DD207098A3 - Verfahren zur herstellung von 1-alkyl-6,7-methylendioxy-4(1h)-oxo-cinnolin-3-carbonsaeuren - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Alkyl-4(1H)-oxo-cinnolin-3-carbonsaueren. Das Verfahren wird in der pharmazeutischen Industrie angewendet. Diese Verbindungen dienen zur Behandlung von HarnwegsinfektionenZiel der Erfindung war es, ein moeglichst einfaches, gegenueber dem Stand der Technik verbessertes Verfahrenzu entwickeln.Dieses Ziel wurde durch eine neuartige Cyclisierung von Mesoxalsaueremonoalkylester-3,4-methylendioxy-phenylhdrazon mit Friedel-Crafts-Katalysatoren,insbesondere Derivaten der Phosphorsaure, in Gegenwart von Carbonsauerenanhydriden erreicht. Die erhaltenen 6,7-Methylendioxy-4(1H)-oxo-cinnolin-3-carbonsauerealkylester werden anschliessend in 1-Stellung alkyiert, Verseift und nach Entfernung des in 2-Stellung alkylierten Nebenproduktes durch kurzzeitiges Erhitzen und Umfaellung aus alkalischer Loesung die Zielverbindung reindargestellt.
Description
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Verfahren zur Herstellung von i-Alkyl-ö^-methylendioxy-4(1H)-oxo-cinnolin'-3-carbonsäuren
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 -Alley 1-6,7-fflethylendioxy-4-( IH) -oxo-cinnolin-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel V, welche als hochwirksame Chemotherapeutika, insbesondere zur Behandlung von Harnwegsinfektionen, eingesetzt werden»
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die Herstellung von. 1-Alkyl-6,7-methylendiox7-4(1H)-oxocinnolin-3-carbonsäuren ist bisher nur entsprechend DE-OS 2005 104 und DE-OS 2065 719 bekannt*. Danach wird 4,5~Methylendiosy-2-amino-acetophenon durch Diazotierung und anschließendes Erhitzen zu 6,7-Methylendio:xy-4-(1H)-oxo-cinnolin umgesetzt und in 4· weiteren Stufen über Bromierung in 3-Stellung, Austausch von Brom gegen Cyan mittels CuClSi, Alkylierung des Hitrils in 1-Stellung mit Alkylhalogenid und HaH und anschließender Verseifung des Hitrils zur Carbonsäure hergestellt. Das Verfahren besitzt den Nachteil, daß bezogen auf das 4-,5-Methylendioxy-2-amino-acetophenon die Zielverbindung in 5 teilweise relativ aufwendigen Stufen hergestellt wird. Wegen der außerordentlich großen Schwerlöslichkeit der erhaltenen Zwischenverbindungen muß in. hochsiedenden Lösungsmitteln wie Essigsäure und Dimethylformamid bei hohen
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Temperaturen gearbeitet werden.
Eine andere Methode zur Herstellung der am Stickstoff unsubstituierten 6,7~Meth^lendiosy-4(1H)-O2:o-cinnolin-3-carbonsäure geht vom o-Mtropiperonal aus, welches durch Kondensation mit MaIonsäuredietholester zum entsprechenden Zimtsäurederivat kondensiert wird« Durch Bromierung und anschließender HBr-Abspaltung zur o-Nitropropiolsäure, Reduktion zur Aminogruppe mit anschließender Diazotierung und Singschluß wird die 6,7-Meth5'lendiosy-4(1H)-os:o-cinnolin-3-carbonsäure erhalten. (J.Chem.Soc. 194-5 512; 194-9 2393) Diese Synthese ist aufwendig und ergibt wegen der zahlreichen Hebenreaktionen insbesondere bei der Cyclisierung der diazotrierten o-Aminopropiolsäure sehr niedrige Ausbeuten und wird deshalb praktisch nicht genutzt· (T.Lo Jacobs in llderfield, Heterocyclic Compounds 1977 Ch, 5, p» 137)
4-(1H)-Oxo-cinnolin-3-carbonsäure-Derivate können ferner über die entsprechenden Phenylhydrazone der Mesoxalsäuredichloride durch Cyclisierung mit geeigneten Friedel-Crafts-Katalysatoren hergestellt werden. Die Mesozalsäuredichlorid-phenylhydrazone werden aus den entsprechenden Anilinen durch Diazotierung und Kupplung mit Malonsäureestera, anschließender Verseifung der Meso2a.lsäurediester-phenylhydrazone zu den Dicarbonsäuren und Umsetzung mit Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid hergestellt. (H.J. Barber et al. J.Chem.Soc 1961 2828) Als geeignete Katalysatoren werden insbesondere TiCl^ und SnCl^ angegeben. Verschiedene Substituenten im aromatischen Eing, insbesondere Alkosygruppen, werden jedoch durch die Katalysatoren angegriffen, so daß niedrige Aasbeuten erhalten werden bzw. ausschließlich verharzte Produkte entstehen. _
