DD208614A5 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF DIHYDROPYRIDINES - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dihydropyridinen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Dihydropyridine der allgemeinen Formel, wobei R eine Methyl-, Aethyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- o. Methoxuaethylgruppe bedeutet, R hoch2 u. R hoch3 verschieden voneinander sind u. jeweils Cyclopropyl- o. Methoxymethylgruppen bedeuten, R tief3 einen o. mehrere Substituenten bedeutet, d. gleich o. verschieden sein koennen u. Halogenatome, Nitrogruppen und Trifluormethylgruppen sind und sich in der Stellung 2, 3, 5 oder 6 des Phenylringes befinden, und A eine geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 Kohlenstoffatomen ist, d. gegebenenfalls m. 1 bis 6 Methylgruppen substituiert ist, oder physiologisch vertraegliche Salze oder optische Isomere hiervon gergestellt.The invention relates to a process for the preparation of dihydropyridines, which are processed for use in human medicine and veterinary medicine for therapeutic purposes to preparations. By the process according to the invention dihydropyridines of the general formula wherein R is a methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl or o. Methoxuaethylgruppe, R hoch2 u. R hoch3 different from each other are u. each cyclopropyl o. Methoxymethylgruppen mean, R deep3 one o. Several substituents, d. same o. May be different u. Halogen atoms, nitro groups and trifluoromethyl groups and are in the 2, 3, 5 or 6 position of the phenyl ring, and A is a straight chain hydrocarbon group of 3 carbon atoms, i. if necessary m. 1 to 6 methyl groups is substituted, or physiologically acceptable salts or optical isomers thereof gergestellt.

Description

243010 2243010 2

Aktiebolaget Hassle, S-431 83 MölndalAktiebolaget Hassle, S-431 83 Mölndal

15 Verfahren zur Herstellung von15 Process for the preparation of

Dihydropyridinendihydropyridines

Priorität: Schwedische Patent- Priority: Swedish Patent

20 anmeldung Nr. 8105230-0 vom20 registration no. 8105230-0 from

3. September 19813rd September 1981

25 Anwendungsgebiet der Erfindung25 Field of the invention

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Dihydropyridine können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu antihypertensiven Präparaten 30 verarbeitet werden.The dihydropyridines prepared by the process of the present invention may be processed into antihypertensive preparations 30 for use in human and veterinary medicine.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

In der US-PS 3 905 970 sind Verbindungen der allgemeinen 35 FormelU.S. Patent 3,905,970 discloses compounds of the general formula

28.QKT. 1932*04370228.QKT. 1932 * 043 702

243010 2243010 2

beschrieben,described,

worin R ein Wasserstoff atom, eine geradkettige oder verzweigtkettige niedermolekular Alkylgruppe, niedermolekulare Alkenylgruppe oder niedermolekulare Alkinylgruppe bedeutet,wherein R represents a hydrogen atom, a straight-chain or branched-chain low molecular weight alkyl group, low molecular weight alkenyl group or low molecular weight alkynyl group,

1 41 4

R und R gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder geradkettige oder verzweigtkettige niedermolekulare Alkylgruppen bedeuten,R and R are the same or different and each represent hydrogen atoms or straight-chain or branched-chain low molecular weight alkyl groups,

X eine geradkettige oder verzweigtkettige niedermolekulare Alkylengruppe bedeutet,X represents a straight-chain or branched-chain low molecular weight alkylene group,

Y ein cL~, ß- oder ^-Pyridylrest oder der Rest N¹R^R¹¹ ist, worin R¹ und R' ' gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylgruppen bedeuten oder R¹ und R¹ ' zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, worin das Stickstoffatom das einzige Heteroatom ist, oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, der wenigstens ein zusätzliches Heteroatom in der Form von Sauerstoff, Schwefel, NH oder N-(niedermolekulares Alkyl) enthält,Y is a cL ~, ß- or ^ -pyridyl radical or the radical N ¹ R ^ R ¹¹ , wherein R ¹ and R "are the same or different and each represent hydrogen atoms or low molecular weight alkyl groups, or R ¹ and R ¹ 'together with the Nitrogen atom to which they are attached, form a 5-, 6- or 7-membered heterocyclic ring, wherein the nitrogen atom is the only heteroatom, or form a 5-, 6- or 7-membered heterocyclic ring containing at least one additional heteroatom in the form of oxygen, sulfur, NH or N- (lower alkyl),

R² ein unsubstituierter oder durch ein, zwei oder drei Substituenten substituierter Arylrest ist, wobei diese Substituenten Nitro-, Cyano-, Azido-, "niedermolekulare Alkyl-, niedermolekulare Alkoxy-, niedermolekulare Acylo-χ y-, Carb-(niederalkoxy)-, Amino-, niedermolekulare Acylamino-, niedermolekulare A.lkylamino-, Di-(niederalkylamino)-, SO -(niedermolekulares Alkyl), worin η 0,1 oderR ^{2 is} an unsubstituted or substituted by one, two or three substituents aryl radical, these substituents nitro, cyano, azido, "low molecular weight alkyl, low molecular weight alkoxy, low molecular weight acyloxy, carb (lower alkoxy) - , Amino, low molecular weight acylamino, low molecular weight A.lkylamino, di (lower alkylamino) -, SO - (low molecular weight alkyl), wherein η is 0.1 or

2 ist, Phenyl- oder Trifluormethylgruppen, Halogenatome,2 is phenyl or trifluoromethyl groups, halogen atoms,

243010 2243010 2

Benzyl-, Styryl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- oder Naphthylgruppen, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Pyrryl, Furyl- oder Thenylgruppe.n sind, die unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten, die aus der Gruppe der niedermolekularen Alkylgruppen, niedermolekularen Alkoxygruppen, Nitrogruppen und Halogenatome ausgewählt sind, substituiert sein können, undBenzyl, styryl, cycloalkyl, cycloalkenyl or naphthyl groups, quinolyl, isoquinolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrryl, furyl or thenyl groups, which are unsubstituted or substituted by one or more substituents selected from the group of are selected from lower alkyl, lower alkoxy, nitro and halogen atoms, and

R³ ein geradkettiger oder verzweigtkettiger niedermolekularer unsubstituierter oder durch ein oder zwei Hydroxylgruppen oder einen geradkettigen oder verzweigtkettigen, durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochenen niedermolekularen Kohlenwasserstoffrest substituierter Kohlenwas serstoffrest, ein Rest -OQ, worin Q einen geradkettigen, verzweigtkettigen oder zyklischen gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten niedermolekularen unsubstituierten oder durch ein oder zwei Hydroxylgruppen, einen geradkettigen, verzweigtkettigen oder zyklischen gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten niedermolekularen, durch ein oder zwei Sauerstoffatome unterbrochenen niedermolekularen Kohlenwasserstoffrest substituierten Kohlenwasserstoffrest bedeutet, oder der Rest -O-X'-Y¹ ist, worinR ^{3 is} a straight-chain or branched-chain, low-molecular weight unsubstituted or substituted by one or two hydroxyl groups or a straight-chain or branched, interrupted by one or two oxygen atoms of low molecular weight hydrocarbon radical hydrocarbon residue, a radical -OQ, wherein Q is a straight-chain, branched or cyclic saturated, partially unsaturated or means unsubstituted or substituted by one or two hydroxyl groups, a straight-chain, branched or cyclic saturated, partially unsaturated or unsaturated low molecular weight, interrupted by one or two oxygen atoms, the lower hydrocarbon radical, or the radical -O-X'-Y ¹ , wherein

