DD223151A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,6-NAPHTHYRIDINONE DERIVATIVES - Google Patents
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- DD223151A5 DD223151A5 DD84265795A DD26579584A DD223151A5 DD 223151 A5 DD223151 A5 DD 223151A5 DD 84265795 A DD84265795 A DD 84265795A DD 26579584 A DD26579584 A DD 26579584A DD 223151 A5 DD223151 A5 DD 223151A5
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Abstract
Description
--f--f
Berlin, den 4. 12. 1984 AP C 07 D/265 795 .-64 141/11Berlin, December 4, 1984 AP C 07 D / 265 795.-64 141/11
Verfahren zur Herstellung von 1,6-Naphthyridinon-DerivatenProcess for the preparation of 1,6-naphthyridinone derivatives
Anwendungsgebiet der Erfindung Applicability of the invention
eirTm-ππβιΐΜΜΐηΜΐι Ί Wi ι xWntBMii ι L'iiKinm irsMiM.u.Muacu.ümirM mbmbmmhKeirTm-ππβιΐΜΜΐηΜΐι Ί Wi ι xWntBMii ι L'iiKinm irsMiM.u.Muacu.ümirM mbmbmmhK
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ' 1,6-Naphthyridinon-Derivaten mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere mit gefäßspasmolytischer und throinbozytenaggregationsheniraender Wirkung. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise zur Behandlung von cerebralen, cardialen und peripheren Gefäßerkrankungen,The invention relates to a process for the preparation of '1,6-naphthyridinone derivatives with valuable pharmacological properties, in particular with vascular spasmolytic and throinocyte aggregation-promoting activity. The compounds according to the invention are used as medicaments, for example for the treatment of cerebral, cardiac and peripheral vascular diseases,
Angaben über 1,6-Naphthyridinon-Derivate oder Verfahren zu ihrer Herstellung sind nicht bekannt. Es sind auch keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen mit gefäßspasmolytischer und thrombozytenaggregationshemmender Wirkung bisher zur Behandlung von Gefäßerkrankungen angewandt wurden.Information on 1,6-naphthyridinone derivatives or processes for their preparation are not known. There is also no information as to which compounds with vascular spasmolytic and antiplatelet activity have hitherto been used for the treatment of vascular diseases.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit gefäßspasmolytischer und thrombozytenaggregationshemmender Wirkung, die zur Behandlung von Gefäßerkrankungen geeignet sind.The aim of the invention is the provision of novel compounds with vascular spasmolytic and antiplatelet effect, which are suitable for the treatment of vascular diseases.
193 ;193;
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindun-The object of the invention is to provide novel connections.
' . ' . ..·( '. '. .. · (
gen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.gen with the desired properties and methods for their production.
Erfindungsgeraäß werden neue 1,6-Naphthyridinon-Derivate der allgemeinen Formel 1Erfindungsgeraäß be new 1,6-naphthyridinone derivatives of the general formula. 1
(I)(I)
hergestellt, /manufactured, /
ι in welcher R einen unsubstituierten oder substitu- in which R is an unsubstituted or substituted
'·'· ' ' " ' ' 2 ierten Phenyl-, Pyridyl- oder Thienylrest, R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxyälkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminoalkylgruppe der allgemeinen Formel II Phenyl, pyridyl or thienyl radical, R is hydrogen, an alkyl or alkoxyalkyl group having up to 6 carbon atoms or an alkylaminoalkyl group of general formula II
-(CH2)nN ; ' ' (II)- (CH 2 ) n N; '' (II)
in welcher R und VR gleich oder verschieden sein kön nen und eine geradksttige oder verzweigte niedere Alkylgruppe darstellen, oder gemeinsam eine niedere Alkylengruppe bilden, η die Zahl 2 oder 3, R eine Aminogruppe oder eine Methyl- oder Ethylgruppe undin which R and V R may be identical or different and represent a straight-chain or branched lower alkyl group, or together form a lower alkylene group, η is the number 2 or 3, R is an amino group or a methyl or ethyl group and
R Wasserstoff oder einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Alkyl- oder Alkoxyalkylrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;R is hydrogen or a straight-chain, branched or cyclic alkyl or alkoxyalkyl radical having up to 6 carbon atoms;
sowie gegebenenfalls deren pharraakölogisch unbedenklichen Salze. ι . .and optionally their pharraakölogisch harmless salts. ι. ,
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von 1,6-Naphthyridinon-Derivaten der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entwederMore particularly, the invention relates to a process for the preparation of 1,6-naphthyridinone derivatives of the general formula I, which is characterized in that either
a) 2,4-Dihydroxypyridin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIa) 2,4-dihydroxypyridine with a compound of general formula III
R^CH=C (III),R ^ CH = C (III),
13 4 in welcher R , R- und R die obengenannte Bedeutung haben,In which R, R and R have the abovementioned meaning,
in Gegenwart von Ammoniak und die so erhaltenen Verbin düngen der allgemeinen Formel IVin the presence of ammonia and the thus obtained compounds fertilize the general formula IV
(IV)(IV)
in welcher R , R und R die obengenannte Bedeutung haben,in which R, R and R have the abovementioned meaning,
-, gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V- If desired, in a conventional manner with a compound of general formula V
2' (V)2 '(V)
X-RX-R
in welcher R eine niedere Alkyl- oder Alkoxyalkyl-' gruppe oder eine Alkylarainoalkylgruppe der allgemeinen Formel II darstellt und X ein Halogenatom bedeutet; umsetzt oderin which R represents a lower alkyl or alkoxyalkyl group or an alkylarainoalkyl group of the general formula II and X represents a halogen atom; translates or
b) ein 1,4-Dihydropyridin der allgemeinen Formel VIb) a 1,4-dihydropyridine of the general formula VI
,3/^N ^S, 3 / ^ N ^ S
(VI) CH.(VI) CH.
in welcher R , R und R die obengenannte Bedeutung haben und R ' einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.in which R, R and R have the abovementioned meaning and R 'is an alkyl radical having 1-4 carbon atoms.
in Gegenwart einer Base mit s-Triazin umsetzt und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV anschließend gewünschtenfalls mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V alkyliert oder aminoalkyliert oderin the presence of a base, reacting with s-triazine and the resulting compound of general formula IV then, if desired, alkylated or aminoalkylated with a compound of general formula V or
c) ein 1,4-Dihydropyridin der allgemeinen Formel VI mit einem Dialkylformamid-dialkylacetal der allgemeinen Formel VII .c) a 1,4-dihydropyridine of the general formula VI with a dialkylformamide dialkyl acetal of the general formula VII.
R8 D-R9 R 8 DR 9
D-D-
^N-CH * (VII)^ N-CH * (VII)
R8' N0-R9 R 8 ' N 0 -R 9
i Q i Q
in welcher R gleich oder verschieden sein kann undin which R can be the same or different and
eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet und die Reste R jeweils eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoff W; atomen oder gemeinsam eine Alkylengruppe mit bis zua methyl or ethyl group and the radicals R each represent an alkyl group having up to 4 carbon W ; atoms or together with an alkylene group up to
3 Kohlenstoffatomen bedeuten3 carbon atoms
und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII and the resulting compound of general formula VIII
R1 R 1
CH=CH-NCH = CH-N
in welcher R ι R , R und R die obengenannte Bedeutung haben, mittels Ammoniak in eine Verbindung der allgemeinen Formel IV überführt und diese gewünschtenfalls mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V alkyliert oder aminoalkyliert.in which R ι R, R and R have the abovementioned meaning, converted by means of ammonia into a compound of general formula IV and, if desired, alkylated or aminoalkylated with a compound of general formula V.
und die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I ggf. durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren in deren pharmakologisch verträglichen Salze überführt.and the resulting compounds of general formula I optionally converted by reaction with organic or inorganic acids in their pharmacologically acceptable salts.
In der Formel II können die niederen Alkylgruppen R und R6 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, die geraeinsam gebildeten Alkylengruppen körinen 4-6 Kohlenstoffatome enthalten. Bevorzugt sind für R und R Methyl- und Ethylgruppen oder gemeinsam der Pentaraethylenrest. ·. · ' iv . . , . -.· ·In Formula II, the lower alkyl groups R and R 6 may have from 1 to 4 carbon atoms, the alkylene groups commonly formed together contain 4-6 carbon atoms. For R and R, preference is given to methyl and ethyl groups or together the pentaraethylene radical. ·. · 'Iv. , ,. - · · ·
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in welcher R einen Phenylrest, der in 2- und/oder 3 Stellung durch Halogenatonie, wie Fluor, Chlor oder Brom1, durch Nitro-, Trifl.uorm.ethy!-, Methoxy-, Difluormethoxy- oder Cyanogruppen oder NiederalkylaiiJinogruppen, bevorzugt Dimethyl- oder Diethylaminogruppen substituiert sein kann, oder einen . unsubstituierten Pyridyl- 'oder Thienylrest darstellt.Preference is given to compounds of the general formula I in which R is a phenyl radical which is in the 2- and / or 3 position by halogenatonia, such as fluorine, chlorine or bromine 1 , by nitro, Trifl.uorm.ethy! -, methoxy, difluoromethoxy or cyano or NiederalkylaiiJinogruppen, preferably dimethyl or Diethylaminogruppen may be substituted, or a. unsubstituted pyridyl 'or thienyl.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen FormelAlso preferred are compounds of the general formula
2 · I, in welcher R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet. 2 · I, in which R represents a hydrogen atom or an alkyl group having up to 4 carbon atoms.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei günstiger allgemeiner Verträglichkeit auf.The compounds of general formula I have valuable pharmacological properties with favorable general compatibility.
