DD222016A5

DD222016A5 - Verfahren zur herstellung von neuen beta-lactam-antibiotika

Info

Publication number: DD222016A5
Application number: DD83255479A
Authority: DD
Inventors: William A Slusarchyk; David R Kronenthal
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1982-10-06
Filing date: 1983-10-06
Publication date: 1985-05-08
Also published as: SE8305509D0; IT8323172A0; FR2534253B1; PT77458B; FR2534253A1; KR840006337A; ES8504814A1; IL69917A; DK457983D0; FI833631A; AU568312B2; LU85033A1; HU190507B; SU1318146A3; ES526282A0; IE832354L; DK457983A; IE56600B1; PH24175A; JPS5988462A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von b-Lactamen mit einem Substituenten der Formel I,in der R1, R2, R3, R4, R5 und R6 die im Erfindungsanspruch angegebene Bedeutung haben, sowie von pharmazeutisch vertraeglichen Salzen davon. Diese Verbindungen besitzen antibakterielle Wirkung gegen eine Reihe von gram-positiven und gram-negativen Keimen.

Description

r . "· . . - π

10

Titel der Erfindung:

Verfahren zur Herstellung von neuen ß-Lactam-Antibiotika

Anwendungsgebiet der Erfindung: 20

Die Anwendung der vorliegenden Erfindung erfolgt auf dem 'Gebiet der Arzneistoffe, insbesondere zur Behandlung von bakteriellen Infektionen.

25

Ziel der Erfindung:

ti

Ziel der Erfindung ist es, neue Arzneistoffe bereitzustellen, die Wirksamkeit gegen.eine Reihe von gram-negativen

30

und gram-positiven Keimen besitzen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Arzneistoffe be-

35

reitzustellen, die gegen eine Reihe von gram-negativen und

gram-positiven Keimen antibakteriell wirksam sind.

L . . , J

Die Erfindung betrifft dementsprechend ein Verfahren zur Herstellung von ß-Lactamen der Formel I

.e R₁-NH-C C-R-.

¹¹ Ir r I *S\/ 6

N-O-C-SO₃H , . /

oder ihrer Salze und Ester, in der R₁ ein Acylrest ist,

R_ ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe dar- ' stellt,

R_ und R. gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome,

J , fx '

Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Reste (nachstehend als R₇ bezeichnet) bedeuten oder einer der Reste R₃ und R₄ ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl-, .. 2-Phenyläthinyl oder Carboxylgruppe oder einen der Reste,

—CH-Χ-· , — S—X— 1 — 0—X2 / ι 3 ι 3

_ιΛ_ί"" ν c r» ν

I 4 ' ~ 1 4

' ^b

ο ' ' '·

oder Il

-A-C-NX,X-

D /

on darstellt,

X₁ eine Azido-, Amino- (-NH₃),'Hydroxy-, Alkanoylamino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, (substituiertes . Phenyl)-sulfonyloxy-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cyanogruppe oder einen Rest der Formel "^S~^X2 oder "°~^X2 bedeutet,

Γ ' . —l

X- einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Phenylalkyl-, (substituiertes Phenyl)-alkyl-, Alkanoyl-, substituierten Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-carbonyl- oder Heteroarylcarbonylrest darstellt.

einer der Reste X₃ und X₄ ein Wasserstoff ist und der andere ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet oder X₃ und X. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind/ einen Cycloalkylrest bilden, X₅ eine Formyl-, Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-carbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocärbonyl-(NH₀-CO-), (substituiertes Amino)-carbonyl oder Cyanogruppe (-C=N) bedeutet,

A eine der Gruppen -CH=CH-, -CH₀-CH=CH-, -(CH₀) -,

)^O-, -(CH₂J_nTNH- oder - (CH^rS-CH^ darstellt, η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, n¹ den Wert 1 oder 2 hat, .

X- und X_ gleich oder verschieden sind und jeweils ein b /

Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen oder

X_r ein Wasserstoffatom ist und X_ eine Amino-, substitub /

ierte Amino-, Acylamino- oder Alkoxygruppe bedeutet.

R₁- und R_fi gleich oder verschieden sind und Wasserstoff atome.

Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, substutiuerte Phenyl- oder 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Reste bedeuten oder R₅ und R_g zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest oder einen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rest bilden, oder einer der Reste R₁- und R_fi ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl- oder Carboxylgruppe oder einen der Reste

Il -CH^X₁, -S-X₀, -0-X_o oder -A-C-NX_CX

darstellt, das gekennzeichnet ist dadurch, daß man eine Verbindung der Formel

NH- CH-

in der R₃, R₄, R₅ und R_g die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und A₁ eine Aminoschutzgruppe darstellt,

zu einem Produkt der Formel 10

R₂ R4

A, NH ι C C R^

N—O—CR_C.R_C-SO-₁H ^{5 6 3}

C N—O—CR_C.R_CSO-₁

<f ^{5 6 3}

zyklisiert, wobei R- ein Wasserstoffatom bedeutet, das erhaltene Produkt gegebenenfalls durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel und einem Methoxylierungsmittel methoxyliert, die Aminoschutzgruppe abspaltet und die erhaltene Verbindung, in der R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet ,gegebenenfalls acyliert.

J 25 Die Erfindung betrifft auch das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß R₂ ein Wasserstoffatom ist.

Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, < stoffatom ist.

Besonderheit, daß einer der Reste R und R. kein Wasser-

Γ ' Π

- 4 -

^₁-NH-CH -C-R

C. NH-O-CR₅R₆-SO₃H

_t in der R_, R., R₅ und R. die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und A₁ eine Aminoschutzgruppe darstellt,

zu einem Produkt der Formel 10

, R₂ R4¹

ΑΧΎΤΤ /Ί η p

N—O—CR₁-R^-SO_nH

,-R--SO 5 6

zyklisiert, wobei R- ein Wasserstoffatonu bedeutet/ das erhaltene Produkt gegebenenfalls durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel und einem Methoxylierungsmittel methoxyliert,, die Aminoschutzgruppe abspaltet und die erhaltene Verbindung, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet ,gegebenenfalls acyliert. ν

Die Erfindung betrifft auch das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß R- ein Wasserstoffatom ist.

Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß einer der Reste R- und R. kein Wasserstoffatom ist.

^Γ - 5 - . „

Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der" Besonderheit, daß R-. ein Wasserstoffatom und R. eine Methylgruppe ist.

Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß R-, eine Methylgruppe und R. ein Wasserstoffatom ist.

Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß R_c und R, Wasserstoffatome sind.

Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß R₅ und R, Methylgruppen sind.

Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß R₁ die Gruppe (Z)-2-Amino-a-[(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino]-4-thiazolacetyl ist.

Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß R_, R_c und R₁, jeweils Wasserstoffes b b

atome sind und einer der Reste R und R ein Alkylrest und der andere ein Wasserstoffatom ist.

Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß R₃, R₃, R₅ und R· jeweils Wasserstoff atome sind und R₄ eine Methylgruppe ist.

Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß R₃, R₄, R₅ und R_g jeweils Wasserstoffatome sind und R₃ eine Methylgruppe ist.

Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit. der Besonderheit, daß R.. ein Wasserstoffatom ist.

Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß R₁ eine Aminoschutzgruppe ist.

L J

Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit der Besonderheit, daß das Produkt [3S-[3a( Z) , 4ß] ]-2-[ [ [1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4-methyl-2-oxo-1-(sulfomethoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methyl- propionsäure ist.

Ferner betrifft die Erfindung das genannte Verfahren mit

der besonderheit, daß das Produkt [3S-(3ct,4ß )]-1-Sulfomethoxy-

3-amino-4-methyl-2-oxo-1-azetidin ist. 10

Nachstehend werden Definitionen und Bezeichnungen erlaubter^, die zur Beschreibung der ß-Lactame der Erfindung benutzt werden. Diese Definitionen beziehen sich auf Bezeichnungen, die im Anmeldetext verwendet werden (soweit sie nicht in bestimmten Fällen besonders begrenzt sind) und zwar entweder einzeln oder als Teile von größeren Gruppen.

Die Bezeichnungen "Alkyl-" und "Alkoxyrest" beziehen sich ; auf verzweigte und unverzweig.te Reste. Reste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen sind bevorzugt.

