DD211558A1 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF SUBSTITUTED ISOTHIAZOLES - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Isothiazolen der allgemeinen Formel I, in der R hoch 1 ein Aryl-, Hetaryl- oder Alkylgruppe, R hoch 2 Halogen oder eine Alkylthio- bzw. Aminogruppe und R hoch 3 Halogen oder eine Hydroxy- bzw. Sulfenylaminogruppe bedeuten. Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer, substituierter Isothiazole aus leicht zugaenglichen Ausgangsprodukten. Erfindungsgemaess wird Dinatrium-1-acyl-1-cyan-ethen-2,2-dithiolat mit Wasserstoffperoxid, Natronlauge und einem Alkylierungsmittel oder mit einem Halogen bzw. mit Hydroxylamin-O-sulfonsaeure/Alkalialkoholat umgesetzt. Isothiazole koennen als Zwischenprodukte biologisch aktiver Substanzen verwendet werden.The invention relates to a process for the preparation of substituted isothiazoles of the general formula I, in which R is high, an aryl, hetaryl or alkyl group, R 2 halogen or an alkylthio or amino group and R 3 is halogen or a hydroxy or Sulfenylamino mean. The aim of the invention is the preparation of new, substituted isothiazoles from readily available starting materials. According to the invention, disodium 1-acyl-1-cyano-ethene-2,2-dithiolate is reacted with hydrogen peroxide, sodium hydroxide solution and an alkylating agent or with a halogen or with hydroxylamine-O-sulfonic acid / alkali metal alkoxide. Isothiazoles can be used as intermediates of biologically active substances.

Description

Titel der ErfindungTitle of the invention Verfahren zur Herstellung von substituierten IsothiazolenProcess for the preparation of substituted isothiazoles Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Isothiazolen der allgemeinen Formel I,The invention relates to a process for the preparation of novel substituted isothiazoles of the general formula I

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in der R eine Aryl-, Hetaryl- oder Alkylgruupe, R Halogen oder eine Alkylthio- bzw. Aminogruppe und R-^ Halogen oder eine Hydroxy- bzw. SuIfenylaainogruppe bedeuten· Substituierte Isothiazole können als Zwischenprodukte für die Herstellung biologisch aktiver Substanzen verwendet werden.in which R is an aryl, hetaryl or alkyl group, R is halogen or an alkylthio or amino group and R 1 is halogen or a hydroxy or sulfonylamino group. Substituted isothiazoles can be used as intermediates for the preparation of biologically active substances.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Derartig substituierte Isothiazole sind bisher noch nicht beschrieben worden. Die Synthese der als Ausgangssubstanzen verwendeten Dinatriumsalze geminaler Dithiole ist vom Prinzip her bekannt [w.-D. Rudorf u. M. Augustin, Z. Chem. 22, 255 (1982)]· Ihre Umsetzung mit bestimmten Alkylierungsmitteln führt zu Keten-S,S-acetalen, die wiederum Schlüsselsubstanzen für Heterocyclensynth.esen sind. Auf diesem Wege sind Isothiazole jedoch nicht zugänglich.Such substituted isothiazoles have not yet been described. The synthesis of the disodium salts of geminal dithiols used as starting substances is known in principle [W.-D. Rudorf u. M. Augustin, Z. Chem. 22, 255 (1982)]. Their reaction with certain alkylating agents leads to ketene S, S-acetals, which in turn are key substances for heterocyclic synthases. However, isothiazoles are not accessible in this way.

Ziel der Erfindung;Aim of the invention;

Ziel der Erfindung sind neue, substituierte. Isothiazole, die auf der Basis von leicht zugänglichen Ausgangsprodukten hergestellt werden.The aim of the invention are new, substituted. Isothiazoles, which are prepared on the basis of readily available starting materials.

Darlegung; des Wesens der Erfindungpresentation; the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, diese neuen Verbindungen nach einem einfachen Verfahren herzustellen.The invention has for its object to produce these new compounds according to a simple method.

