DD212517A5 - PROCESS FOR PREPARING NEW PIPERIDINE DERIVATIVES - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer Piperidinverbindungen, die als Arzneimittel eingesetzt werden koennen. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer wirksamer Herz/ Kreislaufmittel. Die neuen Verbindungen entsprechen der Formel (I) u. es werden vier verschiedene Herstellungsvarianten beschrieben. Die neuen Verbindungen sind bekannten durch ihre gesteigerte Wirksamkeit ueberlegen u. eignen sich somit zur Therapie von Herz/ Kreislauferkrankungen.The invention relates to methods of preparation of novel piperidine compounds which can be used as medicaments. The aim of the invention is the provision of new effective cardiovascular agents. The novel compounds correspond to the formula (I) u. Four different production variants are described. The new compounds are well known by their increased effectiveness u. are thus suitable for the therapy of cardiovascular diseases.

Description

Berlin, den 10.1.1984 AP G 07 D/255 091/3 62 927/12Berlin, 10.1.1984 AP G 07 D / 255 091/3 62 927/12

Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivate!! Anwendungsgebiet der Erfindung Process for the preparation of new piperidine derivatives !! Field of application of the invention

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Piperidinderivate, die.wegen ihrer Herz/Kreislaufwirkungen in der Medizin als Heilmittel eingesetzt werden können.The invention relates to the preparation of novel piperidine derivatives which can be used as remedies for their cardiovascular effects in medicine.

Bekannte technische LösungenWell-known technical solutions

Aus dem Merck-lndes, 9. Aufl. (1976), 3. 998, Hr.. 7509 istFrom Merck-lndes, 9th edition (1976), 3. 998, Hr. 7509 is

der antihypertensive Wirkstoff "Prazösin« Ebenso bekannt istthe antihypertensive drug "Prazösin" is also known

das Produkt Segitia. 3eide sind in ihrer Wirksamkeit nicht immer befriedigend·the product Segitia. 3eide are not always satisfactory in their effectiveness ·

Ziel der Erfindung;Aim of the invention;

Ss ist Ziel der Erfindung, neue wirksame Hera/Kreislaufmittel zur Verfügung zu stellen.It is an object of the invention to provide new effective herbal / circulatory agents.

Wesen der ErfindungEssence of the invention '.'.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Herstellungsverfahren neuer Piperidinderivate au entwickeln.The invention has for its object to develop manufacturing process new piperidine derivatives au.

Erfindungsgemäß hergestellt werden Verbindungen der formelAccording to the invention, compounds of the formula are produced

1 1 i,Ui 1Q5/^1 /. OCH /.1 1 i, Ui 1Q5 / ^ 1 /. OCH /.

10.1.198401/10/1984

AP G 07 D/255 091/3AP G 07 D / 255 091/3

62 927/1262 927/12

R₄OR ₄ O

0 00 0

R₃OR ₃ O

in der (wie auch im folgenden)in the (as well as in the following)

R₁ und Rp,die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, C -Cg-Alkyl oder Arylmethyl, R., und R₀ gemeinsam a_uch für -(GHp)₄- oder -(GH₂)^-,R ₁ and Rp, which may be the same or different, represent hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl or arylmethyl, R ₁ and R ₀ together represent - (GHp) ₄ - or - (GH ₂ ) ₂ -,

R_ und H., die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, G.-C.-Alkyl oder Arylmethyl, R_ und R₄ gemeinsam auch für -GH₂- oder -GH₂-GH₂- stehen können.R_ and H. which also -GH ₂ may be identical or different, are hydrogen, G. C.-alkyl, or arylmethyl, R_ and R ₄ together - may be - or -GH ₂ -GH. ₂

Die Reste R. und R₂ haben bevorzugt Wasserstoff oder Cj-C.-Alkyl, R- und R₄ bevorzugt Methyl. Die Alkylreste können geradkettig oder verzweigt sein. Unter "Arylmethyl" ist vor allem Benzyl oder substituiertes Benzyl au. verstehen. . ' .The radicals R and R ₂ have preferably hydrogen or Cj-C alkyl, R and R _{4 is} preferably methyl. The alkyl radicals can be straight-chain or branched. By "arylmethyl" is especially benzyl or substituted benzyl au. understand. , '.

Die Verbindungen der Formel I können in freier Form oder als Salze mit Säuren vorliegen, wobei sie je nach derThe compounds of formula I may be in free form or as salts with acids, depending on the

Substitution (R-, und R- gleich oder verschieden) ggf auch Racemate bzw/. Stereoisomerengemische oder reine Enantiomere darstellen.Substitution (R- and R- the same or different), if appropriate also racemates or /. Represent stereoisomeric mixtures or pure enantiomers.

Zur Herstellung der neuen Verbindungen dienen an sich bekannte Verfahren.For the preparation of the new compounds are known methods.

1. Man setzt ein 4-Aminochinoxalin der Formel1. A 4-aminoquinoxaline of the formula is used

(ID,(ID,

worin X für Chlor, Brom oder C,-C,-Alkylthio steht, mit einem Piperidinderivat der Formelwherein X is chlorine, bromine or C, -C, alkylthio, with a piperidine derivative of the formula

HNHN

CO 0CO 0

CO —CO -

- R.- R.

(III)(III)

Die Reaktion wird in Gegenwart von säurebindenden ' Mitteln, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Aminen, etwa Tripropylamin, durchgeführt oder es «erden 2 Äquivalente bzw. ein Überschuß von III eingesetzt.The reaction is carried out in the presence of acid-binding agents, such as sodium carbonate, potassium carbonate or amines, for example tripropylamine, or 2 equivalents or an excess of III are used.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in der Wärme, zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur.The reaction is preferably carried out in the heat, expediently in an inert solvent at reflux temperature.