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Die Herstellung der als Ausgangsprodukt für die Cyclisierung dienenden Säurecbloride ist wegen der Aggressivität der ßeaktanten nachteilig und erfordert einen höheren technischen Aufwand»
Die erfindungsgemäße Lösung der Aufgabe war nicht vorauszusehen, da die Versuche von Barber und Mitarbeiter, eine Cyclisierung auf der Stufe der Mesoxalsäureesterbzw· Mesozalsäure-pheny!hydrazone mit Katalysatoren wie TiOl^, SnCl^, POCIo oder Polyphosphorsäure zu. erreichen, nicht gelangen (J.Ghem.Soc, 1961 2828). Außerdem führt die H-Alkylierung der 4(1H)-Cbco-cinnolin-3-carbonsäure mit Alkylhalogenid unter basischen Bedingungen zu Gemischen annähernd gleicher Teile von IL und Hρ substituierten Verbindungen, die sich, wie an der 6-Brom—4-(1H)-020-cinnolin-3-carbonsäure beschrieben wurde, nur schwierig trennen lassen* (D.E. Arnes et al« J.Chem· Soc· 1964 5659; Β·Ρ· Brundage et al.J.Heteroc. Chem. Y^ 1085 (1976)).
Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist es, ein ökonomisch günstiges Verfahren zur Herstellung von l-Alkyl-6,7-methylendioxy-4 (1H)-O2:o-einnolin-3-carbonsäuren zu finden. Damit sollen die Mängel der bereits bekannten technischen Lösungen überwunden werden.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Es bestand daher die Aufgabe die Bedingungen der Cyclisierung von Mesoxalsäurealkylester-3,4—methylendiozyphenylhydrazonen zu den entsprechenden 4(1H)-03:o-cinnolin-3-carbonsäureestern und deren weitere Umsetzung zu den 1-Alkyl-6y7~methylendioxy-4(1H)-cinnolin-3-carbonsäureestern in guter Ausbeute und hoher Reinheit zu finden.
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Dabei sollten gleichzeitig die Anzahl der Reaktionsstufen eingeschränkt und die Eeaktionsbedingungen vereinfacht werden.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ausgehend von Mesoiscalsäuremonoalkylester-^,4—niethylendioxyphenylhydrazon, welches aus 3*4-Methylendioxyanilin durch Diazotierung und Kupplung mit Malonsäurediealkylester und Verseifung hergestellt wird, mit einem geeigneten Friedel-Crafts-Katalysator, insbesondere einem Derivat der Phosphorsäure, wie Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester oder Phosphoroxychlorid, in Gegenwart eines Carbonsäureanhydrids, insbesondere Acet- oder Propionsäureanhydrid, bei Temperaturen oberhalb 80 0G, ggf. in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, 6,7-Methylendio^-4(1H)-c2co-cinnolin-3-carbonsäurealkylester erhalten wird· Durch Behandlung mit Alky!halogenid in Gegenwart von Alkali ggf. unter Zusatz eines Phasentransferkatalysators wird 6,7-Methylendioxy-4-(1H)-oxo-cinnolin-3- · carbonsäurealkylester überwiegend in 1-Stellung alkyliert, Durch anschließende Verseifung des Isters wird die freie Säure erhalten*
Zur Entfernung der in geringer Menge entstandenen in 2-Stellung alkylierten Verbindung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, kurzzeitig, vorzugsweise 2-10 Minuten auf 100 bis 150 0C, vorzugsweise 120 0C erwärmt. Bei dieser Reaktion decarbosyliert ausschließlich die in 2-Stellung alkylierte Verbindung. Durch Umfällung aus alkalischer Lösung kann 1-Alkyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxo-cinnolin-3-carbonsäure rein dargestellt v/erden.