X¹ eine geradkettige oder verzweigtkettige niedermolekulare Alkylengruppe ist undX ^{1 is} a straight-chain or branched-chain low molecular weight alkylene group and

Υ' einen vC -, ß- oder ^"-Pyridylrest oder den Rest NR¹R¹' bedeutet, worin R¹ und R¹¹ gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder niedemolekulare Alkylgruppen bedeuten oder R¹ und R¹ ' mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, worin das Stickstoffatom das einzige Heteroatom ist, oder einen 5-, 6-' öder 7gliedrigen heterozyklischen Ring bilden, der wenigstens ein weiteres Heteroatom, bestehend aus Sauerstoff, Schwefel, NH oder N-(niedermolekulares Alkyl), enthält. Die Verbindungen sollen wegen ihrer Herzkranzgefäßaktivität brauchbar sein, besonders als Herzkranzgefäßerweiterer und alsΥ 'is a vC -, ß- or ^ "- pyridyl radical or the radical NR ¹ R ¹ ', wherein R ¹ and R ^{11 are the} same or different and each represent hydrogen atoms or lower molecular weight alkyl groups or R ¹ and R ¹ 'with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-, 6- or 7-membered heterocyclic ring in which the nitrogen atom is the only heteroatom or form a 5-, 6- or 7-membered heterocyclic ring containing at least one further heteroatom consisting of oxygen , Sulfur, NH or N- (low molecular weight alkyl). The compounds are said to be useful for their coronary artery activity, especially as coronary vasodilator and as

.-_Λ« η #. ο r? r\.- _Λ «η #. ο r? r \

-«- 243010 2- «- 243010 2

antihypertensive Mittel.antihypertensive agent.

Mittel, die die glatte Gefäßmuskulatur entspannen, können für die Behandlung von arterieller Hypertension verwendet werden, da solche Patienten an erhöhtem peripherem Widerstand gegen den Blutfluß leiden. Verbindungen, die die Aktivität bezüglich der glatten Gefäßmuskulatur stören, wurden klinisch seit mehreren Jahren verwendet. Ihre Brauchbarkeit war jedoch oftmals infolge der unzureichenden Wirksamkeit und infolge nachteiliger Effekte begrenzt. Nebenwirkungen (außerhalb des Herzgefäßsystems) wurden oftmals mit Eigenschaften des Mittels verbunden, die nicht relevant für den die glatte Muskulatur entspannenden Effekt sind. Manchmal zeigten die gefäßerweiternden Mittel auch eine negative Wirkung auf die Kontraktilität des Herzens.Agents that relax vascular smooth muscle may be used for the treatment of arterial hypertension, as such patients suffer from increased peripheral resistance to blood flow. Compounds that interfere with vascular smooth muscle activity have been used clinically for several years. However, their usefulness has often been limited due to inadequate efficacy and adverse effects. Side effects (outside the cardiovascular system) have often been associated with properties of the agent that are not relevant to the smooth muscle relaxing effect. Sometimes the vasodilating agents also had a negative effect on the contractility of the heart.

Es scheint so, daß die Entwicklung spezieller die glatte Muskulatur entspannender Mittel, die keine nachteiligen Effekte haben, einen therapeutischen Vorteil bei arterieller Hypertension und für die Behandlung von iskämischer Herzerkrankung sowie des akut versagenden Herzens geben können. Außerdem können solche Mittel auch brauchbar bei der Behandlung anderer Symptome mit übermäßiger Aktivierung der glatten Eingeweidemuskulatur sein.It appears that the development of special smooth muscle relaxants that have no adverse effects can give a therapeutic benefit in arterial hypertension and for the treatment of ischemic heart disease as well as the acute failing heart. In addition, such agents may also be useful in the treatment of other symptoms with excessive activation of smooth intestinal musculature.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit antihypertensiver Wirkung, die zur Blutdrucksenkung bei Säugetieren einschließlich Menschen verwendet werden können.The aim of the invention is the preparation of new better compounds with antihypertensive activity, which can be used for lowering blood pressure in mammals, including humans.

Darlegung des Wesens der Erfindung 35 DESCRIPTION OF THE NATURE OF THE INVENTION 35

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit antihypertensiver Aktivität, die den Blutdruck durch selektive Erweiterung der periphe-The object of the invention is a process for the preparation of compounds having antihypertensive activity, which increases blood pressure by selectively expanding the peripheral

243010 2 ren Blutgefäße" ohne Beeinträchtigung der Kontraktilität des Herzens senken.243010 2 blood vessels "without impairing the contractility of the heart.

Diese Verbindungen sind Dihydropyridine der allgemeinen Formel IThese compounds are dihydropyridines of general formula I.

ROOCROOC

COO-ACOO-A

worin R eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Methoxyäthylgruppe bedeutet, R und R² voneinander verschieden sind und jeweils eine dieser Gruppen eine Cyclopropyl- oder Methoxymethylgruppe und die andere eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Methoxymethylgruppe bedeutet, R³ einen oder mehrere Substituenten bedeutet, die gleich oder verschieden sein können und Halogenatome, Nitrogruppen oder Trifluormethylgruppen sein können und in den Stellungen 2, 3, 5 oder 6 des Phenylringes stehen können, und A ein geradkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 3 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 6 Methylgruppen substituiert sein können, oder physiologisch verträgliche Salze oder optische Isomere dieser Verbindungen.in which R is a methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl or methoxyethyl group, R and R ² are different from one another and in each case one of these groups is a cyclopropyl or methoxymethyl group and the other is a methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl or methoxymethyl group, R ^{3 represents} one or more substituents, which may be the same or different and may be halogen atoms, nitro groups or trifluoromethyl groups and may be in the positions 2, 3, 5 or 6 of the phenyl ring, and A is a straight-chain hydrocarbon radical having 3 carbon atoms is optionally substituted with 1 to 6 methyl groups, or physiologically acceptable salts or optical isomers of these compounds.

Diese Verbindungen besitzen alle eine spezifische muskelentspannende Wirkung bezüglich des peripheren Gefäßsystemes, wobei die Verbindungen keine nachteiligen Wirkungen haben.These compounds all have a specific muscle relaxant effect on the peripheral vascular system, which compounds have no adverse effects.

Halogenatome in der Formel I sind Chlor-, Brom- oder Fluoratome.Halogen atoms in the formula I are chlorine, bromine or fluorine atoms.