Die Ausgangsstoffe der Formel II sind bekannt oder können nach üblichen Verfahren gewonnen werden. Die Ausgangsstoffe der Formel III sind z.B. nach folgendem Reaktionsschema erhältlich:The starting materials of the formula II are known or can be obtained by conventional methods. The starting materials of formula III are e.g. available according to the following reaction scheme:

HO-CR₁R₂-COOC₄H₉ HO-CR ₁ R ₂ -COOC ₄ H ₉

H₂N-CO-NH₉ H ₂ N-CO-NH ₉

HNHN

COCO

COCO

C-R.C-R.

C, H-CH₀-N C, H-CH ₀ -N

OSO₂CH₃ OSO ₂ CH ₃

Alkalialkali

C₆H₅CH₂-NC ₆ H ₅ CH ₂ -N

CO-OCO-O

- C - R I- C - R I

^R2 ^R 2

H-/Hydrierungskatalysator HNH- / hydrogenation catalyst HN

CO - 0CO - 0

'CO'CO

(Ill)(III)

2. Man setzt eine Verbindung der Formel2. Set a compound of the formula

OH NH-CO-C-ROH NH-CO-C-R

'2'2

(IV),(IV),

R , R- , R, und R. die'obige Bedeutung haben, mit einem Dialkylcarbonat der FormelR, R-, R, and R have the above meaning, with a dialkyl carbonate of the formula

OCOC

.0R.0R

OR 'OR '

worin R und R¹, die gleich oder verschieden sein können für gegebenenfalls verzweigte C,-C , -Alky Ireste stehen,in which R and R ¹ , which can be identical or different, represent optionally branched C ¹ -C 4 -alkyl radicals,

Die Umsetzung erfolgt bei erhöhter Temperatur unter Zusatz einer geringen Menge Natriumhydrid und.eines niederen Alkohols, etwa Ethanol. Das Dialkylcarbonat wird zweckmäßig im Überschuß verwendet und dient gleichzeitig als Lösungsmittel, so daß ein zusätzliches inertes Lösungsmittel im allgemeinen entbehriich ist. . .The reaction is carried out at elevated temperature with the addition of a small amount of sodium hydride and a lower alcohol, such as ethanol. The dialkyl carbonate is suitably used in excess and at the same time serves as a solvent, so that an additional inert solvent is generally dispensable. , ,

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder könnenin an sich bekannter Weise hergestellt werden.The starting materials are known or can be prepared in a manner known per se.

Die Verbindungen der Formel IV können beispielsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der FormelThe compounds of the formula IV can be obtained, for example, by reacting a compound of the formula

(R-, und R. in der obigen Bedeutung) mit einer Verbindung 'der Formel(R-, and R in the above meaning) with a compound 'of the formula

NH - CO - C - RNH - CO - C - R

umsetzt.implements.

3. Man setzt ein Carbamat der Formel3. Put a carbamate of the formula

NH - CO - ORNH-CO-OR

worin R, R-, und R, die obige Bedeutung haben, mit einem Hydroxicarbonsäureester der Formelwherein R, R and R have the above meaning, with a Hydroxicarbonsäureester the formula

OHOH

R₁-C- COORR ₁ -C-COOR

1 ι ·1 ι ·

evil)evil)

um, worin R¹, R, und R„ die obige Bedeutung haben.in which R ¹ , R, and R "have the above meaning.

Die Umsetzung erfolgt in der Wärme in einem ausreichend hoch siedenden inerten Lösungsmittel, z.B. Ethylenglykoldimethy!ether, in Gegenwart einer geringen Menge Natriumhydrid.The reaction is carried out in the heat in a sufficiently high boiling inert solvent, e.g. Ethylene glycol dimethacrylate in the presence of a small amount of sodium hydride.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.The starting materials are known or can be prepared by methods known per se.

4. Man setzt eine Verbindung der Formel4. Put a compound of the formula

VIII) ,VIII),

in der R, R,> R₇, R-, und R, die obige Bedeutung haben, mit Ammoniumchlorid und Formamid in der Wärme um.in which R, R,> R ₇ , R-, and R, have the above meaning, with ammonium chloride and formamide in the heat to.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in einem Überschuß von Formamid, so daß ein zusätzliches inertes Lösungsmittel nicht erforderlich ist.The reaction is preferably carried out in an excess of formamide, so that an additional inert solvent is not required.

Die Ausgangsstoffe der Formel VIII können in an sich bekannter Weise erhalten werden, beispielsweise nach dem SchemaThe starting materials of the formula VIII can be obtained in a manner known per se, for example according to the scheme

coco

co·co ·

+RJ VIII+ RJ VIII

Soweit in den Verbindungen der Formel I R, und R„ unterschiedlich sind, können zunächst erhaltene Enantiomerengemisehe nach üblichen Methoden aufgetrennt.werden. Man kann aber auch optisch aktive Verbindungen der Formel III als Ausgangsstoffe einsetzen.Insofar as R, and R "are different in the compounds of the formula I, initially obtained enantiomer mixtures may be fractionated by customary methods. However, it is also possible to use optically active compounds of the formula III as starting materials.

