DD223450A5 - METHOD FOR PRODUCING BENZOFURANONES - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzofuranonen der Formelworin R1 fuer Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, R2 eine durch einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest disubstituierte Aminogruppe bedeutet und der aromatische Ring A zusaetzlich substituiert sein kann, und ihre Salze und/oder Isomeren.The invention relates to a process for the preparation of benzofuranones of the formula wherein R1 is hydrogen or an aliphatic radical, R2 is an amino group disubstituted by a divalent hydrocarbon radical and the aromatic ring A may be additionally substituted, and their salts and / or isomers.

Description

Berlin, den 24.7.1984Berlin, 24.7.1984

AP C 07 D/252 083/1 63 861/18'AP C 07 D / 252 083/1 63 861/18 '

Verfahren zur Herstellung von Benzofuranonen Anwendungsgebiet der Erfindung Process for the preparation of benzofuranones Field of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzofuranonen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit antiinflammatorischer und antinociceptiver Wirkung,The invention relates to a process for the preparation of benzofuranones with valuable pharmacological properties, in particular with anti-inflammatory and antinociceptive action,

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise als Antiinflaramatorika und Analgetika. Weiterhin können sie angewandt werden als Lichtschutzmittel für kosmetische Zwecke.The compounds according to the invention are used as medicaments, for example as anti-inflammatory agents and analgesics. Furthermore, they can be used as a sunscreen for cosmetic purposes.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Aus der DD-RS 204 699 ist eine Reihe von Verfahren zur Herstellung von Benzofuranonen bekannt.DD-RS 204 699 discloses a number of processes for the preparation of benzofuranones.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines weiteren Verfahrens zur Herstellung von Benzofuranonen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.The aim of the invention is to provide a further process for the preparation of benzofuranones with valuable pharmacological properties.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, geeignete Ausgangsverbindungen und geeignete Verfahrensschritte zur Herstellung von Benzofuranonen mit den gewünschten Eigenschaften aufzufinden.The invention has for its object to find suitable starting compounds and suitable process steps for the preparation of benzofuranones with the desired properties.

-Ia--Ia-

Erfindungsgemäß werden Benzofuranone der allgemeinen FormelAccording to the invention benzofuranones of the general formula

A H \₌ O (Ϊ)AH \ ₌ O (Ϊ)

hergestellt, worin R^ für Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, R_ eine durch einen zweiwertigen Kohlenwasserstoff rest disubstituierte Aminogruppe bedeutet und der aromatische Ring A zusätzlich substituiert sein kann, und ihrer Salze, Tautomeren und/oder Isomeren.wherein R ^ is hydrogen or an aliphatic radical, R_ is a disubstituted by a divalent hydrocarbon radical amino group and the aromatic ring A can be additionally substituted, and their salts, tautomers and / or isomers.

Tautomere von Verbindungen der Formel (I) sind beispielsweise die zu den 2,3-Dihydro-2-oxo-benzo£bJfuran-Derivaten der Formel (I) im tautomeren Gleichgewicht befindlichen 2-Hydroxy-benzofb3furan-Verbindungen der FormelTautomers of compounds of the formula (I) are, for example, the 2-hydroxybenzofb 3 furan compounds of the formula embedded image in tautomeric equilibrium with the 2,3-dihydro-2-oxobenzene derivatives of the formula (I)

-OH (I·),-OH (I ·),

wobei das Gleichgewicht hauptsächlich auf seiten der Verbindungen der Formel I liegt.wherein the balance is mainly on the side of the compounds of formula I.

Ein aliphatischen Rest R^ ist insbesondere gesättigt und unsubstituiert und stellt in erster Linie einen Niederalkyl rest dar.An aliphatic radical R 1 is in particular saturated and unsubstituted and represents, in the first place, a lower alkyl radical.

Der aromatische Ring A kann-zusätzlich durch einen aliphatischen Rest, wie Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkenyl oder gegebenenfalls verzweigtes, insbesondere zwei benachbarte C-Atome überbrückendes, 3- oder 4-gliedriges Alkylen mit 3-8 " C-Atomen, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulf onyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und/oder Nitro ein- oder mehfach substituiert oder,bis auf R , unsubstituiert sein.The aromatic ring A may additionally be bridged by an aliphatic radical such as lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower haloalkyl, lower alkenyl or optionally branched, in particular two adjacent C atoms, 3- or 4-membered alkylene having 3-8 "C atoms, lower alkoxy, Lower alkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulf onyl, hydroxy, halogen, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl and / or nitro mono- or monosubstituted or, except for R, be unsubstituted.

Eine durch einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest disubstituierte Aminogruppe weist als solchen einen zweiwertigen aliphatischen Rest, der auch durch Aza, N-Niederalkylaza, Oxa oder Thia unterbrochen sein kann, wie Niederalkylen, Niederalkenylen oder durch jeweils Aza, N-Niederalkylaza, Oxa oder Thia unterbrochenes Niederalkylen bzw. Niederalkenylen ,auf, wobei Niederalkylen bzw. Niederalkenylen jeweils auch verzweigt sein können. Ferner können derartige cyclische Amine R- auch ein oder zwei ortho-anellierte Benzosysteme aufweisen. R stellt vorzugsweise jeweils 5- bis 8-gliedriges Niederalkylen-, Niederalkenylen-, Aza-niederalkylen-, N'-Niederalkylaza-niederalkylen-, Oxa-niederalkylen-, Thia-niederalkylen-, Aza-niederalkenylen-, N'-Niederalkylaza-niederalkenylen-, Oxa- bzw. Thia-niederalkenylen-amino dar, wobei Niederalkylen bzw. Niederalkenylen auch verzweigt sein und entsprechend 4 bis 14, vorzugsweise 4 bis 7 C-Atome aufweisen kann.As such, a di-substituted by a divalent hydrocarbon radical amino group has a divalent aliphatic radical which may also be interrupted by aza, N-lower alkylaza, oxa or thia, such as lower alkylene, lower alkenylene or interrupted by each aza, N-lower alkylaza, oxa or thia interrupted lower alkylene or Lower alkenylene, wherein lower alkylene or lower alkenylene can each also be branched. Furthermore, such cyclic amines R- may also have one or two ortho-fused benzo systems. R preferably represents each 5- to 8-membered lower alkylene, lower alkenylene, aza-lower alkylene, N'-lower alkylaza-lower alkylene, oxa-lower alkylene, thia-lower alkylene, aza-lower alkenylene, N'-lower alkylaza-lower alkenylene -, Oxa- or thia-lower alkenylene-amino, wherein lower alkylene or lower alkenylene may also be branched and correspondingly 4 to 14, preferably 4 to 7 carbon atoms may have.

Als Beispiele für derartige Reste R seien genannt: Pyrrolidin-1-yl, 2- oder 3-Pyrrolin-l-yl, Pyrrol-1-yl, Piperidin-1-yl, Azepin-1-yl, Imidazolidin-1-yl, 2-, 3- oder 4-Imidazolin-l-yl, Oxazolidin-3-yl, 4-Oxazolin-3-yl, Thiazol'idin-3-yl, 4-Thiazolin-3-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, Thiomorpholin-4-yl, 3-Methyl-imidazolidin-l-yl, 4-Methyl-piperazin-l-yl.Examples of such radicals R are: pyrrolidin-1-yl, 2- or 3-pyrrolin-1-yl, pyrrol-1-yl, piperidin-1-yl, azepin-1-yl, imidazolidin-1-yl, 2-, 3- or 4-imidazolin-1-yl, oxazolidin-3-yl, 4-oxazolin-3-yl, thiazol-3-yl, 4-thiazolin-3-yl, piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl, thiomorpholin-4-yl, 3-methyl-imidazolidin-1-yl, 4-methylpiperazin-1-yl.

_ O _O

Ferner bedeutet R_ Niederalkylen- bzw. Niederalkenylen-arnino mit einem oder zwei ortho-anellierten Benzosystemen, wie Indol-1-yl, Indolin-1-yl, Isoindol-2-yl, Isoindolin-2-yl, Carbazol-9-yl oder ß-Carbolin-9-yl.Furthermore, R_ denotes lower-alkylene or lower-alkenylene-arnino with one or two ortho-fused benzo systems, such as indol-1-yl, indolin-1-yl, isoindol-2-yl, isoindolin-2-yl, carbazol-9-yl or ß-carboline-9-yl.

Vor- und nachstehend sind unter mit "nieder" bezeichneten organischen Resten oda: Verbindungen vorzugsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7, vor allem bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten.Above and below, "organic" radicals referred to as "lower" are preferably compounds which contain up to and including 7, especially up to and including 4 carbon atoms.

Die im Rahmen des vorliegenden Textes verwendeten Allgemeindefinitionen haben in erster Linie die folgenden Bedeutungen:The general definitions used in the present text have the following meanings in the first place:

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl und umfasst ferner entsprechend Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste.Lower alkyl is e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and further includes corresponding pentyl, hexyl or heptyl radicals.

Hydroxyniederalkyl ist z.B. Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl oder 2- oder 3-Hydroxypropyl. Halogenniederalkyl ist z.B. Chlormethyl oder Trifluormethyl.Hydroxy-lower alkyl is e.g. Hydroxymethyl, 2-hydroxyethyl or 2- or 3-hydroxypropyl. Halo-lower alkyl is e.g. Chloromethyl or trifluoromethyl.

Niederalkenyl ist z.B. Vinyl, 1- bzw. 2-Propenyl, 1-, 2- oder 3-Butenyl oder Butadien-1,3-yl.Lower alkenyl is e.g. Vinyl, 1- or 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl or butadien-1,3-yl.

3- oder 4-gliedriges Alkylen weist insbesondere 3- bis 8 C-Atome auf und ist geradkettig, wie Tri- oder Tetramethylen, oder verzweigt, wie 2,4-Butylen, 1,4- bzw. 2,4-Pentylen oder 2-Methyl-l,3-propylen.3- or 4-membered alkylene in particular has 3 to 8 C atoms and is straight-chain, such as tri- or tetramethylene, or branched, such as 2,4-butylene, 1,4- or 2,4-pentylene or 2 methyl-l, 3-propylene.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sek.-Butyloxy, tert.-Butyloxy und umfasst ferner entsprechende Pentyloxy-, Hexyloxy- oder Keptyloxyresce.Lower alkoxy is e.g. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy and further includes corresponding pentyloxy, hexyloxy or keptyloxyresce.

Niederalkylthio ist z.B. Methyl-, Ethyl, n-Propyl-, Isopropyl-, n-'Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl- oder tert.-Butylthio. Niederalkansulfinyl bzw. -sulfonyl ist z.B. Methan-, Ethan-, n-Propan- oder Isopropan-sulfinyl bzw. -sulfonyl..Lower alkylthio is e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n'-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butylthio. Lower alkanesulfinyl or sulfonyl is e.g. Methane, ethane, n-propane or isopropane-sulfinyl or -sulfonyl ..

Halogen ist z.B. Halogen bis und mit Atomnurraner 35, wie Fluor, Chlor oder Brom, und umfasst ferner Jod.Halogen is e.g. Halogen to and with atomic uranium 35, such as fluorine, chlorine or bromine, and further includes iodine.

Niederalkanoyloxy ist z.B. Acetyloxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, sek.- oder tert.-Butyryloxy.Lower alkanoyloxy is e.g. Acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, sec- or tert-butyryloxy.

Niederalkanoyl ist z.B. Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl oder tert.-Butyryl.Lower alkanoyl is e.g. Acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl or tert-butyryl.

Niederalkylen ist z.B. 4- bis 7-gliedriges Niederalkylen und weist z.B. 4- bis 10, insbesondere 4 bis 6 C-Atome auf, wie Tetra-, Penta- oder Hexamethylen, ferner Heptamethylen.Lower alkylene is e.g. 4- to 7-membered lower alkylene and has e.g. 4 to 10, in particular 4 to 6 C atoms, such as tetra-, penta- or hexamethylene, furthermore heptamethylene.

Niederalkenylen weist eine oder zwei Doppelbindungen auf und ist z.B. 4- bis 7-gliedriges Niederalkenylen, z.B. mit 4 bis 10, insbesondere 4 bis 6 C-Atome, wie But-2-en-l,4-ylen, Buta-1,3-dien-1,4-ylen, Pent-2-en-l,5-ylen, Penta-1,3-dien-l,5-ylen, Penta-1,4-dien-l,5-ylen, Hex-3~en-2,5-ylen oder Hexa-2,4-dien-2,4-ylen.Lower alkenylene has one or two double bonds and is e.g. 4- to 7-membered lower alkenylene, e.g. with 4 to 10, in particular 4 to 6, C atoms, such as but-2-en-1, 4-ylene, buta-1,3-dien-1,4-ylene, pent-2-en-1, 5 penta-1,3-dien-1, 5-ylene, penta-1,4-dien-1, 5-ylene, hex-3-en-2,5-ylene or hexa-2,4-diene 2,4-ylene.

Durch Aza bzw. N-Niederalkylaza unterbrochenes Niederalkylen ist z.B. 4- bis 7-gliedriges Monoaza- bzw. N'-Niederalkylmonoaza-niederalkylcn, wie 2-Aza-tetramethylen, 3-Aza-pentamethylen oder 3-Methylaza-pentamethylen.Lower alkylene interrupted by aza or N-lower alkylaza is e.g. 4- to 7-membered monoazo or N'-lower alkyl monoaza-lower alkyl, such as 2-aza-tetramethylene, 3-aza-pentamethylene or 3-methylaza-pentamethylene.

Durch Oxa bzw. Thia unterbrochenes Niederalkylen ist z.B. Monooxa- bzw. Monothia-niederalkylen, wie 3-Oxa- bzw. 3-Thia-pentamethylen.Lower alkylene interrupted by Oxa or Thia is e.g. Monooxa or monothia-lower alkylene, such as 3-oxa and 3-thia-pentamethylene.

