DD243643A5 - DIALYSEMEMBRANE OF MODIFIED CELLULOSE WITH IMPROVED BIOKOMPATIBILITY - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft Dialysemembran fuer die Haemodialyse in Form von Flachfolien, Schlauchfolien oder Hohlfaeden, aus durch Substituenten modifizierter Cellulose, bei der die Effekte der Komplement-Aktivierung und Leukopenie deutlich verringert sind. Der mittlere Substitutionsgrad der modifizierten Cellulose betraegt 0,02 bis 0,07. Die im Rahmen der Erfindung sich als erfolgreich herausgestellten Dialysemembranen enthalten modifizierte Cellulose, die eine durch die Formel CelluloseRXY wiedergegebene Struktur aufweist, wobeiX fuer NR und/oderund/oder S und/oder SO und/oder SO2 und/oder COO und/oder O und/oderY fuer R und/oder NR2 und/oder Si(OR)3 und/oder OR und/oder SO3H und/oder COOH und/oder PO3H2und/oderbzw. deren SalzeRfuer eine Alkylengruppe und/oder Cycloalkylengruppe und/oder Arylengruppe mit insgesamt 1 bis 25 C-AtomenRfuer ein Wasserstoffatom oder R undRfuer eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen und/oder eine Cycloalkylgruppe und/oder Arylgruppe steht.The invention relates to dialysis membrane for hemodialysis in the form of flat films, tubular films or Hohlfaeden, from substituents modified cellulose, in which the effects of complement activation and leukopenia are significantly reduced. The mean degree of substitution of the modified cellulose is 0.02 to 0.07. The dialysis membranes which have been found to be successful in the context of the invention contain modified cellulose which has a structure represented by the formula CelluloseRXY, where X represents NR and / or S and / or SO and / or SO 2 and / or COO and / or O and / or Y is R and / or NR 2 and / or Si (OR) 3 and / or OR and / or SO 3 H and / or COOH and / or PO 3 H 2 and / or the salts of which are an alkylene group and / or cycloalkylene group and / or arylene group having in total 1 to 25 C atoms R is a hydrogen atom or R and R is an alkyl group having 1 to 5 C atoms and / or a cycloalkyl group and / or aryl group.
Description
Cellulose-R'-X-YCellulose-R'-X-Y
wiedergegebene Struktur aufweist, wobeihaving reproduced structure, wherein
X für-NR"-und/oder-NR2-und/oder-S-und/oder-SO-und/oder-SO2-und/oder-CO-O-X represents -NR "and / or -NR 2 and / or-S and / or-SO and / or -SO 2 and / or -CO-O-
und/oder -O- und/oder -C-N- und/oder -P-O-and / or -O- and / or -C-N- and / or -P-O-
OR OR" .OR OR ".
Y für-Rund/oder-NR2und/oder-Si(OR")3und/oder-OR"und/oder-S03Hund/oder-COOHund/oder-P03H2und/oder -NHR2 bzw. deren SalzeY represents-for-round / or-NR 2 and / or-Si (OR ") 3 and / or-OR" and / or-S03Hund / or-COOH and / or-P0 3 H2und / or -NHR 2 or their salts
R' für eine Alkylengruppe und/oder Cycloalkylengruppe und/oder Arylengruppe mit insgesamt 1 bis 25 C-Atomen R" füreinWasserstoffatomoderRund R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen und/oder eine Cycloaikylgruppe und/oder Arylgruppe steht.R 'is an alkylene group and / or cycloalkylene group and / or arylene group having in total 1 to 25 C atoms R' 'for a hydrogen atom or R and R is an alkyl group having 1 to 5 C atoms and / or a cycloalkyl group and / or aryl group.
3. Dialysemembran nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß die modifizierte Cellulose im Substituenten tertiäre Aminogruppen und/oder Carboxygruppen und/oder Sulfogruppen und/oder Phosphonatgruppen enthält.3. dialysis membrane according to item 2, characterized in that the modified cellulose in the substituent contains tertiary amino groups and / or carboxy groups and / or sulfo groups and / or phosphonate groups.
4. Dialysemembran nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß der Substituent Dialkylaminoalkyl und/oder Carboxyalkyl und/oder Sulfoalkyl und/oder Sulfoaryl und/oder Phosphonatalkyl und/oder Phosphonataryl ist.4. dialysis membrane according to item 3, characterized in that the substituent is dialkylaminoalkyl and / or carboxyalkyl and / or sulfoalkyl and / or sulfoaryl and / or phosphonate alkyl and / or phosphonataryl.