Spezielle bevorzugte Verbindungen nach der Erfindung sind:Specific preferred compounds of the invention are:

- ti-- ti-

24 3010 224 3010 2

1. 2-Methoxymethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-inethyl-1,4-dihydropyridine , S-dicarbonsäure-B- |j3-.( 3-pyridyl) -propylj-5-methylester,1. 2-Methoxymethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) -6-ethyl-1,4-dihydropyridine, S-dicarboxylic acid B- | 3 - (3-pyridyl) -propyl-5-methyl ester,

2 . 2-Methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methoxymethyl-l,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäuren-£3-(3-pyridyl)-pro- pyl3-5-methylester und2. 2-Methyl-4- (2,3-dichlorophenyl) -6-methoxymethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- (3-pyridyl) -propyl-3,5-methyl ester and

3 . 2-Cyclopropyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-l,4-dihy-3. 2-cyclopropyl-4- (2,3-dichlorophenyl) -6-methyl-l, 4-dihydroxydiphenyl

dropyridin-3, 5-di carbon säure-3- [[3- ( 3-pyridyl) -propyl^ 5-methylester3-dicarboxylic acid-3- [[3- (3-pyridyl) -propyl] -5-methyl ester

10 10

Die Substanzen sind dazu bestimmt, oral oder parenteral für akute und chronische Behandlung der oben erwähnten Herzgefäßerkrankungen verabreicht zu werden.The substances are intended to be administered orally or parenterally for acute and chronic treatment of the above-mentioned cardiovascular diseases.

Die biologischen Wirkungen der neuen Verbindungen wurden getestet, und die durchgeführten verschiedenen Versuche werden nachfolgend gezeigt und erklärt.The biological effects of the new compounds were tested and the various experiments carried out are shown and explained below.

Die neuen Verbindungen lassen sich nach den folgenden Methoden herstellen:The new connections can be made using the following methods:

a ) Eine Verbindung der allgemeinen Formel Haa) A compound of the general formula Ha

R³ R ³

ι ι tι ι t

Ha CHHa CH

1 R C-CCOR1 R C-CCOR

I Il  I Il

O OO O

worin P ur.d R die obige Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IHawherein P ur.d R have the above meaning, with a compound of the general formula IHa

C=CH-C^ R² OAj<C = CH-C ^ R ² OAj <

^" N worin R² und A die obige Bedeutung haben, unter BildungWhere R ² and A have the above meaning, under formation

243010 2243010 2

-Ί-einer Verbindung der Formel I umgesetzt, oder -Ί- implemented a compound of formula I, or

a²) eine Verbindung der allgemeinen Formel Hba ² ) a compound of general formula Hb

R³ R ³

CH HbCH Hb

10 R¹C-C-CO-A-10 R ¹ CC-CO-A-

Il IlIl

worin R² und A die obige Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IHb 15wherein R ² and A have the above meaning, with a compound of the general formula IHb 15th

NH„ 0NH "0

C=CH-C⁷ IHbC = CH-C ⁷ IHb

R^{1 y X}0RR ^{1 y X} 0R

worin R und R die obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt, oderwherein R and R have the above meaning, to form a compound of formula I reacted, or

b ) eine Verbindung der Formel IVb) a compound of formula IV

R³ IVR ³ IV

H O 30H O 30

wird mit den Verbindungen der Formeln Va und IHais reacted with the compounds of formulas Va and IHa

O. . ORO.. OR

C-CH₀-C^ VaC-CH ₀ -C ^ Va

35 R35 R

243010 2243010 2

C=CH-C ^ kyj IliaC = CH-C ^ kyj Ilia

NH₂ NH ₂

R² R ²

worin R, R , R² und A die obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt, oderwherein R, R, R ² and A have the above meaning, to form a compound of formula I reacted, or

2 b ) eine Verbindung der obigen Formel IV wird mit den2 b) a compound of the above formula IV is used with the

Verbindungen der Formeln Vb und IHb 10Compounds of the formulas Vb and IHb 10

ο. °"^Atnlο. ° " ^A tnl

LS->J . VbLS-> J. Vb

R² -" ^OR ² - "^ O

NH ₂ ORNH ₂ OR

C=CH-C IHbC = CH-C IHb

R" 0R "0

•worin R, R , R² und A die obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt, oderWherein R, R, R ² and A have the above meaning, to form a compound of formula I reacted, or

c ) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ha, worin R und R die obige Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIac) a compound of general formula Ha, wherein R and R have the above meaning, is reacted with a compound of general formula VIa

0 ·0 ·

R² R ²

worin R² und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt oderwherein R ² and A have the above meaning, reacted in the presence of ammonia to form a compound of formula I or

2 c ) eine Verbindung der allgemeinen Formel Hb, worin A und R² die obige Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIb2 c) a compound of general formula Hb, wherein A and R ^{2 have} the above meaning, is reacted with a compound of general formula VIb

C-CH_n-C VIaC-CH _n -C VIa

2.Second

243010 2243010 2

C-CH₂-CC-CH ₂ -C

VIbVIb

worin R und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt, oderwherein R and R have the above meaning, in the presence of ammonia to form a compound of formula I, or

d). eine Verbindung der obigen Formel IV wird mit den Verbindungen der obigen Formeln Va und Vb, worin R, R , R² und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt, oderd). a compound of the above formula IV is reacted with the compounds of the above formulas Va and Vb, wherein R, R, R ² and A have the above meaning, in the presence of ammonia to form a compound of formula I, or

e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIe) a compound of general formula VII

COO-ACOO-A

CH₂OHCH ₂ OH

VIIVII

worin R, R und A die obige Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung HaI-CH., unter Bildung einer Verbindung· der obigen Formel I, worin R² Methoxymethyl ist, umgesetzt. Das obigen Hai bedeutet irgendein Halogenatom, wie Jod, Brom, Chlor oder Fluor, vorzugsweise Jod.wherein R, R and A have the above meaning, is reacted with a compound Hal-CH, to form a compound of formula I above wherein R ^{2 is} methoxymethyl. The above shark means any halogen atom such as iodine, bromine, chlorine or fluorine, preferably iodine.

Die Umsetzungen a ) bis d) werden in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart von Wasser oder eines organischen Lösungsmittels durchgeführt. Die Reaktionen werden bei einer Temperatur von 20 bis 200° C durchgeführt.The reactions a) to d) are carried out in the presence or absence of a solvent, preferably in the presence of water or an organic solvent. The reactions are carried out at a temperature of 20 to 200 ° C.

Die Umsetzung e) wird durch Auflösen der Hydroxyalkyl-1,4-dihydropyridinverbindung in Pyridin und Zugabe vonThe reaction e) is carried out by dissolving the hydroxyalkyl-1,4-dihydropyridine compound in pyridine and adding

243010 2243010 2

metallischem Natrium oder Natriumhydrid durchgeführt und ergibt das Natriumsalz der Verbindung. Danach wird Toluol und das Jodalkan zugesetzt, worauf die Reaktion bei erhöhter Temperatur, 110° C, unter Rückfluß während 5 Stunden durchgeführt wird. Das Reaktionsgemisch wird in üblicher Weise behandelt und ergibt das kristalline Endprodukt.carried out metallic sodium or sodium hydride and gives the sodium salt of the compound. Thereafter, toluene and the iodoalkane are added, whereupon the reaction is carried out at elevated temperature, 110 ° C, under reflux for 5 hours. The reaction mixture is treated in the usual way and gives the crystalline end product.