O ο « - - "οO ο «- -" ο

Durch Aza bzw. N-Niederalkylaza unterbrochenes Niederalkenylen mit einer oder zwei Doppelbindungen ist z.B. 2-Aza-buten-l-ylen, 2-Aza-buten-2-ylen, 2-Aza-buten-3-ylen, 2-Methylaza-buten-3~ylen oder 2-Aza-butadien-l,3-ylen. Lower alkenylene having one or two double bonds interrupted by aza or N-lower alkylaza is e.g. 2-aza-buten-1-ylene, 2-aza-buten-2-ylene, 2-aza-buten-3-ylene, 2-methylaza-buten-3-ylene or 2-aza-butadiene-1, 3 ylene.

Salze von erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) sind vorzugsweise pharmazeutisch verwendbare Salze, wie pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze. Diese werden beispielsweise mit starken anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren ,mit starken organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, ζ .B. Essigsäure, wie gegebenenfalls ungesättigte Dicarbonsäuren, z.B. Oxal-, Halon-, Malein- oder Fumarsäure, oder wie Hydroxycarbonsäuren, Z.B.Weinsäure oder Citronensäure, oder mit Sulfonsäuren, wie Niederalkan- oder gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäuren, z.B. Methan- oder p-Toluolsulfonsäure gebildet. Weist der 1,2-Phenylenrest Ph als Substituenten Hydroxy auf, können entsprechende Verbindungen Salze mit Basen bilden. Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise entsprechende Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, z.B. Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, pharmazeutisch verwendbare Uebergangsmetallsalze, wie Zinkoder Rupfersalze.Salts of compounds of the formula (I) obtainable according to the invention are preferably pharmaceutically acceptable salts, such as pharmaceutically usable acid addition salts. These are used, for example, with strong inorganic acids, such as mineral acids, e.g. Sulfuric acid, phosphoric acid or hydrohalic acids, with strong organic carboxylic acids, such as lower alkanecarboxylic acids, ζ .B. Acetic acid such as optionally unsaturated dicarboxylic acids, e.g. Oxalic, halonic, maleic or fumaric acid, or hydroxycarboxylic acids, e.g., tartaric or citric acid, or with sulfonic acids, such as lower alkanoic or optionally substituted benzenesulfonic acids, e.g. Methane or p-toluenesulfonic acid formed. If the 1,2-phenylene radical Ph has hydroxyl as substituent, corresponding compounds can form salts with bases. Suitable salts with bases include, for example, corresponding alkali metal or alkaline earth metal salts, e.g. Sodium, potassium or magnesium salts, pharmaceutically acceptable transition metal salts, such as zinc or ruper salts.

Isomere der Formel (I) liegen insbesondere als Stereoisomere vor. Weisen z.B. Verbindungen der Formel (I) chirale C-Atome auf, können sie als Diastereomere, Diastereomerengemische, Racemate oder in Form eines reinen Enantiomeren vorliegen.Isomers of the formula (I) are present in particular as stereoisomers. By way of example. Compounds of formula (I) chiral carbon atoms, they may be present as diastereomers, diastereomer mixtures, racemates or in the form of a pure enantiomer.

Die Verbindungen der Formel (I) weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere besitzen sie eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung, die sich z.B. durch Reduktion des durch Carrageenan erzeugten Pfotenödems bei der Ratte ab einer Dosis von etwa 0,1 mg/kg p.o. analog der von Pasquale et al., Ag. and Actions, 5, 256 (1975), beschriebenen Methode sowie im Adjuvans-Arthritis-The compounds of the formula (I) have valuable pharmacological properties. In particular, they have a marked anti-inflammatory effect, e.g. by reducing carrageenan-induced paw edema in the rat from a dose of about 0.1 mg / kg p.o. analogously to that of Pasquale et al., Ag. and Actions, 5, 256 (1975), and adjuvant arthritis.

Modell an der Ratte ab einer Dosis von etwa 1.0 mg/kg p.o. analog L. Riesterer et al., Pharmacology, _2_, (1969), nachweisen lässt. Ausserdem hemmen.Verbindungen der.Formel (I) in vitro ab einer Konzentration von etwa 10 ju mol/1 die Prostaglandinsynthese aus Arachidonsäure analog der von H.L. White et al., Prostaglandins, 7, 123 (1974), beschriebenen Methode.Model in rats from a dose of about 1.0 mg / kg p.o. analogously to L. Riesterer et al., Pharmacology, _2_, (1969). In addition, compounds of formula (I) inhibit prostaglandin synthesis from arachidonic acid in analogy to that of H.L. in vitro from a concentration of about 10 ju mol / l. White et al., Prostaglandins, 7, 123 (1974).

Weiterhin weisen die Verbindungen der Formel (I) eine deutliche antinociceptive Wirkungskomponente auf, die sich z.B. aus der von L.C. Hendershot et al., J. Pharmacol, exp. Therap. 125, 237 (1959) beschriebenen Reduktion des durch Phenyl- p-Benzochinon induzierten Writhing-Syndroms der Maus ab einer Dosis von etwa 0,1 mg/kg p.o. ableiten lässt.Furthermore, the compounds of the formula (I) have a marked antinociceptive activity component which can be obtained, for example, from the method described by LC Hendershot et al., J. Pharmacol, exp. Therap. 125 , 237 (1959) reduction of the phenyl-p-benzoquinone-induced writhing syndrome of the mouse from a dose of about 0.1 mg / kg po derived.

Ferner zeigen die Verbindungen der Formel (I) die Fähigkeit, 'aus dem Bereich des UV-Spektrums die auf der Epidermis Erythreme erzeugenden Strahlen (zwischen 290 und 320 nm) zu absorbieren, während die Substanzen für die bräunend wirkenden Strahlen von etwa 320 bis etwa 400 nm durchlässig sind.Furthermore, the compounds of the formula (I) exhibit the ability to absorb from the UV spectrum the epidermis erythreme-producing rays (between 290 and 320 nm), while the substances for the tanning-emitting rays from about 320 to about 400 nm are permeable.

Infolgedessen lassen sich diese Verbindungen als Antiinflammatorika, (periphere) Analgecika und/oder Lichtschutzmittel-, ζ .B. für kosmetische Zwecke, verwenden.As a result, these compounds can be used as anti-inflammatory agents, (peripheral) analgesics and / or sunscreens, ζ .B. for cosmetic purposes.

Die Erfindung betrifft beispielsweise Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R Wasserstoff oder einen gesättigten und unsubstituierten aliphatischen Rest bedeutet, R eine durch einen zweiwertigen aliphatischen Rest, der auch durch Aza, N-Niederalkylaza, Oxa oder Thia unterbrochen sein kann, disubstituierte Aminogruppe darstellt und der aromatische Ring A zusätzlich durch einen aliphatischen Rest., Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulf inyl, Niederalkansulfonyl,' Hydroxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und/oder Nitro ein oder mehrfach sub-The invention relates, for example, to processes for the preparation of compounds of the formula (I) in which R is hydrogen or a saturated and unsubstituted aliphatic radical, R a is a divalent aliphatic radical which may also be interrupted by aza, N-lower alkylaza, oxa or thia represents disubstituted amino group and the aromatic ring A additionally by an aliphatic radical, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanesulfinyl, lower alkanesulfonyl, 'hydroxy, halogen, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl and / or nitro one or more sub-

stituiert oder,, bis auf R„, unsubstituiert ist, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze, und Isomeren.or unsubstituted, except for R ", and their salts, especially pharmaceutically acceptable salts, and isomers.

Die Erfindung betrifft beispielsweise Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Xl), worin R Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R eine durch Niederalkylen, Niederalkenylen, Aza-niederalkylen, N'-Niederalkylazaniederalkylen, Aza-niederalkenylen, N'-Niederalkylaza-niederalkenylen oder Oxa- bzw. -Thia-niederalkenylen disubstituierte Aminogruppe, wobei Niederalkylen bzw. Niederalkenylen jeweils 4- bis 10 C-Atome aufweist und auch verzweigt sein kann sowie mit. einem oder zwei Benzosystemen ortho-anelliert sein kann, darstellt und der aromatische Ring A zusätzlich durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls verzweigtes 3- oder 4-gliedriges Alkylen, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert oder, bis auf R , unsubstituiert ist, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze, und Tautomeren sowie Isomeren.The invention relates, for example, to processes for the preparation of compounds of the formula XI) in which R is hydrogen or lower-alkyl, R 1 is a lower alkylene, lower alkenylene, aza-lower alkylene, N'-lower alkylazo-lower alkylene, aza-lower-alkenylene, N'-lower alkylaza-lower alkenylene or oxa or -Thia-lower alkenylene disubstituted amino group, wherein lower alkylene or lower alkenylene each having 4 to 10 carbon atoms and may also be branched and with. aromatic ring A may additionally be ortho-fused to one or two benzo systems, and the aromatic ring A is additionally substituted by lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower haloalkyl, lower alkenyl, optionally branched 3- or 4-membered alkylene, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanesulfinyl, lower alkanesulfonyl, hydroxy, halogen, lower alkanoyloxy, Lower alkanoyl and / or nitro mono- or polysubstituted or unsubstituted, except for R, and their salts, especially pharmaceutically acceptable salts, and tautomers and isomers.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der FormelThe invention particularly relates to processes for the preparation of compounds of the formula

¹J /⁼⁰ (Ia), ¹ J / ^{= 0} (Ia),

worin R Wasserstoff_oder Niederalkyl, wie Methyl, bedeutet, R jeweils 5- bis 8-gliedriges Niederalkylenamino, wie Pyrrolidin-1-yl,' Niederalkenylenamino, wie Pyrrol-1-yl oder 3-Pyrrolin-l-yl, Azaniederalkylen-amino, wie Piperazin-1-yl, N'-Niederalkylaza-niederalkylen-amino, wie 4-Methyl-piperazin-l-yl, Aza-niederalkenylen-wherein R represents hydrogen or lower alkyl, such as methyl, R each represents 5- to 8-membered lower alkyleneamino, such as pyrrolidin-1-yl, lower alkenyleneamino, such as pyrrol-1-yl or 3-pyrrolin-1-yl, azanoweralkyleneamino, as described in U.S. Pat Piperazin-1-yl, N'-lower alkylaza-lower alkylene-amino, such as 4-methyl-piperazin-1-yl, aza-lower-alkenylene-

amino,wie Imidazol-1-yl, N'-Niederalkylaza-niederalkenylen-amino, wie 3-Methyl-imidazol-l-yl, Oxa- bzw. Thia-niederalkylen-amino, wie Morpholino-4-yl oder Thiomorpholin-4-yl, Isoindol-2-yl, Isoindolin-2-yl, Indolin-1-yl oder Indol-1-yl darstellt und R , R sowie R unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, wie Methyl, Hydroxyniederalkyl, wie Hydroxymethyl, Halogenniederalkyl, wie Trifluorraethyl, Niederalkenyl, wie 2-Propenyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Niederalkylthio,wie Methylthio, Niederalkansulfinyl, wie Methansulfinyl, Niederalkansulfonyl, wie Methansulfonyl, Hydroxy, Halogen, wie Brom oder Chlor, Niederalkanoyloxy, wie Acetyloxy, Niederalkanoyl, wie Acetyl, oder Nitro bedeuten oder R gemeinsam mit R^ 3- oder 4-gliedriges Alkylen, wie Tetramethylen, darstellen und R die vorstehend für R angegebenen Bedeutungen hat, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze sowie Tautomeren.amino, such as imidazol-1-yl, N'-lower-alkylaza-lower-alkenylene-amino, such as 3-methyl-imidazol-1-yl, oxa- or thia-lower-alkylene-amino, such as morpholino-4-yl or thiomorpholine-4 yl, isoindol-2-yl, isoindolin-2-yl, indolin-1-yl or indol-1-yl and R, R and R are independently hydrogen, lower alkyl, such as methyl, hydroxy lower alkyl, such as hydroxymethyl, lower haloalkyl, such as trifluoroethyl Lower alkenyl such as 2-propenyl, lower alkoxy such as methoxy, lower alkylthio such as methylthio, lower alkanesulfinyl such as methanesulfinyl, lower alkanesulfonyl such as methanesulfonyl, hydroxy, halogen such as bromine or chlorine, lower alkanoyloxy such as acetyloxy, lower alkanoyl such as acetyl, or nitro or R together with R ^ represent 3- or 4-membered alkylene, such as tetramethylene, and R has the meanings given above for R, and their salts, in particular pharmaceutically usable salts and tautomers.