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Das Verfahren hat den Vorteil, daß' verglichen mit dem in J.Chem.Soc» 1961 2828 beschriebenen Verfahren die Herstellung des Mesoxalsäuredichlorid-Derivates entfällt und für die Cyclisierung ökonomisch günstige Katalysatoren, wie POCIo, eingesetzt werden können. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß die Alkylierung des e^-Methylendiosy-^Ci^-oxo-cinnolin^-carbonsäureester im. Gegensatz zur freien Säure zu über 80% in der erwünschten 1-Stellung erfolgt und weiterhin wegen der besseren Löslichkeit die Reaktion in geringeren Lösungsmittelmengen durchgeführt werden kann·
Erfindungsbeispiele Beispiel 1
In einem 4 1 Kolben mit Hührer und Thermometer werden 347 g (2MoI) 3,4-Methylendioxy-anilin-Hydrocblorid, 347 ml konz. Salzsäure, 1 kg Eis gegeben und die Mischung auf O 0C abgekühlt· Innerhalb von 20 Minuten wird eine Lösung von 150 g Natriumnitrat in 400 ml 7/asser zugetropft. Die Temperatur ist dabei unter +50C zu halten· In einem 6 1 SuIfierkolben mit Rührer und Thermometer werden 1,3 1 Ethanol, 1·2 1 Eiswasser, 402 g wasserfreies Katriumazetat und 303 g Malonsäurediethylester gegeben. Die Mischung wird auf +50C gekühlt und dann unter Eühren innerhalb von 30 Minuten die Diazoniumlösung hinzugefügt. Das Kühlbad wird entfernt und die Mischung noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach mehrstündigem Stehen wird das Kristallisat abgesaugt und mit Wasser gewaschen.
Ausbeute: 595 S Mesoxalsäurediethy.lester-3,4-methylen-
diozyphenylhydrazon (Gehalt: 95%) (91,7% der Theorie)
- Ό
| J1P: 71 - 720G | ber. | 54 | C | H | 19% | 9 | tr |
| Blementaranalys e: | gef. | 54 | ,59% | 5, | 04% | 9 | ,10% |
| ,60% | 5, | ,14% | |||||
54,54% 5,31% 9,23%
Analog wurde aus Malonsäuredimethylester das entsprechende Mesosalsäuredimethylester-3,4-methylendio:q7phenylhydra3on hergestellt. (Ausbeutet 89,3%)
Fp: 117 - 230C
| Slementaranalys e: | ber. | 51 | C | Ξ | 32% | 9 | IT |
| gef· | "51 | ,43% | 4, | 44% | 9 | ,99% | |
| 51 | ,57% | 4, | 30% | 9 | ,31% | ||
| ,40% | 4, | ,79% | |||||
| Beispiel 2 | |||||||
In einem 6 1 Sulfierkolben mit Rührer und Thermometer werden 308 g Mes.oxalsäuredieth7lester-3,4-meth7lendioxypher£ylhydrazon in einer Mischung aus 0,5 .1 Methylenchlorid und 2 1 Ethanol bei 400C gelöst· Zur Lösung werden 300 ml 4 Ή UaOH zugefügt und 3 Stunden gerührt. Das Ua-SaIz des MesoxaJLsäuremonoethylesters scheidet sich aus der Lösung bereits nach kurzer Zeit aus, Die Mischung wird auf .10-150C abgekühlt und anschließend unter weiterer Kühlung mit 105 ml kona« Salzsäure versetzt, Der entstandene niederschlag wird abgesaugt und bis zur neutralen Reaktion mit Wasser gewaschen und anschließend bei 500C getrocknet.