Aufgrund ihrer gefäßspasinolytischen und thrombozytenaggregationshemmenden Wirkungen sind sie vor allem bei cerebralen, cardialen und peripheren Gefäßerkrankungen wie myokardialer Ischämie, bei cerebralem Infarkt, pulmonalen Thrombosen und bei Arteriosklerose- und anderen stenotischen Erscheinungen indiziert, insbesondere weil im Vergleich mit bekannten Präparaten ähnlicher Wirkungsweise negativ inotrope Nebeneffekte weitgehend fehlen. Die 1,6-Naphthyridinon-Derivate der vorliegenden Erfindung sind daher wertvolle Mittel für die Bekämpfung der Herz-Kreislauf-Mortälität, dieBecause of their vasospasmolytic and antiplatelet effects, they are particularly indicated in cerebral, cardiac, and peripheral vascular diseases such as myocardial ischemia, cerebral infarction, pulmonary thrombosis, arteriosclerosis, and other stenotic conditions, especially because of negative inotropic side effects as compared to known drugs of similar mode of action absence. The 1,6-naphthyridinone derivatives of the present invention are therefore valuable agents for the control of cardiovascular mortality
in Deutschland zur Zeit bei über 50 % aller Todesfälle liegt. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher die Verwendung von 1,6-Naphthyridinon-Derivaten der allgemeinen Formel I bei der Bekämpfung von Gefäßerkrankungen.currently accounts for more than 50 % of all deaths in Germany. Another object of the present invention is therefore the use of 1,6-naphthyridinone derivatives of the general formula I in the control of vascular diseases.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III sind bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (Org. Reactions, VoI 15 (1967) S. 204 ff). 2,4-Dihydroxypyridin ist Handelsprodükt.The compounds of general formula III are known or can be prepared by literature methods (Org. Reactions, VoI 15 (1967) p 204 ff). 2,4-Dihydroxypyridine is a commercial product.
Die Reaktion a) wird vorzugsweise in inerten organischen Lösungsmitteln, insbesondere niederen Alkoholen, wie z. B, Methanol, Ethanol oder Isopropanol durchgeführt. Es ist auch zweckmäßig, bei höheren Temperaturen, vorzugsweise bei Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels zu arbeiten. Die Reaktionsprodukte lassen sich mit bekannten Trennverfahren, wie Kristallisation und/oder Chromatographie isolieren und reinigen.The reaction a) is preferably in inert organic solvents, in particular lower alcohols, such as. B, methanol, ethanol or isopropanol. It is also expedient to work at higher temperatures, preferably at the boiling point of the solvent used. The reaction products can be isolated and purified by known separation methods, such as crystallization and / or chromatography.
Das Verfahren a) ist chemisch eigenartig, da, es als überraschend anzusehen ist, daß 2,4-Dihydroxypyridin in der beschriebenen Weise reagiert.The process a) is chemically peculiar, as it is to be regarded as surprising that 2,4-dihydroxypyridine reacts in the manner described.
Die für das Verfahren b) eingesetzten 1,4-Dihydropyridine "der allgemeinen Formel IV sind bekannt (vgl. z. B. Chem, Rev.. 82 (1982) S, 223) oder sie können in analoger Weise hergestellt werden.The 1,4-dihydropyridines "of general formula IV used for process b) are known (cf., for example, Chem, Rev. 82 (1982) p., 223) or they can be prepared in an analogous manner.
Die Reaktion von s-Triazin mit den Verbindungen der allgemeinen Formel VI muß ebenfalls als überraschend angesehen werden, da aus der Literatur (Chem. Rev. £32 , (1982)) hervorgeht, daß bei der Behandlung von 1,4-Dihydropyridinen mit starken Basen wie Natriumhydrid das Proton am StickstoffatomThe reaction of s-triazine with the compounds of general formula VI must also be regarded as surprising since the literature (Chem. Rev. £ 32, (1982)) shows that in the treatment of 1,4-dihydropyridines with strong Bases such as sodium hydride, the proton on the nitrogen atom
unter Bildung eines Natriumamids entfernt wird, welches dann z. B. mit Alkylhalogeniden zu N-Alkylderivaten weiterreagiert.Im vorliegenden Fall findet die erwartete Reaktion nicht statt, sondern es erfolgt an der Methylgruppe eine Aminomethenylierung/ die zu den Verbindungen der Formel IVis removed to form a sodium amide, which then z. In the present case, the expected reaction does not take place, but it takes place at the methyl group aminomethenylation / to the compounds of formula IV
Zur Durchführung der Reaktion wird das 1,4-Dihydropyridinderivat mit s-Triazin in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart starker Basen wie z. B. Alkalialkoholaten oder Natriumhydrid in einem inerten organischen Losungsmittel auf Temperaturen von 50-160 C, vorzugsweise .100-150 0C erhitzt. Als Lösungsmittel eignen sich hier vor allem polare Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Ethylenglykoldimethylether oder niedere Alkohole wie Ethanol. ,To carry out the reaction, the 1,4-Dihydropyridinderivat with s-triazine in an inert organic solvent in the presence of strong bases such. B. alkali metal or sodium hydride in an inert organic solvent to temperatures of 50-160 C, preferably .100-150 0 C heated. Particularly suitable solvents here are polar solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, ethylene glycol dimethyl ether or lower alcohols such as ethanol. .
Zur Durchführung der Reaktion nach Verfahrensvariante c) wird das entsprechende 1,4-Dihydropyridinderivat mit einer äquivalenten oder überschüssigen Henge Dialkylformamiddialkylacetal, vorzugsweise in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels wie Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid t unter Erwärmen umgesetztTo perform the reaction according to process variant c), the corresponding 1,4-dihydropyridine derivative is reacted with an equivalent or excess Henge dialkylformamide dialkyl acetal, preferably in the presence of an aprotic solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide or hexamethylphosphoric triamide while heating t
Als geeignete Formamidacetale kommen vor allem Dimethylformamiddimethylacetal und Dimethylformamiddiethylacetal :' ·, an Frage. , -; . . · Suitable Formamidacetale come mainly dimethylformamide dimethylacetal and dimethylformamide diethylacetal: '· to question. , - ; , , ·
Das nach der Verfahrensväriante c) erhaltene Zwischenprodukt der allgemeinen Formel VII wird-durch Reaktion mit Ammoniak in Gegenwart eines, vorzugsweise protischen Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder bei höherer Temperatur, bevorzugt · bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels in · The intermediate of general formula VII obtained according to process variant c) is reacted by reaction with ammonia in the presence of a preferably protic solvent at room temperature or at elevated temperature, preferably at the boiling point of the solvent used in
Verbindungen der allgemeinen Formel IV übergeführt. Als Lösungsmittel sind vor allem niedere Alkohole, wie Methanol oder Ethanol geeignet. Die weitere Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel V wird nach allgemein bekannten Methoden vorzugsweise in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors durchgeführt. Es hat sich gezeigt, daß die Reaktion mit hoher Regioselektivität abläuft und, daß bei der Umsetzung überraschenderweise die an sich zu erwartende ^"Alkylierung analog den Verhältnissen bei der Alkylierung von Pyridonen praktisch vollständig unterdrückt wird.Converted compounds of general formula IV. Particularly suitable solvents are lower alcohols, such as methanol or ethanol. The further reaction with compounds of the general formula V is carried out by generally known methods, preferably in the presence of a hydrogen halide acceptor. It has been shown that the reaction proceeds with high regioselectivity and that in the reaction, surprisingly, the expected per se "alkylation analogous to the conditions in the alkylation of pyridones is virtually completely suppressed.
Saure oder basische Verbindungen der allgemeinen Formel Γ, welche für R ein Wasserstoffatom bzw. für R eine Alkylaminoalkylgruppe II aufweisen, überführt man zum Zwecke der Reinigung und aus galenischen Gründen bevorzugt in kristalline, pharmakologisch verträgliche Salze.Acid or basic compounds of the general formula Γ which have a hydrogen atom for R or an alkylaminoalkyl group R for R, are preferably converted into crystalline, pharmacologically acceptable salts for the purpose of purification and for galenic reasons.