Die Erfindung betrifft vor allem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, bedeutet, R 5- bis 8-gliedriges Niederalkylen-amino mit 4 bis 10 C-Atomen, wie Pyrrolidin-1-yl oder 3,4-Dimethyl-pyrrolidin-l-yl, 5- bis 8-gliedriges Niederalkenylen-amino mit einer oder zwei"Doppelbindungen und mit 4 bis 10 C-Atomen, wie 3-Pyrrolin-l-yl oder Pyrrol-1-yl, Monooxa-niederalkylen-amino mit 4 bis 7 C-Atomen, wie Morpholin-' 4-yl, Indolin-1-yl oder Indol-1-yl darstellt und R und R^ unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, insbesondere mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, oder Halogen, insbesondere bis und mit Atomnunnner 35, wie Chlor oder Brom, oder R und R^ gemeinsam 3- bis 4-gliedriges Alkylen, wie Tetramethylen, bedeuten und R WasserstoffMore particularly, the invention relates to processes for the preparation of compounds of formula (Ia) wherein R is hydrogen or lower alkyl having up to and including 4 C atoms, such as methyl, R is 5- to 8-membered lower alkylene-amino having from 4 to 10C Atoms, such as pyrrolidin-1-yl or 3,4-dimethyl-pyrrolidin-1-yl, 5- to 8-membered lower alkenylene-amino having one or two double bonds and having 4 to 10 carbon atoms, such as 3-pyrroline -l-yl or pyrrol-1-yl, monooxa-lower alkylene-amino having 4 to 7 carbon atoms, such as morpholine-4-yl, indolin-1-yl or indol-1-yl and R and R ^ independently each other is hydrogen, lower alkyl, in particular with up to and with 4 C atoms, such as methyl, or halogen, in particular up to and with atomic 35, such as chlorine or bromine, or R and R ^ together 3- to 4-membered alkylene, such as tetramethylene, mean and R is hydrogen

darstellt, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze, sowie Tautomeren.and their salts, especially pharmaceutically acceptable salts, and tautomers.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R Wasserstoff öder Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, bedeutet, R 1-Pyrro-lyl, 3-Pyrroliri-l-yl, Pyrrolidin-1-yl oder Piperidin-l-The invention relates first of all to processes for the preparation of compounds of the formula (Ia) in which R is hydrogen or lower alkyl having up to and including 4 C atoms, in particular methyl, R 1 -pyrro-lyl, 3-pyrroliryl-1-yl , Pyrrolidin-1-yl or piperidine-1

yl darstellt, R und R jeweils Wasserstoff bedeuten und R₁ Niedera c byl, R and R are each hydrogen and R _{1 is} Niedera cb

alkyl"mit bis und mit 4,C-Atomen, insbesondere Methyl, oder Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor oder Brom, darstellt, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze, sowie Tautomereh.alkyl "with up to and including 4, C atoms, in particular methyl, or halogen up to and including atomic number 35, in particular chlorine or bromine, and their salts, in particular pharmaceutically usable salts, and also tautomers.

Die Erfindung betrifft vor allem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, bedeutet, R 1-Pyrrolyl, 4-Morpholinyl, 3-Pyrrolin-l-yl oder unverzweigtes 4-bis 6-gliedriges Alkylenamino, wie Piperidin-1-yl, darstellt, RThe invention relates in particular to processes for the preparation of compounds of the formula (Ia) in which R is hydrogen or lower alkyl having up to and including 4 C atoms, in particular methyl, R 1 -pyrrolyl, 4-morpholinyl, 3-pyrroline-1 yl or unbranched 4 to 6 membered alkyleneamino such as piperidin-1-yl, R

und R jeweils Wasserstoff bedeuten und R, Wasserstoff, Niederc band R are each hydrogen and R, hydrogen, lower b

alkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, oder Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor oder Brom, darstellt,alkyl having up to and including 4 C atoms, in particular methyl, or halogen to and having atomic number 35, in particular chlorine or bromine,

oder R Wasserstoff bedeutet und R und R, gemeinsam 3- bis 4-c a Jd or R is hydrogen and R and R together are 3 to 4-ca Jd

gliedriges Alkylen, insbesondere Tetramethylen, oder einer deror lower alkylene, in particular tetramethylene, or one of the

Reste R und R Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere a . bRadicals R and R are halogen up to and with atomic number 35, in particular a. b

Brom, und der andere Niederalkyl mit und bis 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, darstellen, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze, sowie Tautomeren.Bromine, and the other lower alkyl having and up to 4 C-atoms, in particular methyl, and their salts, in particular pharmaceutically acceptable salts, and tautomers.

Die Erfindung betrifft in allererster Linie Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia), worin R Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, bedeutet, R 5- bis 8-gliedriges Niederalkenylenamino, insbesondere Pyrrol-1-yl, darstellt, R und R Wasserstoff bedeuten und R Niederalkyl· mit bis und mit 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, darstellt, und ihrer Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Salze sowie ihrer Tautomeren und Isomeren.The invention relates, first and foremost, to processes for the preparation of compounds of the formula (Ia) in which R is lower alkyl having bis and 4 C atoms, in particular methyl, R 5 to 8-membered lower-alkenyleneamino, in particular pyrrol-1-yl, R and R are hydrogen and R is lower alkyl · with bis and with 4 C-atoms, in particular methyl, and their salts, in particular pharmaceutically usable salts and their tautomers and isomers.

Die Erfindung betrifft ebenso die in den Beispielen genannten neuen Verbindungen, ihre Salze,' vor allem pharmazeutisch verwendbare Salze, sowie Tautomeren, insbesondere die in den Beispielen beschriebenen Verfahren zu ihrer Herstellung.The invention also relates to the novel compounds mentioned in the examples, their salts, especially pharmaceutically acceptable salts, and tautomers, in particular the processes described in the examples for their preparation.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden nach an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise indem man in einer Verbindung der FormelThe compounds of the present invention are prepared in a manner known per se, for example by reacting in a compound of the formula

I A M )-X (II),I A M) -X (II),

R₂' V VR ₂ 'VV

worin X einen in Hydroxy überführbaren Rest bedeutet, oder in einem Salz davon X in Hydroxy überführt und, wenn erwünscht ein verfahrerisgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung in eine andere freie Verbindung oder in ein Salz überführt und/oder gewünschtenfalls ein verfahrensgemäss erhältliches Isomerengemisch in ihre Komponenten auftrennt.wherein X represents a hydroxy-convertible radical or in a salt thereof converts X to hydroxy and, if desired, converts a salt obtainable according to the invention to the free compound or to another salt, and / or, if desired, a free compound according to the invention another free compound or converted into a salt and / or, if desired, a mixture of isomers obtainable according to the method is separated into its components.

In Hydroxy überführbare Gruppen sind beispielsweise veresterte Hydroxygruppen, verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppen und gegebenenfalls substituierte Aminogruppen. Verestertes Hydroxy ist beispielsweise mit einer Mineralsäure, Sulfonsäure oder organischen Carbonsäure verestertes Hydroxy, wie Halogen, z.B. Chlor, Brom oder Jod, Sulfonyloxy, wie Hydroxysulfonyloxy, Halogen-, z.B. Fluorsulfonyloxy, gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituiertes Niederalkansulfonyloxy, z.B. Methan- oder Trifluormethansulfonyloxy, Cycloalkan-, z.B. Cyclohexansulfonyloxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl oder Halogen, substituiertes Benzolsulfonyloxy, z.B. p-Bromphenyl- oder p-Toluol-sulfonyloxy, oder Acyloxy, wie gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, substituiertes Niederalkanoyloxy bzw. Benzoyloxy, z.B. Acetyloxy. Verethertes Hydroxy ist beispielsweise gegebenenfalls to -hydroxyliertes Niederalkoxy, wie Methoxy, Aethoxy, 2-Hydroxyäthoxy oder 3-Hydroxypropyloxy,Hydroxy-convertible groups are, for example, esterified hydroxy groups, etherified hydroxy or mercapto groups and optionally substituted amino groups. Esterified hydroxy is, for example, hydroxy esterified with a mineral acid, sulfonic acid or organic carboxylic acid, such as halogen, for example chlorine, bromine or iodine, sulfonyloxy, such as hydroxysulfonyloxy, halogen, eg fluorosulfonyloxy, optionally substituted, for example by halogen, lower alkanesulfonyloxy, for example methane or trifluoromethanesulfonyloxy , Cycloalkan-, for example, cyclohexanesulfonyloxy, or optionally, for example by lower alkyl or halogen, substituted benzenesulfonyloxy, for example p-bromophenyl or p-toluenesulfonyloxy, or acyloxy, such as optionally, for example substituted by halogen, lower alkanoyloxy or benzoyloxy, for example acetyloxy. Etherified hydroxy is, for example, optionally to -hydroxylated lower alkoxy, such as methoxy, ethoxy, 2-hydroxyethoxy or 3-hydroxypropyloxy,

gegebenenfalls substituiertes Phenoxy oder Silyloxy, wie gegebenenfalls, z.B. durch Phenyl, substituiertes Triniederalkylsilyloxy, z.B. Trimethyl-, Triisopropyl-, Tri-tert.-butyl-, Isopropyl- ' dimethyl-, tert.-Butyl-dimethyl-, Triphenylmethyl-dimethy.l- oder Tribenzyl-silyloxy, Phenyl-niederalkyl-silyloxy,, z.B. tert.-Butyldiphenyl-silyloxy, Niederalkylen-niederalkyl-silyloxy, z.B. Tetramethylen-isopropyl-silyloxy, oder gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, substituiertes Triphenyl-silyloxy. Unter veräthertem Mercapto ist beispielsweise, gegebenenfalls OJ -Mercapto aufweisendes Niederalkylthio, z.B. Methylthio, Aethylthio, 2-Mercaptoäthylthio oder 3-Mercaptopropylthio, ebenso gegebenenfalls substituiertes Phenylthio zu verstehen. Als gegebenenfalls substituiertes Amino ist beispielsweise aliphatisch disubstituiertes Amino, wie Diniederalkyl- oder Alkylen- bzw. Aza-, Oxa- oder Thio-alkylenamino, z.B. Dimethylamino, Diäthylamino, Piperidino, Pyrrolidino, Morpholino oder Thiomorpholino, oder Niederalkoxycarbonylamino, wie Aethoxycarbonylamino, zu nennen.unsubstituted or substituted phenoxy or silyloxy, such as, for example, by phenyl, substituted tri-lower alkylsilyloxy, for example trimethyl, triisopropyl, tri-tert-butyl, isopropyl 'dimethyl, tert-butyl-dimethyl, triphenylmethyl-dimethy.l - or Tribenzyl-silyloxy, phenyl-lower alkyl-silyloxy, for example tert-butyldiphenyl-silyloxy, lower alkylene-lower alkyl-silyloxy, for example tetramethylene-isopropyl-silyloxy, or optionally substituted, for example by lower alkyl, substituted triphenyl-silyloxy. Under etherified mercapto is, for example, optionally OJ -Mercapto having Niederalkylthio, for example methylthio, ethylthio, 2-Mercaptoäthylthio or 3-mercaptopropylthio, as well as optionally substituted phenylthio to understand. Examples of optionally substituted amino include aliphatically disubstituted amino, such as dilower alkyl or alkylene or aza-, oxa- or thio-alkyleneamino, for example dimethylamino, diethylamino, piperidino, pyrrolidino, morpholino or thiomorpholino, or lower alkoxycarbonylamino, such as ethoxycarbonylamino.

Die Durchführung der verfahrensgemässen Reaktionen sowie die Herstellung neuer Ausgangsstoffe-bzw. Zwischenprodukte erfolgt in Analogie zur Reaktions- und Bildungsweise bekannter Ausgangsstoffe bzw. Zwischenprodukte. Dabei werden, auch wenn nachstehend nicht ausdrücklich erwähnt, die jeweils üblichen Hilfsmittel, wie Katalysatoren, Kondensations- sowie Solvolysemittel und/oder Lösungsbzw. Verdünnungsmittel, und Reaktions-, wie Temperatur- und Druckbedingungen, sowie gegebenenfalls Schutzgase verwendet.The implementation of the method according to the reactions and the production of new starting materials or. Intermediates are analogous to the reaction and formation of known starting materials or intermediates. In this case, although not expressly mentioned below, the respective customary auxiliaries, such as catalysts, condensation and Solvolysemittel and / or Lösungsbzw. Diluent, and reaction, such as temperature and pressure conditions, and optionally used protective gases.

Die Ueberführung von X in die Hydroxygruppe erfolgt beispielsweise durch Hydrolyse oder Säurebehandlung. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise unter neutralen oder (mild)-sauren Bedingungen, z.B. in Gegenwart eines geeigneten sauren Mittels, wie der äquimolekularen Menge einer Mineralsäure, z.B. von Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder einer organischen Sulfon- oder Carbonsäure, wie einer Alkan- oder gegebenenfalls substituierten Benzolsulfonsäure oder einer Niederalkansäure, z.B. von p-Toluolsulfon-The conversion of X into the hydroxy group takes place, for example, by hydrolysis or acid treatment. The hydrolysis is preferably carried out under neutral or (mild) acidic conditions, e.g. in the presence of a suitable acidic agent, such as the equimolar amount of a mineral acid, e.g. of hydrochloric or hydrobromic acid, or an organic sulfonic or carboxylic acid, such as an alkane or optionally substituted benzenesulfonic acid or a lower alkanoic acid, e.g. of p-toluenesulfone

