedures are used.
Erfindungsgemäß werden Cinnoline der allgemeinen Formel I — (Formel siehe Formel blatt) — hergestellt, worin R3 ein Amid derCinnolines of general formula I - (formula see formula sheet) - prepared in which R 3 is an amide of the invention
Formel (II) istFormula (II) is
(ID(ID
(Ml)(Ml)
R5, R6, R7 und R8 sind gleich oder verschieden und jeweils Wasserstoff, (1-10C)Alkyl, (2-10C)Alkenyl, (2-10C)Alkinyl, (3-6C)Cycloalkyl, W-IOOCycloalkylalkyl, (1-10C)Aryl, (1-10C) substituiertes Aryl, (2-11C)Arylalkyl, (2-11C)(substituiertes Aryl (Alkyl, (1—10C)Fluoralkyl mit wenigstens einem Fluoratom, (2-10C)Haloalkenyl mit wenigstens einem Halogen, (1 — 10C)Alkoxy, (2-10C)Alkoxyalkyl, (1-10C)Hydroxyalkyl, Halogen, (3-10C)Alkenyloxy, Hydroxy, Nitro, Cyan oder Amino einschließlich substituiertem Amino;R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and each is hydrogen, (1-10C) alkyl, (2-10C) alkenyl, (2-10C) alkynyl, (3-6C) cycloalkyl, W-10OCycloalkylalkyl (1-10C) aryl, (1-10C) substituted aryl, (2-11C) arylalkyl, (2-11C) (substituted aryl (alkyl, (1-10C) fluoroalkyl having at least one fluorine atom, (2-10C) Haloalkenyl having at least one halogen, (1-10C) alkoxy, (2-10C) alkoxyalkyl, (1-10C) hydroxyalkyl, halogen, (3-10C) alkenyloxy, hydroxy, nitro, cyano or amino including substituted amino;
Rund R9 können gleich oder verschieden und können jeweils sein Wasserstoff (mit der Maßgabe, daß R3 kein Ester der Formel III ist), wobei R und R9 nicht gleichzeitig Wasserstoff sein können, (1-10C)Alkyl, (3-10C)Alkenyl, (3-10C)Alkinyl, (3-6C)Cycloalkyl, (4-10C)(CyClOaIkYl)AIkYl, (1-10C)Aryl, (1-10C)-substituiertes Aryl, (2-11C)Arylalkyl, (2-11C)(substituiertes AryDAIkyl, 4,5-Dihydro-2-thiazolyl der Formel (V) (siehe Formelblatt), (2-10C)Alkoxyalkyl, (1-10C)Hydroxyalkyl, (1-10C)Fluoralkyl mit wenigstens einem Fluoratom, mit der Maßgabe, daß kein Fluor an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das mit einem Stickstoffatom in Verbindung steht, (2-10C)Haloalkenyl mit wenigstens einem Halogenatom, mit der Maßgabe, daß kein Halogenatom an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das mit einem Stickstoffatom in Verbindung steht; oder R und R9 bilden zusammen eine (4-6C)Alkylengruppe, worin eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, oder sie bilden zusammen eine (4-6C)Alkylengruppe;R 9 may be the same or different and each may be hydrogen (provided that R 3 is not an ester of Formula III) wherein R and R 9 can not be simultaneously hydrogen, (1-10C) alkyl, (3-10C ) Alkenyl, (3-10C) alkynyl, (3-6C) cycloalkyl, (4-10C) (CyClOalkyl) AIkyL, (1-10C) aryl, (1-10C) -substituted aryl, (2-11C) arylalkyl, (2-11C) (substituted arylalkyl, 4,5-dihydro-2-thiazolyl of formula (V) (see formula sheet), (2-10C) alkoxyalkyl, (1-10C) hydroxyalkyl, (1-10C) fluoroalkyl with at least a fluorine atom, provided that no fluorine is bonded to a carbon atom associated with a nitrogen atom, (2-10C) haloalkenyl having at least one halogen atom, with the proviso that no halogen atom is bonded to a carbon atom, with or R and R 9 together form a (4-6C) alkylene group wherein one of the carbon atoms may optionally be replaced by an oxygen atom or form together a (4-6C) alkylene group;
R10 und R11 können gleich oder verschieden sein und sind jeweils Wasserstoff oder (1-4C)Alkyl; R12 und R13 können gleich oder verschieden sein und sind jeweils Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (2-10C)Acyl oder (4-100C)Cycloalkylalkyl, mit der Maßgabe, R12 nicht Wasserstoff ist, wenn R3 die Formel (III) aufweist und R4 gleich OR12 ist; sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze und deren 1- oder 2-Stellungs N-Oxide.R 10 and R 11 may be the same or different and are each hydrogen or (1-4C) alkyl; R 12 and R 13 may be the same or different and each is hydrogen, (1-4C) alkyl, (2-10C) acyl or (4-100C) cycloalkylalkyl, with the proviso that R 12 is not hydrogen when R 3 is the Formula (III) and R 4 is OR 12 ; and their pharmaceutically acceptable salts and their 1- or 2-position N-oxides.
Wenn nichts anderes ausgeführt ist, können die Alkyl-, Alkenyl- und Alkinylreste, wie sie für diese Erfindung beschrieben werden, geradkettig oder verzweigt sein. Aryl soll einen organischen Rest bedeuten, der von einem aromatischen Kohlenwasserstoff abgeleitet ist, z. B, Phenyl. Aryl erfaßt auch heterocyclische Reste, z. B. von Pyrrol, Furan, Thiophen, Pyridin, Thiazol oder Indol abgeleitete Reste. Zu substituiertem Amino gehören Mono- oder disubstituierte Amine. Substituierte Arylreste können mit beispielsweise (1-4C)Alkyl, (1-4C)Alkoxy oder Halogen substituiert sein. Die Anzahl der Substitutionen an einem Arylrest kann variieren. Wenn beispielsweise der Arylrest nur einen Ring aufweist, zum Beispiel Phenyl, kann die Anzahl der Substituenten zwischen 1 und 3 liegen. Alle Substitutionen sind unabhängig voneinander, somit kann eine Substitution an drei Stellen von einer der genannten Gruppen eine solche mit drei unterschiedlichen Substituenten, zwei gleichen Substituenten oder drei gleichen Substituenten darstellen. Der Begriff Halogen erfaßt Fluor, Chlor, Brom und Iod. Diese Definitionen werden bei dieser Beschreibung durchgehend angewendet, wenn nicht ausnahmsweise etwas anderes genannt wird.Unless otherwise stated, the alkyl, alkenyl and alkynyl radicals as described for this invention may be straight chain or branched. Aryl is intended to mean an organic radical derived from an aromatic hydrocarbon, e.g. B, phenyl. Aryl also covers heterocyclic radicals, eg. As derived from pyrrole, furan, thiophene, pyridine, thiazole or indole radicals. Substituted amino includes mono- or disubstituted amines. Substituted aryl radicals may be substituted with, for example, (1-4C) alkyl, (1-4C) alkoxy or halo. The number of substitutions on an aryl radical can vary. For example, when the aryl group has only one ring, for example, phenyl, the number of substituents may be between 1 and 3. All substitutions are independent of one another, so substitution at three positions of one of the groups mentioned may be one with three different substituents, two identical substituents or three identical substituents. The term halogen covers fluorine, chlorine, bromine and iodine. These definitions are used throughout this description unless otherwise specified.
Besondere Bedeutungen für die oben definierten Gruppen sind folgende:Special meanings for the groups defined above are as follows:
R3 ist aus der Gruppe ausgewählt, die zu den oben definierten Gruppen gehört; R4 ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus-N R12R13 oder OR12 besteht, worin R12 und R13 jeweils unabhängig ausgewählt wurden unter den Mitgliedern der Gruppe Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (2-4C)Acyl und (4 bis 8C)Cycloalkylalkyl; R5, R6, R7 und R8 sind (jeweils unabhängig voneinander) aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, (1-6C)Alkyl, (2-6C)Alkenyl, (2-6C)Alkinyl, (3-6C)Cycloalkyl, (4-8C)Cycloalkylalkyl, (2-8C)Aryl, (3-9C)Arylalkyl, (1-6C)Hydroxyalkyl, Halogen und (1-8C)Alkoxy besteht;R 3 is selected from the group belonging to the groups defined above; R 4 is selected from the group consisting of -N R 12 R 13 or OR 12 wherein R 12 and R 13 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, (1-4C) alkyl, (2-4C) Acyl and (4 to 8C) cycloalkylalkyl; R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are each (independently of one another) selected from the group consisting of hydrogen, (1-6C) alkyl, (2-6C) alkenyl, (2-6C) alkynyl, (3 6C) cycloalkyl, (4-8C) cycloalkylalkyl, (2-8C) aryl, (3-9C) arylalkyl, (1-6C) hydroxyalkyl, halo and (1-8C) alkoxy;
R und R9 sind jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff (mit der Maßgabe, daß R3 kein Ester der Formel III und der weiteren Maßgabe, daß R und R9 nicht beide Wasserstoff zur gleichen Zeit darstellen), (1-6C)Alkyl, (3-6C)-Alkenyl, (3-6C)Alkinyl, (3-6C)Cycloalkyl, (4-8C)Cycloalkyl)alkyl, (2-8C)Aryl, (3-9C)Arylalkyl,4,5-Dihydrothiazol-2-yl, (1-6C)Hydroxyalkyl,(1-6C)Fluoralkyl mitwenigstenseinem Fluoratom (zum Beispiel 1 bis4Fluoratome),mitderMaßgabe,daß kein Fluoratom an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das mit einem Stickstoffatom in Verbindung steht; oder R und R9 bilden gemeinsam einen (4-6C)-Alkylenrest, worin eines der Kohlenstoffatome gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatome ersetzt sein kann, oder sie bilden zusammen einen (4-6C)Alkenylenrest; undR and R 9 are each independently selected from the group consisting of hydrogen (provided that R 3 is not an ester of Formula III and further provided that R and R 9 are not both hydrogen at the same time), (1 -6C) alkyl, (3-6C) alkenyl, (3-6C) alkynyl, (3-6C) cycloalkyl, (4-8C) cycloalkyl) alkyl, (2-8C) aryl, (3-9C) arylalkyl, 4,5-dihydrothiazol-2-yl, (1-6C) hydroxyalkyl, (1-6C) fluoroalkyl having at least one fluorine atom (for example, 1 to 4 fluorine atoms), with the proviso that no fluorine atom is bonded to a carbon atom associated with a nitrogen atom ; or R and R 9 together form a (4-6C) alkylene radical wherein one of the carbon atoms may optionally be replaced by an oxygen atom, or together they form a (4-6C) alkenylene radical; and
R10 und R11 sind jeweils unabhängig ausgewählt aus der aus Wasserstoff und (1-4C)AIkyl bestehenden Gruppe.R 10 and R 11 are each independently selected from the group consisting of hydrogen and (1-4C) alkyl.
Besonders bevorzugte Bedeutungen für die oben genannten Gruppen sind: R3 ist ein Amid der Formel Il oder ein Keton der Formel IV;Particularly preferred meanings for the abovementioned groups are: R 3 is an amide of the formula II or a ketone of the formula IV;
R4 ISt-NR12R13 oder OH;R 4 ISt-NR 12 R 13 or OH;
R5, R6, R7 sind jeweils unabhängig voneinander aus der aus Wasserstoff, (1-5C)Alkyl, Chlor oder Methoxy bestehenden Gruppe ausgewählt;R 5 , R 6 , R 7 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, (1-5C) alkyl, chloro or methoxy;
R8 ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, (1-5C)AIkyl, (2-4C)Alkenyl, (2-5C)Alkinyl, (3-6C)Cycloalkyl, (4-7C)Cycloalkylalkyl, Phenyl, Phenylmethyl, (1^4C)Hydroxyalkyl und Halogen besteht; R und R9 sind jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, die aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (3-4C)Alkenyl, (3-4C)Alkinyl, (4-5C)Cycloalkylalkyl, (1-4C)Fluoralkyl mit 1 bis 4 Fluoratomen, 4,5-Dihydrothiazol-2-yl, (2^lC)Hydroxyalkyl, Phenylmethyl besteht, oder R und R9 bilden zusammen ein (4-5C)Alkylen, in dem eines der Kohlenstoffatome gegebenenfallsR 8 is selected from the group consisting of hydrogen, (1-5C) alkyl, (2-4C) alkenyl, (2-5C) alkynyl, (3-6C) cycloalkyl, (4-7C) cycloalkylalkyl, phenyl, phenylmethyl , (1 ^ 4C) hydroxyalkyl and halogen; R and R 9 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, (1-4C) alkyl, (3-4C) alkenyl, (3-4C) alkynyl, (4-5C) cycloalkylalkyl, (1-4C) Fluoroalkyl having 1 to 4 fluoro atoms, 4,5-dihydrothiazol-2-yl, (2 ^ 1C) hydroxyalkyl, phenylmethyl, or R and R 9 together form a (4-5C) alkylene in which one of the carbon atoms is optionally
durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, oder sie bilden zusammen ein Afkenylen mit 4 Kohlenstoffatomen; R10 und R11 sind jeweils Wasserstoff;may be replaced by an oxygen atom, or together they form an afkenylene having 4 carbon atoms; R 10 and R 11 are each hydrogen;
R12 und R13 sind jeweils unabhängig voneinander aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, (1-4C)Alkyl, (4— 6C)Cycloalkylalkyl und (2-4C)Acyl besteht.R 12 and R 13 are each independently selected from the group consisting of hydrogen, (1-4C) alkyl, (4-6C) cycloalkylalkyl and (2-4C) acyl.
Ganz besondere Bedeutungen für einige der oben aufgeführten Gruppen sind die folgenden:Very special meanings for some of the groups listed above are the following:
R5 = Wasserstoff oder Chlor; R6 = Wasserstoff, Chlor, Methoxy oder Butyl; R7 = Wasserstoff, Chlor, Methyl, Methoxy oder Pentyl; R8 = Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Methoxy, Cyclopropyl, 2-Methylpropyl, 3-Methylbutyl, Cyclopentylmethyl, 3-Butenyl, 3-Hydroxybutyl,Phenyl, Phenylmethyl oder 3-Pentinyl; R = Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Cyclopropylmethyl, 2-Propenyl oder Phenylmethyl; R9 = Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, 2-Methylpropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutylmethyl, 2-Propenyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, Propargyl, Cyclopropyl, 2,2-Trifluorethyl, Phenyl, Phenylmethyl, 3-Hydroxypropyl oder4,5-Dihydrothiazol-2-yl; R10 = R11 = Wasserstoff; R12 = Wasserstoff, Butyl, Cyclopropylmethyl oder Butyryl; R13 = Wasserstoff.R 5 = hydrogen or chlorine; R 6 = hydrogen, chlorine, methoxy or butyl; R 7 = hydrogen, chlorine, methyl, methoxy or pentyl; R 8 = hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, methoxy, cyclopropyl, 2-methylpropyl, 3-methylbutyl, cyclopentylmethyl, 3-butenyl, 3-hydroxybutyl, phenyl, phenylmethyl or 3 -Pentinyl; R = hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, cyclopropylmethyl, 2-propenyl or phenylmethyl; R 9 = methyl, ethyl, propyl, butyl, 2-methylpropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, 2-propenyl, 2-propynyl, 2-butynyl, propargyl, cyclopropyl, 2,2-trifluoroethyl, phenyl, phenylmethyl, 3-hydroxypropyl or 4, 5-dihydrothiazole-2-yl; R 10 = R 11 = hydrogen; R 12 = hydrogen, butyl, cyclopropylmethyl or butyryl; R 13 = hydrogen.
Bevorzugte Verbindungen sind jene, in denen R Wasserstoff ist; R3 ist CONRR9; R5 ist Wasserstoff; R6 ist Wasserstoff; R7 ist Wasserstoff oder Halogen; R8 ist (3-5C)AIkyl; und R9 ist (2-4C)Alkyl, (3^lC)Alkenyl oder (4-5C)(Cycloalkyl)alkyl, z. B.Preferred compounds are those in which R is hydrogen; R 3 is CONRR 9 ; R 5 is hydrogen; R 6 is hydrogen; R 7 is hydrogen or halogen; R 8 is (3-5C) alkyl; and R 9 is (2-4C) alkyl, (3 ^ lC) alkenyl or (4-5C) (cycloalkyl) alkyl, z. B.
Cyclopropylmethyl.Cyclopropylmethyl.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind 4-Amino-N,8-dipropyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I mit R3 der Formel II; R4 = NH2; R5 = R6 = R7 = H; R8 = n-Propyl; R = H; R9 = n-Propyl [Beispiele 24 und 51]); 4-Amino-8-butyl-N-(2-propenyl)-3-cinnolincarboxamid (Formel I mit R3 der Formel II; R4 = NH2; R5 = R6 = R7 = H; R8 = N-Butyl, R9 = 2-Propenyl [Beispiel 17]); 4-Amino-8-pentyl-N-(2-propenyl)-3-cinnolin-carboxamid (Formel I mit R3 der Formel II; R4 = NH2; R5 = R6 = R7 = H; R8 = n'pentyl; R = H; R9 = 2-Propenyl [Beispiele 1,14,29, und 30]); 4=Amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I mit R3 der Formel II; R4 = NH2; R5 = R6 = R7 = R = H; R8 = η-Butyl; R9 = Cyclopropylmethyl [Beispiel 20,64 und 65]); 4-Amino-N-cyclopropylmethyl-8-propyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I mit R3 der Formel II; R4 = NH2; R6 = R6 = R7 = R = H; R8 = n-Propyl; R9 = Cyclopropylmethyl [Beispiele 26, 66, 67]); 4-Amino-8-butyl-N-cyclobutylmethyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I mit R3 der Formel II; R4 = NH2; R5 = R6 = R7 = R = H; R8 = η-Butyl; R9 = Cyclobutylmethyl [Beispiel 70]); 4-Amino-8-butyl-N-cyclopropyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I mit R3 der Formel II; R4 = NH2; Rs = R6 = R7 = R = H; R8 = η-Butyl; R9 = Cyclopropyl [Beispiel 72]; 4-Amino-8-(3-methylbutyl)-N-Propyl-3-cinnolincarboxamid [Formel I mit R3 der Formel II; R4= NH2; R5= R6 = R7 = R = H; R8 = 3-Methylbutyl; R9 = n-Propyl [Beispiel 94]; und 4,Amino-8-cyclopentylmethyl-N-propyl-3-cinnolincarboxamid [Formel I mit R3 der Formel II; R4 = NH2; R5 = R6 = R7 = H; R8 Cyclopentylmethyl; R9 = n-Propyl [Beispiel 96]).Particularly preferred compounds are 4-amino-N, 8-dipropyl-3-cinnolinecarboxamide (formula I with R 3 of formula II; R 4 = NH 2 ; R 5 = R 6 = R 7 = H; R 8 = n-propyl R = H; R 9 = n-propyl [Examples 24 and 51]); 4-Amino-8-butyl-N- (2-propenyl) -3-cinnolinecarboxamide (Formula I with R 3 of Formula II; R 4 = NH 2 ; R 5 = R 6 = R 7 = H; R 8 = N Butyl, R 9 = 2-propenyl [Example 17]); 4-amino-8-pentyl-N- (2-propenyl) -3-cinnoline-carboxamide (formula I with R 3 of the formula II, R 4 = NH 2 , R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = n'pentyl; R = H; R 9 = 2-propenyl [Examples 1,14,29, and 30]); 4 = amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-cinnolinecarboxamide (formula I with R 3 of the formula II, R 4 = NH 2 , R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = η-butyl R 9 = cyclopropylmethyl [Example 20, 64 and 65]); 4-amino-N-cyclopropylmethyl-8-propyl-3-cinnolinecarboxamide (formula I with R 3 of formula II; R 4 = NH 2 ; R 6 = R 6 = R 7 = R = H; R 8 = n-propyl R 9 = cyclopropylmethyl [Examples 26, 66, 67]); 4-amino-8-butyl-N-cyclobutylmethyl-3-cinnolinecarboxamide (formula I with R 3 of formula II; R 4 = NH 2 ; R 5 = R 6 = R 7 = R = H; R 8 = η-butyl R 9 = cyclobutylmethyl [Example 70]); 4-amino-8-butyl-N-cyclopropyl-3-cinnolinecarboxamide (formula I with R 3 of the formula II, R 4 = NH 2 , R s = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = η-butyl R 9 = cyclopropyl [Example 72]; 4-amino-8- (3-methylbutyl) -N-propyl-3-cinnolinecarboxamide [Formula I with R 3 of Formula II; R 4 = NH 2 ; R 5 = R 6 = R 7 = R = H; R 8 = 3-methylbutyl; R 9 = n-propyl [Example 94]; and 4, amino-8-cyclopentylmethyl-N-propyl-3-cinnolinecarboxamide [Formula I with R 3 of the formula R 9 = n-propyl [example 96]); II; R 4 = NH 2; R 5 = R 6 = R 7 = H; R 8 cyclopentylmethyl.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind 4-Amino-N-cyclopropylmethyl-8-propyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I mit R3 der Formel II; R4 = NH2; R5 = R6 = R7 = R = H; R8 = n-Propyl; R9 = Cyclopropylmethyl [Beispiele 26,66 und 67]); und insbesondere 4-Amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I mit R3 der Formel II; R4 = NH2; R5 = R6 = R7 = R = H; R8 = η-Butyl; R9 = Cyclopropylmethyl [Beispiele 20, 64 und 65]).The most preferred compounds are 4-amino-N-cyclopropylmethyl-8-propyl-3-cinnolinecarboxamide (Formula I with R 3 of Formula II; R 4 = NH 2 ; R 5 = R 6 = R 7 = R = H; R 8 = n-propyl; R 9 = cyclopropylmethyl [Examples 26, 66 and 67]); and in particular 4-amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-cinnolinecarboxamide (formula I with R 3 of formula II; R 4 = NH 2 ; R 5 = R 6 = R 7 = R = H; R 8 = η Butyl; R 9 = cyclopropylmethyl [Examples 20, 64 and 65]).
Die pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise physiologisch annehmbare Säureadditionssalze wie Mineralsäuresalze, z.B. Hydrohalogenide, insbesondere Hydrochloride und Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate oder organische Säuresalze, beispielsweise Methansulfonate.The pharmaceutically acceptable salts of the compounds of formula (I) are, for example, physiologically acceptable acid addition salts, such as mineral acid salts, e.g. Hydrohalides, in particular hydrochlorides and hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates or organic acid salts, for example methanesulfonates.
Verbindungen der Formel (I) können teilweise durch Verfahren hergestellt werden, die aus dem Stand der Technik bekannt sind.Compounds of formula (I) may be prepared in part by methods known in the art.
Die folgenden Verfahren stellen weitere Merkmale der Erfindung dar:The following methods represent further features of the invention:
(a) Für jene Verbindungen der Formel (I), in denen R3 ein Amid der Formel (II) und R4 = NH2 ist, besteht eine bevorzugte Methode im Umsetzen einer Verbindung der Formel (Vl) (siehe Formelblatt), worin A aus einer Gruppe ausgewählt wurde, die aus einer Carbonsäure (COOH) oder einem Säurederivat (COORA) mit einem austauschbaren Substituenten (RA) wie einem Ester besteht, worin RA zum Beispiel (1-6C)Alkyl, Halogen, Acyloxy oder Imidazolyl, Säurechlorid, Anhydrid oder Imidazolid mit einem Amin der Formel NHRR9;(a) For those compounds of formula (I) in which R 3 is an amide of formula (II) and R 4 = NH 2 , a preferred method is to react a compound of formula (VI) (see formula sheet) wherein A is selected from the group consisting of a carboxylic acid (COOH) or an acid derivative (COOR A ) having an exchangeable substituent (R A ) such as an ester, wherein R A is, for example, (1-6C) alkyl, halogen, acyloxy or Imidazolyl, acid chloride, anhydride or imidazolide with an amine of the formula NHRR 9 ;
(b) für jene Verbindungen der Formel (I), in denen R3 ein Ester der Formel (III) und R4 = NH2 ist, Umsetzen einer Verbindung der Formel (Vl) mit einem Alkohol der Formel ROH, worin R die obige Definition aufweist;(b) for those compounds of formula (I) in which R 3 is an ester of formula (III) and R 4 = NH 2 , reacting a compound of formula (Vl) with an alcohol of formula ROH, wherein R is the above Has definition;
(c) für jene Verbindungen der Formel (I), in denen R3 ein Keton der Formel (IV) und R4 = NH2 ist, Umsetzen eines Nitrile der Formel (VII) (siehe Formelblatt) mit einem organometallischen Reagens der formel RR10R11CMgX, worin R, R10 und R11 die oben genannte Bedeutung haben und X Halogen ist, gefolgt von einer Hydrolyse des erhaltenen Zwischenproduktes;(c) for those compounds of formula (I) in which R 3 is a ketone of formula (IV) and R 4 = NH 2 , reacting a nitrile of formula (VII) (see formula sheet) with an organometallic reagent of formula RR 10 R 11 CMgX, wherein R, R 10 and R 11 are as defined above and X is halogen, followed by hydrolysis of the obtained intermediate;
(d) für jene Verbindungen der Formel (I), in denen R3 ein Amid der Formel (II) und R4 = NH2 ist, ein wechselndes Syntheseverfahren, bestehend in der Reaktion eines Hydrazon-substituierten Acetamids der Formel (VIII) (siehe Formelblatt) (oder dessen geometrischem Isomeren) mit einem Lewissäurekatalysator (zum Beispiel und vorzugsweise Aluminiumchlorid oder Ethylaluminiumdichlorid) in einem inerten Lösungsmittel (zum Beispiel Toluol, Nitrobenzol oder Chlorbenzol);(d) for those compounds of formula (I) in which R 3 is an amide of formula (II) and R 4 = NH 2 , an alternate synthetic method consisting in the reaction of a hydrazone-substituted acetamide of formula (VIII) ( see formula sheet) (or its geometric isomer) with a Lewis acid catalyst (for example and preferably aluminum chloride or ethylaluminum dichloride) in an inert solvent (for example toluene, nitrobenzene or chlorobenzene);
(e) für jene Verbindungen der Formel (I), in denen R4 = NR12R13 ist und einer der beiden Reste R12 oder R13 Alkyl ist, Alkylieren einer Verbindung der Formel (I), worin R4 = NH2;(e) for those compounds of formula (I) in which R 4 = NR 12 R 13 and one of the two radicals R 12 or R 13 is alkyl, alkylating a compound of formula (I) wherein R 4 = NH 2 ;
(f) für jene Verbindungen der Formel (I), in denen R4 = NR12R13ISt und einer der beiden Reste R12 oder R13 Acyl ist, Acylieren einer Verbindung der Formel (I), worin R4 = NH2;(f) for those compounds of formula (I) wherein R 4 = NR 12 R 13 ISt and one of R 12 or R 13 is acyl, acylating a compound of formula (I) wherein R 4 = NH 2 ;
(g) für jene Verbindungen der Formel (I), in denen R4 = OR12ISt, Umsetzen einer Verbindung der Formel (I), worin R4 = NH2, mit einer Verbindung der Formel MOR12, worin M ein Alkalimetall ist, oder mit einer Verbindung der Formel L(OR12)2, worin L ein Erdalkalimetall ist;(g) for those compounds of formula (I) wherein R 4 = OR 12 ISt, reacting a compound of formula (I) wherein R 4 = NH 2 with a compound of formula MOR 12 wherein M is an alkali metal or with a compound of formula L (OR 12 ) 2 , wherein L is an alkaline earth metal;
(h) für jene Verbindungen der Formel (I), in denen R8 beispielsweise Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl oder (Aryl)alkyl darstellt, Umsetzen eines organometallischen Derivates der Verbindung R8X, worin X ein Halogen ist (zum Beispiel ein Organozink- oder Grignard reagens) mit einer solchen Verbindung der Formel (I), worin R8 ursprünglich Chlor, Brom oder Iod ist, in Anwesenheit eines geeigneten Übergangsmetallkatalysators (zum Beispiel Dichlor[1,1'-bis(diphienylphosphino)-ferrocenj-palladium (M)).(h) for those compounds of formula (I) wherein R 8 is, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, (cycloalkyl) alkyl, aryl or (aryl) alkyl, reacting an organometallic derivative of the compound R 8 X, wherein X a halogen is (for example an organozinc or Grignard reagent) with such a compound of formula (I), wherein R 8 is initially chlorine, bromine or iodine, in the presence of a suitable transition metal catalyst (for example, dichloro [1,1'-bis (diphienylphosphino) -ferrocenej-palladium (M)).
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung als freie Base erhalten wird und ein Salz gewünscht wird oder erforderlich ist, kann die Base weiter mit einer Säure umgesetzt werden, um zu dem pharmazeutisch annehmbaren Anion zu gelangen. Es kann auch wünschenswert sein, gegebenenfalls eine Schutzgruppe zu einem Teil oder über das gesamte oben beschriebene Verfahren zu verwenden. So ist es beispielsweise zu empfehlen, eine Schutzgruppe einzusetzen, wenn R8 Hydroxyalkyl ist (siehe Beispiel 98). Die Schutzgruppe kann dann entfernt werden, wenn die Endverbindung gebildet ist.When a compound of the invention is obtained as a free base and a salt is desired or required, the base can be further reacted with an acid to yield the pharmaceutically acceptable anion. It may also be desirable to optionally use a protecting group in part or throughout the process described above. For example, it is recommended to use a protecting group when R 8 is hydroxyalkyl (see Example 98). The protecting group can then be removed when the end compound is formed.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (Vl) zur Verwendung in den Verfahren (a) und (b) werden durch Hydrolyse eines Amids der Formel (IX) (Formel IX siehe Formelblatt) hergestellt. Die Amide der Formel (IX) können durch Umsetzung eines Hydrazonsubstituierten Acetamids der Formel (X) (siehe Formelblatt) (oder dessen geometrischen Isomeren) mit einem Lewissäurekatalysator (zum Beispiel und vorzugsweise Aluminiumchlorid oder Ethylaluminiumdichlorid) in einem inerten Lösungsmittel (wie Toluen, Nitrobenzen oder Chlorbenzen). Die Verbindung der Formel (X) (oder deren geometrisches Isomere) kann hergestellt werden durch Diazotieren eines Anilins der Formel (Xl) (siehe Formelblatt), gefolgt von einer Kupplung des als Zwischenprodukt entstandenen Diazoniumm-Ions mit 2-Cyanacetamid.The starting materials of formula (VI) for use in processes (a) and (b) are prepared by hydrolysis of an amide of formula (IX) (formula IX see formula sheet). The amides of formula (IX) may be prepared by reacting a hydrazone substituted acetamide of formula (X) (see formula sheet) (or its geometric isomers) with a Lewis acid catalyst (for example, and preferably aluminum chloride or ethylaluminum dichloride) in an inert solvent (such as toluene, nitrobenzene or the like) chlorobenzene). The compound of formula (X) (or its geometric isomer) can be prepared by diazotizing an aniline of formula (XI) (see formula sheet) followed by coupling of the intermediate diazoniummone with 2-cyanoacetamide.
Das Ausgangsmaterial der Formel (VII) für das Verfahren (c) kann durch Reaktion eines Hydrazon-substituierten Propandinitrils der Formel XII (Formel siehe Formelblatt) mit einer Lewissäure (wie Aluminiumchlorid) in einem inerten Lösungsmittel (wie Chlorbenzen) hergestellt werden. Die Verbindung der Formel XII kann hergestellt werden durch Diazotierung eines Anilins der Formel (Xl), gefolgt von einer Kupplung des intermediären Diazonium-Ions mit Malonnitril.The starting material of formula (VII) for process (c) can be prepared by reacting a hydrazone-substituted propanedinitrile of formula XII (see formula sheet) with a Lewis acid (such as aluminum chloride) in an inert solvent (such as chlorobenzene). The compound of formula XII can be prepared by diazotization of an aniline of formula (XI), followed by coupling of the intermediate diazonium ion with malononitrile.
Das Ausgangsmaterial der Formel (VIII) für das Verfahren (d) kann hergestellt werden durch Diazotieren eines Anilins der Formel (Xl) gefolgt von einer Kupplung des intermediären Diazonium-Ions mit einem N-substituierten 2-Cyanacetamid der Formel (XIII) (siehe Formelblatt). Die Verbindung der Formel (XIII), die selbst nicht bekannt ist, kann durch Reaktion eines Amins der Formel NHRR9 mit Ethyl-2-cyanacetat hergestellt werden, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels wie Diethylether. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzungen, können hergestellt und verwendet werden gemäß Verfahren, die für die Verbindungen Cartazolat und Tracazolat bekannt sind. Speziell sind die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen Depressiva für das zentrale Nervensystem und können als Tranquillizer oder ataraktische Mittel für den Abbau von Angst- und Spannungszuständen eingesetzt werden, beispielsweise bei Mäusen, Katzen, Ratten, Hunden und-anderen Säugetierarten wie beim Menschen, in gleicher Weise wie Chlordiazepoxid. Zu diesem Zweck kann eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen der Formel (I) oder nichttoxische, physiologisch annehmbare Salze, wie deren Säureadditionssalze, oral oder parenteral in üblichen Dosierformen wie als Tablette, Pille, Kapsel, injizierbar oder auf ähnliche Weise verabreicht werden. Die Dosis in mg/kg Körpermasse an erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) verändert sich bei Säugetieren entsprechend der Größe des Tieres und insbesondere im Hinblick auf das Verhältnis Gehim/Körpermasse. Im allgemeinen wird eine höhere mg/kg-Dosis für ein kleines Tier wie ein Hund die gleiche Wirkung haben wie eine niedrigere mg/kg-Dosis für einen erwachsenen Menschen. Eine minimal wirksame Dosis für eine Verbindung der Formel (I) liegt bei wenigstens etwa 0,1 mg/kg Körpermasse pro Tag für Säugetiere, mit einer Maximaldosis für ein kleines Säugetier, wie es ein Hund ist, von etwa 100 mg/kg pro Tag. Für Menschen ist eine Dosis von etwa 0,1 bis 12 mg/kg pro Tag wirksam, beispielsweise etwa 5 bis 600mg/Tag für einen durchschnittlichen Mann. Die Dosis kann nur einmal täglich gegeben werden oder in mehreren Dosen, beispielsweise 2 bis 4 Dosen täglich. Eine solche Dosierung hängt von der Dauer und dem maximalen Aktivitätsspiegel einer speziellen Verbindung ab. Die Dosis kann konventionell in einer oralen oder parenteralen Dosierungsform formuliert sein, indem etwa 5 bis 250 mg pro Dosierungseinheit mit einem konventionellen Träger, Expizienten, Bindemittel, Schutzmittel, Stabilisator, Geschmacksstoff oder ähnlichem verarbeitet werden, wie sie für die pharmazeutische Praxis üblich sind, beispielsweise wie in der US-PS 3755340 beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden, die aus einer Verbindung der Formel (I) bestehen, wie sie vorstehend beschrieben wurde, oder sind enthalten in der gleichen Formulierung zusammen mit oder gleichzeitig verabreicht mit einer oder mehreren bekannten Arzneimitteln.The starting material of formula (VIII) for process (d) can be prepared by diazotizing an aniline of formula (XI) followed by coupling of the intermediate diazonium ion with an N-substituted 2-cyanoacetamide of formula (XIII) (see formula sheet ). The compound of formula (XIII), which itself is not known, can be prepared by reaction of an amine of formula NHRR 9 with ethyl 2-cyanoacetate, optionally in the presence of a solvent such as diethyl ether. Compositions according to the invention, especially pharmaceutical compositions, can be prepared and used according to methods known for the compounds cartazolate and tracazolate. Specifically, the novel compounds of the invention are depressants for the central nervous system and may be used as tranquillizers or ataractic agents for the relief of anxiety and stress conditions, for example in mice, cats, rats, dogs and other mammalian species, as in humans chlordiazepoxide. For this purpose, a compound or a mixture of compounds of formula (I) or non-toxic, physiologically acceptable salts, such as their acid addition salts, can be administered orally or parenterally in conventional dosage forms such as a tablet, pill, capsule, injectable or similar. The dose in mg / kg body mass of compounds of the formula (I) according to the invention changes in mammals according to the size of the animal and in particular with regard to the ratio of brain / body mass. In general, a higher mg / kg dose for a small animal such as a dog will have the same effect as a lower mg / kg dose for an adult human. A minimum effective dose for a compound of formula (I) is at least about 0.1 mg / kg of body mass per day for mammals, with a maximum dose for a small mammal, such as a dog, of about 100 mg / kg per day , For humans, a dose of about 0.1 to 12 mg / kg per day is effective, for example about 5 to 600 mg / day for an average man. The dose may be given only once a day or in multiple doses, for example 2 to 4 doses daily. Such a dosage depends on the duration and maximum activity level of a particular compound. The dose may be conventionally formulated in an oral or parenteral dosage form by processing about 5 to 250 mg per dosage unit with a conventional carrier, excipients, excipients, preservatives, stabilizer, flavoring or the like, as are conventional in the pharmaceutical practice, for example as described in US Pat. No. 3,755,340. The compounds of the invention may be used in pharmaceutical compositions consisting of a compound of formula (I) as described above, or are contained in the same formulation together with or concurrently administered with one or more known drugs.