Für den Fall, daß R ein Wasserstoffatom darstellt, lassen sich mit Basen wie z. B. Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat entsprechende Salze der Alkali- oder Erdalkalimetalle herstellen. Wenn der Rest R oder R basischen Charakter aufweist, werden Salze in üblicher Weise durch Neutralisation der Basen mit entsprechenden anorganischen oder organischen Säuren erhalten. Als Säuren kommen z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Ascorbinsäure, Malonsäure oder Bernsteinsäure in Frage. . . . .In the event that R represents a hydrogen atom, with bases such. B. sodium hydroxide or sodium carbonate corresponding salts of alkali or alkaline earth metals. When the radical R or R is basic in character, salts are obtained in a conventional manner by neutralization of the bases with corresponding inorganic or organic acids. As acids come z. Hydrochloric, sulfuric, phosphoric, hydrobromic, acetic, tartaric, lactic, citric, malic, salicylic, ascorbic, malonic or succinic acids. , , , ,
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in flüssiger oder fester Form oral oder parenteralThe compounds of the general formula I according to the invention can be administered orally or parenterally in liquid or solid form
appliziert werden. Als Injektionslösung kommt vor allem Wasser zur Anwendung, welches die^bei In jektio'.nslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsverraittler oder Puffer enthält.be applied. As injection solution, especially water is used, which contains the customary in jektio'.nslösungen additives such as stabilizers, Lösungsverraittler or buffer.
Derartige Zusätze sind z. B,-Tartrat- und Citrat-Puffer, Ethanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamin-tetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z. B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciuraphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol) ; für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls zusätzliche Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten.Such additives are z. B, tartrate and citrate buffers, ethanol, complexing agents (such as ethylenediamine tetraacetic acid and its non-toxic salts) and high molecular weight polymers (such as liquid polyethylene oxide) for viscosity control. Solid carriers are z. Starch, lactose, mannitol, methylcellulose, talc, fumed silicas, higher molecular weight fatty acids (such as stearic acid), gelatin, agar-agar, calcium phosphate, magnesium stearate, animal and vegetable fats, solid high molecular weight polymers (such as polyethylene glycol); If desired, preparations suitable for oral administration may contain additional flavorings and / or sweeteners.
Die enteral verabreichten Einzeldosen liegen ira Bereich von etwa 5 bis 250 rag, vorzugsweise 20 - 100 mg. Parenteral werden etwa 1 bis 20 mg gegeben.The enterally administered single doses are in the range of about 5 to 250 rag, preferably 20-100 mg. About 1 to 20 mg are given parenterally.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern:The following examples are intended to explain the invention in more detail:
lt4>5|6-Tetrahydro-2-giethyl-4-(5-nitrophenyl)-5"Oxo-l«6-naphthyridin-3-carbonsäureethylesterl t 4> 5 | 6-tetrahydro-2-giethyl-4- (5-nitrophenyl) -5 "oxo-l« 6-naphthyridine-3-carboxylate
Variante a)Option A)
Eine Suspension von 2,4 g (9 mMol) 3-Nitrobenzylidenacetes-/^s sigsäureethylester und 1,0 g (9 mMol) 2,4-Dihydroxypyridin in 25 ml Ethanol wird mit Amraoniakgas bei Raumtemperatur gesättigt« Unter weiterem Durchleiten von gasförmigem Am-' moniak wird 5 Stunden zum Sieden erhitzt« Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 50 ml Chloroform unter Erwärmen gelöst. Die beim Abkühlen ausfallenden Kristalle werden abgesaugt und durch Kristallisation aus Ethanol/Ethylacetat 1 : 1 gereinigt. Man erhält 1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-l,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester als gelbe Nadeln vom Schrap. 285 0C (2).A suspension of 2.4 g (9 mmol) of 3-nitrobenzylidene acetate / ethyl acetate and 1.0 g (9 mmol) of 2,4-dihydroxypyridine in 25 ml of ethanol is saturated with ammonia gas at room temperature. Further passing gaseous Am - 'The ammonia is boiled for 5 hours' After removal of the solvent in vacuo, the residue is dissolved in 50 ml of chloroform with warming. The precipitated crystals on cooling are filtered off with suction and purified by crystallization from ethanol / ethyl acetate 1: 1. Ethyl 1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -5-oxo-l, 6-naphthyridine-3-carboxylate is obtained as yellow needles from Schrap. 285 0 C (2).
Variante b)Variant b)
Zu einer Suspension von 4,95 g (165 mMol) Natriumhydrid (80 %±g in Paraffinöl) in 75 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 56,5 g (150 mMol) l,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin~ 3,5-dicarbonsäurediethylester in 250 ml Dimethylformamid getropft« Bei Nachlassen der Gasentwicklung wird kurzzeitig (ca. 10 min) auf 60 0C erwärmt und anschließend werden 12,2 g (150 mMol) s-Triazin in 250 ml Dimethylformamid zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden zum SiedenTo a suspension of 4.95 g (165 mmol) of sodium hydride (80 % ± g in paraffin oil) in 75 ml of dry dimethylformamide is added, under a nitrogen atmosphere, a solution of 56.5 g (150 mmol) of 1,4-dihydro-2,6- dimethyl-4- (3-nitrophenyl) pyridine ~ 3,5-dicarboxylic acid diethyl ester in 250 ml of dimethylformamide, "dropped Any decrease in evolution of gas is briefly heated (about 10 min) at 60 0 C. and then 12.2 g (150 mmol) s-triazine in 250 ml of dimethylformamide was added dropwise. The reaction mixture is boiled for 16 hours
erhitzt, nach dem Abkühlen filtriert und im Vakuum eingeengt. Der dunkle,Rückstand wird in 400 ml η-Hexan aufgekocht. Das ungelöste Rohprodukt wird nach Abdekantieren des n-Hexans in-500 ml heißem Ethanol suspendiert und auf eine Säule mit Kieselgel aufgetragen. Anschließend wird mit Methylenchlorid/ methanol*Aminoniak (9 : 1 V/V) eluiert und die gewünschte Fraktion zur weiteren Reinigung zweimal aus Ethariol/Ethylacetat (1 : 1 V/V) urakristallisiert.heated, filtered after cooling and concentrated in vacuo. The dark residue is boiled in 400 ml of η-hexane. The undissolved crude product is suspended after decanting off the n-hexane in 500 ml of hot ethanol and applied to a column of silica gel. It is then eluted with methylene chloride / methanol * ammonia (9: 1 v / v) and the desired fraction uracilcrystallized twice from Ethariol / ethyl acetate (1: 1 v / v) for further purification.
Man erhält l#4,5»6-Tetrahydro-2-raethyl-4-{3-nitrophenyl)-5-oxo-l,6-naphthyridin-3-carbonsäur8ethylester in Form gelber Nadeln vom Schtnp. 285 0C (Z).This gives l # 4,5 »6-tetrahydro-2-ethyl-4- {3-nitrophenyl) -5-oxo-l, 6-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester in the form of yellow needles from Schtnp. 285 0 C (Z).
Beispiel 2Example 2
li4f5«6-Tetrahydro-6-(3-dimethylaniinopropyl)-2-methyl-4-(S-nitrophenylQ-S-oxo-'l^-naphthyridin-S-carbonsäureethylesterli4 f 5 '' 6-Tetrahydro-6- (3-dimethylaninopropyl) -2-methyl-4- (S-nitrophenyl-S-oxo-1'-1-naphthyridine-S-carboxylic acid, ethyl ester xx
6,9 g (19,4 mMol) l,4,5#6-Tetrahydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-l,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester, herge-. ;) . stellt gemäß Beispiel 1, und 2,4 g (19,4 mMol) N,N-Dimethyl~ aminopropylchlorid werden mit 10,7 g (77,6 mMol) Kaliumcarbonat in 500 ml Aceton 48 Stunden zum Sieden erhitzt. Es wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand in 500 ml Wasser und 500 ml Methylenchlorid aufgenommen und die organische Phase mit 500 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Abziehen des Lösungsmittels i.V. erhaltene braune Rohprodukt wird zweimal aus Acetonitril/ Ethanol umkristallisiert. Man erhält 1,4,5,6-Tetrahydro-6-(3-dimethylaminopropyl)-2^methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxol,6-naphthyridin-3-carbohsäUreethylester in Form gelber Nadeln vom Schmp. 212 - 213 0C.6.9 g (19.4 mmol) of l, 4.5 # 6-tetrahydro-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -5-oxo-l, 6-naphthyridin-3-carboxylic acid ethyl ester, herge-. ). prepared according to Example 1, and 2.4 g (19.4 mmol) of N, N-dimethyl ~ aminopropyl chloride are heated to boiling for 48 hours with 10.7 g (77.6 mmol) of potassium carbonate in 500 ml of acetone. It is concentrated to dryness in vacuo, the residue taken up in 500 ml of water and 500 ml of methylene chloride and the organic phase washed with 500 ml of water and dried over sodium sulfate. The brown crude product obtained after stripping off the solvent IV is recrystallized twice from acetonitrile / ethanol. This gives 1,4,5,6-tetrahydro-6- (3-dimethylaminopropyl) -2 ^ methyl-4- (3-nitrophenyl) -5-oxo, 6-naphthyridin-3-carbohsäUreethylester in the form of yellow needles of mp. 212 - 213 0 C.