Die neuen Verbindungen sind als Arzneistoffe verwendbar. Sie zeigen eine ausgeprägte gefäßerweiternde Wirkung und stellen wertvolle Mittel zur Therapie von Herz/Kreislauferkrankungen dar. Ganz'besonders geeignet sind sie für die Therapie des Bluthochdrucks.The new compounds are useful as drugs. They show a pronounced vasodilator effect and are valuable agents for the treatment of cardiovascular diseases. They are very suitable for the treatment of hypertension.

Die überraschend starke und lang anhält ende blutdrucksenkende Wirkung zeigt sich z.S. tierexperimentell an wachen SH-Ratten nach oraler Gabe oder an narkotisierten Kaninchen nach intravenöser Gabe. Eine ausgeprägte cC-adrenolytische Wirkung kann an der Rattensamenblase nachgewiesen werden. Im Vergleich-zu den bekannten cC-Adrenolytika Regitin und Prazosin zeigen die erfindungsgemäGen Verbindungen eine überlegene Wirksamkeit.The surprisingly strong and long-lasting end hypotensive effect is shown z.S. Animal experiments on conscious SH rats after oral administration or on anesthetized rabbits after intravenous administration. A pronounced cC-adrenolytic effect can be detected on the rat seed bladder. In comparison to the known cC-adrenergic agents regitin and prazosin, the compounds according to the invention show a superior activity.

Die lange anhaltende blutdrucksenkende Wirkung wurde z.8. an Ratten geprüft. Bei oraler Gabe von 10 mg/kg der Verbindungen Nr. 3, 4, 6 und 7 (Tabelle I) beispielsweise wurde an fünf aufeinanderfolgenden Tagen jeweils nach 6 Stunden noch eine Blutdrucksenkung von mehr als 20 mm Hg ermittelt.The long-lasting hypotensive effect was z.8. tested on rats. For example, in the case of oral administration of 10 mg / kg of compounds Nos. 3, 4, 6 and 7 (Table I) a blood pressure reduction of more than 20 mm Hg was determined on five consecutive days after 6 hours.

Für therapeutische Zwecke werden die Verbindungen der Formel I oder ihre geeigneten Salze mit gebräuchlichen Hilfs- und/o-der Trägerstoffen zu üblichen galenischen . Zubereitungen verarbeitet, z.B. zu Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suppositorien . Geeignete Salze sind beispielsweise die Chloride, Methansulfonate , Bromide, Sulfate, Formiate, Acetate, Succinate, Glykolate, Citrate, Maleinate, Nicotinate, Pamoate, Pheny!acetate, Benzoate, Cyclohexylsulfaminate und Tosylate. Die Tabletten, Dragees und Kapseln enthalten jeweils zwischen 0,1 und 50 mg, vorzugsweise 0,5 bis 10 mg Wirkstoff.For therapeutic purposes, the compounds of the formula I or their suitable salts with customary auxiliaries and / or excipients to conventional galenic. Processed preparations, e.g. to tablets, dragees, capsules, solutions, suppositories. Examples of suitable salts are the chlorides, methanesulfonates, bromides, sulfates, formates, acetates, succinates, glycolates, citrates, maleinates, nicotinates, pamoates, phenolates, benzoates, cyclohexylsulfaminates and tosylates. The tablets, dragees and capsules each contain between 0.1 and 50 mg, preferably 0.5 to 10 mg of active ingredient.

Die- erfindungsgemaßen Verbindungen eignen, sich auch für die Anwendung in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneistoffen. Besonders in Betracht kommen Kombinationen mit Herz/Kreislauf-wirksamen bzw. blut-. drucksenkenden Stoffen. Zu nennen sind vor allem Diuretika, ß-Blocker, Vasodilatatoren, Sympathikolytika und. Convert ing-Enzymblocke r. A.ls Beispiele für Wirkstoffe der genannten Kategorien seien angeführt:The compounds according to the invention are also suitable for use in combination with one or more other drugs. Particularly suitable are combinations with cardiovascular or blood. low-pressure substances. Particularly noteworthy are diuretics, ß-blockers, vasodilators, sympatholytic and. Converting enzyme bell r. As examples of active substances of the above categories are given:

Acebutololacebutolol

AllopurinolAllopurinol

(^-Methyldopa(^ Methyldopa

Alprenololalprenolol

Atenololatenolol

Bumetanidbumetanide

CapoprilCapopril

Chlorthalidonchlorthalidone

Clonidinclonidine

Debrisoquindebrisoquine

Diazoxiddiazoxide

DihydralazinDihydralazin

Etacr insaureEtacr acid

Furosemidfurosemide

Guanfacinguanfacine

Hydrochlorothiazidhydrochlorothiazide

Indapamid Labetalol Metolazon Metoprolol Minoxidil NadololIndapamide Labetalol Metolazone Metoprolol Minoxidil Nadolol

Natriumnitroprussid Oxpren'olol Phentolamin Pindolol Prazosin Propanο Ιοί Reserpin Ro 12-4713 L ar ον as in SotalolSodium nitroprusside Oxpren'olol Phentolamine Pindolol Prazosin Propanó ίοί Reserpin Ro 12-4713 L ar ον as in Sotalol

Tienilsäure Timalo1Tienic acid Timalo1

Verapamilverapamil

Formulierunqsbeispiele:Formulierunqsbeispiele:

A. "TablettenA. "Tablets

Zusammensetzung: Wirkstoff nach Formel I kolloidale Kieselsäure Kartoffelstärke Milchzucke r Polyvinylpyrrolidon Natrium-Celluloseglykolat MagnesiumstearatComposition: Active ingredient according to formula I colloidal silica potato starch milk sugar r polyvinylpyrrolidone sodium cellulose glycolate magnesium stearate

1 mg IG mg 60 mg1 mg IG mg 60 mg

117 mg117 mg

6 mg6 mg

4 mg4 mg

2 mg2 mg

200 mg200 mg

Die Bestandteile werden in üblicher Weise zu Tabletten verarbeitet.The ingredients are processed in the usual way to tablets.