Zu den Tests, die die anxiolytische (angstlösende) Wirkung der Verbindung zeigen sollen, gehören der Schock-induzierte Trinkunterdrückungstest (SSD) bei Ratten, beschrieben in Pharmacology Biochemistry & Behavior, 1980, 12:819-821, der wie folgt durchgeführt wurde;The tests which are intended to demonstrate the anxiolytic (anxiolytic) effect of the compound include the rat shock induced drinking suppression test (SSD) described in Pharmacology Biochemistry & Behavior, 1980, 12: 819-821, which was carried out as follows;
Männliche Wistar-Ratten mit einer Masse im Bereich von 200 bis 220g wurden 48 Stunden ohne Wassergabe gehalten und 24 Stunden vor dem Test auch ohneNahrung. Normalerweise werden die Ratten oral intubiert (5 mg/kg) mit der Testverbindung mit Dosisspiegeln von 0,20; 0,39; 0,78; 1,56; 3,125; 6,25; 12,5; 25 und 50mg/kg Körpermasse (die Testverbindung wurde in wenigen Fällen intraperitöneal verabreicht). Die Kontrollgruppe Ratten für den Träger wurde ebenfalls durch das Maul intubiert. Einer positiven Kontrollgruppe an Ratten wurde ebenfalls oral eine Kontrolldosis von 18 mg/kg Chlordiazepoxid verabreicht. Bei der Dosierung erfolgte eine Zufallsauswahl der Ratten. Dann kamen die Ratten für eine Stunde in den Käfig zurück. Sechzig Minuten nach er Verabreichung des Arzneimittels wurde die Ratte ganz aus dem Käfig genommen und die Hinterpfote mit Signa-Elektrodengel bestrichen, das von Parker Laboratories, Orange NJ, hergestellt wird. Bei intraperitonealer Verabreichung war der Ablauf identisch, mit der Ausnahme, daß die Arzneimittel (mit ausgewählten Konzentrationen in Volumina von 5ml/kg) dreißig Minuten vor dem Test verabreicht wurden. Die Dosierungen wurden durch Veränderung der Arzneimittelkonzentrationenin 5-ml-Volumen variiert. Die Ratte wurde auf den Gang in der Kammer gegenüber einem Leckrohr gesetzt. Dem Tier wurden 5 Minuten lang 20 Leckreaktionen gestattet, und es erhielt den ersten Schock (0,5 mA). Wenn diese Reaktion nicht auftrat, wurde das Tier entfernt und aus der Studie ausgeschlossen. Nachdem 20 Leckrationen erfolgt waren, schlossen sich dem zusätzliche 3 Minuten an, in denen jedes 20. Lecken mit einem 0,5-mA-Schockgepaarwar. Dieser Zeitraum wurde automatisch begonnen, gezählt und beendet. Die Anzahl der Leckvorgänge und Schocks wurde aufgezeichnet. Die Wirksamkeit (Aktivität) der getesteten Verbindung wurde eingeschätzt durch Vergleich der Hauptschocks der mit der Testverbindung dosierten Gruppe mit den Hauptschocks derTrägergruppe über einen Student-t-Test.Male Wistar rats weighing 200-220 g were kept without water for 48 hours and without food 24 hours before the test. Normally the rats are intubated orally (5 mg / kg) with the test compound at dose levels of 0.20; 0.39; 0.78; 1.56; 3.125; 6.25; 12.5; 25 and 50 mg / kg of body mass (the test compound was administered intraperitoneally in a few cases). The control group rats for the carrier was also intubated by the mouth. A positive control group in rats was also orally administered a control dose of 18 mg / kg chlordiazepoxide. When dosing a random selection of rats. Then the rats returned to the cage for an hour. Sixty minutes after the drug was administered, the rat was completely removed from the cage and the hind paw was streaked with Signa Electrode Gel manufactured by Parker Laboratories, Orange NJ. When administered intraperitoneally, the procedure was identical except that the drugs (at selected concentrations in volumes of 5 ml / kg) were administered thirty minutes before the test. The dosages were varied by changing the drug concentrations in 5 ml volumes. The rat was placed on the passageway in the chamber opposite a leak tube. The animal was allowed 20 leak reactions for 5 minutes and received the first shock (0.5 mA). If this reaction did not occur, the animal was removed and excluded from the study. After 20 leaks occurred, the additional 3 minutes followed, in which each 20th leak was with a 0.5 mA shock pair. This period was automatically started, counted and ended. The number of leaks and shocks was recorded. The potency (activity) of the tested compound was estimated by comparing the major shocks of the test compound-dosed group with the major shocks of the vehicle group through a Student's t-test.
Im allgemeinen ist ein Anstieg bei der Anzahl der erhaltenen Schocks, verglichen mit den Kontrollwerten, ein Anzeichen für eine Anti-Konflikt- oder Anti-Angst-Wirkung der Verbindung. Die Differenz wird als statistisch signifikant bezeichnet, wenn die Wahrscheinlichkeit p, daß die Differenz im Student-t-Test zufällig auftritt, weniger als 0,05 beträgt.In general, an increase in the number of shocks received as compared to the control values is indicative of an anti-conflict or anti-anxiety effect of the compound. The difference is said to be statistically significant if the probability p that the difference occurs randomly in the Student t test is less than 0.05.
Ein zweiter für die erfindungsgemäßen Verbindungen durchgeführter Test der angstauslösenden Wirkung ist der C3H)-Flunitrazepam-Bindungstest, der in European Journal of Pharmacology, 1982,78; 315-322, von B. A. Meiners und A. I.Salama beschrieben wirde, und der wie folgt durchgeführt wird:A second test of anxiety-inducing activity performed for the compounds of this invention is the C 3 H) -flunitrazepam binding assay described in European Journal of Pharmacology, 1982, 78; 315-322, described by BA Meiners and AISalama, and which is carried out as follows:
Eine lysierte Mitochondrial-Synaptosomal(P2)-Fraktion wurde aus der cerebralen Cortex männlicher Sprague-Dawley-Ratten der Körpermasse 150 bis 250 mg präpariert nach der Metode von Braestrup und Squires in Proceedings of the Natinal Academy of Science USA, 1977,74:3805. Die Fraktion wurde dann zweimal durch Zentrifugieren in 50millimolaremTris-Citrat(pH 7,4)-Puffer gewaschen, der lOOmillimolares NaCI enthielt.A lysed mitochondrial-synaptosomal (P2) fraction was prepared from the cerebral cortex of male Sprague-Dawley rats of body mass 150 to 250 mg, according to the method of Braestrup and Squires in Proceedings of the Natinal Academy of Science USA, 1977, 74: 3805 , The fraction was then washed twice by centrifugation in 50 millimolar tris-citrate (pH 7.4) buffer containing 100 millimolar NaCl.
Die spezifische Flunitrazepam-Bindung wurde über eine Filtrationsassay gemessen, ähnlich der von Wastek et al., European Journal of Pharmacology, 1978,50:445. Die 2 ml Assays enthielten 0,2 nM C3H)-Flunitrazepam (84Curie/mmol)und Membranen, äquivalent zu 10 mg Frischmasse (0,2 mg Protein) in 50millimolarem Tris-Citrat-(pH 7,4)-Puffer, der lOOmillimolares NaCI enthielt.Specific flunitrazepam binding was measured by a filtration assay similar to that of Wastek et al., European Journal of Pharmacology, 1978, 50: 445. The 2 ml assays contained 0.2 nM C 3 H) -flunitrazepam (84 cu / mmol) and membranes equivalent to 10 mg fresh mass (0.2 mg protein) in 50 mM tris-citrate (pH 7.4) buffer. containing 100 millimolar NaCl.
Die Arzneimittel wurden in 20μΐη 95%igem Ethanol hinzugegeben, das ebenso der Kontrollsubstanz zugegeben wurde. Eine nichtspezifische Bindung wurde in Anwesenheit von 2,5/xM Clonazepam οαβΓΟ,δμΜ Flunitrazepam festgestellt. Man ließ die Proben vor dem Filtrieren und Spülen für 90 Minuten bei O0C äquilibrieren. Typische Assays erfolgten dreifach. Die Konzentration der Testverbindung, die 50% Ersatz an (~3H)-Flunitrazepam im Verhältnis zu einem Kontrollversuch, bei dem keine Testverbindung einbezogen war, hervorrief, als IC50 bezeichnet, kann aus den Daten für eine Anzahl von Konzentrationen (im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 500 nanomolar) der Testverbindung bestimmt werden, unter Einbeziehung einer Logit-Transformation der Daten, wie sie von D. B. Bylund in Receptor Binding Techniques, veröffentlicht von der Society for Neurosience (1980).The drugs were added in 20μΐη 95% ethanol, which was also added to the control. Non-specific binding was detected in the presence of 2.5 / xM clonazepam oαβΓΟ, δμΜ flunitrazepam. The samples were allowed to equilibrate at 0 ° C for 90 minutes prior to filtration and rinsing. Typical assays were done in triplicate. The concentration of the test compound eliciting 50% replacement of (~ 3 H) -flunitrazepam relative to a control experiment involving no test compound, designated as IC 50 , can be determined from the data for a number of concentrations (ranging from about 0.05 to about 500 nanomolar) of the test compound, including logite transformation of the data as described by DB Bylund in Receptor Binding Techniques, published by the Society for Neuroscience (1980).
Die angstlösende Wirkung wurde beim Flunitrazepam-Bindungstest durch Ersatz des Flunitrazepams — wiegezeigt — durch Benzodiazepine deutlich oder durch Verstärkung der Bindung, wie es durch Cartazolat und Tracazolat gezeigt wurde.The anxiolytic effect was demonstrated in the flunitrazepam binding assay by replacement of the flunitrazepam by benzodiazepines, as shown, or by enhancement of binding, as demonstrated by cartazolate and tracazolate.
Die getesteten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten Wirkung in einem oder beiden oben beschriebenen Tests. Im SSD-Test wurde eine Verbindung als aktiv beurteilt, wenn sie bei einer Dosis von 50 mg/kg i.p. (intraperitonealer)-oder p.o.(oraler)-Gabe wirksam waren. Im [~3H]-Flunitrazepamtest wurde eine Verbindung als Aktiv angesehen, wenn sie 50% oder mehr Ersatz der spezifischen ["3H]-Flunitrazepambindung bei einer getesteten Konzentration 500 nanomolar oder weniger zeigte.The compounds of the invention tested showed activity in one or both of the assays described above. In the SSD test, a compound was judged active when active at a dose of 50 mg / kg ip (intraperitoneal) or po (oral) administration. In the [~ 3 H] -flunitrazepam test, a compound was considered active if it showed 50% or more replacement of the specific [" 3 H] -flunitrazepambine at a tested concentration of 500 nanomolar or less.
Für die Verbindungen dieser Erfindung konnten keine toxikologischen Probleme nachgewiesen werden.For the compounds of this invention no toxicological problems could be detected.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Synthese erfindungsgemäßer Verbindungen, wobei alle Temperaturen in Grad CelsiusThe following examples describe the synthesis of compounds of the invention, with all temperatures in degrees Celsius
(C) angegeben sind und die folgenden Abkürzungen verwendet werden: mg (Milligramm), kg (Kilogramm), g (Gramm), Ma (Masse), V (Volumen), mM (Millimole), ml (Milliliter), mm (Millimeter), M (molar), N (normal), Smp. (Schmelzpunkt), bp (Siedepunkt), TLC (Dünnschichtchromatographie), NMR (kernmagnetische Resonanz), 1HNMR (Protonen-kernmagnetische Resonanz, ppm (Teile pro Million unterhalb von Tetramethylsilan), s (Singulett), d (Doublett), t (Triplett), m (Multiple«), q (Quartett), br. (breit), DMF (Dimethylformamid, HOAc (Essigsäure), THF (Tetrahydrofuran), Umkrist. (Umkristallisation), ND (nicht bestimmt), mTorr (10"3Torr, mit 1 Torr = 133,3 Pascal als Umrechnungsfaktor). Es ist zu beachten, daß Veränderungen wie beispielsweise in „nach dem Verfahren von Beispiel X, jedoch unter Ersatz von Y" so zu verstehen sind, daß eine annähernd gleiche molare Menge des substituierten Materials verwendet wurde. Alle chemischen Symbole haben ihre üblichen Bedeutungen, sofern nichts anderes angegeben ist.(C) and the following abbreviations are used: mg (milligrams), kg (kilograms), g (grams), Ma (measures), V (volumes), mM (millimoles), ml (milliliters), mm (millimeters) ), M (molar), N (normal), m.p. (melting point), bp (boiling point), TLC (thin layer chromatography), NMR (nuclear magnetic resonance), 1 HNMR (proton nuclear magnetic resonance, ppm (parts per million below tetramethylsilane ), s (singlet), d (doublet), t (triplet), m (multiple "), q (quartet), br. (broad), DMF (dimethylformamide, HOAc (acetic acid), THF (tetrahydrofuran), transcryst. (Recrystallization), ND (not determined), mTorr (10 " 3 torr, with 1 torr = 133.3 pascals as conversion factor) It should be noted that changes such as in" following the procedure of Example X, but substituting Y "are to be understood as meaning that an approximately equal molar amount of the substituted material has been used All chemical symbols have their usual meanings, unless otherwise stated it is indicated.
Allgemeine Begriffe/wie „(1-1 OC)AIkyl"( schließen sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylreste ein, bei Bezugnahmen auf einzelne Alkylrest wie „Propyl" ist jedoch nur der geradkettige Rest (n-oder normal-) gemeint. Verzweigte Isomere wie „Isopropyl" sind speziell so bezeichnet. Wenn nichts anderes ausgeführt ist, sind die Lösungsmittelverhältnisse auf Volumen/ Volumen-Basis bezogen.General terms / such as "(1-1 OC) alkyl" ( include both straight-chain and branched alkyl radicals, but references to single alkyl radical such as "propyl" mean only the straight-chain radical (n- or normal-) "Isopropyl" is specially designated and unless otherwise stated solvent ratios are based on volume / volume basis.
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.The invention is explained in more detail below with reference to some examples.
a. 4-Amino-8-pentyl-N-(2-propenyl)-3-cinnolincarboxamida. 4-amino-8-pentyl-N- (2-propenyl) -3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Pentyl, R9 = 2-Propenyl)(Formula I, R 3 = CONRR 9 , R 4 = NH 2 , R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = pentyl, R 9 = 2-propenyl)
Zu einer Suspension von 2,46g 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolincarbonsäure in 100 ml trockenem DMF wurden 1,69g 1,1'-Carbonyldiimidazol gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff bei Zimmertemperatur eine Stunde gerührt. Anschließend wurden 0,61 g 2-Propenylamin hinzugegeben und das Gemisch weitere zwei Stunden gerührt. Die erhaltene Lösung wurde in 200 ml Wasser gegossen und das Produkt mit zweimal 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen und schließlich über MgSÜ4 getrocknet. Die Verdampfung erbrachte 2,42g (85% Ausbeute) derTitelverbindung als blaßweißen Feststoff. Die Umkristallisation aus Toluen/Hexan führte zu einer analytischen Probe weißer Kristalle, Smp. 122,5-124°C.To a suspension of 2.46 g of 4-amino-8-pentyl-3-cinnolinecarboxylic acid in 100 ml of dry DMF was added 1.69 g of 1,1'-carbonyldiimidazole. The mixture was stirred under nitrogen at room temperature for one hour. Subsequently, 0.61 g of 2-propenylamine was added and the mixture was stirred for a further two hours. The resulting solution was poured into 200 ml of water and the product was extracted twice with 100 ml of ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and then with brine and finally dried over MgSO 4. Evaporation afforded 2.42 g (85% yield) of the title compound as a pale white solid. Recrystallization from toluene / hexane gave an analytical sample of white crystals, mp 122.5-124 ° C.
1H NMR (CHCIa-d): 0,89 (t, 3H), 1,32-1,48 (m, 4H), 1,83 (t von q, 2H), 3,41 (t, 2H), 4,16 (br, t, 2H), 5,20 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,98 (m, 1 H), 7,55-7,73 im, 3H), 8,68 (br, t, austauschbar, 1 H) ppm 1 H NMR (CHCl-d): 0.89 (t, 3H), 1.32-1.48 (m, 4H), 1.83 (t of q, 2H), 3.41 (t, 2H) , 4.16 (br, t, 2H), 5.20 (d, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.98 (m, 1H), 7.55-7.73 in, 3H ), 8.68 (br, t, exchangeable, 1H) ppm
Berechnet für Calculated for
Ci7H22N4O: C68,43; H7,43; N 18,70Ci 7 H 22 N 4 O: C, 68.43; H7,43; N 18.70
gefunden: C68,73; H 7,41; N 18,74found: C68.73; H, 7.41; N 18.74
b. 2-Cyan-2-[(2-pentylphenyl)hydrazono]acetamid (Formel X, R6 = R6 = R7 = H, R8 = Pentyl)b. 2-cyano-2 - [(2-pentylphenyl) hydrazono] acetamide (formula X, R 6 = R 6 = R 7 = H, R 8 = pentyl)
Zu einer Lösung von 2,65g Pentylanilin in 10ml HOAc wurden 5 ml Wasser und 5 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Die Lösung wurde unter Rühren auf —5°C gekühlt, wobei man eine weiße Kristallsuspension erhielt. Zu diesem Gemisch wurde tropfenweise eine Lösung von 1,17g Natriumnitrit in 6 ml Wasser gegeben unter Aufrechterhaltung der inneren Temperatur unter 5°C. Die erhaltene klare gelbe Lösung wurde weitere 10 Minuten bei — 5°C gerührt und wurde dann zu einer Lösung von 4,1 g 2-Cyanacetamid in 165ml Wasser gegeben, die 22g Natriumacetat enthielt, das auf 00C abgeschreckt worden war. Dieses Gemisch wurde mechanisch bei 00C eine Stunde gerührt und dann mit 150ml Wasser verdünnt. Nach 10 Minuten wurde der gefällte Feststoff durch Filtration gesammelt und das Filtrat weggestellt. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen, anschließend mit Hexan und dann im Vakuum getrocknet. Auf ähnliche Weise wurde zusätzliches Produkt gewonnen, das aus dem Filtrat beim Stehen bei Zimmertemperatur ausfiel, und das gewaschen und getrocknet wurde. Auf diese Weise erhielt man 2,76g (66% Ausbeute) der Titelverbindung als ein Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren. Die Umkristallisation einer kleinen Probe aus Ethylacetat/Hexan führte zu einer analytischen Probe des (E)-Isomeren als gelbe Kristalle, Smp. 141-143,50C. Berechnet fürTo a solution of 2.65 g of pentylaniline in 10 ml of HOAc were added 5 ml of water and 5 ml of concentrated hydrochloric acid. The solution was cooled to -5 ° C with stirring to give a white crystal suspension. To this mixture was added dropwise a solution of 1.17 g of sodium nitrite in 6 ml of water while maintaining the internal temperature below 5 ° C. The clear yellow solution was further 10 minutes at - 5 ° C and then was added was added to a solution of 4.1 g of 2-cyanoacetamide in 165ml of water containing 22g of sodium acetate, which had been chilled to 0 0 C. This mixture was mechanically stirred at 0 0 C for one hour and then diluted with 150ml water. After 10 minutes, the precipitated solid was collected by filtration and the filtrate was removed. The solid was washed with water, then with hexane and then dried in vacuo. Similarly, additional product was recovered which precipitated from the filtrate on standing at room temperature and which was washed and dried. There was thus obtained 2.76 g (66% yield) of the title compound as a mixture of (E) and (Z) isomers. Recrystallization of a small sample from ethyl acetate / hexane afforded an analytical sample of the (E) -isomer as yellow crystals, mp. 141 to 143.5 0 C. Calculated for
Ci4H18N4O:' C 65,09; H 7,02; N 21,68Ci 4 H 18 N 4 O: 'C 65.09; H 7.02; N 21.68
gefunden: C65,27; H 6,92; N 21,72found: C65,27; H 6,92; N 21,72
c. 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolincarboxamid (Formel IX, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Pentyl)c. 4-amino-8-pentyl-3-cinnolinecarboxamide (formula IX, R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = pentyl)
Zu einer Suspension des Produktes von Beispiel 1(b) (2,76g) in 50 ml trockenem Toluen wurden 3,54g Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff bei 1000C eine Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 200 ml Ethylacetat verdünnt und gerührt, während Wasser vorsichtig hinzugesetzt wurde bis keine weitere Fällung sichtbar wurde. Das Gemisch wurde dann mit 200 ml einer 10% Ma/V-Lösung wäßrigen Natriumhydroxids 30 Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und verworfen. Es blieb eine Suspension des Produktes in der organischen Phase. Die Suspension wurde anschließend mit wäßrigem Natriumhydroxid (100ml einer 10% Ma/V-Lösung) geschüttelt, danach mit 100 ml Wasser, wobei die wäßrigen Schichten verworfen wurden. Die organische Phase wurde mit 200 ml Hexan verdünnt und auf 00C abgeschreckt. Der ausgefällte weiße Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und man erhielt 2,02g (73% Ausbeute) derTitelverbindung. Die Umkristallisation aus Ethanol erbrachte eine analytische Probe weißer Kristalle, Smp. 229-2310CTo a suspension of the product of Example 1 (b) (2.76 g) in 50 ml of dry toluene was added 3.54 g of aluminum chloride. The mixture was stirred under nitrogen at 100 ° C. for one hour. The reaction mixture was then cooled to room temperature, diluted with 200 mL of ethyl acetate and stirred while water was added carefully until no further precipitation became apparent. The mixture was then stirred with 200 ml of a 10% Ma / V aqueous solution of sodium hydroxide for 30 minutes. The aqueous layer was separated and discarded. There remained a suspension of the product in the organic phase. The suspension was then shaken with aqueous sodium hydroxide (100 ml of a 10% Ma / V solution), then with 100 ml of water, discarding the aqueous layers. The organic phase was diluted with 200 ml of hexane and quenched to 0 ° C. The precipitated white solid was collected by filtration to give 2.02 g (73% yield) of the title compound. Recrystallization from ethanol yielded an analytical sample of white crystals, mp. 229-231 0 C.
Berechnet für Calculated for
C14H18N4O: C65,09; H7,02; N 21,68C 14 H 18 N 4 O: C65,09; H7,02; N 21.68
gefunden: C64,87; H 7,06; N 21,63found: C64.87; H 7.06; N 21.63
d. 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolincarbonsäured. 4-amino-8-pentyl-3-cinnolincarbonsäure
(Formel Vl, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Pentyl, A = COOH)(Formula VI, R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = pentyl, A = COOH)
Zu einer Suspension von 2,0g des Produktes von Beispiel 1 (c) in 100ml Ethanol wurde wäßriges Natriumhydroxid (20ml einer 10%igen Ma/V-Lösung) gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren am Rückfluß 16 Stunden erhitzt. Die Lösung wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit HOAc behandelt bis ein pH-Wert von 4 erreicht wurde. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf 00C abgeschreckt und dann filtriert, wobei man einen weißen Feststoff erhielt, der mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum getrocknet wurde. Man erhielt 1,5g (75% Ausbeute) derTitelverbindung. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab eine analytische Probe weißer Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 208-2100C. Berechnet fürTo a suspension of 2.0 g of the product of Example 1 (c) in 100 ml of ethanol was added aqueous sodium hydroxide (20 ml of a 10% Ma / V solution). The mixture was heated with stirring at reflux for 16 hours. The solution was cooled to room temperature and treated with HOAc until a pH of 4 was achieved. The resulting slurry was quenched to 0 ° C. and then filtered to give a white solid which was washed with water and then dried in vacuo. 1.5 g (75% yield) of the title compound were obtained. Recrystallization from ethanol gave an analytical sample of white crystals having a melting point of 208-210 0 C. Calculated for
C14H17N3O2: C64,85; H 6,61; N 16,20C 14 H 17 N 3 O 2: C64,85; H, 6.61; N 16,20
gefunden: C64,59; H6,63; N 16,01found: C64.59; H6,63; N 16.01
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 (a)-(d), jedoch anstelle des 2-Propenylamins (das in Stufe [a] eingesetzt wurde, um die entsprechenden Substitutionen bei R und R9 zu erreichen) mit dem entsprechenden Amin, wurden weitere Verbindungen der Formel (I) hergestellt (R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Pentyl und R und R9 sind in der Tabelle I aufgeführt). Die Beispiele 2-13 sind in Tabelle I aufgeführt.Following the procedure of Example 1 (a) - (d), but replacing the 2-propenylamine (used in step [a] to achieve the corresponding substitutions at R and R 9 ) with the appropriate amine, further compounds were obtained of formula (I) (R 3 = CONRR 9 , R 4 = NH 2 , R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = pentyl and R and R 9 are listed in Table I). Examples 2-13 are listed in Table I.
* Bemerkungen i.d. Tabelle* Comments i.d. table
Beispiel 2: Reaktionstemperatur stieg auf 50 0C an nach Zugabe des AminsExample 2: Reaction temperature rose to 50 0 C after addition of the amine
Beispiel 3: Reaktionstemperatur stieg auf 40 0C an nach Zugabe des Amins; Reaktionszeit 3 StundenExample 3: Reaction temperature rose to 40 0 C after addition of the amine; Reaction time 3 hours
Beispiel4: Reaktionszeit 16 StundenExample 4: Response time 16 hours
Beispiel 5: Reaktionstemperatur fiel auf O0C ab, während gasförmiges Amin in das Gemisch perlteExample 5: Reaction temperature dropped to 0 ° C. while gaseous amine bubbled into the mixture
Beispiel 7: Reaktionszeit80 StundenExample 7: Reaction time 80 hours
Beispiel 9: Reaktionstemperatur stieg auf 80 0C nach Zugabe des Amins; Reaktionszeit 12 StundenExample 9: Reaction temperature rose to 80 0 C after addition of the amine; Reaction time 12 hours
Beispiel 10: 2-Butinylamin wurde nach dem Verfahren von Marszak-Fleury, A. hergestellt, Bull, de la Societe Chimique de France,S. 480-483,1958)Example 10: 2-Butynylamine was prepared by the method of Marszak-Fleury, A. Bull, de la Societe Chimique de France, S.I. 480-483.1958)
-IU--IU-
U I IU I I
4-Amino-8-pentyl-N-(2-propenyl)-3-cinnolincarboxamid4-amino-8-pentyl-N- (2-propenyl) -3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Pentyl, R9 = 2-Propenyl) Ein alternatives Herstellungsverfahren der Verbindung von Beispiel 1 (a) ist im folgenden beschrieben. Zu einer Suspension von 1,08g 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolincarbonsäure in 25ml trockenem DMF wurden 0,24g 2-Propenylamin und 1,15g Diphenylphosphorylazid gegeben. Nach dem Abkühlen auf -5°C wurden 0,42g Triethylamin hinzugegeben und das Gemisch unter Stickstoff 2 Stunden gerührt. Nach der Erwärmung auf Zimmertemperatur über Nacht wurde das Gemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und das Produkt in 100ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit 100ml Wasser gewaschen und anschließend mit 100 ml Salzlösung gewaschen und dann über MgSO4getrocknet. Nach dem Eindampfen erhielt man einen Feststoff, der durch Schnellchromatografie überSilicagel gereinigt wurde, wobei dieEluierung mit 2:1 (V/V) Hexan/Ethylacetat erfolgte. Die Umkristallisation ausToluen/Hexan ergab die Titelverbindung mit 0,43g (35%Ausbeute) als weiße Kristalle, Smp.(Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = pentyl, R 9 = 2-propenyl) An alternative method of preparation of the compound of Example 1 ( a) is described below. To a suspension of 1.08 g of 4-amino-8-pentyl-3-cinnolinecarboxylic acid in 25 mL of dry DMF was added 0.24 g of 2-propenylamine and 1.15 g of diphenylphosphoryl azide. After cooling to -5 ° C, 0.42 g of triethylamine were added and the mixture was stirred under nitrogen for 2 hours. After warming to room temperature overnight, the mixture was diluted with 100 ml of water and the product was extracted into 100 ml of ethyl acetate. The organic phase was washed with 100 ml of water and then washed with 100 ml of brine and then dried over MgSO 4 . Evaporation gave a solid which was purified by flash chromatography on silica gel eluting with 2: 1 (v / v) hexane / ethyl acetate. Recrystallization from toluene / hexane gave the title compound with 0.43 g (35% yield) as white crystals, m.p.
Berechnet fürCalculated for
C17H22N4O: C68,48; H7,43; N 18,70C 17 H 22 N 4 O: C, 68.48; H7,43; N 18.70
gefunden: C68,60; H7,40; N 18,84Found: C68.60; H7,40; N 18,84
4-Amino-8-pentyl-N-(2-propinyl)-3-cinnolincarboxamid4-amino-8-pentyl-N- (2-propynyl) -3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Pentyl, R9 = 2-Propinyl) Ein alternatives Herstellungsverfahren der Verbindung von Beispiel 13 ist das folgende. Es wurde wie im Beispiel 14 verfahren, wobei anstelle von 2-Propenylamin 2-Propinylamin trat. Man erhielt die Titelverbindung als weiße Kristalle in 38%iger Ausbeute, Smp. 129-1300C1H NMR(Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = pentyl, R 9 = 2-propynyl) An alternative method of preparation of the compound of Example 13 the following. The procedure was as in Example 14, wherein instead of 2-propenylamine 2-propynylamine occurred. Yield, mp The title compound was obtained as white crystals in 38%. 129-130 0 C. 1 H NMR
(CHCI3-d, nur charakteristische Peaks):(CHCl 3 -d, only characteristic peaks):
2,28 (t, 1 H), 4,31 (d von d, 2 H), 8,73 (br. t, austauschbar, 1 H) ppm.2.28 (t, 1H), 4.31 (d of d, 2H), 8.73 (br.t, exchangeable, 1H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C17H20N4O: C 68,90; H 6,80; N 18,90C 17 H 20 N 4 O: C, 68.90; H 6.80; N 18,90
gefunden: C68,66; H 6,68; N 18,73found: C, 68.66; H, 6.68; N 18.73
4-Amino-N-methyl-8-peπtyl-N-propyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Pentyl, R9 = Propyl, R = Methyl) Ein alternatives Herstellungsverfahren der Verbindung von Beispiel 14 ist das folgende. Es wurde wie im Beispiel 14 verfahren, jedoch unter Ersatz von 2-Propenylamin durch N-Methyl-N-propylamin. Man erhielt die Titelverbindung als weißen Feststoff in 39%iger Ausbeute, der in jeder Hinsicht mit der in Beispiel 4 erhaltenen Titelverbindung identisch war.4-amino-N-methyl-8-pentyl-N-propyl-3-cinnolinecarboxamide (formula I, R 3 = CONRR 9 , R 4 = NH 2 , R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = pentyl , R 9 = propyl, R = methyl). An alternative method of preparation of the compound of Example 14 is as follows. The procedure was as in Example 14, but with replacement of 2-propenylamine by N-methyl-N-propylamine. The title compound was obtained as a white solid in 39% yield which was identical in all respects to the title compound obtained in Example 4.
a. 4-Amino-8-butyl-N-(2-propenyl)-3-cinnolincarboxamida. 4-amino-8-butyl-N- (2-propenyl) -3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Butyl, R9 = 2-Propenyl)(Formula I, R 3 = CONRR 9 , R 4 = NH 2 , R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = butyl, R 9 = 2-propenyl)
Es wurde wie im Beispiel 1 (a) verfahren, wobei 4-Amino-8-butyl-3-cinnolincarbonsäure anstelle von 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolincarbonsäure trat. Das Rohprodukt wurde durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt, die Eluierung erfolgte mit Hexan/Ethylacetat (1:1 V/V). Die Umkristallisation ausToluen/Hexan ergab die Titelverbindung als weiße Kristalle in 69%iger Ausbeute, Smp. 126-1270C. 1H NMR (CHCI3-(J), nur charakteristische Peaks): 4,15 (br. t, 2H), 5,20 (d, 1 H), 5,33 (d, 1 H), 5,96 (m, 1 H), 8,68 (br. t, austauschbar, 1 H). Berechnet fürThe procedure of Example 1 (a) was followed to give 4-amino-8-butyl-3-cinnolinecarboxylic acid instead of 4-amino-8-pentyl-3-cinnolinecarboxylic acid. The crude product was purified by flash chromatography over silica gel, eluting with hexane / ethyl acetate (1: 1 v / v). . Recrystallization ausToluen / hexane gave the title compound as white crystals in 69% yield, mp 126-127 0 C. 1 H NMR (CHCl 3 - (J), characteristic peaks only): 4.15 (br t, 2H. ), 5.20 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 5.96 (m, 1H), 8.68 (br t, exchangeable, 1H). Calculated for
C16H20N4O: C67,58; H7,08; N 19,70C 16 H 20 N 4 O: C67,58; H7,08; N 19,70
gefunden: C67,39; H7,23; N 19,60found: C67.39; H7,23; N 19,60
b. 2-[(2-Butylphenyl)hydrazon]-2-cyanacetamid Formel X, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Butyl)b. 2 - [(2-Butylphenyl) hydrazono] -2-cyanoacetamide formula X, R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = butyl)
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 (b), jedoch unter Ersatz von 2-Pentylanilin durch 2-Butylanilin und Aufrechterhaltung der inneren Temperatur unter — 100C während der Zugabe der Natriumnitritlösung, erhielt man eine 75%ige Ausbeute des Produktes als Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab eine analytische Probe, Smp. 130-Following the procedure of Example 1 (b), but replacing 2-pentylaniline by 2-butylaniline and maintaining the internal temperature below - 10 0 C during the addition of the sodium nitrite solution, there was obtained a 75% yield of the product as a mixture of ( E) and (Z) isomers. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave an analytical sample, m.p.
Berechnet fürCalculated for
C13H16N4O: C 63,92; H 6,60; N 22,93C 13 H 16 N 4 O: C, 63.92; H 6.60; N 22,93
gefunden: C 63,77; H 6,73; N 22,84found: C 63.77; H 6.73; N, 22,84
c. 4-Amino-8-butyl-3-cinnolincarboxamid (Formel IX, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Butyl)c. 4-amino-8-butyl-3-cinnolinecarboxamide (formula IX, R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = butyl)
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 (c), jedoch unter Ersatz von 2-Cyan-2-[(2-pentylphenyl)hydrazon]acetamid durch 2-[(2-Butylphenyl)hydrazon]-2-cyanacetamid, erhielt man die Titelverbindung in 86%iger Ausbeute. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab eine analytische Probe, Smp. 215-217,5°C.Following the procedure of Example 1 (c) but replacing 2-cyano-2 - [(2-pentylphenyl) hydrazone] acetamide with 2 - [(2-butylphenyl) hydrazone] -2-cyanoacetamide, the title compound was obtained in 86% yield. Recrystallization from ethanol gave an analytical sample, mp 215-217.5 ° C.
Berechnet fürCalculated for
C13H16N4O: C 63,92; H 6,60; N 22,93C 13 H 16 N 4 O: C, 63.92; H 6.60; N 22,93
gefunden: C63,61; H 6,48; N 22,45Found: C63.61; H, 6.48; N 22,45
d. 4-Amino-8-butyl-3-cinnolincarbonsäured. 4-amino-8-butyl-3-cinnolincarbonsäure
(Formel Vl mit R5 = R6 = R7 = H, R8 = Butyl, A = COOH)(Formula VI with R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = butyl, A = COOH)
Nach dem Verfahren von Beispiel 1 (d), jedoch unter Ersatz von -i-Amino-S-pentyl-S-cinnolincarboxamid durch 4-Amino-8-butyl-3-cinnolincarboxamid erhielt man die Titelverbindung in 61%iger Ausbeute. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab eine analytische Probe, Smp. 218-22O0C. Berechnet fürFollowing the procedure of Example 1 (d), but substituting -i-amino-S-pentyl-S-cinnolinecarboxamide with 4-amino-8-butyl-3-cinnolinecarboxamide, the title compound was obtained in 61% yield. Recrystallization from ethanol gave an analytical sample, mp. 218-22O 0 C. Calculated for
C13H15N3O2: C63,65; H6,16; N 17,13C 13 H 15 N 3 O 2: C63,65; H6,16; N 17:13
gefunden: C 63,23; H 6,14; N 16,70found: C 63.23; H 6,14; N 16.70
Beispiele 18-22Examples 18-22
Nach den in den Beispielen 17(a)-(d) beschriebenen Verfahren, jedoch unter Austausch des 2-Propenylamins (das in Stufe a) verwendet wurde, um die entsprechenden Substitutionen bei R und R9 zu erreichen) mit dem entsprechenden Amin, wurden weitere Verbindungen der Formel I hergestellt (R3 = CONRR9,R4 = NH2, R5 =R6 = R7 = H,R8 = Butyl und R und R9 wie inTabelle Il aufgeführt). Die Beispiele 18 bis 22 sind in Tabelle Il aufgeführt.Following the procedures described in Examples 17 (a) - (d) but substituting the 2-propenylamine (used in step a) for the corresponding substitutions at R and R 9 ) with the appropriate amine Further compounds of formula I prepared (R 3 = CONRR 9 , R 4 = NH 2 , R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = butyl and R and R 9 as listed in Table II). Examples 18 to 22 are listed in Table II.