Beispiel 3Example 3
1,4,5 t6-Tetrahydro-4-C3-chlorphenyl)-2-trtethyl-5-oxo-l,5-naphthyridin-3-carbonsäureethylester1,4,5 t of 6-tetrahydro-4-C3-chlorophenyl) -2-triethyl-5-oxo-l, 5-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester
6,0 g (14,3 mMol) 1t4~Dihydro-4-(3-chlorphenyl)-2-(2-dimethylaminoethenyl)-6-methylpyridin-3,5-dicarbonsäurediethylester werden in einer Mischung aus 60 ml konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung und 60 ml Ethanol 6 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung im Vakuum auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Es wird dann Wasser zugesetzt und zweimal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit wenig Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird an Kieselgel· mit Methylenchlorid/methanol. Ammoniak (9 : 1, V/V) chromatographiert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält l,4,5,6-Tetrahydro-4-(3-chlorphenyl)-2-raethyl-5-oxo-l,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester in Form beiger Kristalle vom Schmp, 152 - 155 0C (Z). '.6.0 g (14.3 mmol) of 1 t of 4-dihydro-4- (3-chlorophenyl) -2- (2-dimethylaminoethenyl) -6-methylpyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester are dissolved in a mixture of 60 ml of concentrated aqueous Ammonia solution and 60 ml of ethanol heated to boiling for 6 hours. After cooling, the solution is concentrated in vacuo to half the volume. Water is then added and extracted twice with chloroform. The chloroform solution is washed with a little water and dried over sodium sulfate. The residue obtained after distilling off the solvent is chromatographed on silica gel with methylene chloride / methanol. Chromatographed ammonia (9: 1, v / v) and recrystallized from methanol. This gives l, 4,5,6-tetrahydro-4- (3-chlorophenyl) -2-raethyl-5-oxo-l, 6-naphthyridin-3-carboxylic acid ethyl ester in the form of beige crystals of mp, 152-155 0 C ( Z). '.
Der als Ausgangsprodukt verwendete 1t4-Dihydro-4-(3-chlorphenyl)-2-(2-dimethylaminoethenyl)-6-inethylpyridin-3,5-dicarbonsäurediethylester wird, wie folgt hergestellt:The 1 t of 4-dihydro-4- (3-chloro-phenyl) -2- (2-dimethylamino-ethyl-phenyl) -6-ethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester used as starting product is prepared as follows:
Eine Lösung von 36,4 g (0,1 Mol) l,4-Dihydro~4-(3-chlorphenylJ-ajSdiniethyl-pyridin-StS-dicarbonsäurediethylester und 14,7 g (.0,1 Mol) Dimethylformamiddiethylacetal in 100 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre ' IS Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird dasA solution of 36.4 g (0.1 mol) of diethyl l, 4-dihydro-4- (3-chlorophenyl) -α-diethyl-pyridine-StS-dicarboxylate and 14.7 g (.0.1 mol) of dimethylformamide-diethylacetal in 100 ml of dry Dimethylformamide is boiled under nitrogen atmosphere for an hour and then it is allowed to cool
Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in Toluol und Wasser aufgenommen und ausgeschüttelt. Die Toluollösung wird ein zweites Mal mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet« Nach dem Filtrieren wird die Lösung i.V, eingedampft, und der Rückstand durch Verreiben mit Petrolether zur Kristallisation gebracht. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus Diisopropylether erhält man gelbe Kristalle vom Schmp. 131 - 132 0C.Distilled solvent in vacuo and the residue taken up in toluene and water and extracted by shaking. The toluene solution is washed a second time with water and dried over sodium sulfate. After filtration, the solution is evaporated iV, and the residue is crystallized by trituration with petroleum ether. By recrystallizing twice from diisopropyl ether to give yellow crystals of mp. 131 - 132 0 C.
B e i s p ie 1 4 B ic p ie 1 4
1,4,5,6-Tetrahydrc—2,6-dimethyl-4-(2-methoxypheπyl)-5-oxol,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester1,4,5,6-Tetrahydrc-2,6-dimethyl-4- (2-methoxypheπyl) -5-oxole, 6-naphthyridine-3-carboxylate
Zu einer Lösung yon 0,4 g(17,4 mMol) Natrium in 80 ml absolutem Ethanol gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur 5,7 g (16,8 mMol) l,4,5,6-Tetrahydro-4-{2-inethoxyphenyl)-2-methyl- ^ B-oxo-l^rnaphthyridin-S-carbonsäureethylester. Sobald sich eine klare Lösung gebildet hat, werden bei Raumtemperatur y 2,4 ml (25,3 mMol) Dimethylsulfat zugetropft, und das Ge-' misch drei Stunden bei Raumtamperatur gerührt. Man versetzt das Reaktionsgemisch danach mit 80 ml Wasser und extrahiert mit Chloroform· Die vereinigten, organischen Phasen werden mit wenig Wasser gewaschen und über Na-SO , getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand über Kieselgei mit Dichlormethan/methanol · Ammoniak (95 : 5, V/V) 'chromatographiert und aus Ethylacetat/Ethanol (15 : 2, V/V) kristallisiert.To a solution of 0.4 g (17.4 mmol) of sodium in 80 ml of absolute ethanol, 5.7 g (16.8 mmol) of l, 4,5,6-tetrahydro-4- {2 -ethoxyphenyl) -2-methyl- ^ B-oxo-1-naphthyridine-S-carboxylic acid ethyl ester. As soon as a clear solution has formed, 2.4 ml (25.3 mmol) of dimethyl sulfate are added dropwise at room temperature and the mixture is stirred for three hours at room temperature. The reaction mixture is then mixed with 80 ml of water and extracted with chloroform. The combined organic phases are washed with a little water and dried over Na 2 SO 4. After stripping off the solvent, the crystalline residue is chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol · ammonia (95: 5, v / v) and crystallized from ethyl acetate / ethanol (15: 2, v / v).
Man erhält 1,4,5,6-Tetrahydro-2J6-dimethyl-4-(2-methoxyphenyl)-5-oxo-l,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester in Form ;; .s farblosar Nadeln vom Sehnip. 225 0C.This gives 1,4,5,6-tetrahydro-2 J 6-dimethyl-4- (2-methoxyphenyl) -5-oxo-l, 6-naphthyridin-3-carboxylic acid ethyl ester in the form; .s colorless needles from Sehnip. 225 0 C.
In analoger Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:In an analogous manner, the following compounds are obtained:
Die Verfahrensvariante, nach der die Verbindungen bevorzugt hergestellt werden können, sind nach dem Schmelzpunkt angegeben.The process variant according to which the compounds can preferably be prepared are indicated after the melting point.
a) l,4,5,6-Tetrahydro-6-(3-dimethylaniinopropyl)-2-fnethyl-5-oxo-4-phenyl-l,e-naphthyridin-S-carbonsäureethylester, Schmp.. 174 - 175 0C aus Ethylacetat; Verf. b).a) Ethyl l, 4,5,6-tetrahydro-6- (3-dimethylaninopropyl) -2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1, e-naphthyridine-S-carboxylate, mp. 174-175 0 C. from ethyl acetate; Ed. B).
b) 1,4,5,6-Tetrahydro-4-(3-chlorphenyl)-6-(3-dimethylaminopropyl)-2-methyl-5-oxo-l,6-naphthyridinr-3-carbonsäureethylesterr Schmp. 179 - 182 0C aus Acetonitril, Verf. b) c)v b) 1,4,5,6-Tetrahydro-4- (3-chlorophenyl) -6- (3-dimethylaminopropyl) -2-methyl-5-oxo-l, 6-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester, m.p. 179-182 0 C from acetonitrile, Verf. B) c) v
c) l,4,5»6-Tetrahydro-4-(3-chlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-6-(3-piperidinopropyl)-l,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester, Schrap. 199 - 201 0C aus Acetonitril; Verf. b) c).c) ethyl 4,5,5,6-tetrahydro-4- (3-chlorophenyl) -2-methyl-5-oxo-6- (3-piperidinopropyl) -l, 6-naphthyridine-3-carboxylate, Schrap. 199 - 201 ° C from acetonitrile; Ed. B) c).
d) Ij4,5,6-Tetrahydro-4-(2-chlorphenyl)-6-(3-dimethylarainopropyl)-2-methyl-5-oxo-l,S-naphthyridin-S-carbonsäureethylester, Schmp. 229 - 230 0C aus Acetonitril; Verf. b),d) Ij4,5,6-tetrahydro-4- (2-chlorophenyl) -6- (3-dimethylarainopropyl) -2-methyl-5-oxo-l, S-naphthyridin-S-carboxylic acid ethyl ester, mp 229 -. 230 0 C from acetonitrile; Ed. B),
e) l,4,5,6-Tetrahydro-4-(2-chlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-6-(3-piperidinopropyl)-l,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester • 1/2 Ethylacetat, Schmp. 205 - 206 °C aus Ethylacetat/ Ethanol; Verf. b).e) Ethyl l, 4,5,6-tetrahydro-4- (2-chlorophenyl) -2-methyl-5-oxo-6- (3-piperidinopropyl) -l, 6-naphthyridine-3-carboxylate • 1/2 ethyl acetate , Mp 205-206 ° C from ethyl acetate / ethanol; Ed. B).
