DD247266A1 - Process for the preparation of E2-substituted vinylpyrimidines - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von E 2-substituierten Vinylpyrimidinen der allgemeinen Formel I. Erfindungsgemaess werden diese Verbindungen hergestellt, indem man in einem Eintopf-Verfahren Thymidin in Tetrachlorkohlenstoff unter radikalischen Bedingungen bromiert. Nachdem das Loesungsmittel im Vakuum einrotiert wurde, wird der Rueckstand mit 90%igem waessrigen Pyridin versetzt und mit Natriumacetat, 1,3-Dicarbonylverbindungen wie Malonsaeure, Piperidin und Benzol teilweise azeotrop destilliert. Anschliessend wird mit Halogen-, Interhalogen- oder Pseudohalogenverbindungen versetzt und bis zum Ende der CO2-Entwicklung erwaermt. Gegebenenfalls wird die entstandene Saeure bzw. das Saeurederivat isoliert. Formel IThe invention relates to a process for preparing E 2 -substituted vinylpyrimidines of the general formula I. According to the invention, these compounds are prepared by brominating thymidine in carbon tetrachloride under free-radical conditions in a one-pot process. After the solvent has been evaporated in vacuo, the residue is mixed with 90% aqueous pyridine and partially azeotroped with sodium acetate, 1,3-dicarbonyl compounds such as malonic acid, piperidine and benzene. Subsequently, it is mixed with halogenated, interhalogenated or pseudohalogen compounds and heated to the end of the CO2 evolution. Optionally, the resulting acid or the Saheederivat is isolated. Formula I

Description

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von E2-substituierten Vinylpyrimidinen der allgemeinen Formel I 0 U The invention relates to a process for the preparation of E2-substituted vinylpyrimidines of the general formula I 0 U

in der R = Halogen oder Pseudohalogen und Z = 2'-Desoxyribose, Ribose, Arabinose und seine Halogen- und Aminoderivate, Alkyl, Alkyläther undin the R = halogen or pseudohalogen and Z = 2'-deoxyribose, ribose, arabinose and its halogen and amino derivatives, alkyl, alkyl ethers and

Alkylätheralkohole bedeuten. Anwendungsgebiet ist die pharmazeutische Industrie.Alkyl ether alcohols mean. Field of application is the pharmaceutical industry.

Charakteristik der bisher bekannten technischen LösungenCharacteristic of the hitherto known technical solutions

Bekannt ist bereits das 5-(2-Bromvinyl-) 2'-desoxyuridin, das einen hohen antiviralen Index hat (Nucleic Acid Research, Special Publication Nr.4,103). Die Synthese dieser Verbindung aus der Nucleobase 5-(2-Bromvinyl) uracil und der 2'-Desoxyribose erfordert jedoch 9 Synthese bzw. Trennungsstufen (Tetrahedron 32,2795 [1976]).The 5- (2-bromovinyl) 2'-deoxyuridine, which has a high antiviral index (Nucleic Acid Research, Special Publication No. 4,103), is already known. However, the synthesis of this compound from the nucleobase 5- (2-bromovinyl) uracil and the 2'-deoxyribose requires 9 synthesis or separation steps (Tetrahedron 32, 2795 [1976]).

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung des 5-(2-Bromvinyl-) 2'-desoxyuridin wurde in WP C07 D/214788 dargestellt, das in 3 Stufen zum Endprodukt führt.Another method for preparing the 5- (2-bromovinyl) 2'-deoxyuridine has been described in WP C07 D / 214788, which results in the final product in 3 stages.