5. Dialysemembran nach einem der Punkte 1 bis 2, gekennzeichnet dadurch, daß der Substituent Silicatopropyl ist.5. dialysis membrane according to one of the items 1 to 2, characterized in that the substituent is silicopropyl.
6. Dialysemembran nach einem der Punkte 2 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die Akikylgruppen im Substituenten Äthylgruppen und/oder Methylgruppen sind.6. dialysis membrane according to one of the items 2 to 4, characterized in that the Akikylgruppen in the substituent are ethyl groups and / or methyl groups.
Hierzu 2 Seiten TabellenFor this 2 pages tables
Die Erfindung betrifft eine Dialysemembran für die Hämodialyse in Form von Fiachfolien, Schlauchfolien oder Hohlfäden aus durch Substitution modifizierter Cellulose.The invention relates to a dialysis membrane for hemodialysis in the form of Fiachfolien, tubular films or hollow fibers made by substitution of modified cellulose.
Dialysemembranen aus Cellulose für die Hämodialyse in Form von Flachfolien, Schlauchfolien oder Hohlfaden sind bereits seit längerem bekannt und werden nach wie vor bevorzugt in künstlichen Nieren eingesetzt. Einige Beschwerden verursachende Eigenschaften ließen sich jedoch noch nicht beseitigen.Cellulose dialysis membranes for hemodialysis in the form of flat films, tubular films or hollow fibers have long been known and are still preferably used in artificial kidneys. However, some discomforts could not be eliminated.
So ist aus der DE-PS 2705735 eine Dialysemembran für die Hämodialyse, mit verminderter thrombogener Wirkung aus Cellulose, mit daran chemisch gebundenen antithrombogenen Verbindungen bekannt, wobei die Dialysemembran aus zwei oder mehreren Schichten einer aus Cuoxamcelluloselösungen regenerierten Cellulose besteht, die jeweils aus getrennt gespeisten Schlitzen einer Spinndüse erhalten worden sind, wobei die auf der Blutseite angeordnete Celluloseschicht ganz oder teilweise eine modifizierte Cellulose ist, die antithrombogene Wirkstoffe chemisch gebunden enthält.Thus, from DE-PS 2705735 a dialysis membrane for hemodialysis, with reduced thrombogenic effect of cellulose, with it chemically bound antithrombogenic compounds, wherein the dialysis membrane consists of two or more layers of regenerated from Cuoxamcelluloselös cellulose, each consisting of separately fed slots a spinnerette, wherein the cellulosic layer disposed on the blood side is wholly or partly a modified cellulose containing chemically bound antithrombogenic agents.
Es ist aber auch schon in der DE-OS 1720087 beschrieben worden, daß das Polymermaterial der Membran mit einem Alkylhalogenid umgesetzt und danach das erhaltene Material mit einem Alkalisalz einer antithrombogenen Verbindung mit kationischen Rest (z.B. Heparin oder einer Heparinoidverbindung) umgesetzt wird, um die Gefahr der Gerinnung des Blutes zu verringern. Zu den möglichen Alkylhalogeniden werden dabei auch Halogenalkyldialkylamine gerechnet. Auch Cellulose, jedoch im wesentlichen Celluloseacetat, zählt zu den möglichen Polymeren.But it has also been described in DE-OS 1720087 that the polymer material of the membrane reacted with an alkyl halide and then the material obtained with an alkali metal salt of an antithrombogenic compound with cationic residue (eg heparin or a heparinoid) is implemented to the risk reduce the coagulation of the blood. Haloalkyldialkylamines are also included among the possible alkyl halides. Cellulose, but essentially cellulose acetate, is one of the possible polymers.
Eine antithrombogene Wirkung dieser bekannten Diaiysemembranen wird nur beobachtet, wenn der Substitutionsgrad der modifizierten Cellulose hoch ist, d.h. größer als mindestens 0,1 und ir einem gesonderten Schritt eine Vorheparinisierung mit relativ hohen Heparinkonzentrationen (0,1 bis 1 Gew.-% Lösungen) durchgeführt wird.An antithrombogenic effect of these known Diaiysemembranen is only observed when the degree of substitution of the modified cellulose is high, i. greater than at least 0.1 and in a separate step pre-heparinization with relatively high heparin concentrations (0.1 to 1% by weight solutions) is performed.