f) l,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo-6-(3-piperidinopropyl)-! ,e-naphthyridin-S-carbonsäureethyiester; Schrap. 187 - 188 0C aus Acetonitril; Verf. a) b).f) l, 4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4- (3-nitrophenyl) -5-oxo-6- (3-piperidinopropyl) -! , E-naphthyridine-S-carboxylic acid ethyl ester; Schrap. 187-188 0 C from acetonitrile; Ed. A) b).
g) l,4,5,6-Tetrahydro~2-methyl-5-oxo-4-(2-pyridyl)-l,6-naph-, thyridin-3-carbonsäureethyiesti Acetonitril/Ethanol; Verf. b).g) l, 4,5,6-tetrahydro-2-methyl-5-oxo-4- (2-pyridyl) -l, 6-naph-, thyridine-3-carboxylic acid ethylidene acetonitrile / ethanol; Ed. B).
thyridin-S-carbonsäureethylester; Schmp. 290 °C (Z*) austhyridin-S-carboxylic acid ethyl ester; M.p. 290 ° C (Z *) off
h) l,4,5,6-Tetrahydro-6-(3-dimethylaminopropyl)-2-niethyl-5-h) l, 4,5,6-tetrahydro-6- (3-dimethylaminopropyl) -2-niethyl-5-
oxo—4-{2-pyridyl)-l,6-naphthyridin->3-carbonsäureethyl-' .ester; Schmp. 154 ·- 155 0C aus Ethylacetat, Verf. b).oxo-4- {2-pyridyl) -l, 6-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester; Mp 154 · -. 155 0 C from ethyl acetate, author b)..
i) l,4,5,6-Tetrahydro-2-inethyl-5-oxo-6-(3-piperidinopropyl) -4-{2-pyridyl)-l#6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester; Schmp. 148 - 150 °C, aus Ethylacetat Verf. b).i) ethyl l, 4,5,6-tetrahydro-2-ynethyl-5-oxo-6- (3-piperidinopropyl) -4- {2-pyridyl) -l # 6-naphthyridine-3-carboxylate; Mp 148-150 ° C, from ethyl acetate. Ed. B).
3) l,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-oxo-l,6-3) l, 4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4- (2-nitrophenyl) -5-oxo-l, 6-
naphthyridin-3-carbon , aus Ethanol·, Verf. b)naphthyridine-3-carbon, from ethanol ·, Ed. b)
naphthyridin-3-carbonsäureethylester; Schmp. 215 - 220 0Cnaphthyridine-3-carboxylate; Mp. 215 - 220 0 C
W)^ l·i4>5V6-Tet rahy dΓO^6-( 3-difflethylarainoprppyl) -;2-meth.yl-5·- pxo-4-( 2-thienyl)-l ,.ö-naphthyridin-S-carbonsäureethylester, Schmp. 179-180 0C aus Ethylacetat, Verf. b).W) ^ l.i4> 5V6-Tetrahydro-D-O-6- (3-difluoro-aryl-2-naphthyl) -2-meth-yl-5-pxo-4- (2-thienyl) -l, -o-naphthyridine-S; Carboxylic acid ethyl ester, mp. 179-180 0 C from ethyl acetate, Verf. b).
1) 1,4,5,6-Tetrahydro-6-(3-dimethylarainopropyl)-2-methyl-4-(2T-nitrophenyl)-5-oxo-l,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester, Schmp. 23! ether; Verf. b).1) 1,4,5,6-Tetrahydro-6- (3-dimethylarainopropyl) -2-methyl-4- (2T-nitrophenyl) -5-oxo-l, 6-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester, mp. 23! ether; Ed. B).
ester, SChmp. 235 - 236 C aus Acetonitril/Diisopropyl-ester, SChmp. 235-236 C from acetonitrile / diisopropyl
ra) l,4,5,6-Tetrahydro-4-{2,3-dichlorphenyl)-6-(3-diraethylaminopropyl)-2-raethy1-5-oxo-l,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester, Schmp. 268-270 0C aus Ethylacetat/ Ethanol; Verf. b).ra) l, 4,5,6-tetrahydro-4- {2,3-dichlorophenyl) -6- (3-diraethylaminopropyl) -2-raethy1-5-oxo-l, 6-naphthyridin-3-carboxylic acid ethyl ester, m.p. 268-270 0 C from ethyl acetate / ethanol; Ed. B).
n) 1^4,5 f6-Tetrahydro-4-(2,3-dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-5-oxö-l,6-naphthyridin-3-carbonSäUreethylester; Schmp. 294 - 295 0C aus Ethylacetat/Ethanol; Verf. b).n) 1 ^ 4,5 f 6-tetrahydro-4- (2,3-dichlorophenyl) -2,6-dimethyl-5-oxo-1, 6-naphthyridine-3-carbonyl acid ethyl ester; Mp 294-295 0 C from ethyl acetate / ethanol. Ed. B).
ο) l,4,5,6-Tetrahydro-2-fnethyl-5-oxo-6-(3-piperidinopropyl) -4-(2-thienyl)-l,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester; Schmp. 173 - 174 0C aus Ethylacetat; Verf.· b).ο) ethyl l, 4,5,6-tetrahydro-2-methyl-5-oxo-6- (3-piperidinopropyl) -4- (2-thienyl) -l, 6-naphthyridine-3-carboxylate; Mp 173-174 0 C from ethyl acetate. Verf. · B).
p) 1,4,5,6-Tetrahydro-6-(3-dimethylaminopropyl)-4-(2-methoxyphenyl)-2-methyl-5-oxo-l,6-naphthyridin-3-carbonsäureethyl-, ester, Schrap. 233 - 235 0C (Z.) aus Ethylacetat/Ethanol ; Verf. b). ap) 1,4,5,6-Tetrahydro-6- (3-dimethylaminopropyl) -4- (2-methoxyphenyl) -2-methyl-5-oxo-l, 6-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl, ester, Schrap , 233-235 0 C (Z) from ethyl acetate / ethanol; Ed. B). a
q) l,4,5i6-Tetrahydro-6-(3-dijnethylarainopropyl)-2-methyl-5-oxo-4-(2-1 ri fluorine thy lphenyl) -I16-naph thy rid in- 3-carbonsäureethylester; Schmp. 235 - 237 0C aus Ethylacetat; Verf. b).q) l, 4,5i6-tetrahydro-6- (3-dimethylaminopropyl) -2-methyl-5-oxo-4- (2-1-fluoro- 1 -yl-phenyl) -I 1 6-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester ; Mp 235-237 0 C from ethyl acetate. Ed. B).
r). 1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5-oxo-6-(3-piperidinopropyl) -4-(2-trif luormethylph'enyl)-l#6-naphthyrxdin-3-carbonsäureethylester; Schmp. 204 - 205 0C aus Ethylacetat/ Ethanol; Verf. b).r). 1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-5-oxo-6- (3-piperidinopropyl) -4- (2-trif luormethylph'enyl) -l # 6-naphthyrxdin-3-carboxylate; . Mp 204-205 0 C from ethyl acetate / ethanol; Ed. B).
s) 1,4,5 ,6-Tet rahydro-2-methyl-5-oxo-(2-trif luorniethylphenyl)-1,6-naphthyridin-3-ca aus Ethanol; Verf. b)s) 1,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-5-oxo- (2-trifluorothiethylphenyl) -1,6-naphthyridin-3-ca from ethanol; Ed. B)
1,6-naphthyridin-3-carbonsäureethy!ester ; Schrap, 261 0C1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester; Schrap, 261 0 C
t) l,4,5,6-Tetrahydro-2,6-dimethyl-5-oxo-4-(2-trifluorraethylphenylJ-ljö-napht'hyridin-S-carbonsäureethylester; Schmp. 258 0C aus Ethanol; Verf. b).mp 258 0 C from ethanol; AV b t) l, 4,5,6-tetrahydro-2,6-dimethyl-5-oxo-4- (2-trifluorraethylphenylJ-ljö-napht'hyridin-S-carboxylic acid ethyl ester.. ).
u) l,4,5,6-Tetrahydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxol,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester; Schmp. 255 257 0C aus Ethanol; Verf. a) b).u) ethyl l, 4,5,6-tetrahydro-2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-oxo, 6-naphthyridine-3-carboxylate; Mp 255 257 0 C from ethanol; Ed. A) b).
v) 1,4,5,6-Tetrahydro-4-{2,3-dichlorphenyl)-2-methyl-5-oxol,6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester; Schmp. 187 188 0C aus Ethanol; Verf. b).v) ethyl 1,4,5,6-tetrahydro-4- {2,3-dichlorophenyl) -2-methyl-5-oxo, 6-naphthyridine-3-carboxylate; M.p. 187 188 0 C from ethanol; Ed. B).
w) 1,4*5,6-Tetrahydro-2-methyl-5-oxo-4-(2-thienyl)-lf6-naphthyridin-3-carbons Ethanol; Verf. b).w) 1,4 * 5,6-tetrahydro-2-methyl-5-oxo-4- (2-thienyl) -l f 6-naphthyridine-3-carbonyl ethanol; Ed. B).