Ethylethyl
* Bemerkung: Beispiel 22: Die Reaktionstemperatur fiel auf 0°C ab, während gasförmiges Amin in das Reaktionsgemisch perlte.* Note: Example 22: The reaction temperature dropped to 0 ° C while gaseous amine bubbled into the reaction mixture.
a. 4-Amino-N-(2-propenyl)-8-propyl-3-cinnolincarboxamida. 4-amino-N- (2-propenyl) -8-propyl-3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Propyl, R9 = 2-Propenyl)(Formula I, R 3 = CONRR 9 , R 4 = NH 2 , R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = propyl, R 9 = 2-propenyl)
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel Ka) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolincarbonsäure durch 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarbonsäure. Das Rohprodukt wurde durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt. Die Eluierung erfolgte mit Hexan/Ethylacetat (1:1 V/V). Die Umkristallisation ausToluen/Hexan ergab die Titelverbindung in 74%iger Ausbeute als weiße Kristalle, Smp. 115-117°C. 1H NMR (CHCI3-d, nur charakteristische Peaks): 4,16 (br. t, 2 H), 5,21 (d, 1 H), 5,34 (d, 1 H), 5,96 (m, 1 H), 8,68 (br. t, austauschbar, 1 H). Berechnet fürThe procedure of Example Ka) was followed, substituting 4-amino-8-pentyl-3-cinnolinecarboxylic acid with 4-amino-8-propyl-3-cinnolinecarboxylic acid. The crude product was purified by flash chromatography on silica gel. Elution was carried out with hexane / ethyl acetate (1: 1 v / v). Recrystallization from toluene / hexane gave the title compound in 74% yield as white crystals, mp 115-117 ° C. 1 H NMR (CHCl 3 -d, characteristic peaks only): 4.16 (br.t, 2H), 5.21 (d, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.96 ( m, 1H), 8.68 (br. t, exchangeable, 1H). Calculated for
C15H13N4O: C 66,65; H 6,71; N 20,73C 15 H 13 N 4 O: C, 66.65; H 6.71; N 20,73
gefunden: C 66,73; H 6,71; N 20,67found: C 66.73; H 6.71; N 20,67
b. 2-Cyan-2-[(2-propylphenyl)hydrazon]acetamid (Formel X, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Propyl)b. 2-cyano-2 - [(2-propylphenyl) hydrazono] acetamide (Formula X, R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = propyl)
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 (b) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 2-Pentylanilin durch 2-Propylanilin und Aufrechterhaltung der inneren Temperatur unter -12°C während der Zugabe der Natriumnitritlösung. Man erhielt die Titelverbindung in 89%iger Ausbeute als Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren. Die Umkristallisation aus Ethylacetet/Hexan ergab eine analytische Probe des (E)-Isomeren, Smp. 128-13O0C. Berechnet fürThe procedure of Example 1 (b) was followed, substituting 2-pentylaniline for 2-propylaniline and maintaining the internal temperature below -12 ° C during the addition of the sodium nitrite solution. The title compound was obtained in 89% yield as a mixture of (E) and (Z) isomers. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave an analytical sample of the (E) isomer, mp 128-13O 0 C. Calculated for
C12H14N4O: C62,59; H6,13; N 24,33C 12 H 14 N 4 O: C, 62.59; H6,13; N 24.33
C 62,56; H 6,16; N 24,37C, 62.56; H 6,16; N 24.37
c. 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarboxamid (Formel IX, R5 = R6 = R7H, R8 = Propyl)c. 4-amino-8-propyl-3-cinnolinecarboxamide (formula IX, R 5 = R 6 = R 7 H, R 8 = propyl)
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1(c) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 2-Cyan-2-[(2-pentylphenyl)hydrazon]acetamid durch 2-Cyan-2-[2-propylphenyl)hydrazon]acetamid, wobei man das Produkt in 81%iger Ausbeute erhielt. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab eine analytische Probe weißer Kristalle, Smp. 249-2500C.The procedure of Example 1 (c) was followed, substituting 2-cyano-2 - [(2-pentylphenyl) hydrazone] acetamide with 2-cyano-2- [2-propylphenyl) hydrazone] acetamide, to give the product was obtained in 81% yield. Recrystallization from ethanol gave an analytical sample of white crystals, mp. 249-250 0 C.
Berechnet fürCalculated for
C12H14N4O: C 62,59; H 6,13; N 24,33C 12 H 14 N 4 O: C, 62.59; H 6,13; N 24.33
gefunden: C 62,31; H 6,30; N 23,47found: C, 62.31; H 6,30; N 23.47
d. 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarbonsäured. 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarbonsäure
(Formel Vl, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Propyl, A = COOH)(Formula VI, R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = propyl, A = COOH)
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 1 (d) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolincarboxamid durch 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarboxamid, wobei man das Produkt in 62%iger Ausbeute erhielt. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab eine analytische Probe weißer Kristalle, Smp. 216-2180C. Berechnet fürThe procedure of Example 1 (d) was repeated, substituting 4-amino-8-pentyl-3-cinnolinecarboxamide with 4-amino-8-propyl-3-cinnolinecarboxamide to give the product in 62% yield received. Recrystallization from ethanol gave an analytical sample of white crystals, mp. 216-218 0 C. Calculated for
C12H13N3O2-1^H2O: C59,99; H5,87; N 17,49C 12 H 13 N 3 O 2 - 1 H 2 O: C 59.99; H5,87; N 17.49
gefunden: C59,35; H 5,54; N 17,16found: C59.35; H, 5.54; N 17,16
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 23(a)-(d), jedoch unter Ersatz von 2-Propenylamin (verwendet im Teil a) zur Erreichung der entsprechenden Substitutionen bei Rund R9) durch das entsprechende Amin, gearbeitet. Dabei erhielt man weitere Verbindungen der Formel I (R3 = CONRR9, R5 = R6 = R7 = R = H, R4 = NH2, R8 = Propyl und R und R9 wie in Tabelle III angegeben).The procedure of Example 23 (a) - (d) was followed, substituting 2-propenylamine (used in part a) to achieve the corresponding substitutions at R 9 by the corresponding amine. This gave further compounds of the formula I (R 3 = CONRR 9 , R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 4 = NH 2 , R 8 = propyl and R and R 9 as indicated in Table III).
Die Beispiele 24 bis 28 sind in derTabelle III aufgeführt.Examples 24 to 28 are listed in Table III.
Propylpropyl
Butylbutyl
Bemerkung: Beispiel 28: Die Reaktionstemperatur fiel auf O0C, während gasförmiges Amin in das Reaktionsgemisch perlte.Note: Example 28: The reaction temperature dropped to 0 ° C while gaseous amine bubbled into the reaction mixture.
a. 4-Amino-8-pentyl-N-(2-propenyl)-3-cinnolincarboxamida. 4-amino-8-pentyl-N- (2-propenyl) -3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Pentyl, R9 = 2-Propenyl)(Formula I, R 3 = CONRR 9 , R 4 = NH 2 , R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = pentyl, R 9 = 2-propenyl)
Ein dritter Weg der Herstellung der Verbindung von Beispiel 1 (a) ist der folgende. Zu einer Lösung von 1,2g (Z)-2-Cyan-2-[(2-pentylphenyl)hydrazon]-N-(2-propenyl)-acetamid in 20ml Nitrobenzen wurden 1,6g Aluminiumchlorid gegeben und das gerührte Gemisch auf 40-500C unter Stickstoff 16 Stunden erwärmt. Nach der Abkühlung auf Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit 100ml Ethylacetat verdünnt und im Anschluß daran auf O0C abgeschreckt. 100ml wäßriges Natriumhydroxid einer 10% (Ma/V)-Lösung wurde hinzugesetzt und das Rühren bei 0°C für eine Stunde fortgesetzt. Die organische Phase wurde abgetrennt, gewaschen mit wäßrigem Natriumhydroxid (50 ml einer 10% Ma/V-Lösung), 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung nacheinander, und schließlich über MgSO4 getrocknet. Das Eindampfen ergab eine rötliche Flüssigkeit, die durch Kugelrohrdestillation aufkonzentriert wurde. Der ölige Rest wurde durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt, wobei zuerst mit Dichlormethan eluiert wurde zwecks Entfernung des restlichen Nitrobenzen. Die Eluierung mit Dichlormethan/ Acetonitril (99:1) ergab dieTitelverbindung mit 0,70g (58% Ausbeute) als weißen Feststoff. Die Umkristallisation aus Toluen/ Hexan ergab eine analytische Probe, die in jeder Hinsicht mit der in Beispiel 1 (a) erhaltenen identisch war.A third way of preparing the compound of Example 1 (a) is as follows. To a solution of 1.2 g of (Z) -2-cyano-2 - [(2-pentylphenyl) hydrazone] -N- (2-propenyl) -acetamide in 20 ml of nitrobenzene was added 1.6 g of aluminum chloride and the stirred mixture was heated to 40 -50 0 C heated under nitrogen for 16 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with 100 ml of ethyl acetate and then quenched to 0 ° C. 100 ml of aqueous sodium hydroxide of a 10% (Ma / V) solution was added and stirring was continued at 0 ° C for one hour. The organic phase was separated, washed with aqueous sodium hydroxide (50 ml of a 10% Ma / V solution), 50 ml of water and 50 ml of brine successively, and finally dried over MgSO 4 . Evaporation gave a reddish liquid which was concentrated by Kugelrohr distillation. The oily residue was purified by flash chromatography on silica gel, eluting first with dichloromethane to remove residual nitrobenzene. Elution with dichloromethane / acetonitrile (99: 1) gave the title compound 0.70g (58% yield) as a white solid. Recrystallization from toluene / hexane gave an analytical sample which was identical in all respects to that obtained in Example 1 (a).
b. (Z)-2-Cyan-2-[(2-pentylphenyl)hydrazon]-N-(2-propenyl)-acetamid (Formel VIII, R5 = R6 = R7 = R = H, R9 = 2-Propenyl)b. (Z) -2-Cyano-2 - [(2-pentylphenyl) hydrazone] -N- (2-propenyl) -acetamide (Formula VIII, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 9 = 2- propenyl)
Eine Lösung von 1,63g 2-Pentylanilin in 7 ml HOAc, 3,5 ml Wasser enthaltend, wurde auf 0°C gekühlt, und es wurden 3,5 ml konzentrierte Salzsäure hinzugegeben, wobei man eine Aufschlämmung weißer Kristalle erhielt. Zu diesem Gemisch wurden tropfenweise 0,94g Natriumnitrit in 4ml Wasser gegeben, wobei mit einer solchen Rate gekühlt wurde, daß die innere Temperatur unter 1O0C blieb. Nachdem die Zugabe beendet war, wurde die klare gelbe Lösung bei 00C zehn Minuten gerührt und dann vorsichtig ein Gemisch von 1,36g 2-Cyan-N-2-propenylacetamid*, 7,0g Natriumacetat, 35ml Ethanol und wäßriges Natriumcarbonat (70 ml einer 1,0 molaren Lösung), hinzugegeben, die vorher auf O0C gekühlt worden war. Gasentwicklung trat auf. Die erhaltene Aufschlämmung wurde 2 Stunden gerührt bei 00C, dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 100ml Wasser und dann mit 100ml Salzlösung gewaschen und schließlich über MgSO4 getrocknet. Die Eindampfung erbrachte einen Feststoff, der durch Schnellchromatografie gereinigt wurde, wobei zuerst mit Hexan eluiert wurde zwecks Entfernung nichtpolarer Verunreinigungen. Die Eluierung mit Ethylether/ Hexan (1:1 V/V) ergab ein Rohprodukt, das durch Umkristallisation aus Hexan 1,24g (42% Ausbeute) an gelben Nadeln ergab, Smp. 81,5-83°CA solution of 1.63 g of 2-pentylaniline in 7 ml of HOAc containing 3.5 ml of water was cooled to 0 ° C and 3.5 ml of concentrated hydrochloric acid was added to obtain a slurry of white crystals. To this mixture, 0.94 g of sodium nitrite were added to 4 ml of water was added dropwise, with cooling at such a rate that the internal temperature remained below 1O 0 C. After the addition was complete, the clear yellow solution at 0 0 C was stirred for ten minutes and then carefully a mixture of 1.36 g 2-cyano-N-2-propenylacetamide *, 7.0 g of sodium acetate, 35ml of ethanol and aqueous sodium carbonate (70 ml of a 1.0 molar solution), which had previously been cooled to 0 ° C. Gas evolution occurred. The resulting slurry was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then diluted with 100 ml of water and extracted with 200 ml of ethyl acetate. The organic phase was separated, washed with 100 ml of water and then with 100 ml of brine and finally dried over MgSO 4 . Evaporation afforded a solid which was purified by flash chromatography eluting first with hexane to remove nonpolar impurities. Elution with ethyl ether / hexane (1: 1 v / v) gave a crude product which yielded 1.24 g (42% yield) on yellow needles by recrystallization from hexane, mp 81.5-83 ° C
Berechnet für Calculated for
C17H22N4O: C 68,43; H 7,43; N 18,78C 17 H 22 N 4 O: C, 68.43; H 7,43; N 18.78
gefunden: C68,48; H7,12; N 18,88found: C68.48; H7,12; N 18,88
4-Amino-8-pentyl-N-(2-propenyl)-3-cinnolincarboxamid4-amino-8-pentyl-N- (2-propenyl) -3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4= NH2, R6 = R6 = R7 = R = H, R8 = Pen!ylR9 = 2-Propenyl) Ein vierter Weg zur Herste! Iu ng der Verbindung von Beispiel 1 (a) ist der folgende. Zu einer gerührten Suspension von 2-Cyan-2-[(2-pentylphenyl)hydrazon]-N-(2-propenyl)acetamid (0,30g) in 4,0ml trockenem Toluen wurde eine Lösung von* Ethylaluminiumdichlorid in Toluen (2,2 ml einer 25 Ma.-% Lösung) gegeben und das erhaltene Gemisch auf 80°C unter Stickstoff für eine Stunde erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch mit 50 ml Ethylacetat verdünnt und mit wäßrigem Natriumhydroxid (50 ml einer 10% Ma/V Lösung) gerührt. Nach dreißig Minuten wurden die Phasen getrennt und die organische Phas mit wäßrigem Natriumhydroxid (50 ml einer 10% Ma/V Lösung), 50 ml Wasser und 50ml Salzlösung nacheinander gewaschen und schließlich über MgSO4 getrocknet. Die Verdampfung erbrachte einen gelben Feststoff, der durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt wurde, wobei die Eluierung mit Ethylacetat/Hexan (1:1 V/V) erfolgte. Auf diese Weise erhielt man 0,03 g (10% Ausbeute) der Titel verbindung als einen weißen Feststoff, der mit dem Produkt von Beispiel 1 (a) identisch war.(Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 6 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = Pen! YlR9 = 2-propenyl) A fourth way to Herste! The compound of Example 1 (a) is the following. To a stirred suspension of 2-cyano-2 - [(2-pentylphenyl) hydrazone] -N- (2-propenyl) acetamide (0.30g) in 4.0ml dry toluene was added a solution of * ethylaluminum dichloride in toluene (2, 2 ml of a 25% by mass solution) and the resulting mixture heated to 80 ° C under nitrogen for one hour. After cooling, the mixture was diluted with 50 ml of ethyl acetate and stirred with aqueous sodium hydroxide (50 ml of a 10% Ma / V solution). After thirty minutes, the phases were separated and the organic phase washed with aqueous sodium hydroxide (50 ml of a 10% Ma / V solution), 50 ml of water and 50 ml of brine successively and finally dried over MgSO 4 . Evaporation gave a yellow solid which was purified by flash chromatography over silica gel eluting with ethyl acetate / hexane (1: 1 v / v). In this way, 0.03 g (10% yield) of the title compound was obtained as a white solid which was identical to the product of Example 1 (a).
hergestellt durch Reaktion von Ethylcyanacetat mit 2-Propenylamin nach der al !gemeinen Verfahrensweise von Shukla, J. S. et al. Journal of the Indian Chemical Society (1978) 55: 281-283, Smp. 60-620Cprepared by reaction of ethyl cyanoacetate with 2-propenylamine according to the general procedure of Shukla, JS et al. Journal of the Indian Chemical Society (1978). 55: 281-283, mp 60-62 0 C
a. ^Amino-N-cyclopropylmethyl-S-pentyl-S-cinnolincarboxamida. ^ Amino-N-cyclopropylmethyl-S-pentyl-S-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Pentyl, R9 = Cyclopropylmethyl)(Formula I, R 3 = CONRR 9 , R 4 = NH 2 , R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = pentyl, R 9 = cyclopropylmethyl)
Zu einer stark gerührten Suspension von 2-Cyan-N-cyclopropylmethyl-2((2-pentylphenyl)hydrazon)acetamid (1,3g) in 20ml trockenem Toluen wurden 1,2 g Aluminiumchlorid gegeben. Das Gemisch wurde unter Stickstoff 3 Stunden auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit 100ml Ethylacetat verdünnt und gerührt, während Wasser tropfenweise derart hinzugesetzt wu'rde, bis sich kein weiterer Niederschlag bildete. Anschließend wurden 100 ml einer 10% Ma/V Lösung Natriumhydroxid zugegeben und das Rühren wurde solange fortgesetzt, bis sich alle Feststoffe gelöst hatten. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 50ml einer 10% Ma/V Lösung wäßrigem Natriumhydroxid, 50ml Wasser und 50 ml Salzlösung nacheinander gewaschen und schließlich über MgSO4 getrocknet. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein Rohprodukt, das durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt wurde. Die Eluierung erfolgte mit Hexan/Ethylacetat (4:1 V/V).To a vigorously stirred suspension of 2-cyano-N-cyclopropylmethyl-2 ((2-pentylphenyl) hydrazone) acetamide (1.3 g) in 20 mL of dry toluene was added 1.2 g of aluminum chloride. The mixture was heated to 70 ° C under nitrogen for 3 hours. The mixture was then cooled to room temperature, diluted with 100 ml of ethyl acetate and stirred while water was added dropwise until no further precipitate formed. Subsequently, 100 ml of a 10% Ma / V solution of sodium hydroxide was added and stirring was continued until all solids had dissolved. The organic layer was separated and washed successively with 50 ml of a 10% Ma / V aqueous solution of sodium hydroxide, 50 ml of water and 50 ml of brine, and finally dried over MgSO 4 . Evaporation of the solvent gave a crude product which was purified by flash chromatography on silica gel. Elution was carried out with hexane / ethyl acetate (4: 1 v / v).
Auf diese Weise erhielt man 0,91 g (70% Ausbeute) der Titelverbindung. Die Umkristallisation aus Toluen/Hexan ergab eine analytische Probe als weiße Kristalle, Smp. 125 bis 126°C. 1H NMR (CHCI3-d), (nur charakteristische Peaks): 0,31 (m, 2H), 0,58 (m, 2H), 1,10 (m, 1 H), 3,39 (m, 2 H), 8,70 (br. t, 1 H, austauschbar) ppmIn this way, 0.91 g (70% yield) of the title compound was obtained. Recrystallization from toluene / hexane gave an analytical sample as white crystals, mp 125-126 ° C. 1 H NMR (CHCl 3 -d), (characteristic peaks only): 0.31 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 1.10 (m, 1H), 3.39 (m, 2 H), 8.70 (br t, 1 H, exchangeable) ppm
Berechnet für Calculated for
Ci8H24N4O: C69,20; H7,74; N 17,93C 8 H 24 N 4 O: C69,20; H7,74; N 17.93
gefunden: C 69,00; H 7,71; N 17,80found: C 69.00; H 7.71; N 17,80
b. 2-Cyan-N-cyclopropylmethylacetamid (Formel XIII, R = H, R9 = Cyclopropylmethyl)b. 2-cyano-N-cyclopropylmethylacetamide (Formula XIII, R = H, R 9 = cyclopropylmethyl)
4,9g Aminomethylcyclopropan wurden schnell gerührt und dabei auf 00C abgeschreckt, während 3,8g Ethylcyanacetat tropfenweise hinzugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei 0°C zwei Stunden gerührt und dann mit30mlEthyletherund30ml · Hexan verdünnt. Bei kontinuierlichem Rühren des Produktes fiel es als weiße Kristalle aus, die durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen und getrocknet wurden. Man erhielt das Titelprodukt in Form von 3,54g (78% Ausbeute) weißer Kristalle, Smp. 66-680C4.9g Aminomethylcyclopropan were stirred rapidly while chilled to 0 0 C while 3.8 g ethyl cyanoacetate were added dropwise. The mixture was stirred at 0 ° C for two hours and then diluted with 30 ml of ethyl ether and 30 ml of hexane. With continuous stirring of the product it precipitated as white crystals, which were collected by filtration, washed with hexane and dried. The title product was obtained in the form of 3.54 g (78% yield) of white crystals, mp. 66-68 0 C
Berechnet für Calculated for
C7H10N2O: C60,85; H 7,29; N 20,27C 7 H 10 N 2 O: C 60.85; H 7,29; N 20,27
gefunden: C 60,73; H 7,40; N 20,27Found: C, 60.73; H 7.40; N 20,27
c. 2-Cyan-N-cyclopropylmethyl-2-[(2-pentylphenyl)hydrazon]-acetamid (Formel VIII, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Pentyl, R9 = Cyclopropylmethyl)c. 2-cyano-N-cyclopropylmethyl-2 - [(2-pentylphenyl) hydrazono] acetamide (Formula VIII, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = pentyl, R 9 = cyclopropylmethyl)
Eine Lösung von 1,5g 2-Pentylanilin in 8 ml HOAc, die 7 ml H2O enthielt, wurde auf 0°C abgeschreckt, während 5 ml konzentrierte Salzsäure hinzugegeben wurden. Anschließend wurde eine zusätzliche Portion von 10ml Wasser hinzugesetzt, um ein wirksames Rühren der entstandenen Aufschlämmung zu erleichtern. Eine Lösung von 0,76 g Natriumnitrit in 5 ml Wasser wurde mit einer solchen Rate dazugegeben, daß die innere Temperatur unter 5°C gehalten werden konnte. Die erhaltene gelbe Lösung wurde bei 00C dreißig Minuten gerührt und dann zu einer Lösung von 1,4g 2-Cyan-N-cyclopropylmethylacetamid in 60ml Wasser gegeben, die 6,4g Natriumcarbonat, 6,0g Natriumacetat und 30 ml Ethanol enthielt. Die Lösung war vorher auf O0C abgeschreckt worden. Es wurde Gas freigesetzt. Nach einstündigem Rühren wurde das Gemisch mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen und schließlich über Na2SO4 getrocknet. Nach Eindampfen erhielt man einen orangefarbenen Feststoff, der aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert wurde. Auf diese Weise fielen 2,0 g (70% Ausbeute) der Titelverbindung als ein gelber Feststoff und als Gemisch von (E)-und (Z)-Isomeren an, Smp. 102-1040CA solution of 1.5 g of 2-pentylaniline in 8 ml of HOAc containing 7 ml of H 2 O was quenched to 0 ° C while 5 ml of concentrated hydrochloric acid was added. Then, an additional 10 ml of water was added to facilitate efficient stirring of the resulting slurry. A solution of 0.76 g of sodium nitrite in 5 ml of water was added at such a rate that the internal temperature could be kept below 5 ° C. The resulting yellow solution was stirred for thirty minutes at 0 0 C and then added to a solution of 1.4 g of 2-cyano-N-cyclopropylmethylacetamid in 60ml of water containing 6.4 g sodium carbonate, 6.0 g of sodium acetate and 30 ml of ethanol. The solution had previously been quenched to 0 ° C. Gas was released. After stirring for 1 h, the mixture was diluted with 100 ml of water and extracted with 200 ml of ethyl acetate. The organic layer was separated, washed successively with 100 ml of water and 100 ml of brine, and finally dried over Na 2 SO 4 . Evaporation gave an orange solid which was recrystallized from ethyl acetate / hexane. In this way, 2.0 g fell (70% yield) of the title compound as a yellow solid and as a mixture of (E) and (Z) -isomers, mp. 102-104 0 C.
Ci8H24N4O: C 69,20; H 7,74; N 17,93Ci 8 H 24 N 4 O: C 69.20; H 7.74; N 17.93
gefunden: C 69,04; H 7,68; N 17,91found: C, 69.04; H, 7.68; N 17,91
a. 4-Amino-8-chlor-N-(2-propenyl)-3-cinnolincarboxamida. 4-Amino-8-chloro-N- (2-propenyl) -3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2; R6 = R6 = R7 = R = H, R8 = Cl, R9 = 2-Propenyl)(Formula I, R 3 = CONRR 9 , R 4 = NH 2 , R 6 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = Cl, R 9 = 2-propenyl)
Zu einer gerührten Suspension von 0,60g 2-[(2-Chlorphenyl)-hydrazon]-2-cyan-N-(2-propenyl)acetamid in 14ml trockenem Toluen wurde eine Lösung von Ethylaluminiumdichlorid in Hexan (7,0ml einer 1,0 molaren Lösung) gegeben und das erhaltene Gemisch unter Stickstoff 26 Stunden auf 900C erhitzt. Nach der Abkühlung wurde das Gemisch mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und mit wäßrigem Natriumhydroxid (100ml einer 10% Ma/V Lösung) gerührt. Nach dreißig Minuten wurden die Phasen getrennt und die wäßrige Schicht noch einmal mit 100ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit wäßrigem Natriumhydroxid (50 ml einer 10% Ma/V Lösung) gewaschen und anschließend zweimal mit jeweils 50 ml Salzlösung. Nach dem Trocknen über MgSO4 erhielt man einen gelben Feststoff, der durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt wurde. Nach Eluierung mit Hexan/Ethylacetat (3:1 V/V) zwecks Entfernung nichtpolarer Verunreinigungen, wurde das Produkt mit Hexan/Ethylacetat (1:1 V/V) eluiert und im Anschluß daran aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 0,14g (23% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle, Smp. 244-2460C, 1H NMR (CHCI3-d) nur charakteristische Peaks: 4,16 (br-1, 2H), 5,21 (d, 1 H), 5,33 (d, 1 H), 5,98 (m, 1 H), 8,65 (br. s, austauschbar, 1 H). Berechnet fürTo a stirred suspension of 0.60 g of 2 - [(2-chlorophenyl) hydrazone] -2-cyano-N- (2-propenyl) acetamide in 14 mL of dry toluene was added a solution of ethylaluminum dichloride in hexane (7.0 mL of a 1, 0 molar solution) and the resulting mixture under nitrogen for 26 hours at 90 0 C heated. After cooling, the mixture was diluted with 100 ml of ethyl acetate and stirred with aqueous sodium hydroxide (100 ml of a 10% Ma / V solution). After thirty minutes, the phases were separated and the aqueous layer extracted once more with 100 ml of ethyl acetate. The combined organic layers were washed with aqueous sodium hydroxide (50 ml of a 10% Ma / V solution) and then twice with 50 ml brine each. After drying over MgSO 4 , a yellow solid was obtained which was purified by flash chromatography on silica gel. After elution with hexane / ethyl acetate (3: 1 v / v) to remove non-polar impurities, the product was eluted with hexane / ethyl acetate (1: 1 v / v) followed by recrystallization from ethyl acetate / hexane. In this manner was obtained 0.14 g (23% yield) of the title compound as white crystals, mp 244-246 0 C, 1 H NMR (CHCl 3 -d) characteristic peaks:. 4.16 (br-1, 2H) , 5.21 (d, 1H), 5.33 (d, 1H), 5.98 (m, 1H), 8.65 (br, s, exchangeable, 1H). Calculated for
C12H11N4OCI- 1AH2O: C53,94; H4,34; N20,97C 12 H 11 N 4 OCI 1 AH 2 O: C53,94; H4,34; N20,97
gefunden: C 53,92; H 4,11; N 20,78Found: C, 53.92; H 4,11; N 20,78
b. 2-[(2-ChlorphenyI)hydrazon]-2-cyan-N(2-propenyI(acetamid (Formel VIII, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Cl, R9 = 2-Propenyl)b. 2 - [(2-chlorophenyl) hydrazone] -2-cyano-N (2-propenyl) (acetamide (Formula VIII, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = Cl, R 9 = 2-propenyl )
Ein Gemisch von 9,0 ml HOAc, 4,5 ml Wasser und 4,5 ml konzentrierte Salzsäure wurde auf 90 0C unter starkem Rühren erhitzt und 1,92g 2-Chloranilin hinzugegeben. Nach schneller Kühlung auf 00C bildete sich eine Aufschlämmung weißer Kristalle. Diese wurde schnell unter Kühlung gerührt, während eine Lösung von 1,09g Natriumnitrit in 5ml Wasser in einer solchen Rate hinzugesetzt wurde, daß die innere Temperatur unter 7 0C gehalten wurde. Die erhaltene gelbe Lösung wurde zu einer gerührtenA mixture of 9.0 ml of HOAc, 4.5 ml water and 4.5 ml of concentrated hydrochloric acid was heated to 90 0 C under vigorous stirring, and added 1.92 g of 2-chloro aniline. After rapid cooling to 0 ° C., a slurry of white crystals formed. This was stirred rapidly with cooling while a solution of 1.09 g of sodium nitrite in 5 ml water was added at such a rate that the internal temperature was kept below 7 0 C. The resulting yellow solution became a stirred one
-15- 249 00-15- 249 00
Suspension von 2,23g 2-Cyan-N-(2-propenyl)acetamid in 100ml Wasser gegeben, die 50ml Ethanol und 20g Natriumacetat enthielt, wobei diese Lösung vorher auf 00C abgeschreckt worden war. Nach Rühren über IV2 Stunden wurde der ausgefällte Niederschlag, der sich gebildet hatte, durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.Suspension of 2.23 g of 2-cyano-N- (2-propenyl) acetamide in 100 ml of water containing 50 ml of ethanol and 20 g of sodium acetate, this solution had previously been quenched to 0 0 C. After stirring for IV2 hours, the precipitate that had formed was collected by filtration, washed with water and dried.
Auf diese Weise erhielt man 3,11g (79% Ausbeute) der Titelverbindung als ein Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren. Die Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan ergab eine analytische Probe des (Z)-Isomeren in Form von hell-orangen Kristallen, Smp. 170-171,5°C.In this way, 3.11 g (79% yield) of the title compound was obtained as a mixture of (E) and (Z) isomers. Recrystallization from ethyl acetate / hexane gave an analytical sample of the (Z) isomer in the form of light orange crystals, mp 170-171.5 ° C.
Berechnet fürCalculated for
C12H11N4OCI: C54,87; H4,22; N21,33C 12 H 11 N 4 OCI: C54,87; H4,22; N21,33
gefunden: C54,97; H 4,31; N21,15found: C54.97; H, 4.31; N21,15
a. 4-Amino-8-chlor-N-propyl-3-cinnolincarboxamida. 4-Amino-8-chloro-N-propyl-3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2; R6 = R6 = R7 = R = H, R8 = Cl; R9 = Propyl)(Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2; R 6 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = Cl; R 9 = propyl)
Zu einer Suspension von 9,0g 2-[(2-Chlorphenyl)hydrazon]-2-cyan-N-propylacetamid in 204ml trockenem Toluen wurden 13,6g Aluminiumchlorid gegeben und das Gemisch auf 90°C erhitzt und unter Stickstoff 2V2 Stunden gerührt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit einem Liter Dichlormethan verdünnt und unter Rühren auf 00C abgeschreckt. Dann wurde Wasser tropfenweise hinzugesetzt, bis keine weitere Fällung mehr auftrat; anschließend erfolgte die Zugabe von wäßrigem Natriumhydroxid (500 ml einer 20% Ma/V Lösung) und Rühren des Gemisches für eine Stunde. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Schicht noch einmal mit 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 250 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bis zum Erhalteines Feststoffes eingedampft. Dieser wurde durch Filtration von dessen Ethylacetatlösung durch einen Silicagelpfropfen gereinigt. Die Verdampfung führte zu einem hellen, gelbbraunen Feststoff, der aus Ethylacetat umkristallisiert wurde. Dabei erhielt man 6,98g (78% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle. Eine zweite Umkristallisation aus Ethylacetat ergab eine analytische Probe weißer Kristalle, Smp. 221-222,50C. 1HNMR (CHCI3-C), nur charakteristische Peaks): 1,03 (t, 3H), 1,70 (d von q, 2 H), 3,49 (d von t, 2 H), 8,58 (br s, austauschbar, 1 H)To a suspension of 9.0 g of 2 - [(2-chlorophenyl) hydrazone] -2-cyano-N-propylacetamide in 204 mL of dry toluene was added 13.6 g of aluminum chloride and the mixture heated to 90 ° C and stirred under nitrogen for 2 hours and 2 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with one liter of dichloromethane and quenched to 0 ° C. with stirring. Then, water was added dropwise until no further precipitation occurred; followed by the addition of aqueous sodium hydroxide (500 ml of a 20% Ma / V solution) and stirring the mixture for one hour. The phases were separated and the aqueous layer extracted once more with 250 ml of dichloromethane. The combined organic extracts were washed with 250 ml brine, dried over MgSO 4 and evaporated to give a solid. This was purified by filtration of its ethyl acetate solution through a silica gel plug. Evaporation resulted in a light, tan solid which was recrystallized from ethyl acetate. This gave 6.98 g (78% yield) of the title compound as white crystals. A second recrystallization from ethyl acetate gave an analytical sample of white crystals, mp 221 to 222.5 0 C. 1 H NMR (CHCl 3 -C), characteristic peaks only):. 1.03 (t, 3H), 1.70 (d of q, 2H), 3.49 (d of t, 2H), 8.58 (brs, exchangeable, 1H)
Berechnet für Calculated for
C12H13N4OCI: C54,45; H4,95; N 21,17C 12 H 13 N 4 OCI: C54,45; H4,95; N 21,17
gefunden: C54,37; H 5,13; N 21,15found: C54.37; H 5:13; N 21,15
b. (Z)-2-[(2-Chlorphenyl)hydrazon]-2-cyan-N-propylacetamid (Formel VIII, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Cl, R9 = Propyl)b. (Z) -2 - [(2-chlorophenyl) hydrazone] -2-cyano-N-propylacetamide (Formula VIII, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = Cl, R 9 = propyl)
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 32 (b) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 2-Cyan-N-(2-propenyl)acetamid durch 2-Cyan-N-propylacetamid. Auf diese Weise erhielt man eine 88%ige Ausbeute der analytisch reinen Titelverbindung, Smp.The procedure of Example 32 (b) was followed except substituting 2-cyano-N-propylacetamide for 2-cyano-N- (2-propenyl) acetamide. In this way, an 88% yield of the analytically pure title compound, mp.
160-1640C als einen gelben Feststoff160-164 0 C as a yellow solid
Berechnet fürCalculated for
C12H13N4OCI: C54,45; H4,95; N 21,17C 12 H 13 N 4 OCI: C54,45; H4,95; N 21,17
gefunden: C 54,30; H 4,98; N 21,23found: C 54.30; H 4,98; N 21,23
Nach dem Verfahren von Beispiel 33 (a) zur Herstellung weiterer Verbindungen der Formel I (R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 - R = H, R9 = Propyl, R6, R7 und R8 entsprechend der Tabelle IV) wurden das entsprechende 2-Cyan-N-propyl-2-[(substituiertes Phenyl)hydrazon]acetamid mit Aluminiumchlorid umgesetzt. Die Verbindungen der Formel I sind in der Tabelle IV aufgeführt.Following the procedure of Example 33 (a) (for the preparation of further compounds of formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 - R = H, R 9 = propyl, R 6, R 7 and R 8 in accordance with Table IV), the corresponding 2-cyano-N-propyl-2 - [(substituted phenyl) hydrazone] acetamide were reacted with aluminum chloride. The compounds of the formula I are listed in Table IV.
Bemerkungen:Remarks:
zum Beispiel 33 (b): Die Verbindung 2-Cyan-N-propy!acetamid wurde nach Shukla, J. S. et al. in Journal of the Indian Chemical Society, 1978, 55:281-283 hergestellt, Smp. 48,5-500C.for example 33 (b): The compound 2-cyano-N-propylacetamide was prepared according to Shukla, JS et al. in the Journal of the Indian Chemical Society, 1978, 55: 281-283 prepared, mp 48.5 to 50 0 C..
* Beispiel 38: Als Reaktionslösungsmittel wurde anstelle von Toluen Nitrobenzen eingesetzt.* Example 38: The reaction solvent used was nitrobenzene instead of toluene.
Beispiel 44: Reaktionstemperatur 1200C.Example 44: Reaction temperature 120 ° C.
Beispiel 46:Die Reaktion lief bei Zimmertemperatur 5 Stunden.Example 46: The reaction was carried out at room temperature for 5 hours.
Beispiel 47: Die Reaktion lief bei Zimmertemperatur 16 Stunden.Example 47: The reaction proceeded at room temperature for 16 hours.
Beispiel 48: Die Reaktion lief bei Zimmertemperatur 16 Stunden.Example 48: The reaction proceeded at room temperature for 16 hours.
Beispiel 49: Reaktionstemperatur 750C.Example 49: Reaction temperature 75 ° C.
Beispiel 50: Die alternative Methode für das in Beispiel 18 hergestellte Produkt kann ebenfalls eingesetzt werden.Example 50: The alternative method for the product prepared in Example 18 can also be used.
Beispiel 51: Die alternative Methode für das in Beispiel 24 hergestellte Produkt kann ebenfalls eingesetzt werden.Example 51: The alternative method for the product prepared in Example 24 can also be used.
% Ausbeute% Yield
Smp.°CMp. ° C
Lsgm. Umkrist.Solv. Recryst.