säure, Trifluoressigsäure oder Essigsäure, oder indem man das Zwischenprodukt II als Salz, z.B. als Hydrochlorid oder Hydrobromid, einsetzt. Erforderlichenfalls arbeitet man in Anwesenheit weiterer Hilfsmittel, z.B. von Puffersystemen, ausgehend von Thioäthern II ferner von Schwermetallsalzen oder oxidierenden Mitteln bzw. ausgehend von N-unsubstituierten Enaminen II ferner von salpetriger Säure. Geeignete Schwermetallsalze sind dabei beispielsweise Silber-, Quecksilber- oder Kupfersalze, geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise oxidierende Schwermetallverbindungen, wie Kupfer-II-, Eisen-III-, Chrom-VI-, Mangan-IV- und Mangan-VII-verbindungen, insbesondere Oxide oder Chloride, Halogene, wie Chlor oder Jod, oder Acetate bzw. Halogensauerstoffsäuren oder deren Salze. Die Säurebehandlung erfolgt beispielsweise durch Behandeln mit einer Mineralsäure, wie einem Halogenwasserstoff, z.B. von Chlor- oder Bromwasserstoff, oder einer Lewissäure, wie einer koordinativ ungesättigten Zink-, Bor-, Aluminium- oder Antimonverbindung, vorzugsweise eines entsprechenden Halogenides, z.B. von Bortribromid, vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Halogenkohlenwasserstoff, z.B. in Dichlormethan, oder einem ätherartigen Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran. Dabei bilden sich wahrscheinlich instabile Komplexe oder Additionsverbindungen, die bei Feuchtigkeitszutritt bzw. bei der Aufarbeitung hydrolytisch das Endprodukt der Formel I freisetzen. Die Silyloxyreste X können zudem in Gegenwart von gegebenenfalls komplexen Fluoriden, wie Ammoniumfluoriden, insbesondere Tetra-n-butyl-ammoniumfluorid, ferner Alkalimetallfluoriden, z.B. Kaliumfluorid, Fluorwasserstoffsäure oder Tetrafluoroboraten, z.B. Lithium- oder Triphenylmethyl-tetrafluoroborat, in Hydroxy übergeführt werden.acid, trifluoroacetic acid or acetic acid or by mixing the intermediate II as a salt, e.g. as hydrochloride or hydrobromide. If necessary, one works in the presence of further aids, e.g. of buffer systems, starting from thioethers II also of heavy metal salts or oxidizing agents or starting from N-unsubstituted enamines II further from nitrous acid. Suitable heavy metal salts are, for example, silver, mercury or copper salts, suitable oxidizing agents are, for example, oxidizing heavy metal compounds, such as copper-II, iron-III, chromium-VI, manganese-IV and manganese-VII compounds, in particular oxides or Chlorides, halogens such as chlorine or iodine, or acetates or halo-oxygen acids or their salts. The acid treatment is carried out, for example, by treatment with a mineral acid such as a hydrogen halide, e.g. of chloro- or hydrobromic acid, or a Lewis acid, such as a coordinatively unsaturated zinc, boron, aluminum or antimony compound, preferably a corresponding halide, e.g. boron tribromide, advantageously in an inert organic solvent such as a halohydrocarbon, e.g. in dichloromethane, or an ethereal solvent such as dioxane or tetrahydrofuran. This is likely to form unstable complexes or addition compounds which hydrolytically release the end product of the formula I when moisture enters or during work-up. The silyloxy radicals X can furthermore be reacted in the presence of optionally complex fluorides, such as ammonium fluorides, in particular tetra-n-butyl-ammonium fluoride, furthermore alkali metal fluorides, e.g. Potassium fluoride, hydrofluoric acid or tetrafluoroborates, e.g. Lithium or triphenylmethyl tetrafluoroborate, are converted into hydroxy.

Bei diesen Umsetzungen wird üblicherweise unter Kühlen, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen, vorzugsweise zwischen etwa 0° und etwa 150°C bzw., bei Verwendung von Lewissäuren, zwischen etwa -40° bis etwa +25⁰C, gearbeitet.In these reactions is usually under cooling, at room temperature or with heating, preferably between about 0 ° and about 150 ° C or, when using Lewis acids, between about -40 ° to about +25 ⁰ C, worked.

Bevorzugte Silyloxyreste X sind beispielsweise Triisopropyl-, Tri tert.-butyl- oder Triphenyl-silyloxyreste, ferner Tert.-butyldimethyl-silyloxy. .Preferred silyloxy radicals X are, for example, triisopropyl, tri-tert-butyl or triphenylsilyloxy radicals, and also tert-butyldimethylsilyloxy. ,

Die Zwischenprodukte II werden beispielsweise hergestellt, indem man eine Verbindung der FormelThe intermediates II are prepared, for example, by reacting a compound of the formula

I A Il )-X (V)I A II) -X (V)

V V V v

in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel Y-,-A-,-Y₂, worin Y, und Y unabhängig voneinander gegebenenfalls verestertes Hydroxy, wie Halogen, bedeuten und A einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest darstellt, mit einem 2,5-Diniederalkoxytetrahydrofurah oder mit 1,4-Dioxobutan umsetzt. Das Ausgangsmaterial V ist beispielsweise erhältlich, indem man in einer Verbindung der Formelin the presence of a base with a compound of the formula Y -, - A -, - Y ₂ , wherein Y and Y independently of one another optionally represent esterified hydroxy, such as halogen, and A represents a divalent hydrocarbon radical, with a 2,5-di-lower alkoxytetrahydrofurah or reacted with 1,4-dioxobutane. The starting material V is obtainable, for example, by reacting in a compound of the formula

A Π -=X^r (VI)A Π - = X ^r (VI)

(R)/W(R) / W

worin R eine Aminoschutzgruppe, z.B. Benzyl oder Methoxybenzyl, und X' Oxo, Thioxo oder Imino ist, X' in X, beispielsweise Oxo mittels eines Diniederalkylsul.fats in Niederalkoxy oder mittels eines SiIylierungsmittels in Silyloxy, überführt und die Schutzgruppe R abspaltet, Benzyl z.B. durch katalytische Hydrierung und p-Methoxybenzyl z.B. mittels Trifluoressigsäure.wherein R is an amino protecting group, e.g. Benzyl or methoxybenzyl, and X 'is oxo, thioxo or imino, X' in X, for example oxo, is converted by means of a di-lower alkyl sulfolate in lower alkoxy or by a silylating agent into silyloxy and the protecting group R is split off, benzyl e.g. by catalytic hydrogenation and p-methoxybenzyl e.g. by means of trifluoroacetic acid.

Unter den Umfang der Formel VI fallende Verbindungen der FormelCompounds of the formula falling within the scope of formula VI

β „ "' O . O O " οβ "" 'O. O O "ο

R R₁Ι" ίRR ₁ Ι "ί

I ι* /^=χΙ I ι * / ^{= χΙ}

worin R Methyl bedeutet und R , R^ und R jeweils Wasserstoff oder Niederalkyl oder R und R^ gemeinsam 3- bzw. 4-gliedrigeswherein R is methyl and R, R ^ and R are each hydrogen or lower alkyl or R and R ^ together 3- or 4-membered

3. D 3. D

Alkylen darstellen und R die vorstehende Bedeutung hat und X' für Oxo steht, können beispielsweise hergestellt werden, indem man Verbindungen der FormelAlkylene and R is as defined above and X 'is oxo, for example, can be prepared by reacting compounds of the formula

R_u R CH. ,b ,a 3R _u R CH. , b, a 3

CH—CH .·n—/ V \CH-CH . · N- / V \

\h )·^{=ο (VIb)} \ h) · ^{= ο (VIb)}

. . ty v , , ty v

welche bekannt oder wie nachstehend beschrieben herstellbar sind, mit Aminen der Formel (R) NH (VIc) oder deren Säureadditionssalzen umsetzt.which are known or can be prepared as described below, with amines of the formula (R) NH (VIc) or their acid addition salts.

Die Umsetzung erfolgt beispielsweise bei erhöhter Temperatur, z.B. in der Schmelze oder bei der Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 8O⁰C bis etwa 20O⁰C. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise höher siedende Kohlenwasserstoffe, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol oder Xylole. Die Amine der Formel (VIc) werden insbesondere als Säureadditionssalze, z.B. vorteilhaft als Benzoate, eingesetzt.The reaction takes place for example at elevated temperature, for example in the melt or at the reflux temperature of the solvent, for example in a temperature range of about 8O ⁰ C to about 20O ⁰ C. Suitable inert solvents are, for example, higher boiling hydrocarbons such as aromatic hydrocarbons such as benzene, Toluene or xylenes. The amines of the formula (VIc) are used in particular as acid addition salts, for example advantageously as benzoates.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VIb), worin R Wasser-For the preparation of compounds of the formula (VIb) in which R is

cLcL

stoff bedeutet, geht man von Verbindungen der Formelmeans, one goes from compounds of the formula

(VId)(VId)

aus, die gegebenenfalls im aromatischen Teil substituiert sind und worin A das Anion einer anorganischen oder organischen Säure darstellt, und setzt diese mit Fumarsäure, Maleinsäure oder Maleinsäureanhydrid in Gegenwart einer Base um, wobei als Basen anorganische oder organische Basen in Frage kommen. Anorganische Basen sind beispielsweise Alkalimetallhydroxide oder -hydride, wie Natriumoder Kaliumhydroxid oder'Natrium- oder Kaliumhydrid. Als organische Amine werden beispielsweise tertiäre Amine, wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin oder Tri-n-butylamin, oder cyclische Amine, wie Pyridin, Picolin, Chinolin oder Lutidin verwendet.from which are optionally substituted in the aromatic moiety and wherein A represents the anion of an inorganic or organic acid, and reacts with fumaric acid, maleic acid or maleic anhydride in the presence of a base, suitable bases being inorganic or organic bases. Inorganic bases are, for example, alkali metal hydroxides or hydrides, such as sodium or potassium hydroxide or sodium or potassium hydride. As organic amines, for example, tertiary amines such as trialkylamines, e.g. Triethylamine or tri-n-butylamine, or cyclic amines such as pyridine, picoline, quinoline or lutidine.

Die auf diesem Wege zunächst erhältlichen freien Verbindungen werden durch Behandeln mit organischen oder anorganischen Säuren in die Verbindungen der FormelThe first available in this way free compounds are prepared by treatment with organic or inorganic acids in the compounds of formula

l] I A^W (VIe),l] IA ^W (VIe),

0*V\h0 * V \ h

I JI J

HOOC-CH-CH-COOHHOOC-CH-CH-COOH

übergeführt. Diese werden im weiteren Reaktionsverlauf, gegebenenfalls in Gegenwart einer der vorstehend genannten Basen, mit Verbindungen der Formel R -CH = C(IL)-CO-CH-R (VIf) zu Verbindungen der Formelconverted. These are in the further course of the reaction, optionally in the presence of one of the abovementioned bases, with compounds of the formula R -CH = C (IL) -CO-CH-R (VIf) to compounds of the formula

(VIg)(VIg)

R -CH₀-C-CH-CH-·R ₀ -C -CH-CH-CH- ·

^{c 2} ι ^{c 2} ι

CH-COOHCH-COOH

CH-COOHCH-COOH

η χ, ' ο ο * ° , ο ν λ C C. : ? ο * β ' ,> η χ, ' ο ο * °, ο ν λ C C :? ο * β ',>

umgesetzt, die im nächsten Reaktionsschritt durch Erhitzen, z.B. auf Temperaturen zwischen 80 und 16O⁰C, unter .Decarboxylierung in Verbindungen der Formelimplemented in the next reaction step by heating, for example to temperatures between 80 and 16O ⁰ C, under .Decarboxylierung in compounds of formula

> 73 > 73

R -CH-C-CH-C c 2 ,R is -CH-C-CH-C c 2,

=0= 0

übergeführt werden. Die thermische Ueberführung von Verbindungen der Formel (VIg) in Verbindungen der Formel (VIh) wird beispielsweise in einem gegebenenfalls halogenierten aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, einem Xylol oder Chlorbenzol, oder in einer Niederalkancarbonsäure, wie Eisessig, durchgeführt. Anschliessend werden die Verbindungen der Formel (VIh) zu Verbindungen der Formel (VIb) hydrolysiert. Die Hydrolyse wird beispielsweise in wässrigem oder wässrig-organischem Medium vorgenommen. Als organische Lösungsmittel eignen sich vor allem hochsiedende polare Lösungsmittel, wie Ether, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ν,Ν-Dialkylamide, z.B. N,N-DimethyIformamid oder Ν,Ν-Dimethylacetarnid, oder cyclische Amide, wie N-Methylpyrrolidon. Die Hydrolyse erfolgt beispielsweise mit 'Hilfe einer anorganischen oder organischen Säure, wobei als anorganische Säuren Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, und als organische Säuren Sulfonsäuren, wie Niederalkan- oder gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäuren, wie Methanoder p-Toluolsulfonsäure, oder gegebenenfalls substituierte Alkancarbonsäuren, wie Eisessig, in Betracht kommen.be transferred. The thermal conversion of compounds of the formula (VIg) into compounds of the formula (VIh) is carried out, for example, in an optionally halogenated aromatic solvent, such as benzene, toluene, a xylene or chlorobenzene, or in a lower alkanecarboxylic acid, such as glacial acetic acid. Subsequently, the compounds of the formula (VIh) are hydrolyzed to give compounds of the formula (VIb). The hydrolysis is carried out, for example, in an aqueous or aqueous-organic medium. Particularly suitable organic solvents are high-boiling polar solvents, such as ethers, e.g. Dioxane or tetrahydrofuran, Ν, Ν-dialkylamides, e.g. N, N-dimethylformamide or Ν, Ν-dimethylacetamide, or cyclic amides, such as N-methylpyrrolidone. The hydrolysis takes place, for example, with the aid of an inorganic or organic acid, inorganic acids being mineral acids, such as hydrohalic acid or sulfuric acid, and organic acids are sulfonic acids, such as lower alkane or optionally substituted benzenesulfonic acids, such as methane or p-toluenesulfonic acid, or optionally substituted alkanecarboxylic acids, such as Glacial acetic acid, to be considered.

- 17 - .- 17 -.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel (VIb)> worin R von Was-For the preparation of compounds of formula (VIb)> wherein R is of

cLcL

serstoff verschieden ist, geht man von Verbindungen der Formel (VId) aus und setzt diese zunächst mit Verbindungen der Formel (VIf) und •anschliessend mit Fumarsäure, Maleinsäure oder insbesondere mit Maleinsäureanhydrid zu Verbindungen der Formel (VIg) um, 'die wiederum, wie vorstehend beschrieben, weiter zu den entsprechenden Verbindungen der Formel (VIb) weiterreagieren.hydrogen is different, starting from compounds of the formula (VId) and reacting them first with compounds of the formula (VIf) and subsequently with fumaric acid, maleic acid or in particular with maleic anhydride to give compounds of the formula (VIg), which in turn, as described above, further reacting to the corresponding compounds of formula (VIb).