thyridin-3-carbonsäureethylester; Schmp. 284 - 235 0C austhyridin-3-carboxylate; M.p. 284 - 235 0 C off
χ) l,4,5»67Tetrahydro-2-methyl-5-oxo-4-phenyl-lf6-naphthyri din-3-carbonsäureinethylester; Schmp. 296 - 300 0C (Z.) aus Methanol; Verf., b).χ) l, "67Tetrahydro-2-methyl-5-oxo-4-phenyl-l f 6-naphthyridine-3-din carbonsäureinethylester 4.5; Mp 296-300 0 C (Z) from methanol. Verf., B).
y) lf4t5,6-TetΓahydΓO-2-methyl-5-oxo-4-phenyl-lί6-naphthyΓi din-3-carbonsäure-tert,-butylester; Schmp. 252 - 255 0C (Z.) aus Ethylacetat; Verf.b).y) l f t 4 5,6-TetΓahydΓO-2-methyl-5-oxo-4-phenyl-l ί 6-naphthyΓi din-3-carboxylic acid tert, butyl ester; Mp 252-255 0 C (Z) from ethyl acetate. Verf.b).
z) l#4,5#6-Tetrahydro-2i6-diinethyl-4-(2-nitrophenyl)-5-oxo-l,e-naphthyridin-S-carbonsäureethylester; Schrap. 282 - 283 0G; Verf. b).z) l # 4,5 # 6-tetrahydro-2 , 6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl) -5-oxo-1, e-naphthyridine-S-carboxylic acid, ethyl ester; Schrap. 282 - 283 0 G; Ed. B).
a.a)2-Ethyl-l#4i5,6-tetrahydro-5-oxo-4-phenyl-l16-naphthyridin-3-carbonsäureethylester; Schrap. 144 - 1460C; Verf. b).aa) 2-ethyl-l # 4 i 5,6-tetrahydro-5-oxo-4-phenyl-l 1 6-naphthyridine-3-carboxylate; Schrap. 144 - 146 0 C; Ed. B).
a.b) 4-(2,3-DIchlorphenyl)-l<4,5,6-tetrahydro-2-methyl-5-oxo-6-propyl-l,e-naphthyridin-S-carbonsäureethylester; Schmp. 264 -265 0C; Verf. b).(ab) 4- (2,3-di-chloro-phenyl) -l < 4,5,6-tetrahydro-2-methyl-5-oxo-6-propyl-1, e-naphthyridine-S-carboxylic acid ethyl ester; M.p. 264-265 0 C; Ed. B).
a.c) 1,4,5ί6-TetΓahydΓO-2-^nethyl-5-oxo-4-phenyl-6-pΓopyl-lί6-naphthyri Verf. b).ac) 1,4,5 ί 6-TetΓahydΓO-2- ^ ethyl-5-oxo-4-phenyl-6-pentyl-l ί 6-naphthyri Verf. b).
naphthyridin-S-carbonsäureethylester; Schmp. 215 - 217 0G;naphthyridine-S-carboxylic acid ethyl ester; M.p. 215 - 217 0 G;
a.d) 4-(2-Chlorphenyl)-l,4t5,6-tetrahydro-2-raethy1-5-OXo-1#6-naphthyridin-3-carbonsäureethylester; Schrap/ 204 - 205 0C (aus Ethylacetat/Ethanol) ; Verf. b).,ad) 4- (2-chlorophenyl) -1,4 t 5,6-tetrahydro-2-raethy1-5-OXo-1 # 6-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester; Schrap / 204-205 0 C (from ethyl acetate / ethanol); Ed. B).,
ο β ο ·ο β ο ·
a.e) 4-(2-Fluorphenyl)-lt4,5,6-tetrahydro-2-niethyl-5-oxo-l,6-naphthyridin-3-carbonsäureet (aus Ethylacetat); Verf. b).ae) 4- (2-fluorophenyl) -l t 4,5,6-tetrahydro-2-niethyl-5-oxo-l, 6-naphthyridin-3-carbonsäureet (from ethyl acetate); Ed. B).
naphthyridin-S-carbonsäureethylester; Schmp· 183 - 184 0Cnaphthyridine-S-carboxylic acid ethyl ester; Schmp · 183 - 184 0 C
a.f) l,4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-oxo-l,6-naphthyridin-3-carbonsäureraethylester; Schmp« 293 - 2950C (Z) (aus Eisessig); Verf. b).af) l, 4,5,6-tetrahydro-2-methyl-4- (2-nitrophenyl) -5-oxo-l, 6-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester; Schmp «293 - 295 0 C (Z) (from glacial acetic acid); Ed. B).
a«9) (+)-4-(2-Fluorphenyl)-l,4t5i6-t8trahydro-2-methyl-5-oxol,6-naphthyridin-3-carbonsäureroethylester; Schmp. 315 bis 316 0C (Z) (aus Methanol); Verf. b).a "9) (+) - 4- (2-fluorophenyl) -l, 4 t 5 i 6-t8trahydro-2-methyl-5-oxole, 6-naphthyridin-3-carbonsäureroethylester; . Mp 315-316 0 C (Z) (from methanol); Ed. B).
a.h) (+)-lt4,5#6-Tetrahydro-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-oxo-6-propyl-lt6-naphthyridin-3-carbonsäuremethylester; Schrap. 274 - 276 0G (aus Methanol); Verf. b).ah) (+) - l t 4.5 # 6-Tetrahydro-2-methyl-4- (2-nitrophenyl) -5-oxo-6-propyl-1- t- 6-naphthyridine-3-carboxylic acid methyl ester; Schrap. 274 - 276 0 G (from methanol); Ed. B).
ä.i) (+)-4-(2-Broniphenyl)-l,4,5,6-tetrahydro-2-raethyl-5-oxol,6~naphthyridin-3-carbonsäureraethylester; Schmp. 293 bis 295 0C (Z) (aus Methanol); Verf. b).a.i) (+) - 4- (2-Broniphenyl) -l, 4,5,6-tetrahydro-2-raethyl-5-oxo, 6-naphthyridine-3-carboxylic acid ethyl ester; . Mp 293-295 0 C (Z) (from methanol); Ed. B).
a.j) (+)-4~(2r-Fluorphenyl)-l,4»5f6-tetrahydro-2-methyl-5-oxoliö-naphthyridin-S-carbonsäure-tert.-butylester; Schmp. 270 0C (Z) (aus Ethylacetat/Eisessig) ; Verf. b).aj) (+) - 4 ~ (2r-fluorophenyl) -l, 4 » 5f- 6-tetrahydro-2-methyl-5-oxolol-naphthyridine-S-carboxylic acid tert-butyl ester; Mp. 270 0 C (Z) (from ethyl acetate / glacial acetic acid); Ed. B).
a.k) (+)-l,4#5#6-Tetrahydro-2-methyl-5-oxo-4-(2-trifluormethylphenyl)-!,e-naphthyridin-S-carbonsäuremethylester; Schmp.295 0C (aus Methanol); Verf. b).'ak) (+) - l, 4 # 5 # 6-Tetrahydro-2-methyl-5-oxo-4- (2-trifluoromethylphenyl) -!, e-naphthyridine-S-carboxylic acid methyl ester; M.p.l.c. 0 C (from methanol); Ed. B). '
a·1) (i)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l,4f5,6-tetrahydro-2-inethyl-5-oxo-l,6-naphthyridin-3-carbonsäureraethylester; Schmp. 318 - 320 0C (Z) (aus Methanol); Verf. b).· a 1) (i) -4- (2,3-dichlorophenyl) -l, 4 f 5,6-tetrahydro-2-inethyl-5-oxo-l, 6-naphthyridin-3-carbonsäureraethylester; . Mp 318-320 0 C (Z) (from methanol); Ed. B).
a;m) (+)-4-(2,3-Dichlorphenyl)-l#4#5,6-t©trahydro-2i6-diinethyl-a) m) (+) - 4- (2,3-dichlorophenyl) -l # 4 # 5,6-t © trahydro-2- i- 6-di-ethyl-
5-oxo-l»6-naphthyridin-3-carbonsäureraethy!ester; * Schmp. 290-291 0C (aus Methanol); Verf. b).5-oxo-l »6-naphthyridin-3-carbonsäureraethy acid ethyl ester; . * Mp 290-291 0 C (from methanol); Ed. B).
a.n) (+)-4-(2-Fluorphehyl)-l,4,5,6-tetrahydro-6-isopropyl-2-methyl-5-oxo-lt6-naphthyridin-3-carbonsäuremethylester; Schmp. 340 - 341 0O (Z) (aus Methanol); Verf. b).an) (+) - 4- (2-fluoro-ethyl) -l, 4,5,6-tetrahydro-6-isopropyl-2-methyl-5-oxo-1- t- 6-naphthyridine-3-carboxylic acid methyl ester; . Mp 340-341 0 O (Z) (from methanol); Ed. B).