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Ausbeute: 245 g Mesoxalsäuremonoethylester-3,4-methylen-
dioxyphenylhydrazon (87»5% der Theorie) Fp: 156 - 5S0G (Ethanol)
Elementaranalyse:
| G | H | N | |
| ber. | 51,43% | 4,32% | 10,0% |
| gef. | 51,52% | 4,39% | 9,89% |
| 51,58% | 4,21 | 10,11% |
Analog wurde in einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol Mesoxalsäuremonomethylester-3,4—fflethylendioxyphenylhydrazon hergestellt. (Ausbeute: 83%)
Mesoxalsäursmcnomethy 1ester-3,4-methylendioxypheny1-
| hydrazon | ber. | G | 63% | 3 | H | 10 | Έ. |
| Fp: 177 - 810G (Methanol) | gef. | 49, | 67% | 3 | ,79% | 10 | ,52% |
| Elementaranalyse: | 49, | ,78% | ,24% | ||||
In eimern 4· 1 Sulfierkolben mit Rührer, RückfluJSkühler, Tropftrichter und Thermometer werden 750 ml Xylen auf 95°C erhitzt. Zu dem heißen Xylen werden 280 g Mesoxalsäuremonoethylester-3,-^-methylendioxyphenylhydrazon gegeben und die Mischung auf 90 - 95°G gehalten· Unter kräftigem Sühren wird nunmehr innerhalb von 2 Minuten 400 ml Acetanhydrid und 120 ml Phosphoroxychlorid zugefügt» Auf Grund der einsetzenden exothermen Reaktion steigt die Temperatur auf 105 his HO0G an. Nach Abklingen der Reaktion, welches aus dem Absinken der Temperatur zu erkennen ist, wird noch 20 Minuten bei 950C gerührt und dann die Mischung auf 20 - 25°C abgekühlt.
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Zu der abgekühlten Mischung wird langsam unter kräftigem Rühren 100 ml Wasser zugetropft· Dabei ist darauf zu achten, daß die Temperatur 500C nicht überschreitet· Anschließend werden noch weitere 1,9 1 Wasser zugefügt und die Mischung 1 Stunde bei 200C gerührt* Das ausgefallene Kristallisat wird abgesaugt und mit 400 ml Methylenchlorid und anschließend mit Wasser gewaschen. Der 6
| σ | H | H |
| 54,96% | 3,84% | 10,68% |
| 55,16% | 3,90% | 10,98% |
| 55,22% | 3,74% | 11,16% |
säureethylester wird bei 700G getrocknet·
Ausbeuter 155 S ( 53% d· Theorie) Pp: 262 - 640C (Ethanol) 11ement enanalyse:
ber.
gef.
UYi (Ethanol) Mazima bei 246 nm, 345 m und 359 nm
3eispiel 4
In einem 50 ml Dreihalskolben mit Rückflußkühler und Rührer werden 5,32 g Mesorsalsäuremonomethylester—3,4— methylendios^phenylhydrazon zu einer Mischung von 16 ml Acetanhydrid und 2,2 ml Fhosphoroxychlori'd gegeben und rasch auf 95°C unter Rühren erhitzt. Durch die einsetzende exotherme Reaktion erhöht sich die Temperatur auf 105°C· Die Temperatur wird noch 10 Minuten bei 90 1000C und dann die Mischung auf 800C abgekühlt. Das überschüssige Acetanhydrid wird im Yakuum weitgehend abdestilliert und der zähflüssige Rückstand mit 15 ml Methylenchlorid und 15 ml Wasser versetzt und 1 Stunde gerührt. Die auskristallisierte Substanz wird abgesaugt und mit 5 nil Methylenchlorid und 20 ml Wasser gewaschen.
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Ausbeute: 3,2 g (64,5% d. Theorie)
6,7-Methylendioxy-4(1H)-oxo-cinnolin-3 carbonsäuremethylester Fp: 279 - 820C (Methanol)
Elementaranalyse: MG: 257,2 C11HqH2Oc χ 1/2 H2O
CHE
| ber. | 51 | ,36% | 3 | ,53% | 10 | ,89% |
| gef. | 51 | ,16% | 3 | ,33% | 10 | ,78% |
| 51 | ,21% | 3 | ,27% | 10 | ,89% |
28 g Jieso:xalsäuremonoethylester-3,4-methylendioscyphenylhydrazon werden in einer Mischung von 100 ml Propioxisäureanhydrid und 11 ml Phosphoroizychlorid rasch auf 95°C erhitzt. Mit Einsetzen der Reaktion tritt eine Temperaturerhöhung auf 1020C ein. Ss wird noch 30 Minuten gerührt und dann die Mischung auf 500 g zerkleiner1-tem Eis unter Bahren gegossen. Die etwas schmierige Substanz wird abgetrennt und mit ^O ml Ethanol verrührt bis eine gut absaugbare gelbe Substanz entstanden ist. Das Produkt wird abgesaugt und mit wenig Ethanol nachgewaschen.