8. Kapseln8. capsules

Zusammensetzung:Composition:

N-/l-(4-Amino-6,7-dimethoxi-2-chinazolinyl)-4~piperidy \J-5-i s ο propyl-oxazolidin-2,4-dion-N- / 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl- J- 5-iso-propyl-oxazolidine-2,4-dione

methansulfonat 5 m'gmethanesulfonate 5 m'g

Maisstärke . · ' 295 mgCorn starch. · 295 mg

300 mg300 mg

Die feinteiligen Bestandteile werden entsprechend dem angegebenen Mengenverhältnis gut vermischt und in 300 mg-Portionen in Gelatine-Steckkapseln abgefüllt.The finely divided components are mixed well in accordance with the stated quantitative ratio and filled into 300 mg portions in gelatin capsules.

Die erfindungsgemäöen Herstellungsverfahren sollen durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert werden.The novel preparation processes will be explained in more detail by the following examples.

Beispiel 1example 1

NN -Γ\ -Γ \ -(4-Amino-6,T-di- (4-amino-6, T-di

inyl)-4-piperidyynyl) -4-piperidyl

oxazolidin-2 ,4-dionoxazolidine-2, 4-dione

CH₃O CH,QCH ₃ O CH, Q

0-00-0

^CO-CH,^ CO-CH,

2,4 g 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxichinazo1 in und 2,32 g N-(4-Piperidyl)-oxazolidin-2,4-dion Hydrochlorid werden mit 3 g Tri-n-propylamin in 50 ml Ethylglykol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das in der Kälte ausgeschiedene Produkt läßt sich nach Zugabe von 50 ml Äther als Hydrochlorid in einer Ausbeute von 4 g isolieren. Zur Überführung in die Base wird das Hydrachlorid in 25 ml Wasser suspendiert und mit 15 ml wässrigem Ammoniak versetzt. D'iein einer Ausbeute von 95,5 % isolierte Base hat nach dem Umkristallisieren aus Methanol den Schmp. 23O⁰C.2.4 g of 2-chloro-4-amino-6,7-dimethoxichinazo1 in and 2.32 g of N- (4-piperidyl) -oxazolidine-2,4-dione hydrochloride are treated with 3 g of tri-n-propylamine in the 50th ml of ethyl glycol refluxed for 2 hours. The excreted in the cold product can be isolated after addition of 50 ml of ether as the hydrochloride in a yield of 4 g. For conversion into the base, the hydrachloride is suspended in 25 ml of water and mixed with 15 ml of aqueous ammonia. The base isolated in a yield of 95.5 % after recrystallization from methanol has the mp 23O ⁰ C.

Aus der in Methanol heiß gelosten Base kristallisiert nach Zugabe der berechneten Menge Methansulfonsäure das Methansulfonat (Fp. 307⁰C) aus..Methanesulfonic acid (307 ⁰ C mp.) Crystallized from the methanesulfonate of the hot dissolved in methanol Base after addition of the calculated amount ..

Das aus Ausgangsmaterial verwendete N-(4-Piperidy1)-oxazolidin-2 ,4-dion wird hergestellt.· durch eine Hydrieru.ng. von 12 g N-/"4- ( l-Benzyl-piperidylJ^-oxazolidin-Z ,4-dion in-400 ml Methanol nach Zugabe von 12 ml einer 13,6 "igen methanolischen Salzsäurelösung in Gegenwart von Palladiumkohle als Katalysator. Die Ausbeute der als Hydrochlorid isolierten Substanz beträgt 72 % ( F ρ . 2 8 7 ° C ) .The N- (4-piperidyl) -oxazolidine-2, 4-dione used in the starting material is prepared by a hydrogenation step. of 12 g of N - / "4- (1-benzyl-piperidyl) -1-oxazolidine-Z, 4-dione in 400 ml of methanol after addition of 12 ml of a 13.6% methanolic hydrochloric acid solution in the presence of palladium carbon as catalyst Yield of the substance isolated as hydrochloride is 72 % (F ρ 2 8 7 ° C).

Das als Ausgangsmaterial verwendete N-/4-(l-8enzy1 piper idyl/- oxaz.olidin-2 , 4-dion wird erhalten durch die Zugabe von 30 g 4-Methans'ul f ony loxy-1-benzy lpiper id in zu einer Lösung von 10,1 g Oxazolidin-2,4-dion und 4,2 g Natriumhydrid in 120 ml Hexametapol. Nach einer dreistündigen Reaktion wird das Produkt in einer Ausbeute von 4-5 % als Maleinat (Fp. 206^aC) isoliert.The N- / 4- (1-8enzylpiperidyl / -oxazolidinyl) -2,4-dione used as the starting material is obtained by the addition of 30 g of 4-methanesulfuryl-1-benzylpiperid in of a solution of 10.1 g of oxazolidine-2,4-dione and 4.2 g of sodium hydride in 120 ml of hexametapol After a three hour reaction, the product is isolated in a yield of 4-5 % as maleate (mp 206 ^a C) ,

1212

Ana.lbg Beispiel 1 werden die folgenden Substanzen der Formel I erhalten:Example 1, the following substances of formula I are obtained:

Tabelle ITable I

Nr.No. ^Rl ^R l R₂ R ₂ ^a3 ^a 3 ^A 3 ^A 3 Basebase 5 [° C] Salz5 [° C] salt 11 CH₃ CH ₃ CH₃ CH ₃ CH₃ CH ₃ CH-CH- 223223 293 (CH₃SO₃-H)293 (CH ₃ SO ₃ -H) 22 CH₃ CH ₃ HH CH,CH, CH,CH, 280 (HCl,)280 (HCl) 3"3 ' CH₅ CH ₅ C₂H₅ C ₂ H ₅ CH,CH, 135135 288288 CH₃ CH ₃ (CH₃SO₃H)(CH ₃ SO ₃ H) 44 n-C^n-C ^ HH CH₅ CH ₅ 8080 230230 CH,CH, (CH₃SO₃H)(CH ₃ SO ₃ H) 55 -(C- (C Hg)₄-Hg) ₄ - CH₇ CH ₇ 140140 295295 CH,CH, (CH₃SO₃H)(CH ₃ SO ₃ H) ββ CH(CH₃)SCH (CH ₃ ) S H-H- CH₃.CH ₃ . 272272 CH₃ CH ₃ (CH₃SO₃H)(CH ₃ SO ₃ H) 77 C₂H₅ C ₂ H ₅ HH CHCH CH₃.CH ₃ . 298 (CH₃SO₃H)298 (CH ₃ SO ₃ H) 88th 11-C₃E₇ 11-C ₃ E ₇ HH CH₃ CH ₃ CH₃ CH ₃ 243 (CH₃SO₃H)243 (CH ₃ SO ₃ H) 99 C₆H₅-CH₂ C ₆ H ₅ -CH ₂ HH CH₃ CH ₃ 234 (HCl)234 (HCl)

Beispiel 2Example 2

a ) 2 - /*4 -.( 3 - M e t h y 1 - 2 - h y d r ο χ i ) - b'u t y r a m i d oj -piperid-1-yl-4-BmJnO-O,7-dimethoxi-chinazolin a) 2 - / * 4 - (3 - methyl - 1 - 2 - hydr ο) i) - b'u tyramidoj- piperid -1-yl-4-BmJnO-O, 7-dimethoxyquinazoline

Ein Gemisch aus 2,9 g (0,012 mol) 2-Chlor-4-amino-6,7-dimethoxi-chinazolin(l), 2,4 g (0,012 mol) 4-(2-Hydroxi-3-methyl-butyramido)-piperidin, 2,3 ml (0,012 mol) Tri-n-propyl-arnin und 40 ml Ethylglykol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man dampft ein und nimmt den öligen Rückstand in halbkonz. Ammoniakwasser und Essigester auf. Die Essigester-Phase wird getrocknet und eingedampft. Isoliert werden 4,6 g der Titelverbindung.A mixture of 2.9 g (0.012 mol) of 2-chloro-4-amino-6,7-dimethoxyquinazoline (1), 2.4 g (0.012 mol) of 4- (2-hydroxy-3-methylbutyramido ) -piperidine, 2.3 ml (0.012 mol) of tri-n-propyl-arnine and 40 ml of ethyl glycol is refluxed for 2 hours. It is evaporated and the oily residue is taken in half konz. Ammonia water and ethyl acetate on. The ethyl acetate phase is dried and evaporated. 4.6 g of the title compound are isolated.

b) l-/l-(4-Amino-6,7-dimethoxi-2-chinazolinyl)-4- piperidyl_7-5-'isopropyl-2,4-oxazolidindion-methan^ sulfonat b) 1- (1- (4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4-piperidyl_7-5 -isopropyl-2,4-oxazolidinedione-methane-sulfonate

Eine Suspension aus 2,0 g (0,005 mol) der Verbindung (a), 4 ml (0,033 mol) Diethylcarbonat,. 40 mg (0,001 mol) Natriumhydrid-Dispersion (57,5 ?Äig) und 0,5 ml Ethanol, wird über 5 Stunden bei einer Außentemperatur von 17O⁰C zur Reaktion gebracht. Dabei destilliert das Ethanol langsam ab. Das Gemisch kühlt man auf Raumtemperatur ab und versetzt es mit Eiswasser. Nach dem Ausschütteln mit Essigester (uird nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Methansulfonsäure versetzt. Das Salz hat nach dem Umkristallisieren den Schmelzpunkt 272⁰C.A suspension of 2.0 g (0.005 mol) of compound (a), 4 ml (0.033 mol) of diethyl carbonate ,. 40 mg (0.001 mol) of sodium hydride dispersion (57.5 Äigs) and 0.5 ml of ethanol, is reacted for 5 hours at an external temperature of 17O ⁰ C to react. The ethanol distils off slowly. The mixture is cooled to room temperature and it is mixed with ice water. After shaking with ethyl acetate (once again washed with water, dried and evaporated.) The oily residue is treated with methanesulfonic acid, the salt has after recrystallization the melting point 272 ⁰ C.