Außerdem wurde in WP C07 D/217293 ein Verfahren zur Herstellung von 5-Vinylpyrimidinen (R = CN, COCH₃, COOH, NC₂) beschrieben, die wichtige Ausgangsverbindungen für die Herstellung von E2-substituierten Vinylpyrimidinen darstellen und außerdem selbst überraschend virustatische Wirksamkeit zeigten.In addition, WP C07 D / 217293 a process for the preparation of 5-vinylpyrimidines (R = CN, COCH ₃ , COOH, NC ₂ ) has been described, which are important starting compounds for the production of E2-substituted vinylpyrimidines and also show even surprising virustatic activity ,

Ziel der ErfindungObject of the invention

Die Erfindung hat das Ziel, ein technisch einfaches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I zu entwickeln.The invention aims to develop a technically simple process for the preparation of compounds of formula I.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel I hergestellt, indem man in einem Eintopf-Verfahren Thymidin in Tetrachlorkohlenstoff unter radikalischen Bedingungen bromiert. Nachdem das Lösungsmittel im Vakuum einrotiert wurde, wird der Rückstand mit 90%igem wäßrigen Pyridin versetzt und mit Natriumacetat, 1,3-Dicarbonylverbindungen wie Malonsäure, Piperidin und Benzol teilweise azeotrop destilliert.According to the invention, the compounds of the formula I are prepared by brominating thymidine in carbon tetrachloride under free-radical conditions in a one-pot process. After the solvent was evaporated in vacuo, the residue is treated with 90% aqueous pyridine and partially azeotroped with sodium acetate, 1,3-dicarbonyl compounds such as malonic acid, piperidine and benzene.

Anschließend wird mit Halogen-, Interhalogen- oder Pseudohalog· !verbindungen versetzt und bis zum Ende der CO₂-Entwicklung erwärmt.The mixture is then mixed with halogenated, interhalogenated or pseudohalogenated compounds and heated until the CO ₂ evolution has ended.

Gegebenenfalls wird die entstandene Säure bzw. das Säurederivat isoliert.Optionally, the resulting acid or acid derivative is isolated.

Vorteilhaft ist es, die vorhandenen OH-Gruppen im Z-Restzu schützen, vorzugsweise durch Acetylgruppen. Diese Acetylgruppen können z. B. durch Umsetzung mit Acetanhydrid eingeführt und nach der Reaktion durch ammoniakalisches Methanol leicht entfernt werden.It is advantageous to protect the OH groups present in the Z radical, preferably by acetyl groups. These acetyl groups may, for. B. introduced by reaction with acetic anhydride and easily removed after the reaction by ammoniacal methanol.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen besitzen eine hohe virustatische Wirksamkeit. Durch die Einfachheit des Herstellungsverfahrens sind gute Möglichkeiten für einen therapeutischen Einsatz gegeben.The compounds according to the invention have a high virostatic activity. The simplicity of the manufacturing process provides good opportunities for therapeutic use.

Ausführungsbeispielembodiment

1. Eintopf-Verfahren 5-(2-Bromvinyl)-2'-desoxyuridin1. One-Pot Method 5- (2-Bromovinyl) -2'-deoxyuridine

6,5g 3',5'-Diacetylthymidin werden in 1200ml Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß gelöst. Danach werden 2,5 ml Br₂ mit trockenem Stickstoff in die gerührte, siedende Lösung unter Lichteinwirkung (500A/V-Photolampe) geblasen. (3-4Std.) Nach Zugabe allen Broms wird das Lösungsmittel im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 200ml Pyridin unter Eiskühlung mit 20 ml H₂O versetzt. Nach 20 Stunden werden 2 g wasserfreies Natriumacetat, 5 g Malonsäure, 10 ml Piperidin und 200ml Benzol zugesetzt und das Ganze auf dem siedenden H₂O-Bad mit absteigendem Kühler erhitzt. Es werden ca. 200ml azeotrop abdestilliert, zum Schluß im schwachen Vakuum (2-3Std.). Der Rückstand wird mit 1,1 ml Brom versetzt und bis zum Ende der CO₂-Entwicklung weiter erwärmt (ca. 2 h). Danach wird Pyridin im Vakuum abdestilliert, der Rückstand gegebenenfalls nach sauere Extraktion des Chloroformauszuges, mit 200ml ammoniakalischem Methanol entacetyliert und der Rückstand gegebenenfalls nach einer Säulenchromatographie an Kieselgel (Chloroform/Methanol 9/1) aus Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 3g = 36% F_p: 145-155° (Zers.)6.5 g of 3 ', 5'-diacetylthymidine are dissolved in 1200 ml carbon tetrachloride under reflux. Thereafter, 2.5 ml Br _{2 are} blown with dry nitrogen into the stirred, boiling solution under the action of light (500 A / V photolamp). (3-4 hrs.) After addition of all bromine, the solvent is evaporated to dryness in vacuo and the residue in 200 ml of pyridine with ice cooling 20 ml of H ₂ O added. After 20 hours, 2 g of anhydrous sodium acetate, 5 g of malonic acid, 10 ml of piperidine and 200 ml of benzene are added and the whole is heated on the boiling H ₂ O bath with descending condenser. About 200ml are distilled off azeotropically, finally in a low vacuum (2-3h). 1.1 ml of bromine are added to the residue and the mixture is further heated until the end of CO ₂ evolution (about 2 h). Thereafter, pyridine is distilled off in vacuo, the residue optionally after acid extraction of the chloroform extract, deacetylated with 200 ml of ammoniacal methanol and the residue optionally after a column chromatography on silica gel (chloroform / methanol 9/1) recrystallized from alcohol. Yield: 3 g = 36% F _p : 145-155 ° (decomp.)