34 (a) C12H12N4OCI2 48,18 4,04 18,73 48,02 3,82 18,7434 (a) C 12 H 12 N 4 OCI 2 48.18 4.04 18.73 48.02 3.82 18.74
35 (a) C12H13N4OBr 46,62 4,24 18,12 64,56 4,28 · 18,0935 (a) C 12 H 13 N 4 OBr 46.62 4.24 18.12 64.56 4.28 x 18.09
36 (a) C12H13N4OI-1AH2O 39,96 3,77 15,53 39,91 3,84 15,4536 (a) C 12 H 13 N 4 OI- 1 AH 2 O 39.96 3.77 15.53 39.91 3.84 15.45
37 (a) C12H13N4OF 58,06 5,28 22,67 58,16 5,37 22,6037 (a) C 12 H 13 N 4 OF 5.05 5.28 22.67 58.16 5.37 22.60
38 (a)* C13H16N4O2 60,00 6,20 21,53 60,00 6,26 21,3638 (a) * C 13 H 16 N 4 O 2 60.00 6.20 21.53 60.00 6.26 21.36
39 (a) C13H16N4O 63,92 6,60 22,93 63,99 6,63 22,8139 (a) C 13 H 16 N 4 O 63.92 6.60 22.93 63.99 6.63 22.81
40 (a) C13H16N4O2 60,00 6,20 21,53 59,85 '6,48 21,1140 (a) C 13 H 16 N 4 O 2 60.00 6.20 21.53 59.85 '6.48 21.11
41 (a) C13H16N4O2 60,00 6,20 21,53 59,75 6,11 21,3241 (a) C 13 H 16 N 4 O 2 60.00 6.20 21.53 59.75 6.11 21.32
42 (a) C13H16N4O 63,92 6,60 22,93 64,05 6,63 22,8342 (a) C 13 H 16 N 4 O 63.92 6.60 22.93 64.05 6.63 22.83
43 (a) C14H18N4O 65,09 7,02 21,69 65,14 7,04 21,52 44(a)* C12H13N4OCI 54,44 4,95 . 21,17 54,04 4,76 20,87 45 (a) C12H13N4OCI 54,44 4,95 21,17 54,44 4,97 21,36 46(a)* C17H24N4O . 67,97 8,05 18,65 68,07 8,16 18,75 47 (a)* C17H24N4O 67,97 8,05 18,65 68,03 8,15 18,61 48(a)* C16H22N4O 67,11 7,74 19,56 66,86 7,84 19,5143 (a) C 14 H 18 N 4 O 65.09 7.02 21.69 65.14 7.04 21.52 44 (a) * C 12 H 13 N 4 OCI 54.44 4.95. 21,17 54,04 4,76 20,87 45 (a) C 12 H 13 N 4 OCI 54,44 4,95 21,17 54,44 4,97 21,36 46 (a) * C 17 H 24 N 4 O. 67.97 8.05 18.65 68.07 8.16 18.75 47 (a) * C 17 H 24 N 4 O 67.97 8.05 18.65 68.03 8.15 18.61 48 ( a) * C 16 H 22 N 4 O 67.11 7.74 19.56 66.86 7.84 19.51
49 (ä)* C12H14N4O 62,59 6,13 24,33 62,57 6,08 24,1749 (ä) * C 12 H 14 N 4 O 62.59 6.13 24.33 62.57 6.08 24.17
50 (a)* C16H22N4O 67,11 7,74 19,56 66,89 7,97 19,27 51(a)* C15H20N4O 66,15 7,40 20,57 66,00 7,39 20,8850 (a) * C 16 H 22 N 4 O 67.11 7.74 19.56 66.89 7.97 19.27 51 (a) * C 15 H 20 N 4 O 66.15 7.40 20 57 66.00 7.39 20.88
Um die erforderlichen Ausgangsmaterialien für die Beispiele 34 (a) bis 51 (a) zu erhalten, wurde wie im Beispiel 33 (b) gearbeitet, jedoch unter Einsatz des 2-Chloranilins durch das entsprechende Anilin*. Die 2-Cyan-N-propyl-2-[(substituiertesIn order to obtain the required starting materials for Examples 34 (a) to 51 (a), the procedure was as in Example 33 (b), but using the 2-chloroaniline by the corresponding aniline *. The 2-cyano-N-propyl-2 - [(substituted
Phenyl)hydrazon]acetamide, Verbindungen der Formel VIII (R5 = R = H, R9 = Propyl und R6, R7 und R8 entsprechend Tabelle V), wurden als Gemische von (E)- und (Z)-Isomeren erhalten.Phenyl) hydrazone] acetamides, compounds of the formula VIII (R 5 = R = H, R 9 = propyl and R 6 , R 7 and R 8 corresponding to Table V) were prepared as mixtures of (E) and (Z) isomers receive.
Alle die in den Beispielen 34 (b) bis 51 (b) eingesetzten Aniline sind Handelsprodukte, mit Ausnahme von 2-Pentylanilin, 2-Butylanilin und 3-Pentylanilin. 2-Pentylanilin und 2-Butylani!in können durch Verfahren hergestellt werden, die literaturbekannt sind, siehe beispielsweise P. G.Gassman et al., J. Amer. Chem. Soc, 1974,96:5487-95,; R.Sikkar et al., Acta Chemica Scandinavica, 1980, B34:551-557All of the anilines used in Examples 34 (b) to 51 (b) are commercial products except for 2-pentylaniline, 2-butylaniline and 3-pentylaniline. 2-pentylaniline and 2-butylaniline can be prepared by methods known in the literature, see, for example, P.G.Gassman et al., J. Amer. Chem. Soc. 1974, 96: 5487-95; R. Sikkar et al., Acta Chemica Scandinavica, 1980, B34: 551-557
3-Pentylanilin kann wie folgt hergestellt werden: Zu einer Suspension von 8,0 g Butyltriphenylphosphoniumbromid in 120 ml Diethylether wurde tropfenweise eine Lösung von Butyllithium in Hexan (14,4 ml einer 1,53 molaren Lösung) unter Rühren und unter Stickstoff gegeben. Die sich daraus ergebende dunkel-orange Lösung wurde bei Zimmertemperatur zwei Stunden gerührt und während dieser Zeit eine Lösung von 3,32 g 3-Nitrobenzaldehyd in 50 ml Diethylether hinzugetropft, wobei sich die orange Farbe verlor. Nach 15stündigem Rühren wurde das Gemisch durch ein Silicagelpolster filtriert und das Filtrat bis zur Trockne eingeenget. Die verbliebene Flüssigkeit wurde durch Destillation bei 66,7 Pascal (500mTorr) gereinigt, wobei 1,37 g (36% Ausbeute) 1-Nitro-3-(2-pentenyl)benzen anfielen, die über einen Bereich von 80-900C (Badtemperatur siedeten. Die Wiederholung dieses Verfahrens ergab zusätzliches Material. Ohne weitere Reinigung wurden 2,75g dieses 1-Nitro-3-(2-pentenyDbenzens in 50 ml Ethanol gelöst und in ein Hydrierungsbehälter zusammen mit annähernd 10g Raney-Nickel, das mit Ethanol gewaschen worden war, gebracht. Das Gemisch wurde unter einem positiven Wasserstoffdruck (etwa 241 500 Pascal, 35 pounds per square inch gauge) bei Zimmertemperatur zwei Stunden geschüttelt und im Anschluß daran filtriert. Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab einen flüssigen Rückstand, der bei 66,7 Pascal (500 mTorr) destilliert wurde, wobei 1,7 g (72% Ausbeute) 3-Pentylanilin anfielen, die bei 1200C siedeten (Badtemperatur).3-Pentylaniline can be prepared as follows: To a suspension of 8.0 g of butyltriphenylphosphonium bromide in 120 ml of diethyl ether was added dropwise a solution of butyllithium in hexane (14.4 ml of a 1.53 molar solution) under stirring and under nitrogen. The resulting dark orange solution was stirred at room temperature for two hours during which time a solution of 3.32 g of 3-nitrobenzaldehyde in 50 ml of diethyl ether was added dropwise, whereby the orange color was lost. After stirring for 15 hours, the mixture was filtered through a pad of silica gel and the filtrate was concentrated to dryness. The remaining liquid was purified by distillation at 66.7 Pascals (500mTorr), whereby 1.37 g (36% yield) were obtained benzene 1-nitro-3- (2-pentenyl), over a range of 80-90 0 C Repeating this procedure yielded additional material: Without further purification, 2.75g of this 1-nitro-3- (2-pentenylbenzene was dissolved in 50ml of ethanol and placed in a hydrogenation vessel along with approximately 10g of Raney nickel dissolved with ethanol The mixture was shaken under a positive hydrogen pressure (about 241,500 pascals, 35 pounds per square inch gauge) at room temperature for two hours and then filtered. Evaporation of the solvent gave a liquid residue which was at 66, 7 Pascal (500 mTorr) was distilled to give 1.7 g (72% yield) of 3-pentylaniline boiling at 120 0 C (bath temperature).
R7R6 R 7 R 6
% Ausbeute Smp.X% Yield Smp.X
Lsgsm. Umkrist.Lsgsm. Recryst.
C12H12N4OCI2 C12H13N4OBr C12H13N4OI C12H13N4OF C13H16N4O2 C13H16N4O C13H16N4O2 C13H16N4O2 'C13H16N4O C14H18N4O C12H13N4OCI C12H13N4OCI C17H24N4O C17H24N4O C16H22N4O C12H14N4O C16H22N4O C15H20N4OC 12 H 12 N 4 OCI 2 C 12 H 13 N 4 OBr C 12 H 13 N 4 OI C 12 H 13 N 4 OF C 13 H 16 N 4 O 2 C 13 H 16 N 4 OC 13 H 16 N 4 O 2 C 13 H 16 N 4 O 2 'C 13 H 16 N 4 OC 14 H 18 N 4 OC 12 H 13 N 4 OCI C 12 H 13 N 4 OCI C 17 H 24 N 4 OC 17 H 24 N 4 OC 16 H 22 N 4 OC 12 H 14 N 4 OC 16 H 22 N 4 OC 15 H 20 N 4 O
48,18 46,62 40,47 58,06 60,00 63,92 60,00 60,00 63,92 65,09 54,44 54,44 67,97 67,97 67 ,-11 62,59 67,11 66,1548,18 46,62 40,47 58,06 60,00 63,92 60,00 60,00 63,92 65,09 54,44 54,44 67,97 67,97 67, -11 62,59 67 , 11 66.15
4,04 4,24 3,68 5,28 6,20 6,00 6,20 6,20 6,60 7,02 4,95 4,95 8,05 8,05 7,74 6,13 7,74 7,404.04 4.24 3.68 5.28 6.20 6.00 6.20 6.20 6.60 7.02 4.95 4.95 8.05 8.05 7.74 6.13 7, 74 7.40
18,73 18,12 15,73 22,67 21,53 22,93 21,53 21,53 22,93 21,69 21,17 21,17 18,65 18,65 T9,56 24,33 19,56 20,5718,73 18,12 15,73 22,67 21,53 22,93 21,53 21,53 22,93 21,69 21,17 21,17 18,65 18,65 T9,56 24,33 19, 56 20.57
48,0948.09
46,6146.61
40,3740.37
58,4758.47
59,9559,95
63,7863.78
60,0060,00
60,0760.07
63,8863.88
65,3165.31
NDND
NDND
NDND
NDND
NDND
NDND
NDND
66,3366.33
3,973.97
4,234.23
3,583.58
5,425.42
6,146.14
6,756.75
6,236.23
6,166.16
6,556.55
6,996.99
NDND
NDND
NDND
NDND
NDND
NDND
NDND
7,437.43
18,6318.63
18,2018.20
15,6215.62
22,0922.09
21,5321.53
22,7622.76
21,4021.40
21,3321.33
22,7522,75
21,5921.59
NDND
NDND
NDND
NDND
NDND
NDND
NDND
20,7820.78
4-Hydroxy-N,8-dipropyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I, R3 = CONRR9, R4 = OH, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Propyl, R9 = Propyl)4-hydroxy-N 8-dipropyl-3-cinnolinecarboxamide (Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = OH, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = propyl, R 9 = propyl )
Zu einer Lösung einer Portion desTitel-4-amino-Produktes von Beispiel 24 (0,64g) in 20ml Ethanol wurden 3,22g festes Kaliumhydroxid gegeben. Das Gemisch wurde unter Rühren und unter Stickstoff 42 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit 50 ml Wasser verdünnt und mit 50 ml Ethylether gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und dann verworfen. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäure bis zum Erreichen eines pH-Wertes von 6,0 behandelt; der beim Abkühlen auf O0C angefallene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Niederschlag wurde dann in 250 ml siedendem Methanol gelöst und auf 12g Flash-Silicagel verdampft. DiesesProduktwurdeüberKopf auf eine Säule mit Flash-Silicagel (40 g) in Chloroform gegeben und das Produkt mit Chloroform/ Methanol (93:7 V/V) eluiert. Der erhaltene weiße Feststoff wurde durch langsame Verdampfung einer Methanollösung umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung in einer Menge von 0,15g (23% Ausbeute) als weißen Feststoff erhielt, Smp. 241-245.To a solution of one portion of the title 4-amino product of Example 24 (0.64 g) in 20 ml of ethanol was added 3.22 g of solid potassium hydroxide. The mixture was refluxed with stirring under nitrogen for 42 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with 50 ml of water and stirred with 50 ml of ethyl ether. The organic layer was separated and then discarded. The aqueous phase was treated with acetic acid until the pH reached 6.0; the precipitate formed on cooling to 0 ° C. was collected by filtration and washed with water. The precipitate was then dissolved in 250 ml of boiling methanol and evaporated on 12g flash silica gel. This product was transferred overhead onto a column of flash silica gel (40 g) in chloroform and the product was eluted with chloroform / methanol (93: 7 v / v). The resulting white solid was recrystallized by slow evaporation of a methanol solution to give the title compound in an amount of 0.15 g (23% yield) as a white solid, mp 241-245.
1H NMR (DMSO-ds) nur charakteristische Peaks: 3,32 (d von t, 2H), 7,51 (d von d, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 8,09 (d, 1 H), 9,69 (t, austauschbar, 1 H), 10,87 (s, austauschbar, 1 H) ppm. 1 H NMR (DMSO-ds) only characteristic peaks: 3.32 (d of t, 2H), 7.51 (d of d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.09 (i.e. , 1H), 9.69 (t, exchangeable, 1H), 10.87 (s, exchangeable, 1H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C15H19N3O2: C65,91; H 7,01; N 14,37C 15 H 19 N 3 O 2: C65,91; H 7.01; N 14.37
gefunden: C65,77; H7,11; N 15,34found: C65.77; H7,11; N 15.34
4-Amino-N,8-dipropyl-3-cinnolincarboxamid-Hydrochloridsalz4-amino-N, 8-dipropyl-3-cinnolinecarboxamide hydrochloride salt
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Propyl, R9 = Propyl, Hydrochlorid-Salz) Zu einer Lösung einer Portion des Produktes von Beispiel 24 (0,55g) in 50 ml Ethylether wurde eineetherische Lösung von Salzsäure gegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Das Gemisch wurde auf O0C abgekühlt und anschließend filtriert, wobei der gesammelte Niederschlag mit Ethylether gewaschen wurde. Auf diese Weise erhielt man 0,59g (95% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff, Smp. 2152330C (unter Zersetzung).(Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = propyl, R 9 = propyl, hydrochloride salt) To a solution of a portion of the product from Example 24 (0.55 g) in 50 ml of ethyl ether was added a hydrochloric acid ethereal solution until no further precipitate formed. The mixture was cooled to 0 ° C. and then filtered, washing the collected precipitate with ethyl ether. In this manner (yield 95%) of the title compound 0.59 g as a white solid, mp. 215233 0 C (with decomposition).
Berechnet fürCalculated for
Ci5H20N4O-HCI: C 58,34; H 6,85; N 18,14Ci 5 H 20 N 4 O-HCl: C, 58.34; H, 6.85; N 18,14
gefunden: C 57,95; H 6,92; N 17,93found: C 57.95; H 6,92; N 17.93
a. 1-(4-Amino-8-pentylcinnolin-3-yl)-1-pentanona. 1- (4-amino-8-pentylcinnolin-3-yl) -1-pentanone
(Formel I, R3 = COCR10R11R, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R10 = R11 = H, R8 = Pentyl, R = Propyl)(Formula I, R 3 = COCR 10 R 11 R, R 4 = NH 2 , R 5 = R 6 = R 7 = R 10 = R 11 = H, R 8 = pentyl, R = propyl)
Zu einer gerührten Lösung von 0,5g 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolin-carbonitril in 10ml trockenem THF eine Lösung von Butylmagnesiumchlorid in THF (2,0ml der 2,6 molaren Lösung) gegeben und das Gemisch unter Stickstoff drei Stunden am Rückfluß gehalten. Das Gemisch wurde'auf Zimmertemperatur abgekühlt und in wäßrige Salzsäure (60ml einer 10% Ma/V Lösung) gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde noch einmal für Vh Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde dieses Gemisch in gesättigtes wäßriges Bicarbonat (50ml) gegossen und mit 400ml Ethylacetat gerührt, während eine 10%ige Ma/V Lösung wäßriges Natriumhydroxid solange zugegeben wurde, bis die wäßrige Schicht stark basisch war. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit 200ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet und eingedampft, wobei man einen Feststoff erhielt, der zweimal aus Ethylether umkristallisiert wurde. Dabei erhielt man 0,38g (61 % Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle, Smp. 121,5-123°C. 1H NMR (CHCI3-d, nur charakteristische Peaks): 0,89 (t, 3H), 0,97 (t, 3H), 3,45 (t, 2H), 3,54 (t, 2H) ppm. Berechnet fürTo a stirred solution of 0.5 g of 4-amino-8-pentyl-3-cinnoline-carbonitrile in 10 mL of dry THF was added a solution of butylmagnesium chloride in THF (2.0 mL of the 2.6 molar solution) and the mixture was stirred under nitrogen for three hours held at reflux. The mixture was cooled to room temperature and poured into aqueous hydrochloric acid (60ml of a 10% Ma / V solution). The resulting mixture was refluxed once more for Vh hours. After cooling, this mixture was poured into saturated aqueous bicarbonate (50 ml) and stirred with 400 ml of ethyl acetate while a 10% Ma / V solution of aqueous sodium hydroxide was added until the aqueous layer was strongly basic. The phases were separated and the aqueous layer extracted with 200 ml of ethyl acetate. The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and evaporated to give a solid, which was recrystallized twice from ethyl ether. This gave 0.38 g (61% yield) of the title compound as white crystals, mp 121.5-123 ° C. 1 H NMR (CHCl 3 -d, characteristic peaks only): 0.89 (t, 3H), 0.97 (t, 3H), 3.45 (t, 2H), 3.54 (t, 2H) ppm , Calculated for
C18H25N3O: C72.21; H8,42; N 14,03C 18 H 25 N 3 O: C72.21; H8,42; N 14.03
gefunden: C71,94; H 8,32; N 13,91found: C71.94; H 8,32; N 13,91
b. [(2-Pentylphenyl)hydrazon]propandinitril (Formel XII, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Pentyl)b. [(2-pentylphenyl) hydrazono] propanedinitrile (Formula XII, R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = pentyl)
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 29 (b) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 2-Cyan-N-(2-propenyl)acetamid durch Malonnitril und Aufrechterhaltung einer inneren Temperatur unter 00C während der Zugabe der Natriumnitritlösung. Das Produkt fiel aus der Reaktionsmischung aus und wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Eine chromatografische Reinigung war nicht erforderlich. Man erhielt das Produkt in 95%iger Ausbeute als gelben Feststoff, Smp. 49-50 0C.It was worked according to the procedure of Example 29 (b), but replacing 2-cyano-N- (2-propenyl) acetamide malononitrile and maintaining an internal temperature below 0 0 C during the addition of sodium nitrite solution. The product precipitated from the reaction mixture and was collected by filtration, washed with water and dried. Chromatographic purification was not required. The product was obtained in 95% yield as a yellow solid, mp. 49-50 0 C.
c. 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolincarbonitril (Formel VII, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Pentyl)c. 4-amino-8-pentyl-3-cinnolinecarbonitrile (formula VII, R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = pentyl)
Zu einem gerührten Gemisch von 31,1 g Aluminiumchlorid und 290ml Chlorbenzen wurden 14,0g [(2-Pentylphenyl)h"ydrazon]propandinitril gegeben und das Gemisch wurde unter Stickstoff fünf Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in 1,51 Eiswasser gegossen und eine Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit wäßrigem Natriumhydroxid (10% Ma/V) behandelt bis es basisch wurde und im Anschluß daran viermal mit jeweils 500ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei ein Feststoff anfiel, der durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt wurde. Die Eluierung mit Chloroform/Ethylacetat (90:10 und 85:15 V/V) ergab 6,0g (43% Ausbeute) der Titelverbindung. Die Umkristallisation aus Chloroform erbrachte eine analytische Probe, Smp. 200-201 °CTo a stirred mixture of 31.1 g of aluminum chloride and 290 ml of chlorobenzene was added 14.0 g of [(2-pentylphenyl) -hyidrazone] propanedinitrile and the mixture was refluxed under nitrogen for 5 hours. The mixture was treated with aqueous sodium hydroxide (10% Ma / V) until it became basic and then extracted four times with 500 ml of chloroform each time The combined chloroform extracts were dried over MgSO 4 and evaporated to give a Solubilization with chloroform / ethyl acetate (90:10 and 85:15 v / v) afforded 6.0 g (43% yield) of the title compound. Recrystallization from chloroform afforded an analytical sample, which was purified by flash chromatography over silica gel. Mp. 200-201 ° C
Berechnet für Calculated for
Ci4H16N4: C69,97; H 6,71; N 23,31Ci 4 H 16 N 4 : C, 69.97; H 6.71; N 23.31
gefunden: C69,69; H 6,75 N 23,35Found: C69.69; H 6,75 N 23,35
Beispiele 55 bis 59Examples 55 to 59
Mit Hilfe des Verfahrens der Beispiele 54(a) bis (c) wurden weitere Verbindungen der Formel I hergestellt, mit der Ausnahme, daß das entsprechende Grignard-Reagens* verwendet wurde anstelle von Butylmagnesiumchlorid, so daß R die in der Tabelle Vl genannte Bedeutung hatte. Man erhielt die in der Tabelle Vl aufgeführten Verbindungen der Formel I (R3 = COCR10R11R, R4= NH2, R5 = R6= R7 = R10 = R11 = H, R8 = Pentyl und wie in der Tabelle Vl angegeben.)By the method of Examples 54 (a) to (c), further compounds of Formula I were prepared except that the corresponding Grignard reagent * was used instead of butylmagnesium chloride such that R had the meaning given in Table VI , The compounds of the formula I listed in Table VI were obtained (R 3 = COCR 10 R 11 R, R 4 = NH 2 , R 5 = R 6 = R 7 = R 10 = R 11 = H, R 8 = pentyl and as indicated in Table VI.)
Bemerkungen: Beispiele 55 bis 59:Comments: Examples 55 to 59:
Reaktionszeit verringert von 3 Stunden auf eine Stunde vor dem Gießen des Reaktionsgemisches in Eiswasser.Reaction time reduced from 3 hours to one hour before pouring the reaction mixture into ice water.
Beispiele 55, 58 und 59:Examples 55, 58 and 59:
Reaktionsprodukt gereinigt durch Schnellchromatografie über Silicagel, eluiert mit CH2CI2.Reaction product purified by flash chromatography on silica gel eluted with CH 2 Cl 2 .
Wenn selbst nicht kommerziell erhältlich, wurden die Grignard-Reagentien durch Reaktion äquimolarer Mengen Magnesiummetall-Drehspäne mit dem entsprechenden Alkylhalogenid in TH F über 2 Stunden hergestellt. Mit Ausnahme von 2-(Bromethyl)cyclopropan (das gemäß Chorvat, R. J. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28: 194-200 hergestellt werden kann), waren diese Alkylhalogenide kommerziell erhältlich.While not commercially available, the Grignard reagents were prepared by reacting equimolar amounts of magnesium metal turnings with the appropriate alkyl halide in THF for 2 hours. With the exception of 2- (bromoethyl) cyclopropane (which can be prepared according to Chorvat, R.J. et al., Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28: 194-200), these alkyl halides were commercially available.
a. 1-(4-Amino-8-propylcinnolin-3-yl)-1-pentanona. 1- (4-amino-8-propylcinnolin-3-yl) -1-pentanone
(Formel I, R3 = COCR10R11R, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R10 = R11 = H, R8 = Propyl, R = Propyl)(Formula I, R 3 = COCR 10 R 11 R, R 4 = NH 2 , R 5 = R 6 = R 7 = R 10 = R 11 = H, R 8 = propyl, R = propyl)
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 54 (a) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 4-Amino-8-pentyl-3-cinnolincarbonitril durch 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarbonitril und unter Verkürzung der Reaktionszeit von 3 auf 1 Stunde vor dem Gießen des Reaktionsproduktes in Eis. Man erhielt ein Rohprodukt, das durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt wurde. Die Eluierung mit Dichlormethan führte zu 0,35g (55% Ausbeute) der Titelverbindung. Die Umkristallisation aus Dichlormethan/ Hexan ergab eine analytische Probe weißer Kristalle, Smp. 129-130°C.The procedure of Example 54 (a) was followed, replacing 4-amino-8-pentyl-3-cinnolinecarbonitrile with 4-amino-8-propyl-3-cinnolinecarbonitrile and reducing the reaction time from 3 to 1 hour before pouring the reaction product into ice. A crude product was obtained which was purified by flash chromatography on silica gel. Elution with dichloromethane gave 0.35g (55% yield) of the title compound. Recrystallization from dichloromethane / hexane gave an analytical sample of white crystals, mp 129-130 ° C.
1H NMR (DSMO-d6, nur charakteristische Peaks): 0,94 (t, 3H), 0,98 (t, 3H), 3,31 (t, 2H), 3,38 (t, 2H) ppm. Berechnet für 1 H NMR (DSMO-d 6 , characteristic peaks only): 0.94 (t, 3H), 0.98 (t, 3H), 3.31 (t, 2H), 3.38 (t, 2H) ppm , Calculated for
C16H21N3O: C70,82; H 7,80; N 15,48C 16 H 21 N 3 O: C70,82; H 7,80; N 15,48
gefunden: C71,03; H8,00; N 15,55found: C71.03; H8,00; N 15.55
b. [(2-Propylphenyl)hydrazon]propandinitril (Formel XII, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Propyl)b. [(2-propylphenyl) hydrazono] propanedinitrile (Formula XII, R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = propyl)
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 54(b) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 2-Pentylanilin durch 2-Propylanilin und Aufrechterhaltung einer inneren Temperatur unter -100C während der Zugabe der Natriumnitritlösung. Man erhielt als Produkt einen gelben Feststoff in 97%iger Ausbeute, Smp. 64,5-65,50C.It was worked according to the procedure of Example 54 (b), but replacing 2-pentylaniline by 2-propylaniline and maintaining an internal temperature below -10 0 C during the addition of sodium nitrite solution. The product obtained was a yellow solid in 97% yield, mp 64.5-65.5 0 C.
c. 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarbonitril (Formel VII, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Propyl)c. 4-amino-8-propyl-3-cinnolinecarbonitrile (formula VII, R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = propyl)
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 54(c) gearbeitet, wobei anstelle von [2-Pentylphenyl)hydrazon]propandinitril das [(2-Propylphenyl)hydrazon]propandinitril eingesetzt wurde. Man erhielt das Produkt in 35%iger Ausbeute. Die Umkristallisation aus Chloroform ergab eine analytische Probe weißer Kristalle, Smp. 205-205,50C.It was carried out according to the method of Example 54 (c), wherein instead of [2-pentylphenyl) hydrazone] propanedinitrile, the [(2-propylphenyl) hydrazone] propanedinitrile was used. The product was obtained in 35% yield. Recrystallization from chloroform gave an analytical sample of white crystals, mp. 205 to 205.5 0 C.
Berechnet fürCalculated for
C12H12N4: C 67,91; H 5,70; N 26,40C 12 H 12 N 4 : C, 67.91; H 5.70; N 26.40
gefunden: C67,84; H 5,69; N 26,31found: C67.84; H 5.69; N 26.31
Beispiele 61 bis 63Examples 61 to 63
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 60 (a) gearbeitet, um weitere Verbindungen der Formel I herzustellen, jedoch anstelle von Butylmagnesiumchlorid wurde das entsprechende Grignard-Reagens (siehe Anmerkung auf S.47) verwendet, so daß R dieThe procedure of Example 60 (a) was followed to prepare further compounds of Formula I, but instead of butylmagnesium chloride, the corresponding Grignard reagent (see note on p.47) was used so that R was the same
in Tabelle VII genannte richtige Bedeutung erlangte. .in Table VII. ,
Verbindungen der Formel I, die in Tabelle VII aufgeführt sind, wurden erhalten (R3 = COCR10R11R, R4 = NH2, R6 = R6 = R7 = R10 = R" = H, R8 = Propyl und R wie in Tabelle VII genannt):Compounds of the formula I listed in Table VII were obtained (R 3 = COCR 10 R 11 R, R 4 = NH 2 , R 6 = R 6 = R 7 = R 10 = R "= H, R 8 = Propyl and R as mentioned in Table VII):
Ethylethyl
Butylbutyl
2-Propenyl2-propenyl
a. ^Amino-S-butyl-N-cyclopropylmethyl-S-cinnolincarboxamid (Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R9 = Cyclopropylmethyl, R8 = Butyl)a. ^ Amino-S-butyl-N-cyclopropylmethyl-S-cinnolinecarboxamide (Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 9 = cyclopropylmethyl, R 8 = Butyl)
Es folgt die Herstellung des Produktes von Beispiel 20 in größerem Maßstab. Eine Suspension von 25g 4-Amono-8-butyl-3-cinnolincarbonsäurein 625ml trockenem THF wurde hergestellt durch graduelle Zugabe des Feststoffes zu dem schnell gerührten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur unter Stickstoff. Zu dieser Suspension wurden 19,96g IJ'-Carbonyldiimidazol gegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur weitere 60 Minuten gerührt. Die erhaltene klare hellbraune Lösung wurde auf O0C gekühlt, und 8,71 g (AminoethyO-cyclopropan wurden unter starkem Rühren eingespritzt. Nach zwei Stunden bei 0°C ließ man das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmen. Anschließend wurde das Gemisch mit 500 ml Ethylacetat verdünnt, und es wurden 500ml Wasser hinzugesetzt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Schicht wurde dreimal mit je 500ml Wasser (jeweils) und einmal mit 500ml Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Na2SO4 wurde die Lösung über einen Stopfen aus Silicagel über Kopf auf ein Bett aus Diatomeemerde filtriert, und der Stopfen wurde mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Ethylacetat-Waschflüssigkeiten wurden eingedampft, wobei man 25,83g (85% Ausbeute) der Titelverbindung als einen hellgelbbraunen Feststoff erhielt.The production of the product of Example 20 on a larger scale follows. A suspension of 25 g of 4-amino-8-butyl-3-cinnolinecarboxylic acid in 625 ml of dry THF was prepared by gradually adding the solid to the rapidly stirred solvent at room temperature under nitrogen. To this suspension was added 19.96 g of IJ'-carbonyldiimidazole, and the mixture was stirred at room temperature for a further 60 minutes. The clear light brown solution was cooled to 0 C, and 8.71 g (AminoethyO-cyclopropane were injected with vigorous stirring. After two hours at 0 ° C was allowed to warm the mixture to room temperature. Subsequently, the mixture with 500 ml ethyl acetate 500 ml of water were added, the phases were separated, and the organic layer was washed three times with 500 ml each of water (once) and once with 500 ml of brine After drying over Na 2 SO 4 , the solution was passed through a pad of silica gel Filtered overhead onto a bed of diatomaceous earth and the plug was washed with ethyl acetate The combined filtrate and ethyl acetate washings were evaporated to afford 25.83 g (85% yield) of the title compound as a light tan solid.
Analytisch reines Material erhielt man durch folgende Verfahrensweise. Diese 25,83 g Material wurden mit 23,11 g Produkt einer anderen Wiederholung dieses Verfahrens vereinigt. Nach Auflösen in 300 ml Ethylacetat wurde der Feststoff durch Verdampfen auf 100g Flash-Silicagel abgelagert. Dieses Material wurde auf den Kopf einer Säule mit zusätzlichem Flash-Silicagel (250g) in Hexan/Ethylacetat (3:1 V/V) plaziert. Die Eluierung mit diesem Lösungsmittelgemisch ergab 45,93g des gereinigten Produktes nach Verdampfung der entsprechenden Fraktionen. Dieses Material wurde aus Toluen/Hexan umkristallisiert, wobei man 38,53g an analytisch reinen weißen Kristallen erhielt, Smp. 125-127°C.Analytically pure material was obtained by the following procedure. This 25.83 g of material was combined with 23.11 g of product from another repetition of this procedure. After dissolving in 300 ml of ethyl acetate, the solid was deposited by evaporation on 100 g of flash silica gel. This material was placed on the top of a column of additional flash silica gel (250g) in hexane / ethyl acetate (3: 1 v / v). Elution with this solvent mixture gave 45.93 g of the purified product after evaporation of the appropriate fractions. This material was recrystallized from toluene / hexane to give 38.53 g of analytically pure white crystals, m.p. 125-127 ° C.
1H NMR (CHCI3 = d, nur charakteristische Peaks): 0,30 (m, 2H), 0,56 (m, 2H), 0,96 (t, 3 H), 3,34-3,45 (m, 4H), 8,68 (br s, austauschbar, 1 H) ppm 1 H NMR (CHCl 3 = d, characteristic peaks only): 0.30 (m, 2H), 0.56 (m, 2H), 0.96 (t, 3H), 3.34-3.45 ( m, 4H), 8.68 (br s, exchangeable, 1H) ppm
Berechnet für Calculated for
C17H22N4O: C68,43; H7,43; N 18,78C 17 H 22 N 4 O: C, 68.43; H7,43; N 18.78
gefunden: C 68,41; H 7,30; N 18,76found: C 68.41; H 7,30; N 18.76
b. 2-Methyl-3-propylindolb. 2-methyl-3-propylindol
162,6g Phenylhydrazin wurden in einen Reaktionskolben eingebracht, der mit einem mechanischen Rührer/einem Rückflußkühler mit daran angebrachtem Trockenrohr, einem Innenthermometer und einem zusätzlichen Fülltrichter ausgerüstet war. Es wurden 900ml Essigsäure hinzugegeben, wobei man eine orange Lösung erhielt. Zu diesem Gemisch wurden anschließend 170g 2-Hexanon über fünf Minuten zugesetzt und das erhaltene Gemisch drei Stunden unter Rühren am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Essigsäurelösungsmittel durch Rotationsverdampfung entfernt, und der Rest wurde in 4,51 Wasser gegossen. Dieses Gemisch wurde dreimal mit jeweils einem Liter Ethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden zweimal mit jeweils einem Liter 1 N HCI, einmal mit 1,51 Wasser, einmal mit einem Liter gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend einmal mit einem Liter Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde dann über MgSO4 getrocknet und eingedampft, um zu einem Öl zu gelangen, das durch zwei aufeinanderfolgende Vakuum Destillationen gereinigt wurde. Man erhielt 72,1 g der Titelverbindung als ein Öl, das zwischen 91,5 und 95°C bei einem Druck von 0,0067 Pascal (0,05 mTorr) destillierte. Eine zusätzliche Menge der Titelverbindung erhielt man durch Chromatografie des Restes aus dem Destillationsgefäß über 500 g Flash-Silicagel. Die Eluierung erfolgt mit Dichlormethan. Die Verdampfung der geeigneten Fraktionen erbrachte mehr Material, das mit dem obigen Destillat vereinigt wurde, um auf eine Gesamtmenge von 159,1 g (61 % Ausbeute) der Titelverbindung zu kommen, die unmittelbar in Stufe c. eingesetzt wurde.162.6 g of phenylhydrazine were introduced into a reaction flask equipped with a mechanical stirrer / reflux condenser with attached drying tube, an internal thermometer and an additional hopper. 900 ml of acetic acid were added to give an orange solution. 170 g of 2-hexanone were then added over five minutes to this mixture, and the resulting mixture was refluxed for three hours with stirring. After cooling, the acetic acid solvent was removed by rotary evaporation and the residue was poured into 4.5 L of water. This mixture was extracted three times with one liter each of ethyl ether, and the combined organic extracts were washed twice with 1 liter each of HCl, once with 1.5 liters of water, once with one liter of saturated sodium bicarbonate solution and then once with one liter of saline. The organic layer was then dried over MgSO 4 and evaporated to give an oil which was purified by two successive vacuum distillations. 72.1 g of the title compound was obtained as an oil which distilled between 91.5 and 95 ° C at a pressure of 0.0067 Pascal (0.05 mTorr). An additional amount of the title compound was obtained by chromatography of the residue from the distillation vessel over 500 g of flash silica gel. The elution is carried out with dichloromethane. Evaporation of the appropriate fractions yielded more material which was combined with the above distillate to give a total of 159.1 g (61% yield) of the title compound, which was purified immediately in step c. was used.
c. N-(2-(1-Oxobutyl)phenyl)acetamidc. N- (2- (1-oxobutyl) phenyl) acetamide
Eine Lösung von 159 g 2-Methyl-3-propylindol in 1 370 ml Methanol wurde unter Stickstoff gerührt, während eine Lösung von 430,4g Natriumperiodat in 2450ml Wasser über einen Zeitraum von einer Stunde hinzugegeben wurde. Es wurde eine äußere Kühlung angewandt, da es erforderlich war, die Reaktionstemperatur bei oder unterhalb 25°C zu halten. Nach Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht wurde das Gemisch mit 7 Litern Wasser verdünnt und mit 2 Litern Dichlormethan extrahiert. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Schicht zweimal mehr mit jeweils 11 Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden zweimal mit jeweils 1,51 Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, um zu 246,5 g Rohprodukt zu gelangen. Dieses Material wurde durch zwei nacheinanderfolgende Chromatografien über Flash-Silicagel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt mit Dichlormethan eluiert wurde. Nach der Verdampfung der geeigneten Fraktionen erhielt man 160,6g (85% Ausbeute) derTitelverbindung als weißen kristallinen Feststoff, Smp. 46,5—47°C.A solution of 159 g of 2-methyl-3-propylindole in 1,370 ml of methanol was stirred under nitrogen while a solution of 430.4 g of sodium periodate in 2450 ml of water was added over a period of one hour. External cooling was used because it was necessary to maintain the reaction temperature at or below 25 ° C. After stirring at room temperature overnight, the mixture was diluted with 7 liters of water and extracted with 2 liters of dichloromethane. The phases were separated and the aqueous layer extracted twice more with 11 dichloromethane each. The combined organic phases were washed twice with 1.51 of water each time, dried over MgSO 4 and evaporated to give 246.5 g of crude product. This material was purified by flash chromatography over two successive chromatographies eluting the desired product with dichloromethane. After evaporation of the appropriate fractions, 160.6 g (85% yield) of the title compound were obtained as a white crystalline solid, mp 46.5-47 ° C.
d. N-(2-(1-Hydroxybutyl)phenyl)acetamidd. N- (2- (1-hydroxybutyl) phenyl) acetamide
Eine Lösung von 30,54g Natriumborhydrid in 2400ml absolutem Ethanol wurde hergestellt und unter Stickstoff gerührt, während auf 5°C gekühlt wurde. Mit äußerer Kühlung, um die innere Temperatur zwischen 5 und 7°C zu halten, wurde eine Lösung von 156g N-(2-(1-Oxobutyl)phenyl)acetamid in 1 200ml trockenem THF über einen Zeitraum von 25 Minuten hinzugegeben. Nachdem die Zugabe beendet war, ließ man das Gemisch sich auf Zimmertemperatur über Nacht erwärmen unter Stickstoff und unter Rühren. Die Lösungsmittel wurden durch Umlaufverdampfung entfernt und der Rückstand mit 1 575 ml Wasser behandelt. Das erhaltene Gemisch wurde über Eis gekühlt, während 945ml 1 N HCI in kleinen Portionen zugegeben wurde, bis die Gasentwicklung aufhörte.A solution of 30.54 g of sodium borohydride in 2400 ml of absolute ethanol was prepared and stirred under nitrogen while cooling to 5 ° C. With external cooling to maintain the internal temperature between 5 and 7 ° C, a solution of 156 g of N- (2- (1-oxobutyl) phenyl) acetamide in 1 200 mL of dry THF was added over a period of 25 minutes. After the addition was complete, the mixture was allowed to warm to room temperature overnight under nitrogen and with stirring. The solvents were removed by rotary evaporation and the residue treated with 1575 ml of water. The resulting mixture was cooled over ice while 945 ml of 1N HCl was added in small portions until gas evolution ceased.