Srfindungsgemäß werden substituierte Isothiazole der allgemeinen Formel I hergestellt durch Umsetzung von Dinatrium-1-acyl-1-cyan-ethen-2,2-dithiolat der allgemeinen "Formel II, in der R die gleiche Bedeutung wie in Formel i hat,According to the invention, substituted isothiazoles of the general formula I are prepared by reacting disodium 1-acyl-1-cyano-ethene-2,2-dithiolate of the general formula II, in which R has the same meaning as in formula I,

a) mit Wasserstoffperoxid, Natronlauge und einem Alkylierungsmittel,a) with hydrogen peroxide, sodium hydroxide solution and an alkylating agent,

b) mit einem Halogen, wie zum Beispiel Chlor oder Brom, oderb) with a halogen, such as chlorine or bromine, or

c) mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure in Gegenwart eines Alkalialkoholats unter Erwärmen.c) with hydroxylamine-O-sulfonic acid in the presence of an alkali metal alcoholate with heating.

Es war überraschend und nicht zu erwarten, daß sich das Dinatrium-1-acyl-1-cyanethen-2,2-dithiolat so leicht in Iso- ' thiazole überführen läßt.It was surprising and not expected that the disodium 1-acyl-1-cyanethene-2,2-dithiolate can be converted so easily into iso-thiazoles.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die Gleichungen 1 bis 3 veranschaulicht.The process according to the invention is illustrated by Equations 1 to 3.

Ausführungsbeispieleembodiments

^-Benzoyl-5-hydrosy-3-methylthio-isothiazol^ Benzoyl-5-hydrosy-3-methylthio-isothiazole

5»30 g Dinatrium-1-benzoyl-1-cyan-ethen-2,2-dithiolat werden in 45 ml Wasser gelöst. Unter Rühren und mäßiger Kühlung wird mit 25 ml 4 %iger HpOn-Lösung versetzt. Zur Vervollstän-5 »Dissolve 30 g of disodium 1-benzoyl-1-cyano-ethene-2,2-dithiolate in 45 ml of water. With stirring and moderate cooling, 25 ml of 4% HpOn solution are added. To complete

digung der Reaktion rührt man noch, einige Zeit bei Raumtemperatur. Dann wird in 300 ml Eiswasser gegeben und leicht angesäuert. Die ausgefallenen gelben Kristalle werden abgesaugt und in 37,5 ml 2,5 η NaOH unter Rühren gelöst. Fach 15 ™i-ⁿ gibt man 1,9 S Dimethylsulfat hinzu. Es wird eine weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man läßt über Nacht stehen, saugt den Niederschlag ab und extrahiert das illtrat zweimal mit je 75 ml Chloroform. Die eingeengten Extrakte werden mit 350 ml Wasser verdünnt und mit Salzsäure vorsichtig angesäuertThe reaction is still stirred for a while at room temperature. It is then poured into 300 ml of ice-water and slightly acidified. The precipitated yellow crystals are filtered off and dissolved in 37.5 ml of 2.5 N NaOH with stirring. Box 15 ™ i ⁿ one gives 1.9 added S dimethyl sulfate. It is stirred for a further hour at room temperature. It is allowed to stand overnight, the precipitate is filtered off with suction and extracted the illtrat twice with 75 ml of chloroform. The concentrated extracts are diluted with 350 ml of water and carefully acidified with hydrochloric acid

5p. = 192-194 ⁰G (Aceton), Ausbeute 42 %.5p. = 192-194 ⁰ G (acetone), yield 42%.

4-Benzoyl-3,5-<äichlor-isothiazol4-benzoyl-3,5 <äichlor-isothiazole

5,30 g Dinatrium-1-benzoyl-1-cyan-ethen-2,2-dithiolat werden in 140 ml abs. Tetrachlorkohlenstoff gelöst. Ss wird unter Rückfluß zum Sieden erhitzt und 2 h Chlor eingeleitet. Nach Beendigung der Gaszufuhr wird abgekühlt und'filtriert. Man engt das illtrat ein und bringt das resultierende öl durch Zugabe von Petrolether zur Kristallisation. Fp. = 180-183 ⁰C (MeOH), Ausbeute 24 %. 5.30 g of disodium 1-benzoyl-1-cyano-ethene-2,2-dithiolate are dissolved in 140 ml of abs. Carbon tetrachloride dissolved. The mixture is heated to boiling under reflux and chlorine is introduced for 2 h. After completion of the gas supply is cooled and'filtriert. The illtrate is concentrated and the resulting oil is crystallized by addition of petroleum ether. Mp. = 180-183 ⁰ C (MeOH), yield 24%.