Neben dem Umstand, daß Dialysemembranen aus synthetischen bzw. natürlichen Polymeren bei ihrem Einsatz in künstlichen Nieren sehr leicht eine Gerinnung des Blutes hervorrufen können, die durch entsprechende medikamentöse Behandlung weitgehend verhindert wird, tritt bei Dialysemembranen aus regenerierter Cellulose häufig ein weiteres Problem auf, das bisher noch nicht zufriedenstellend gelöst wenden konnte und zwar war festgestellt worden, daß bei der Behandlung eines Nierenkranken mit Dialysatoren mit Cellulose-Membranen in der ersten Zeit der Dialysebehandlung ein vorübergehender Leukozytenabfall stattfinden kann. Dieser Effekt wird als Leukopenie bezeichnet.In addition to the fact that dialysis membranes of synthetic or natural polymers when used in artificial kidneys can very easily cause coagulation of the blood, which is largely prevented by appropriate drug treatment, occurs in dialysis membranes made of regenerated cellulose often another problem that previously It has been found that in the treatment of a kidney patient with dialyzers with cellulose membranes in the first time of dialysis treatment, a temporary leukocyte waste can take place. This effect is called leukopenia.
Leukopenie ist eine Erniedrigung der Leukozytenzahl (weiße Blutkörper) im Blutkreislauf. Die Zahl der weißen Blutkörper beim Menschen beträgt ca. 4000 bis 12000 Zellen/mm3. Die Leukopenie bei Dialyse ist am stärksten ausgeprägt 15 bis 20 Min. nach Beginn, wobei die Neutrophilen (das sind die mit neutralen oder gleichzeitig mit sauren und basischen Farbstoffen anfärbbaren Leukozyten) fast vollständig verschwinden können. Danach erholt sich die Zahl der Leukozyten innerhalb etwa einer Stunde wieder auf fast den Ausgangswert oder übersteigt diesen.Leukopenia is a decrease in the white blood cell count in the bloodstream. The number of white blood cells in humans is about 4000 to 12000 cells / mm 3 . Dialysis leukopenia is most pronounced 15 to 20 min after onset, with neutrophils (that is, leukocytes stained with neutral or at the same time acidic and basic dyes) almost completely disappear. Thereafter, the number of leucocytes recovered within about an hour to almost the baseline or exceeds this.
Wird nach Erholung der Leukozyten ein neuer Dialysator angeschlossen, tritt wieder Leukopenie im gleichen Ausmaß ein. Cellulose-Membranen verursachen eine ausgeprägte Leukopenie. Auch wenn die klinische Bedeutung der Leukopenie wissenschaftlich nicht ge.klärt ist, besteht doch der Wunsch nach einer Dialysemembran für die Hämodialyse, die den Effekt der Leukopenie nicht zeigt, ohne daß dadurch die anderen sehr erwünschten Eigenschaften von Dialysemembranen aus regenerierter Cellulose beeinträchtigt werden.If a new dialyzer is connected after leukocyte recovery, leukopenia reoccurs to the same extent. Cellulose membranes cause pronounced leukopenia. Although the clinical significance of leukopenia has not been scientifically established, there is a desire for a dialysis membrane for hemodialysis which does not exhibit the effect of leukopenia without compromising the other highly desirable properties of regenerated cellulose dialysis membranes.
Bei der Hämodialyse mittels Membranen aus regenerierter Cellulose hat man neben der Leukopenie auch eine deutliche Komplement-Aktivierung festgestellt. Das Komplement-System innerhalb des Blutserums ist ein komplexes, aus vielen Komponenten bestehendes Plasmaenzym-System, das auf verschiedene Weise der Abwehr von Schädigungen durch eindringende fremde Zellen (Bakterien u. a.) dient. Wenn Antikörper gegen den eindringenden Organismus vorhanden sind, kann komplementspezifisch durch den Komplex der Antikörper mit antigenen Strukturen der Fermdzellen aktiviert werden, anderenfalls erfolgt auf einem Alternativ-Weg durch besondere Oberflächenmerkmale der Fremdzellen die Komplement-Aktivierung. Das Komplement-System beruht auf einer Vielzahl von Plasma-Proteinen. Nach Aktivierung reagieren diese Proteine spezifisch in einer bestimmten Reihenfolge miteinander und am Ende wird ein zellschädigender Komplex gebildet, der die Fremdzelle zerstört.In hemodialysis using regenerated cellulose membranes, in addition to leukopenia, significant complement activation has been noted. The complement system within the blood serum is a complex, multi-component plasma enzyme system that serves in various ways to prevent damage from invading foreign cells (bacteria and others). If antibodies against the invading organism are present, complement-specific activation by the complex of the antibodies with antigenic structures of the Fermdzellen, otherwise takes place in an alternative way by special surface features of the foreign cells, the complement activation. The complement system relies on a variety of plasma proteins. Upon activation, these proteins react specifically in a particular order with each other, eventually forming a cell-damaging complex that destroys the foreign cell.
