DD215780A1 - Verfahren zur herstellung von d-(+)-1-(1-phenylehtyl)-imidazol-5-carbonsaeureestern - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D-(+)-1-(1-Phenylethyl)-imidazol-5-carbonsaeurerestern,das besonders in der pharmazeutischen Chemie zur Herstellung wertvoller Pharmaka angewandt wird.Die Aufgabe, D-(+)-1-(1-Phenylethyl)-imidazol-5-carbonsaeureester in wirtschaftlicher Weise herzustellen, wird dadurch geloest, dass racemische 1-(1-Phenylethyl-imidazol-5-carbonsaeure in alkoholischer Loesung mit L-(-)-1-Phenylethylamin versetzt wird. Dabei faellt das diastereomere Salz bestehend aus L-(-)-1-Phenylethylamin und L-(-)-1-(1-Phenylethyl)-imidazol-5-carbonsaeure aus, und das in Loesung verbleibende Salz aus D-(+)-1-(1-Phenylethyl)-imidazol-5-carbonsaeure mit L-(+)-1-Phenylethylamin wird verestert.

Description

Titel der Erfindung

Verfahren zur Herateilung von D-(+)-1-(1-Phenylethyl)-imidazol-5-carbonaäureeatern

Anwendungagebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herateilung von D-(+)-1-(1-Phenylethyl)-imidazol-5-carbonaäuree8tern der allgemeinen Formel

-N-C - COOR

I 0

HC CH

in welcher R eine Alkylgruppe mit 1 bia 3 C-Atomen bedeudet.

Das Verfahren wird in der pharmazeutischen Chemie zur Herateilung wertvoller Pharmaka angewandt. Lb'aungen von D-(+)-1-(1-Phenylethyl)-imidazol-carbonaäureeatern werden in der Medizin und in der Veterinärmedizin ala injizierbare Hypnotika verwendet (Metomidat, Etomidat, Propoxat)·

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es ist bekannt, enantiomere chemische Verbindungen dadurch zu synthetisieren, daß man ein racemisches Vorprodukt in seine Racdstfbrmen spaltet und die geeignete Form <fer erhaltenen Enantiomeren durch weitere Reaktionen in das gewünschte Endprodukt überführt. Der bei der Racematspaltung zwangsläufig anfallende Antipode ist für die Synthese nicht verwertbar und belastet als Nebenprodukt die Ökonomie des Gesamtverfahrens« Es gilt deshalb als vorteilhaft, die Racematspaltung auf einer möglichst frühen Synthesestufe vorzunehmen, weil dann die Kosten für den nicht verwertbaren optischen Antipoden geringer sind»

So werden D-(+)-1-(1-Phenylethyl)-imidazol-5-carbonsäurejester der allgemeinen Formel I bisher dadurch hergestellt, daß man 1-Phenylethylamin in seine optischen Antipoden spaltet und das D-Isomere in einer Mehrstufenreaktion in die D-(+)-4-( 1 -Phenylethyl) -imidazol-5-carbonsäure der Formel II überführt [E.A.Kuznecova et al.ChIm. farm. zumal 22, 53 (1978); H.G« Kazmirowski et al· DD-PS 151 626 (1980)] und diese dann verestert.

C - COOH

II

j DL-1-Phenylethylamin kann auf verschiedene Weise in seine j optischen Antipoden getrennt werden<>

Die Verfahren von I«M. LovSn [J* prakt» Chemie (2), 72, 307 (1905)], A. W« Ingersoll [ Org. Synth, Coll. VoIi II, 506] und Helferich [Chem· Ber. 86, 1034 (1953)1 können

allenfalls für die Racömattrennung im Labormaßstab herangezogen werden. Technische Bedeutung haben sie nicht erlangt*

Nach der Methode von W. Theilacker und G. Winkler [Chem. Ber. 8j[, 69O (1954)3 wird in einer mehrstufigen Operation zunächst mit D-(+)-Weinsäure in methanolischer Lösung L-(-)-1-Phenylethylamin-(+)-hydrogentartrat gefällt, aus dem durch Natronlauge reines L-(-)-1-Phenylethylamin in Freiheit gesetzt wird. Dieses ist der leichter zugängliche Antipode.