Die Erfindung betrifft auch jegliche Ausführungsform des Verfahrens, bei der man von irgendeiner als Zwischenprodukt in irgendeiner Verfahrensstufe erhaltenen Verbindung ausgeht und die restlichen Verfahrensstufen durchführt oder bei der man das Verfahren in irgendeiner Verfahrensstufe abbricht oder bei der man ein Ausgangsmaterial unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei der man eine Reaktionskomponente möglicherweise in der Form ihres Salzes verwendet.The invention also relates to any embodiment of the process starting from any compound obtained as an intermediate in any process step and carrying out the remaining process steps, or terminating the process in any process step, or forming a feedstock under the reaction conditions or in which a reaction component may be used in the form of its salt.

Die neuen Verbindungen können je nach der Wahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Antipoden oder Racemat vorliegen, oder, wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können sie als ein Isomerengemisch (Racematgemisch) vorliegen.The new compounds may be present as optical antipodes or racemates, depending on the choice of starting materials and process, or, if they contain at least two asymmetric carbon atoms, they may exist as an isomeric mixture (racemate mixture).

Die erhaltenen Isomerengemische (Racematgemische) können je nach, den physikalisch-chemischen Unterschieden der Komponenten in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, wie beispielsweise mit Hilfe von Chromatographie und/oder fraktionierter KristallisationDepending on the physicochemical differences of the components, the obtained isomer mixtures (racemic mixtures) can be separated into the two stereoisomeric (diastereomeric) pure racemates, for example by means of chromatography and / or fractional crystallization

30 30

Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie durch Umkristallis.atipn aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, die Salze der Verbindung bilden, und Trennung der so erhaltenen Salze, wie mit Hilfe der unterschiedlichen Löslichkeit der diastereomeren Salze, aus denen die Antipoden unter der Wirkung eines geeigneten Mittels freigesetzt werdenThe obtained racemates can be separated by known methods, such as by Umkristallis.atipn from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by reaction with optically active acids which form salts of the compound, and separation of the salts thus obtained, as with the aid of different solubility of the diastereomeric salts from which the antipodes are released under the action of a suitable agent

243010 2243010 2

können. Zweckmäßig verwendbare optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und D-Formen von Weinsäure, Di-otolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chininsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.can. Useful optically active acids are, for example, the L and D forms of tartaric acid, di-otolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulfonic acid or quinic acid. Preferably, the more active part of the two antipodes is isolated.

Zweckmäßig werden solche Ausgangsmaterialien für die Durchführung der Reaktionen nach der Erfindung verwendet, die zu Gruppen von besonders erwünschten Endprodukten führen, und besonders zu den speziell beschriebenen und bevorzugten Endprodukten.Conveniently, such starting materials are used to carry out the reactions according to the invention, which lead to groups of particularly desirable end products, and especially to the specifically described and preferred end products.

Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.The starting materials are known or, if new, can be prepared by methods known per se.

Die Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch verträglichen nicht giftigen Salze dieser basischen Verbindungen. Solche Salze sind beispielsweise jene, die sich von organischen und anorganischen Säuren herleiten, wie beispielsweise von Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Maleinsäure, Sorbinsäure, Aconitsäure, SaIicylsäure, Phthalsäure, Embonsäure, Enanthsäure und dergleichen .The invention also relates to the pharmaceutically acceptable non-toxic salts of these basic compounds. Such salts include, for example, those derived from organic and inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, phosphoric, sulfuric, methanesulfonic, acetic, tartaric, lactic, succinic, citric, malic, maleic, sorbic, aconitic, acetic, phthalic, Embonic acid, enanthic acid and the like.

Bei der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung gewöhnlich oral oder rektal in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das die aktive Komponente als freie Base in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthält.In clinical use, the compounds of the invention are usually administered orally or rectally in the form of a pharmaceutical preparation containing the active component as a free base in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.

Somit betrifft hier die Erwähnung der neuen Verbindungen nach der Erfindung die freie Aminbase, selbst wenn die Verbindungen allgemein oder speziell beschrieben sind, vorausgesetzt daß der Kontext, in welchem solche Ausdrücke verwendet werden, wie etwa in den Ausführungsbeispielen,Thus, the mention of the novel compounds of the invention herein refers to the free amine base, even if the compounds are generally or specifically described, provided that the context in which such terms are used, such as in the embodiments,

243010 2243010 2

mit dieser breiten Bedeutung in Einklang steht. Das Trägermaterial kann ein festes, halbfestes oder flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.consistent with this broad meaning. The carrier material may be a solid, semi-solid or liquid diluent or capsule. These pharmaceutical preparations represent a further aspect of the invention.

Gewöhnlich liegt die Menge der aktiven Verbindung zwischen 0,1 und 99 Gewichts-% des Präparates, zweckmäßig zwischen 0,25 Gewichts-% bei Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.Usually, the amount of the active compound is between 0.1 and 99% by weight of the preparation, suitably between 0.25% by weight in preparations for injection and between 2 and 50% by weight in preparations for oral administration.

Bei der Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, die eine Verbindung nach der Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie beispielsweise mit Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine sowie mit einem Antireibungsmittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Polyathylenglykolwachsen oder dergleichen vermischt und zu Tabletten verpreßt werden. Wenn überzogene Tabletten erwünscht sind, kann der wie oben hergestellte Kern mit konzentrierter Zuckerlösung überzogen werden, und diese Lösung kann beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talkum, Titandioxid oder dergleichen enthalten. Außerdem können die Tabletten mit einem in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelösten Lack überzogen werden. Zu diesem Überzug kann ein Farbstoff zugegeben werden, um leicht zwischen Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der enthaltenen aktiven Verbindung zu unterscheiden.In the preparation of pharmaceutical compositions containing a compound of the invention in the form of dosage units for oral administration, the selected compound may be combined with a solid, powdered carrier material such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch such as potato starch, Corn starch or amylopectin, cellulose derivatives or gelatin and with an anti-friction agent, such as magnesium stearate, calcium stearate, Polyathylenglykolwachsen or the like are mixed and pressed into tablets. When coated tablets are desired, the core prepared as above may be coated with concentrated sugar solution, and this solution may contain, for example, gum arabic, gelatin, talc, titanium dioxide or the like. In addition, the tablets may be coated with a varnish dissolved in a volatile organic solvent or solvent mixture. To this coating, a dye may be added to easily distinguish between tablets having different active compounds or different amounts of active compound contained.

Bei der Herstellung weicher Gelatinekapseln (perlförmiger geschlossener Kapseln), die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einemIn the manufacture of soft gelatin capsules (pearled closed capsules) consisting of gelatin and, for example, glycerol, or in the preparation of similar closed capsules, the active compound becomes one

243010 2243010 2

Pflanzenöl vermischt. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie beispielsweise Kartoffeistärke, Maisstärke der Amylopectin), Cellulosederivaten oder Gelatine enthalten.Vegetable oil mixed. Hard gelatin capsules may contain granules of the active compound in combination with a solid, powdered carrier material such as lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch (such as potato starch, corn starch of amylopectin), cellulose derivatives or gelatin.

Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten.Dosage units for rectal administration may be prepared in the form of suppositories containing the active substance in admixture with a neutral fat base, or they may be prepared in the form of gelatin rectal capsules containing the active substance in admixture with a vegetable or paraffin oil ,

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 Gewichts-% bis etwa 20 Gewichts-% der beschriebenen aktiven Substanz, Glycerin und Propylenglycol enthalten. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmackstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdikkungsmittel enthalten.Liquid preparations for oral administration may be in the form of syrups or suspensions, such as solutions containing from about 0.2% to about 20% by weight of the described active substance, glycerol and propylene glycol. Optionally, such liquid preparations may contain colorants, flavors, saccharin and carboxymethyl cellulose as thickening agents.