Ausbeute: 16 g 6,7-Methylendio:xy-4(1H)--o:x:o-cinnolin-3-
carbonsäureethylester (61% d· Theorie)
Eine Mischung aus 2,0 g Meso2alsäuremonoethylester-3,4-methylendiosyphenylhydrazon, 5 ml Acetanhydrid und 5 g Polyphosphorsäureester (Synthesis 1979 429) wird bei 95°C 1 Stunde gerührt. Each Abkühlen auf Zimmertempe-
2O C
ratur wird die Mischung auf Eis gegossen und 15 ml Essigsäureethylester zugesetzt und 15 Minuten gerührt« Hach mehrstündigem. Stehen wird das ausgeschiedene Produkt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 1,1 g 6,7-Meth?lendio:xy-4(1H)-oxo-cinnolin-3-
carbonsäureethylester (42% d. Theorie) Ppi 260 - 620C (Ethanol) Im IE und DC identisch mit .einer authentischen Probe.
2,8 g Mesoxalsäuremonoethylester^j^-methylendioxyphenylhydrazon, 1,5 g wasserfreies Natriumazetat, 1,6 g Acetylchlorid und 25 g Polyphosphorsäureester werden 3 Stunden bei 95°C gerührt· Die Reaktionsmischung wird mit Sis "versetzt, die entstandene wässrige Phase dekantiert und der halbfeste Bückstand mit Aceton versetzt. Es kristallisiert 6,7-Methylendioxy-4(1H)-oxo-cinnolin-3-oarbonsäureethylester aus.
Ausbeute: 0,8 g (30,5% d. Theorie) Fp! 255 - 57°c
Die Substanz ist im IB identisch mit einer authentischen Probe* -
262 g 6,7-Heth3i'lendioxy-4(1H)-oxo-cinnolin-3-carbonsäureethylester und 110 g calc. Natriumcarbonat werden in 1,5 trockenem Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren 150 ml Ethylbromid zugefügt. Is wird 3 Stunden unter Rühren auf 700C erwärmt, anschließend das Dimethylformamid im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 2 1 Methanol aufgenommen. Zu dieser Lösung, die auf 500C erwärmt wird,
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werden 60 g Natriumhydroxid in 150 ml Wasser zugegeben und 1 Stunde gerührt· Nach Abkühlung auf Baumtemperatur wird mit Salzsäure angesäuert, der erhaltene Niederschlag abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen·
Ausbeuteί 250 g eines Gemisches aus 1-Ethyl-6,7-methy-
lendioxy-4(1H)-oxo-cinnolin-3-carbonsäure und der Anhydrobase von 2-Ethy1_6,7-methy1endiosy-4—hydroxycinnolinium-3-carbonsäure im Verhältnis 85 : 15
250 g demnach Beispiel 8 erhaltenen Substanz werden in 1,5 1 Dimethylformamid auf 125°C erwärmt und unmittelbar nach Erreichen dieser Temperatur auf unter 1000O abgekühlt· Die Lösung wird auf 500 ml im Vakuum eingeengt, das nach dem Abkühlen ausgeschiedene Kristallisat abgesaugt, mit 200 ml Dimethylformamid gewaschen und anschließend mit 2 1 5%ige£ Natriumkarbonatlösung 1 Stunde ausgerührt· Die Lösung wird filtriert und anschließend mit Salzsäure bis zu einem pH = 1 angesäuert. Die ausgefallene weiße Substanz wird abfiltriert mit. Wasser neutral gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 207 g 1-Sthyl-6,7-methylendioxy-4-(1H)-oxo-
cinnolin-3-carbonsäure (79% d. Theorie) Fpί 266 - 68°α Elementaranalyse:
| C | 96% | 3 | H | N | 68% | |
| ber. | 54, | 74·% | 3 | ,84% | 10, | 50% |
| gef. | 54, | 95% | 3 | ,87% | 10, | 60% |
| 54, | ,81% | 10, | ||||
- 12 - 2360 67 6.
Zu einer gerührten Suspension von 2,62 g 6,7-Meth^lendioxy—4(1H)-o2:o-cinnolin-3-carbonsäureethylester, 2,S g Kaliumcarbonat, 1,4 g pulv. Natriumhydroxid in 50 ml Toluen wird nach Zugabe von 0,4 g Metfctyltrioctylammoniumchlorid bei 1000C eine Lösung von 1,52 ml Ethylbromid in 5 ml Toluen zugetropft· Nach 2 und 3 Stunden werden nochmals je 0,76 ml Ethylbromid in 5 ml Toluen sugetropft. lach einer Reaktionszeit von insgesamt 4 Stunden wird auf Saumtemperatur abgekühlt, 25 ml Wasser zugefügt und 2 Stunden - gerührt.