Aus einzelnen Komponenten werden Peptide freigesetzt, die Entzündungserscheinungen auslösen und gelegentlich auch unerwünschte pathologische Folgen für den Organismus haben können. Es wird angenommen, daß die Aktivierung bei Hämodialysemembranen aus regenerierter Cellulose über den alternativen Weg erfolgt. Objektiv festgestellt werden diese Komplement-Aktivierungen durch eine Bestimmung der Komplement-Fragmente C3a und C5a.From individual components peptides are released, which cause inflammation and occasionally can have undesirable pathological consequences for the organism. Activation of regenerated cellulose hemodialysis membranes is believed to occur via the alternative route. Objectively, these complement activations are determined by determining the complement fragments C3a and C5a.
In diesem Zusammenhang wird auf folgende Arbeiten hingewiesen: D. E. Chenoweth et al, Kidney International Vol. 24, Seite 764ff., 1983, und D. E. Chenoweth, Asaio-Joumal Vol.7, Seite 44ff., 1984.In this connection, reference is made to the following works: D.E. Chenoweth et al., Kidney International Vol. 24, p. 764ff., 1983, and D.E. Chenoweth, Asaio-Joumal Vol.7, page 44ff., 1984.
Obwohl die klinische Bedeutung der Komplement-Aktivierung noch nicht geklärt ist, ist man bestrebt, diese bei der Hämodialyse möglichst auszuschließen.Although the clinical significance of complement activation is not yet clarified, it is endeavored to exclude these in hemodialysis as possible.
Ziel der Erfindung ist es, die wesentlichen Parameter für die Biokompatibilitä1;wie Blutgerinnung, Leukopenie und Komplement-Aktivierung von Dialysemembranen zu verbessern.The aim of the invention is to improve the essential parameters for biocompatibility, such as blood coagulation, leukopenia and complement activation of dialysis membranes.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Dialysemembranen zu schaffen, die aus modifizierte Cellulose bestehen.The invention has for its object to provide dialysis membranes, which consist of modified cellulose.
Es wurde festgestellt, daß eine Dialysemembran für die Hämodialyse in Form von Flachfolien, Schlauchfolien oder Hohlfaden durch Substitution modifizierter Cellulose die gestellte Aufgabe löst, wenn bei einer solchen Dialysemembran erfindungsgemäß mittlere Substitutionsgrad der modifizierten Cellulose im engen Bereich von 0,02 bis 0,07 liegt.It has been found that a dialysis membrane for hemodialysis in the form of flat films, tubular films or hollow fiber by substitution of modified cellulose solves the stated object, if in such a dialysis membrane according to the invention mean degree of substitution of the modified cellulose in the narrow range of 0.02 to 0.07 ,
Unter dem mittleren Substitütionsgrad der durch Substitution modifizierten Cellulose soll im Rahmen der vorliegenden Erfindung die mittlere Anzahl der Substituenten pro 1 Glucoseanhydrideinheitderdie Membran bildenden Cellulose verstanden werden.For the purposes of the present invention, the average degree of substitution of the cellulose modified by substitution should be understood to mean the average number of substituents per 1 glucose anhydride unit of the cellulose which forms the membrane.
Die Einstellung'des gewünschten mittleren Substitutionsgrades kann durch die Mengenverhältnisse bei der Substitution oder durch Vermischung von unterschiedlich substituierten Cellulosen bzw. substituierter mit nichtsubstituierter Cellulose erfolgen.The adjustment of the desired mean degree of substitution can be effected by the proportions in the substitution or by mixing differently substituted celluloses or substituted with unsubstituted cellulose.
Geeignete durch Substitution modifizierte Cellulosen sind veresterte oder verätherte Cellulosen. Verätherte Cellulosen sind bevorzugt.Suitable substitution-modified celluloses are esterified or etherified celluloses. Etherified celluloses are preferred.