Die Bezeichnungen "Cycloalkyl-" und "Cycloalkenylrest" beziehen sich auf Cycloalkyl- und Cycloalkenylreste mit 3, 4, 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatomen

25

Die Bezeichnung "substituiertes Alkyl" bezieht sich auf Alkylreste, die mit mindestens einer Azido-, Amino- (-NH,,) , Halogen, Hydroxy-, Carboxy-, Cyano-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Alkanoyloxy-, Alkoxy-, Phenyloxy-, (substi-³^ tuiertes Phenyl)-oxy-, R₇-OXy-, Mercapto-, Alkylthio-, Phenylthio-, (substituiertes Phenyl)-thio-, Alkylsulfinyl- oder Alkylsulfonylgruppe substituiert sind.

Γ - 7 - Π

Die Bezeichnungen "Alkanoyl-", "Alkenyl-", "Alkenyl-" und "Alkinylrest" betreffen verzweigte und unverzweigte Reste. Diese Reste haben vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatome.

Der Begriff "Halogenatom" betrifft Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodatome. ·

Die Bezeichnung "geschützte Carboxylgruppe" betrifft Carboxylgruppen, die mit üblichen Säureschutzgruppen verestert sind. Diese Reste sind auf dem Fachgebiet bekannt; vgl.

beispielsweise US-PS 4,144,333. Bevorzugte Carboxylschutzgruppen sind die Benzyl-, Benzhydryl-, tert.-Butyl-, p-Methoxybenzyl- und p-Nitrobenzylester.

Die Bezeichnung "substituiertes Phenyl" betrifft Phenylgruppen mit 1, 2 oder 3 Amino- (-NH₂), te logen-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Alkyl- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkoxy-(mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen) oder Carboxylgruppen.

Die Bezeichnung "4-, 5-, 6- oder 7-gliedriger Heterocyclus" (als "R_i7" bezeichnet) betrifft substituierte und unsubstituierte aromatische und nicht-aromatische Reste mit mindestens einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom. Beispiele für Substituenten sind die Oxogruppe (=0), HaIogen, Hydroxy-, Nitro-, Amino-, Cyano-, Trifluormethyl-, Alkyl- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkoxy- (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen), Alkylsulfonyl-, Phenyl-, substituiertes Phenyl-, 2-Furylimino- _{0 rH}__N_

tLJ " " )

Benzylimino und substituierte Alkylgruppen (mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil). Eine Art von "4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigem Heterocyclus" ist der "Heteroarylrest". Der Begriff "Heteroarylrest" bezieht sich auf diejenigen 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclen, die aromatisch sind. Beispiele für Heteroarylreste sind substituierte und unsubstituierte Pyridinyl-, Furanyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-,

L - J

^Γ -. 8 -

! ι 1,2,3-Triazolyl-, 1 , 2,4-Triazolyl-, Imidazolyl-,· Thiazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyrimidinyl-, Oxazolyl-, Triazinyl- und Tetrazolylgruppen. Beispiele für. nicht-aromatische Heterocyclen, d.h. vollständig oder teilweise gesättigte hetero- cyclische Reste, sind substituierte und unsubgtituierte \ Acetidinyl-; Oxetanyl-, Thietanyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl-, Imidazolidinyl-, Oxazolidinyl-, Pyrrolidinyl-, Tetrahydropyrimidinyl-, Dihydrothiazolyl- und Hexahydroazepinyl-

' * ' ' ' i

gruppen. <

Spezielle Beispiele für substituierte 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige Heterocyclen sind die 1^Alkyl-3-azetinyl-, 2-OXO-1-imidazolidinyl-, 3-Alkylsulfonyl-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Benzylimino-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 3-Alkyl-2-öxo-1-imidazolidinyl-, 3-Phenyl-(oder substituiertes Phenyl) -2-OXO-1-imidazolidinyl-, 3-Benzy1-2-oxo-l-imidazolidinyl—, 3-(2-Äminoäthyl)-2-OXO-1-imidazolidinyl-, 3-Amino-2-OXO-1-imidazolidinyl-, 3-[(Alkoxycarbonyl)-amino]-2-oxo-iimidazolidinyl-, 3-[2-[(Alkoxycarbonyl)-amino]-äthyl]-2-oxo-1-imidazolidinyl-, 2-0xo-1-pyrrolidinyl-, 2,-Oxo-3-oxazolidinyl-, 4-Hydroxy-6-methyl-2-pyrimidinyl-., 2-0xo-1-hexahydroazepinyl-, 2-Oxo-3-pyrrolidinyl-, 2-Oxo-3-furanyl-, 2,3-Dioxo-1-piperazinyl-, 2,5-Dioxo-1-piperazinyl-, 4-Alkyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl- und 4-Phenyl-2,3-dioxo-1-piperazinylgruppe.

Die Bezeichnung "substituiertes Amino" betrifft Reste der Formel -NY₁Y-, wobei Y₁ ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Phenylalkyl- oder (substituiertes Phenyl)-alkylrest Und Y₃ einen Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Phenylalkyl-, (substituiertes Phenyl) -alkyl-, Hydroxy-, Cyano-, Alkoxy-, Phenylalkoxy- oder Aminorest (-NH_) darstellen. .· -.· '

Der Begriff "substituiertes Alkanoyl" umfaßt Verbindungen

' " der Formel (substituiertes Alkyl) -C-, wobei "substituiertes

Alkyl" wie vorstehend definiert ist, sowie Phenylalkanoylreste.

Die Bezeichnung "Acylrest" bezieht sich auf alle durch Entfernung der Hydroxylgruppe von einer organischen Säure, d.h. einer Carbonsäure, abgeleiteten organischen Reste. Bestimmte Acylreste sind natürlich bevorzugt, jedoch ist die Erfindung nicht darauf begrenzt. Beispiele für geeignete Acylreste sind diejenigen, die bereits in der Vergangenheit zur Acylierung von ß-Lactam-Antibiotika einschließlich 6-Aminopenicillansäure und ihre Derivate und 7-Aminocephalosporansäure und ihre Derivate benutzt worden sind, vgl. beispielsweise Cephalosporins and Penicillins, herausgegeben von Flynn, Academic Press· (1972), DE-OS 2 716 677, BE-PS 868,994, üS-PSen 4 ,152 ,432, -3,971 ,778 und 4,172,199 und GB-PS 1,348,894.

Nachstehende Auflistung von Acylresten dient zur weiteren Verdeutlichung des Begriffes "Acylrest"; die Erfindung ist aber auch darauf nicht beschränkt. Spezielle Beispiele sind: (a) Aliphatische Reste der Formel 0

in der R ein Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkoxy-, Alkenyl-,

Cycloalkenyl-, Cyclohexadienyl- oder ein durch mindestens ein Halogenatom, eine' Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto-Alkylthio- oder Cyanomethylthiogruppe substituierter Alkyl- oder Alkenylrest ist;

(b) Carbocyclische aromatische Reste der Formeln

L J

^Γ . - 10 -

R ^-L-R , Ο

b^CU^ α μ

CH₂-O-C-,

0 I!

S-CH₂-C-

in denen η den Wert 0,1,2 oder 3 hat, R, , R und R, unabhängig voneinander Wasserstoff- oder Halogenatome oder Hydroxyl-, Nitro-, Amino-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Aminomethylgruppen bedeuten und R eine Amino- oder Hydroxylgruppe, ein Carboxylsalz, eine' geschützte Carboxylgruppe, eine Formyloxygruppe, ein SuIfo- oder Sulfoaminosalz, eine Azidogruppe, Halogenatom, Hydrazino-, Alkylhydrazino-, Phenylhydrazino- oder [(Alkylthio)-thioxomethyl]-thiogruppe bedeutet.

Bevorzugte carbocyclische aromatische Acylreste haben die Formeln

O HO-/ V^CH2-"-'

10

0 Il

H₂-C-,

CH₀NH₀

15 20

(R ·ist vorzugsweise ein Carboxyl- oder Sulfosalz) und

Il

CH-C-I

^Re

(R ist vorzugsweise ein Carboxyl- oder Sulfosalz).