Beim Eindampfen der methanolischen Mutterlauge erhält man einen Rückstand, der aus D-(+)-1-Phenylethylamin-(+)-hydrogentartrat und aus L-(-)-1-Phenylethylamin-(+)-hydrogentartrat besteht. In dem daraus in Freiheit gesetzten Amingemisch.ist D-(+)-1-Phenylethylamin im Überschuß enthalten· Dieser Überschuß wird mit Schwefelsäure in ethanolischer Lösung als D-(+)-1-Phenylethylamin abgeschieden. Auch dieses Verfahren ist aufwendig. Wegen der zahlreich erforderlichen Trenn- und Trockenoperatiotfn»der benötigten großen Lösungsmittelmengen und der langen Kristallisationszeiten ist der schwerer zugängliche (+)-Antipode unwirtschaftlich, insbesondere wenn es für den bereits im ersten Arbeitsgang gewonnenen und damit leichter zugänglichen (-)-Antipoden verfahrensgemäß keine weitere Verwendung gibt.

Im Gesamtverfahren zur Herstellung von D-(+)-1~(1«Phenylethyl) -imidazol-S-carbonsäureestern entstehen deshalb auf der Stufe der Racemattrennung beträchtliche Kosten. Die Weiterverarbeitung von 1-Phenylethylamin zu 1-(1-Phenylethyl)-imidazol-5-carbonsäuren der Formel II ist dagegen durch das Y/irtschaftspatent WP C 07 D/241 741-0 technisch gelöst. Nach diesem Verfahren können sowohl das Racemat

· . . ' .. ·. - 4 .- '. · . ' '

des 1-Phenylethylamina als auch seine Bnantiomeren in einfacher Weise in die Racemform oder die Bnantiomeren der 1~(1«Phenylethyl)-imidazol-5-carbonsäüre überführt werden, wobei billige großtechnische Grundchemikalien, einfache Reaktionsapparaturen und wenig Arbeitszeit benötigt werden.

\ Es iat auch bekannt, daß die 1-(1-Phenylethyl)-imidazol-5-l carbonsäure mit T-Phenylethylamin ein Salz bildet und daß die diastereomerein Salze der Enantiomeren beider Komponenten sich in der Löslichkeit unterscheiden (DE-OS 26 09 573). Diese Tatsache ist jedoch bisher wegen des weit verbreiteten Vorurteils, wonach eine enantiomere chemische Verbindung nur dann wirtschaftlich hergestellt wird, wenn die erforderliche Racemattrennung bereits in den Anfangsstufen vorgenommen wird, nicht genutzt worden· Pur die Herstellung der als Hypnotika bevorzugten 1-(1-Phenylethyl)-imidazol-S-carbonsäureeater der allgemeinen Formel I mit der D-(+)-Konfiguration fehlt damit ein wirtschaftliches Verfahren zur Racematspaltung und -verwert ung·

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, D-(+)-T-(I-Phenylethyl)-imidazol-5-carbonsäureester in besonders wirtschaftlicher Weise, durch die Einsparung von Arbeitsgängen und den Einsatz eines bisher verfahrensgemäß nicht verwertbaren . Nebenproduktes für die Racematspaltung, herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein wirtschaftliches Verfahren zur Herstellung von D-(+)-1-(1-Phenyl-

ethyl)~imidazQl~5-carbonsäure zu'-entwickeln, das sich durch eine vorteilhafte Racematspaltung mit der Möglichkeit der Verwendung eines bisher nicht verwertbaren Nebenproduktes auszeichnet.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß man eine heiße alkoholische lösung von DL~1~(1-Phenylethyl) -imidazol~5-carbonsäure der Formel II mit L-(-)~ 1-Phenylethylamin versetzt und die Mischung erkalten läßt. Dabei kristallisiert das diastereomere Salä, bestehend aus I-(-)«1-Phenylethylamin und L-(~)-1-(1-

20 Phenylethyl)-imidazol-5-carbonsäure mit einem i&l-Q =

- 54,8 ° (c a 1 % in Wasser)aus. Aus diesem Salz kann man für die weitere Synthese der Enantiomeren der o.a. Verbindung das L-(-)-1-Phenylethylamin und die L-(-)~ 1-(1-Phenylethyl)-imidazol-5-carbonsäure isolieren.

Als Lösungsmittel bei dieser'Räcemattrennung sind Alkohole mit 1 bis 3 C-Atomen geeignet. Zweckmäßigerweise kann dabei der Alkohol verwendet werden, mit dem man die D-(+)-1-(1-Phenylethyl)-imidazol-5-carbonsäure anschließend verestern will.