Die im Rahmen der Erfindung sich als erfolgreich herausgestellten Dialysemembranen enthalten modifizierte Cellulose, die eine durch die FormelThe dialysis membranes which have been found to be successful in the context of the invention contain modified cellulose which has a structure represented by the formula
Cellulose-R'-X-YCellulose-R'-X-Y
wiedergegebene Struktur aufweist, wobeihaving reproduced structure, wherein
X für -NR"- und/oder-NR2- und/oder -S- und/oder -SO- und/oder -SO2- und/oder -CO-O-X represents -NR "- and / or -NR 2 - and / or -S- and / or -SO- and / or -SO 2 - and / or -CO-O-
titi
und/oder -0- und/oder -C-N und/oder -p-p-and / or -0- and / or -C-N and / or -p-p-
Ht 1Ht 1
O R " OR"O R "OR"
Y für-Rund/oder-NR2 und/oder -Si(OR")3 und/oder -OR" und/oder-SO3Hund/oder-COOH und/oder -PO3H2 und/oder -NHR2 bzw. deren SalzeY for-round-or-NR 2 and / or -Si (OR ") 3 and / or -OR" and / or-SO 3 dog / or -COOH and / or -PO 3 H 2 and / or -NHR 2 or their salts
R' für eine Alkylengruppe und/oder Cycloalkylengruppe und/oder Arylengruppe mit insgesamt 1 bis 25 C-Atomen R" für ein Wasserstoffatom oder R undR 'is an alkylene group and / or cycloalkylene group and / or arylene group having a total of 1 to 25 carbon atoms R "for a hydrogen atom or R and
R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen und/oder eine Cycloalkylgruppe und/oder Arylgruppe steht. Besonders geeignet aber sind durch Substitution modifizierte Cellulosen, die im Substituenten tertiäre Aminogruppen und/oder Carboxygruppen und/oder Sulfogruppen und/oder Phosphonatgruppen enthalten.R is an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms and / or a cycloalkyl group and / or aryl group. Particularly suitable, however, are substitution-modified celluloses which contain tertiary amino groups and / or carboxy groups and / or sulfo groups and / or phosphonate groups in the substituent.
Zu den besonders bevorzugten Substituenten gehören Dialkylaminoalkyl und/oder Carboxyalkyl und/oder Sulfoalkyl und/oder Sulfoaryl und/oder Phosphonatalkyl und/oder Phosphonataryl, wobei die Alkylgruppen im Substituenten bevorzugt Äthylgruppen und/oder Methylgruppen sind.The particularly preferred substituents include dialkylaminoalkyl and / or carboxyalkyl and / or sulfoalkyl and / or sulfoaryl and / or phosphonatoalkyl and / or phosphonatoaryl, wherein the alkyl groups in the substituent are preferably ethyl groups and / or methyl groups.
Ein anderer besonders bevorzugter Substituent ist Silicatopropyl, der auch zusammen mit den anderen als geeignet genannten Substituenten erfindungsgemäße Dialysemembranen ergibt.Another particularly preferred substituent is silicopropyl which, together with the other substituents mentioned as being suitable, also produces dialysis membranes according to the invention.
Die modifizierten Cellulosen können nach den aus der Literatur bekannten Verfahren hergestellt werden. Hierzu kann beispielsweise auf Houben Weyl „Methoden der org. Chemie", Band 14, Teil 2, (1963), Seiten 868-898 oder auf Ulimanns Encyklopädie dertechn. Chemie, 4.Auflage, 1975, Bd.9, Seiten 200-212 hingewiesen werden.The modified celluloses can be prepared by the methods known from the literature. For example, Houben Weyl "Methoden der org. Chem., Vol. 14, part 2, (1963), pages 868-898, or Ulimanns Encyklopadie dertechn. Chemie, 4th edition, 1975, Vol.9, pages 200-212.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurde die Komplement-Aktivierung anhand der Fragmente C3a beurteilt. Dazu wurden in vitro 300ml heparinisiertes Blutplasma über einen Zeitraum von 4Std. mit einem Plasmafluß von 200ml/min. durch einen Dialysator mit 1 m2 effektiver Austauschfläche rezirkuliert. In dem Plasma wurden die C3a-Fragmente mit Hilfe der RIA-Methode (Upjohn-Test) bestimmt. Die relative Komplement-Aktivierung für den jeweiligen Meßzeitpunkt wurde durch Bildung des Verhältnisses der Konzentration zum Zeitpunkt der Probenahme mit dem Anfangswert in Prozent errechnet. Zur Bewertung wurde der Meßwert nach 4Std. Rezirkulationszeit herangezogen. In der Fig. 1 sind derartige Messungen in ihrem zeitlichen Verlauf graphisch dargestellt, und zwar zeigt die Kurve a das mit einer üblichen Cellulose-Membran erhaltene Ergebnis und die Kurve b das mit einer Erfindungsmembran erhaltene Ergebnis, bei der als modifizierte Cellulose Diäthylaminoäthylcellulose mit einem Substitutionsgrad von 0,04 verwendet worden war.In the context of the present invention, complement activation was assessed on the basis of fragments C3a. For this purpose, in vitro 300 ml heparinized blood plasma over a period of 4 hours. with a plasma flow of 200ml / min. recirculated through a dialyzer with 1 m 2 of effective exchange area. In the plasma, the C3a fragments were determined by the RIA method (Upjohn test). The relative complement activation for each measurement time point was calculated by taking the ratio of the concentration at the time of sampling to the initial value in percent. For evaluation, the measured value after 4 hours. Recirculation time used. In FIG. 1, such measurements are shown graphically over time, namely curve a shows the result obtained with a conventional cellulose membrane and curve b shows the result obtained with a membrane of the invention, with modified ethyl cellulose of diethylaminoethyl cellulose having a degree of substitution of 0.04 had been used.