Man kann aber auch eine Verbindung der Formel II herstellen, indem man eine Verbindung der FormelBut you can also produce a compound of formula II by reacting a compound of formula

I All ' (VII) γI All '(VII) γ

worin Y reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, veräthertes Hydroxy oder Mercapto oder gegebenenfalls substituiertes Amino bedeutet, wobei diese Gruppen beispielsweise die für X angegebenen Bedeutungen haben, unter cyclisierenden Bedingungen und Abspaltung eines Aequivalents H-Y ringschliesst, beispielsweise unter Erwärmen in Gegenwart einer Base und gegebenenfalls unter Zusatz von Schwermetall-, wie Kupfer- oder Nickelsalzen. Entsprechend wird Y ein leichter abspaltbarer Rest als X sein. Verbindungen VII werden vorzugseise in situ hergestellt, indem man aus einer entsprechenden Verbindung der Formelwherein Y is reactive esterified hydroxy, etherified hydroxy or mercapto or optionally substituted amino, these groups having, for example, the meanings given for X, under cyclizing conditions and elimination of an equivalent HY ringschliesst, for example with heating in the presence of a base and optionally with the addition of heavy metal -, such as copper or nickel salts. Accordingly, Y will be an easier cleavable residue than X. Compounds VII are preferably prepared in situ by reacting from a corresponding compound of the formula

R I¹ RI ¹

.A/ T ^x .A / T ^x

i ^A "J _Y ' (viii)i ^A " _YY " (viii)

worin R eine Hydroxyschutzgruppe, z.B. Benzyl, ist, R in üblicher Weise, Benzyl z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium oder Raney-Nickel, abspaltet. Ausgangsstoffe VIIIwherein R is a hydroxy protecting group, e.g. Benzyl, R in the usual way, benzyl e.g. by treatment with hydrogen in the presence of palladium or Raney nickel. Starting materials VIII

e ',. ./ O οe ',. ./ O ο

können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formelcan be prepared, for example, by reacting a compound of the formula

_A CH -Hai _A CH -hai

Tan (ix) /% /\Tan (ix) /% / \

R₂ · ORR ₂ .OR

zunächst durch Behandeln mit Magnesium in das Halogenmagnesium derivat überführt und dieses mit Schwefelkohlenstoff und anschliessend mit 2 Aequivalenten Methyljodid umsetzt oder eine Verbindung der Formel (IX) mit einer Verbindung der Formel Li-C(X)(X)-Y (X) zur Reaktion bringt und anschliessend ein Aequivalent H-X eliminiert.first derivative by treatment with magnesium in the halogen magnesium derivative and this reacted with carbon disulfide and then with 2 equivalents of methyl iodide or a compound of formula (IX) with a compound of formula Li-C (X) (X) -Y (X) for the reaction and then eliminates one equivalent of HX.

Man kann eine Verbindung der Formel VIII ebenfalls herstellen, indem man eine Verbindung der FormelA compound of formula VIII may also be prepared by reacting a compound of formula

J A Π (XI)J A Π (XI)

R/ V \)rR / V \) r

in üblicher Weise mit einer Verbindung der Formelin the usual way with a compound of the formula

Z₁-CH(X)-Y (XIIa) bzw. Z₂=C(X)-Y (XIIb),Z ₁ -CH (X) -Y (XIIa) or Z ₂ = C (X) -Y (XIIb),

worin Z Lithium oder eine Dialkoxy- oder Diphenoxyphosphonogruppe, z.B. (C H 0) P(=0)-, und Z eine Phosphorylidgruppe, z.B. (C H) P= bedeuten, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt und, falls Z^ der Formel XIIa für Lithium steht, aus der entsprechenden intermediär gebildeten Zwischenverbindung ein Aequivalen Wasser abspaltet.wherein Z is lithium or a dialkoxy or diphenoxyphosphono group, e.g. (C H 0) P (= O) -, and Z represents a phosphorylidene group, e.g. (C H) P =, if appropriate in the presence of a base and, if Z ^ of the formula XIIa is lithium, from the corresponding intermediately formed intermediate splits off Aequivalen water.

Zu Verbindungen der Formel II, worin X für Halogen steht, kann man beispielsweise gelangen, indem man ein Phenol der FormelCompounds of the formula II in which X is halogen can be obtained, for example, by reacting a phenol of the formula

» O r. ο' O O * ° ο i Ο5β O' TOO *Q * "9 . 'O"Oh . ο ' OO * ° ο i Ο5β O' TOO * Q * "9. 'O

- 19 -- 19 -

i A H (XIIIa)i A H (XIIIa)

unter .alkylier.enden Bedingungen mit einer Verbindung der Formel HaI-CH -CO-R. (XIIIb) umsetzt, in der' so erhältlichen Verbindung der Formelunder .alkylier.enden conditions with a compound of formula HaI-CH-CO-R. (XIIIb), in the so obtainable compound of the formula

I A fl O=C-R₁ (XIV)IA fl O = CR ₁ (XIV)

die Nitrogruppe beispielsweise durch katalytische Hydrierung in die Aminogruppe überführt und anschliessend z.B. in Gegenwart einer starken Säure, z.B. konzentrierten Salzsäure, eine Cyclisierung zu dem entsprechenden 6-Amino-benzofuran durchführt. Im nächsten Reaktionsschritt erfolgt die Ueberführung der Aminogruppe in R . So wird beispielsweise der Pyrrolring R durch Umsetzung mit 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran in Gegenwart einer Säure gebildet. Die so erhältlichen Verbindungen der Formelthe nitro group is converted into the amino group, for example by catalytic hydrogenation, and subsequently, e.g. in the presence of a strong acid, e.g. concentrated hydrochloric acid, cyclization to the corresponding 6-amino-benzofuran performs. In the next reaction step, the conversion of the amino group into R takes place. For example, the pyrrole ring R is formed by reaction with 2,5-dimethoxy-tetrahydrofuran in the presence of an acid. The compounds of the formula obtainable in this way

I A N Π (XV)I A N Π (XV)

· 0· 0

können anschliessend durch Halogenierung, z.B. mit N-Bromsuccinimid, in die entsprechenden Verbindungen der Formel II übergeführt werden.can then be replaced by halogenation, e.g. with N-bromosuccinimide, are converted into the corresponding compounds of formula II.

Zwischenprodukte II, worin X Niederalkoxycarbonylamino ist, erhält man beispielsweise, indem man eine entsprechende Benzofuran-2-carbonsäure mit Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt, dieses mit Natriumazid zum Säureazid umsetzt und dieses in einem Niederalkanol erhitzt.Intermediates II, wherein X is lower alkoxycarbonylamino, are obtained, for example, by converting a corresponding benzofuran-2-carboxylic acid with thionyl chloride into the acid chloride, reacting this with sodium azide to give the acid azide and heating it in a lower alkanol.

Eine erfindungsgemäss oder auf anderen Wegen erhältliche Verbin-. dung der Formel (I) kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.A compound obtainable according to the invention or in other ways. The formula (I) can be converted in a manner known per se into another compound of the formula (I).

Weist der aromatische Ring als Substituenten ein Wasserstoffatom auf, so kann dieses mit Hilfe eines Halogenierungsmittel in üblicher Weise durch ein Halogenatom ersetzt werden, bzw. mittels Hypobromsäure, Acylhypobromiten oder anderen organischen Bromverbindungen,z.B. N-Bromsuccinimid, N-Bromacetamid, N-Bromphthalimid, Pyridiniumperbromid, Dioxandibromid, l,3-Dibrom-5,5-dimethyl-hydantoin, 2,4,4,6-Tetrabrom-2,5-cyclohexadien-l-on oder Chlorierung z.B. mit N-Chlorsuccinimid oder vor allem mit elementarem Chlor.If the aromatic ring has a hydrogen atom as substituent, it can be replaced by a halogen atom in the usual way with the aid of a halogenating agent, or by means of hypobromous acid, acyl hypobromites or other organic bromine compounds, for example. N-bromosuccinimide, N-bromoacetamide, N-bromophthalimide, pyridinium perbromide, dioxane dibromide, 1,3-dibromo-5,5-dimethyl-hydantoin, 2,4,4,6-tetrabromo-2,5-cyclohexadiene-1-one or Chlorination eg with N-chlorosuccinimide or especially with elemental chlorine.

Ferner kann der Benzoteil des Ringsystems beispielsweise mit einem Niederalkanol bzw. einem Niederalkylhalogenid oder einem Phosphorsäureniederalkylester in Gegenwart von Lewis-Säuren alkyliert werden (Friedel-Crafts-Alkylierung). In einer Verbindung der Formel (I), worin der aromatische Ring A Brom enthält, kann beispielsweise das Brom durch Umsetzung mit einem Niederalkylbromid in Gegenwart eines Alkalimetalls durch Niederalkyl ersetzt werden.Further, the benzo moiety of the ring system can be alkylated with, for example, a lower alkanol or a lower alkyl halide or a lower alkyl phosphite in the presence of Lewis acids (Friedel-Crafts alkylation). For example, in a compound of formula (I) wherein the aromatic ring A contains bromine, the bromine may be replaced by lower alkyl by reaction with a lower alkyl bromide in the presence of an alkali metal.

Enthält der aromatische Ring A als Substituenten ein Wasserstoffatom, so kann dieses in an sich bekannter Weise durch eine Acylgruppe ausgetauscht werden, z.B. durch Friedel-Crafts-Acylierung durch Umsetzung eines reaktiven funktionellen Acylderivates, wie eines Halogenids oder Anhydrids, einer organischen Carbonsäure in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie Aluminium-, Antimon (III)- oder (V)-, Eisen (III)-, Zink (Il)-chlorid oder Bortrifluorid.If the aromatic ring A contains a hydrogen atom as substituent, this can be replaced by an acyl group in a manner known per se, e.g. by Friedel-Crafts acylation by reacting a reactive functional acyl derivative, such as a halide or anhydride, of an organic carboxylic acid in the presence of a Lewis acid, such as aluminum, antimony (III) or (V), iron (III), Zinc (II) chloride or boron trifluoride.

Enthält der aromatische Ring A als Substituenten Hydroxy, so lässt sich diese nach an sich bekannter Weise verethern. Die Umsetzung mit .einer Alkoholkomponente, z.B. mit einem Niederalkanol, wie Ethanol, in Gegenwart von Säuren, z.B. Mineralsäure, wie Schwefelsäure, oder von Dehydratisierungsmitteln, wie Dicyclohexylcarbodiimid, führt zu Niederalkoxy. Umgekehrt kann man Ether in Phenole spalten, indem.If the aromatic ring A contains hydroxyl as a substituent, then it can be etherified in a manner known per se. The reaction with an alcohol component, e.g. with a lower alkanol, such as ethanol, in the presence of acids, e.g. Mineral acid such as sulfuric acid or dehydrating agents such as dicyclohexylcarbodiimide results in lower alkoxy. Conversely, one can split ethers into phenols by

man die Etherspaltung mittels Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoff säure, wie Bromwasserstoffsäure, oder wie Lewissäuren, z.B. Halogeniden von Elementen der 3. Hauptgruppe, wie Bortribromid, oder mittels Pyridin-hydrochlorid oder Thiophenol durchführt.the ether cleavage by means of acids, such as mineral acids, e.g. Hydrohalic acid, such as hydrobromic acid, or as Lewis acids, e.g. Halides of elements of the 3rd main group, such as boron tribromide, or by means of pyridine hydrochloride or thiophenol performs.

Weiter lässt sich Hydroxy in Niederalkanoyloxy umwandeln, beispielsweise durch Umsetzung mit einer gewünschten Niederalkancarbonsäure, wie .Essigsäure_;oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, wie eine Prctonsäure, z.B. Chlor-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder einer Benzolsulfonsäure, in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. von Bortrifluorid-Etherat, oder in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid. Umgekehrt kann verester.tes Hydroxy, z.B. durch Basen-Katalyse, zu Hydroxy so.lvolysiert werden.Further, hydroxy can be converted to lower alkanoyloxy, for example, by reaction with a desired lower alkanecarboxylic acid, such as .acetic acid _; or a reactive derivative thereof, for example in the presence of an acid, such as a prctonic acid, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric or benzenesulfonic acid, in the presence of a Lewis acid, for example of boron trifluoride etherate, or in the presence of a water-binding agent, such as dicyclohexylcarbodiimide. Conversely, esterified hydroxy, for example by base catalysis, can be soysed to hydroxy.

Falls der Ring A durch Niederalkylthio substituiert ist, kann man diesen auf übliche Weise zu entsprechendem Niederalkansulfiny1 bzw. -sulfonyl oxidieren. Als geeignetes Oxidationsmittel .für el i υ Oxidation zur SuIfoxidstufc kommen beispielsweise anorganische»Persäuren, wie Persäuren von Mineralsäuren,^z.B. Periodsäure oder Perschwefelsäure, organische Persäuren, wie entsprechende Percarbon- oder Persulfonsäuren, z.B. Perameisen-, Peressig-, Trifluorperessig- bzw. Perbenzoesäure oder p-Toluolpersulfonsäure, oder Gemische aus Wasserstoffperoxid und Säuren, z.B. Gemisch aus Wasserstoffperoxid mit Essigsäure, in Betracht.If the ring A is substituted by lower alkylthio, it can be oxidized in the usual way to corresponding Niederalkansulfiny1 bzw. -sulfonyl. Suitable oxidizing agents for the oxidation to the sulfoxide stage are, for example, inorganic peracids, such as peracids of mineral acids, e.g. Periodic acid or persulfuric acid, organic peracids such as corresponding percarboxylic or persulfonic acids, e.g. Permic, peracetic, trifluoroperacetic or perbenzoic acid or p-toluenesulfonic acid, or mixtures of hydrogen peroxide and acids, e.g. Mixture of hydrogen peroxide with acetic acid, into consideration.