In diesem Falle wird das diastereomere Salz bestehend aus L-(-)-1-Phenylethylamin und L~(~)-1-(!-Phenylethyl) imidazol-5-carbonsäure abgetrennt und das in der alkoholischen Lösung verbleibende diastereomere Salz, bestehend aus D-(+)-i-(1-Phenylethyl)-imidazol-5-carbonsäure mit L-(-)-1-Phenylethylamin unmittelbar durch saure Katalyse, beispielsweise durch Einleiten von Chlorwasserstoff, verestert.

Das erstgenannte diastereomere Salz ist in kalten höheren Alkoholen schwerer löslich als in niedrigeren Alkoholen. Es kristallisiert also beispielsweise aus

isopropanolischer Lösung vollständig aus, während in methanoliacher Lösung ein geringer Anteil gelöst bleibt und auf diese Weise bei der unmittelbar angeschlossenen Veresterung zu Produkten mit geringerer optischer Reinheit führt.

Für die Herstellung von D-(+)-1-(1-phenylethyl)-imidazol-5-carbonsäureestern von hoher optischer Reinheit ist es deshalb vorteilhaft, die Racematspaltung in isopropanolischer Lösung vorzunehmen, nach der Abtrennung des Salzes mit dem unerwünschten Antipoden das Isopropanol abzudampfen und durch den gewünschten Alkohol zu ersetzen·

Theoretisch würde es genügen, die alkoholische Lösung der PL-i-Ci-PhenylethyD-imidazol-S-carbonsäure lediglich mit der auf den entfallenden L-Anteil berechneten Menge L-(-)-1-Phenylethylamin zu versetzen« Überraschenderweise wurde jedoch gefunden, daß ein äquimolares Verhältnis beider Komponenten die saubere Racemat trennung gewährleistet und die Voraussetzung für die unmittelbar angeschlossene Veresterung des in Lösung verbleibenden D-Anteils des Salzes ohne eine weitere Zwischenreinigung ist«

Dieses nicht vorhersehbare und noch nicht erklärbare Verhalten ermöglicht im Vergleich zur Raeemattrennung auf der Stufe des 1-Phenylethylamina ein ökonomisch vorteilhafteres und technologisch bedeutend einfacheres Verfahren zur Herstellung von D-(+)-1-(1-Phenylethyl)-imidazol-5-carboneäureestern der Formel I, Diese Möglichkeit ist überraschend und in der Literatur ohne Beispiel· Sie wurde gefunden durch Überwindung des Vorurteils, wonaeh eine enantiomere chemische Verbindung

nur dann wirtschaftlich hergestellt werden kann, wenn die erforderliche Racemattrennung bereits in den ersten Stufen eines mehrstufigen Verfahrens erfolgt.

Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt in der Tatsache, daß nicht nur ein beträchtlicher Teil des für die Racemattrennung eingesetzten L-(-)4-Phenylethylamins zurückgewonnen wird, so daß diese wertvolle chirale Base erneut eingesetzt werden kann, sondern es kann außerdem die L-t~)-1-(1-Phenyl-

. -

ethyl)-imidazo!-5-carbonsäure zurückgewonnen werden·

Die Aufarbeitung dieses enantiomeren Salzes geschieht durch Auflösen in verdünnter Natronlauge. Dabei wird diö Base in Freiheit gesetzt und durch Extraktion mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Toluen, isoliert.

Das L-(-)-1-Phenylethylamin wird dabei mit einer höheren optischen Reinheit zurückgewonnen, als es eingesetzt wurde.

' ·- 8 -'. ' ' .

Ausführungsbeispiele Beispiel 1 '

216 g (1 Mol) racemische 1-(1-Phenylethyl)-imidazol-5--carbonaäure werden in 3,75 1 siedendem Iaopropanol gelöst und die entstandene lösung mit 121 g (1MoI) L-(-)-i-Phenylethylamin [<£]p° « - 36,7 ° versetzt. Beim Erkalten kristallisieren 166 g eines Salzes aus. Das Kristallisat wird abgesaugt und das Filtrat zur Trockne 'eingedampft· Der Rückstand wird in 0,5 1 siedendem absoluten Ethanol gelöst. In die Lösung wird bis zur Sättigung Chlorwasserstoff eingeleitet*-Danach dampft man das Ethanol ab, löst den Rückstand in 0,5 1 Wasser, klärt die Lösung mit Aktivkohle und neutralisiert sie in der Kälte mit gesättigter ISatriumbikarbonatlösung bis zum pH-Wert 6,7· Dabei scheidet sich der D-(+)-T-(1~Phenylethyl)-imidazol-5-carbonsäureethylester als Öl ab, das bald kristallisiert und dann abgesaugt w,erden kann. Rohauebeute: 97 g ^s 79 % der Theorie« Reinigung durch Deatillation: Kp₁ - 160 bis 162 ⁰C, Ausbeute: 78 g £ 64 % der Theorie ₀