Als weiteres Maß für die Biokompatibilität wird die Leukopenie herangezogen. Bestimmt wurde sie im Rahmen der vorliegenden Erfindung in vivo an Schafen. Dazu werden Dialysatoren mit ein Quadratmeter effektiver Austauschfläche eingesetzt. Der Blutfluß betrug 200ml/min. Die Leukozytenzahl wurde in bestimmten Zeitabständen über einen Zeitraum von insgesamt 2Std..Another measure of biocompatibility is leukopenia. It was determined in the context of the present invention in vivo in sheep. For this purpose, dialyzers with one square meter of effective exchange area are used. The blood flow was 200 ml / min. The leucocyte count was measured at certain intervals over a period of a total of 2 h.
gezählt. Zur Auswertung wurde die prozentuale Änderung, um die die Leukozytenzahl sich zum jeweiligen Meßzeitpunkt verändert hatte, bezogen auf den Anfangswert, herangezogen. Die bei einer solchen Messung erhaltenen Werte sind in der Fig. 2 graphisch dargestellt und zwar zeigt die Kurve a das mit einer üblichen Cellulosemembran erhaltene Ergebnis und die Kurve b das mit einer erfindungsgemäßen Membran erhaltene Ergebnis, bei der als modifizierte Cellulose Diäthylaminoäthylcellulose mit einem Substitutionsgrad von 0,04 verwendet worden war. Zur Bewertung wurde der Meßwert im Minimum der Kurve herangezogen.counted. For evaluation, the percentage change by which the leukocyte count had changed at the respective measurement time, based on the initial value, was used. The values obtained in such a measurement are shown graphically in FIG. 2, namely curve a shows the result obtained with a conventional cellulose membrane, and curve b shows the result obtained with a membrane according to the invention, in which diethylaminoethyl cellulose having a degree of substitution of 0.04 had been used. For evaluation, the measured value was taken in the minimum of the curve.
Als Meßgröße für die Blutgerinnung wurde der prozentuale Druckanstieg, bezogen auf den Anfangsdruck, vor dem Dialysator nach 2Std. gewählt.As a measure of blood coagulation was the percentage increase in pressure, based on the initial pressure, before the dialyzer after 2h. selected.
Um diese drei Parameter für die Beurteilung der Biokompatibilität zusammenzufassen, wird ein Unverträglichkeitsindex gebildet. Wird die Maßzahl für die Komplement-Aktivierung mit K bezeichnet, die Maßzahl für die Leukopenie mit L und die Maßzahl für die Blutgerinnung mit C, so errechnet sich der Unverträglichkeitsindex (Ul) gemäß der folgenden FormelTo summarize these three parameters for biocompatibility assessment, an incompatibility index is formed. If the measure of complement activation is denoted by K, the leucopenia measure by L and the measure of coagulation by C, the incompatibility index (UI) is calculated according to the following formula
Ul = 0,1 x K - L + C.Ul = 0.1 x K - L + C
Je besser die Biokompatibilität ist, desto geringer ist der Wert für den Unverträglichkeitsindex Ul.The better the biocompatibility, the lower the value of the incompatibility index Ul.
Da die vorstehenden Methoden sehr aufwendig sind und durch die Erfahrung festgestellt wurde, daß auch aus vereinfachten in Vitro-Messungen auf die volle Wirksamkeit Rückschlüsse gezogen werden können, wurde teilweise zur Bestätigung der Erfindung auf solche vereinfachten Methoden zurückgegriffen, die nachfolgend beschrieben sind.Since the above methods are very expensive and has been found by experience that also from simplified in vitro measurements on the full effectiveness conclusions can be drawn, was partly used to confirm the invention on such simplified methods, which are described below.