Häufig führt man die Oxidation in Gegenwart von geeigneten Katalysatoren durch, wobei als Katalysatoren geeignete Säuren, wie gegebenenfalls substituierte Carbonsäuren, z.B. Essigsäure oder Tr iflucressigsäure, oder Uebergangsmetalloxide, wie Oxide von Elementen der Nebengruppen, z.B. Vanadium-, Molybdän- oder Wolframoxid, zu nennen sind. Die Oxidation wird unter milden Bedingungen, z.B. bei Temperaturen von etwa -50° bis etwa +10O⁰C, durchgeführt. Die Oxidation zur Sulfonstufe kann man auch mit Distickstofftetroxid als Katalysator in Gegenwart von Sauerstoff bei tiefen Temperaturen entsprechend durchführen, ebenso wie die direkte Oxidation des Nieder-Frequently, the oxidation is carried out in the presence of suitable catalysts, suitable acids as catalysts, such as optionally substituted carboxylic acids, for example acetic acid or Tr iflucressigsäure, or transition metal oxides, such as oxides of elements of the subgroups, for example, vanadium, molybdenum or tungsten oxide, call are. The oxidation is carried out under mild conditions, for example at temperatures of about -50 ° to about + 10O ⁰ C. The oxidation to the sulfone can also be carried out with dinitrogen tetroxide as a catalyst in the presence of oxygen at low temperatures, as well as the direct oxidation of the lower

ο ο β ο ο ο ο _ο ^β ο ο -ο ο β ο ο ο ο _{ο ο} ^β ο ο -

alkylthio zum Niederalkansulfonyl. Jedoch setzt man hierbei üblicherweise das Oxidationsmittel im Ueberschuss ein.alkylthio to Niederalkansulfonyl. However, this usually involves the use of the oxidizing agent in excess.

Wasserstoff R kann beispielsweise durch Alkylierung, z.B. mit einem reaktionsfähigen veresterten Alkohol der Formel R-OH, z.B. einem, entsprechenden Halogenid oder einem Sulfonyloxy-Derivat, insbesondere in Gegenwart einer starken Base, in Alkyl R übergeführt' werden. Die Alkylierung kann auch z.B. durch eine vorgelagerte Substitution von Wasserstoff R durch Halogen und anschliessende Umsetzung mit Metallverbindungen der Formel R-Me erfolgen wobei Me z.B. für ein Alkalimetall, Erdalkalimetallhalogenid oder Li-Cu steht.Hydrogen R can be prepared, for example, by alkylation, e.g. with a reactive esterified alcohol of the formula R-OH, e.g. a corresponding halide or a sulfonyloxy derivative, in particular in the presence of a strong base, converted into 'alkyl R'. The alkylation may also be e.g. by an upstream substitution of hydrogen R by halogen and subsequent reaction with metal compounds of the formula R-Me, wherein Me e.g. represents an alkali metal, alkaline earth metal halide or Li-Cu.

•Enthalten die Verbindungen der Formel (I) ungesättigte Reste, wie Niederalkenyl oder Niederalkenylengruppierungen, können diese in an sich bekannter Weise in gesättigte Reste überführt werden. So erfolgt beispielsweise die Hydrierung von Mehrfachbindungen durch katalytische Hydrierung in Gegenwart \on Hydrierungskatalysatoren, wobei hierfür z.B. Edelmetalle bzw. deren Derivate, z.B. Oxide, geeignet, sind wie Nickel, Raney-Nickel, Palladium, Platinoxid, die gegebenenfalls auf Trägermaterialien, z.B. auf Kohle oder Calciumcarbonat, aufgezogen sein können. Die Hydrierung kann vorzugsweise bei Drucken zwischen 1 und etwa 100 at. und bei Temperaturen zwischen etwa -80° bis etwa 200⁰C, vor allem zwischen Raumtemperatur und etwa 100⁰C durchgeführt werden. Die Reaktion erfolgt zweckmässig in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Niederalkanol, z.B. Ethanol, Isopropanol oder n-Butanol, einem Ether, z.B. Dioxan, oder einer Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure.If the compounds of the formula (I) contain unsaturated radicals, such as lower alkenyl or lower alkenylene groups, these can be converted into saturated radicals in a manner known per se. Thus, for example, the hydrogenation of multiple bonds by catalytic hydrogenation in the presence of hydrogenation ¬ catalysts, for this purpose, for example, noble metals or their derivatives, for example oxides are suitable, such as nickel, Raney nickel, palladium, platinum oxide, optionally on support materials, eg on carbon or calcium carbonate. The hydrogenation may preferably be at at pressures between 1 and about 100., And are carried out at temperatures between about -80 ° to about 200 ⁰ C, in particular between room temperature and about 100 ⁰ C. The reaction is conveniently carried out in a solvent such as water, a lower alkanol, for example ethanol, isopropanol or n-butanol, an ether, for example dioxane, or a lower alkanecarboxylic acid, for example acetic acid.

Umgekehrt können in cyclischen Systemen R„ eine oder mehrere Mehrfachbindungen eingeführt werden. Hierzu verwendet man geeignete Dehydrierungsmittel, beispielsweise Nebengruppenelemente, vorzugsweise solche der VIII Nebengruppe des Periodensystems, z.B. Palladium oder Platin, oder entsprechende Edelmetallderivate, z.B. Ruthenium-triphenylphosphid-chlorid, wobei die Mittel auf geeigneten Träger-Conversely, in cyclic systems R "one or more multiple bonds can be introduced. For this purpose, suitable dehydrating agents, for example subgroup elements, preferably those of the VIII subgroup of the Periodic Table, e.g. Palladium or platinum, or corresponding noble metal derivatives, e.g. Ruthenium triphenyl phosphide chloride, the agents being suitably supported

materialien aufgezogen sein können. Weitere bevorzugte Dehydrierungsmittel sind beispielsweise Chinone, wie p-Benzochinone, z.B. Tetrachlor-p-benzochinon oder 2,3~Dichlor-5,ö-dicyäno-p-benzochinon, oder wie Anthrachinone, Phenanthren-9,10-chinon. Fener können N-Halogensuccinimide,. wie N-Chlorsuccinimid, Manganverbindungen, wie Bariummanganat oder Mangandioxid, und Selenderivate, wie Selendioxid oder Diphenylselenium-bis-trifluoracetat, verwendet werden.materials can be raised. Other preferred dehydrating agents are, for example, quinones such as p-benzoquinones, e.g. Tetrachloro-p-benzoquinone or 2,3-dichloro-5, 6-dicyano-p-benzoquinone, or anthraquinones, phenanthrene-9,10-quinone. Feners can be N-halosuccinimides ,. such as N-chlorosuccinimide, manganese compounds such as barium manganate or manganese dioxide, and selenium derivatives such as selenium dioxide or diphenylselenium bis-trifluoroacetate.

Salze von Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So erhält man beispielsweise Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) durch Behandeln mit einer Säure oderSalts of compounds of the formula (I) can be prepared in a manner known per se. Thus, for example, acid addition salts of compounds of the formula (I) are obtained by treatment with an acid or

einem geeigneten Ionenaustauscherreagenz. Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführt werden, Säureadditionssalze z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.a suitable Ionenaustauscherreagenz. Salts may be converted to the free compounds in a conventional manner, acid addition salts e.g. by treating with a suitable basic agent.

Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.As a result of the close relationship between the new compound in free form and in the form of its salts, the corresponding salts or the free compound are to be understood as meaningful and appropriate in the preceding and following among the free compound or its salts.

Die neuen Verbindungen einschliesslich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.The new compounds, including their salts, may also be obtained in the form of their hydrates or may include other solvents used for crystallization.

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in-Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemische derselben, z.B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, wie Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisornerengemische oder Racematgeraische, vorliegen.The novel compounds may be in the form of one of the possible isomers, or mixtures thereof, e.g., depending on the choice of starting materials and procedures. depending on the number of asymmetric carbon atoms, as pure optical isomers, such as antipodes, or as mixtures of isomers, such as racemates, Diastereoisorerengemische or Racematgeraische present.

Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Isomeren, Diastereomeren oder Racemate aufgetrenntResulting diastereomer mixtures and racemate mixtures can be separated in a known manner in the pure isomers, diastereomers or racemates due to the physico-chemical differences of the constituents

werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Oberführung in diastereomere Salze oder Ester, . z. B. durch Umsetzung eines sauren Endstoffes mit einer mit der racemischen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base oder einer optisch aktiven Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat davon, und Trennung des auf diese Weise erhaltenen Diastereomerengemisches, z« B, auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen das gewünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kann. Vorteilhaft isoliert man das wirksamere Enantiomere.be, for example, by chromatography and / or fractional crystallization. Racemates obtained can furthermore be decomposed by known methods into the optical antipodes, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by top conduction into diastereomeric salts or esters. z. By reacting an acidic end product with an optically active base forming salts with the racemic acid or an optically active carboxylic acid or a reactive derivative thereof, and separating the diastereomeric mixture thus obtained, by virtue of their various solubilities, into Diastereomers from which the desired enantiomer can be released by the action of suitable means. Advantageously, one isolates the more effective enantiomer.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes bzw, Derivats verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.The invention also relates to those embodiments of the process according to which one starts from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carries out the missing steps or uses a starting material in the form of a salt or derivative or in particular forms under the reaction conditions.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugs-r weise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen ". führen. Neue Ausgangsstoffe, die speziell .für die Herstellung der Verbindungen der Formel I entwickelt wurden, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden eben-In the process of the present invention, preference is given to using those starting materials which lead to the compounds described above as being particularly valuable. "" New starting materials which have been specially developed for the preparation of the compounds of the formula I are their use and processes for their preparation Production also form

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falls einen Gegenstand der Erfindung, wobei R., R₉ und A die für die Jeweils bevorzugten Verbindungsgruppen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben.if an object of the invention, wherein R., R ₉ and A have the meanings given for the respective preferred compound groups of the formula I.

AusfphrunpsbeispielAusfphrunpsbeispiel

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken, Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The following examples illustrate the invention described above; However, they should not limit their scope in any way, temperatures are given in degrees Centigrade.

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Beispiel 1: Eine Lösung von 2,41 g (10,0 rni-lol) 3,5-Dimethyl-2-methoxy-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran in 5 ml abs. Dioxan wird mit 20 ml einer ca. 0,75 molaren Bromwasserstoff-Lösung in abs. Dioxan versetzt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel mit Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert. ümkristallisation aus Dibutylether ergibt 3,5-Dimethyl-6-(pyrrol-l-yl)-benzo£uran-2(3H)-on vom Smp. 61-63°. Example 1: A solution of 2.41 g (10.0 mmol) of 3,5-dimethyl-2-methoxy-6- (pyrrol-1-yl) -benzofuran in 5 ml of abs. Dioxane is mixed with 20 ml of an approximately 0.75 molar hydrogen bromide solution in abs. Dioxane and stirred for 24 hours at room temperature. Subsequently, the mixture is concentrated on a vacuum rotary evaporator. The residue is partitioned between water and methylene chloride. The organic phases are washed with water, combined, dried over sodium sulfate and concentrated on a vacuum rotary evaporator. The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride as the eluent. Recrystallization from dibutyl ether gives 3,5-dimethyl-6- (pyrrol-1-yl) -benzoanan-2 (3H) -one, mp. 61-63 °.

Das Ausgangsmaterial kann z.B. folgendermass'en hergestellt werden: 59 g 4-Methyl-3-(2-methyl-3-oxo-butyl)-maleinsäureanhydrid und 240 g Dibenzylammoniumbenzoat werden in 1000 ml Benzol am Wasserabscheider 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Das erhaltene OeI kristallisiert aus Isopropylether. Man erhält so das 2-(4-Dibenzylamino-2-hydroxy-5-methyl-phenyl)-propionsäure-dibenzylamid vom Smp. 14O-141°C.The starting material may e.g. 59 g of 4-methyl-3- (2-methyl-3-oxobutyl) -maleic anhydride and 240 g of dibenzylammonium benzoate are refluxed in 1000 ml of benzene on a water separator for 48 hours. It is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel. The resulting OeI crystallized from isopropyl ether. This gives the 2- (4-dibenzylamino-2-hydroxy-5-methyl-phenyl) -propionic acid dibenzylamide of mp. 14O-141 ° C.

20 g 2-(4-Dibenzylamino-2-hydroxy-5-methy1-phenyl)-propionsäure-dibenzylamid werden in 40 ml 2n-Salzsäure und 40 ml Eisessig 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen Ether und ln-Natronlauge verteilt. Durch Ansäuern auf pH 1 mit Salzsäure und Extrahieren mit Ether erhält man die 2-[4-Dibenzylamino-2-hydroxy-5-methyl-phenyl)-propionsäure, die zur Reinigung in Methylenchlorid gelöst und an Kieselgel chromatographiert wird. Die farblosen Kristalle schmelzen bei 174-175°C. 5 g davon werden in 50 ml Ether gelöst und mit 6 g Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach 30 Minuten wird vom gebildeten Harnstoff abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Man erhält so das 6-Dibenzylamino-3,5-dimethyl-benzofuran-2(3H)-on vom Smp. 122-123°C.20 g of 2- (4-dibenzylamino-2-hydroxy-5-methyl-1-phenyl) -propionic acid dibenzylamide are refluxed in 40 ml of 2N hydrochloric acid and 40 ml of glacial acetic acid for 3 hours. It is then evaporated to dryness in vacuo and the residue is partitioned between ether and 1N sodium hydroxide solution. Acidification to pH 1 with hydrochloric acid and extraction with ether gives the 2- [4-dibenzylamino-2-hydroxy-5-methyl-phenyl) -propionic acid, which is dissolved in methylene chloride for purification and chromatographed on silica gel. The colorless crystals melt at 174-175 ° C. 5 g thereof are dissolved in 50 ml of ether and treated with 6 g of dicyclohexylcarbodiimide. After 30 minutes, filtered from the urea formed and the filtrate was evaporated to dryness. This gives the 6-dibenzylamino-3,5-dimethyl-benzofuran-2 (3H) -one, mp. 122-123 ° C.