Dieses Destillat genügt bereits den meisten Ansprüchen. Eine Umkristallisation aus der 6-fachen Menge 40^igem wäßrigen Ethanol führt zu 62 g dc-reiner Substanz (51 % der Theorie)

Pp.: 66 - 67 ⁰O, [X]p° = + 66,1 ° (c = 1, C₂H₅OH)

₂₅

Beispiel 2

216 g (1 Mol) racemiache 1-(1-Phenylethyl)-imidazol-5-carbonsäure werden in 3,5 1 siedendem Ethanol gelöst und die enstehende Lösung mit 121 g (1 Mol) L-(-)-1-Phenyl-

ethylainin [χ ]^° = - 36,7 ° versetzt. Beim Erkalten kristallisieren 120 g dea Salzes L-(-)-1-(1-Phenylethyl)-imidazol-5-carbonsäure und L-(-)-1-Phenylethylamin aus, das sind 71 % der Theorie» Das Salz wird abgesaugt« In das Filtrat wird bis zur Sättigung Chlorwasserstoff eingeleitet· Die Aufarbeitung der Lösung auf D-(+)-1-(1-Phenylethyl)-imida2ol-5-carbonsäureethylester erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben·

Reinausbeute an destillierter, umkriatallisierter Substanz: 76 g (62 % der Theorie), M^⁰ = 64,9 ° (c = 1, C₂H₅OH),

Beispiel 3

216 g (1 MoDracemische 1-(1-Phenylethyl)-imidazol-5-carbpnsäure werden in 3,75 1 siedendem Isopropanol gelöst und die entstandene Lösung mit 121 g (1 Mol) L-(-)-i-Phenylethylamin [^c ]p° - - 36,7 °versetzt. Beim Erkalten kristallisieren 164 g aus· Die Fällung wird abgesaugt, das Filtrat zur Trockne eingedampft,' der Rückstand in 0,5 1 siedendem Methanol gelöst und in die Lösung bis zur Sättigung Chlorwasserstoff eingeleitet. Die Fällung des rohen L-(+)-1-(1-Phenylethyl)-imidazol-S-carbonsäuremethylesteig erfolgt nach Beispiel 1« Dieser Ester kristallisiert jedoch bei Raumtemperatur nicht. Deshalb wird das Öl in 250 ml Ether aufgenommen und durch Einleiten von HCl-Gas das Ester-Hydrochlorid gefällt· '

Reinigung aus Ethanol / Ether Ausbeute: 70 g (* 53 % der Theorie), Fp.: 144 bis 146 ⁰C Analyse für C₁₃H₁₄M₂O₂ · HCl (266,8):-

' σ .- ' η η ei

berechnet: 58,53 5,67 10,50 13,30 gefunden: 58,49 5,72 10,78 13^27

CdC ]|° - + 35,1 ^G (c = 1, Waaaer)·

Claims (3)

1. Erfindungsanspräche

   1· Verfahren zur Herstellung von D-(+)-1-(1-Phenylethyl)-imidazol-5-earbonsäureestern der allgemeinen Formel I, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bia 3 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man DL-1-(1-Phenylethyl)-imidazo1-5-carbonsäure der Formel II in alkoholischer Lösung mit L-(-)-1-Phenylethylamin versetzt, das durch diesen einmal durchgeführten Arbeitsgang in genügender stereochemiacher Reinheit ausgefallene diastereoraere Salz, bestehend aus L-(-)-1-Phenylethylamin und L-(-)-1-(1-Phenylethyl)-imidazo!-5-carbonsäure, absaugt und die als Salz gelöst verbliebene D-(+)-1-(1-Phenylethyl)-imidazol-5-carbonsäure verestert,
2. 2. Verfahren nach Punkt_e1, dadurch gekennzeichnet, daß DL-1-O-Phenylethyl)-imidazöl-5-carbonaäure und !-(-)-1-Phenylethylamin in äquimolarem Verhältnis eingesetzt werden. '
3. 3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkohole vorzugsweise Biethanoi, Ethanol oder Isopropänol eingesetzt werden·