Analog Beispiel 2 werden die folgenden Substanzen der Formel I erhalten:Analogously to Example 2, the following substances of the formula I are obtained:

Tabelle IITable II

Nr.No. ^Rl ^R l HH R₂ R ₂ ^R3 . ^R 3. H-H- Basebase CH₃ ^; CH ₃ ^; Salz salt (HCl)(HCl) 11 CH₃ CH ₃ CH,CH, CH₃ CH ₃ CH₃ CH ₃ 223223 293·293 · C₂H₅ C ₂ H ₅ CH₃ ^: CH ₃ ^: (CH₃SQ₃-H)(CH ₃ SQ ₃ -H) 22 CH₃ CH ₃ U-C₃H₇ UC ₃ H ₇ HH CH,CH, CH₃ CH ₃ 280 (HCl)280 (HCl) 33 CH₃ .CH ₃ . C₂H₅ C ₂ H ₅ CH₃ CH ₃ CH₃,CH ₃ , 135135 288 (CH₃SO₃H)288 (CH ₃ SO ₃ H) 44 C₆H₅-CH₂ C ₆ H ₅ -CH ₂ HH CH₃-CH ₃ - CH₃ CH ₃ 8080 230 (CH,S0,H)230 (CH, S0, H) 55 —{c- {c H₂VH ₂ V CH,-CH, - CH,CH, 140140 29$..,$ 29 .., (CH₃SO₃H)(CH ₃ SO ₃ H) ββ H.H. CH₃ CH ₃ CH₃ CH ₃ 307307 (CH₃SO₃H)(CH ₃ SO ₃ H) 77 HH CH₃ CH ₃ CH₃ CH ₃ 298 (CH₃SO₃H)298 (CH ₃ SO ₃ H) 88th HH CH₃ CH ₃ 243243 (CH^SQ-H)(CH ^ SQ-H) 99 HH CH₃ CH ₃ 284284

Beispiel 3Example 3

1-/"I (4-AmJnO-O, 7-dime thoxi -2-cn inazol iny 1 ) -4-piperidy 1 - / "I (4-Amino-O, 7-dimethoxy-2-cinnazole iny 1) -4-piperidy \J -\ J - 5-isopropyl-2,4-oxazolidindion-methansulfonat5-isopropyl-2,4-oxazolidinedione methanesulfonate

Ein Gemisch aus 0,38 g (0,001 mal) 2-(4-Et.hy lcarbamidopiperidyl)-4-amino-6,7-dimethoxi-chinazolin, 0,13 g (0,001 mol) 2.-Hy drox i-3-methy 1-but tersäure-methy 1-ester, 2 ml Diglym und 0,04 g (0,001 mol) Natriumhydrid-Dispersion (57 ?oig) wird 1 Stunde bei 12O⁰C Innentemperatur gehalten. Nach dem Abkühlen gibt man Eiswasser zu und schüttelt mit Essigester aus. Die Essigester-Phase wäscht man mit Wasser, trocknet und dampft sie ein.. Aus dem öligen Rückstand, der 0,6 g beträgt, wird das Methansulfonat hergestellt, das nach dem Um- . . kristallisieren bei 272⁰C schmilzt.A mixture of 0.38 g (0.001 mole) of 2- (4-ethoxycarbamidopiperidyl) -4-amino-6,7-dimethoxy-quinazoline, 0.13 g (0.001 mole) of 2-hy droxy i-3 Methyl-1-butyrate-methy 1-ester, 2 ml of diglyme and 0.04 g (0.001 mol) of sodium hydride dispersion (57 oig) is maintained for 1 hour at 12O ⁰ C internal temperature. After cooling, add ice-water and shake with ethyl acetate. The ethyl acetate phase is washed with water, dried and evaporated. From the oily residue, which is 0.6 g, the methanesulfonate is prepared, which after Um-. , crystallize at 272 ⁰ C melts.

Analog-Beispiel 3 werden die folgenden Substanzen der Formel I erhalten:Analog example 3 gives the following substances of formula I:

Tabelle IIITable III

Nr,No, ^Rl ^R l H-H- R₂ R ₂ hH HH Basebase > [° C] Salz> [° C] salt 11 CH₃ CH ₃ CH₃ CH ₃ CH₃ CH ₃ CH₃ CH ₃ 223223 293  293 C₂H₅ C ₂ H ₅ (CH₃SO₃-H)(CH ₃ SO ₃ -H) 22 CH,CH, 21-C₃H₇ 21-C ₃ H ₇ HH CH,CH, CH-CH- 280280 C₆H₅-CH₂ C ₆ H ₅ -CH ₂ (HCl)(HCl) 33 CH₃ CH ₃ C₂H₅ C ₂ H ₅ CH₃ CH ₃ CH₃ CH ₃ 135135 2SS2SS 3 3^Λ 3 3 ^Λ 44 H-C₄K₉.HC K _{4. 9} HH . CH₃ , CH ₃ CH₃ CH ₃ SOSO 230 (CH₃SO₃H)230 (CH ₃ SO ₃ H) 55 -(C- (C H₂VH ₂ V CH₃,CH ₃ , CH,CH, 140140 295295 (CH₃SO₃H)(CH ₃ SO ₃ H) ββ H-H- CH,CH, 307307 (CH₃SO₃H)(CH ₃ SO ₃ H) 77 H.H. CH₃ CH ₃ CH₃ CH ₃ 298 (CH₃SO₃H)298 (CH ₃ SO ₃ H) 88th HH CH₃-CH ₃ - I CH₃ I CH ₃ 243 -_m (CH₃SO₃H)243 - _m (CH ₃ SO ₃ H) 99 HH CH₃-CH ₃ - CH-^CH ^ 2S4 (HCl)2S4 (HCl)

Beispiel 4Example 4

a) 5-/"l-(2-Nitrilo-4_>5-dime.thoxi-phenyl-thiocarbamido)-4-piperidy \J -S-isopropyl-Z,4-oxazolidindion a) 5 - / "1- (2-Nitrilo-4 _> 5-dime.thoxy-phenyl-thiocarbamido) -4-piperidyl- J -S -isopropyl-Z, 4-oxazolidinedione