' ' .- .. ' '.'· · -a.o) (+)-4-(2-Bronjphenyl)-l,4-dihydro-6-isorpop.yl-2-{nethyl- ' S-oxo-lie-naphthyridin-S-carbonsäuremethylester; Schmp. 33( Verf, b).'' .- .. ''. '' · · -Ao) (+) - 4- (2-Bronphenyl) -l, 4-dihydro-6-isopopyl-2- {ethyl- 'S-oxo-lie naphthyridine-S-carbonsäuremethylester; App. 33 (Verf, b).
Schmp. 330 - 331 0C (Z) (aus Methanol/Ethylacetat) ;. Mp 330-331 0 C (Z) (from methanol / ethyl acetate);
a.p).(+)-4-(3-Chlor-2-fluorphenyl)-1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-5-oxo-l,e-naphthyridin-S-carbonsäureraethylester; Schmp. 224 - 226 0C (Z) (aus Methanol) ; Ver-f. b). ; . Ap) (+) - 4- (3-chloro-2-fluorophenyl) -1,4,5,6-tetrahydro-2-methyl-5-oxo-l, e-naphthyridine-S-carbonsäureraethylester; . Mp 224-226 0 C (Z) (from methanol); Ver-f. b). ;
a·°1 ) (f)-l#4*5,6-fetrahydro-2-methyl-5-oxo-6-(3-piperidino- propyl)-4-(2-trifluormethylphenyl)-l,6-naphthyridin-3-carbonsäureraethylester; Schmp. 168-170 C (aus Ethyl-r acetat) ; Verf. b). a . ° 1) (f) -l # 4 * 5,6-Fetrahydro-2-methyl-5-oxo-6- (3-piperidino-propyl) -4- (2-trifluoromethyl-phenyl) -l, 6-naphthyridine -3-carbonsäureraethylester; Mp 168-170 C (from ethyl acetate); Ed. B).
a.r) (+)-4-(2-Diethylaminbphenyl)-l,4#5,6-tetrahydro-2-raethyl-S-oxo-liö-naphthyridin-S-carbonsäuremethy-lester; Schiap. 151 - 152 0C (Z) (aus Ethylacetat) ; Verf «b>ar) (+) - 4- (2-diethylaminobiphenyl) -l, 4 # 5,6-tetrahydro-2-ethyl-S-oxo-1-naphthyridine-S-carboxylic acid methyl ester; Schiap. 151 - 152 ° C (Z) (from ethyl acetate); Authorized
a.s) (+)-l,4>5,6-Tetrahydro-2-raethyl-5-oxo-6-prppyl-4-a.s) (+) - l, 4> 5,6-tetrahydro-2-raethyl-5-oxo-6-prppyl-4-
(2-%r±f luonnethylphenyl)-! ,6"?naphthyridin-3-carbonsäuremethylester; Schrap. 285 - 288 °C (Z) (aus Methanol); . Verf. b).( 2-% r ± f luonnethylphenyl) -! Methyl, 6'-naphthyridine-3-carboxylate; scrap 285-288 ° C (Z) (from methanol);
a.t) (+)-4-(2-Chlor-6-fluorphenyl)-l,4,5,6-tetrahydro-2-, . methyl-S-oxo-liö-naphthyridin-S-carbonsäureinethylester; Schmp. 311 - 313 0C (Z) (aus Methanol/Wasser) ; Verf. b). .at) (+) - 4- (2-chloro-6-fluorophenyl) -1, 4,5,6-tetrahydro-2,. methyl-S-oxo-Lioe-naphthyridine-S-carbonsäureinethylester; M.p. 311-313 0 C (Z) (from methanol / water); Ed. B). ,
· - 23 -· - 23 -
a.u) l,4,5|6-Tetrahydro-2-niethyl-4-(3-nitrophenyl)-5-oxo- l,6-naphthyridin-3-carbonsäure-(2-methoxyethyl)ester; Schmp. 254 - 255 0C (aus Ethanol); Verf. b).au) l, 4,5, 6-tetrahydro-2-niethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-oxo-1, 6-naphthyridine-3-carboxylic acid (2-methoxyethyl) ester; 255 0 C (from ethanol) - mp 254;. Ed. B).
(+)-2-Amino-l,4r5#6-tetrahydro-5-oxo-4-phenyl-l,6-naphthyridin-3-carbonsäuree(+) - 2-Amino-1, 4R 5 # 6-tetrahydro-5-oxo-4-phenyl-1,6-naphthyridine-3-carboxylic acid
(Z) (aus Ethanol); Verf. b)(Z) (from ethanol); Ed. B)
naphthyridin-3-carbonsäureethylester; Schmp. 285 0Cnaphthyridine-3-carboxylate; M.p. 285 0 C
b.d) (+)-2-Amino-4-(fluorphenyl)-1,4,5,ö-tetrahydro-S-oxo-, 1,e-naphthyridin-S-carbonsäureethylester; Schmp. 260 bis 262 0C (Z) (aus Ethanol); Verf. b)> 'bd) (+) - 2-Amino-4- (fluorophenyl) -1,4,5-ethyl, δ-tetrahydro-S-oxo, 1, e-naphthyridine-S-carboxylate; . Mp 260-262 0 C (Z) (from ethanol); Ed. B)>'
b.e) (+)-l#4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4-(2-nitrophenyl)-5-oxo-1f6-naphthyridin-3-carbonsäure-(2-methoxyethyl)-ester; Schmp. 265 0C (aus Eisessig); Verf. b).be) (+) - l # 4,5,6-Tetrahydro-2-methyl-4- (2-nitrophenyl) -5-oxo-1- f 6-naphthyridine-3-carboxylic acid (2-methoxyethyl) ester; Mp. 265 0 C (from glacial acetic acid); Ed. B).
b«f) (+)-6-(2-Ethoxyethyl)-4-(2-fluorphenyl)-l,4,5,6-tetrahydro-2-raethyl-5-oxo-l ,ö-naphthyridin-S-carbonsäureniethylester; Schinp. 215 0G (Z) (aus Ethylacetat) ; Verf ♦ b).b "f) (+) - 6- (2-ethoxyethyl) -4- (2-fluorophenyl) -1, 4,5,6-tetrahydro-2-ethyl-5-oxo-1, 6-naphthyridine-S; carbonsäureniethylester; Schinp. 215 0 G (Z) (from ethyl acetate); Verf ♦ b).
D«9) (+)-4-(2-Fluorphenyl)-lf4f5,6-tetrahydro-2-njethyl-5-oxo-1jö-naphthyridin-S-carbonsäure Natriumsalz; Schmp. bis 228 0C (aus Methanol) ; Verf. b). D '9) (+) - 4- (2-fluorophenyl) -l f 4 f 5,6-tetrahydro-2-njethyl-5-oxo-1jö-naphthyridine-S-carboxylic acid sodium salt; Mp to 228 0 C (from methanol); Ed. B).
Die Verbindungen a.k)# a.m), a.n) und b.d) liegen als Vierteihydrate (x 0,25 Hp0) , die Verbindungen a.r) und b.g) als Hydrate (x HpO) vor und die Verbindung a.e) enthält | MoI Ethylacetat (x 0,5 χ CH3CO2CH2CH ). · .The compounds ak) # am), an) and bd) are present as fourth dihydrates (x 0.25 H p 0) , the compounds ar) and bg) as hydrates (x HpO) and the compound ae) contains | MoI ethyl acetate (x 0.5 χ CH 3 CO 2 CH 2 CH). ·.
Die folgenden Vergleichsversuche veranschaulichen die pharraakologische Wirksamkeit der Verbindungen gemäß allgemeiner Formel I:The following comparative experiments illustrate the pharmacological activity of the compounds according to general formula I:
I« Aggregationshetrtmende Wirkung I ' aggregating effect
Kollagen- bzw« ADP-induzierte Thrombozytenaggregation in vitro (Ratte)Collagen- or ADP-induced platelet aggregation in vitro (rat)
Der Test wurde nach der Methode von BORN (Nature 194, 927 - 929, 1962) durchgeführt. Als Blutspender dienten männliche Sprague Dawley SIV 50-Ratten mit einem Körpergewicht von 200 g. Die Blutentnahme geschah unter Äther-. narkose aus dem retroorbitalen Venenplexus. 9 Teile Blut wurden mit 1 Teil 3,8 % (w/v) Tri-Na-Citrat-LÖsung versetzt. Nach niedrigtouriger Zentrifugation des Gemisches bei Raumtemperatur wurde das plättchenreiche Plasma (PRP, entsprechend dem erythrozytenfreien überstand) abgenommen und auf eine Standard-Konzentration von 400 000/ul eingestellt« Als Meßinstrument diente ein Üniversalaggre-The test was carried out according to the method of BORN (Nature 194 , 927-929, 1962). The blood donors were male Sprague Dawley SIV 50 rats weighing 200 g. The blood took place under ether. Anesthesia from the retroorbital venous plexus. 9 parts of blood were spiked with 1 part 3.8% (w / v) tri-Na citrate solution. After low-speed centrifugation of the mixture at room temperature, the platelet-rich plasma (PRP, corresponding to the erythrocyte-free supernatant) was removed and adjusted to a standard concentration of 400,000 / μl. "A universal instrument was used as the measuring instrument.