Im Anschluß daran wurde vorsichtig 150g festes Kaliumcarbonat hinzugegeben, und die erhaltene Lösung wurde mit 1 575ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit einem Liter Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei man 156,1 g (99% Ausbeute) derTitelverbindung als gelbes Öl erhielt. Dieses Material wurde in Stufe (e) ohne weitere Reinigung verwendet.Subsequently, 150 g of solid potassium carbonate was carefully added and the resulting solution was extracted with 1 575 ml of ethyl acetate. The organic phase was washed with one liter of brine, dried over MgSO 4 and evaporated to give 156.1 g (99% yield) of the title compound as a yellow oil. This material was used in step (e) without further purification.
Anmerkung: Wenn die Grignard-Reagentien nicht selbst kommerziell erhältlich waren, wurden sie durch Reaktion äquimolarer Mengen Magnesiummetallspäne mit dem entsprechenden Alky!halogenid in THF über 2 Stunden hergestellt. Diese Alkylhalogenide waren kommerziell erhältlich.Note: If the Grignard reagents were not themselves commercially available, they were prepared by reacting equimolar amounts of magnesium metal shavings with the appropriate alkyl halide in THF for 2 hours. These alkyl halides were commercially available.
e. N-(2-Butylphenyl)acetamide. N- (2-Butylphenyl) acetamide
Es wurde eine Suspension von 10% Ma/Ma Palladium-auf-Kohlenstoff (7,8g, feucht mit einem Zusatz von 50 Ma.-% Wasser) in 625ml absolutem Ethanol, das 156g N-[2-(1-Hydroxybutyl)phenyl]acetamid enthielt, hergestellt und 3,2ml konzentrierte Salzsäure zugegeben. Das Gemisch wurde unter einem positiven Druck von etwa 345000 Pascal (50 pound pro square inch gauge) Wasserstoffgas geschüttelt. Als die Wasserstoffaufnahme beendet war (in etwa 24 Stunden wurde das Gemisch durch Diatomeenerde filtriert und das Konzentrat bei vermindertem Druck filtriert, wobei 135,3 g (94% Ausbeute) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten wurden, Smp. 96,5-99,50C. Dieses Material wurde in Stufe f) ohne weitere Reinigung eingesetzt.A suspension of 10% Ma / Ma palladium-on-carbon (7.8g, wet with an addition of 50% water by weight) in 625ml absolute ethanol containing 156g of N- [2- (1-hydroxybutyl) phenyl ] acetamide, prepared and added 3.2 ml of concentrated hydrochloric acid. The mixture was shaken under a positive pressure of about 345,000 pascals (50 pounds per square inch gauge) of hydrogen gas. When hydrogen uptake ceased (in about 24 hours the mixture was filtered through diatomaceous earth and the concentrate was filtered under reduced pressure to give 135.3 g (94% yield) of the title compound as a white solid, mp 96.5-99. 5 0 C. This material was used in step f) without further purification.
f. 2-Butylanilin-Hydrochloridf. 2-butylaniline hydrochloride
(Formel Xl, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Butyl; Hydrochloridsalz)(Formula XI, R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = butyl, hydrochloride salt)
Ein Gemisch von 135,3g N-(2-Butylphenyl)acetamid,300ml konzentrierter Salzsäure und 300ml 95%igem Ethanol wurde unter Rühren vier Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit 800 ml Wasser verdünnt und auf Eisgekühlt, während etwa 275 g festes Kaliumcarbonat vorsichtig hinzugegeben wurde, bis der pH-Wert 10 erreicht worden war. Diese Lösung wurde zweimal mit jeweils 750 ml Ethyl ether extrahiert und die vereinigten Etherextraktemit einem Liter Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet.A mixture of 135.3 g of N- (2-butylphenyl) acetamide, 300 ml of concentrated hydrochloric acid and 300 ml of 95% ethanol was refluxed with stirring for four hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with 800 ml of water and cooled on ice while cautiously adding about 275 g of solid potassium carbonate until the pH reached 10. This solution was extracted twice with 750 ml of ethyl ether each time and the combined ether extracts washed with one liter of brine and dried over MgSO 4.
Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das bei 0,008 bis 0,013 Pascal (0,06 bis 0,1 mTorr) destilliert wurde, wobei 100,1 g Flüssigkeit anfielen, die zwischen 55 und 60°C destilliert wurden. Dieses Destillat wurde in 800ml Ethylether gelöst, und es wurde eine gesättigte etherische Salzsäurelösung (400 ml) unter starkem Rühren und unter Stickstoff hinzugegeben. Der gebildete Niederschlag wurde mittels Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und im Vakuurrrexsikkator über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhielt (122,8g (94% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Kristalle, Smp. 144,5-146°C.Evaporation of the solvent gave an oil which was distilled at 0.008 to 0.013 Pascal (0.06 to 0.1 mTorr) to give 100.1 g of liquid which was distilled between 55 and 60 ° C. This distillate was dissolved in 800 ml of ethyl ether and a saturated hydrochloric acid solution (400 ml) was added with vigorous stirring and under nitrogen. The precipitate formed was collected by filtration, washed with ethyl ether and dried over phosphorus pentoxide in a vacuum desiccator. (122.8g (94% yield) of the title compound was obtained as white crystals, mp 144.5-146 ° C.
g. 2-[(2-Butylphenyl)hydrazon]-2-cyanacetamid (Formel X, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Butyl)G. 2 - [(2-Butylphenyl) hydrazono] -2-cyanoacetamide (Formula X, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = butyl)
Es wurde eine Suspension von 61,89g 2-Butylanilin-Hydrochlorid hergestellt in einem vorgekühlten Lösungsmittelgemisch, bestehend aus 200ml Essigsäure, 128ml Wasserund 72ml konzentrierter Salzsäure, und diese wurde unter wirksamem Rühren bei — 15°C gehalten. Bei starker äußerer Kühlung, die erforderlich war, die innere Temperatur zwischen —13 und —15 0C zu halten, wurde eine Lösung von 25,68g Natriumnitrit in 117 ml Wasser tropfenweise, über etwa 20 Minuten hinzugegeben. Die erhaltene klare Lösung wurde 15 Minuten bei —18°C gehalten und anschließend in eine bereitstehende vorgekühlte Lösung (-70C) von 84,08g 2-Cyanacetamid in 3,331 Wasser, die 444,5g Natriumacetat enthielt, filtriert. Estrat ein unmittelbarer Farbwechsel zu tiefem Gelb auf, gefolgt von der Bildung eines gelben Niederschlages. Das Reaktionsgemisch wurde drei Tage in einem Bad von — 12°C gerührt. Nach der Erwärmung auf O0C wurde das ausgefällte Produkt durch Filtration isoliert und mit 300 ml Hexan gewaschen, anschließend mit 300ml eiskaltem Wasserund nochmals mit 300ml Hexan gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 4O0C über Phosphorpentoxid erhielt man die Titelverbindung als ein Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren in einem Verhältnis von etwa 2:1. Es handelte sich um 77,39g eines gelben Pulvers (95% Ausbeute), Smp. 160-1620C. Bei einer anderen Fällung wurde ein Teil der Titelverbindung aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei eine analytische Probe anfiel, bei der das (E)-Isomere vorherrschte und der Schmelzpunkt 130-1380C betrug. Berechnet fürA suspension of 61.89 g of 2-butylaniline hydrochloride was prepared in a precooled solvent mixture consisting of 200 ml of acetic acid, 128 ml of water and 72 ml of concentrated hydrochloric acid and kept at -15 ° C with efficient stirring. Under heavy external cooling that was needed to keep the internal temperature of -13 to -15 0 C, was added a solution of 25,68g of sodium nitrite in 117 ml of water was dropwise added thereto over about 20 minutes. The resulting clear solution was held for 15 minutes at -18 ° C and then in a waiting precooled solution (-7 0 C) of 2-cyanoacetamide in 84,08g 3.331 water containing 444,5g sodium acetate, filtered. Estrat an immediate color change to deep yellow, followed by the formation of a yellow precipitate. The reaction mixture was stirred in a bath of - 12 ° C for three days. After warming to 0 ° C., the precipitated product was isolated by filtration and washed with 300 ml of hexane, then washed with 300 ml of ice-cold water and again with 300 ml of hexane. After drying in vacuo at 4O 0 C over phosphorus pentoxide to give the title compound as a mixture of (E) - and (Z) -isomers in a ratio of about 2: 1. It was 77,39g of a yellow powder (95% yield), mp. 160-162 0 C. In another precipitating a portion of the title compound from ethyl acetate was recrystallized / hexane to give an analytical sample was incurred, in which the (E ) -isomer predominated, and the melting point of 130-138 0 C was. Calculated for
C13H16N4O: C 63,92; H 6,60; N 22,93C 13 H 16 N 4 O: C, 63.92; H 6.60; N 22,93
gefunden: C 63,77; H 6,73; N 22,84found: C 63.77; H 6.73; N, 22,84
h. 4-Amino-8-butyl-3-cinnolincarboxamidH. 4-amino-8-butyl-3-cinnolinecarboxamide
(Formel IX, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Butyl)(Formula IX, R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = butyl)
Es wurden drei identische Reaktionsgemische wie folgt hergestellt: Eine Suspension von 25,59 g 2-[(2-Butylphenyl)hydrazon]-2-cyanacetamid in 600 ml trockenem Toluen wurde unter Stickstoff gerührt, während 35g wasserfreies Aluminiumchlorid hinzugegeben wurde. Die Gemische wurden unter Rühren und unter Stickstoff 3,5 Stunden auf 900C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde jedes mit 800 ml Ethylacetat verdünnt. Bei äußerer Kühlung und unter wirksamem Rühren wurde 20%ige(Ma/V) Natriumhydrixidlösung tropfenweise hinzugegeben, bis sich die tieforange Färbung jedes Gemisches vollständig verloren hatte. Zu jedem Gemisch wurde danach eine zusätzliche Menge an 20%iger (Ma/V) Natriumhydroxidlösung (500ml) gegeben und die erhaltenen Suspensionen unter Eiskühlung zwei Stunden gerührt.Three identical reaction mixtures were prepared as follows: A suspension of 25.59 g of 2 - [(2-butylphenyl) hydrazone] -2-cyanoacetamide in 600 ml of dry toluene was stirred under nitrogen while 35 g of anhydrous aluminum chloride was added. The mixtures were heated to 90 ° C. with stirring and under nitrogen for 3.5 hours. After cooling to room temperature, each was diluted with 800 ml of ethyl acetate. With external cooling and with efficient stirring, 20% (Ma / V) sodium hydride solution was added dropwise until the deep orange color of each mixture had been completely lost. To each mixture was then added an additional amount of 20% (Ma / V) sodium hydroxide solution (500 ml), and the resulting suspensions were stirred under ice-cooling for two hours.
Im Anschluß daran wurden die Phasen getrennt und die wäßrigen Schichten verworfen. Die organischen Schichten, die das suspendierte Produkt enthielten, wurden im Anschluß daran mit 20%igem (Ma/V) Natriumhydroxid (jeweils 250 ml) gewaschen, wobei diese wäßrigen Schichten ebenfalls verworfen wurden. Schließlich wurden die organischen Phasen mit jeweils 250 ml Wasser gewaschen. Das suspendierte Produkt wurde anschließend durch Filtration der vereinigten organischen Phasen isoliert. Der Feststoff wurde mit 300 ml Wasser, zweimal mit jeweils 300 ml Ethylacetat und zweimal mit jeweils 300 ml Ethylether gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 45°C über Phosphorpentoxid erhielt man 73,50g (96% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff.Following this, the phases were separated and the aqueous layers discarded. The organic layers containing the suspended product were then washed with 20% (Ma / V) sodium hydroxide (250 ml each), and these aqueous layers were also discarded. Finally, the organic phases were washed with 250 ml of water each time. The suspended product was then isolated by filtration of the combined organic phases. The solid was washed with 300 ml of water, twice with 300 ml of ethyl acetate and twice with 300 ml of ethyl ether. After drying in vacuo at 45 ° C over phosphorous pentoxide, 73.50 g (96% yield) of the title compound were obtained as a white solid.
Unter Verwendung von Material einer anderen Wiederholung dieser Präparation wurde ein Teil der Titelverbindung aus Methanol umkristallisiert, wobei eine analytische Probe erhalten wurde, Smp. 215-217,50C. Berechnet fürUsing material of another repetition of this preparation, a portion of the title compound was recrystallized from methanol to give an analytical sample was obtained, mp. 215 to 217.5 0 C. Calculated for
Ci3H16N4O: C 63,92; H 6,60; N 22,93Ci 3 H 16 N 4 O: C, 63.92; H 6.60; N 22,93
gefunden: C 63,61; H 6,48; N 22,45Found: C, 63.61; H, 6.48; N 22,45
i. 4-Amino-8-butyl-3-cinnolincarbonsäurei. 4-amino-8-butyl-3-cinnolincarbonsäure
(Formel Vl, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Butyl, A = COOH)(Formula VI, R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = butyl, A = COOH)
Es wurden zwei identische Reaktionsgemische wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 36,71 g 4-Amino-8-butyl-3-cinnolincarboxamid, 1 400ml absolutem Ethanol und 300ml 20%iger (Ma/V) wäßriger Natriumhydroxidlösung wurde unter Rühren sechs Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde aus jedem Gemisch das Ethanol-Lösunijsmittel durch Umlaufverdampfung entfernt. Die festen Rückstände wurden vereinigt und mit 2,51 WasserTwo identical reaction mixtures were prepared as follows: A mixture of 36.71 g of 4-amino-8-butyl-3-cinnolinecarboxamide, 1400 ml of absolute ethanol and 300 ml of 20% (Ma / V) aqueous sodium hydroxide solution was added with stirring for six hours Held backflow. After cooling to room temperature, the ethanol solubilizer was removed from each mixture by rotary evaporation. The solid residues were combined and added with 2.5 L of water
behandelt. Unter wirksamem Rühren und äußerer Kühlung wurde konzentrierte Salzsäure bis zum Erreichen des End-pH-Wertes 5,1 hinzugegeben. Nach Abkühlung auf 00C wurde der ausgefällte Feststoff durch Filtration gesammelt und zweimal mit jeweils 250 ml Wasser sowie zweimal mit jeweils 250 ml Ethylether gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 45°C über Phosphorpentoxid erhielt man 62,77 g (85% Ausbeute) der Titelverbindung als leicht gelblich-weißes Pulver.treated. With efficient stirring and external cooling, concentrated hydrochloric acid was added until the final pH was reached. After cooling to 0 0 C, the precipitated solid was collected by filtration and washed twice with 250 ml of water and twice with 250 ml of ethyl ether. After drying in vacuo at 45 ° C. over phosphorus pentoxide, 62.77 g (85% yield) of the title compound were obtained as a slightly yellowish-white powder.
Unter Einsatz von Material einer anderen Wiederholung dieser Präparation wurde ein Teil der Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert, wobei eine analytische Probe anfiel, Smp. 218-22O0C.Using material from a repetition of this preparation, other part of the title compound was recrystallized from ethanol to give an analytical sample was incurred, mp. 218-22O 0 C.
Berechnet fürCalculated for
C13H15N3O2: C63.65; H 6,16; N 17,13C 13 H 15 N 3 O 2: C63.65; H 6,16; N 17:13
gefunden: C63,23; H 6,14; N 16,70found: C63,23; H 6,14; N 16.70
4-Amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-cinnolincarboxamid-Hydrochlorid-Monohydrat (Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Butyl, R9 = Cyclopropylmethyl, Hydrochloridsalz-Monohydrat) Zu einer schnell gerührten Lösung eines Teiles des Produktes von Beispiel 64 (6,0g) in 650ml Ethylether wurde eine etherische Lösung von Salzsäure hinzugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Das Gemisch wurde auf 0°C gekühlt und dann filtriert. Nach dem Waschen des gesammelten Feststoffes mit zwei Portionen von jeweils 50 ml Ethylether wurde das Produkt bei 350C im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 6,73g (95,6% Ausbeute) derTitelverbindung als einen leicht gelblich-braunen Feststoff, Smp. 174-181,50C (unter Zersetzung).4-amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-cinnolinecarboxamide hydrochloride monohydrate (Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = butyl, R 9 = cyclopropylmethyl, hydrochloride salt monohydrate) to a rapidly stirred solution of a portion of the product of example 64 (6.0 g) in 650ml of ethyl ether, an ether solution of hydrochloric acid was added until no further precipitate formed. The mixture was cooled to 0 ° C and then filtered. After washing the collected solid with two 50 ml portions of ethyl ether, the product was dried at 35 ° C. in vacuo. In this way to give 6,73g (95.6% yield) of the title compound as a light yellow-brown solid, mp. 174 to 181.5 0 C (with decomposition).
Berechnet fürCalculated for
C17H22N4O-HCL-H2O: C57,86; H7,14; N 15,88C 17 H 22 N 4 O-HCL-H 2 O: C, 58.86; H7,14; N 15,88
gefunden: C 57,60; H 6,93; N 15,48Found: C 57.60; H 6,93; N 15,48
4-Amino-N-cyclopropylmethyl-8-propyl-3-cinnolincarboxamid4-amino-N-cyclopropylmethyl-8-propyl-3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Propyl, R9 = Cyclopropylmethyl) Die Herstellung des Produktes von Beispiel 26 in größerem Maßstab erfolgte wie folgt. Eine Suspension von 39,8g 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarbonsäure wurde in einem Liter trockenem THF durch langsame Zugabe des Feststoffes zu dem stark gerührten Lösungsmittel unter Stickstoffatmosphäre hergestellt. Zu dieser Suspension wurden 40g Ι,Ι'-Carbonyldiimidazol in kleinen Portionen über einen Zeitraum von einer Stunde unter starkem Rühren gegeben. Nach einer weiteren Stunde wurden 29g Triethylamin (getrocknet durch Destillation aus Kaliumhydroxid) zugegeben, gefolgt von 23g (Aminomethyl)cyclopropan-Hydrochlorid. Das erhaltene Gemisch wurde 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur und unter Stickstoff gerührt. Es wurde im Anschluß daran in 1 300 ml Wasser gegossen, und das Produkt wurde in fünf Portionen von jeweils 500 ml Ethylacetat extrahiert.(Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = propyl, R 9 = cyclopropylmethyl) The preparation of the product of Example 26 in a larger scale as follows. A suspension of 39.8 g of 4-amino-8-propyl-3-cinnolinecarboxylic acid was prepared in one liter of dry THF by slowly adding the solid to the strongly stirred solvent under a nitrogen atmosphere. To this suspension was added 40 g of Ι, Ι'-carbonyldiimidazole in small portions over a period of one hour with vigorous stirring. After another hour, 29 g of triethylamine (dried by distillation from potassium hydroxide) was added, followed by 23 g of (aminomethyl) cyclopropane hydrochloride. The resulting mixture was stirred at room temperature and under nitrogen for 1.5 hours. It was then poured into 1 300 ml of water, and the product was extracted into five portions of 500 ml each of ethyl acetate.
Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einem Liter Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, um zu einem hellbraunen Feststoff zu gelangen. Dieses Material wurde durch Chromatografie über Silicagel nach dem folgenden Verfahren gereinigt: Nach Auflösung in einem Liter Ethylacetat wurde das Rohprodukt auf 250g Flash-Silicagel verdampft. Dieses wurde auf den Kopf einer Säule mit zusätzlichem Flash-Silicagel (1 kg) in Hexanen/Ethylacetat (3:1 V/V) gegeben. Das gewünschte Produkt würde aus der Säule mit Hexanen/Ethylacetat (2:1 V/V) eluiert. Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei man 39,01g (80% Ausbeute) derTitelverbindung als weißen Feststoff erhielt. Die Umkristallisation ausToluen/Hexan ergab 31,5g analytisch reines Material als weiße Kristalle, Smp. 128-129°C.The combined organic layers were washed with one liter of brine, dried over MgSO 4 and evaporated to give a tan solid. This material was purified by silica gel chromatography according to the following procedure: After dissolving in one liter of ethyl acetate, the crude product was evaporated to 250g of flash silica gel. This was added to the top of a column of additional flash silica gel (1 kg) in hexanes / ethyl acetate (3: 1 v / v). The desired product was eluted from the column with hexanes / ethyl acetate (2: 1 v / v). Appropriate fractions were combined and evaporated to give 39.01 g (80% yield) of the title compound as a white solid. Recrystallization from toluene / hexane gave 31.5 g of analytically pure material as white crystals, m.p. 128-129 ° C.
1H NMR (CHCI3-d„ nurcharakteristische Peaks): 0,30 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 3,35-3,42 (m,4H), 8,69 (br. s, austauschbar, 1 H NMR (CHCl 3 -differcharacteristic peaks): 0.30 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.05 (t, 3H), 3.35-3.42 (m, 4H), 8,69 (br. S, interchangeable,
Berechnet fürCalculated for
C16H20N4O: C67.58; H7,09; N 19,70C 16 H 20 N 4 O: C67.58; H7,09; N 19,70
gefunden: C 67,52; H 7,09; N 19,68Found: C 67.52; H 7.09; N 19,68
b. 2-Cyan-2-((2-propylphenyl)hydrazon)acetamidb. 2-cyano-2 - ((2-propylphenyl) hydrazono) acetamide
(Formel X, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Propyl)(Formula X, R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = propyl)
Das Hydrochloridsalz von 2-Propylanilin wurde durch Auflösen einer handelsüblichen 2-Propylanilin-Menge in Ethylether und Zugabe einer etherischen Salzsäurelösung, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Dieses ausgefällte Produkt wurde durch Filtration gesammelt, kurz mit Ether gewaschen und im Vakuum kurz getrocknet, wobei man 2-Propylanilin-Hydrochlorid erhielt, das unmittelbar im folgenden Verfahren eingesetzt wurde.The hydrochloride salt of 2-propylaniline was prepared by dissolving a commercial amount of 2-propylaniline in ethyl ether and adding an ethereal hydrochloric acid solution until no further precipitate formed. This precipitated product was collected by filtration, washed briefly with ether and briefly dried in vacuo to give 2-propylaniline hydrochloride, which was used immediately in the following procedure.
Eine Suspension dieses Materials (34,33g) wurde in einem vorgekühlten Lösungsmittelgemisch hergestellt, das aus 120ml Essigsäure, 77 ml Wasser und 43,4ml konzentrierter Salzsäure bestand. Die Suspension wurde bei -120C unter wirksamem Rühren gehalten. Bei starker äußerer Kühlung, um die innere Temperatur zwischen -15 und -10°Czu halten, wurde über einen Zeitraum von etwa 20 Minuten eine Lösung von 14,21 g Natriumnitrit in 67 ml Wasser hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann bei — 18°C fünfzehn Minuten gerührt und im Anschluß daran in eine bereitstehende vorgekühlte Lösung (-70C) von 50,44g 2-Cyanacetamid in zwei Litern Wasser, die 266,7 g Natriumacetat enthielt, filtriert. Estrat ein sofortiger Farbwechsel zu tiefem Gelb auf, gefolgt von der Bildung eines gelben Niederschlages. Das Reaktionsgemisch wurde in einem Bad von -110C zwei Tage gerührt. Nach Erwärmung auf 1O0C wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt und nacheinander mit Hexanen und eiskaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen bei 45°C im Vakuum über Phosphorpentoxid erhielt man 42,12g (91% Ausbeute) derTitelverbindung als ein Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren.A suspension of this material (34.33 g) was prepared in a precooled solvent mixture consisting of 120 ml of acetic acid, 77 ml of water and 43.4 ml of concentrated hydrochloric acid. The suspension was maintained at -12 0 C with efficient stirring. With strong external cooling to maintain the internal temperature between -15 and -10 ° C, a solution of 14.21 g of sodium nitrite in 67 ml of water was added over a period of about 20 minutes. The mixture was then stirred at - 18 ° C stirred for fifteen minutes and subsequently into a waiting precooled solution (-7 0 C) of 2-cyanoacetamide 50,44g in two liters of water containing 266.7 g of sodium acetate and filtered. Estrat an immediate color change to deep yellow, followed by the formation of a yellow precipitate. The reaction mixture was stirred in a bath at -11 0 C for two days. After warming to 1O 0 C, the precipitate was collected by filtration and washed successively with hexanes and ice-cold water. After drying at 45 ° C in vacuo over phosphorus pentoxide, 42.12 g (91% yield) of the title compound was obtained as a mixture of (E) and (Z) isomers.
Unter Verwendung von Material aus einer Wiederholung dieses Verfahrens wurde eine Teilmenge derTitelverbindung aus Ethylacetat/Hexan umkristallisiert, wobei man eine analytische Probe des (E)-lsomeren erhielt, Smp. 128-1300C. Berechnet fürUsing material from a repetition of this method, a subset of the title compound from ethyl acetate was recrystallized / hexane to give -lsomeren an analytical sample of the (E), mp. 128-130 0 C. Calculated for
C12H14N4O: C62,59; H 6,13; N 24,33C 12 H 14 N 4 O: C, 62.59; H 6,13; N 24.33
gefunden: C62,56; H6,16; N 24,37Found: C62.56; H6,16; N 24.37
c. ^Amino-S-propyl-S-cinnolincarboxamid (Formel IX, R5= R6= R7 = H-R8= Propyl)c. ^ Amino-S-propyl-S-cinnolinecarboxamide (Formula IX, R 5 = R 6 = R 7 = H - R8 = propyl)
Es wurden zwei identische Reaktionsgemische wie folgt hergestellt: Eine Suspension aus 21,05 g 2-((2-Butylphenyl)-hydrazon)-2-cyanacetamid in 502 ml trockenem Toluen wurde unter Stickstoff gerührt, während 30,5 g wasserfreies Aluminiumchlorid hinzugegeben wurde. Diese Gemische wurden unter Rühren zwei Stunden auf 90°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde jedes mit 800 ml Ethylacetat verdünnt. Bei äußerer Kühlung und wirksamem Rühren wurde 20%ige (Ma/V) Natriumhydroxidlösung tropfenweise dazu gegeben, bis die orange Farbe jedes Reaktionsgemisches sich vollständig verloren hatte. Als diese Zugaben beendet waren, wurde jedem Gemisch eine weitere Teilmenge von 500 ml der 20%igen(Ma/V) Natriumhydroxidlösung zugesetzt, und die erhaltenen Suspensionen wurden bei Eiskühlung von außen zwei Stunden lang gerührt.Two identical reaction mixtures were prepared as follows: A suspension of 21.05 g of 2 - ((2-butylphenyl) hydrazone) -2-cyanoacetamide in 502 ml of dry toluene was stirred under nitrogen while 30.5 g of anhydrous aluminum chloride was added , These mixtures were heated to 90 ° C with stirring for two hours. After cooling to room temperature, each was diluted with 800 ml of ethyl acetate. With external cooling and efficient stirring, 20% (Ma / V) sodium hydroxide solution was added dropwise until the orange color of each reaction mixture was completely lost. When these additions were completed, another mixture of 500 ml of the 20% (Ma / V) sodium hydroxide solution was added to each mixture, and the resulting suspensions were stirred from the outside for two hours while being cooled with ice.
Im Anschluß daran wurden die Phasen getrennt und die wäßrigen Schichten verworfen. Die organischen Phasen, die das suspendierten Produkt enthielten, wurden sacht mit 250 ml 20%iger (Ma/V) Natriumhydroxidlösung, geschüttelt und danach die wäßrigen Schichten ebenfalls verworfen. Schließlich wurde jede organische Phase mit 250 ml Wasser gewaschen. An dieser Stelle wurde das suspendierte feste Produkt durch Filtration der vereinigten organischen Schichten isoliert. Nachdem Waschen mit 250 ml Wasser, mit jeweils 200 ml Ethylacetat zweimal und jeweils 200 ml Ethylether dreimal, wurde der erhaltene Feststoff im Vakuum bei 450C über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhielt auf diese Weise 40,17 g (95% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff.Following this, the phases were separated and the aqueous layers discarded. The organic phases containing the suspended product were shaken gently with 250 ml of 20% (Ma / V) sodium hydroxide solution and then the aqueous layers were also discarded. Finally, each organic phase was washed with 250 ml of water. At this point, the suspended solid product was isolated by filtration of the combined organic layers. After washing with 250 ml of water, with 200 ml of ethyl acetate twice and 200 ml of ethyl ether three times, the resulting solid was dried in vacuo at 45 0 C over phosphorus pentoxide. This gave 40.17 g (95% yield) of the title compound as a white solid.
Unter Verwendung von Material einer Wiederholung dieses Verfahrens wurde eine Teilmenge der Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert, wobei eine analytische Probe anfiel, Smp. 249-250°C.Using material from a repetition of this procedure, a portion of the title compound was recrystallized from ethanol to give an analytical sample, m.p. 249-250 ° C.
Berechnet fürCalculated for
C12H14N4O: C62,59; H6,13; N24,33C 12 H 14 N 4 O: C, 62.59; H6,13; N24,33
gefunden: C 62,31; H 6,30; N 23,47found: C, 62.31; H 6,30; N 23.47
d. 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarbonsäured. 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarbonsäure
(Formel Vl, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Propyl, A = COOH)(Formula VI, R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = propyl, A = COOH)
Eine Suspension von 40,1g 4-Amino-8-propyl-3-cinnolincarboxamid in 1 650ml Ethanol wurde mit 348 ml 20%iger (Ma/V) wäßriger Natriumhydroxidlösung behandelt, und das Gemisch wurde unter Stickstoff acht Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das ethanolische Lösungsmittel durch Umlaufverdampfung entfernt und der Rückstand in 1 500 ml Wasser suspendiert. Bei äußerer Kühlung, um die innere Temperatur unter 400C zu halten, wurde konzentrierte Salzsäure unter wirksamem Rühren hinzugesetzt, bis der End-pH-Wert von 5,0 erreicht war. Nach Abkühlung auf O0C wurde das ausgefällte Produkt durch Filtration isoliert und zweimal mit eiskaltem Wasser (jeweils 200ml) und viermal mit Ethylether (jeweils 200ml) gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum bei 450C über Phosphorpentoxid erhielt man 39,50g (98% Ausbeute) der Titelverbindung als weißen Feststoff.A suspension of 40.1 g of 4-amino-8-propyl-3-cinnolinecarboxamide in 1,650 ml of ethanol was treated with 348 ml of 20% (w / v) aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was refluxed under nitrogen for eight hours. After cooling to room temperature, the ethanolic solvent was removed by rotary evaporation and the residue was suspended in 1,500 ml of water. With external cooling to keep the internal temperature below 40 ° C, concentrated hydrochloric acid was added with efficient stirring until the final pH of 5.0 was reached. After cooling to 0 ° C., the precipitated product was isolated by filtration and washed twice with ice-cold water (200 ml each time) and four times with ethyl ether (200 ml each time). After drying in vacuo at 45 0 C over phosphorus pentoxide to give the title compound 39,50g (98% yield) as a white solid.
Unter Verwendung von Material einer Wiederholung dieses Verfahrens wurde eine Teilmenge der Titelverbindung aus Ethanol umkristallisiert, wobei eine analytische Probe anfiel, Smp. 224°C (unter Zersetzung). Berechnet fürUsing material from a repetition of this procedure, a portion of the title compound was recrystallized from ethanol to give an analytical sample, m.p. 224 ° C (with decomposition). Calculated for
C12H13N3O2: C62,33; H 5,67; N 18,17C 12 H 13 N 3 O 2: C62,33; H 5.67; N 18,17
gefunden: C61,99; H5,85; N 17,89Found: C61.99; H5,85; N 17,89
4-Amino-N-cyclopropylmethyl-8-propyl-3-cinnolincarboxamid-Hydrochlorid-Monohydrat (Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Propyl, R9 = Cyclopropylmethyl, Hydrochlorid-Salz-Monohydrat)4-amino-N-cyclopropylmethyl-8-propyl-3-cinnolinecarboxamide hydrochloride monohydrate (Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = Propyl, R 9 = cyclopropylmethyl, hydrochloride salt monohydrate)
Zu einer schnell gerührten Lösung einer Teilmenge von 6,5g des Produktes von Beispiel 66 in 750 ml Ethylether wurde eine Lösung von Salzsäure in Ethylether hinzugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur 15 Minuten gerührt und anschließend filtriert. Der gesammelte Feststoff wurde mit annähernd 150ml Ethylether und im Anschluß daran mit ungefähr 150ml Hexan gewaschen und schließlich bei Zimmertemperatur im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 7,2 g (98% Ausbeute) der Titelverbindung als einen leicht gelblich-weißen Feststoff, Smp. 212-218 (unter Zersetzung).To a rapidly stirred solution of a 6.5 g portion of the product of Example 66 in 750 ml of ethyl ether was added a solution of hydrochloric acid in ethyl ether until no further precipitate formed. The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes and then filtered. The collected solid was washed with approximately 150 ml of ethyl ether followed by about 150 ml of hexane and finally dried at room temperature in vacuo. There was thus obtained 7.2 g (98% yield) of the title compound as a slightly yellowish white solid, mp 212-218 (with decomposition).
Berechnet fürCalculated for
C16H20N4O-HCI-H2O: C 56,73; H 6,84; N 16,54C 16 H 20 N 4 O-HCl-H 2 O: C, 56.73; H, 6.84; N 16.54
gefunden: C56,96; H 6,69; N 16,32Found: C56.96; H 6.69; N 16,32
e-ChloM-hydroxy-N-propyl-S-cinnolincarboxamide-ChloM-hydroxy-N-propyl-S-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = OH, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Chlor, R9 = Propyl) Zu einer Suspension einer Teilmenge von 0,98g des Produktes von Beispiel 33 (a) in 25 ml abs. Ethanol wurden 3,0g festes Kaliumhydroxid gegeben. Das Gemisch wurde gerührt und unter Stickstoff 48 Stunden am Rückfluß erhitzt. Dann goß man das Gemisch in 100ml Wasser, und die erhaltene Suspension wurde zweimal mit jeweils 100 ml Ethylether extrahiert. Diese Etherextrakte wurden verworfen. Die verbliebene wäßrige Suspension wurde bis zu einem End-pH-Wert von 5,5 (gemäß Testpapier) durch tropfenweise Zugabe von Eisessig unter Rühren angesäuert. Nach Abschrecken auf 0°C bei dreistündigem Rühren wurde das ausgefällte Produkt durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 400C über Phosphorpentoxid getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 0,80g (80% Ausbeute) der Titelverbindung als einen weißen Feststoff. Die Umkristallisation aus siedendem Methanol ergab eine analytische Probe weißer, filzähnlicher feiner Nadeln, Smp.(Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = OH, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R8 = chloro, R9 = propyl) To a suspension of a subset of 0.98 g of the product of Example 33 (a) in 25 ml abs. Ethanol was added 3.0 g of solid potassium hydroxide. The mixture was stirred and refluxed under nitrogen for 48 hours. Then, the mixture was poured into 100 ml of water, and the resulting suspension was extracted twice with 100 ml of ethyl ether each time. These ether extracts were discarded. The remaining aqueous suspension was acidified to dryness by adding glacial acetic acid to a final pH of 5.5 (according to the test paper). After quenching to 0 ° C with stirring for three hours, the precipitated product was collected by filtration, washed with water and dried in vacuo at 40 0 C over phosphorus pentoxide. Thus, 0.80 g (80% yield) of the title compound was obtained as a white solid. Recrystallization from boiling methanol gave an analytical sample of white, felt-like fine needles, m.p.