Zu einer Lösung von 3,57 g (10,0 mMol) 6-Dibenzylamino-3,5-dimethyl-To a solution of 3.57 g (10.0 mmol) of 6-dibenzylamino-3,5-dimethyl

- 26 benzofuran-2(3H)-on in 45 ml abs. Aceton werden 1,53 g (12,0 mMol) Dimethylsulfat und 1,65 g (12,0 mMol) Kaliumcarbonat gegeben und 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend auf Eis gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel mit n-Hexan/ Methylenchlorid (2:1) als Laufmittel chromatographiert. Umkristallisation aus η-Hexan ergibt 6-Dibenzylamino-3,5-dimethyl-2-methoxy-benzofuran vom Smp. 130-132°.- 26 benzofuran-2 (3H) -one in 45 ml abs. Acetone, 1.53 g (12.0 mmol) of dimethyl sulfate and 1.65 g (12.0 mmol) of potassium carbonate are added and heated to reflux for 8 hours. The reaction mixture is then poured onto ice and extracted several times with methylene chloride. The organic phases are washed with water, combined, dried over sodium sulfate and concentrated on a vacuum rotary evaporator. The residue is chromatographed on silica gel with n-hexane / methylene chloride (2: 1) as the eluent. Recrystallization from η-hexane gives 6-dibenzylamino-3,5-dimethyl-2-methoxy-benzofuran, mp. 130-132 °.

3,71 g (10,0 mMol) 6-Dibenzylamino-3,5-dimethyl-2-methoxy-benzofuran werden in 40 ml Dioxan gelöst und mit 370 mg Palladium auf Kohle (5 %) bei Raumtemperatur unter Normaldruck mit Wasserstoff reduziert. Anschliessend wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 6-Amino-3,5-dimethyl-2-methoxy-benzofuran vom Srap. 132-134°.3.71 g (10.0 mmol) of 6-dibenzylamino-3,5-dimethyl-2-methoxy-benzofuran are dissolved in 40 ml of dioxane and reduced with 370 mg of palladium on carbon (5%) at room temperature under atmospheric pressure with hydrogen. It is then filtered, the filtrate is evaporated to dryness and recrystallized from methanol. This gives the 6-amino-3,5-dimethyl-2-methoxy-benzofuran Srap. 132-134 °.

1,91 g (10,0 mMol) 6-Amino-3,5-dimethyl-2-methoxy-benzofuran werden in 20 ml Dioxan gelöst und unter Rühren bei Raumtemperatur mit 2,6 g (20,0 mMol) 2,5-Dimethoxy-tetrahydrofuran und 1,4 ml 37 %iger Salzsäure versetzt. Nach 30 Minuten wird mit Methylenchlorid verdünnt und die wässrige Phase abgetrennt. Die- organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel mit n-Hexan/ Methylenchlorid (2:1) als Laufmittel chromatographiert. Umkristallisation aus η-Hexan ergibt 3,5-Dimethyl-2-rnethoxy-6- ' (pyrrol-l-yl)benzofuran vom Smp. 72-74°.1.91 g (10.0 mmol) of 6-amino-3,5-dimethyl-2-methoxy-benzofuran are dissolved in 20 ml of dioxane and stirred at room temperature with 2.6 g (20.0 mmol) 2.5 -Dimethoxy-tetrahydrofuran and 1.4 ml of 37% hydrochloric acid. After 30 minutes, dilute with methylene chloride and separate the aqueous phase. The organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated on a vacuum rotary evaporator. The residue is chromatographed on silica gel with n-hexane / methylene chloride (2: 1) as the eluent. Recrystallization from η-hexane gives 3,5-dimethyl-2-rnethoxy-6- '(pyrrol-1-yl) benzofuran, mp. 72-74 °.

Beispiel 2: Eine Lösung von 2,41 g (10,0 mMol) 3,5~Dimethyl-2-methoxy-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran in 25 ml abs. Methylenchlorid wird mit Aceton/Trockeneis auf -7O⁰C gekühlt und während 5 Minuten tropfenweise mit 5 ml einer 2,0-molaren Bortribromid-Lösung in abs. Methylenchlorid versetzt. Anschliessend wird noch 15 Minuten unter Kühlung weitergerührt, dann mit Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Die Methylenchloridphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat Example 2: A solution of 2.41 g (10.0 mmol) of 3,5-dimethyl-2-methoxy-6- (pyrrol-1-yl) -benzofuran in 25 ml abs. Methylene chloride is cooled with acetone / dry ice to -7O ⁰ C and 5 minutes dropwise with 5 ml of a 2.0 molar boron tribromide solution in abs. Methylene chloride added. The mixture is then further stirred for 15 minutes under cooling, then treated with water and the organic phase separated. The methylene chloride phase is washed with water over sodium sulfate

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getrocknet und am Vakuumrotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wird am Kieselgel-mit Methylenchlorid als Laufmittel chromatographiert. Umkristallisation aus Dibutylether ergibt 3,5-Dimethyl-6-(pyrrol-l-dried and concentrated on a vacuum rotary evaporator. The residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride as the eluent. Recrystallization from dibutyl ether gives 3,5-dimethyl-6- (pyrrole-1)

yl)-benzofuran-2(3H)-on vom Smp. 61-63°C. yl) -benzofuran-2 (3H) -one of mp. 61-63 ° C.

Beispiel 3: Ein Gemisch aus 1,9 g (5,9 mMol) Quecksilber(II)-acetat und 30 ml Trifluoressigsäure wird mit 1,3 g (4,2 mMol) 2-Brom-3,5-dimethyl-6-morpholino-benzofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend Stunden bei 5°C gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand zunächst mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit 6 N Salzsäure versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhaltene Rückstand wird mit Petroläther/Aether an Kieselgel chromatographiert. Es resultiert 3,5-Dimethyl-6-morpholino-2(3H)-benzofuranon vom Smp. 1O3-1O4°G.EXAMPLE 3 A mixture of 1.9 g (5.9 mmol) of mercuric acetate and 30 ml of trifluoroacetic acid is mixed with 1.3 g (4.2 mmol) of 2-bromo-3,5-dimethyl-6- morpholino-benzofuran. The reaction mixture is stirred for one hour at room temperature and then kept at 5 ° C for hours. The solvent is removed in vacuo, the residue is first treated with saturated sodium bicarbonate solution and then with 6 N hydrochloric acid and extracted with diethyl ether. The residue obtained after drying and evaporation of the organic phase is chromatographed on silica gel with petroleum ether / ether. The result is 3,5-dimethyl-6-morpholino-2 (3H) -benzofuranone, mp. 1O3-1O4 ° G.

Das Ausgangsmaterial kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden:The starting material can be prepared, for example, as follows:

Zu einer Suspension von 61,25 g (0,.4 Mol) 4-Methyl-3-nitrophenol, 60,8 g (0,44 Mol) gemahlenem Kaliumcarbonat, 39,9 g (0,267 Mol) Natriumiodid und 900 ml Dimethylformamid werden bei Raumtemperatur unter Rühren während 30 Minuten 40,7 g (0,44 Mol) Chloraceton getropft. Nach weiteren 3 Stunden bei Raumtemperatur wird genutscht und der Rückstand mit Dimethylformamid nachgewaschen. Die organische Lösung wird im Vakuum eingedampft und das erhaltene Rohprodukt zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Der nach dem Trocknen und Entfernen des Methylenchlorids verbleibende Rückstand wird mit Petrolether/Methylenchlorid an Kieselgel chromatographiert. Nachfolgende Umkristallisation aus Methylenchlorid/Petrolether ergibt l-(4-Methyl-3-nitrophenoxy)-2-propanon vom Smp. 84-86°C.To a suspension of 61.25 g (0, 4 mol) of 4-methyl-3-nitrophenol, 60.8 g (0.44 mol) of ground potassium carbonate, 39.9 g (0.267 mol) of sodium iodide and 900 ml of dimethylformamide At room temperature with stirring for 30 minutes 40.7 g (0.44 mol) of chloroacetone was added dropwise. After a further 3 hours at room temperature, the mixture is sucked and the residue is washed with dimethylformamide. The organic solution is evaporated in vacuo and the crude product obtained is partitioned between methylene chloride and water. The residue remaining after drying and removal of the methylene chloride is chromatographed on silica gel with petroleum ether / methylene chloride. Subsequent recrystallization from methylene chloride / petroleum ether gives 1- (4-methyl-3-nitrophenoxy) -2-propanone, mp. 84-86 ° C.

Ein Gemisch aus 96,2 g (0,46 Mol) l-(4-Methyl-3-nitrophenoxy)-2-propanon, 10 g 5 % Pd/C und 960 ml Dioxan wird während 6 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Anschliessend wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene RückstandA mixture of 96.2 g (0.46 mol) of 1- (4-methyl-3-nitrophenoxy) -2-propanone, 10 g of 5% Pd / C and 960 ml of dioxane is hydrogenated for 6 hours at room temperature. Subsequently, the catalyst is filtered off and evaporated in vacuo. The residue obtained

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wird in 2,5 1 Ethanol aufgenommen, mit 400 ml konz. Salzsäure versetzt und während 30 Stunden am Rückfluss gekocht.- Das Ethanol wird im Vakuum entfernt, der Rückstand mit Eiswasser verdünnt, mit 6 N Natronlauge alkalisch gestellt und mit Ether ausgezogen.is taken up in 2.5 1 of ethanol, with 400 ml of conc. Hydrochloric acid and boiled for 30 hours at reflux. The ethanol is removed in vacuo, the residue diluted with ice water, made alkaline with 6 N sodium hydroxide solution and extracted with ether.

Das nach dem Trocknen und Eindampfen der organischen Phase erhaltene Rohprodukt wird"mit Methylenchlorid/Aceton an Kieselgel chromatögraphiert. Umkristallisation der reinen Fraktionen aus Petrolether ergibt 6-Amino-3,5-dimethylbenzofuran vom Smp. 64-65°.Recrystallization of the pure fractions from petroleum ether gives 6-amino-3,5-dimethylbenzofuran, mp. 64-65 °.

Ein Gemisch aus 22,8 g (0,141 Mol) 6-Amino-3,5-dimethylbenzofuran, 65,8 g (0,283 Mol) 2,2'-Dibrom-diethylether, 36,1 g (.0,27.9 Mol) N-Ethyl-diisopropylamin und 210 ml Ethanol wird während 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Der nach dem Entfernen des Ethanols im Vakuum erhaltene -Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen und zweimal mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet, eingedampft und das Rohprodukt mit Petrolether/Ether an Kieselgel chromatographiert. Der Ueberschuss an 2,2'-Dibromdiethylether wird am Wasserstrahlvakuum über eine Vigreux-Kolonne entfernt und der Rückstand mittels Fest-A mixture of 22.8 g (0.141 mol) of 6-amino-3,5-dimethylbenzofuran, 65.8 g (0.283 mol) of 2,2'-dibromo-diethyl ether, 36.1 g (.0.27.9 mol) of N Ethyl-diisopropylamine and 210 ml of ethanol is refluxed for 16 hours. The residue obtained after removal of the ethanol in vacuo is taken up in methylene chloride and washed twice with dilute sodium bicarbonate solution. The organic phase is dried, evaporated and the crude product chromatographed on silica gel with petroleum ether / ether. The excess of 2,2'-Dibromdiethylether is removed in a water jet vacuum on a Vigreux column and the residue by means of solid

_2 körperdestillation (110-115V4-10 tor'r) gereinigt. Man erhäl 3,5-Dimethyl-o-morpholino-benzofuran vom Smp. 69-70°._2 body distillation (110-115V4-10 tor'r) cleaned. Obtained 3,5-dimethyl-o-morpholino-benzofuran, mp. 69-70 °.

Ein Gemisch aus 2,3 g (0,01 Mol) 3,5-Dimethyl-6-morpholino-benzofuran und 65 ml 95 prozentiges tert.-Butanol wird während 5 Minuten portionenweise mit 2,1 % (0,015 Mol) N-Brom-succinimid versetzt und anschliessend während 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei 30°C im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organische Phase wird mit Sole gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, Methylenchlorid) und Umkristallisation der reinen Fraktionen aus Aether/Petroläther ergibt 2-Brom-3,5-dimethyl-6-morpholino-benzofuran· vom Smp. 95-97⁰C.A mixture of 2.3 g (0.01 mol) of 3,5-dimethyl-6-morpholino-benzofuran and 65 ml of 95 percent tert-butanol is added portionwise over 5 minutes with 2.1% (0.015 mol) of N-bromo -succinimide and then stirred for 48 hours at room temperature. The solvent is removed at 30 ° C in vacuo and the residue partitioned between methylene chloride and water. The organic phase is washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated in vacuo. Purification of the residue by column chromatography (silica gel, methylene chloride) and recrystallization of the pure fractions from ether / petroleum ether gives 2-bromo-3,5-dimethyl-6-morpholino-benzofuran · of the mp. 95-97 ⁰ C.

