DD204915B1 - Verfahren zur herstellung von reinem n-(4-(beta- geschweifte klammer auf 2-methoxy-5-chlor-benzamido geschweifte klammer zu -aethyl)-phenylsulfonyl)-n'-cyclohexylharnstoff - Google Patents

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von reinem N-[4-(/3-{2-Methoxy-5-chlor-benzamido}-athyl)-phertylsulfonyl]-N'-cyclohexylhamstoff (I), der bei oraler Verabreichung stark blutzuckersenkend wirkt

Charakteristik der bekannten technischen Losungen

I kann ζ B entsprechend der niederländischen Patentanmeldung Nr 6610580 durch längeres Erhitzen des N-[4-(ß-{2-Methoxy-5-ch!orbenzamido}-athyl)-phenylsulfonyl]-harnstoffs mit Cyclohexylamin in Toluol oder durch Umsetzung von 4-[/3-(2-Methoxy-5-chlorbenzamidoi-athylj-phenylsulfonamid (II) mit Cyclohexylisocyanat in Aceton/K₂CO₃ hergestellt werden (Siehe hierzu auch DE-AS 1301812)

In der DE-AS 1283837 wird die Herstellung von I u a durch Umsetzung von N-[4-(/3-{2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-athyl)-phenylsulfonylM 1-pentamethylensemicarbazid mit Cyclohexylamin in Dioxan beschrieben Als weitere Herstellungsmethoden werden die Umsetzungen von Il mitTnchloressigsaurecyclohexylamid (DD-PS 99161, DE-OS 2213602) oder von N-[4-(/}-{2-Methoxy-S-chlorbenzamidoJ-athyO-phenylsulfonylJ-immo-I.S-oxathiolan mit Cyclohexylamin (DD-PS 105215) angeführt Diesen bekannten Herstellungsverfahren haften jedoch noch verschiedene Mangel an, wie längere Reaktionszeiten bei höheren Temperaturen, wodurch wegen der thermischen Instabilität von I Zersetzungsreaktionen begünstigt und dadurch Ausbeute und Reinheit ungunstig beeinflußt werden Bei der Herstellung von I aus dem entsprechenden 1 3-Oxathiolan wird zwar ein sehr reines Produkt erhalten, der Einsatz von Schwefelkohlenstoff erfordert jedoch einen erhöhten technischen Aufwand Auch bei den nach Literaturangaben bevorzugten Verfahren zur Herstellung von I, der Umsetzung von Il mit Cyclohexylisocyanat in Aceton in Gegenwart von Kaliumcarbonat wird ein Rohprodukt erhalten, das mehrere Prozente unumgesetztes Il und Dicyclohexylharnstoff als Verunreinigungen enthalt Wegen der ähnlichen Loslichkeitseigenschaften lassen sich Il und der Dicyclohexylharnstoff nur schwierig aus I entfernen

Bei der Umkristallisation aus Methanol (NL-OS 6610580) treten wegen der Alkoholyse große Verluste auf und der Reinigungseffekt ist unzureichend

Der Dicyclohexylharnstoff kann nach der DD-PS 91647 durch Losen des Rohproduktes in 25 Teilen 0.1 η Kalilauge abgetrennt werden Diese Verfahrensweise ist jedoch sehr arbeits- und volumenaufwendig und fuhrt zu keiner wesentlichen Verringerung des Il-Gehaltes Vor allem lassen sich damit Gehalte von 1-2% Il aus I nicht entfernen, so daß sich noch eine weitere Reinigungsoperation anschließen muß, um diese Verunreinigung zu entfernen Aus der kanadischen Patentschrift Nr 889876 (& DE-AS 2144303) ist ferner bekannt, daß die Reinigung von I sehr schwierig ist und daß selbst mehrfache Umkristallisationen nichtzu einem chromatographisch genügend reinen Produkt fuhren Nach dieser Patentschrift wird eine Reinigung erreicht, wenn I zuerst in ein Alkalisalz überfuhrt wird und aus diesem durch Ansäuern mit überschüssiger Essigsaure in Methanol wiederfreigesetzt wird Fur die Herstellung des Natriumsalzes ist jedoch der Einsatz von Natriummethylat und Äther erforderlich

Wie umfangreiche eigene Versuche hierzu zeigten, ist auch dieses Verfahren zur vollständigen Abtrennung von II, das bei den meisten technischen Verfahren als Ausgangsprodukt eingesetzt wird, nicht optimal Da Il gleichzeitig das Hydrolyseprodukt von I darstellt, müssen beim Reinigen von I über die Salze oder beim Umkristallisieren von I die Möglichkeiten zur Hydrolyse ausgeschlossen werden