1N NMR (DSMO-d6, nur charakteristische Peaks): 3,31 (t, 2H), 7,55 (t, d von d, 1 H), 8,05 (d von d, 1 H), 8,16 (d von d, 1H), 9,45 (t, austauschbar, 1 H), 14,12 (s, austauschbar, 1 H) ppm. 1 N NMR (DSMO-d 6 , characteristic peaks only): 3.31 (t, 2H), 7.55 (t, d of d, 1H), 8.05 (d of d, 1H), 8 , 16 (d of d, 1H), 9.45 (t, exchangeable, 1H), 14.12 (s, exchangeable, 1H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C12H12N3O2CI: C54,25; H4,55; N 15,81C 12 H 12 N 3 O 2 Cl: C54,25; H4,55; N 15,81
gefunden: C53,93; H 4,44; N 15,60Found: C53.93; H 4,44; N 15.60
i-^-Amino-S-propylcinnolin-S-yD-i-propanoni - ^ - amino-S-S-yD-propylcinnolin-i-propanone
(Formel I, R3 = COCR10R11R, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R10 = R11 = H, R8 = Propyl, R = Ethyl) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 60 (a) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von Butylmagnesiumchlorid durch Ethylmagnesiumchlorid. Man erhielt ein Rohprodukt, das durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt wurde. Die Eluierung mit Dichlormethan ergab 0,76 g (87% Ausbeute) der Titelverbindung. Die Umkristallisation aus Dichlormethan/Hexan ergab eine analytische Probe weißer Kristalle, Smp. 187-188°C.(Formula I, R 3 = COCR 10 R 11 R, R 4 = NH 2 , R 5 = R 6 = R 7 = R 10 = R 11 = H, R 8 = propyl, R = ethyl) It was prepared by the method of Example 60 (a) but substituting ethylmagnesium chloride for butylmagnesium chloride. A crude product was obtained which was purified by flash chromatography on silica gel. Elution with dichloromethane gave 0.76 g (87% yield) of the title compound. Recrystallization from dichloromethane / hexane gave an analytical sample of white crystals, mp 187-188 ° C.
1H NMR (DMSOd6, nur charakteristische Peaks): 0,98 (t, 3H), 1,19 (t, 3H), 3,31 (t, 2H), 3,41 (q, 2H) ppm. 1 H NMR (DMSOd 6 , characteristic peaks only): 0.98 (t, 3H), 1.19 (t, 3H), 3.31 (t, 2H), 3.41 (q, 2H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C14H17N3O: C 69,11; H7,04; N 17,27C 14 H 17 N 3 O: C, 69.11; H7,04; N 17,27
gefunden: C68,85; H7,09; N 17,36found: C, 68.85; H7,09; N 17.36
4-Amino-8-butyl-N-cyclobutylmethyl-3-cinnolincarboxamid4-amino-8-butyl-N-cyclobutylmethyl-3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Butyl, R9 = Cyclobutylmethyl) Es wurde nach dem Verfahren der Beispiele 17(a) bis (d) gearbeitet, jedoch unter Einsatz von 2-Propenylamin durch (Aminomethyl)cyclobutan, wobei man die Titelverbindung in 62%iger Ausbeute als beigefarbener Feststoff erhielt. Die Umkristallisation aus Toluen/Hexan ergab eine analytische Probe weißer Kristalle, Smp. 118,5-119,5°C.(Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = butyl, R 9 = cyclobutylmethyl) It was prepared according to the procedure of Examples 17 (a) to (d), but using 2-propenylamine by (aminomethyl) cyclobutane to give the title compound in 62% yield as a tan solid. Recrystallization from toluene / hexane gave an analytical sample of white crystals, mp 118.5-119.5 ° C.
1H NMR (CHCI3-d, nur charakteristische Peaks): 0,96 (t, 3H), 3,41 (t, 2H), 3,54 (t, 3H), 8,55 (br. s, austauschbar, 1 H) ppm. 1 H NMR (CHCl 3 -d, characteristic peaks only): 0.96 (t, 3H), 3.41 (t, 2H), 3.54 (t, 3H), 8.55 (br, s, interchangeable , 1 H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C18H24N4O: C69,20; H7,74; N 17,93C 18 H 24 N 4 O: C69,20; H7,74; N 17.93
gefunden: C69,27; H7,74; N 17,84found: C69,27; H7,74; N 17,84
(Aminomethyl)cyclobutan wurde durch Lithium-Aluminiumhydrid-Reduktion von Cyclobutancarboxamid nach dem Verfahren vonShatkina,T.N.; Reutov, O.A. Dokl. Akad. Nauk. SSSR, 1975,219: 1148 [Chem. Abs. 82: 139453m] hergestellt.(Aminomethyl) cyclobutane was prepared by lithium-aluminum hydride reduction of cyclobutanecarboxamide by the method of Hatkina, T.N .; Reutov, O.A. Dokl. Akad. Nauk. SSSR, 1975, 219: 1148 [Chem. Abs. 82: 139453m].
Cyclobutancarboxamid wurde wie folgt hergestellt: eine Lösung von kommerziell erhältlichem Cyclobutancarbonsäurechlorid (10g) in 500 ml Ethylether wurde bei O0C gerührt, während Ammoniakgas eingeführt wurde, wobei eine weiße Fällung auftrat.Cyclobutanecarboxamide was prepared as follows: a solution of commercially available cyclobutanecarboxylic acid chloride (10g) in 500 ml of ethyl ether was stirred at 0 ° C while ammonia gas was introduced to give a white precipitate.
Dieses Material wurde durch Filtration gesammelt und in 50 ml Ethanol/Wasser (4:1, V/V) wieder aufgelöst. Diese Lösung wurde auf eine Säule gegeben, die 75 g AG 1 -X8 lonenaustauscherharz (Hydroxylionen-Form) (erhalten von Bio-Rad Company) enthielt, und die Eluierung wurde mit einem Liter Ethanol fortgeführt. Die Eindampfung des Eluates erbrachte eine quantitative Ausbeute (8,36g) an Cyclobutancarboxamid.This material was collected by filtration and redissolved in 50 ml of ethanol / water (4: 1, v / v). This solution was applied to a column containing 75 g of AG 1 -X8 ion exchange resin (hydroxyl ion form) (obtained from Bio-Rad Company), and elution was continued with one liter of ethanol. Evaporation of the eluate gave a quantitative yield (8.36 g) of cyclobutanecarboxamide.
1-[(4-Amino-8-butyl-3-cinnolinyl)carbonyl]-2,5-dihydro-1H-pyrrol1 - [(4-amino-8-butyl-3-cinnolinyl) carbonyl] -2,5-dihydro-1H-pyrrole
Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R6 = R6 = R7 = H, R8 = Butyl, R und R9 zusammengenommen sind-CH2CH=CHCH2-) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 17(a) bis (d) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von im Beispiel 17 (a) eingesetztem 2-Propenylamin durch handelsübliches Pyrrolin (75% Reinheit, erhalten von Aldrich), wobei man die Titelverbindung als helles, gelblich-orange gefärbtes Pulver in 20%iger Ausbeute nach Umkristallisation aus Ethylacetat erhielt, Smp. 164-165°C (unter Zersetzung). Versuche zur Reinigung dieses Materials durch weitere Umkristallisation führten zu verstärkter Zersetzung.Formula I, R 3 = CONRR 9 , R 4 = NH 2 , R 6 = R 6 = R 7 = H, R 8 = butyl, R and R 9 taken together are -CH 2 CH = CHCH 2 -) The procedure of Example 17 (a) to (d) worked, but replacing 2-propenylamine used in Example 17 (a) with commercial pyrroline (75% purity, obtained from Aldrich) to give the title compound as a bright, yellowish orange dyed powder in 20% yield after recrystallization from ethyl acetate, mp 164-165 ° C (with decomposition). Attempts to purify this material by further recrystallization led to increased decomposition.
1H NMR (CHCI3-Cl, nur charakteristische Peaks): 0,96 (t, 3H), 4,58 (m, 2H), 5,00 (m, 2H), 5,90 (br. s, 2H) ppm. 1 H NMR (CHCl 3 -Cl, characteristic peaks only): 0.96 (t, 3H), 4.58 (m, 2H), 5.00 (m, 2H), 5.90 (br. S, 2H ) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C17H20N4O: C 68,90; * H 6,80; N 18,90C 17 H 20 N 4 O: C, 68.90; * H 6.80; N 18,90
gefunden: C67,96; H6,67; N18,58found: C67.96; H6,67; N18,58
4-Amino-8-butyl-N-cyclopropyl-3-cinnolincarboxamid-Hydrochlorid-1/4-Hydrat (Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Butyl, R9 = Cyclopropyl, Hydrochloridsalz-V« Hydrat) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 17(a) bis (d) gearbeitet, jedoch unter Ersatz des im Beispiel 17 (a) verwendeten 2-Propenylamins durch Cyclopropylamin. Dabei erhielt man die freie Basenform der Titelverbindung in 86%iger Ausbeute als weißen Feststoff. Dieses Material wurde in Ethylether gelöst, filtriert, und eine Salzsäurelösung in Ether wurde dem Filtrat hinzugesetzt, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Dieses Material wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung in 55%iger Ausbeute anfiel, Smp. 198-2100C (unter Zersetzung).4-amino-8-butyl-N-cyclopropyl-3-cinnolinecarboxamide-hydrochloride 1/4 hydrate (Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = butyl, R 9 = cyclopropyl, hydrochloride salt-V hydrate) The procedure of Example 17 (a) to (d) was followed, substituting the 2-propenylamine used in Example 17 (a) cyclopropylamine. This gave the free base form of the title compound in 86% yield as a white solid. This material was dissolved in ethyl ether, filtered, and a solution of hydrochloric acid in ether was added to the filtrate until no further precipitate formed. This material was collected by filtration and dried in vacuo to give the title compound being obtained in a yield of 55%, mp. 198-210 0 C (with decomposition).
1H NMR (DMSO-d6, nur charakteristische Peaks): 0,69-0,79 (m, 4H), 0,91 (t, 3H), 2,95 (m, 1 H), 3,20 (t, 3H) ppm. 1 H NMR (DMSO-d 6 , characteristic peaks only): 0.69-0.79 (m, 4H), 0.91 (t, 3H), 2.95 (m, 1H), 3.20 ( t, 3H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C16H20N4O-HCI-1AH2O: C59,07; H 6,66; N 17,22C 16 H 20 N 4 O HCI 1 AH 2 O: C59,07; H, 6.66; N 17.22
gefunden: C58,93; H 6,84; N 17,18Found: C58.93; H, 6.84; N 17,18
4-Amino-N-methyl-8-propyl-N-(2-propinyl)-3-cinnolincarboxamid4-amino-N-methyl-8-propyl-N- (2-propynyl) -3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Propyl, R8 = 2-Propinyl, R3 = Methyl) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 23(a) bis (d) gearbeitet, jedoch unter Einsatz von im Beispiel 23 (a) verwendeten 2-Propenylamin durch N-Methyl-N-(2-propinyl)amin. Dabei erhielt man die Titelverbindung als hellbraunen Feststoff in 38%iger Ausbeutenach Umkristallisation ausToluen,Smp. 133-135 0C (unter Zersetzung). Die weitere Reinigung (Versuch) durch weitere Umkristallisation führte zu verstärkter Zersetzung.(Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = propyl, R 8 = 2-propynyl, R 3 = methyl) was by the method of Example 23 (a) to (d) worked, but using 2-propenylamine used in Example 23 (a) by N-methyl-N- (2-propynyl) amine. The title compound was obtained as a tan solid in 38% yield after recrystallization from toluene, m.p. 133-135 0 C (with decomposition). Further purification (experiment) by further recrystallization led to increased decomposition.
1HNMR (CHCI3-d, nur charakteristische Peaks): 1,04 (t, 3H), 2,28 (brs s, 1 H), 4,46 und 4,83 (zwei br. Singuletts, 2H) ppm. 1 HNMR (CHCl 3 -d, characteristic peaks only): 1.04 (t, 3H), 2.28 (brs s, 1H), 4.46 and 4.83 (two br. Singlets, 2H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C16H18N4O: C68,09; H6,43; N 19,84C 16 H 18 N 4 O: C68,09; H6,43; N 19,84
gefunden: C68,43; H 6,48; N 19,03found: C68.43; H, 6.48; N 19.03
4-Amino-N-methylpropyl)-8-propyl-3-cinnolincarboxamid4-amino-N-methylpropyl) -8-propyl-3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Propyl, R9 = 2-Methylpropyl) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 23(a)-(d) gearbeitet, jedoch unter Ersatz des im Beispiel 23(a) verwendeten 2-Propenylamins durch 2-Methylpropylamin. Dabei erhielt man dieTitelverbindung in Form von blaß-weißen Kristallen in46%iger Ausbeute nach Umkristallisation aus Toluen/Hexan, Smp. 104-110°C.(Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = propyl, R 9 = 2-methylpropyl) was (by the method of Example 23 a) - (d) worked, but replacing the 2-propenylamine used in Example 23 (a) by 2-methylpropylamine. The title compound was obtained in the form of pale white crystals in 46% yield after recrystallization from toluene / hexane, mp 104-110 ° C.
1NMR (CHCI3-CJ, nur charakteristische Peak): 1,02 (d, 6H), 1,05 (t, 3H), 3,30-3,42 (m, 2H), 8,50 (br. t, austauschbar, 1 H) ppm. 1 NMR (CHCl 3 -CJ, characteristic peaks only): 1.02 (d, 6H), 1.05 (t, 3H), 3.30-3.42 (m, 2H), 8.50 (br. t, exchangeable, 1 H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C16H22N4O: C67,11; H7,74; N 19,56C 16 H 22 N 4 O: C67,11; H7,74; N 19.56
gefunden: C66,91; H 7,63; N 19,63Found: C66.91; H, 7.63; N 19.63
1-[(4-Amino-8-propyl-3-cinnolinyl)carbonyl]pyrrolidin1 - [(4-amino-8-propyl-3-cinnolinyl) carbonyl] pyrrolidine
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Propyl, R und R9 zusammengenommen ISt-CH2CH2CH2CH2-Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 23(a)-(d) gearbeitet, jedoch unter Ersatz des im Beispiel 23 (a) verwendeten 2-Propenylamins durch Pyrrolidin. Dabei erhielt man die Titelverbindung als weiße Kristalle in 67%igen Ausbeuten nach Umkristallisation aus Toluen/Hexan, Smp. 154-156°C.(Formula I, R 3 = CONRR 9 , R 4 = NH 2 , R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = propyl, R and R 9 taken together ISt-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -Es following the procedure of Example 23 (a) - (d) but replacing the 2-propenylamine used in Example 23 (a) with pyrrolidine to give the title compound as white crystals in 67% yield after recrystallization from toluene / Hexane, mp 154-156 ° C.
1H NMR (CHCI3-d, nur charakteristische Peaks): 1,04 (t, 3H), 3,42 (t, 3H), 3,77 (t, 2H), 4,11 (t, 2 H) ppm. 1 H NMR (CHCl 3 -d, characteristic peaks only): 1.04 (t, 3H), 3.42 (t, 3H), 3.77 (t, 2H), 4.11 (t, 2H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C16H20N4O: C67,58; H7,09; N19,70C 16 H 20 N 4 O: C67,58; H7,09; N19,70
gefunden: C 67,38; H 7,11; N 19,56Found: C 67.38; H 7.11; N 19.56
1-[(4-Amino-8-propyl-3-cinnolinyl)carbonyl]piperidin-Hydrochlorid-1A-Hydrat (Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Propyl, R und R9zusammengenommen ISt-CH2CH2CH2CH2CH2-, Hydrochloridsalz,1 AHydrat)1 - [(4-amino-8-propyl-3-cinnolinyl) carbonyl] piperidine-hydrochloride A 1-hydrate (Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = propyl, R and R 9 taken together ISt-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -, hydrochloride salt, 1 A hydrate)
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 23(a)-(d) gearbeitet, jedoch unter Ersatz des im Beispiel 23(a) verwendeten 2-Propenylamins durch Piperidin. Dabei erhielt man die freie Basenform derTitelverbindung in Form eines klaren Öles. Dieses wurde in Ethylether gelöst, und es wurde eine etherische Salzsäurelösung hinzugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Dieses Material wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung anfiel als weißes Pulver in 78%iger Ausbeute, Smp. 142-15O0C.The procedure of Example 23 (a) - (d) was followed, substituting piperidine for the 2-propenylamine used in Example 23 (a). This gave the free base form of the title compound as a clear oil. This was dissolved in ethyl ether and an ethereal hydrochloric acid solution added until no further precipitate formed. This material was collected and dried in vacuo to give the title compound as a white powder in 78% yield, m.p. 142-15O 0 C.
1H NMR (DMSO-d6, nur charakteristische Peaks): 0,99 (t, 3H), 1,4-1,8 (m, 6H), 3,13 (t, 2H), 3,42 (br. s, 2H), 3,71 (br. s, 2H) ppm. 1 H NMR (DMSO-d 6 , characteristic peaks only): 0.99 (t, 3H), 1.4-1.8 (m, 6H), 3.13 (t, 2H), 3.42 (br s, 2H), 3.71 (br, s, 2H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C17H22N4O-HCI-IAH2O: C60,17; H6,98; N 16,51C 17 H 22 N 4 O HCl IAH 2 O: C60,17; H6,98; N 16.51
gefunden: C59,88; H 6,89; N 16,44found: C59,88; H 6,89; N 16.44
4-[(4-Amino-8-propyl-3-cinnolinyl !carbonyl] morpholin-Hydrochlorid-1/6-Hydrat (Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = H, R8 = Propyl, R und R9zusammengenommen ISt-CH2CH2-O-CH2-CH2-, Hydrochloridsalz, V6Hydrat)4 - [(4-amino-8-propyl-3-cinnolinyl carbonyl!] Morpholine hydrochloride 1/6 hydrate (Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = H, R 8 = propyl, R and R 9 taken together ISt-CH 2 CH 2 -O-CH 2 -CH 2 -, hydrochloride salt, V6 hydrate)
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 23(a)-{d) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von im Beispiel 23 (a) verwendeten 2-Propenylamin durch Morpholin. Dabei erhielt man die freie Basenform derTitelverbindung als klares Öl. Dieses wurde in Ethylether gelöst, und es wurde eine etherische Salzsäurelösung hinzugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Dieses Material wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei die Titelverbindung in 55%iger Ausbeute als weißes Pulver anfiel, Smp. 210-2130C.The procedure of Example 23 (a) - (d) was followed, substituting morpholine for 2-propenylamine used in Example 23 (a). As a result, the free base form of the title compound was obtained as a clear oil. This was dissolved in ethyl ether and an ethereal hydrochloric acid solution added until no further precipitate formed. This material was collected by filtration and dried in vacuo to give the title compound being obtained as a white powder in a yield of 55%, mp. 210-213 0 C.
1H NIViR (DMSO-d6), nur charakteristische Peaks): 0,99 (t, 3H), 3,13 (t, 2 H), 3,55 (m, 4H), 3,76 (br. s, 4H) ppm. 1 H NIViR (DMSO-d 6 ), only characteristic peaks): 0.99 (t, 3H), 3.13 (t, 2H), 3.55 (m, 4H), 3.76 (br , 4H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C16H20N4O2-HCI-VeH2O: C 56,65; H 5,98; N 16,49C 16 H 20 N 4 O 2 -HCl-VeH 2 O: C, 56.65; H 5.98; N 16.49
gefunden: C56.54; H6,23; N 16,07found: C56.54; H6,23; N 16.07
Beispiele 78(a) bis 80(a)Examples 78 (a) through 80 (a)
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 33 (a) gearbeitet für die Umsetzung des geeigneten 2-Cyan-N-propyl-2-[(substituiertes Phenyl)hydrazon]acetamid mit Aluminiumchlorid, wobei Verbindungen der Formel I hergestellt wurden (R3 = CONRR9, R4 = NH2) R = H, R9 = Propyl und R5, R6, R7 und R8 wie in Tabelle VIII genannt), die in der folgenden Tabelle VIII aufgeführt sind.The procedure of Example 33 (a) was followed for the reaction of the appropriate 2-cyano-N-propyl-2 - [(substituted phenyl) hydrazone] acetamide with aluminum chloride to produce compounds of Formula I (R 3 = CONRR 9 , R 4 = NH 2 ) R = H, R 9 = propyl and R 5 , R 6 , R 7 and R 8 as listed in Table VIII) listed in Table VIII below.
BemerkungenRemarks
Beispiel 78(a): Reaktionstemperaturen stiegen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels; Reaktionszeit erhöhte sich auf 8 Stunden.Example 78 (a): Reaction temperatures increased to the boiling point of the solvent; Reaction time increased to 8 hours.
Beispiel 79 (b): Reaktionstemperaturen stiegen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels; Reaktionszeit erhöhte sich auf 28V2 Stunden.Example 79 (b): Reaction temperatures increased to the boiling point of the solvent; Reaction time increased to 28V2 hours.
Um die erforderlichen Ausgangsmaterialien für die Beispiele 78 (a) bis 80 (a) zu erhalten, wurde mit der Verfahrensweise von Beispiel 33 (b) gearbeitet, wobei anstelle von 2-Chloranilin mit dem geeigneten Anilin gearbeitet wurde. Man erhielt die 2-Cyan-N-propyl-2-[(substituiertes Phenyl)hydrazon]acetamide, Verbindungen der Formel VIII, worin R = H, R9 = Propyl und R5, R6, R7 und R8 wie in Tabelle IX genannt, als Gemische von (E)- und (Z)-Isomeren. Diese Verbindungen sind in der Tabelle IX aufgeführt.In order to obtain the required starting materials for Examples 78 (a) to 80 (a), the procedure of Example 33 (b) was followed by working with the appropriate aniline instead of 2-chloroaniline. The 2-cyano-N-propyl-2 - [(substituted phenyl) hydrazone] acetamides, compounds of the formula VIII, wherein R = H, R 9 = propyl and R 5 , R 6 , R 7 and R 8 as in Table IX, as mixtures of (E) and (Z) isomers. These compounds are listed in Table IX.
a. 4-Amino-8-butyl-7-chlor-N-propyl-3-cinnolincarbqxarnida. 4-amino-8-butyl-7-chloro-N-propyl-3-cinnolincarbqxarnid
(Formel I,~R3 ="CÖNRR9, RT= NH2, R5 = R6 = R = H, R7 = Chlor, R8 = Butyl, R9 = Propyl) Zu einer Suspension von 1,2g 4-Amino-8-butyl-7-chlor-3-cinnolincarbonsäure in 30 ml trockenem THF wurden 0,84g 1,1'-Carbonyldiimidazol gegeben, und das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur unter Stickstoff zwei Stunden gerührt.(Formula I, ~ R 3 = "CÖNRR 9 , R T = NH 2 , R 5 = R 6 = R = H, R 7 = chlorine, R 8 = butyl, R 9 = propyl) To a suspension of 1.2 g 4-Amino-8-butyl-7-chloro-3-cinnolinecarboxylic acid in 30 ml of dry THF was added 0.84 g of 1,1'-carbonyldiimidazole, and the mixture was stirred at room temperature under nitrogen for two hours.
Anschließend wurden 0,425g Propylamin hinzugesetzt und das Gemisch bei Zimmertemperatur weiter dreißig Minuten gerührt. Im Anschluß daran wurden 75 ml Ethylacetat zugefügt, und das Gemisch wurde dreimal mit jeweils 100 ml Wasser gewaschen und einmal mit 100ml Salzlösung. Nach dem Trocknen über MgSO4 und dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde das erhaltene Rohprodukt durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt. Die Eluierung erfolgte mit Hexan/ Ethylacetat (2:1, V/V). Geeignete Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wobei man zu einem hellen, beigefarbenen Feststoff gelangte, der aus Ethylether/Hexan umkristallisert wurde. Auf diese Weise erhielt man die Titelverbindung (0,50g, 36% Ausbeute) als weiße Kristalle, Smp. 156-158°C.Subsequently, 0.425 g of propylamine was added and the mixture was stirred at room temperature for further thirty minutes. Subsequently, 75 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed three times with 100 ml each of water and once with 100 ml of saline. After drying over MgSO 4 and evaporation of the solvent, the crude product obtained was purified by flash chromatography on silica gel. Elution was carried out with hexane / ethyl acetate (2: 1, v / v). Appropriate fractions were collected and evaporated to give a light, beige solid which was recrystallized from ethyl ether / hexane. Thus, the title compound (0.50 g, 36% yield) was obtained as white crystals, mp 156-158 ° C.
1H NMR (CHCI3-Cl, nur charakteristische Peaks): 0,97 (t, 3H), 1,03 (t, 3H), 7,63 (AB Quartett, 2H) ppm. 1 H NMR (CHCl 3 -Cl, characteristic peaks only): 0.97 (t, 3H), 1.03 (t, 3H), 7.63 (AB quartet, 2H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C16H21N4OCI: C59,90; H6,60; N17,46C 16 H 21 N 4 OCI: C59,90; H6,60; N17,46
gefunden: C 59,90 H 6,62; N 17,36found: C 59.90 H 6.62; N 17.36
b. 3-Chlor-N-(2,2-dimethylpropionyl)-2-methylanilinb. 3-chloro-N- (2,2-dimethylpropionyl) -2-methylaniline
Eine Teilmenge von handelsüblichem 3-Chlor-2-methylanilin wurde durch Zweitdestillation vor der Verwendung gereinigt.A portion of commercial 3-chloro-2-methylaniline was purified by secondary distillation prior to use.
Zu einer Lösung von 16,5 ml dieses zweitdestillierten Materials in 200 ml Dichlormethan würde eine gesättigte wäßrige Lösung aus 200ml Natriumcarbonat gegeben und das erhaltene Zweiphasensystem stark gerührt. Bei äußerer Kühlung, die erforderlich war, um die innere Temperatur unterhalb 200C zu halten, wurden tropfenweise 18,71 ml Trimethylacetylchlorid dazugegeben. Das Gemisch wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt und im Anschluß daran wurden die Phasen getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit zusätzlichen 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte wurden mit 100ml Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, um zu einem weißen Feststoff zu gelangen, der aus Hexan umkristallisiert wurde. Auf diese Weise erhielt man 28,79 g (92% Ausbeute) der Titelverbindung als weiße Nadeln, Smp. 113-113,5°C.To a solution of 16.5 ml of this second distilled material in 200 ml of dichloromethane, a saturated aqueous solution of 200 ml of sodium carbonate was added and the resulting two-phase system was stirred vigorously. With external cooling required to maintain the internal temperature below 20 ° C., 18.71 ml of trimethylacetyl chloride were added dropwise. The mixture was stirred at room temperature overnight and then the phases were separated. The aqueous layer was extracted with an additional 100 ml of dichloromethane. The combined dichloromethane extracts were washed with 100 mL brine, dried over MgSO 4 , and evaporated to give a white solid which was recrystallized from hexane. There was thus obtained 28.79 g (92% yield) of the title compound as white needles, m.p. 113-113.5 ° C.
Berechnet fürCalculated for
C12H16NOCI: C 63,86; H 7,16; N 6,20C 12 H 16 NOCl: C, 63.86; H 7,16; N 6,20
gefunden: C 64,02; H 7,08; N 6,36Found: C, 64.02; H 7.08; N 6,36
c. 2-Butyl-3-chlor-N-(2,2-dimethylpropionyl)anilinc. aniline 2-butyl-3-chloro-N- (2,2-dimethylpropionyl)
Eine Lösung von 9,79g 3-Chlor-N-(2,2-dimethylpropionyl)-2-methylanilin in 150ml trockenem THF wurde unter Stickstoff bei 0°C gerührt, während eine Lösung aus n-Butyllithium in Hexan tropfenweise solange hinzugesetzt, bis eine leicht orange Farbe bemerkt wurde. Das Volumen der n-Butyllithiumlösung, die hinzugegeben worden war, wurde festgehalten und ein gleiches Volumen dieser n-Butyllithiumlösung wurde anschließend zugegeben, um die Bildung des Di-Anions des Ausgangsmaterials zu vervollständigen. Die zum Schluß tief orangefarbene Lösung wurde im Anschluß daran bei 00C fünfzehn Minuten gerührt, bevor 7,92g lodpropan dazugegeben wurden. Nach 15 Minuten wurde das Reaktionsgemisch vorsichtig mit 250 ml Wasser verdünnt und mit 300 ml Ethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde dann mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei die Titelverbindung als weißer Feststoff mit 11,38g anfiel (97% Ausbeute). Die Umkristallisation aus Hexan ergab eine analytische Probe, Smp. 88-890C.A solution of 9.79 g of 3-chloro-N- (2,2-dimethylpropionyl) -2-methylaniline in 150 mL of dry THF was stirred under nitrogen at 0 ° C while a solution of n-butyllithium in hexane was added dropwise until a slightly orange color was noticed. The volume of the n-butyllithium solution that was added was held, and an equal volume of this n-butyllithium solution was then added to complete the formation of the di-anion of the starting material. The finally deep orange solution was stirred thereafter at 0 0 C for fifteen minutes before 7,92g were added iodopropane. After 15 minutes, the reaction mixture was carefully diluted with 250 ml of water and extracted with 300 ml of ethyl ether. The organic layer was then washed with brine, dried over MgSO 4 and evaporated to give the title compound as a white solid 11.38 g (97% yield). Recrystallization from hexane gave an analytical sample, mp. 88-89 0 C.
Berechnet fürCalculated for
C15H22NOCI: C 67,28; H 8,28; N 5,23C 15 H 22 NOCl: C 67.28; H 8,28; N 5.23
gefunden: C 67,43; H 8,42; N 4,98Found: C 67.43; H 8,42; N 4,98
d. ^Butyj-S-chloraniljnjlHydrochlorid d. ^ Butyj S chloraniljnjlHydrochlorid
(Formel Xl, R5 = Rs = H, R7 = Chlor, R8 = Butyl)(Formula XI, R 5 = R s = H, R 7 = chlorine, R 8 = butyl)
12,89g2-Butyl-3-chlor-N-(2,2-dimethylpropionyl)anilin wurden mit 145 ml 6 N Salzsäure und 145 ml HOAc vereinigt und auf 9O0C über Nacht unter Rühren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, wobei ein weißer Niederschlag derTitelverbindung anfiel der abfiltriert wurde und mit Ether gewaschen wurde. Das Filtrat wurde durch Zugabe von 20%iger (Ma/V) Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und anschließend mit Ethylether extrahiert. Dieser organische Extrakt wurde mit Wasser und Salzlösung nacheinander gewaschen und im Anschluß daran über MgSO4 getrocknet. Nach Abschrecken auf 0°C wurde eine etherische Salzsäurelösung zugegeben. Daraufhin fiel ein anderer Teil der Titelverbindung aus. Dieser wurde durch Filtration gesammeltund mit dem bereits vorher isolierten Feststoff vereinigt, wobei sich eine Gesamtmenge von 8,47g (Ausbeute75%) derTitelverbindung ergab, Smp. 169-179X12,89g2-butyl-3-chloro-N- (2,2-dimethylpropionyl) aniline was combined with 145 ml of 6N hydrochloric acid and 145 ml of HOAc and heated to 9O 0 C with stirring overnight. The reaction mixture was then cooled to room temperature to give a white precipitate of the title compound, which was filtered off and washed with ether. The filtrate was basified by adding 20% (Ma / V) sodium hydroxide solution and then extracted with ethyl ether. This organic extract was washed with water and brine successively and then dried over MgSO 4 . After quenching to 0 ° C, an ethereal hydrochloric acid solution was added. Thereupon another part of the title compound fell out. This was collected by filtration and combined with the previously isolated solid to give a total of 8.47 g (Yield 75%) of the title compound, mp 169-179X
Berechnet für Calculated for
C10H14NCI-HCI: C 54,56; H 6,87; N 6,36C 10 H 14 NCI-HCl: C 54.56; H 6,87; N 6,36
gefunden: C54,48; H 6,90; N 6,17found: C54.48; H 6,90; N 6,17
e. 2-[(2-Butyl-3-chlorphenyl")hydrazon]-2-cyanacetamid (Formel X, R5 = R6 = H, R7 = Chlor, R8 = Butyl)e. 2 - [(2-butyl-3-chlorophenyl ') hydrazone] -2-cyanoacetamide (Formula X, R 5 = R 6 = H, R 7 = chloro, R 8 = butyl)
Eine Suspension von 10,37g 2-Butyl-3-chloranilin-Hydrochlorid in einem Gemisch von 29ml Essigsäure, 15ml konzentrierter Salzsäure und 45ml Wasser wurde unter Rühren auf —15°C abgeschreckt. Zu diesem Gemisch wurde eine Lösung von 3,41 g Natriumnitrit in 15 ml Wasser tropfenweise hinzugegeben, wobei die innere Temperatur unterhalb 00C gehalten wurde. Die erhaltene tiefgelbe Lösung wurde bei -1O0C fünfzehn Minuten gerührt und anschließend mit einem Mal in eine bereitstehende Lösung von 11,9g2-Cyanacetamid in 500 ml Wasser, die 59 g Natriumacetat enthielt und vorher auf-1O0C abgeschreckt worden war, gegossen.A suspension of 10.37 g of 2-butyl-3-chloroaniline hydrochloride in a mixture of 29 ml of acetic acid, 15 ml of concentrated hydrochloric acid and 45 ml of water was quenched with stirring to -15 ° C. To this mixture, a solution of 3.41 g of sodium nitrite in 15 ml of water was added dropwise, keeping the internal temperature below 0 ° C. The deep yellow solution was stirred at 0 C for fifteen minutes at -1O and then was at once into a waiting solution of 11,9g2-cyanoacetamide in 500 ml of water containing 59 g of sodium acetate and previously chilled to-1O 0 C, poured ,
Das Gemisch wurde bei 00C vier Stunden gerührt, und man ließ es sich über Nacht auf Zimmertemperatur erwärmen. Im Anschluß daran wurde das Gemisch mit Wasser verdünnt und das Produkt in Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösung wurde mit Salzlösung gewaschen und auf ein geringes Volumen eingeengt, wobei Kristalle derTitelverbindung als ein Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren in einer Menge von 10,90g (83% Ausbeute) anfielen; Smp. 164-166,5°C.The mixture was stirred at 0 ° C for four hours and allowed to warm to room temperature overnight. Subsequently, the mixture was diluted with water and the product was extracted into ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with brine and concentrated to a small volume to give crystals of the title compound as a mixture of (E) and (Z) isomers in an amount of 10.90 g (83% yield); Mp 164-166.5 ° C.
Berechnet fürCalculated for
C13H15N4OCI: C 56,02; H 5,42; N 20,10C 13 H 15 N 4 OCI: C, 56.02; H 5.42; N 20,10
gefunden: C55,38; H 5,35; N 19,94found: C55.38; H 5.35; N 19,94
f. 4-Amino-8-butyl-7-chlor-3-cinnolincarboxamid (Formel IX, R5 = R6 = R, R7 = Chlor, R8 = Butyl)f. 4-amino-8-butyl-7-chloro-3-cinnolinecarboxamide (formula IX, R 5 = R 6 = R, R 7 = chlorine, R 8 = butyl)
Zu einer Suspension von 10,9 g2-[(2-Butyl-3-chlorphenyl)-hydrazon]-2-cyanacetamid in 250 ml trockenem Toluen wurden 13,0 g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben, und das Gemisch wurde unter Rühren und unter Stickstoff drei Stunden auf 8O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit 500ml Ethylacetat verdünnt und auf 00C abgekühlt. Anschließend wurden 300 ml einer 20%igen (Ma/V) wäßrigen Natriumhydroxidlösung hinzugegeben und das Gemisch bei oder unterhalb Zimmertemperatur etwa eine Stunde gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Schicht mit 20%iger (Ma/V) Natriumhydroxidlösung gewaschen, anschließend mit Wasser und dann mit Salzlösung. Die Verdampfung ergab einen gelben Festoff, der mit Hexan verrieben und dann filtriert wurde. Die Umkristallisation des Feststoffes aus Ethylacetat ergab 5,3g (49% Ausbeute) derTitelverbindung als einen weißen Feststoff. Durch weitere Umkristallisation aus Ethanol wurde eine analytische Probe hergestellt, Smp. 234-2350CTo a suspension of 10.9 g of 2 - [(2-butyl-3-chlorophenyl) -hydrazone] -2-cyanoacetamide in 250 ml of dry toluene was added 13.0 g of anhydrous aluminum chloride and the mixture became three with stirring under nitrogen Hours to 8O 0 C heated. After cooling to room temperature the mixture was diluted with 500ml ethyl acetate and cooled to 0 0 C. Subsequently, 300 ml of a 20% (Ma / V) aqueous sodium hydroxide solution was added and the mixture was stirred at or below room temperature for about one hour. The phases were separated and the organic layer washed with 20% (Ma / V) sodium hydroxide solution, then with water and then with brine. Evaporation gave a yellow solid which was triturated with hexane and then filtered. Recrystallization of the solid from ethyl acetate gave 5.3 g (49% yield) of the title compound as a white solid. By further recrystallization from ethanol, an analytical sample was prepared, mp 234-235 0 C.