Aus einer 8-%-Celiulose-Cuprammonium-Lösung wird auf eine Glasplatte ein Film von 150/xm gerackelt. Nach Fällen in NaOH-Lösung (5%), Entkupfern in Schwefelsäurebädern, Tauchen in Alkohol/Glycerin-Lösung und anschließendem Trocknen durch Spannen auf ein Becherglas mit 15cm Durchmesser, wird eine Membran mit 13μ.ηη Dicke erhalten.From a 8% Celiulose Cuprammonium solution is a film of 150 / xm shaken on a glass plate. After precipitation in NaOH solution (5%), Entkupfer in sulfuric acid baths, immersion in alcohol / glycerol solution and subsequent drying by clamping on a beaker with 15cm diameter, a membrane with 13μ.ηη thickness is obtained.
Aus dieser Membran werden Scheiben von 5cm Durchmesser geschnitten.From this membrane slices of 5cm diameter are cut.
Eine Membranscheibe wird in einer Gewebekulturschale aus Polystyrol (Falcon Fa. Becton & Dickinson) mit physiologischer .A membrane disc is in a tissue culture dish made of polystyrene (Falcon Fa. Becton & Dickinson) with physiological.
Kochsalzlösung vorgewaschen. Nach dem Abgießen der Kochsalzlösung werden 8ml frisches mit 5IU Heparin/ml antikoaguliertes Humanblut zugegeben.Saline prewashed. After pouring off the saline solution, 8 ml of fresh with 5 IU heparin / ml anticoagulated human blood are added.
Die Inkubation erfolgte in den abgedeckten Gewebekulturschalen auf einem Desagaschüttler bei 37°C über eine Zeit von 1 h in einem mit 5% CO2 belüfteten Brutschrank. Parallel dazu wurde in einem Leerversuch 8ml Humanblut in einer Gewebekulturschale ohne Membran inkubiert.The incubation was carried out in the covered tissue culture dishes on a desagator shaker at 37 ° C. for 1 h in an incubator ventilated with 5% CO 2. In parallel, 8 ml of human blood was incubated in a tissue culture dish without membrane in a blank test.
Die Konzentration der Komplementkomponente C3a betrug in der Schale mit der Cellulose Membran 4300ng/ml und im Leerversuch 580 ng/ml.The concentration of the complement component C3a was 4300 ng / ml in the dish with the cellulose membrane and 580 ng / ml in the blank test.
Zur Untersuchung des Einflusses auf die Gerinnung wurde dieThrombozytenzahl am Anfang und am Ende des Experiments mit einem Coulter Counter ZBI untersucht.To study the effect on coagulation, the platelet count at the beginning and at the end of the experiment was examined with a Coulter Counter ZBI.
Im Fall der Cellulose-Membran waren nach 1 Stunde Inkubation noch 90% Thrombozyten vorhanden.In the case of the cellulose membrane, 90% platelets were still present after 1 hour of incubation.
Im Leerversuch wurde ein Wert von 95% erhalten.In the blank attempt a value of 95% was obtained.
In den nachfolgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert:In the following examples, the invention is explained in more detail:
Zur Herstellung der zu vergleichenden Dialysemembranen wird von einer Cuoxamlösung A ausgegangen, die 9Gew.-% Diäthylaminoäthylcellulose mit einem mittleren Substitutionsgrad von 0,4 enthält. Eine 9 Gew.-%ige Cellulose (Baumwollinters) enthaltende Cuoxamlösung B wird in solchen Verhältnissen mit der Cuoamlösung A gemischt, daß der gewünschte mittlere Substitutionsgrad (DS) eingestellt wird.To prepare the dialysis membranes to be compared, it is assumed that a Cuoxamlösung A containing 9Gew .-% Diäthylaminoäthylcellulose with a mean degree of substitution of 0.4. A Cuoxam solution B containing 9% by weight cellulose (cotton inters) is mixed with the Cuoam solution A in such proportions that the desired average degree of substitution (DS) is adjusted.
Dazu werden die Cuoxamlösungen A und B nach Filtration im vorgesehenen Verhältnis einem wirksamen Mischer, der eine homogene Mischung gewährleistet, zudosiert. Für das vorliegende Beispiel wurden Mischungen hergestellt, wie sie in der Tabelle 1 einschließlich der jeweils erhaltenen mittleren Substitutionsgrade DS aufgeführt sind.For this purpose, the Cuoxamlösungen A and B are added after filtration in the intended ratio an effective mixer, which ensures a homogeneous mixture. For the present example, blends were prepared as shown in Table 1, including the respective average DS degrees of substitution.