Die Herstellung pharmazeutischer Tabletten für perorale Verwendung erfolgt gemäß der nachfolgenden Methode:The preparation of pharmaceutical tablets for peroral use is carried out according to the following method:

Die betreffenden festen Substanzen werden auf eine bestimmte Teilchengröße gemahlen oder gesiebt. Das Bindemittel wird in einer bestimmten Lösungsmittelmenge homogenisiert und suspendiert. Die therapeutische Verbindung und erforderliche Hilfsmittel werden unter kontinuierlichem u,nd konstantem Mischen mit der Bindemittellösung vermischt und so befeuchtet, daß die Lösung gleichmäßig in der Masse ohne Überfeuchtung irgendwelcher Teile verteilt wird. Die Lösungsmittelmenge wird gewöhnlich so gewählt, daß die Masse eine Konsistenz erhält, die an feuchten Schnee erinnert. Das Befeuchten des pulverförmigen GemischesThe respective solid substances are ground or sieved to a certain particle size. The binder is homogenized and suspended in a certain amount of solvent. The therapeutic compound and required auxiliaries are mixed with the binder solution under continuous, constant mixing and so moistened that the solution is evenly distributed in the bulk without over-wetting any parts. The amount of solvent is usually chosen to give the mass a consistency reminiscent of wet snow. The moistening of the powdery mixture

243010 2243010 2

mit der Bindemittellösung bewirkt, daß die Teilchen etwas zu Aggregaten aneinander haften, und das tatsächliche Granulierverfahren wird derart durchgeführt, daß die Masse durch ein Sieb in der Form eines Netzes aus rostfreiem Stahl mit einer Maschengröße von etwa 1 mm gepreßt wird. Die Masse wird dann in dünnen Schichten auf Böden gelegt, um in einer Trockenkammer getrocknet zu werden. Dieses Trocknen erfolgt während 10 Stunden und ist sorgfältig zu standardisieren, da der Dämpfungsgrad des Granulateswith the binder solution causes the particles to adhere somewhat to aggregates, and the actual granulation process is carried out by forcing the mass through a sieve in the form of a stainless steel mesh having a mesh size of about 1 mm. The mass is then laid in thin layers on trays for drying in a drying chamber. This drying takes place for 10 hours and must be carefully standardized, since the degree of damping of the granules

IQ von äußerster Wichtigkeit für das folgende Verfahren und für die Merkmale der Tabletten ist. Trocknen in einer Wirbelschicht ist ebenfalls möglich. In diesem Fall wird die Masse nicht auf Bleche gegeben, sondern in einen Behälter mit einem Netzboden geschüttet.IQ is of utmost importance for the following procedure and for the characteristics of the tablets. Drying in a fluidized bed is also possible. In this case, the mass is not placed on metal sheets, but poured into a container with a net bottom.

Nach der Trocknungsstufe werden die Granalien so gesiebt, daß die erwünschte Teilchengröße erhalten wird. Unter bestimmten Umständen muß Pulver entfernt werden.After the drying step, the granules are sieved to obtain the desired particle size. Under certain circumstances, powder must be removed.

Zu dem sogenannten Endgemisch werden Mittel für das Zergehen, Antireibungsmittel und Antiklebemittel zugesetzt. Nach diesem Vermischen soll die Masse ihre richtige Zusammensetzung für die Tablettierungsstufe haben.Merging agents, anti-friction agents and detackifying agents are added to the so-called final mixture. After mixing, the mass should have its proper composition for the tabletting step.

Die gereinigte Tablettenstanzmaschine wird mit einem bestimmten Satz von Stempeln und Mundstücken ausgestattet, worauf die zweckmäßige Einstellung für das Gewicht der Tabletten und der Kompressionsgrad ausgetestet werden. Das Gewicht der Tablette ist entscheidend für die Größe der Dosis in jeder Tablette und wird berechnet ausgehend von der Menge des therapeutischen Mittels in den Granalien. Der Kompressionsgrad beeinflußt die Größe der Tablette, ihre Festigkeit und ihre Fähigkeit, in Wasser zu zergehen. Besonders bezüglich der beiden letzteren Eigenschäften bedeutet die Auswahl des Kompressionsdruckes (0,5 bis 5 t) etwas wie ein Kompromiß. Wenn die richtige Einstellung erreicht ist, beginnt die Herstellung der Tabletten und wird mit einer Geschwindigkeit von 20 000The cleaned tablet punching machine is equipped with a specific set of punches and mouthpieces, whereupon the proper setting for the weight of the tablets and the degree of compression are tested. The weight of the tablet is critical to the size of the dose in each tablet and is calculated based on the amount of therapeutic agent in the granules. The degree of compression affects the size of the tablet, its strength and its ability to melt in water. Especially with regard to the latter two properties, the selection of the compression pressure (0.5 to 5 t) means something like a compromise. When the right setting is achieved, the production of the tablets begins and is at a rate of 20,000

243010 2243010 2

bis 200 000 Tabletten je Stunde durchgeführt. Das Pressen der Tabletten erfordert unterschiedliche Zeiten und hängt von der Größe des Ansatzes ab.up to 200,000 tablets per hour. The pressing of the tablets requires different times and depends on the size of the batch.

Die Tabletten werden von anhaftendem Pulver in einer speziellen Apparatur befreit und dann in geschlossenen Pakkungen gelagert, bis sie ausgeliefert werden.The tablets are freed from adhering powder in a special apparatus and then stored in closed packages until they are delivered.

Viele Tabletten, besonders jene, die rauh oder bitter sind, werden mit einem Überzug versehen. Dies bedeutet, daß sie mit einer Zuckerschicht oder irgendeinem anderen geeigneten Überzug beschichtet werden. . .Many tablets, especially those that are harsh or bitter, are provided with a coating. This means that they are coated with a sugar layer or any other suitable coating. , ,

Die Tabletten werden gewöhnlich von Maaschinen mit einem elektronischen Zählwerk verpackt. Die unterschiedlichen Verpackungstypen bestehen aus Glas- oder Kunststofftöpfchen, doch können auch Schachteln, Röhrchen und spezielle für eine Dosierung eingerichtete Packungen verwendet werden,The tablets are usually packaged by machines with an electronic counter. The different types of packaging are made of glass or plastic pots, but you can also use boxes, tubes and special packages for dosing.

Die Tagesdosis der aktiven Substanz variiert, und hängt von der Verabrexchungstype ab, doch läßt sich als Faustregel sagen, daß die Tagesdosis 100 bis 1000 mg je Tag der aktiven Substanz bei peroraler Verabreichung ist.The daily dose of the active substance varies and depends on the type of administration, but as a rule of thumb it can be said that the daily dose is 100 to 1000 mg per day of the active substance when administered perorally.

In den folgenden Ausführungsbeispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.In the following embodiments, the temperatures are given in degrees Centigrade.