UV_max295nmUV _max 295nm

UV_min252nmUV _min 252nm

2. Wurde zwar die entstandene Säure isoliert, so wird dann mit 0,6 ml Brom versetzt und bis zur Entfärbung auf einem 500W Strahler unter Rückfluß gekocht. Danach wird mit 2 ml Triethylamin kurz erwärmt, einrotiert und der Rückstand mit ammoniakalischem Methanol entacetyliert. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand gegebenenfalls nach Chromatographie an Kieselgel aus Alkohol umkristallisiert.2. Although the resulting acid was isolated, it is then treated with 0.6 ml of bromine and boiled to decolorization on a 500W radiator under reflux. It is then heated briefly with 2 ml of triethylamine, concentrated by rotary evaporation and the residue is deacetylated with ammoniacal methanol. After evaporation of the solvent, the residue is optionally recrystallized after chromatography on silica gel from alcohol.

Ausbeute 2,9 g = 70 % F145-155 (Zers.) UV_max295nm UV_min252nmYield 2.9 g = 70% F145-155 (dec.) UV _max 295nm UV _min 252nm

Claims (1)

Verfahren zur Herstellung von E2-substituierten Vinylpyrimidinen der Formel IProcess for the preparation of E2-substituted vinylpyrimidines of the formula I 0 и 0 и θ'θ ' in der R = Halogen oder Pseudohalogen bedeutet Z = 2'-Desoxyribose, Ribose, Arabinose und seine Halogen- und Aminoderivate, Alkyl, Alkyläther und Alkylätheralkohole bedeuten,where R = halogen or pseudohalogen Z = 2'-deoxyribose, ribose, arabinose and its halogen and amino derivatives, alkyl, alkyl ethers and alkyl ether alcohols mean dadurch gekennzeichnet, daß man Thymidin in CCI₄ unter radikalischen Bedingungen bromiert, das Lösungsmittel im Vakuum einrotiert, den Rückstand mit 90%igem wäßrigen Pyridin versetzt, danach mit Natriumacetat, 1,3-Dicarbonylverbindungen wie Malonsäure, Piperidin und Benzol teilweise azeotrop destilliert, die entstandene Säure bzw. das Säurederivat gegebenenfalls isoliert, mit Halogen, Interhalogen oder Pseudohalogenverbindungen versetzt und bis zum Ende der CO2-Entwicklung erwärmt.characterized in that brominated thymidine in CCI ₄ under free-radical conditions, the solvent evaporated in vacuo, the residue mixed with 90% aqueous pyridine, then partially azeotroped with sodium acetate, 1,3-dicarbonyl compounds such as malonic acid, piperidine and benzene, the If appropriate, the resulting acid or the acid derivative is isolated, mixed with halogen, interhalogen or pseudohalogen compounds and heated until the evolution of CO.sub.2 has ended.