DieinderTabelle 1 aufgeführten Gemische a-g wurden dem ringförmigen Schlitz einer Hohlfadenspinndüse mit einerzentralen Bohrung für eine hohlraumbildende Flüssigkeit zugeführt, gemeinsam mit Isopropylmyristat als hohlraumbildender Flüssigkeit ausgepreßtund in einem üblichen Fällbad koaguliert. Dieerhaltenen Hohlfäden wurden in derfürdas Kupferammoniakverfahren hinreichend bekannten Arbeitsweise gewaschen, getrocknet und aufgewickelt.Blends a-g listed in Table 1 were fed to the annular slot of a hollow thread spinneret having a central bore for a void-forming liquid, co-extruded with isopropyl myristate as a void-forming liquid, and coagulated in a conventional precipitation bath. The obtained hollow fibers were washed, dried and wound up in the manner well known for the copper ammonia process.
Mit den erhaltenen Fäden wurden Dialysatoren hergestellt und in diesen die Biokompatibilität untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengestellt. Es zeigt sich dabei deutlich, daß die Versuche c, d und e mit erfindungsgemäßen Dialysemembranen einen deutlich geringeren Unverträglichkeitsindex aufweisen als die Vergleichsversuche a, b, f und g und damit die erwünschte Biokompatibilität zeigen.With the threads obtained dialyzers were prepared and examined in these biocompatibility. The results are summarized in Table 2. It shows clearly that the experiments c, d and e with dialysis membranes of the invention have a significantly lower incompatibility index than the comparative experiments a, b, f and g and thus show the desired biocompatibility.
Parameter VersuchParameter trial
a be d e f qa be d e f q
Unverträgl.-lndexUI 370 335 110 85 113 420 520Unverträgl.IndexUI 370 335 110 85 113 420 520
Wie vorstehend im Zusammenhang mit der vereinfachten Prüfmethode beschrieben ist, wurde eine Flachmembran aus Carboxylmethyl-Cellulose hergestellt. Der Substitutionsgrad betrug 0,06. Im Inkubationsversuch wurden ebenfalls Membranen mit 5cm Durchmesser eingesetzt. Nach einer Inkubationszeit von 1 h beträgt die C3a-Konzentration 1350ng/ml; das sind 31 % des Wertes der reinen Cellulose-Membran.As described above in connection with the simplified test method, a flat membrane of carboxylmethyl cellulose was prepared. The degree of substitution was 0.06. In the incubation experiment also membranes with 5cm diameter were used. After an incubation period of 1 h, the C3a concentration is 1350 ng / ml; that is 31% of the value of the pure cellulose membrane.
DieThrombozytenzahl betrug nach 1 Stunde Inkubation noch 87% des Anfangswertesund entsprach damit im wesentlichen CeIIu lose-Membranen.The platelet count was still 87% of the initial value after 1 hour of incubation, and thus corresponded essentially to bulk membranes.
Entsprechend dem Beispiel 2 wurde eine Membran aus Sulfoäthylcellulose hergestellt. Der mittlere Substitutionsgrad betrug 0,06. Eine entsprechende Flachmembran von 5cm Durchmesser wurde wie in Beispiel 2 inkubiert. Nach 1 Stunde beträgt die C3a-Konzentration 1150ng/ml, das sind 27% des Wertes der reinen Cellulose-Membran. Die Thromozytenzahl betrug 89% des Anfangswertes und war damit praktisch gleich mit dem bei Cellulose-Membranen.According to Example 2, a membrane of sulfoethyl cellulose was prepared. The mean degree of substitution was 0.06. A corresponding flat membrane of 5 cm diameter was incubated as in Example 2. After 1 hour, the C3a concentration is 1150 ng / ml, which is 27% of the value of the pure cellulose membrane. The platelet count was 89% of the initial value, practically equal to that of cellulose membranes.
Entsprechend dem Beispiel 2 wurde eine Membran aus modifizierter Cellulose, die sowohl Diethylaminoäthylcellulose als auch Sulfoäthylcellulose im Verhältnis 3:1 enthielt, hergestellt. Der mittlere Substitutionsgrad beträgt 0,05. Nach Inkubation mit Humanfrischblut entsprechend dem Beispiel 2 erhält man eine C3a-Konzentration von 975ng/ml, das sind 23% des Wertes der reinen CeilulosemembranAccording to Example 2, a modified cellulose membrane containing both diethylaminoethyl cellulose and sulfoethyl cellulose in a ratio of 3: 1 was prepared. The mean degree of substitution is 0.05. After incubation with fresh human blood according to Example 2, a C3a concentration of 975 ng / ml is obtained, which is 23% of the value of the pure cellulose membrane
Hier betrug die Thrombozytenzahl 80% des Anfangswertes und war damit etwa niedriger als bei Cellulose-Membranen. Here, the platelet count was 80% of the initial value and was thus about lower than for cellulose membranes.
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