Ausführungsbeispieleembodiments Beispiel 1example 1

Herstellung von 2-Methoxymethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-&-methyl-l, 4-dihydropyridin-3 , 5-dicarbonsäure-3- [J3- ( 3-pyridyl )-propylj-5-methylester 35Preparation of 2-Methoxymethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) -methyl-1,4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylic acid 3- [J3- (3-pyridyl) -propyl-5-methyl ester 35

5,7 g 2-Propensäure-2-methoxyacetyl-3-(2,3~dichlorphenyl)-3-(3-pyridyl)-propylester, 1,6 g 2-Butensäure-3-aminomethylester und 75 ml Tertiärbutanol wurden miteinander5.7 g of 2-propenoic acid-2-methoxyacetyl-3- (2,3-dichlorophenyl) -3- (3-pyridyl) -propyl ester, 1.6 g of 2-butenoic acid-3-aminomethyl ester and 75 ml of tertiary-butanol were added together

243010 2243010 2

vermischt und bei Raumtemperatur eine Woche stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und zu dem Rückstand wurde Diisopropyläther zugesetzt. Die in der Überschrift angegebene Verbindung kristallisierte aus.mixed and allowed to stand at room temperature for one week. The reaction mixture was evaporated and to the residue was added diisopropyl ether. The title compound crystallized.

Sie wurde abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Es wurde die in der Überschrift abgegebene Verbindung erhalten. Ausbeute 48 I, Schmelzpunkt 60° C, ⁺H- und C-NMR-Spektren waren in Übereinstimmung mit jenen für die erwartete StrukturIt was filtered off and recrystallized from ethyl acetate. The title given was obtained. Yield 48 I, melting point 60 ° C, ⁺ H and C NMR spectra were in agreement with those for the expected structure

10 10

Beispiel 2Example 2

Herstellung von 2-Methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methoxymethy 1-1, 4-dihydropyridin-3 , 5-dicarbonsäuren- \_3~ ( 3-pyridyl)-propyl]-5-methylesterPreparation of 2-methyl-4- (2,3-dichlorophenyl) -6-methoxymethyl 1-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarbonsäuren- \ ~ _3 (3-pyridyl) propyl] -5-methylester

5,6 g 2-Propensäure-2-methoxymethyl-3-(2,3-dichlorphenyl)-methylester, 4,8 g 2-Butensäure-3-amino-3-(3-pyridyl)-propylester und 100 ml Tertiärbutanol wurden miteinander vermischt und bei Raumtemperatur 95 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingedampft, und zu dem Rückstand wurden 100 ml 2 M HCl und 100 ml Diäthyläther zugesetzt, und das Gemisch wurde gerührt. Nach Trennung wurde die HCl-Schicht mit 3 χ 100 ml Dichlormethan extrahiert, mit Na₂SO. getrocknet und eingedampft. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde erhalten. Ausbeute: 41 %. Schmelzpunkt 45° C, H-und C-NMR-Spektren waren mit jenen der erwarteten Struktur in Übereinstimmung.5.6 g of 2-propenoic acid 2-methoxymethyl-3- (2,3-dichlorophenyl) methyl ester, 4.8 g of 2-butenoic acid 3-amino-3- (3-pyridyl) -propyl ester and 100 ml of tertiary-butanol were added mixed together and stirred at room temperature for 95 hours. The reaction mixture was evaporated and to the residue was added 100 ml of 2 M HCl and 100 ml of diethyl ether, and the mixture was stirred. After separation, the HCl layer was extracted with 3 × 100 ml of dichloromethane, with Na ₂ SO. dried and evaporated. The title compound was obtained. Yield: 41%. Melting point 45 ° C, H and C NMR spectra were in agreement with those of the expected structure.

Beispiel 3Example 3

Herstellung von 2-Cyclopropyl-4-( 2 , 3-dichlo.rphenyl)-6-Preparation of 2-cyclopropyl-4- (2,3-dichloro-phenyl) -6-

methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-[3-(3-pyridyl )-propyl]-5-methylester 35Methyl 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3- [3- (3-pyridyl) -propyl] -5-methyl ester 35

15,1 g Propansäure-3-cyclopropyl-3-oxo-3-(3-pyridyl)-propylester, 11,4 g 2,3-Dichlorbenzaldehyd, 7,4 g 2-Butensäure-3-aminomethylester und 150 ml Isopropanol wurden mit-15.1 g of propanoic acid 3-cyclopropyl-3-oxo-3- (3-pyridyl) -propyl ester, 11.4 g of 2,3-dichlorobenzaldehyde, 7.4 g of 2-butenoic acid-3-aminomethyl ester and 150 ml of isopropanol With-

243010 2243010 2

einander vermischt und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit 2 N HCl extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Na-SO. getrocknet und eingedampft.mixed together and heated for 6 hours under reflux. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in chloroform and extracted with 2N HCl. The organic layer was washed with NaSO 4. dried and evaporated.

Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Die Wasserschicht wurde mit K„CO, alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wurde verdampft und der Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert. Die in der Überschrift angegebene Verbindung wurde erhalten. Ausbeute: 52 %. Schmelzpunkt: 143° C,The residue was dissolved in water and extracted with ethyl acetate. The water layer was made alkaline with K "CO, and extracted with chloroform. The chloroform layer was evaporated and the residue was recrystallized from ethyl acetate. The title compound was obtained. Yield: 52%. Melting point: 143 ° C,

113 H- und C-NMR-Spektren waren in Übereinstimmung mit jenen113 H and C NMR spectra were in agreement with those

der erwarteten Struktur.the expected structure.

Beispiel 4Example 4

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer Präparate nach der Erfindung. Der Ausdruck "aktive Substanz" bedeutet eine Verbindung nach der Erfindung oder ein Salz derselben und vorzugsweise die Verbin-The following examples illustrate the preparation of pharmaceutical preparations according to the invention. The term "active substance" means a compound according to the invention or a salt thereof and preferably the compound

20 dung gemäß Beispiel 1, 2 oder 3.20 dung according to Example 1, 2 or 3.

Rezeptur ARecipe A

Ein Sirup, der 2 % (Gewicht je Volumen) aktive Substanz enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:A syrup containing 2% (weight per volume) of active substance was prepared from the following ingredients:

Aktive SubstanzActive substance

Saccharin 30 ZuckerSaccharin 30 sugar

Glyceringlycerin

Geschmacksstoff Äthanol, 96 %igFlavor Ethanol, 96%

Destilliertes Wasser aufDistilled water on

Zucker, Saccharin und die aktive Substanz wurden in 60 g warmem Wasser gelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine Lösung von Geschmacksstoffen, gelöst in Äthanol,Sugar, saccharin and the active substance were dissolved in 60 g of warm water. After cooling, glycerol and a solution of flavoring agents dissolved in ethanol,

2,02.0 gG 0,60.6 gG 30,030.0 gG 5,05.0 gG 0,10.1 gG 10,010.0 gG 100,0100.0 mlml

243010 2243010 2

zugesetzt. Zu diesem Gemisch wurde dann Wasser auf 100 ml 'zugegeben.added. To this mixture was then added water to 100 ml '.