- gometer (Brauni Weisungen) verbunden mit einem Eppendorf-Photometer 1100 M (Netheler und Hinz, Hamburg). Im Versuch wurden jeweils 700 ul PRP im Aggragometer 5 Minuten bei- gometer (Brauni instructions) connected to an Eppendorf photometer 1100 M (Netheler and Hinz, Hamburg). In each experiment, 700 μl of PRP were added in the aggragometer for 5 minutes
, 37 0C äquilibriert und sodann mit 58 ul der Testsubstanzlösung bzw. einer 0,9 %igen NaCl-Lösung (entsprechend dem Leerwert) versetzt. Nach einer Inkubationszeit von· 3 Minuten löste die Zugabe von 35 ul Kollagensuspension (Kollagenreagenz HORM viy , Hormon Chemie, München) oder 20 ul ADP-Lösung (Endkonz. im Test 1x10" mol/1) die Aggregation aus. Ein Kompensationsschreiber registrierte in den folgenden 15 Minuten die Änderung der Transmission. ; , 37 0 C and then mixed with 58 ul of the test substance solution or a 0.9% NaCl solution (corresponding to the blank). After an incubation time of 3 minutes, the addition of 35 μl of collagen suspension (collagen reagent HORM viy, Hormone Chemistry, Munich) or 20 μl of ADP solution (final concentration in the test 1x10 "mol / l) triggered the aggregation following 15 minutes, the change in the transmission.
Λ\Λ \
- 25 -- 25 -
Die größte in diesem Zeitraum auftretende Änderung der Transmission wurde als Amplitude (Amp) der Aggregationskurve bezeichnet. Aggregationshemmende Substanzen bewir- ken eine Verminderung dieser Amplitude; die inhibitorische Wirkung (E) einer Substanz errechnete sich nach folgender Formel:The largest change in transmission occurring during this period was called the amplitude (Amp) of the aggregation curve. Aggregation-inhibiting substances cause a reduction in this amplitude; the inhibitory effect (E) of a substance was calculated according to the following formula:
E = iAmPLeerwert - AraPTestsubstJ ' AßlPLeerwert x E = i At the PLeer value - Ara PTtestsubject ' Aßl PLeerwert x
Es wurden Dosis—Wirkungs-Kurven erstellt, anhand derer errechnet.werden konnten. Der IC50-Wert gibt dieDose-response curves were created that could be used to calculate. The IC 50 value gives the
Endkonzentration einer Substanz im Testsystem an, die zu einer Erniedrigung der Amplitude um 50 % führt.Final concentration of a substance in the test system, which leads to a lowering of the amplitude by 50 % .
Ergebnisse , Results ,
A: Kollagen-induzierte Thrombozytenaggregatibn B: ADP-induzierte Thrombozytenaggregation A:B: IC50-)A/ert (tnraol/1). Arfch. M'+ S.D.A: Collagen-induced platelet aggregation B: ADP-induced platelet aggregation A: B: IC 50 -) A / t (tnraol / 1). Arfch. M '+ SD
Beispiel A BExample A B
.Nr, · ' . ' . ' .No, · ' . '. '
b.) 0.16+0.01 0.41+0.05b.) 0.16 + 0.01 0.41 + 0.05
C) 0.06 + 0.Ol 0.18 + 0.01C) 0.06 + 0.Ol 0.18 + 0.01
e.) / --,-.-0,Ie + 0.02 0.33 + 0.02e.) / -, -.- 0, Ie + 0.02 0.33 + 0.02
f.) 0.07 +1O.Ol 0.24 +.0.01f.) 0.07 + 1 O.Ol 0.24 +.0.01
2.) ' ; 0.16 + 0.01 0.51 +0.042.) '; 0.16 + 0.01 0.51 +0.04
VerapamiX 0.21+0.02 0.56,+ O.06VerapamiX 0.21 + 0.02 0.56, + O.06
II Cardiovaskuläre Wirkung II cardiovascular effect
2+2+
1. Ca -Wirkung an der glatten Muskulatur1. Ca effect on smooth muscle
EtWa4IO mm lange, frisch isolierte Stücke der Taenia coli (Meerschweinchen) wurden an beiden Enden mit Fäden umschlungen und im Organbad (32 0C, Carbogen-durchperlt) mit einem mechano-elektrischen Transducer verbunden· Als mechanische Vorspannung wurden 5 - 10, tnN (0,5-1 p) gewählt. Für die Äquilibrierung des Präparates wurde Krebs-Henseleit-Nährlösung verwendet (Ther 1965), die zur Depolarisation der Zellmembran durch K reiche und Ca++-freie Lösung (40 mmol)l KCl bei entsprechender Verringerung der NaCl-Konzentration ausgetauscht wurde. Unter Gleichgewichtsbedingungen wurde" der Nährlösung 1 mraol/1 CaCl2 zugegeben,wodurch eine Kontraktion des Muskelpräparates ausgelöst wurde. Nach Erreichen des neuen Gleichgewichts wurde die Prüfsubstanz dem Organbad zugegeben. Nach 10-minütiger Einwirkzeit wurde eine eventuelle inhibitorische Wirkung der Prüfsubstanz durch Zugabe von 12,5 mraol/1 CaCl- in das Organbad zu kompensieren versucht. Als Substanzeffekt wurde die prozentuale Hemmung der Kontraktsamplitude nach 10 min Einwirkzeit der Prüfsubstanz, bezogen auf die Amplitude vor Substanzgabe, errechnet. Alle Substanzen wurden an jeweils zwei Präparaten geprüft.EtWa 4 10 mm long, freshly isolated pieces of Taenia coli (guinea pigs) were wrapped with threads at both ends and in the organ bath (32 0 C, carbogen-bubbled) connected with a mechano-electrical transducer · As a mechanical bias were 5-10, tnN (0.5-1 p). For the equilibration of the preparation, Krebs-Henseleit broth was used (Ther 1965), which was replaced by K rich and Ca ++ -free solution (40 mmol) l KCl for depolarization of the cell membrane with a corresponding reduction in the NaCl concentration. Under equilibrium conditions, the nutrient solution 1 mbar / 1 CaCl 2 was added, causing a contraction of the muscle preparation After the new equilibrium was reached, the test substance was added to the organ bath After 10 minutes of exposure, any inhibitory effect of the test substance was increased by addition of 12 The substance effect was calculated as the percentage inhibition of the contract amplitude after 10 min reaction time of the test substance, based on the amplitude before administration of the substance All substances were tested on two preparations in each case.
2. Isolierte Meerschweinchen-Vorhöfe /2. Isolated guinea pig atria /
In einer thermostatisierten (35 0C) Präparierschale mit modifizierter Nährlösung nach Krebs-Henseleit wurde jeweils der linke Vorhpf mittels einer Schere vorsichtig vom' Ventrikelmyokard getrennt und ein Faden mit einer Nadel durch die Vorhofspitze gezogen und verknotet. Anschließend wurde die Basis des Vorhofes am Haken eines Präparatehalters befestigt und in ein therraostatisiertes Organbad mit Nährlösung (25 ml, 35 0C) überführt. Im Organbad wurde der Faden an der Vorhofspitze mit einem mechanoelektrischen Transducer verbunden. Die elektrische Reizung erfolgte supramaxiflial mit einer Frequenz vom 100 Irap/min (Reizbreite 2,5 msec), wobei der Haken des Präparatehalters eine Elektrode darstellt, während die zweite Elektrode als Feldelektrode im Präparatehalter parallel zum eingespannten Vorhof ausgebildet war.In a thermostated (35 0 C) preparation dish with modified nutrient solution after Krebs-Henseleit, the left atrium was carefully separated from the ventricular myocardium with a pair of scissors and a thread was pulled through the atrial tip with a needle and knotted. Subsequently, the base of the atrium was attached to the hook of a preparation holder and transferred into a therraostatisierten organ bath with nutrient solution (25 ml, 35 0 C). In the organ bath, the thread at the atrial tip was connected to a mechanoelectric transducer. The electrical stimulation was supramaxiflial with a frequency of 100 Irap / min (stimulus width 2.5 msec), wherein the hook of the specimen holder represents an electrode, while the second electrode was designed as a field electrode in the specimen holder parallel to the clamped atrium.
Die Substanzen würden in! Abständen von 4 Minuten kumulativ dem Organbad zugegeben. Die angegebenen IC50-Werte stellen Näherungswerte aus jeweils 4 Vorhöfen dar und geben die Substanzkonzentration an, die etwa zu einer 50 %igen Hemmung der Kontraktionsamplitude führte.The substances would be in ! Cumulative 4 minute intervals added to the organ bath. The IC 50 values represent approximate values of in each case 4 atria represent and indicate the substance concentration, led the strength about a 50% inhibition of the contraction amplitude.
Claims (3)
^ (VII),0
^ (VII),
in welcher R gleich oder verschieden sein kann und eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet und die Reste8th
in which R may be the same or different and is a methyl or ethyl group and the radicals
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