3-Amino-4-benzoyl-5-sulfenylamino-isothiazol3-Amino-4-benzoyl-5-sulfenylamino-isothiazol

5,30 g Dinatrium-1-benzoyl-1-cyan-ethen-2,2-dithiolat werden in 50 ml Ethanol gelöst. Es werden 10 ml ethanolische Natriumethylatlösung hinzugegeben und dann 6 g Hydroxylamin-0-sulfonsäure (in 13Ο ml Wasser gelöst) zugetropft. Man erwärmt 2 h auf 50 ⁰C und rührt noch 16 h bei Raumtemperatur. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Ethanol gewaschen, das Piltrat eingeengt und das resultierende öl mit Aceton zur Kristallisation gebracht5.30 g of disodium 1-benzoyl-1-cyano-ethene-2,2-dithiolate are dissolved in 50 ml of ethanol. There are added 10 ml of ethanolic Natriumethylatlösung and then 6 g of hydroxylamine-0-sulfonic acid (dissolved in 13Ο ml of water) was added dropwise. The mixture is heated for 2 h at 50 ⁰ C and stirred for 16 h at room temperature. The precipitated crystals are filtered off with suction, washed with ethanol, the filtrate is concentrated and the resulting oil is crystallized with acetone

Pp. = 273-276 ⁰C (Aceton), Ausbeute 15 %.Pp. 273-276 = ⁰ C (acetone), yield 15%.

Hierzu 1 Seite Ponneln.For this purpose 1 side piling.

IfIf

I ·I ·

R² R ²

Gleichung 1:Equation 1:

R¹-GO^ ^SNa 1. H₂O₂. 2. HaOH R¹-C0q --^-SGH₃ R ¹ -GO ^ ^ SNa 1.H ₂ O ₂ . 2. HaOH R ¹ -C0q - ^ - SGH ₃

1111

S IIS II

Gleichung 2:Equation 2:

II § T ΪΓII § T ΪΓ

ΊΓΊΓ

/Ti 1^1/ Ti 1 ^ 1

l,j .L '— ^Sl, j .L '- ^ S

Gleichung 3JEquation 3J

+ 2 H₀U-OSOoH R¹-GO-, π—HS.+ 2 H ₀ U-OSOoH R ¹ -GO-, π-HS.

II ^-_—^ ^II ^ -_- ^ ^

(pH>7)(PH> 7)

-♦ ο unu man*c\r, Qtzrtη - ♦ unu man * c \ r, Qtzrtη

Claims (2)

Erfindungsanspruch.Invention claim. Verfahren zur Herstellung von substituierten IsothiazolenProcess for the preparation of substituted isothiazoles der allgemeinen Pormel I, in der R eine Aryl-, Hetaryl-the general formula I, in which R is an aryl, hetaryl 2
oder Alky!gruppe, R Halogen oder eine Alkylthio- bzw.2
or Alky! group, R is halogen or an alkylthio or Aminogruppe und R·^ Halogen oder eine Hydroxy- bzw. Sulfenylaminogruppe bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß Dinatrium-1-acyl-1-cyan-ethen-2,2-dithiolat der allgemeinen Formel II,Amino group and R · ^ halogen or a hydroxy or sulfenylamino group, characterized in that disodium 1-acyl-1-cyano-ethene-2,2-dithiolate of the general formula II, in der R die gleiche Bedeutung wie in formel i hat,in the R has the same meaning as in formula i, a) mit Wasserstoffperoxid, Natronlauge und einem Alkylierung smitt el,a) with hydrogen peroxide, sodium hydroxide solution and an alkylation smitt el, b) mit einem Halogen, wie zum Beispiel Chlor oder Brom, oderb) with a halogen, such as chlorine or bromine, or c) mit Hydroxylamin-O-sulfonsäure in Gegenwart eines Alkalialkoholats unter Erwärmen zur Reaktion gebracht wird.c) is reacted with hydroxylamine-O-sulfonic acid in the presence of an alkali metal alcoholate with heating.