25 30 35

(c) Heteroaromatische Reste der Formeln

P_f-(CH₂)_r

0 Il

R^-CH-C-^r I

^Re

R_f-

Il

O Il

R_f-S-CH₂-C- ,

OO il Il R_f-C—C-

in denen η den Wert 0,1,2 oder 3 hat, R wie vorstehend definiert ist und R_f einen substituierten oder unsubstituierten 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterocyclischen Ring (Heteroarylring) mit 1, 2, 3 oder 4 (vorzugsweise 1 oder 2) Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatomen darstellt. Beispiele für heterocyclische Ringe sind die Thienyl-, Furyl-, Pyrrolyl-, Pyridinyl-, Pyrazolyl-, Pyrazinyl-, Thiazolyl-, Pyrimidinyl-, Thiadiazolyl- und Tetrazolylgruppe. Beispiele für Substituenten sind Halogenatome, Hydroxyl-, Nitro- und Aminogruppen, geschützte Aminogruppen, Cyano- und T'rifluormethylgruppen, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe der Formel

O-

HOOC-CH-CH₀-O-C-NH I ²

Bevorzugte heteroaromatische Acylreste sind diejenigen Reste der vorstehenden Formeln, in denen R, eine 2-Amino-4-thiazolyl-, 2-Amino-5-halogen-4-thiazolyl-, 4-Aminopyrimidin-2j-yl-, 5-Amino-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl-, 2-Thienyl-, 2-Furanyl- oder 6-Aminopyridin-2-yl-Gruppe bedeutet.

(d) [[(4-substituierte-2,3-Dioxy-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-arylacetylreste der Formel -

0 0 -—.'.

M Il / V -C-CH-NH-C-N

^Rg

in der R einen aromatischen Rest bedeutet (einschließlich carbocyclischer Aromaten, wie derjenigen der Formel

." . . R_' ^P -

und heteroaromatische Reste mit der Definition von R_f) und R, einen Alkylrest, substituierten Alkylrest (in dem der Alkylrest mit mindestens einem Halogenatom, Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe substituiert ist), Arylmethylenaminorest (d.h. -N=CH-R , wobei R wie vorstehend definiert ist), Arylcarbonylaminorest (d.h.

0 ; -NH-C-R_g ,

wobei R wie vorstehend definiert ist) oder Alkylcarbonylaminorest darstellt.

Bevorzugte [[(4-substituierte-2,3-Dioxo-1-piperazinyl)-car bonyl] -amino]-arylacetylreste sind diejenigen, in denen R, eine Äthyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe bedeutet.

(e) (Substituierte Oxyirninb) -arylacetylreste der Formel

O Il .

-C-C=N-O-R

I 1

in der R wie vorstehend definiert ist und R. ein Wasser-

g !

stoffatom, R_fi, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkylaminocarbonylrest, einen Arylaminocarbonylrest (d.h.

0 -C-NH-R ,

wobei R wie vorstehend definiert i;t) oder substituierten g

Alkylrest darstellt (wobei der Alkylrest mit mindestens einem Halogenatom, Cyano-, Nitro-, Amino-, Mercapto- oder Alkylthiogruppe, einem aromatischen Rest (wie definiert durch R ), einer Carboxylgruppe (einschließlich der Salze davon), einer Amido-, Alkoxycarbonyl-, Phenylmethoxycarbonyl-, Diphenylmethoxycarbonyl-,.Hydroxyalkoxypnosphinyl-, \

L J

~ι

¹⁰

Dihydroxyphosphinyl-, Hydroxy(phenylmethoxy)-phosphinyl- oder Dialkoxyphosphinylgruppe substituiert ist).

Bevorzugte (substituierte Oxyimino)-arylacetylreste sind diejenigen, in denen der Rest R die 2-Amino-4-thiazolylgruppe ist. Weiter bevorzugt sind auch solche Gruppen, in denen R. eine Methyl'-, Äthyl-, Carboxymethyl-, 1-Carboxy-1-methyläthyl-, 2,2,2-Trifluoräthyl- oder 1-Carboxycyclopropylgruppe ist.

(f) (Acylamino)-arylacetylreste der Formel

0 ' 0

U Il ι

-C-CH-NH-C-R · I J

in der R wie vorstehend definiert ist und R. einen Rest

g D

der Formel ' ι .

20

25

eine Amino-, Alkylamino-, (Cyanoaikyl)-amino-. Amido-, Alkylamido- oder (Cyanoaikyl)-amidogruppe oder einen der Reste der Formeln

NH

-CH-CH₂-C-NH-CH₃,

30

darstellt.

Bevorzugte (Acylamino) -aryl-acetylreste der vorstehenden Formeln sind diejenigen, in denen R. eine Amino- oder Amido ^O gruppe bedeutet. Bevorzugt sind weiter diejenigen Verbindungen, in denen R eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe ist.

(g) [[[3-substituierte-2~Oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino]-arylacetylreste der Formel f?

O O C Il /I <s \

-C-CH-NH-C-N N-R

in der R wie vorstehend definiert und R₁ ein Wasserstoff-

g k

atom, eine Alkylsulfonyl- oder Arylmethylenaminogruppe O

(d.h. -N=CH-R , wobei R wie vorstehend definiert ist), -C-R g « g in

(wobei R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl- oder einen halogensubstituierten Alkylrest bedeutet), einen aromatischen Rest (wie vorstehend durch R definiert), einen Alkyl- oder substituierten Alkylrest bedeutet (wobei* der Alkylrest mit mindestens einem*Halogenatom, ,Cyano-, Nitro-, Amino- oder Mercaptogruppe substituiert sein kann). 30

Bevorzugte [[[3-substituierte-2-Oxo-1-imidazolidinyl]-carbonyl]-amino-arylacetylreste der vorstehenden Formeln sind solche, in denen R eine Phenyl- oder 2-Thienylgruppe ist. Ferner sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R, ein Wasserstoffatom, eine Methylsulfonyl-, Phenylmethylenamino- oder 2-Furylmethylenaminogruppe darstellt.

L J

Die Bezeichnungen "Salz" und "Salze" betreffen basische Salze mit anorganischen und organischen Basen. Solche Salze umfassen Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze, wie Natrium- und • Kaliumsalze, die bevorzugt sind, Erdalkalimetallsalze, wie Calcium- und Magnesiumsalze, Salze mit organischen Basen, wie Dicyclohexylamin-, Benzathin, N-Methyl~D-glucamin- und Hydrabaminsalze, Salze mit Aminosäuren, wie Arginin und Lysin. Die nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Salze sind bevorzugt, wobei aber auch andere Salze wertvoll sind, beispielsweise zum Gewinnen und Reinigen der Produkte.

Die Salze werden in üblicher Weise durch Umsetzung der Produkte in Form der freien Säure mit mindestens einem Äquivalent einer geeigneten Base hergestellt mit der Maßgabe, daß

¹^ das gewünschte Kation in einem Lösungsmittel oder Medium vorliegt, in dem das Salz unlöslich ist, oder in Wasser, wobei das Wasser dann vorzugsweise durch Gefriertrocknung entfernt wird. Durch Neutralisierung der Salze mit einer unlöslichen Säure, beispielsweise einem Kationenaustauscher-

^ harz in der H -Form (beispielsweise ein Polystyrol-Sulfon- - säureharz, wie Dowex 50) oder mit einer wäßrigen Säure und , Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester oder Dichlorme than, kann die freie Säureform erhalten werden und gewünschtenfalls in ein anderes Salz um- gewandelt werden.

ß-Lactame mit einem Substituenten der Formel

^R5_N /^R6

-0-C-SO₃H

(oder einem Salz davon) in der

1-Stellung und einem Amino- oder Acylamino-Substituenten in der 3-Stellung enthalten mindestens ein Asymmetriezentrum, nämlich das Kohlenstoffatom (in 3-Stellung des ß-Lactam-Kerns), an das der Amino- oder Acylaminosubstituent gebun-

den ist. Die Erfindung ist auf solche ß-Lactame gemäß vorstehender Beschreibung gerichtet, in denen die Stereochemie am Asymmetriezentrum in 3-Stellung des ß-Lactamrings der Konfiguration des Kohlenstoffatoms in 6-Stellung der natürlieh vorkommenden Penicilline {beispielsweise Penicillin G) und der Konfiguration des Kohlenstoffatoms in 7-Stellung der natürlich vorkommenden Cephamycine (beispielsweise Cephamycin C) entspricht.