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Beispiel 4: In analoger Weise wie in Beispiel 1 bis 3 beschrieben kann man ferner herstellen:Example 4: In a manner analogous to that described in Examples 1 to 3, it is also possible to prepare:

3-Methyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 118-121°C; 3-Methyl-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 101-103⁰C; _J3-Methyl-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 78-8O°C; 6-(Hexahydroazepin-l-yl)-3-methy1-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 57-59⁰C; 3,5-Dimethyl-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 67-69°C; 3,5-Dimethyl-6--morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 108-109°C; 3,4-Dimethyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 95-96°C; ' 3-methyl-6-morpholino-benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 118-121 ° C; 3-Methyl-6- (pyrrolidin-l-yl) benzofuran-2 (3H) -one, mp 101-103 ⁰ C. _J 3-methyl-6- (piperidin-1-yl) -benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 78-80 ° C; . 6- (hexahydro-azepin-l-yl) -3-methy1-benzofuran-2 (3H) -one, mp 57-59 ⁰ C; 3,5-dimethyl-6- (pyrrolidin-1-yl) -benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 67-69 ° C; 3,5-dimethyl-6-morpholino-benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 108-109 ° C; 3,4-dimethyl-6-morpholino-benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 95-96 ° C; '

5-Chlor-3-methyl'-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 103-105°C. 5-Chlor-3-methyl-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 112-113⁰C; 5-Chlor-3-methyl-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzofuran-2(3-H)-on, Smp. 6O-62°C; 5-Brom-3-methyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 99-10O⁰C; 5-Brom-3-methyl-6(pyrrolidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 73-75°C; 5-Brom-3,4-dimethyl-6-morpholino-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 146-149°C; 5-Chlor-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 129-131⁰C; 6-(4-Morpholino)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 153-155°C; 5-Chlor-3-methyl-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 100-101⁰C;5-Chloro-3-methyl'-6-morpholino-benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 103-105 ° C. 5-chloro-3-methyl-6- (piperidin-l-yl) benzofuran-2 (3H) -one, mp 112-113 ⁰ C. 5-chloro-3-methyl-6- (pyrrolidin-1-yl) -benzofuran-2 (3-H) -one, m.p. 6O-62 ° C; 5-bromo-3-methyl-6-morpholino-benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 99-10O ⁰ C; 5-bromo-3-methyl-6 (pyrrolidin-1-yl) -benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 73-75 ° C; 5-bromo-3,4-dimethyl-6-morpholino-benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 146-149 ° C; 5-chloro-6- (piperidin-l-yl) benzofuran-2 (3H) -one, mp 129-131 ⁰ C. 6- (4-morpholino) -benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 153-155 ° C; 5-chloro-3-methyl-6- (pyrrol-l-yl) benzofuran-2 (3H) -one, mp 100-101 ⁰ C.

3,5-Dimethyl-6-(hexahydroazepin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 58-6O°C; 3,5-Dimethyl-6-(piperidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 61-63°C;3,5-dimethyl-6- (hexahydroazepin-1-yl) -benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 58-60 ° C; 3,5-dimethyl-6- (piperidin-1-yl) -benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 61-63 ° C;

5-Ethyl-3-methyl-6-(pyrrolidin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, OeI; 3-Methyl-6-(pyrrolidin-l-yl)-4,5-tetramethylen-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 99-101⁰C;5-ethyl-3-methyl-6- (pyrrolidin-1-yl) -benzofuran-2 (3H) -one, OeI; 3-Methyl-6- (pyrrolidin-l-yl) -4,5-tetramethylene-benzofuran-2 (3H) -one, mp 99-101 ⁰ C.

3,5-Dimethyl-6-(3-pyrrolin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp.68-69⁰C; 3,5-Dimethyl-6-(indolin-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on; K = 220⁰C; 3,5-Dimethyl-6-(indol-l-yl)-benzofuran-2-(3H)-on; K = 220°C;3,5-dimethyl-6- (3-pyrroline-l-yl) benzofuran-2 (3H) -one, Smp.68-69 ⁰ C; 3,5-dimethyl-6- (indolin-l-yl) benzofuran-2 (3H) -one; K = 220 ^° C; 3,5-dimethyl-6- (indol-l-yl) benzofuran-2- (3H) -one; K = 220 ° C;

DU j \J\J J.DU j \ J \ J J.

3,5-Dimethyl-6-(cis-3,4-dimethyl-pyrrölidin-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, ^K _Po,ooi^{= 210}°^c'3,5-dimethyl-6- (cis-3,4-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -benzofuran-2 (3H) -one, ^K _P o ooi ^{= 210} ° ^C '

3,5-Dimethyl-6-(trans-3,4-dimethyl-pyrrölidin-l-yl)-benzofuran-2-(3H)-on, Smp. 1O4-1O5°C;3,5-dimethyl-6- (trans-3,4-dimethyl-pyrrolidin-1-yl) -benzofuran-2- (3H) -one, m.p. 10 4 -105 ° C;

3,5-Dimethyl-6-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)-benzofuran-2(3H)-on, Smp. 94-95°C.3,5-dimethyl-6- (2,5-dimethylpyrrol-1-yl) -benzofuran-2 (3H) -one, m.p. 94-95 ° C.

Claims (13)

- 30 - Erfindunqsanspruch- 30 - Invention claim ¹ ' ο
ο „ ί» ¹ 'ο
ο "ί» - 33 -- 33 - fa *1
R., Ii fa * 1
R., II ^Rc ^R c worin R. Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R₂ jeweils 5- bis Bgliedriges Niederalkylenamino, Niederalkenylenamino, Aza-niederalkylen-amino, N'-Niederalkyl· aza-niederalkylen-amino, Aza-niederalkenylen-amino, N'-Niederalkylaza-niederalkenylen-amino, Oxa- bzw. Thianiederalkylen-amino, Isoindol-2-yl, Isoindolin-2-yl, Indolin-1-yl oder Indol-1-yl darstellt und R , R, sowie R unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl oder Nitro bedeuten oder R gemein-wherein R ₁ is hydrogen or lower alkyl, R _{2 are} each 5-membered lower alkyleneamino, lower alkenyleneamino, aza-lower alkylene-amino, N'-lower alkyl-aza-lower alkylene-amino, aza-lower-alkenylene-amino, N'-lower alkylaza-lower alkenylene-amino , Oxo or thi-lower alkylene-amino, isoindol-2-yl, isoindolin-2-yl, indolin-1-yl or indol-1-yl and R, R and R independently of one another are hydrogen, lower alkyl, hydroxy-lower alkyl, halo-lower alkyl, Lower alkenyl, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanesulfinyl, lower alkanesulfonyl, hydroxy, halogen, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl or nitro or R sam mit R, 3- oder 4gliedriges Alkylen darstellen und R die vorstehend für R angegebenen Bedeutungen hat, oder deren Salze herstellt.sam with R, 3- or 4-membered alkylene and R has the meanings given above for R, or produces their salts. 1. Verfahren zur Herstellung von Benzofuranonen der allge meinen Formel1. A process for the preparation of benzofuranones of the general formula my worin R. für.'Wasserstoff oder einen aliphatischen Rest steht, Rp eine durch einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest disubstituierte Aminogruppe bedeutet und der aromatische Ring A zusätzlich substituiert sein kann, und ihrer Salze, Tautomeren und/oder Isomeren, gekennzeichnet dadurch, daß man in einer Verbindung der Formelwherein R. is hydrogen or an aliphatic radical, Rp is an amino group disubstituted by a divalent hydrocarbon radical and the aromatic ring A may additionally be substituted, and their salts, tautomers and / or isomers, characterized in that in a compound the formula ^Aii /-χ · (id. ^A ii / -χ · (id. ^R2 ^R 2 worin X einen in Hydroxy Qberführbaren Rest bedeutet, oder in einem Salz davon X in Hydroxy überführt und, wenn erwünscht,, ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung in eine andere freie Verbindung oder in ein.Salz überführt und/oder gewünschten falls ein verfahrensgemäß erhältliches Isomerengemisch in ihre Komponenten auftrennt.wherein X represents a radical which can be converted into hydroxy, or converts X into hydroxy in a salt thereof and, if desired, converts a salt obtainable according to the process into the free compound or into another salt, and / or, if desired, a free one obtainable by the process Compound is converted into another free compound or in a.Salz and / or desired if an isomer mixture obtainable according to the invention is separated into its components. - 31 -- 31 - 2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man von einer Verbindung der Formel II, worin X eins veresterte Hydroxygruppe, eine verätherte Hydroxy- oder Mercaptogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe darstellt, oder einem Salz davon ausgeht.2. The method according to item 1, characterized in that one starts from a compound of formula II wherein X is an esterified hydroxy group, an etherified hydroxy or mercapto group or an optionally substituted amino group, or a salt thereof. 3. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man von einer Verbindung der Formel II, worin X Niederalkoxy ist, oder einem Salz davon ausgeht.3. The method according to item 1, characterized in that starting from a compound of formula II, wherein X is lower alkoxy, or a salt thereof. 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel II mit einer Mineralsäure oder einer Lewissäure behandelt,4. Process according to one of the items 1 to 3, characterized in that a compound of the formula II is treated with a mineral acid or a Lewis acid, 5. Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß man in einem organischen Lösungsmittel arbeitet.5. The method according to item 4, characterized in that one works in an organic solvent. 6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin X für Halogen steht,6. The method according to item 1, characterized in that starting from a compound of formula II, wherein X is halogen, 7. Verfahren nach einem der Punkte 1 oder 6, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel II, worin X für Halogen steht, mit einer Säure und einem Schwermetallsalz behandelt,7. Process according to one of the items 1 or 6, characterized in that a compound of the formula II in which X is halogen is treated with an acid and a heavy metal salt, 8. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formel (I), worin R. Wasserstoff oder einen gesättigten und unsubstituierten aliphatischen Rest bedeutet, R₂ eine durch einen zwei-8. The method according to any one of items 1 to 7, characterized in that compounds of the formula (I) wherein R. is hydrogen or a saturated and unsubstituted aliphatic radical, R ₂ a by a two- - 32 -- 32 - wertigen aliphatischen Rest, der auch durch Aza, N-Niederalkylaza, Oxa oder Thia unterbrochen sein kann, disubstituierte Aminogruppe darstellt und der aromatische Ring A zusätzlich durch einen aliphatischen Rest, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulfinyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert oder, bis auf R₂, unsubstituiert ist, oder deren Salze herstellt.aliphatic radical which may also be interrupted by aza, N-lower alkylaza, oxa or thia, disubstituted amino group and the aromatic ring A additionally by an aliphatic radical, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanesulfinyl, lower alkanesulfonyl, hydroxy, halogen, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl and / or nitro mono- or polysubstituted or unsubstituted, except for R ₂ , or the salts thereof. 9. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formel (I), worin R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, R₂ eine durch Niederalkylen, Niederalkenylen, Aza-niederalkylen, N¹-Niederalkylaza-niederalkylen, Aza-niederalkenylen, N¹-Niederalkylaza-niederalkenylen oder Oxa- bzw. Thianiederalkenylen disubstituierte Aminogruppe, wobei Niederalkylen bzw. Niederalkenylen jeweils 4- bis 10 C-Atome aufweist und auch verzweigt sein kann sowie-mit einem oder zwei Benzosystemen ortho-anelliert sein kann, darstellt und der aromatische Ring A zusätzlich durch Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Niederalkenyl, gegebenenfalls verzweigtes 3- oder 4gliedriges Alkylen, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkansulf inyl, Niederalkansulfonyl, Hydroxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Niederalkanoyl und/oder Nitro ein- oder mehrfach substituiert oder, bis auf R₂, unsubstituiert ist, oder deren Salze herstellt,9. Process according to one of the items 1 to 7, characterized in that compounds of the formula (I) in which R _{1 is} hydrogen or lower alkyl, R _{2 is} a lower alkylene, lower alkenylene, aza-lower alkylene, N ^1- lower alkylaza-lower alkylene, Aza-lower alkenylene, N ^1- lower alkylaza-lower alkenylene or oxa or Thianiederalkenylen disubstituted amino group, wherein lower alkylene or lower alkenylene each having 4 to 10 carbon atoms and may also be branched and may be ortho-fused with one or two benzo systems and the aromatic ring A is additionally mono- or polysubstituted by lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower haloalkyl, lower alkenyl, optionally branched 3- or 4-membered alkylene, lower alkoxy, lower alkylthio, lower alkanesulfinyl, lower alkanesulfonyl, hydroxy, halogen, lower alkanoyloxy, lower alkanoyl and / or nitro or, except for R ₂ , is unsubstituted or produces their salts, 10, Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formel¹¹ 10, Process according to one of the items 1 to 7, characterized in that compounds of the formula ¹¹ 11. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formel (Ia), worin11. The method according to any one of items 1 to 7, characterized in that compounds of formula (Ia), wherein R. Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen bedeutet, R₂ 1-Pyrrolyl, 3-Pyrrolin-l-yl, Pyrrolidin-1-yl oder Piperidin-1-yl darstellt, R und R jeweils Wasserstoff bedeuten und R, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder Halogen bis und mit Atomnummer *35 darstellt oder deren Salze herstellt.R is hydrogen or lower alkyl having up to and including 4 C atoms, R _{2 is} 1-pyrrolyl, 3-pyrrolin-1-yl, pyrrolidin-1-yl or piperidin-1-yl, R and R are each hydrogen and R is hydrogen , Lower alkyl with up to and with 4 C atoms or halogen up to and including atomic number * 35 or produces their salts. 12. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch- daß man Verbindungen der Formel (Ia), worin12. The method according to any one of items 1 to 7, characterized in that one comprises compounds of formula (Ia), wherein - 33a - - 33a - R. Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen bedeutet, R₂ 5- bis 3gliedriges Niederalkenylenamino darstellt, R und R Wasserstoff bedeuten und R, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen darstellt oder ein Salz davon herstellt.R is lower alkyl having up to and including 4 C atoms , R _{2 is} 5- to 3-membered lower alkenyleneamino, R and R are hydrogen and R 4 is lower alkyl with or without 4 C atoms or produces a salt thereof. 13. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man 3,5-Dimethyl-6-(pyrrol-l-yl)-benzofuran-2(3H)-on oder ein Salz davon herstellt.13. The method according to any one of items 1 to 7, characterized in that one produces 3,5-dimethyl-6- (pyrrol-l-yl) -benzofuran-2 (3H) -one or a salt thereof.