In der überwiegenden Zahl der Beispiele wird Methanol als Losungsmittel zur Umkristallisation eingesetzt Methanol und andere Alkohole sind jedoch zum Umkristallisieren ungeeignet, weil I beim Erhitzen gespalten wird und das gebildete 4-[j8-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-athyl]-phenyl-sulfonylisocyanat mit dem Alkohol zum entsprechenden Urethan reagiert Dadurch treten beträchtliche Ausbeuteverluste auf und das eingesetzte Produkt wird zusätzlich durch das Urethan bzw dessen Cyclohexylaminsalz verunreinigt (vgl DD-PS 91647) Die technische Herstellung eines fur pharmazeutische Verwendungszwecke genügend reinen Produktes nach den bekannten Verfahren stellt deshalb nach wie vor ein besonderes Problem dar

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Ziel der Erfindung

Durch die Erimdung wird es möglich, I in hoher Ausbeute und Reinheit technisch einfach und unter optimalen Bedingungen sowohl bei der Reaktion als auch bei der Reinigung herzustellen

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung hat die Aufgabe, ein technisch einfaches Verfahren zur Herstellung eines reinen I zu finden, das den hohen Anforderungen eines fur pharmazeutische Verwendung bestimmten Wirkstoffes entspricht Erfindungsgernaß wird das dadurch erreicht, daß man Il mit Kaliumcarbonat in einem Gemisch von Aceton und Dimethylformamid ei hitzt, wobei das Kaliumsalz von Il entsteht, das darin teilweise gelost ist, und durch Zugabe von Cyclohexylisocyanat und anschließendes weiteres Erhitzen zum Kaliumsalz von I umsetzt, das als schwerlösliches Salz bereits bei Siedetemperatur vollständig ausfallt Als Nebenprodukte fallen Kaliumbicarbonat und N,N'-Dicyclohexy!harnstoff an Das Kondensationsprodukt wird mit den Nebenprodukten und einer geringen Menge des Ausgangsproduktes Ii abgesaugt und mit einem Alkohol, zweckmaßigerweise mit Methanol oder Äthanol, ausgekocht, wobei der Ν,Ν'-Dicyclohexylharnstoff vollständig und nicht umgesetztes Il zum größten Teil herausgelostwerden Das nach dem Absaugen erhalteneSalzgemisch wird η Wasser suspendiert und mit einer anorganischen oder organischen Saure, vorzugsweise Salzsaure, angesäuert, wobei ein sehr reines I erhalten wird, dessen Gehalt an Il ~0,2% betragt

Erwunschtenfalls kann durch zweimaliges Auskochen des erhaltenen Kaliumsalzes von I mit Alkohol der Gehalt an Il weiter reduziert werden, so daß nach dem Ansäuern reines I ei halten wird Zur abschließenden Umknstallisation wird das erhaltene Produkt entweder in der Siedehitze in Aceton suspendiert, durch Zutropfen von Dimethylformamid gerade in Losung gebracht, mit Aktivkohle behandelt und I durch Zutropfen von Wasser unterhalb 50⁰C wieder ausgefallt oder aus Athylenclorid umkristallisien Durch beide Varianten der Umknstallisation (Endreinigung) wird ein reines, kristallines I erhalten Besonders vorteilhaft ist es, wenn man bei der Umsetzung die Losungsmittel Aceton und Dimethylformamid im Verhältnis 3 1 bis 3·2 einsetzt

Durch die Zugabe von Dimethylformamid zum Aceton wird die Umsetzung von Il mit Cyclohexylisocyanat zu I wesent ich verbessert, so daß I in ca 99%iger Umsetzung erhalten wird Da das Kaliumsalz von Il in diesem Losungsmittelgemisch /.um Teil gelost vorliegt, wird die Umsetzung mit dem Cyclohexylisocyanat gunstig beeinflußt Das Kaliumsalz von I, das bei de·· Umsetzung entsteht, ist dagegen in der erfindungsgemaßen Losungsmittelkombination sehr schwer löslich und fallt vollständig aus, was ebenfalls die quantitative Umsetzung begünstigt Das Kaliumsalz von I fallt nach diesem verbesserten Verfahren mit a 1-2% nicht umgesetztem Il und mehreren Prozenten Dicyclohexylhamstoff, der immer aus dem Cydlohexylisocyanat mit entsteht, an