Rezeptur B 5 Recipe B 5

Aktive Substanz (250 g) wurde mit Lactose (175,8 g), Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer 10 %igen Gelatinelösung befeuchtet und durch ein 12-Maschensieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talkum (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) zuqem.|sc^j:, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten (10 000) gepreßt, von denen jede 25 mg aktive Substanz enthielt. Die Tabletten wurden mit einer Bruchlinie versehen, um eine andere Dosierung als 25 mg oder ein Mehrfaches hiervon zu ergeben, wenn sie gebrochen wurden.Active substance (250 g) was mixed with lactose (175.8 g), potato starch (169.7 g) and colloidal silica (32 g). The mixture was wetted with a 10% gelatin solution and granulated through a 12-mesh sieve. After drying, potato starch (160 g), talc (50 g) and magnesium stearate (5 g) were added and the resulting mixture was compressed into tablets (10,000), each containing 25 mg of active substance contained. The tablets were fractured to give a dosage other than 25 mg or a multiple thereof when broken.

Rezeptur CRecipe C

Granalien wurden aus aktiver Substanz (250 g), Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach der Trocknungsstufe wurden die Granalien mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10 000 bikonvexen Tabletten verpreßt. Diese Tabletten wurden mit einer 10 %igen alkoholischen Schellacklösung und danach mit einer wäßrigen Lösung, die Saccharose (45 %), Gummi arabicum (5 %), Gelatine (4 %) und Farbstoff (0,2 %) enthielt, überzogen. Nach den ersten fünf Überzügen wurden Talkum und Puderzucker zum Bepudern verwendet. Der Grundierüberzug wurde dann mit einem 66 %igen Zuckersirup beschichtet und mit einer 10 %igen Carnaubawachslösung in Tetrachlorkohlenstoff poliert.Granules were prepared from active substance (250 g), lactose (175.9 g) and an alcoholic solution of polyvinylpyrrolidone (25 g). After the drying step, the granules were mixed with talc (25 g), potato starch (40 g) and magnesium stearate (2.50 g) and pressed into 10,000 biconvex tablets. These tablets were coated with a 10% alcoholic shellac solution and then with an aqueous solution containing sucrose (45%), gum arabic (5%), gelatin (4%) and dye (0.2%). After the first five coats talc and powdered sugar were used for powdering. The primer coating was then coated with a 66% sugar syrup and polished with a 10% carnauba wax solution in carbon tetrachloride.

Biologische VersucheBiological experiments

Die antihypertensive Wirkung der Verbindungen wurde bei spontanhypertensiven Ratten (SHR) vom Okamotostamrn beiThe antihypertensive effect of the compounds has been demonstrated in spontaneously hypertensive rats (SHR) by the okamotostatin

243010243010

Bewußtsein und ohne Zurückhaltung getestet. Die Tiere waren präpariert worden, indem vorher in der Bauchaorta über die Oberschenkelarterie Katheter eingepflanzt wurden. Der mittlere Arterienblutdruck (MABP) und die Herzgeschwindigkeit wurden kontinuierlich aufgezeichnet. Nach einer zweistündigen Kontrollperiode wurde die zu untersuchende Verbindung durch orale Intubation in zweistündigen Intervallen verabreicht, wobei sie in Methocel-Lösung suspendiert war (5 ml je Kilogramm Körpergewicht). Die kumulierten Dosen waren 1,5 und 25 μΜοΙ je Kilogramm Körpergewicht, Das antihypertensive Ansprechen, d.h. die BP-Reduktion, auf jede Dosis wurde als ein Prozentsatz des BP-Anfangskontrollspiegels ausgedrückt und gegen die Dosis auf einer logarithmischen Skala aufgetragen. Die Dosis, die 20 % BP-Reduktion ergeben würde, wurde dann durch Interpolation bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.Consciousness and tested without restraint. The animals had been prepared by previously implanting catheters in the abdominal aorta via the femoral artery. Mean arterial blood pressure (MABP) and heart rate were recorded continuously. After a two-hour control period, the compound to be tested was administered by oral intubation at two-hour intervals while being suspended in Methocel's solution (5 ml per kilogram of body weight). The cumulative doses were 1.5 and 25 μΜοΙ per kilogram of body weight, the antihypertensive response, i. the BP reduction, on each dose, was expressed as a percentage of the initial BP control level and plotted against the dose on a logarithmic scale. The dose that would give 20% BP reduction was then determined by interpolation. The results are shown in the table below.

Die Spezifität gegenüber der Entspannung der glatten Muskulatur wurde folgendermaßen geprüft: Das isolierte Pfortvenenpräparat von Wistar-Ratten wurde in einem Organbad zusammen mit einem mit Schrittmachen versehenen isolierten papillären Herzmuskelpräparat desselben Tiers befestigt. Die integrierte zusammenziehende Aktivität bezüglich der glatten Muskulatur der Pfortvene und die Spitzenkraftamplitude des papillären Herzmuskelpräparates wurden aufgezeichnet. Die betreffenden Aktivitäten während einer 30minütigen Kontrollperiode wurden als 100 % angenommen, und die auftretenden Aktivitäten unter dem Einfluß eines zu untersuchenden Mittels wurden als ein Prozentsatz hiervon ausgedrückt. Das Mittel wurde in lOminütigen Intervallen verabreicht, und die Fähigkeit zur Gefäßerweiterung (-Logarithmus ED^_n der Pfortvene) und jene der Herzmuskelunterdrückung (-Logarithmus EDr_n des papillären Muskels) wurden durch Interpolation aus der Konzentrations-Wirkungskurve in jedem Experiment bestimmt. Ein "Trennungswert" wurde für jede Verbindung bestimmt, indem die Unterschiede der -Logarithmus ED -Werte für GefäßerweiterungSpecificity against smooth muscle relaxation was tested as follows: The isolated venous venous preparation of Wistar rats was mounted in an organ bath together with a paced isolated papillary myocardial preparation of the same animal. The integrated contraction activity with respect to the smooth muscle of the portal vein and the peak force amplitude of the papillary cardiac muscle preparation were recorded. The activities involved during a 30-minute control period were assumed to be 100%, and the activities occurring under the influence of an agent to be tested were expressed as a percentage thereof. The agent was administered at 10 minute intervals, and the vasodilation ability (Pfortvene's logarithm ED ^ _n ) and that of cardiac muscle suppression (logarithm EDr _{n of} the papillary muscle) were determined by interpolation from the concentration-activity curve in each experiment. A "separation value" was determined for each compound by comparing the differences in the -Logarithm ED values for vascular dilation

243010 2243010 2

bzw. Herzmuskelunterdrückung, die in den Experimenten erhalten wurden, gemittelt wurden. Diese logarithmischen Trennungswerte wurden in numerische Werte umgewandelt und in der Tabelle aufgeführt.or heart muscle suppression obtained in the experiments were averaged. These logarithmic separation values were converted to numeric values and listed in the table.

Die Verbindungen nach der Erfindung wurden mit Nifedipin [2 ,6- Dimethy1-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3,5-dimethylester3 verglichen.The compounds of the invention were compared to nifedipine [ 2,6-dimethy1-4- (2-nitrophenyl) -1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid 3,5-dimethyl ester 3.