Bei den bevorzugten ß-Lactamen der formel I wurden die Strukturformeln so gezeichnet, daß die Stereochemie am Asymmetriezentrum in 3-Stellung zu sehen ist.

Zum Gegenstand der Erfindung gehören auch Razemate, die die vorstehend beschriebenen ß-Lactame enthalten.

ß-Lactame mit einem Substituenten der Formel

Rr ^RC

5_S / -0-C-SO₃H

(oder einem Salz davon) in 1-Stellung des ß-Lactamkerns und einem Acylaminosubstituenten in 3-Stellung des ß-Lactamkerns sind wirksam gegen eine Reihe von gram-negativen und grampositiven Organismen. Der Substituent der Formel

-0-C-SO₃H

(oder ein Salz davon) ist von ausschlaggebender Bedeutung für die Aktivität der Verbindungen der Erfindung.

Die Verbindungen der Erfindung eignen sich als Arzneimittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen, einschließlich Harnwegsinfektionen und Infektionen des Atemtrakts bei Saugern, wie Haustieren, beispielsweise Hunde, Katzen, Kühe und Pfe±de, sowie beim Menschen.

L j

^Γ ' -- 18 -

Zur Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Säugern werden die Verbindungen der Erfindung in einer Menge von etwa 1,4 mg/kg/Tag bis etwa 350 mg/kg/Tag; vorzugsweise von etwa 14 mg/kg/Tag bis etwa 100 mg/kg/Tag gegeben. Alle Verabreichungsarten, die in der Vergangenheit zur Gabe von Penicillinen und Cephalosporinen verwendet wurden, kommen auch für die neue Gruppe von ß-Lactamen der Erfindung in Betracht.

_x Hierzu gehören orale, intravenöse und intramuskuläre Verabreichung sowie die Gabe als Suppositorium. 10

Die ß-Lactame der Erfindung können aus einer Aminosäure der Formel II hergestellt werden. . ,

NH₀-CH -C-R^ (H)

2 , 3

OH .

Die Aminogruppe wird zuerst mit einer üblichen Schutzgruppe, beispielsweise einer tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder o-Nitrophenylsulfenylgruppe versehen, wobei eine Verbindung der Formel III erhalten wird.

₉c OH _ '

ANHCH^CR

OH

/C 0"

In der Formel III bedeutet "A " wie in der gesamten Beschreibung eine Stickstoff-Schutzgruppe.

Die Carboxylgruppe der geschützten Aminosäure der Formel III wird dann mit einem Amin der Formel IV umgesetzt.

' .' . ' . ' · , '

^Γ . · - 19 -

Die Umsetzung verläuft in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie i-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid oder Dicyclohexylcarbodiimid und ergibt eine Verbindung der Formel V.

"1 "" Y" " ^Λ3 _{v)

I ^R5v ^6 /C NH-O—C—SO^H .

Die Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel V oder eines Salzes davon wird dann in eine austretende Gruppe umgewandelt. ♦Dazu wird beispielsweise ein übliches Reagenz, wie Methansulfonylchlorid benutzt (Methansulfonyl wird nachstehend als "Ms" bezeichnet).

Die vollständig mit Schutzgruppen versehene Verbindung hat die Formel VI

_(VI)

^-HH-CH—C-R₃

. c _NH_o^-C—SO^H ,

25 O^

(oder ein Salz davon) und wird durch Behandlung mit einer Base, wie Kaliumcarbonat, cyclisiert. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, unter Rückfluß ausgeführt und ergibt eine Verbindung "der Formel VII oder ein Salz davon.

₁ 35

• §4 A₁-NH-CH-C-R₇ (VII)

11 L

1 L /% /C-; N-O—C — SO₃H

L J

In einer-, anderen Ausführungsform kann die Cyclisierung der Verbindung der Formel V auch dadurch erreicht werden, daß . zunächst die Hydroxylgruppe in eine austretende Gruppe umgewandelt wird. Behandlung der Verbindung der Formel V (oder ein Salz davon) mit Triphenylphosphin und Diäthylazödicarboxylat oder Tetrachlorkohlenstoff und Triäthylamin ergibt eine Verbindung der Formel VII.

Die beiden genannter^ Verfahren zum Ringschluß einer¹Verbindung der.Formel V ergeben^eine Inversion der Stereochemie an dem an die Reste R, un'd R. gebundenen Kohlenstoffatom.

Die Abspaltung der 'Schutzgruppe vom 3-Aminosubstituenten der Verbindung der Formel VII kann mit auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren erreicht werden. Wenn die Schutzgruppe beispielsweise eine tert.-Butoxycarbonylgruppe ist, kann Trifluoressigsäure und Anisol zur Abspaltung der Schutzgruppe verwendet werden. Wenn die Schutzgruppe eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, kann katalytische Hydrierung, beispielsweise mit Palladium auf Aktivkohle, angewandt werden. Wenn die Schutzgruppe eine o-Nitrophenylsulfenylgruppe ist, kann p-Toluolsulfonsäure in Verbindung mit p-Thiokresol benutzt werden. Die von der Schutzgruppe befreite Verbindung hat die Formel VIII

.

• i-4

T - > NH₀-CH C-R., _D (VIII)

²I I ' ^3R5,/^R6 '

/ _/C —N—O—C — SO₃H ,

... (oder ein Salz davon)^ die ein Schlüssel-Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindungen der Erfindung ist.

-ή

Bekannte Acyli'erungsverfahren können zur Umwandlung der Verbindung der Formel VIII in eine entsprechende Verbindung mit der Formel IX oder einem Salz davon benutzt werden.

L ... - ' . . ' ' . ' J

Γ „. 2Λ -

R-NH-CH C-R₃

1 J R. .R,

Spezielle Beispiele für solche Verfahren sind die Umsetzung mit einer Carbonsäure (R₁-OH) oder einem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder -anhydrid. Die Umsetzung mit einer Carbonsäure verläuft am besten in Gegenwart eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid und eines Stoffes, der in situ ein reaktionsfähiges Zwischenprodukt erzeugen kann, wie N-Hydroxybenzotriazol oder 4-Dimethylaminopyridin. In solchen Fällen, in denen der Acylrest (R-) eine reaktive funktionelIe Gruppe trägt, wie eine Amino- oder Carboxylgruppe, kann es erforderlich sein, zunächst diese funktioneile Gruppe zu schützen, dann die Acylierungsreaktibn durchzuführen und schließlich das· erhaltene Produkt von der Schutzgruppe zu befreien.

Die Produkte der Formel I, in der R₂ eine Methoxygruppe ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel VII, in der A- eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, hergestellt werden. Durch Halogenierung, vorzugsweise Chlorierung_; des Amid-Stickstoffs der Verbindung der Formel VII wird eine Verbindung der Formel X erhalten (oder, ein Salz davon).

0 Cl R

^_-J)—CH₂-O-C-N-CH C-R₃ (χ)

r&' ^l 3 '

Die Umsetzungsteilnehmer und Verfahren der N-Chlorierung von Amiden sind auf dem Fachgebiet bekannt. Beispiele für Umsetzungsteilnehmer sind tert.-Butylhypochlorit, Natriumhypochlorit und Chlor. Die Umsetzung kann in einem organischen Lo-.

L J

r ' ' .· . ί

- 22 -

surigsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkanol, wie Methanol, und in einem Zweiphasen-Lösungsmittelsystem, wie Wasser/Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base, wie Natriumborat-dekahydrat, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei verminderter Temperatur vorgenommen-.

Umsetzung einer Verbindung der Formel X mit einem Methoxy-' lierungsmittel, wie einem Alkalimetallmethoxid, ergibt eine Verbindung (in Kombination mit ihren Enantiomeren, wenn R, und R^, gleich sind oder wenn die Verbindung der Formel X ein

''.' ' ι

Razemat ist), der Formel XI (oder ein Salz davon).