Berechnet für Calculated for
Ci3H15N4OCl: C56,02; H 5,42; N 20,10Ci 3 H 15 N 4 OCl: C 56.02; H 5.42; N 20,10
gefunden: C56,15; H 5,48; N 20,07found: C56,15; H 5.48; N 20.07
g. 4-Amino-8-butyl-7-chlor-3-cinnolincarbonsäureG. 4-amino-8-butyl-7-chloro-3-cinnolincarbonsäure
(Formel Vl, R5 = R6 = H, R7 = Chlor, R8 = Butyl, A = COOH)(Formula VI, R 5 = R 6 = H, R 7 = chlorine, R 8 = butyl, A = COOH)
Ein Gemisch aus 5,3 g 4-Amino-8-butyl-7-chlor-3-cinnolincarboxamid, 180 ml Ethanol und 40 ml einer wäßrigen, 20%igen (Ma/V) Natriumhydroxidlösung wurden unter Stickstoff fünf Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Gemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und der größte Teil des Ethanols durch Rotationsverdampfung entfernt. Der verbleibende Rückstand wurde mit 200ml Wasser behandelt und auf Eis unter starkem Rühren gekühlt, während konzentrierte Salzsäure hinzugegeben wurde, um einen End-pH-Wert von 5 zu erreichen. Der erhaltene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wassergewaschenundim Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei 2,9g (55% Ausbeute) derTitelverbindung als ein gelblich weißer Feststoff anfielen, Smp. 200-2040C.A mixture of 5.3 g of 4-amino-8-butyl-7-chloro-3-cinnolinecarboxamide, 180 ml of ethanol and 40 ml of 20% aqueous (Ma / V) sodium hydroxide solution was heated at reflux for five hours under nitrogen. The mixture was cooled to room temperature and most of the ethanol was removed by rotary evaporation. The remaining residue was treated with 200 ml of water and cooled on ice with vigorous stirring while concentrated hydrochloric acid was added to reach a final pH of 5. The solid obtained was collected by filtration, dried with Wassergewaschenundim vacuum over phosphorus pentoxide 2.9 g (55% yield) of the title being obtained as a yellowish white solid, mp. 200-204 0 C.
-28- 249 Oil-24- Oil
^Amino-S-butyl-y-chlor-N-cyclopropylmethyl-S-cinnolincarboxamid^ Amino-S-butyl-y-chloro-N-cyclopropylmethyl-S-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R = H, R7 = Chlor, R8 = Butyl, R9 = Cyclopropylmethyl) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 81 (a) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von Propylamin durch (Aminomethyl)cyclopropan. Dabei erhielt man die Titelverbindung in 42%iger Ausbeute nach Umkristallisation aus Ethylether/ Hexan, Smp. 160,5-162,50C.(Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R = H, R 7 = chloro, R 8 = butyl, R 9 = cyclopropylmethyl) was (by the method of Example 81 a) worked, but substituting propylamine by (aminomethyl) cyclopropane. The title compound was obtained in 42% yield after recrystallization from ethyl ether / hexane, mp 160.5-162.5 0 C.
1H NMR (CHCI3-Ci, nur charakteristische Peaks): 0,30 (m, 2H), 0,59 (m, 2 H), 0,98 (t, 3H), 7,63 (br. s, 2 H) ppm. 1 H NMR (CHCI 3 -Ci, characteristic peaks only): 0.30 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 0.98 (t, 3H), 7.63 (br. S, 2 H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C17H2iN4OCI: C 61,35; H 6,36; N 16,83C 17 H 2 iN 4 OCI: C 61.35; H 6,36; N 16,83
gefunden: C61,50; H 6,41; N 16,87found: C61.50; H, 6.41; N 16.87
a. 4-Amino-7-chlor-N,8-dipropyl-3-cinnolincarboxamida. 4-Amino-7-chloro-N, 8-dipropyl-3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R = H, R7 = Chlor, R8 = R9 = Propyl)(Formula I, R 3 = CONRR 9 , R 4 = NH 2 , R 5 = R 6 = R = H, R 7 = chlorine, R 8 = R 9 = propyl)
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 81 (a) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 4-Amino-8-butyl-7-chlor-3-cinnolincarbonsäure durch 4-Amino-7-chlor-8-propyl-3-cinnolincarbonsäure. Dabei erhielt man die Titelverbindung in 75%iger Ausbeute als einen blaßweißen Feststoff. Die Umkristallisation aus Toluen ergab eine analytische Probe weißer Kristalle, Smp. 167,5-168,50C.The procedure of Example 81 (a) was followed, replacing 4-amino-8-butyl-7-chloro-3-cinnolinecarboxylic acid with 4-amino-7-chloro-8-propyl-3-cinnolinecarboxylic acid. The title compound was obtained in 75% yield as a pale white solid. Recrystallization from toluene gave an analytical sample of white crystals, mp. 167.5-168.5 0 C.
1H NMR(CHCI3-d, nur charakteristische Peaks): 1,03 (t, 3H), 1,10 (t, 3H), 7,63 (br. s, 2H) ppm. Berechnet für 1 H NMR (CHCl 3 -d, characteristic peaks only): 1.03 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 7.63 (br, s, 2H) ppm. Calculated for
Ci5H19N4OCI: C 58,73; H 6,24; N 18,26Ci 5 H 19 N 4 OCI: C, 58.73; H 6,24; N 18,26
gefunden: C58,88; H6,26; N 18,31Found: C58.88; H6,26; N 18.31
b. 3-Chlor-N-(2,2-dimethylpropionyl)-2-propylanilinb. 3-chloro-N- (2,2-dimethylpropionyl) -2-propylaniline
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 81 (c) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von lodpropan durch lodethan. Dabei erhielt man die Titelverbindung in 73%iger Ausbeute. Dieses Material war für den darauffolgenden Schritt ohne weitere Reinigung einsetzbar.The procedure of Example 81 (c) was followed, substituting iodoethane for iodopropane. This gave the title compound in 73% yield. This material was usable for the subsequent step without further purification.
c. 3-Chlor-2-propylanilin-Hydrochloridc. 3-chloro-2-propylaniline hydrochloride
(Formel Xl, R5 = R6 = H, R7 = Chlor, R8 = Propyl)(Formula XI, R 5 = R 6 = H, R 7 = chlorine, R 8 = propyl)
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 81 (d) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 2-Butyl-3-chlor-N-(2,2-dimethylpropionyl)-anilin durch 3-Chlor-N-(2,2-dimethylpropionyl)-2-propylanilin. Dabei erhielt man die Titelverbindung in73%iger Ausbeute, Smp. 185-1900CThe procedure of Example 81 (d) was followed except substituting 3-chloro-N- (2,2-dimethylpropionyl) for 2-butyl-3-chloro-N- (2,2-dimethylpropionyl) -aniline. -2-propylaniline. This gave the title compound in 73% yield, mp 185-190 0 C.
Berechnet für Calculated for
C9H12NCL-HCI: C 52,45; H 6,36; N 6,80C 9 H 12 NCL-HCl: C, 52.45; H 6,36; N 6.80
gefunden: C52,80; H 6,10; N 6,81 -Found: C52.80; H 6,10; N 6.81 -
d. 2-[(3-Chlor-2-propylphenyl)hydrazon]-2-cyanacetamid (Formel X, R5 = R6 = H, R7 = Chlor, R8 = Propyl)d. 2 - [(3-chloro-2-propylphenyl) hydrazono] -2-cyanoacetamide (Formula X, R 5 = R 6 = H, R 7 = chloro, R 8 = propyl)
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 81 (e) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 2-Butyl-3-chloranilin-Hydrochlorid durch 3-Chlor-2-propylanilin-Hydrochlorid. Dabei erhielt man die Titelverbindung als ein Gemisch von (E)- und (Z)-Isomeren in 97%iger Ausbeute, Smp. 175-182°C.The procedure of Example 81 (e) was followed, substituting 3-chloro-2-propylaniline hydrochloride for 2-butyl-3-chloroaniline hydrochloride. This gave the title compound as a mixture of (E) and (Z) isomers in 97% yield, mp 175-182 ° C.
Berechnet fürCalculated for
C12H13N4OCI: C 54,44; H 4,95; N 21,17C 12 H 13 N 4 OCI: C, 54.44; H 4.95; N 21,17
gefunden: C 54,35; H 5,03; N 21,60found: C 54.35; H 5.03; N 21.60
e. 4-Amino-7-chlor-8-propyl-3-cinnolincarboxamid (Formel IX, R5 = R6 = H, R7 = Chlor, R8 = Propyl)e. 4-amino-7-chloro-8-propyl-3-cinnolinecarboxamide (formula IX, R 5 = R 6 = H, R 7 = chlorine, R 8 = propyl)
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 81 (f) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 2-[(2-Butyl-3-chlorphenyl)hydrazon]-2-cyanacetamid durch 2-[(3-Chlor-2-propylphenyl)hydrazon]-2-cyanacetamid. Dabei erhielt man die Titelverbindung in 89%iger Ausbeute, Smp. 252-254°C.The procedure of Example 81 (f) was repeated, substituting 2 - [(2-butyl-3-chlorophenyl) hydrazone] -2-cyanoacetamide with 2 - [(3-chloro-2-propylphenyl) hydrazone]. -2-cyanoacetamide. This gave the title compound in 89% yield, mp. 252-254 ° C.
Berechnet fürCalculated for
C12H13N4OCI: C54,44; H4,95; N 21,17C 12 H 13 N 4 OCI: C54,44; H4,95; N 21,17
gefunden: C 54,65; H 5,20; N 21,08Found: C, 54.65; H 5.20; N 21.08
f. 4-Amino-7-chlor-8-propyl-3-cinnolincarbonsäuref. 4-Amino-7-chloro-8-propyl-3-cinnolincarbonsäure
(Formel Vl, R5 = R6 = H, R7 = Chlor, R8 = Propyl, A = COOH)(Formula VI, R 5 = R 6 = H, R 7 = chlorine, R 8 = propyl, A = COOH)
Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 81 (g) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 4-Amino-8-butyl-7-chlor-3-cinnolincarboxamid durch 4-Amino-7-chlor-8-propyl-3-cinnolincarboxamid. Dabei erhielt man die Titelverbindung in 86%iger Ausbeute, Smp. 209-2120C.The procedure of Example 81 (g) was followed, replacing 4-amino-8-butyl-7-chloro-3-cinnolinecarboxamide with 4-amino-7-chloro-8-propyl-3-cinnolinecarboxamide. This gave the title compound in 86% yield, mp 209-212 0 C.
4-Amino-7-chlor-N-cyclopropylmethyl-8-propyl-3-cinnolincarboxamid4-Amino-7-chloro-N-cyclopropylmethyl-8-propyl-3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R = H, R7 = Chlor, R8 = Propyl, R9 = Cyclopropylmethyl) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 83 (a) gearbeitet, jedoch unter Ersatz von Propylamin durch (Aminomethyl)cyclopropan. Dabei erhielt man dieTitelverbindung in 56%iger Ausbeute. Die Umkristallisation ausToluen ergab eine analytische Probe, Smp. 176-1780C.(Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R = H, R 7 = chloro, R 8 = propyl, R 9 = cyclopropylmethyl) was (by the method of Example 83 a) worked, but substituting propylamine by (aminomethyl) cyclopropane. The title compound was obtained in 56% yield. AusToluen Recrystallization afforded an analytical sample, mp. 176-178 0 C.
1H NMR (CHCI3-Cl, nur charakteristische Peaks): 0,31 (m, 2H), 0,57 (m, 2H), 1,10 (t, 3H), 7,63 (br. s, 2H) ppm. 1 H NMR (CHCl 3 -Cl, characteristic peaks only): 0.31 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.10 (t, 3H), 7.63 (br. S, 2H ) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C16H19N4OCI: C 60,28; H 6,01; N 17,57C 16 H 19 N 4 OCI: C, 60.28; H 6.01; N 17,57
gefunden: C 60,49; H 6,02; N 17,64found: C, 60.49; H 6.02; N 17.64
4-(Butylamino)-N,8-dipropyl-3-cinnolincarboxamid-Hydrochlorid-Monohydrat (Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NR12R13, R5 = R6 = R7 = R13 = R = H, R8 = R9 = Propyl, R12 = Butyl, Hydrochloridsalz-Monohydrat)4- (Butylamino) -N, 8-dipropyl-3-cinnolinecarboxamide hydrochloride monohydrate (Formula I, R 3 = CONRR 9 , R 4 = NR 12 R 13 , R 5 = R 6 = R 7 = R 13 = R = H, R 8 = R 9 = propyl, R 12 = butyl, hydrochloride salt monohydrate)
Ein Reaktionskolben wurde mit Natriumhydrid gefüllt (0,186g einer 50Ma.-% Dispersion in Mineralöl) und mit Argon gespült. Die Natriumhydrid-Dispersion wurde mit trockenem Hexan gewaschen, und diese Hexanwaschflüssigkeit wurde verworfen.A reaction flask was charged with sodium hydride (0.186 g of a 50% by weight dispersion in mineral oil) and purged with argon. The sodium hydride dispersion was washed with dry hexane and this hexane wash was discarded.
Anschließend wurden 25 ml trockenes DMF hinzugegeben und die Suspension bei 00C gerührt, während eine Teilmenge des Produktes von Beispiel 24 (1,0g) zugesetzt wurde. Nachdem die Gasbildung abgeschlossen war, wurde das Gemisch auf Zimmertemperatur erwärmt und 0,81 g 1-lodbutan zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat (100ml) verdünnt und mit jeweils drei 100-ml-Portionen Wasser gewaschen. Nach dem Waschen mit Salzlösung wurde die organische Schicht über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei man ein orangefarbenes Öl erhielt.Subsequently, 25 ml of dry DMF were added and the suspension at 0 0 C stirred while a subset of the product of Example 24 (1.0 g) was added. After gas formation was complete, the mixture was warmed to room temperature and 0.81 g of 1-iodobutane was added. After stirring overnight, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate (100 mL) and washed with three 100 mL portions of water each. After washing with brine, the organic layer was dried over MgSO 4 and evaporated to give an orange oil.
Dieses Rohprodukt wurde durch Chromatografie über Silicagel gereinigt unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (3:1) als Eluierungslösungsmittel. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei ein Öl anfiel, das in Ethylether gelöst wurde. Es wurde eine etherische Salzsäurelösung hinzugegeben bis kein weiterer Niederschlag mehr auftrat. Nach dem Kühlen auf O0C wurde der ausgefällte Feststoff durch Filtration gesammelt, mit Ethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Auf diese Weise erhielt man 0,70g (52% Ausbeute) der Titelverbindung als einen beigefarbenen Feststoff, Smp.This crude product was purified by chromatography on silica gel using hexane / ethyl acetate (3: 1) as the eluting solvent. The appropriate fractions were combined and evaporated to give an oil which was dissolved in ethyl ether. An ethereal hydrochloric acid solution was added until no further precipitation occurred. After cooling to 0 ° C., the precipitated solid was collected by filtration, washed with ethyl ether and dried in vacuo. There was thus obtained 0.70 g (52% yield) of the title compound as a beige solid, m.p.
1H NMR (DMSO-d6, nur charakteristische Peaks): 0,93 (t, 3H), 0,95 (t, 3H), 0,98 (t, 3H), 3,14 (t, 2 H), 3,31 (d von t, 2 H), 9,14 (t, austauschbar, 1 H) ppm. 1 H NMR (DMSO-d 6 , characteristic peaks only): 0.93 (t, 3H), 0.95 (t, 3H), 0.98 (t, 3H), 3.14 (t, 2H) , 3.31 (d of t, 2H), 9.14 (t, exchangeable, 1H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C19H28N4O-HCI-H2O: C59,59; H8,16; N14,63C 19 H 28 N 4 O-HCl-H 2 O: C 59.59; H8,16; N14,63
gefunden: C 60,06; H 8,37; N 15,02found: C 60.06; H 8:37; N 15.02
N-Cyclopropylmethyl-4-(cyclopropylmethylarnino)-8-propyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NR12R13, R5 = R6 = R7 = R13 = R = H, R8 = Propyl, R9 = R12 = Cyclopropylmethyl) Ein Reaktionskolben wurde mit Natriumhydrid gefüllt (0,176g einer 50Ma.-%igen Dispersion in Mineralöl) und mit Stickstoff gespült. Dazu wurden 25mltrockenes DMF gegeben, und die Suspension wurde bei 0°C gerührt, während eine Teilmenge von 1 ,Og des Produktes von Beispiel 66 hinzugesetzt wurde. Nachdem die Gasbildung aufgehört hatte, wurde das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmt und 0,45g (Brommethyl)cyciopropan zugegeben. Das Gemisch wurde 2,5 Tage unter Stickstoff gerührt und anschließend mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit drei Portionen Wasser von jeweils 75 ml und dann mit 75 ml Salzlösung gewaschen, bevor es über Na2SO4 getrocknet und zu einem bernsteinfarbenen Öl eingedampf wurde. Dieses Rohprodukt wurde durch Chromatographie über Flasch-Silicagel gereinigt, unter Verwendung von Hexan/Ethylacetat (4:1) als Eluierungslösungsmittel. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um einen Feststoff zu erhalten, der aus Hexan umkristallisiert wurde, wobei 0,50 g (44% Ausbeute bezogen auf (Brommethyl )cyclopropan) der Titelverbindung als feine, fahlgelbe Nadeln anfielen, Smp. 61,5-64,5°C.N-cyclopropylmethyl-4- (cyclopropylmethylarnino) -8-propyl-3-cinnolinecarboxamide (Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NR 12 R 13, R 5 = R 6 = R 7 = R 13 = R = H , R 8 = propyl, R 9 = R 12 = cyclopropylmethyl). A reaction flask was charged with sodium hydride (0.176 g of a 50% by weight dispersion in mineral oil) and purged with nitrogen. To this was added 25 mL of dry DMF and the suspension was stirred at 0 ° C while adding a 1.0 part by weight of the product of Example 66. After gas evolution ceased, the reaction mixture was warmed to room temperature and 0.45 g (bromomethyl) -cyciopropane was added. The mixture was stirred under nitrogen for 2.5 days and then diluted with 50 ml of ethyl acetate. The organic phase was washed with three 75 ml portions of water and then with 75 ml brine before being dried over Na 2 SO 4 and evaporated to an amber oil. This crude product was purified by flash silica gel chromatography using hexane / ethyl acetate (4: 1) as the eluting solvent. The appropriate fractions were combined and evaporated to give a solid which was recrystallized from hexane to give 0.50 g (44% yield based on (bromomethyl) cyclopropane) of the title compound as fine, pale yellow needles, mp 61.5 -64.5 ° C.
1H NMR (CHCI3-d, nur charakteristische Pea ks): 0,29 (m, 2H), 0,39 (m, 2 H), 0,57 (m, 2 H), 0,70 (m, 2 H), 1,05 (t, 3H), 3,35 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 8,76 (t, austauschbar, 1 H) ppm. 1 H NMR (CHCl 3 -d, characteristic peaks only): 0.29 (m, 2H), 0.39 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2H), 1.05 (t, 3H), 3.35 (m, 4H), 3.68 (m, 2H), 8.76 (t, exchangeable, 1H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C20H26N4O: C 70,98; H 7,74; N 16,55C 20 H 26 N 4 O: C, 70.98; H 7.74; N 16.55
gefunden: C70,66; H7,66; N 16,40Found: C70.66; H7,66; N 16.40
8-Butyl-N-cyclopropylmethyl-4-(cyclopropylmethylamino)-3-cinnolincarboxamid (Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NR12R13, R5 = Re = R7 = R13 = R = H, R8 = Butyl, R9 = R12 = Cyclopropylmethyl) Ein Reaktionskolben wurde mit Natriumhydrid gefüllt (0,322g einer 50Ma.-% Dispersion in Mineralöl) und mit Stickstoff gefüllt.8-Butyl-N-cyclopropylmethyl-4- (cyclopropylmethylamino) -3-cinnolinecarboxamide (Formula I, R 3 = CONRR 9 , R 4 = NR 12 R 13 , R 5 = R e = R 7 = R 13 = R = H , R 8 = butyl, R 9 = R 12 = cyclopropylmethyl) A reaction flask was charged with sodium hydride (0.322 g of a 50% by weight dispersion in mineral oil) and filled with nitrogen.
Dazu wurden 40 ml trockenes DMF gegeben, und die Suspension wurde bei Zimmertemperatur gerührt, während eine Teilmenge von 2,0g des Produktes von Beispiel 64 unter Rühren hinzugegeben wurde. Nachdem die Gasentwicklung abgeschlossen war, wurden 1,09 g (Brommethyl)cyclopropan zugegeben und das Gemisch bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wurden 100 ml Ethylacetat zugesetzt und die organische Schicht mit drei Portionen Wasser von jeweils 100 ml und im Anschluß daran mit 100 ml Salzlösung gewaschen. Danach wurde über MgSO4 getrocknet und eingedampft, wobei ein orangefarbenes Öl anfiel.To this was added 40 ml of dry DMF and the suspension was stirred at room temperature while adding a 2.0 g portion of the product of Example 64 with stirring. After gas evolution had ceased, 1.09 g (bromomethyl) cyclopropane was added and the mixture was stirred at room temperature overnight. Then, 100 ml of ethyl acetate was added and the organic layer was washed with three portions of water of 100 ml each and then with 100 ml of brine. It was then dried over MgSO 4 and evaporated to give an orange oil.
Dieses Rohprodukt wurde durch Chromatografie über Flash-Silicagel gereinigt, wobei mit Hexan/Ethylacetat (9:1) eluiert wurde.This crude product was purified by flash chromatography on silica gel, eluting with hexane / ethyl acetate (9: 1).
Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um zu einem Feststoff zu gelangen, der aus Hexan umkristallisiert wurde. Man erhielt 0,70 g (30% Ausbeute) der Titelverbindung als gelbe Plättchen, Smp. 73-75°C. Es konnte ein weiteres Produkt aus dem Mutterlaugen der Umkristailisation gewonnen werden.The appropriate fractions were combined and evaporated to give a solid which was recrystallized from hexane. This gave 0.70 g (30% yield) of the title compound as yellow plates, mp. 73-75 ° C. It was possible to obtain another product from the mother liquor of the Umkristailisation.
1HNMR (CHCI3-d, nur charakteristische Peaks): 0,29 (m, 2 H), 0,39 (m, 2 H), 0,57 (m, 2 H), 0,70 (m, 2 H), 0,96 (t, 3 H), 3,37 (m, 4H), 3,68 (m, 2H), 8,76 (t, austauschbar, 1 H) ppm. 1 HNMR (CHCl 3 -d, characteristic peaks only): 0.29 (m, 2H), 0.39 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 0.70 (m, 2 H), 0.96 (t, 3H), 3.37 (m, 4H), 3.68 (m, 2H), 8.76 (t, exchangeable, 1H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C21H28N4O: C71.56; H 8,00; N. 15,89C 21 H 28 N 4 O: C71.56; H 8,00; N. 15,89
gefunden: C72,03; H 7,91; N 15,85Found: C72.03; H, 7.91; N 15,85
S-Butyramido-N-cyclopropylmethyl-e-propyl-S-cinnolincarboxamidS-butyramido-N-cyclopropylmethyl-e-propyl-S-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NR12R13, RB = R6 = R7 = R13 = R = H, R8 = Propyl, R9 = Cyclopropylmethyl, R12 = Butyryl) Eine Suspension von Natriumhydrid (0,371 g einer 50 Ma.-% Dispersion in Mineralöl) in 25ml trockenem DMF wurde unter Zimmertemperatur unter Stickstoff gerührt. Zu dieser Suspension wurde tropfenweise eine Lösung einer Teilmenge des Produktes von Beispiel 66 (2,0g) in 10 ml trockenem DMF gegeben. Nachdem die Gasentwicklung beendet war, wurden 1,27 ml Buttersäureanhydrid mit einem Mal hinzugegeben, worauf sich unmittelbar eine tieforange Farbe einstellte. Nach dreißig Minuten wurde die Reaktion unterbrochen durch tropfenweise Zugabe von Wasser, wobei sich die tieforange Farbe verlor. Das Reaktionsgemisch wurde im Anschluß daran in 100 ml Wasser gegossen und zweimal mit jeweils 100ml-Portionen Ethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden zweimal mit jeweils 100 ml Wasser und zweimal mit jeweils 100 ml Salzlösung gewaschen.(Formula I, R 3 = CONRR 9 , R 4 = NR 12 R 13 , R B = R 6 = R 7 = R 13 = R = H, R 8 = propyl, R 9 = cyclopropylmethyl, R 12 = butyryl) Suspension of sodium hydride (0.371 g of a 50 wt% dispersion in mineral oil) in 25 mL of dry DMF was stirred at room temperature under nitrogen. To this suspension was added dropwise a solution of a portion of the product of Example 66 (2.0 g) in 10 ml of dry DMF. After gas evolution ceased, 1.27 ml of butyric anhydride was added all at once, followed immediately by a deep orange color. After thirty minutes, the reaction was stopped by the dropwise addition of water, whereby the deep orange color was lost. The reaction mixture was then poured into 100 ml of water and extracted twice with 100 ml portions of ethyl ether. The combined ether extracts were washed twice with 100 ml each of water and twice with 100 ml each of brine.
Danach erfolgte die Trocknung über MgSO4 und das Eindampfen, wobei ein gelbes Öl anfiel. Dieses Rohprodukt wurde durch Auflösung in Ethylether/Ethylacetat (1:1) und Verdampfung auf 50 g Flash-Silicagel gereinigt. Dieses Material wurde auf den Kopf einer Säule mit 300 g zusätzlichem Flash-Silicagel in Hexan/Ethylether (9:1 (gegeben und mit einem Liter Hexan/Ethylether (9:1) Hexan/Ethylether (8:2, wiederum ein Liter) und 1,5 Litern Hexan/Ethylether (7:3) nacheinander eluiert. Fraktionen von 100 ml wurden gesammelt, wobei die mit den Nummern 18-25 versehenen das gewünschte Produkt enthielten, während spätere Fraktionen nicht umgesetztes Ausgangsmaterial enthielten. Die Eindampfung der Fraktionen 18-25 ergab 0,54g der Titelverbindung (22% Ausbeute) als einen blaßweißen Feststoff. Die Umkristallisation ausEthylether/Hexan (1:1) ergab eine r analytische Probe von leicht gelblichen Kristallen, Smp. 123-1240C.Thereafter, the drying over MgSO 4 and evaporation, whereby a yellow oil was obtained. This crude product was purified by dissolution in ethyl ether / ethyl acetate (1: 1) and evaporation on 50 g of flash silica gel. This material was added to the top of a column with 300 g of additional flash silica gel in hexane / ethyl ether (9: 1 (and one liter of hexane / ethyl ether (9: 1) hexane / ethyl ether (8: 2, again 1 liter) and 1.5 liters of hexane / ethyl ether (7: 3) were successively eluted, fractions of 100 ml were collected, with numbers 18-25 containing the desired product, while later fractions contained unreacted starting material. 25 gave 0.54 g of the title compound (22% yield) as a pale white solid recrystallization ausEthylether / hexane. (1: 1) gave a r analytical sample of slightly yellowish crystals, mp 123-124 0 C..
1H NMR (CHCI3-Cl, nur charakteristische Peaks): 0,33 (m, 2H), 0,61 (m, 2H), 1,07 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 2,62 (t, 2H), 3,42 (m, 4H), 8,93 (t, austauschbar, 1 H) ppm. 1 H NMR (CHCl 3 -Cl, characteristic peaks only): 0.33 (m, 2H), 0.61 (m, 2H), 1.07 (t, 3H), 1.08 (t, 3H), 2.62 (t, 2H), 3.42 (m, 4H), 8.93 (t, exchangeable, 1H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C20H26N4O2: C 67,77; H 7,39; N 15,81C 20 H 26 N 4 O 2 : C, 67.77; H 7,39; N 15,81
gefunden: C67,97; H7,47; N 15,88.found: C67.97; H7,47; N 15,88.
a. 4-Amino-8-iod-N-propyl-3-cinnolincarboxamida. 4-amino-8-iodo-N-propyl-3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Iod, R9 = Propyl)(Formula I, R 3 = CONRR 9 , R 4 = NH 2 , R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = iodine, R 9 = propyl)
Es folgt ein modifiziertes Verfahren zur Herstellung des Produktes von Beispiel 36(a) mit erhöhter Ausbeute und Reinheit. Zu einer Suspension von 2-[(lodphenyl)hydrazon]-2-cyan-N-propylacetamid in 625ml trockenem Toluen wurden 34,40g wasserfreies Aluminiumchlorid gegeben und das Gemisch unter Stickstoff sechs Stunden bei 600C und anschließend 16 Stunden bei 450C gerührt. Das Gemisch wurde im Anschluß daran auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 600 ml Ethylacetat verdünnt. Bei äußerer Kühlung, die erforderlich war, um die innere Temperatur unter 350C zu halten, wurde Wasser tropfenweise unter starkem Rühren hinzugegeben, bis sich die orange Farbe vollständig verloren hatte.The following is a modified process for the preparation of the product of Example 36 (a) with increased yield and purity. To a suspension of 2 - [(iodophenyl) hydrazono] -2-cyano-N-propylacetamide in dry toluene 625ml 34,40g anhydrous aluminum chloride were added and the mixture under nitrogen for six hours at 60 0 C and then for 16 hours at 45 0 C. touched. The mixture was then cooled to room temperature and diluted with 600 ml of ethyl acetate. With external cooling, which was required to keep the internal temperature below 35 0 C, water was added dropwise with vigorous stirring until the orange color had completely lost.
Nach dem Abkühlen auf 10T wurde eine wäßrige Lösung von. Natriumhydroxid (400 ml einer-20%igen Ma/V Lösung) zugegeben und die erhaltene Suspension eine Stunde gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Schicht mit zusätzlichem Ethylacetat (300 ml) gerührt. Die Phasen wurden wiederum getrennt und das Verfahren wurde wiederholt. Alle drei auf diese Weise erhaltenen organischen Extrakte wurden vereinigt, mit einem gleichen Volumen Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und eingedampft, um zu einem braunen Feststoff zu gelangen. Dieses Material wurde mit eiskaltem Ethylacetat verrieben, um einen Feststoff zu erhalten, der aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde. Nach dem Trocknen über Phosphorpentoxid im Vakuum bei Zimmertemperatur erhielt man 12,88g der Titelverbindung. Die Mutterlaugen aus dieser Umkristallisation und die Ethylacetatschicht aus der oben beschriebenen Verreibung wurden vereinigt, eingedampft und aufgelöst in 100ml Dichlormethan.After cooling to 10T, an aqueous solution of. Sodium hydroxide (400 ml of a -20% Ma / V solution) was added and the resulting suspension stirred for one hour. The phases were separated and the aqueous layer was stirred with additional ethyl acetate (300 ml). The phases were again separated and the procedure was repeated. All three organic extracts thus obtained were combined, washed with an equal volume of water, dried over MgSO 4 and evaporated to give a brown solid. This material was triturated with ice-cold ethyl acetate to give a solid which was recrystallized from methanol / water. After drying over phosphorus pentoxide in vacuo at room temperature, 12.88 g of the title compound were obtained. The mother liquors from this recrystallization and the ethyl acetate layer from the above-described trituration were combined, evaporated and dissolved in 100 ml of dichloromethane.
Diese Dichlormethanlösung wurde mit 100g Flash-Silicagel verrührt und die erhaltene Aufschlämmung auf eine Kolonne mit 300g zusätzlichem Flash-Silicagel in Dichlormethan gegossen. Die Säule wurde mit 3,5 Litern Dichlormethan eluiert und anschließend mit Dichlormethan/Acetonitril (19:1, V/V); die letzten 2,51 dieses Eluates wurden eingedampft, um das gewünschte Produkt zu erhalten. Dieses Material wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert, wobei 15,08g (Gesamtausbeute 27,96g, 76% der Theorie) der Titelverbindung ais ein weißer, filzähnlicher Feststoff erhalten wurden, Smp. 196,5-197,50C1H NMR (CHCI3-d, nur charakteristische Peaks): 1,03 (t, 3H), 1,69 (d von q, 2 H), 3,48 (d von t, 2H), 8,59 (br. t, austauschbar, 1 H) ppm. Berechnet fürThis dichloromethane solution was stirred with 100 g of flash silica gel and the resulting slurry poured onto a column with 300 g of additional flash silica gel in dichloromethane. The column was eluted with 3.5 liters of dichloromethane followed by dichloromethane / acetonitrile (19: 1, v / v); the last 2.5 liters of this eluate were evaporated to obtain the desired product. This material was recrystallized from methanol / water to give 15.08 g (total yield 27.96 g, 76% of theory) of the title compound as a white, felt-like solid, m.p. 196.5-197.5 0 C 1 H NMR (m.p. CHCl 3 -d, only characteristic peaks): 1.03 (t, 3H), 1.69 (d of q, 2H), 3.48 (d of t, 2H), 8.59 (br. T, exchangeable, 1 H) ppm. Calculated for
C12Hi3N4OI: C40,47; H3,68; N 15,73C 12 Hi 3 N 4 OI: C40,47; H3,68; N 15.73
gefunden: C40,28; H3,70; N 15,72Found: C40.28; H3,70; N 15,72
b. 2-[(2-lodphenyl)hydrazon]-2-cyan-N-propylacetamid (Formel VIII, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Iod, R9 = Propyl)b. 2 - [(2-iodophenyl) hydrazono] -2-cyano-N-propylacetamide (Formula VIII, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = iodo, R 9 = propyl)
Handelsübliches 2-lodanilin wurde durch Auflösung in Ethylether, Filtrieren durch einen Stopfen aus Silicagel und Eindampfen bis zur Trockne gereinigt. Zu einer Lösung von 27,2g dieses gereinigten Materials in 74ml Eisessigsäure wurden 37 ml Wasser gegeben und das Gemisch sacht erwärmt, um jeglichen Feststoff zu lösen. Zu diesem Gemisch wurden 37 ml konzentrierte Salzsäure gegeben, und die Lösung wurde unter Kühlung auf Eis stark gerührt, wobei sich ein feiner weißer Niederschlag bildete. Unter äußerer Kühlung, die erforderlich war, eine innere Temperatur zwischen 0 und 5°C aufrechtzuerhalten, wurde eine Lösung von 9,5g Natriumnitrit in 44 ml Wasser tropfenweise hinzugegeben, worauf sich eine klare hellbraune Lösung ergab, die frei von Feststoffen war.Commercially available 2-iodoaniline was purified by dissolution in ethyl ether, filtration through a plug of silica gel and evaporation to dryness. To a solution of 27.2 g of this purified material in 74 ml of glacial acetic acid was added 37 ml of water and the mixture warmed gently to dissolve any solid. To this mixture was added 37 ml of concentrated hydrochloric acid, and the solution was stirred vigorously while cooling on ice, whereby a fine white precipitate formed. Under external cooling, which was required to maintain an internal temperature between 0 and 5 ° C, a solution of 9.5 g of sodium nitrite in 44 ml of water was added dropwise resulting in a clear light brown solution that was free of solids.
Nach fünfzehn Minuten wurde diese Lösung auf einmal in eine bereitstehende, auf -50C vorgekühlte Lösung gegossen, die aus 17,21 g2-Cyan-N-propylacetamid in einem Gemisch von 413 ml Ethanol und 827 ml Wasser bestand und die 165 g Natriumacetat enthielt. Die erhaltene gelbe Lösung wurde lichtgeschützt gehalten und bei 00C zwei Tage gerührt. Während dieser Zeit lagerte sich das Produkt als dicker gelber Niederschlag ab. Nach Erwärmung auf Zimmertemperatur wurde das Gemisch mit 800 ml Wasser verdünnt und das Produkt durch Filtration gesammelt. Nach zweimaligem Waschen mit jeweils 400 ml Wasser und Trocknen im Vakuum bei Zimmertemperatur über Phosphorpentoxid fielen 44,6g eines.gelben Feststoffes an.After fifteen minutes, this solution was poured all at once into a prepared solution pre-cooled to -5 ° C., which consisted of 17.21 g of 2 -cyano-N-propylacetamide in a mixture of 413 ml of ethanol and 827 ml of water and 165 g of sodium acetate contained. The resulting yellow solution was kept protected from light and stirred at 0 0 C for two days. During this time, the product deposited as a thick yellow precipitate. After warming to room temperature, the mixture was diluted with 800 ml of water and the product was collected by filtration. After washing twice with 400 ml of water each time and drying in vacuo at room temperature over phosphorus pentoxide, 44.6 g of a yellow solid were obtained.
-31- 249 Oil-24- Oil
Dieses Rohprodukt wurde durch Umkristallisation aus 1 300 ml siedendem Ethylacetat gereinigt, wobei man glänzend weiße Nadeln erhielt, die mit Hexan gewaschen und im Vakuum bei Zimmertemperatur lichtgeschützt getrocknet wurden. Auf diese Weise erhielt man 36,88g der Titelverbindung (83,5% der Theorie), Smp. 188,5-190,5°C, die in allen anderen Belangen dem Produkt des Beispiels 36(b) glich.This crude product was purified by recrystallization from 1 300 ml of boiling ethyl acetate to give shiny white needles, which were washed with hexane and dried in a vacuum protected from light at room temperature. Thus, 36.88 g of the title compound (83.5% of theory), m.p. 188.5-190.5 ° C, which in all other respects resembled the product of Example 36 (b), were obtained.