... Tabelle ... table

Verbindung SHR, ED₃₀ μΜοΙ/kg Verhältnis gemäß Beispiel Körpergewicht Herz/GefäßCompound SHR, ED ₃₀ μΜοΙ / kg ratio according to example body weight heart / vessel

2 3 Nifedipin 52 3 nifedipine 5

η r» η irr λ r\ π η . λ *. ο ί*ί r\ < \ η r » η irr λ r \ π η. λ *. ο ί * ί r \ <\

Claims (4)

24 3010 2 Erf ιηduηαsanspruch24 3010 2 Erf ιηduηαsanspruch 1. Verfahren zur Herstellung eines Dihydropyridins der allgemeinen Formel1. A process for preparing a dihydropyridine of the general formula ROOCROOC COO-ACOO-A worin R eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Methoxyäthylgruppe bedeutet, R und R² verschieden voneinander sind und jeweils eine dieser Gruppen eine Cyclopropyl- oder Methoxymethylgruppe und die andere eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Cyclopropyl- oder Methoxymethylgruppe bedeutet, R³ einen oder mehrere Substituenten bedeutet, die gleich oder verschieden sein können und Halogenatome, Nitrogruppen und Trifluormethylgruppen sind und sich in der Stellung 2, 3, 5 oder 6 des Phenylringes befinden, und A eine geradkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 3 Kohlenstoffatomen ist, die gegebenenfalls mit 1 bis 6 Methylgruppen substituiiert ist, oder physiologisch verträglicher Salze oder optischer "Isomerer hiervon, gekennzeichnet dadurch, daß manin which R is a methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl or methoxyethyl group, R and R ^{2 are} different from one another and in each case one of these groups is a cyclopropyl or methoxymethyl group and the other is a methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl or methoxymethyl group, R ^{3 represents} one or more substituents which may be the same or different and are halogen atoms, nitro groups and trifluoromethyl groups and are in the 2, 3, 5 or 6 position of the phenyl ring, and A is a straight chain hydrocarbon group of 3 carbon atoms which is optionally substituted with 1 to 6 methyl groups, or physiologically acceptable salts or optical isomers thereof, characterized in that a ) eine Verbindung der allgemeinen Formel Haa) a compound of general formula Ha worin R < und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel HIawherein R <and R have the above meaning, with a compound of general formula HIa U \ UU \ U C=CH-CC = CH-C O-A-O-A IliaIlia worin R² und A die obige Bedeutung haben, umsetzt oderwherein R ² and A have the above meaning, or a² ) eine Verbindung der allgemeinen Formel Hba ² ) a compound of general formula Hb Hbhb CHCH C-C-CO-A-C-C-CO-A Il >Il> O OO O N'N ' worin R² und A die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IHbwherein R ² and A have the above meaning, with a compound of general formula IHb C=CH-CC = CH-C IHbIIIb okOK worin R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oderwherein R and R have the above meaning, or implements b ) eine Verbindung der Formel IVb) a compound of formula IV H OH O mit den Verbindungen der Formeln Va und IHawith the compounds of the formulas Va and IHa . 1982*043702, 1982 * 043 702 24 30 10 224 30 10 2 O ^ ORO ^ OR C-CH₂-C · . VaC-CH ₂ -C ·. Va c=cH-c ^ K~rs ^IIIa c = cH-c ^ K ~ rs ^IIIa R² ^ OR ² ^ O worin R, R , R² und A die obige Bedeutung haben, umsetzt, oderwherein R, R, R ² and A have the above meaning, or b² ) eine Verbindung der obigen Formel IV mit den Verbindungen der Formeln Vb und IHbb ² ) a compound of the above formula IV with the compounds of the formulas Vb and IHb te O O-A-te O O-A- Vb R² ^ "^OVb R ² ^ "^ O NH ₂ ORNH ₂ OR ^ C=CH-C IHb^ C = CH-C IHb R¹ OR ¹ O worin R, R , R² und A die obige Bedeutung haben, umsetzt, oder
25wherein R, R, R ² and A have the above meaning, or
25 c ) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formel Ha, worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIac) a compound of the above general formula Ha, wherein R and R have the above meaning, with a compound of general formula VIa C-CH₂ C ^^^ _VIa C-CH ₂ C ^^^ _VIa worin R² und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak umsetzt, oderwherein R ² and A have the above meaning, in the presence of ammonia, or c² ) eine Verbindung der obigen allgemeinen Formelc ² ) a compound of the above general formula '24.3010 2'24 .3010 2 Hb, worin A und R² die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung- der allgemeinen Formel VIbHb, wherein A and R ^{2 have} the above meaning, with a compound of the general formula VIb worin R und R die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak umsetzt, oder
10wherein R and R have the above meaning, in the presence of ammonia, or
10 d) eine Verbindung der obigen Formel IV mit den Verbindungen der obigen Formel Va und Vb, worin R, R , R² und A die obige Bedeutung haben, in Gegenwart von Ammoniak umsetzt oderd) reacting a compound of the above formula IV with the compounds of the above formula Va and Vb, wherein R, R, R ² and A have the above meaning, in the presence of ammonia or e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIe) a compound of general formula VII ROOCROOC worin R, R und A die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung HaI-CH., umsetzt, worin Hai ein Halogenatom bedeutet, wobei R² eine Methoxymethylgruppe bedeutet, undwherein R, R and A are as defined above, with a compound Hal-CH., in which Hal is a halogen atom, wherein R ^{2 is} a methoxymethyl group, and danach gegebenenfalls die nach einer der Methoden a ) bis e) erhaltenen Verbindungen" in "ein physiologisch verträgliches Salz derselben und/oder ein im wesentlichen reines Stereoisomeres derselben umwan-Thereafter, if appropriate, the compounds obtained by one of the methods a) to e) "in" a physiologically acceptable salt thereof and / or a substantially pure stereoisomer thereof are converted. 35 delt.35 delt. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbin-2. Method according to item 1, characterized in that use is made of starting compounds which lead to the compound -25--25- 243010 2243010 2 dung 2-Methoxymethyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-£3-(3-pyridyl)-propylj -5-methylester führen.2-Methoxymethyl-4- (2,3-dichlorophenyl) -6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid-3- [3- (3-pyridyl) -propyl] -5-methyl ester. 3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung 2-Methyl-4-(2,3-dichlorphenyl)-6-methoxymethyl-1, 4-dihydropyridin-3 , 5-di carbonsäure-3- [j-3-(3-pyridyl)-propylj-5-methy!ester führen.3. The method according to item 1, characterized in that one uses starting compounds which are to the compound 2-methyl-4- (2,3-dichlorophenyl) -6-methoxymethyl-1, 4-dihydropyridine-3, 5-di-carboxylic acid 3- [j-3- (3-pyridyl) -propyl] -5-methyl ester. 4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch., daß man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu der Verbindung 2-Cyclopropyl-4- ( 2 , 3-dichlorphenyl) -6-rnethyl-l, 4-dihydropyridin-3 , S-dicarbonsäure-S- \_3- ( 3-pyridyl) -propyl]-5-methylester führen.4. The method according to item 1, characterized in that one uses starting compounds which are converted to the compound 2-cyclopropyl-4- (2, 3-dichlorophenyl) -6-methyl-l, 4-dihydropyridine-3, S-dicarboxylic acid S- \ _3- (3-pyridyl) -propyl] -5-methyl ester lead.