§4." ^V-CH_n-O-C-NH-C C-R₃ - (XI)

-N-O-C-Io₃H ,

- Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, bei verminderter Temperatur durchgeführt werden. <

In einer anderen Ausführungsform kann eine Verbindung der Formel VII,¹ in der A₁ eine Benzyloxycarbonylgruppe ist, unter Anwendung eines einstufigen Verfahrens in eine Verbindung der Formel XI umgewandelt werden. Das Methoxylierungsmittel kann zunächst mit einer Verbindung der.Formel VII gemischt und das N-Chlorierungsreagenz zu dem Reaktionsgemisch zugegeben werden. . .· ·

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel XI in das gewünschte Produkt der Formel I kann nach den vorstehend für die Umwandlung eines Zwischenprodukts der Formel VII in eine Verbindung der Erfindung durchgeführt werden.

r · ~ι

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können leicht nach bekannten Verfahren erhalten werden; vgl. Synthesis (1979), S. 216 und J. Org. Chem. 44 (1979), S. 396.7.

Ausführungsbeispiel: · .

Beispiel 1

Dikaliumsalz von [3S-[3a(Z) ,4ß]]-2-[[[1 -(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[^-methyl^-oxo-i-(sulfomethoxy)-3-azetidinyl]- amino]-2-oxoäthylidenj-amino]-oxy]-2-methy!propionsäure

A) Aminoxymethansulfonsäure

^5 Eine Suspension von 0,8 g (20 mMo.1) 60prozentige Mineralöldispersion von Natriumhydrid in 16 ml wasserfreies Dimethylsulfoxid wird mit 1,46 g (20 mMoi) Acetonbxim ver-' setzt. Danach werden absatzweise 3,94 g (2OmMoI) Natrium— brommethansulfonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stünden unter Stickstoff auf 90 bis 95°C erhitzt, dann abgekühlt und zweimal mit 2 50 ml Diäthyläther gewaschen. Das Produkt verfestigt sich, wird mit 100 ml Dichlormethan gewaschen, filtriert und über Ρ₂°₅ getrocknet. Ausbeute: 15,3 g Rohprodukt, das in 20 ml Wasser gelöst und mit 7,5 g (22 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt wird.

Das erhaltene ionengepaarte Produkt wird zweimal mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Sodann wird durch 4 Stunden Erhitzen in 120 ml 2N HCl bei 130 C das Acetonoxim hydrolysiert. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck zweimal aus Wasser und dann aus Acetonitril eingedampft. Das Produkt wird durch Zugabe von Dichlormethan ausgefällt, filtriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Ausbeute: 2,5 g der Titelverbindung.

L J

B) Kaliumsalz von 0-Sul·fomethyl-α--N-t-butoxycarbonyl-L·- threonin-hydrOxamat

Eine LösuiKT von 1,96 g (8,9 rnMol) tert. -Butoxycarbonyl-L-threonin in 16 ml Wasser und 4 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 C mit 1,14 g (8,9 mMol) Aminoxymethänsulfonsäure versetzt. Der pH-Wert wird mit 1N KOH auf 4,5 eingestellt und danach werden 1,87 g (9,7 mMol) 1-Äthyl-2-(3-dimethy1-aminopropyl)-carbodiimid-hydrochlorid in 8 ml Wasser tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei der pH-Wert durch gelegentliche Zugabe von 1N H-SO auf 4 bis 4,5 gehalten wird. Sodann wird mit dem Produkt durch Zugabe von 3,05 g (8 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensuifat bei pH 2,8 die Ionenpaarung durchgeführt und das Produkt aus wäßriger Lösung mit 4^lx 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die erhaltene Dichlormethanlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Ausbeute: 4,5 g Produkt als Tetrabutylammoniumsalz. Dieses wird durch Ionen-.austausch an 150 ml Dowex 50 X (0,7 mäq K /ml) in das Kaliumsalz 'umgewandelt. Nach Lyophilisierung werden 2,63 g der Titelverbindung erhalten.

C) Tetrabutylammoniumsalz von O-Sulfornethyl-a-N-t-butoxycarbonyl-L- (O-methansulf onylthreonin) -hydroxamat

Eine teilweise Lösung von 2,37 g (6,5 mMol Kaliumsalz von . 0-Sulf omethy 1-a-N-tert.-butoxycarbony 1-L-t'hreonin-hydroxamat in 50 ml wasserfreies Pyridin wird bei 0 bis 5 C unter Stickstoff tropfenweise mit 0,8 ml (Überschuß) Methansulfonylchlorid versetzt. Das >Reaktionsgemisch wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und bei pH 2,8,.mit 2,0 g (6 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt. Das ionengepaarte Produkt wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 2,6 g Rohprodukt erhalten.

Γ ' . - 25 - '-η

D) Kaliumsalz von [3S-(3α,4ß)]~3-[[(1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl] -amino] -4-methyl-2-oxo--1 - (sulf omethoxy) -azetidin

2,6 g (4,0 mMol) Tetrabutylammoniumsalz von =~Sulfomethyl-a-N-terfc.-butoxycarbonyl-L-(O-methansulfonylthreonin)-hydroxamat werden in 5 ml Aceton gelöst und tropfenweise zu einer unter Rückfluß siedenden Suspension von 2,2 g Kaliumcarbonat in 65 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wird weitere 3,5 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 0,5 M KH₃PO₄ vom pH-Wert 5,5 gelöst und der pH-Wert auf 2,8 eingestellt* Das Produkt wird viermal mit 100 ral Dichlormethan extrahiert, die vereinigten Extrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Ausbeute: 1,52 g -rohes ionengepaartes Tetrabiitylammonium-ßlactamsalz. Das Kaliumsalz wird durch Ionenaustausch an 50 ml Dowex 50 X (0,7 mäq K⁺/ml) erhalten. Nach der Lyophilisierung werden 0,53 g Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie an 100 ml HP-20 mit Wasser als Laufmittel weiter gereinigt wird. Die entsprechenden Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert. Ausbeute: 0,245 g.

25	Analyse ber.:	für	C 32,	46	5	K.1 ,2 H ,28	H₂O: N 7,	57	S 8,66
	gef.:		32,	52	4	,76	7,	43	8,30
	E) [3S-	(3α,	4ß)3-1-Suifomethyl-3-ami	no-4-methy1-2-oxo-1-
30	azetidin

0,245 g (0,68 mMol) Kaliumsalz von [3S-(3a,4ß9]-3-[{(1,1-Dimethyläthoxy)-carbonyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-(sulfomethoxy)-azetidin werden in 0,5 ml Dichlormethan und 0,5 ml Anisol suspendiert. Das Gemisch wird dann auf 0⁰C abgekühlt und unter Stickstoff mit 1,0 ml Trifluoressigsäure versetzt.

) Das Reaktiönsgemisch wird 1 Stunde gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Benzol eingedampft. Danach wird der Rückstand mit Diäthyläther digeriert. Der Äther wird abdekantiert, wobei . das gewünschte Produkt als weußer Feststoff erhalten wird.

F) Kaliumsalz von [3S-[3a(Z),4ß]]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl) -2-[[4-methyl-2-oxo~1-(sulfomethoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäurediphenylmethyJester

0,30 g (0,68 mMol) (Z)-2-Amino-a-[[2-(diphenylmethoxy)-1,1-dimethyl-2~oxoäthoxy] -imino] -4-thiazo.lessigsäure und 0,10 g (0,68 mMol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat werden unter Stiekstoff in 4 ml wasserfreies Dimethylformamid gelöst. Die Lösung wird auf 0 C abgekühlt und absatzweise mit 0,14 g (0,68 mMol) N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei 0 C gerührt. Sodann wird das Gemisch mit einer Lösung von etwa 0,68 "rnMol des vorstehend hergestellten rohen 3-Aminor1-(sulfomethoxy)-azetidins in 10 ml Dimethylformamid und. 0,5 ml Ν,Ν-Diisopropyläthylamin bei 0 C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 0 C und dann etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird die Lösung filtriert und das F.iltrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ^ ^;- Rückstand wird in 50 ml Dichlofmethan gelöst und mit 2 ml Wasser gewaschen. Nach dem Verdampfen des Dichlormethans werden 0,372 g Rohprodukt erhalten. Dieses wird durch 30 ml Dowex 50 (0,7 mäq K⁺/ml) mit Wasser als Laufmittel geführt. Nach der Lyophilisierung werden 0,2:11 g Rohprodukt erhalten, das mit Hydroxybenzotriazol verunreinigt ist.