Zu einer Lösung aus 5,8 g (0,0256 mol) 4-(5-Isopropy1-2,4-oxazolidindion-3-yl/-piperidin in 33 ml Essigester wird bei 0 - 5⁰C eine Lösung aus 5,6 g (0,0254 mol) 3,4-Dimethoxi-6-isothiocyanato-benzonitril in 32 ml Essigester in 20 Minuten zugetropft. Das Gemisch läßt man 3 Stunden bei O⁰C, 13 Stunden bei Raumtemperatur reagieren und saugt ab.To a solution of 5.8 g (0.0256 mol) of 4- (5-Isopropy1-2,4-oxazolidinedione-3-yl / piperidine in 33 ml of ethyl acetate at 0 - 5 ⁰ C, a solution of 5.6 g (0.0254 mol) of 3,4-dimethoxy-6-isothiocyanato-benzonitrile in 32 ml of ethyl acetate are added dropwise in 20 minutes.The mixture is allowed to react for 3 hours at ⁰ ° C., for 13 hours at room temperature and filtered off with suction.

Ausbeute 10,0 g (88,2 % d.Th.), hellbraune Kristalle, Fp. 201⁰C.Yield 10.0 g (88.2 % of theory), light brown crystals, mp 201 ^° C.

b ) 3-zfl-(2-Nitrilo-4_>5-dimethoxo-phenyl-methyl-thio formamido)-4-piperidyl_7-5-isopropyl-2,4-oxazolidindion b) 3-zis- (2-Nitrilo-4 _> 5-dimethoxo-phenyl-methyl-thio- formamido) -4-piperidyl_7-5-isopropyl-2,4-oxazolidinedione

Zu einem gerührten Gemisch aus 10,0 g (0,0224 mal) der nach a) erhaltenen Verbindung in 9 0 ml Essigester werden 2,8 ml (0,0448 mol) Methyljodid gegeben. Nach 5 Stunden Rühren bei 6O⁰C läßt man das Gemisch über Nacht stehen. Nach dem Ausschütteln mit 2 N Natronlauge wäscht man die Essigester-Phase zweTm'al "mi t Wasser, trocknet sie und dampft sie ein. Ausbeute. 7,9 g {IG, G % d.Th.); dunkelrotes Öl.To a stirred mixture of 10.0 g (0.0224 times) of the compound obtained in (a) in 9 ml of ethyl acetate is added 2.8 ml (0.0448 mol) of methyl iodide. After 5 hours of stirring at 6O ⁰ C is allowed to stand, the mixture overnight. After shaking with 2N sodium hydroxide solution, the ethyl acetate phase is washed with water for two minutes, dried and evaporated to yield 7.9 g of {IG, G% of theory), dark red oil.

c) l-/l-(4-Amino-6,7-dlmethoxi-2-chinazolinyl)-4- piperidyl7-5-isopropyl-2,4-oxazolidindion-methansulfonat c) 1- (1- (4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl) -4- piperidyl- 7-5 -isopropyl-2,4-oxazolidinedione methanesulfonate

3,5 g (0,0076 mol) der nach b) erhaltenen Verbindung, 8,0 g (0,15 mol) Ammoniumchlorid und 35 ml Formamid werden unter Stickstoff-Atmosphäre bei 12O⁰C 2 Stunden gerührt. Das Produkt läßt sich, nach dem Versetzen mit Eiswasser, absaugen. Zur Reinigung werden die Kristalle in Essigester gelöst und die Lösung nacheinander mit konz. Ammoniakwas.se r und zweimal mit Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und eingedampft.3.5 g (0.0076 mol) of the compound obtained according to b), 8.0 g (0.15 mol) of ammonium chloride and 35 ml of formamide are stirred under nitrogen atmosphere at 12O ⁰ C for 2 hours. The product can be, after the addition of ice water, aspirate. For purification, the crystals are dissolved in ethyl acetate and the solution successively with conc. Ammoniakwas.se r and shaken twice with water, dried and evaporated.

Die. Kristalle (Fp. 125⁰C) läßt man in Ethanol, versetzt sie mit Methansulfonsäure und saugt ab. Ausbeute 1,8 g, Kristalle, Fp. 272⁰C.The. Crystals (mp 125 ⁰ C) are allowed in ethanol, it is mixed with methanesulfonic acid and filtered off. Yield 1.8 g, crystals, mp 272 ^° C.

Analog Beispiel 4 werden die folgenden Substanzen der Formel I erhalten:Analogously to Example 4, the following substances of the formula I are obtained:

Tabelle IUTable IU

Nr,No, ^Rl ^R l HH R₂ R ₂ ^R3 ^R 3 CHjCHj Basebase > [° C] Salz> [° C] salt 11 CH₃ CH ₃ C₂H₅ C ₂ H ₅ CH₃ CH ₃ CH₃.CH ₃ . . CH-, CH- 223223 293 (CH,S0,-H) j j 293 (CH, S0, -H) yy 22 CH₃ CH ₃ 21--C₃H₇ 21 - C ₃ H ₇ H.H. CH₃.CH ₃ . CHjCHj 280 (HCl)280 (HCl) 33 CH₃ CH ₃ C₆H₅-CH₂ C ₆ H ₅ -CH ₂ ^C2^H5· ^C 2 ^H 5 · CH₃ CH ₃ CHjCHj 135135 288 (CH₃SO₃H)288 (CH ₃ SO ₃ H) 4 .4. H-C₄H₉ HC ₄ H ₉ HH CH₃ CH ₃ ., 8080 230 (CH₃SO₃H)230 (CH ₃ SO ₃ H) 55 -(C- (C H)-H)- CH₃ CH ₃ CH₃ CH ₃ 140140 295 (CH₃SO₃H)295 (CH ₃ SO ₃ H) ββ HH CH₃ CH ₃ CH₃ CH ₃ 307 (CH₃SO₃H)307 (CH ₃ SO ₃ H) 77 HH CHjCHj CH₃ CH ₃ 298 (CH₃SO₃H)298 (CH ₃ SO ₃ H) 88th H.H. CHjCHj CH₃ CH ₃ 243 (CH₃SO₃H)243 (CH ₃ SO ₃ H) 99 HH ^A 3 ^A 3 2S4 (HCl)2S4 (HCl)

Claims (2)

-19- 10,1.1984 AP G 07 D/255 091/3 62 927/12 Erf indungaanspruch-19- 10.1.1984 AP G 07 D / 255 091/3 62 927/12 Inventive claim 1, Verfahren zur Herstellung von Piperidinderivaten der Pormel1, Process for the preparation of piperidine derivatives of the Pormel (D, in der(D, in the R. and R₂, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, G.-Cg-Alkyl oder Arylaiethyl, E. und E„ gemeinsam auch für -(CEL).- oder -(.CELJe-,R. and R _2, which may be the same or different, is hydrogen, G.-Cg-alkyl or Arylaiethyl, E. and E "together also represent - (CEL) .-, or -. (CELJe-, R_ und R₄, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff, C..-C ,-Alkyl oder Ärylmethvl, R^ und R. gemeinsam auch für -GH₂- oder -GH₂-GH₂- stehen können, gegebenenfalls als Racemate.. bzw· Stereoiso— aerengeinische oder reine Snentiomere, in Form· der freien Basen und der Säureadditionssalze, "R 1 and R ₄ , which can be identical or different, represent hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or acrylyl, R 1 and R ₂ together can also be -GH ₂ - or -GH ₂ -GH ₂ -, if appropriate as racemates and / or stereoisorangegenic or pure snentiomers, in the form of the free bases and the acid addition salts, gekennzeichnet dadurch, daJ3 mancharacterized by the fact that one a) ein 4-Aiiiinochinozalin der Pormela) a 4-amino-quinoline of Pormel -20--20- 10,1.198410,1.1984 AP G 07.D/255 091/3AP G 07.D / 255 091/3 62 927/1262 927/12 (ID,(ID, worin-Σ für Chlor, Brom oder C..-C .-Alkylthio steht und R_ und R, die obige Bedeutung haben, mit einem Piperidinderivat der !Formelwherein-Σ is chlorine, bromine or C .. -C. alkylthio and R and R have the above meaning, with a piperidine derivative of the formula! /GQ O / GQ O "GO-C- R."GO-C- R. (III),(III) worin..Ή. ana R₂ die obige Bedeutung haben, umsetzt oder daß man ' .worin..Ή. ana R _{2 have} the above meaning, or implements or '. b) eine Verbindung der Pormelb) a compound of the Pormel R₄OR ₄ O R_0R_0 ^im2 ^{in the} 2nd R , R^₉ R- und R- die obige Bedeutung haben, mit einem. Dialkylcarbonat der FormelR, R ^ ₉ R- and R- have the above meaning, with a. Dialkyl carbonate of the formula -21--21- 10.. 1.193410 .. 1.1934 AP C 07 D/255 091/3 62 927/12AP C 07 D / 255 091/3 62 927/12 OGOG OROR OR'OR ' worin E and R^f, die gleich oder verschieden sein können, für ggf. verzweigte C-G,—Alkylreste stehen, umsetztwherein E and R ^f , which may be identical or different, represent optionally branched C, C -alkyl radicals oder daß manor that one c) eine Verbindung der Pormelc) a compound of the Pormel R₄OR ₄ O R₃OR ₃ O ME - CO - OR ME - CO - OR (VI),(VI) worin R, R_ und R. die obige Bedeutung haben, mit einem Hydroxycarbonsäureester' der Formelwherein R, R and R have the above meaning, with a hydroxycarboxylic acid 'of the formula OHOH C - COOR' 1C - COOR '1 (VIl),(VII) worin R¹, R. und R- die obige Bedeutung haben, umsetztwherein R ¹ , R and R have the above meaning, implements oder daß manor that one d) eine Verbindung der Pormeld) a compound of the Pormel -22--22- 10.1.198401/10/1984 AP G 07 D/255 091/3AP G 07 D / 255 091/3 62 927/1262 927/12 (VIII),(VIII) worin R,-R₁,^R₂,_.^H- und R, die obige Bedeutung haben, mit Ammoniumchlorid und formamid umsetzt und die nach a) bis d) erhaltenen Verbindungen in Form von Basen oder von Säureadditionssalzen isoliert·in which R, -R ₁ , R ₂ , _. ^ H and R have the abovementioned meaning, are reacted with ammonium chloride and formamide and the compounds obtained according to a) to d) are isolated in the form of bases or of acid addition salts. 2. Verfahren nach Punkt T, gekennzeichnet dadurch, daß R. und R₂ Wasserstoff oder Cj-C.-Alkyl, R₃ und R₄ Methyl bedeuten.2. The method of item T, characterized in that R. and R _{2 is} hydrogen or Cj-C.-alkyl, R ₃ and R _{4 is} methyl.