Die wässrige Phase wird abgetrennt, filtriert und mit Salzsäure angesäuert. Bs fällt eine Eohsubstanz von 1-Ethy1-6,7-methylendiO337 -4(1H)-oxo-cinnolin-3-carbonsäure mit einem Gehalt von 80% an, die durch Umfällung weiter gereinigt wird* Ausbeute: 2,05 g
III
— OR
-GH
Η« = -GH
3 f 3 ;
-C3H7 ; -C3H7 ;-C4H9
-CH3 ; -C2H5 ; -C3H7 ; -C4H9
Claims (10)
1. Verfahren zur Herateilung von 1-Älkyl-6,7-methylendioxy-4(1H)-oxo-cinnolin-3-carbonsäuren der allgemeinen Formel V dadurch gekennzeichnet, daß durch Diazotierung von 3,4-Methylendioxyanilin und Kupplung mit Malonsäuredialkylester Mesoxalsauredialkylester-3,4-methylendioxyphenylhydrazon der allgemeinen Formel I hergestellt, diese Verbindung durch Behandeln mit 1 bis 1,5 Mol Alkali zu dem entstehenden Monoalkylester der allgemeinen Formel II verseift und dieser mit einem geeigneten Friedel-Crafts« Katalysator in Gegenwart eines Carbonsäureanhydrids zu dem 6,7-Methylendio3:y-4(1H)-€!3:o-cinnolin-3-carbonsäurealkylester der allgemeinen Formel III umgesetzt und dieser mit einem Alkylhalogenid in Gegenwart von Alkali in einem geeigneten Lösungsmittel alkyliert, anschließend der Ester verseift und die Säure der Formel V gereinigt wird.
2. Verfahren nach Punkt 1 dadurch gekennzeichnet, daß als Friedel-Crafts-Katalysator ein Derivat der Phosphorsäure, vorzugsweise Polyphosphorsäure, Polyphosphorsäureester oder Phosphorosychlorid eingesetzt wird»
3· Verfahren nach Punkt 1 dadurch gekennzeichnet, daß als Carbonsäureanhydrid vorzugsweise Acetanhydrid oder Propionsäureanhydrid eingesetzt wird,
4· Verfahren nach Punkt 1 und 3 dadurch gekennzeichnet, daß das Carbonsäureanhydrid wahrend der Reaktion in situ hergestellt wird.
-H-
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5. Verfahren nach Punkt 1 bis 4 dadurch gekennzeichnet, daß die Cyclisierung in einem geeigneten lösungsmittel, vorzugsweise Dichlorethan, Toluen, Benzen, Xylen, Chlorbenzen oder Uitrobenzen durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Punkt Y, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung mit Alkylbromid in Gegenwart von festem Alkali, vorzugsweise IaOH, 3LpCOo oder HagCO-, durchgeführt wird·
7. Verfahren nach Punkt 1 und 6 dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung in Gegenwart eines geeigneten Phasentransferkatalysators durchgeführt wird.
8. Verfahren nach Punkt 1,6 und 7 dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluen, Benzen, Methylenchlorid, Chloroform oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 30 und 10O0C durchgeführt wird.
9. Verfahren nach Punkt 1 dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung des 1-Alkyl-6,7-methylendio:sy-4(1H)-oso-cinnolin-3-carbonsäurealkylesters der allgemeinen Formel IV in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol wie Methanol oder Ethanol, bei 20 - 7O0C in Gegenwart von Alkali durchgeführt wird,
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10, Verfahren nach Punkt 1 dadurch gekennzeichnet, daß man die nach der Verseifung erhaltene Substanz in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, auf 100 - 1300C, vorzugsweise 1200C, 2 bis 10 Minuten erhitzt, in wässriger Alkalicarbonatlösung das ausgeschiedene Kristallisat löst, vom Ungelbsten abfiltriert und das Endprodukt durch Versetzen der Lösung mit Säure rein ausfällt.
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Priority Applications (8)
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|---|---|---|---|
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