L . · J

^Γ . * - 27 -

G) Dikaliumsalz von [3S-[3α (Z) , 4ß] ]-2-[ [ [ 1 - (2-Araino-4-

thiazolyl)-2-[[4-methyl-2-oxo-1-(sulfomethoxy)-3-azeti-' dinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropi'ons äur e

'

0,211 g Kaliumsalz von [3S-[3a(Z) ,4ß]]-2-[[[1 -(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4-methyl-2-oxo-1-(sulfomethoxy)-3-azetidinyl] amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropiqnsäurediphenylmethylester werden in 1,8 ml Dichlormethan, 0,5 ml'.

Anisol und 1,5 ml Trifluoressigsäure gelöst und unter Stickstoff bei 0°C 2 Stunden gerührt- Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und anschließend zweimal aus Benzol eingedampft.. Der Rückstand wird mit Diäthyläther und Essigsäureäthylester im Verhältnis 1 : 1 und dann mit Diäthyläther und Acetonitril im Verhältnis 1 : 1 gewaschen, wobei ein weißer Feststoff erhalten wird- Dieser wird in 1,0 ml 0,5 M KH_PO .-Lösung vom pH-Wert 5,5 gelöst, mit 1 N KOH auf den pH-Wert 6,5 eingestellt und durch 40 ml HP-20 mit Wasser als Laufmittel chromatographiert. Ausbeute: 53 mg der Titelverbindung vom ^; F. 200⁰C (Zers.).

Analyse für C₁₄H 7N₅O₉S₂K₂.2,75 H₃O: <

C H N S ber.: 28,44 3,84 11,85 10,84

gef.: 28,32 3,36 11,90 10,37.

Beispiel 2

[2S-[2g,3ß(Z)]]-[[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(methoxyimino)-acetyl]-amino]-2-methyl-4-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß die in Teil

(F) verwendete Thiazolessigsäure durch eine äquimolare Menge von (2)-2-Amino-a-[(methoxy)-imino]-4-thiazolessigsäure

L J

Γ - 28 - , ' Π

ersetzt wird. Nach mehrmaligem Lösen in Acetonitril und Entfernen des Acetonitrile unter vermindertem Druck wird die Titelverbindung als Monokaliumsalz in Form eines hygroskopischen Feststoffes erhalten.

IR: SO₃" (1030 cm"¹); ß-Lactam (1778 cm"¹)

Analyse für C₁^₁₄N₅O₇S₃K.0,ICH₃CN

C H N S

!0 ber.: 38,11 4,82 15,92 12,56

gef.V 37,94 5,36 15,92 12,56

Beispiel 3

[2S- [2g, 3ß (R) ]']-[ [3-[ [^:[ [ '(4-Xthyl-2 , 3-dioxo-1 -piperazinyl) -carbonyl]-amino] -pheny!acetyl]-amino] -2-methyl~4-oxo-1-azetidinyPJ -oxy-methansulfonsäure

Beispiel 1 wird mit der Änderung wiederholt, daß in Teil (F) die verwendete Thiazolessigsäure durch α-[[(4-Xthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylessigsäure ersetzt wird. Es wird die Titelverbindung als Mono kaliumsalz in Form eines hygroskopischen Feststoffes erhalten, ν

IR-Spektrum: SO₃" (1038 cm"¹)? ß-Lactam (1775 cm"¹).

Analyse für C₂₀H₂₄N₅O₉SK.1,6H₃O:

	ber. :	41	C	4	H	1	2	N	1	5	S
30	gef.:	41	,53	4	,74	1	1	,1	3	' 5	,54
		,53	,46		,1		,61

L · . .. ' j

Γ _.29 -

Beispiel 4

(S) -3-Benzyloxycarbonylaminο) -4-methyl-2-oxo-~1 -(sulfomethoxy)-azetidin 5

Beispiel 1 Teile (A) bis '(D) werden mit- der Änderung wiederholt, daß das in Teil (B) verwendete tert.-Butoxycarbonyl-L-threonin durch Benzyloxycarbonylserin ersetzt wird. Es wird die Titelverbindung als Kaliumsalz erhalten. 10

IR-Spektrum -SO₃" (1025 cm"¹); ß-Lactam (1775 cm"¹).

Beispiel 5

(2a,3a)-1-Sulfomethoxy-2-(aminocarbonyl)-3-[[(1,1-dimethyläthoxy)-carbonyl]-amino]-4-oxoazetidin

A) Erythro-3-hydroxy-DL-aspartinsäure

Erythro-3-hydroxy-DL-aspartinsäure wird aus trans-epoxy-" bernsteinsäure nach der Beschreibung von C.W. Jones und ^; Mitarb., Can. J. Chem. Bd. 47 (1969), S. 4363 hergestellt. Trans-Epoxybernsteinsäure wird aus Fumarsäure nach der Beschreibung von G.B. Payne und Mitarb., J. Org. Chem. Bd. 24 (1959), S. 54 erhalten.

B) ß-Methyl~eryth.ro-3-hydroxy-DL-aspartat .

Eine' Suspension von 5,0 g (33,5 roMol) Erythro-3-hydroxy-DL-aspartinsäure in 5 0 ml wasserfreies Methanol wird mit 6 ml konzentrierte Salzsäure versetzt. Das Gemisch wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 95 % Äthanol aufgenommen und der pH-Wert durch Zugabe von Pyridin auf 8,0 eingestellt. Der erhaltene weiße Feststoff wird abfiltriert und getrocknet.

, ._ 30 - '

Es werden 5,2 g (95 % Ausbeute) des gewünschten Methylesters vom F. 210°C erhalten. , '

C) Erythro-3--hydroxy-DL-aspar£igin

4,0 g (24,, 5 mMol) des vorstehend erhaltenen ß-Methylaspartats werden in 40 ml konzentriertes Ammoniak gelöst und etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der reste Rückstand in heißem Wasser gelöst. Der pH-Wert wird mit 6 N HCl auf 5,0 eingestellt, die Lösung unter vermindertem Druck auf etwa 20 ml ,eingeengt und dann etwa 15 Stunden bei 5 C stehengelassen. Die erhaltene weiße kristalline Masse wird abgetrennt und getrocknet.

Ausbeute: 3,4 g (95 %) der Titelverbindung vom F. 233°C.

D) Kaliumsalz von n-tert.-Butoxycarbonyr-erythro-S-hydroxy-DL-asparagin . f ·

7,0 g (47 mMol) Erythro-3-hydroxy-DL-asparagin werden in 50 ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 3N KOH in Lösung gebracht. Diese Lösung wird auf den pH-Wert 10,0 eingestellt und auf diesem pH gehalten, während tropfenwei- > se eine Lösung von 15,5 g (71 mMol) Di-tert.-butyldicarbonat in 20 ml tert.-Butanol zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird etwa 15 Stunden bei Raumtemperatur und pH 1,0,0 gerührt. Darin wird das tert.-Butanol unter vermindertem Druck abdestilliert, der wäßrige' Rückstand wird mit 6N HCl auf pH 5,0 eingestellt und die Lösung unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Sodann wird der · ^f pH-Wert mit 6 N IiCl auf 3,0 eingestellt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Es werden 20 g Feststoff erhalten, die das gewünschte Produkt in Form der freien Säure und in etwa quantitativer Ausbeute zusammen , * mit anorganischen Salzen enthält. Ein Anteil von 2,9 g dieses Feststoffs wird in Wasser aufgenommen und mit ver-

- 31 - '

dünnter KOH auf pH 6,5 eingestellt. Die Lösung wird dann durch 100 ml HP-20-Harz unter Verwendung von Wasser und dann von Aceton/Wasser im Verhältnis 1 : 9 als Laufmittel chromatographiert. Es wird das gewünschte Kaliumsalz als Rückstand (1,8 g) erhalten.

E) Tetrabutylammoniumsalz von Aminoxymethansulfonsäure

Eine Lösung von 0,635 g (5 mMol) Aminoxymethansulfonsäure in 2 ml Wasser wird mit 1,02 g (3 mMol) Tetrabutylammoniumhydrogensulfat versetzt und der pH-Wert der Lösung mit verdünnter KOH auf 10,0 eingestellt. Dann wird das Wasser unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Methylenchlorid digeriert und filtriert. Das Filtrat wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 1,06 g (2,88 mMol) der Titelverbindung.