4-Amino-8-(3-pentinyl)-N-propyl-3-cinnolincarboxamid4-Amino-8- (3-pentynyl) -N-propyl-3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = 3-Pentinyl, R9 = Propyl) Zu einer Suspension von 0,72 g Magnesium-Drehspänen in 80 ml trockenem THF wurde 4,4g 1-Brom-3-pentin gegeben, während die Suspension bei 00C unter Stickstoff gerührt wurde. Man ließ das Gemisch zwei Stunden in Bewegung. Die erhaltene Lösung von 3-Pentinylmagnesiumbromid wurde durch eine Kanüle vom nicht umgesetzten Magnesium weg in eine bereitstehende Lösung übertragen, die aus wasserfreiem (über Nacht im Vakuum bei 180°C getrocknetem) Zinkchlorid in 40 ml trockenem THF bestand. Dieses Gemisch wurde bei 00C unter Stickstoff dreißig Minuten gerührt. Eine katalytische Menge von 0,125g Dichlor-[1,1'-bis(diphenylphosphino)-ferrocen]palladium(ll) — (hergestellt nach dem Verfahren von T. Hayashi et al., I. Amer. Chem.(Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = 3-pentynyl, R 9 = propyl) To a suspension of 0.72 g of magnesium -Drehspänen in 80 ml dry THF was added 4.4 g of 1-bromo-3-pentyne added while the suspension was stirred at 0 0 C under nitrogen. The mixture was allowed to stir for two hours. The resulting solution of 3-pentynylmagnesium bromide was transferred by cannula away from unreacted magnesium to a prepared solution consisting of anhydrous zinc chloride (dried overnight at 180 ° C in vacuo) in 40 ml of dry THF. This mixture was stirred at 0 ° C. under nitrogen for thirty minutes. A catalytic amount of 0.125 g of dichloro [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) - (prepared by the method of T. Hayashi et al., I. Amer. Chem.
Soc, 1984,106: 158) — wurde im Anschluß daran hinzugesetzt, zusammen mit einer Portion des Produktes von Beispiel 89(a)Soc, 1984, 106: 158) - was then added, along with a portion of the product of Example 89 (a)
Nach dem Rühren bei Zimmertemperatur über Nacht wurde das Reaktionsgemisch mit 200 ml Ethylacetat verdünnt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde in 100ml einer 10% (Ma/V) HCI-Lösung gegossen, und dieses Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die organische Phase wurde mit zusätzlichen 50ml der 10%igen (Ma/V) Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wäßrigen Schichten wurden mit einem zusätzlichen Volumen Ethylacetat gewaschen, und die organischen Phasen wurden verworfen. Nach Zugabe von 20%iger (Ma/V) Natriumhydroxidlösung bis zur basischen Reaktion, wurden die wäßrige Schicht mit verschiedenen Volumina Ethylacetat extrahiert. Diese organische Phase wurde nacheinander mit 10%igem (Ma/V) Natriumhydroxid, Wasser und Salzlösung gewaschen und schließlich über MgSO4 getrocknet und durch einen Pfropfen Silicagel auf den Kopf eines Bettes aus Diatomeenerde filtriert.After stirring at room temperature overnight, the reaction mixture was diluted with 200 ml of ethyl acetate. The resulting slurry was poured into 100 ml of a 10% (Ma / V) HCl solution, and this mixture was stirred for 10 minutes. The phases were separated and the organic phase was extracted with an additional 50 ml of 10% (Ma / V) hydrochloric acid. The combined aqueous layers were washed with an additional volume of ethyl acetate and the organic phases were discarded. After adding 20% (Ma / V) sodium hydroxide solution to the basic reaction, the aqueous layer was extracted with various volumes of ethyl acetate. This organic phase was washed successively with 10% (w / v) sodium hydroxide, water and brine and finally dried over MgSO 4 and filtered through a plug of silica gel onto the top of a bed of diatomaceous earth.
Die Verdampfung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das durch Chromatografie über Flash-Silicagel gereinigt wurde. Die Eluierung erfolgte mit Hexan/Ethylacetat (3:1, V/V). Geeignete Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, um zur Titelverbindung als einem weißem Feststoff zu gelangen (0,79g, 45% Ausbeute). Eine analytische Probe erhielt man durch Umkristallisation aus Methanol/Wasser, Smp. 119-120,50C.Evaporation of the solvent gave an oil which was purified by flash silica gel chromatography. Elution was carried out with hexane / ethyl acetate (3: 1, v / v). Appropriate fractions were combined and evaporated to give the title compound as a white solid (0.79 g, 45% yield). An analytical sample was obtained by recrystallization from methanol / water, mp 119-120.5 0 C.
1H NMR (CHCI3-d, nur charakteristische Peaks): 1,03 (t, 3H), 1,74 (t, 3H), 2,71 (t von q, 2H), 3,48 (d von t, 2H), 3,57 (t, 2H), 8,60 (br. 1 H NMR (CHCl 3 -d, characteristic peaks only): 1.03 (t, 3H), 1.74 (t, 3H), 2.71 (t of q, 2H), 3.48 (d of t , 2H), 3.57 (t, 2H), 8.60 (br.
t, austauschbar, 1 H) ppm.t, exchangeable, 1 H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C17H20N4O: C68,90; H6,80; N 18,84C 17 H 20 N 4 O: C, 68.90; H6,80; N 18,84
gefunden: C68,72; H6,85; N 18,84found: C68.72; H6,85; N 18,84
4-Amino-8-cyclopropyl-N-propyl-3-cinnolincarboxamid4-Amino-8-cyclopropyl-N-propyl-3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, Rs = R6 = R7 = R = H, R8 = Cyclopropyl, R9 = Propyl) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 90 gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 1-Brom-3-pentin durch Cyclopropylbromid.(Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R s = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = cyclopropyl, R 9 = propyl) The procedure was according to the procedure of Example 90, but replacing 1-bromo-3-pentyne with cyclopropylbromide.
Dabei erhielt man die Titelverbindung in 88%iger Ausbeute. Durch Umkristallisation aus Tuluen wurde eine analytische Probe hergestellt, Smp. 153-155°C.This gave the title compound in 88% yield. By recrystallization from Tuluen an analytical sample was prepared, mp 153-155 ° C.
[H NMR (CHCI3-Cl) nur charakteristische Peaks: 0,90 (m, 2H), 1,03 (t, 3H), 1,23 (m, 2H), 3,37 (m, 1 H), 3,49 (d von t, 2H), 8,60 (br. t, austauschbar, 1 H) ppm. [H NMR (CHCl 3 -Cl) only characteristic peaks: 0.90 (m, 2H), 1.03 (t, 3H), 1.23 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.49 (d of t, 2H), 8.60 (br t, exchangeable, 1H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
Ci5H18N4O: C 66,65; H 6,71; N 20,72Ci 5 H 18 N 4 O: C, 66.65; H 6.71; N 20,72
gefunden: C 66,80; H 6,69; N 20,73found: C 66.80; H 6.69; N 20,73
4-Amino-8-phenyl-N-propyl-3-cinnolincarboxamid4-amino-8-phenyl-N-propyl-3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Phenyl, R9 = Propyl) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 90 gearbeitet, jedoch unter Einsatz von handelsüblicher Lösung von Phenylmagnesiumbromid in THF für die Lösung von 3-Pentinylmagnesiumbromid in THF. Dabei erhielt man die Titelverbindung in 69%iger Ausbeute als einen weißen Feststoff. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisation von Toluen/Hexan hergestellt, wobei die erhaltenen Kristalle (weiß) einen Schmelzpunkt von 115-117°C hatten und Vio Äquivalent an restlichem Toluen nach dem Trocknen im Vakuum enthielten.(Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = phenyl, R 9 = propyl) The procedure was according to the procedure of Example 90, but using commercially available solution of phenylmagnesium bromide in THF for the solution of 3-pentynylmagnesium bromide in THF. The title compound was obtained in 69% yield as a white solid. An analytical sample was prepared by recrystallization of toluene / hexane, the resulting crystals (white) having a melting point of 115-117 ° C and containing Vio equivalent of residual toluene after drying in vacuo.
1HNMR (CHCI3-d, nur charakteristische Peaks): 1,00 (t, 3H), 3,46 (d von t, 2H), 7,40-7,54 (m, 3H), 7,68-7,88 (m 5H), 8,60 (br. t, austauschbar, 1 H) ppm. 1 HNMR (CHCl 3 -d, characteristic peaks only): 1.00 (t, 3H), 3.46 (d of t, 2H), 7.40-7.54 (m, 3H), 7.68- 7.88 (m 5H), 8.60 (br t, exchangeable, 1H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C18H18N4O -VioToluen: C71,17; H 6,00; N 17,75C 18 H 18 N 4 O -VioToluene: C71.17; H 6,00; N 17,75
gefunden: C71,30; H 6,04; N 17,65found: C71.30; H, 6.04; N 17.65
4-Amino-8-phenylmethyl-N-propyl-3-cinnolincarboxamid4-Amino-8-phenylmethyl-N-propyl-3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Phenylethyl, R9 = Propyl) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 90 gearbeitet, jedoch unter Ersatz der Lösung von 3-Pentinylmagnesiumbromid in THF durch eine handelsübliche Lösung von Benzylmagnesiumbromid in THF. Dabei erhielt man die Titelverbindung in 47%iger Ausbeute.(Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R8 = phenylethyl, R 9 = propyl) The procedure was according to the procedure of Example 90, but replacing the solution of 3-pentynylmagnesium bromide in THF with a commercial solution of benzylmagnesium bromide in THF. This gave the title compound in 47% yield.
Eine analytische Probe wurde durch Umristallisation aus Toluen/Hexan hergestellt, Smp. 176-1770C, die Vio Äquivalent Toluen auch nach dem Trocknen im Vakuum enthielt.An analytical sample was prepared by Umristallisation from toluene / hexane, mp. 176-177 0 C, which contained Vio equivalent of toluene even after drying in vacuo.
1HNMR (CHCI3-Cl, nur charakteristische Peaks): 1,03 (t, 3H), 3,48 (d von t, 2 H), 4,83 (s, 2H), 8,58 (br. t, austauschbar, 1 H) ppm. 1 HNMR (CHCl 3 -Cl, characteristic peaks only): 1.03 (t, 3H), 3.48 (d of t, 2H), 4.83 (s, 2H), 8.58 (br. T , exchangeable, 1 H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C19H20N4O -VioToluen: C71,79; H 6,36; N 16,99C 19 H 20 N 4 O -Vitalolues: C, 71.79; H 6,36; N 16.99
gefunden: C71,93; H 6,39; N 16,99found: C71.93; H 6,39; N 16.99
4-Amino-8-(3-methylbutyl)-N-propyl-3-cinnolincarboxamid-Hydrochlorid-3/4-Hydrat Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R6 = R6 = R7 = R = H, R8 = 3-Methylbutyl, R9 = Propyl, Hydrochloridsalz-3/4-Hydrat) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 90 gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 1-Brom-3-pentin durch 1-Brom-3-methylbutan.4-Amino-8- (3-methylbutyl) -N-propyl-3-cinnolinecarboxamide hydrochloride-3/4 hydrate formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 6 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = 3-methylbutyl, R 9 = propyl, hydrochloride salt 3/4 hydrate) The procedure of Example 90 was followed, replacing 1-bromo-3-pentyne with 1-bromo -3-methyl butane.
Dabei erhielt man die freie Basenform der Titelverbindung in 55%iger Ausbeute als einen weißen Feststoff. Eine Teilmenge dieses Materials wurde in Ethylether gelöst und filtriert. Das Filtrat wurde mit einer etherischen Lösung von Salzsäure behandelt, bis kein weiteres Produkt mehr ausfiel. Dieses Material wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei man eine analytische Probe der Titelverbindung als ein fahles, gelbliches Pulver erhielt, Smp. 209-210°C.This gave the free base form of the title compound in 55% yield as a white solid. A portion of this material was dissolved in ethyl ether and filtered. The filtrate was treated with an ethereal solution of hydrochloric acid until no further product precipitated. This material was collected by filtration and dried in vacuo to give an analytical sample of the title compound as a pale, yellowish powder, m.p. 209-210 ° C.
1H NMR (DMSO-d6, nur charakteristische Peaks): 0,93 (t, 3H), 0,96 (d, 6H), 3,21 (t, 2H),3,34 (d von t, 2H), 8,99 (br. t, austauschbar, 1 H NMR (DMSO-d 6 , characteristic peaks only): 0.93 (t, 3H), 0.96 (d, 6H), 3.21 (t, 2H), 3.34 (d of t, 2H ), 8.99 (bt, exchangeable,
Berechnet fürCalculated for
C17H24N4O-HCI-VaH2O: C58,27; H7,62; N15,99C 17 H 24 N 4 O-HCl-VaH 2 O: C, 58.27; H7,62; N15,99
gefunden: C 58,49; H 7,49; N 16,05found: C 58.49; H 7,49; N 16.05
4-Amino-8-(2-methylpropyl)-N-propyl-3-cinnolincarboxamid-Hydrochlorid-Monohydrat (Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = 2-Methylpropyl, R9 = Propyl, Hydrochloridsalz-Monohydrat) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 90 gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 1-Brom-3-pentin durch 1-Brom-2-methylpropan. Dabei erhielt man die freie Basenform der Titelverbindung in 17%iger Ausbeute als einen weißen Feststoff. Eine Teilmenge dieses Materials wurde in Ethyiether gelöst und eine etherische Salzsäurelösung hinzugegeben, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Dieses Material wurde durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei man eine analytische Probe der Titelverbindung als ein weißes Pulver erhielt, Smp. 209-2140C.4-Amino-8- (2-methylpropyl) -N-propyl-3-cinnolinecarboxamide hydrochloride monohydrate (Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = 2-methylpropyl, R 9 = propyl, hydrochloride salt monohydrate) The procedure of Example 90 was followed, substituting 1-bromo-2-methylpropane for 1-bromo-3-pentyne. This gave the free base form of the title compound in 17% yield as a white solid. A portion of this material was dissolved in ethyl ether and an ethereal hydrochloric acid solution added until no further precipitate formed. This material was collected by filtration and dried in vacuo to give an analytical sample of the title compound as a white powder, mp. 209-214 0 C.
1HNMR (DMSO-d6, nur charakteristische Peaks): 0,91 (d, 6H), 0,92 (t, 3 H), 3,09 (d, 2 H), 3,33 (d von t, 2 H), 8,98 (br. t, austauschbar, 1H) ppm. 1 HNMR (DMSO-d 6 , characteristic peaks only): 0.91 (d, 6H), 0.92 (t, 3H), 3.09 (d, 2H), 3.33 (d of t, 2 H), 8.98 (br.t, exchangeable, 1H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
Ci6H22N4-HCI-H2O: C56,38; H7,39; N 16,43Ci 6 H 22 N 4 -HCl-H 2 O: C 56.38; H7,39; N 16.43
gefunden: C56,29; H7,28; N 16,48found: C56,29; H7,28; N 16.48
4-Amino-8-cyclopentylmethyl-N-propyl-3-cinnolincarboxamid-Hydrochlorid-Monohydrat (Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = Cyclopentylmethyl, R9 = Propyl, Hydrochloridsalz-Monohydrat) Es wurde nach dem Verfahren von Beispiel 90 gearbeitet, jedoch unter Ersatz von 1-Brom-3-pentin durch (Brommethyl)cyclopentan. Dabei erhielt man die freie Basenform derTitelverbindung in 16%iger Ausbeute als einen weißen Feststoff. Eine Teilmenge dieses Materials wurde in Ethylether gelöst und die Lösung mit einer etherischen Salzsäurelösung behandelt, bis sich kein weiterer Niederschlag mehr bildete. Dieser Niederschlag wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet, wobei eine analytische Probe der Titelverbindung als ein weißes Pulver anfiel, Smp. 210-2400C.4-amino-8-cyclopentylmethyl-N-propyl-3-cinnolinecarboxamide hydrochloride monohydrate (Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = cyclopentylmethyl, R 9 = propyl, hydrochloride salt monohydrate) the procedure was according to the procedure of example 90, but replacing 1-bromo-3-pentyne by (bromomethyl) cyclopentane. This gave the free base form of the title compound in 16% yield as a white solid. A portion of this material was dissolved in ethyl ether and the solution treated with an ethereal hydrochloric acid solution until no further precipitate formed. This precipitate was collected and dried in vacuo to give an analytical sample of the title compound was obtained as a white powder, mp. 210-240 0 C.
1H NMR (DMSO-d6, charakteristische Peaks): 0,92 (t, 3H), 3,22 (d, 2H), 3,33 (d von t, 2H), 8,98 (br. t, austauschbar, 1 H) ppm. 1 H NMR (DMSO-d 6 , characteristic peaks): 0.92 (t, 3H), 3.22 (d, 2H), 3.33 (d of t, 2H), 8.98 (br t, exchangeable, 1 H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C18H24N4O-HCI-H2O: C 58,93; H 7,42; N 15,27C 18 H 24 N 4 O-HCl-H 2 O: C, 58.93; H 7,42; N 15,27
gefunden: C58,94; H7,25; N 15,24found: C, 58.94; H7,25; N 15,24
(Brommethyl)cyclopentan erhielt man über folgende Verfahrensweise. Eine Lösung von 20g handelsüblichem Cyclopentanmethanol in 220ml trockenem Pyridin wurde bei 00C gerührt, während 42g 4-Toluensulfonylchlorid hinzugegeben wurden. Das Gemisch wurde zwei Stunden bei 00C gerührt und im Anschluß daran bei 4°C über Nacht ohne Rühren gehalten.(Bromomethyl) cyclopentane was obtained via the following procedure. A solution of 20 g of commercially available cyclopentanemethanol in 220ml of dry pyridine was stirred at 0 0 C, while 42 g 4-toluenesulfonyl chloride were added. The mixture was stirred two hours at 0 0 C and maintained thereafter at 4 ° C overnight without stirring.
Dann wurde es in Wasser gegossen und das Produkt in Dichlormethan extrahiert. Der Dichlormethanextrakt wurde mit 10%iger (Ma/V) Salzsäurelösung, Wasser und Salzlösung nacheinander gewaschen, anschließend über MgSO4 getrocknet und eingedampft. Auf diese Weise erhielt man die gewünschte Zwischenverbindung Cyclopentylmethyl-(4-methylphenyl)sulfonat (44,42g, 87% Ausbeute) als ein klares Öl.It was then poured into water and the product extracted into dichloromethane. The dichloromethane extract was washed successively with 10% (Ma / V) hydrochloric acid solution, water and brine, then dried over MgSO 4 and evaporated. In this way, the desired intermediate cyclopentylmethyl (4-methylphenyl) sulfonate (44.42 g, 87% yield) was obtained as a clear oil.
Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung in 175ml trockenem DMF gelöst. Dann wurden unter Rühren 455, g Lithiumbromid hinzugegeben. Das Gemisch wurde dann auf 450C drei Stunden erhitzt und anschließend auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das Gemisch wurde dann mit 800 ml Pentan verdünnt und mit 800 ml Wasser gewaschen. Die Wasserschicht wurde mit einer zusätzlichen Teil menge von 200 ml Pentan extrahiert und wurde verworfen. Die kombinierten Pentanschichten wurden mit Wasser gewaschen (1000 ml) sowie danach mit 200 ml Salzlösung. Anschließend erfolgte die Trocknung über MgSO4. Das Lösungsmittel wurde bei atmosphärischem Druck abdestilliert und der Rückstand dann im Vakuum destilliert. Man erhielt das gewünschte (Brommethyl)cyclopentan (23,64g, 83% Ausbeute) als farbloses bewegliches Öl, das bei 54-55°C bei einem Druck von 2000 Pascal (15Torr) destillierte.This material was dissolved in 175 ml of dry DMF without further purification. Then, with stirring, 455 g of lithium bromide were added. The mixture was then heated to 45 0 C for three hours and then cooled to room temperature. The mixture was then diluted with 800 ml of pentane and washed with 800 ml of water. The water layer was extracted with an additional partial amount of 200 ml of pentane and was discarded. The combined pentane layers were washed with water (1000 ml) and then with 200 ml of brine. The drying was then carried out over MgSO 4 . The solvent was distilled off at atmospheric pressure and the residue was then distilled in vacuo. The desired (bromomethyl) cyclopentane (23.64g, 83% yield) was obtained as a colorless mobile oil which distilled at 54-55 ° C at a pressure of 2000 pascals (15 Torr).
4-Amino-8-(3-butenyl)-N-propyl-3-cinnolincarboxamid4-Amino-8- (3-butenyl) -N-propyl-3-cinnolinecarboxamide
(Formell, R3 = CONRR9, R4= NH2, R5 = R6 = R7 = R = h, R8 = 3'8"^'-"9 = Propyl) (3-Butenyl)magnesiumbromid wurde durch Zugabe von 1,02 ml 4-Brom-1 -buten zu 0,253 g Magnesiumchips in 27 ml trockenem THF hergestellt sowie Rühren unter Argonatmosphäre, bis das meiste des Magnesiums verbraucht war. Die erhaltene Lösung wurde über eine Kanüle in eine stark gerührte Lösung übertragen, die aus wasserfreiem (getrocknet über Nacht im Vakuum bei 1850C) Zinkchlorid (1,39c) in 13 ml trockenem THF bestand und unter Argon stand. Bei fortschreitender Zugabe zeigte sich ein weißer Niederschlag. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur fünf Minuten gerührt.(Formally, R 3 = CONRR 9 , R 4 = NH 2 , R 5 = R 6 = R 7 = R = h, R 8 = 3 ' 8 "^'-" 9 = propyl) (3-butenyl) magnesium bromide prepared by adding 1.02 ml of 4-bromo-1-butene to 0.253 g of magnesium chips in 27 ml of dry THF and stirring under argon atmosphere until most of the magnesium was consumed. The resulting solution was transferred via cannula to a vigorously stirred solution consisting (dried overnight in vacuum at 185 0 C) of anhydrous zinc chloride (1,39c) in 13 ml of dry THF and under argon. As the addition progressed, a white precipitate appeared. The mixture was stirred at ambient temperature for five minutes.
Im Anschluß daran wurden 45 mg Dichlor-HJ'-bisf-diphenylphosphinolferrocenl-palladiumill) und eine Teilmenge des Produktes von Beispiel 35(a) (0,318g) hinzugegeben und das erhaltene Gemisch 21,5 Stunden bei Umgebungstemperatur unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 250 ml gesättigtes wäßriges Ammoniumsulfat gegossen und 5 Minuten gerührt.Subsequently, 45 mg of dichloro-HJ'-bis-diphenylphosphinolferrocene palladiumill) and a portion of the product of Example 35 (a) (0.318 g) were added and the resulting mixture was stirred at ambient temperature under argon for 21.5 hours. The reaction mixture was poured into 250 ml of saturated aqueous ammonium sulfate and stirred for 5 minutes.
Dieses Gemisch wurde zweimal mit jeweils 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden nacheinander mit 250ml Wasser und Salzlösung gewaschen und anschließend über MgSO4 getrocknet.This mixture was extracted twice with 250 ml of ethyl acetate each time. The combined ethyl acetate extracts were washed successively with 250 ml of water and brine and then dried over MgSO 4 .
Filtration und Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum ergab 0,60g eines dunkeloliven Öls, das durch Schnellchromatografieüber Flash-Silicagel (25g) gereinigt wurde, wobei dieEluierung mit Hexanen/Ethylacetat (3:1, V/V) erfolgte und 25 ml Fraktionen gesammelt wurden. Die mit den Nummern 7bis 12 versehenen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 0,243g der Titelverbindung (83% Ausbeute) als einen weißen Feststoff.Filtration and evaporation of the solvent in vacuo gave 0.60 g of a dark oliven oil which was purified by flash chromatography on flash silica gel (25 g) eluting with hexanes / ethyl acetate (3: 1, v / v) and collecting 25 ml fractions. The fractions numbered 7 to 12 were combined and evaporated in vacuo. 0.243g of the title compound (83% yield) was obtained as a white solid.
Unter Einsatz von Material einer anderen Wiederholung dieses Verfahrens wurde durch Umkristalüsation aus Toluen eine analytische Probe erhalten, die als blaßweißes Pulver anfiel, Smp. 116-117,5°C.Using material from another repetition of this procedure, an analytical sample was obtained by recrystallization from toluene which turned out to be a pale white powder, mp 116-117.5 ° C.
1H NMR (CHCI3-Cl, nur charakteristische Peaks): 1,03 (t, 3H), 4,95-5,09 (m, 2H), 5,93 (m, 1 H) ppm. 1 H NMR (CHCl 3 -Cl, characteristic peaks only): 1.03 (t, 3H), 4.95-5.09 (m, 2H), 5.93 (m, 1H) ppm.
Berechnet fürCalculated for
C16H20N4O: C67,58; H7,09; N 19,70C 16 H 20 N 4 O: C67,58; H7,09; N 19,70
gefunden: C67.87; H7,18; N 19,84found: C67.87; H7,18; N 19,84
a. 4-Amino-8-(3-hydroxybutyl)-N-propyl-3-cinnolincarboxamida. 4-Amino-8- (3-hydroxybutyl) -N-propyl-3-cinnolinecarboxamide
(Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R5 = R6 = R7 = R = H, R8 = 3-Hydroxybutyl, R9 = Propyl)(Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 5 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = 3-hydroxybutyl, R 9 = propyl)
Ein Gemisch aus 0,566g 4-Amino-8-[3-(tert-butyldimethylsiloxy)-butyl]-N-propyl-3-cinnolincarboxamid, 19 ml Acetonitril und 1 ml 50%ige wäßrige Fluorwasserstoffsäure wurde bei Umgebungstemperatur zwei Stunden gerührt. Dieses Gemisch wurde in 100ml gesättigtes wäßriges Natriumhydrogencarbonat gegossen und mit 100ml Ethylacetat extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde mit 50ml Salzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Filtration und Eindampfung des Lösungsmittels führten zu 0,392g der Titelverbindung (95% Ausbeute) als ein blaß-weißer Feststoff. Eine analytische Probe erhielt man wie folgt: Eine Teilmenge dieses Materials wurde durch Schnellchromatografie über Silicagel gereinigt, wobei das gewünschte Produkt mit Hexanen/Ethylacetat (1:1, V/V) eluiert wurde. Die Eindampfung der geeigneten Fraktionen ergab ein weißes Pulver, Smp. 123-1240C.A mixture of 0.566 g of 4-amino-8- [3- (tert -butyldimethylsiloxy) -butyl] -N-propyl-3-cinnolinecarboxamide, 19 ml of acetonitrile and 1 ml of 50% aqueous hydrofluoric acid was stirred at ambient temperature for two hours. This mixture was poured into 100 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate and extracted with 100 mL of ethyl acetate. The ethyl acetate extract was washed with 50 mL brine and dried over MgSO 4 . Filtration and evaporation of the solvent resulted in 0.392 g of the title compound (95% yield) as a pale white solid. An analytical sample was obtained as follows: A portion of this material was purified by flash chromatography on silica gel, eluting the desired product with hexanes / ethyl acetate (1: 1, v / v). Evaporation of the appropriate fractions gave a white powder, mp. 123-124 0 C.
1H NMR (CHCI3-d, nur charakteristische Peaks): 1,03 (t, 3H), 1,18 (d,3H), 3,55 (m, 1 H) ppm. Berechnet für 1 H NMR (CHCl 3 -d, characteristic peaks only): 1.03 (t, 3H), 1.18 (d, 3H), 3.55 (m, 1H) ppm. Calculated for
C16H22N4O2: C63,56; H7,33; N 18,53C 16 H 22 N 4 O 2: C63,56; H7,33; N 18.53
gefunden: C63,65; H7,34; N 18,50Found: C63.65; H7,34; N 18.50
b. 4-Amino-8-[3-tert-butyldimethylsiloxy)butyl]-N-propyl-3-cinnolincarboxamid (Formel I, R3 = CONRR9, R4 = NH2, R6 = R6 = R7 = R = H, R8 = 3-(tert-butyldimethylsiloxy)butyl, R9 = Propyl)b. 4-Amino-8- [3-tert-butyldimethylsiloxy) butyl] -N-propyl-3-cinnolinecarboxamide (Formula I, R 3 = CONRR 9, R 4 = NH 2, R 6 = R 6 = R 7 = R = H, R 8 = 3- (tert -butyldimethylsiloxy) butyl, R 9 = propyl)
3-(tert-Butyldimethylsiloxy)butylmagnesiumbromid wurde durch Zugabe von 15,55 g 1-Brom-3-(tert-butyldimethylsiloxy)-butan (hergestellt gemäß der Beschreibung von H. Gerlach et al. in HeIv. Chim. Acta, 1977,60: 2860) zu 1,55g Magnesiumchips in 50 ml trockenem THF und Rühren bei Umgebungstemperatur unter Argonatmosphäre für zwei Stunden hergestellt, wobei sich ein voluminöser weißer Niederschlag bildete. Dieser Niederschlag wurde durch Zugabe von zusätzlichen 50 Millilitern trockenem THF aufgelöst, und die Lösung wurde 30 Minuten am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde diese Lösung über eine Kanüle in eine stark gerührte Lösung übertragen, die aus wasserfreiem (getrocknet über Nacht im Vakuum bei 15O0C) Zinkchlorid (9,45g) in 80ml trockenem THF bestand und unter Argon gerührt wurde. Mit fortschreitender Zugabe trat ein weißer Niederschlag auf.3- (tert -butyldimethylsiloxy) butylmagnesium bromide was prepared by adding 15.55 g of 1-bromo-3- (tert-butyldimethylsiloxy) butane (prepared as described by H. Gerlach et al., HeIv. Chim. Acta, 1977). 60: 2860) to 1.55g of magnesium chips in 50ml of dry THF and stirring at ambient temperature under an argon atmosphere for two hours to form a voluminous white precipitate. This precipitate was dissolved by adding an additional 50 milliliters of dry THF and the solution was refluxed for 30 minutes. After cooling to ambient temperature, this solution was transferred via cannula to a vigorously stirred solution consisting of anhydrous (dried overnight in vacuo at 15O 0 C) zinc chloride (9,45g) in 80 ml of dry THF and stirred under argon. As the addition proceeded, a white precipitate appeared.
Zusätzliche 30 ml trockenes THF wurden eingesetzt, um das restliche Organomagnesiumreagens in die Zinkchloridlösung zu waschen. Dieses Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur fünfzehn Minuten gerührt. Es wurden 0,305g Dichlor[1,V-bis(diphenylphosphino)-ferrocen]palladium(ll) und eine Teilmenge von 1,95g des Produktes von Beispiel 35(a) hinzugegeben und das erhaltene Gemisch 41 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von 750ml gesättigtem wäßrigem Ammoniumsulfat und 250 ml Wasser gegossen und 15 Minuten gerührt. Dieses Gemisch wurde zweimal mit jeweils 750 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatextrakte wurden nacheinander mit 500 ml Wasser und 500 ml Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über MgSO4, der Filtration und dem Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 7,00g eines rötlich-braunen Öls, das durch Schnellchromatografie über 200g Flash-Silicagel gereinigt wurde, wobei die Eluierung mit Hexanen/Ethylacetat (4:1, V/V) erfolgte und 125 ml Fraktionen gesammelt wurden. Die mit den Nummern 10 bis 16 bezeichneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, um die Titelverbiadung (2,18g) in 83%iger Ausbeute als ein cremefarbenes Pulver zu erhalten. Smp. 106-1080C. 1H NMR (CHCI3-d, nurcharakteristische Peaks): 0,08 (s, 3H), 0,09 (s, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,03 (t, 3H), 1,21 (d, 3H), 4,00 (m,1 H) ppm. Berechnet fürAn additional 30 ml of dry THF was used to wash the residual organomagnesium reagent into the zinc chloride solution. This mixture was stirred at ambient temperature for fifteen minutes. 0.305g of dichloro [1, V-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) and a 1.95 g portion of the product of Example 35 (a) were added and the resulting mixture was refluxed for 41 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into a mixture of 750 ml of saturated aqueous ammonium sulfate and 250 ml of water and stirred for 15 minutes. This mixture was extracted twice with 750 ml of ethyl acetate each time. The combined ethyl acetate extracts were washed successively with 500 ml of water and 500 ml of brine. After drying over MgSO 4 , filtration and evaporation of the solvent in vacuo, 7.00 g of a reddish-brown oil was obtained, which was purified by flash chromatography on 200 g of flash silica gel, eluting with hexanes / ethyl acetate (4: 1). V / V) and 125 ml fractions were collected. The fractions numbered 10-16 were combined and evaporated in vacuo to give the title compound (2.18g) in 83% yield as an off-white powder. . Mp 106-108 0 C. 1 H NMR (CHCl 3 -d, nurcharakteristische peaks): 0.08 (s, 3H), 0.09 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 1, 03 (t, 3H), 1.21 (d, 3H), 4.00 (m, 1H) ppm. Calculated for
C22H36N4O2Si: C63,42; H 8,71; N 13,45C 22 H 36 N 4 O 2 Si: C63,42; H, 8.71; N 13,45
gefunden: C63,55; H8,73; N 13,41Found: C63.55; H8,73; N 13,41
Beispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen Beispiel A Tabletten:Examples of Pharmaceutical Compositions Example A Tablets:
Jede Tablette enthielt 4-Amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-cinnolincarboxamid 5 mgEach tablet contained 4-amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-cinnolinecarboxamide 5 mg
Lactose 88 mgLactose 88 mg
Magnesiumstearat 1 mgMagnesium stearate 1 mg
Polyvinylpyrrolidon 2 mgPolyvinylpyrrolidone 2 mg
Natriumstärke-glycollat 4 mgSodium starch glycollate 4 mg
Lactose, Natriumstärke-glycollat und Polyvinylpyrrolidon wurden in einem Planetenmischer gemischt und dazu wurde Wasser gegeben, bis man eine geeignete Masse für die Granulierung erhielt. Die erhaltene Masse wurde durch ein Sieb geeigneter Größe granuliert und getrocknet, bis sie einen optimalen Feuchtigkeitsgehalt aufwies. Im Anschluß daran wurde dasLactose, sodium starch glycollate and polyvinylpyrrolidone were mixed in a planetary mixer and to this was added water until a suitable mass for granulation was obtained. The resulting mass was granulated through a suitable sized sieve and dried until it had an optimum moisture content. After that, that became
Magnesiumstearat hinzugegeben, und das trockene Granulat wurde danach durch ein weiteres Sieb gegeben, vor dem endgültigen Vermischen und dem Komprimieren. Man erhielt Tabletten mit einem jeweiligen Gewicht von 100 mg.Magnesium stearate was added and the dry granules were then passed through another sieve before final mixing and compression. This gave tablets with a respective weight of 100 mg.
Tabletten:tablets:
Jede Tablette enthielt:Each tablet contained:
4-Amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-4-amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-
cinnolincarboxamid 250 mgcinnolinecarboxamide 250 mg
Lactose 122 mgLactose 122 mg
Magnesiumstearat 4 mgMagnesium stearate 4 mg
Polyvinylpyrrolidon 8 mgPolyvinylpyrrolidone 8 mg
Natriumstärke-glycollat 16 mgSodium starch glycollate 16 mg
Die Tabletten wurden wie im Beispiel A beschrieben formuliert, wobei man Tabletten mit einem jeweiligen Gewicht von 400 mg erhielt.The tablets were formulated as described in Example A to give tablets each weighing 400 mg.
Tabletten:tablets:
Jede Tablette enthielt:Each tablet contained:
4-Amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-4-amino-8-butyl-N-cyclopropylmethyl-3-
cinnolincarboxamid 100mgcinnolinecarboxamide 100mg
Lactose 86 mgLactose 86 mg
Magnesiumstearat 2 mgMagnesium stearate 2 mg
Polyvinylpyrrolidon 4 mgPolyvinylpyrrolidone 4 mg
Natriumstärke-glycollat 8 mgSodium starch glycollate 8 mg
Die Tabletten wurden wie im Beispiel A beschrieben formuliert, wobei man Tabletten erhielt, die ein jeweiliges Gewicht von 200mg aufwiesen.The tablets were formulated as described in Example A to give tablets having a respective weight of 200 mg.
«I"I
-C-NRR5 IIC-NRR 5 II
itit
-C-OR III-C-OR III
tttt
-C-C-R IV-C-C-R IV
//L// L
R5 NH-R 5 NH-
VIVI
VIIVII
2(1187- M 71 52 (1187- M 71 5
H NC O VIIIH NC O VIII
>5 NH2 > 5 NH 2
NH.NH.
H NC OH NC O
H NH-XIH NH-XI
H NCH NC
XIIXII
NC-CH9-C-NRR9 XIIINC-CH 9 -C-NRR 9 XIII
3.87 - 41715:3.87 - 41715:
Claims (9)
Oor a ketone of the formula (IV)
O
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD29151586A DD249011A5 (en) | 1986-06-20 | 1986-06-20 | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF CINNOLIN COMPOUNDS |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD29151586A DD249011A5 (en) | 1986-06-20 | 1986-06-20 | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF CINNOLIN COMPOUNDS |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DD249011A5 true DD249011A5 (en) | 1987-08-26 |
Family
ID=5580100
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DD29151586A DD249011A5 (en) | 1986-06-20 | 1986-06-20 | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF CINNOLIN COMPOUNDS |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DD (1) | DD249011A5 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7425556B2 (en) | 2005-12-20 | 2008-09-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
| US7465795B2 (en) | 2005-12-20 | 2008-12-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
| WO2008155573A1 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Astrazeneca Ab | Cinnoline compounds for use in the treatment of schizophrenia |
| WO2012162254A1 (en) * | 2011-05-23 | 2012-11-29 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of lrrk2 kinase activity |
-
1986
- 1986-06-20 DD DD29151586A patent/DD249011A5/en unknown
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7425556B2 (en) | 2005-12-20 | 2008-09-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
| US7465795B2 (en) | 2005-12-20 | 2008-12-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
| WO2008155573A1 (en) * | 2007-06-19 | 2008-12-24 | Astrazeneca Ab | Cinnoline compounds for use in the treatment of schizophrenia |
| WO2012162254A1 (en) * | 2011-05-23 | 2012-11-29 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of lrrk2 kinase activity |
| RU2637936C2 (en) * | 2011-05-23 | 2017-12-08 | Элан Фармасьютикалз, Инк. | Inhibitors of lrrk2 kinases activity |
| US9884828B2 (en) | 2011-05-23 | 2018-02-06 | Imago Pharmaceuticals, Inc. | Substituted cinnolines as inhibitors of LRRK2 kinase activity |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF04 | In force in the year 2004 |
Expiry date: 20060621 |