F) Kaliumsalz von Q-SuIfomethyl-a-n-tert.-butoxycarbonyl-

erythro-3-hydroxy-DL-asparagin-hydroxamat ,

0,792 g (2,77 mMol) Kaliumsalz von n-tert.-Butoxycarbonylerythro-3-hydroxy-DL-asparagin werden in 3 ml Wasser gelöst und mit verdünnter H_SO auf pH 2,4 eingestellt. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck zu einem Rückstand konzentriert, der zweimal aus Wasser und dann zweimal aus Benzol eingedampft wird. Dieser Rückstand wird in 4 ml wasserfreies Acetonitril und 8 ml wasserfreies Tetrahydrofuran gelöst und auf 0°C abgekühlt. Sodann wird die Lösung unter Rühren mit 0,424 g (2,77 mMol) 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat und hierauf mit 0,572 g (2,77 mMol) Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0⁰C gerührt und-danach tropfenweise mit 1,06 g (2,88 mMol) des vorstehend hergestellten Tetrabutylamrnoniumsalzes von Aminoxymethansulfonsäure in 5 ml Acetonitril

versetzt. Nach der Zugabe wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 0⁰C gerührt, dann filtriert und unter ver-

L J

-32-

mindertem Druck zu einem Rückstand eingeengt- Dieser wird mit 10 ml Wasser versetzt und bei O⁰C bis zur Verfestigung digeriert^. Der erhaltene Peststoff wird abfiltriert, das wäßrige Filtrat auf etwa 3 ml eingeengt, sein pH-Wert auf 4,0 eingestellt und eine Fraktionierung über 80 ml Dowex 50 (K )-Ionenaustauscherharz durchgeführt. Die produkthaltigen Fraktionen werden gesammelt und zu einem kleinen Volumen eingeengt. Der pH-Wert wird auf 3,4 eingestellt und die Lö-r sung über HP-20-Harz chromatographiert, wobei nach der Lyophilisierung 502 mg (46 %) der Titelverbindung als Feststoff vom F. 145°C erhalten werden. ,

	Analyse	für C	18^N3°9^£	3K.0,	71H₂O:	1	N	29	7	S
			C		H	1	o,	0 4	7	,85
15	ber. :		,42	4	,80		o,			,45
	gef. :		,42	4	,73
^:1O^H

29
29

G) Tetrabutylämmoniumsalz von Q-Sulfomethyl-a-n-tert.-but-

oxycarbonyl-erythro-3-hydroxy-DL-asparagin-hydroxamat 20

Eine Lösung von 104 mg (0,263 mMol) des vorstehend erhaltenen Kaliumsalzes von Asparaginhydroxamat in 1 ml Wasser wird mit 2,63 ml 0,1 M Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in 0,5 M KH₂PO.-Pufferlösung vom pH-Wert 5,5 versetzt. Die Lö-²^ sung wird dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid digeriert. Filtrieren und Eindampfen des Methylenchlorids ergibt 156 mg (0,26 mMol·) der Titelverbindung als Rückstand.

^H) Kaliumsalz von (2a,3a)-1-Sulfomethoxy-2-(aminocarbonyl)-3-[[(1,1-dimethyläthoxy)-carbonyl]-amino]-4-oxoazetidin

140 mg (0,234 mMol) des vorstehend erhaltenen Tetrabutylammoniumsalzös von O-Sulfomethylhydroxamat werden in 1_f6 ml wasserfreies Methylenchlorid gelöst und etwa 15 Stunden mit 1g trockenes 3A Molekularsieb gerührt. Die Lösung wird mit

Γ - 33 - Π

einer Spritze entfernt und mit 0,8 ml wasserfreies Methylenchlorid verdünnt. Dann wird die Lösung unter Rühren -50⁰C unter Argon mit 0,12 ml (0,85 niMol) Triäthylamin und dann tropfenweise mit 0,08 ml (0,42 iuMol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird innerhalb von 1 Stunde auf -30 C erwärmt und dann mit 0,06 ml Triäthylamin versetzt. Nach 5 Minuten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 2 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird auf 0 C abgekühlt und mit einer Lösung von 79 mg Kaliumperfluörbutansulfonat in 1 rnl Aceton versetzt. Sodann wird Diäthyläther zugegeben und die Feststoffe abzentrifugiert. Behandlung der Peststoffe durch Rühren mit 2 ml Dowex 50 (K )-Harz in Wasser, Filtration und Entfernung des Wassers unter vermindertem Druck ergibt das rohe Kaliumsalz, das keine Amine enthält. Durch Chromatographie dieses rohen Kaliumsalzes an HP-20-Harz unter Verwendung von Wasser als Laufmittel - werden 15 mg (20 %) der Titelverbindung erhalten, die nach Lyophilisierung den F. 149°C aufweist.

IR-Spektrum (KBr): 1786 cm~ (ß-Lactam-carbonyl) und 1696 cm (Breit; Amid- und Carbamat-carbonyl).

Weitere Beispiele für erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen sind·: 25

Monokaliumsalz von (3S-trans)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-raethoxy-imino) -acetyl] -amino] -4-methyl-2-oxo-1 -azetidinyl] oxy]-methansulfonsäure .

Monokaliumsalz von (3S-trans) - [ [ (2-Aniino-4-thiazolyl) [(2,2,2-trifluoräthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

'Monokaliumsalz von (3S-trans)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(2-amino-2-oxoäthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4rmethyl-2- oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

L J

^Γ - 34 -

ί Dikaliumsalz von (3S-trans)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[ (carboxy-methoxy) -Imino] -acetyl] -amino] -4-inethyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Dikaliumsalz von (3S-trans)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[[ Cl-carboxy-cyclopropyl)-oxy]-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansülfonsäure

Monokaliumsalz von [3S-[3a(R) ,4ß]]-[[3-[(Aminophenylacetyl) amino]-4-^Jmethyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansülfonsäure

Monokaliumsalz von (3S-trans)-[[3-[(Phenylacetyl)-amino]-4-methyl-2-oxo-i-azetidinyl]-oxy]-methansülfonsäure

Monokaliumsalz von (3S-traris)-[[3-[(2-Thienylacetyl)-amino]-4-methyl^-2-OXO-1 -azetidinyl] -oxy] -methansülfonsäure

Monokali-umsalz von (3S-trans) - [ [3- [ (2 ,6-Dimethoxyphenyl) acetyl],-amino] -4-methyl-2-oxo-1 -azetidinyl] -oxy] -methan-²^ sulfonsäure -

Monokaliumsalz von [3S-[3a(R) ,4ß]]-[ [3-[ [ [ [ (Aminocarbonyl)-amino] -2-thienylacetyl-amino] -4-me.thyl-2-oxo-1 -azetidinyl] -

oxy]-methansülfonsäure ^;

Dikaliumsalz von [3S-[3α(R) ,4ß]]-[[3-[(Carboxyphenylacetyl) amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansülfonsäure

Dikaliumsalz von [3S-[3a(-)4ß]]-[[3-[(phenylsulfoacetyl) amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansülfonsäure

Monokaliumsalz von [3S-trans)]-[[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl) oxoacetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansülfonsäure '

L· J

, Monokaliumsalz von [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[t[[[2-0x0-3-[(phenyl-methylen)-amino]-1-imidazölidinyl]-carbonyl]-amino]-phenylacetyl] -amino] -4-methyl-2-oxo-1;'-azetidinyl] -oxy]-methansulfonsäure

Monokaliumsalz von [3S-[3a(Z),4ß]]~I[3-[[2-Furanyl-(methoxy-imino) -acetyl] -amino] -4-methyl--2-oxo-1 -azetidinyl] oxy]-methansulfonsäure

Monokaliumsalz von [3S(Z)]-[[3-[[(2-Amino-4—thiazolyl)-(methoxy-imino)-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Dikaliumsalz von [3S(Z)[-[[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(1-car boxy-1-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinyl] -oxy] -methansulfonsäure

Monokaliumsalz von [3S(Z)]-[[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(2,2,2-trifluoräthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-oxo-i-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Monokaliumsalz von [3S(Z)]-[[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(2-amino-2-oxoäthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-OXO-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Monokaliumsalz von [3S-[3a(S),4ß]]-[[3-[[[(Aminocarbonyl)-amino]-2-thienylacetyl)-amino]-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Dikaliumsalz von [3S-[3a(-),4ß]]-[[3-[(phenylsulfoacetyl)-amino]-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

Monokaliumsalz von [3S-[3a(R),4ß]]-[[3-[[[[(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsäure

L J

^Γ - 36 -

Monokaliumsalz von [(3S(Z)]-[[3—[(Phenoxyacetyl)-amino]-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsaure

Monokaliumsalz von (3S-cis)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-(raethoxy-imino)-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]- oxy]-methansulfonsaure " ;

Monokaliumsalz von (3S-cis)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(2,2,2 trifluoräthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsaure

- Dikaliumsalz von (3S-cis)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(car- \ boxy-methoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] -oxy] -methansulfonsaure

Dikaliumsalz von (3S-cis)-[[3-[[(2-Amino-4-thiazolyl)]-(1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-2-OXO-4-methyl-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsaure

Dikaliumsalz von (3S-cis)-[[(2-Amino-4-thiazoiyl)-[[(1-car-

boxy-cyclopropyl)-oxy]-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-/ oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsaure

Monokaliumsalz von (3S-cis)-[[(2-Amino-4-thiazolyl)-[(2-

amino-2-oxoäthoxy)-imino]-acetyl]-amino]-4-methyl-2-oxo-lazetidinyl]-oxy]-methansulfonsaure

Dikaliumsalz von [3S-[3a(R) ,4c/.] ]-[ [3- [ (Carboxyphenylacetyl) amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl]-oxy]-methansulfonsaure

Monokaliumsalz von [3S-[3α(R),4α]]-[[3-[[[[(4-Äthyl-2,3-dioxb-1-piperazinyl)-carbonyl]-amino]-phenylacetyl]-amino]-4-methyl^-2-oxo-1 -azetidinyl] -oxy] -methansulfonsaure

Γ - 37 ~ · . Ί

Monokaliumsals von [3S-[3α(S) ,4α]]-[[3-[[[(Aminocarbonyl)-amino] -2-thienylacetyl] -amino] -4-methyl-2-oxo-'1-azetidinyl] oxy]-methansulfonsäure

Monokaliurnsalz von [3S-[3a(R),4a]]-[[3-[(Aminophenylacetyl) -amino] -4-methyl-2-oxo-1-azetidinyl] -oxy] -methansulfonsäure

10

15 20 25 30 35

Claims

' Erf indungsanspruch'

1. Verfahren zur Herstellung von neuen ß-Lactam-Antibiotika der allgemeinen Formel I '

¹R₁-NH-C C-R₃ ρ

I I 3s / ^D (Il

^C N-O-C-SO₃H , - '

ίο . . .· . . · ' . ' . - oder ihrer Ester und Salze, wobei R₁ ein Acylrest ist, R- ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe dar- ι

; ' stellt, ^;. . . ' ·. , j

R_ und R₄ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Reste bedeuten oder einer der Reste R, und R. ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl oder Carboxylgruppe oder einen der Reste

_X , -S-X -0-X ^X3 Ϊ

-CH_X , -S-X₅, -0-X₂, ^X3 Ϊ3

X₅ X₅

oder -A-C-NX.-X-, darstellt;

D /

X₁ eine Azido-, Amino-, Hydroxy-, Alkanoylamino-, Alkylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, (substituiertes Phenyl).-sulfonyloxy-, Phenyl-, substituierte Phenyl- oder Cyanogruppe oder einen Rest der Formel -S-X_ oder -0-X₂ bedeutet,

X 'einen Alkyl-, substituierten Alkyl-, Phenyl-, sub-/ stituierten Phenyl-, Phenylalkyl-, (substituiertes Phenyl)-alkyl-, Alkanoyl-, substituiertes Alkanoyl-,

^Γ - 39 -

Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-carbonyl- oder Heteroarylcarbonylrest darstellt,

einer der Reste X₃ und X. ein Wasserstoff ist und der andere ein Wasserstoffatom' oder einen Alkylrest bedeutet und X₃ und X₄ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest bilden, Xc eine Formyl-, Alkanoyl-, Phenylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-carbonyl-, Phenylalkylcarbonyl-, (substituiertes Phenyl)-alkylcarbonyl-, Carboxyl-, Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, (substituiertes Amino)-carbonyl oder Cyanogruppe bedeutet,

A eine der Gruppen -CH=CH-, -CH₂-CH=CH-, -(CH₂)_ητ -CH₂) _n-0-, -(CH₂)J₁T ^KH~ ^oder -.(CH₂J_n,-S-CH₂- darstellt,

η den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat,

n¹ den Wert 1 oder 2 hat,

X,- und X-, gleich oder verschieden sind und jeweils ein

D / -.

Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen oder

X, ein Wasserstoff ist und X_ eine Amino-,- substituiero . I

te Amino-, Acylamino- oder Alkoxygruppe bedeutet, 20

R₁- und R, gleich oder verschieden sind und Wasserstoff ίο Ό

atome, Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-

oder substituierte Phenylreste oder 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige heterocyclische Reste bedeuten, oder R₁- und R_fi zusammen, mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest oder einen 4-, 5-, 6- oder 7-glie- drigen heterocyclischen Rest

bilden, oder einer der Reste R_c und R_c ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Azido-, Halogenmethyl-, Dihalogenmethyl-, Trihalogenmethyl-, Alkoxycarbonyl-, 2-Phenyläthenyl-, 2-Phenyläthinyl oder Carboxylgruppe oder einen der Reste

-CH₃X₁, -^S~^X2' ~°~^X2 °^der -A-C-NX X darstellt, gekennzeichnet dadurch, daß man 35

^Γ -- 40 - -*¹

eine Verbindung der Formel

-NH -CH —c—R₃

-NH-O-CR₅R₆-SO₃H

in der R_, R , R₁- und R- die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben und A eine Aminoschutzgruppe darstellt, zu einem Produkt der Formel

A₁ NHt C

.· · . λ ^λ

Ν—0

zyklisiert, wobei R^ ein Wasserstoffätom bedeutet, das erhaltene Produkt gegebenenfalls durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel und einem Methoxylierungsmittel methoxyliert, die Aminoschutzgruppe abspaltet

und die erhaltene Verbindung, in der R₁ ein Wasserstoff-' . . r ·

atom bedeutet,gegebenenfalls acyliert* ,

2. Verfahren nach Punkt 1, wobei R„ ein Wasserstoffatom ;ist. . ' ' '

3 4

Alkylrest und der andere ein Wasserstoffatom ist.

3. Verfahren nach Punkt 2, wpbei einer der Reste R und R kein Wasserstoffatom ist.

4, Verfahren nach Punkt 2, wobei R₃. ein Wasserstoffatom und R₄ eine Methylgruppe ist.

.

5. Verfahren nach Punkt 2, wobei R.. eine Methylgruppe und R. ein Wasserstoffatom ist.

6. Verfahren nach Punkt 2, wobei R₁- und R_fi Wasserstoff fatome sind.

7. Verfahren nach Punkt 2, wobei R₁. und R- Methylgruppen sind. '

8. Verfahren nach Punkt 2, wobei R die Gruppe (Z)-2-Amino-α-[{1-carboxy-1-methyläthoxy)-imino]-4-thiazolacetyl ist. -

9. Verfahren nach Punkt 1, wobei R„, R₁. und R_fi jeweils Wasserstoff atome sind und einer der Reste R_ und R. ein

10. Verfahren nach Punkt 1, wobei R~ , R-,, R_cund R_c jeweils Wasserstoffatome sind und R. eine Methylgruppe ist.

11. Verfahren nach Punkt 1, wobei R , R , R und R_fi jeweils Wasserstoffatome sind und R₃ eine Methylgruppe ist.

12. Verfahren nach Punkt 1, wobei R- ein Wasserstoffatom ist. " ' r

13. Verfahren nach Punkt 1, wobei R- eine Aminoschutzgruppe ist. ,

14. Verfahren nach Punkt 1, wobei das Produkt [3S-[3a(Z),4ß]] 2-[[[1 -(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[[4-methyl-2-oxo-1-(sulfomethoxy)-3-azetidinyl]-amino]-2-oxoäthyliden]-amino]-oxy]-2-methylpropionsäure ist.

15. Verfahren nach Punkt 1, wobei das Produkt [3S-(3a,4ß)]-1- - Sulfomethoxy-3-amino-4-methyl"2-oxo-1-azetidin ist.