Durch das Auskochen des Kaliumsalzes von I mit einem Alkohol werden der Dicyclohexylhamstoff vollständig und gleichzeitig auch das nicht umgesetzte Il weitgehend herausgelost Das nach dem anschließenden Ansäuern erhaltene I zeigt neben dem Hauptfleck (I) im Dunnschichtchromatogramm nur noch einen geringen Fleck von Il in der Größenordnung von —0,2% Im Gegensatz dazu ließe sich nach dem in der DD-PS 91647 beschriebenen Arbeitsweise zwar der Dicyclohexylhamstoff vollständig abtrennen, wahrend die Abtrennung von ca 1 % Il jedoch nicht mehr gelingt Auch besteht beim Erwarmen von I mit Kalilauge immei die Gefahr, daß ein Teil von I wieder hydrolysiert

Es war völlig überraschend und unerwartet, daß beim Auskochen des Kaliumsalzes von I mit Alkoholen, wie Methanol oder Äthanol, keine Alkoholyse unter Bildung des Urethane auftritt, die beim Erhitzen von I sofort erfolgt Bei der Umknstallisation von I zum Beispiel aus Athylenchlorid oder beim Losen in Aceton/Dimethylformamid und Ausfallen mit Wasser bei niedrigen Temperaturen ist eine Hydrolyse ausgeschlossen

Der Erfolg des erfindungsgemaßen Verfahrens war nicht zu erwarten und völlig überraschend, da einmal Umsetzungen in reinem Dimethylformamid keine Vorteile bezüglich Ausbeute und Reinheit des Rohproduktes gegenüber der bekannter Verfahrensweise in Aceton brachten und beim Auskochen des Kondensationsproduktes mit Alkoholein eine Alkoholyse unter Bildung des entsprechenden Urethane eintreten sollte Weiterhin war völlig überraschend, daß neben dem N,N'-Dicyclohexylhamstoff auch der größte Teil von Il mit entfernt wird

Ausfuhrungsbeispiel

41 g 4-[j8-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-athyl]-phenyl-sulfonamid (II) werden mit 31 g Kaliumcarbonat in 80ml Dimethylformamid und 220 ml Aceton 3 Stunden unter Ruhren zum Ruckfluß erhitzt Danach tropft man innerhalb einer Stunde 15,5ml Cyclohexylisocyanat, gelost in 20ml Aceton, zur siedenden Losung und rührt weitere 5 Stunden unter Ruckfluß Mach Erkalten wird abgesaugt, mit 50ml Aceton gewaschen und das Kondensationsprodukt mit 500ml Methanol oder Äthanol 30 Minuten unter Ruhren ausgekocht Nach Abkühlen auf 3O⁰C wird das Ungelöste abgesaugt, mit 50 ml des Alkohols gewaschen, in 800ml Wasser suspendiert und mit 1 1 verdünnter Salzsaure langsam unter Ruhren auf pH = 1 angesäuert und 3 Stunden nachgeruhrt Der N-[4-(ß-{2-Methoxy-5-chlorbenzamido}-athyl)-phenylsulfonylI-n'-cyclohexylhamstoff (I) wird abgesaugt, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet

Ausbeute 52,5g - 95%, Fp 171-172⁰C

Dunnschnichtchromatogramm 0,2% Ausgangsprodukt (II)

52,5g I werden in 360ml Aceton suspendier! und zum Sieden erhitzt Durch Zutropfen von ca 66ml Dimethylformamid zur siedenden Mischung wird das Produkt gerade in Losung gebracht Nach Zugabe von 4g Aktivkohle und lOminutigen Erhitzen wird die Losung filtriert und zur klaren Losung unterhalb von 50°C 200 ml Wasser zugetropft Man laßt unter Ruhren erkahen, rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur nach und saugt die Kristalle ab, die mit Wasser und Aceton gewaschen werden Nach dem Trocknen erhalt man 46g = 84% I, Fp 173-174°C

Dunnschichtchromatogramm Spuren bis 0,2% Ausgangspiodukt (II)

Beim Umkristallisieren aus Athylenchlorid werden 48g = 87,5% der Theorie erhalten, Fp 173-174°C.

Claims (3)

-ι- 235 807 0 Erfindungsanspruch.

1 Verfahren zur Herstellung von reinem N-[4-(/3{2-Methoxy-5-chlor-benzamido}-athyl)-phenylsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff (I) aus4-[/3-(2-Methoxy-5-chlor-benzamido)-athyl]phenylsulfonamid (II) und Cyclohexylisocyanat in einem dipolaraprotomschen Losungsmittel in Gegenwart von Kaliumcarbonat, dadurch gekennzeichnet, daß man Il mit Kaliumcarbonat in einem Gemisch mit Aceton und Dimethylformamid erhitzt und das erhaltene Reaktionsgemisch anschließend durch Zugabe von Cyclohexylisocyanat unter weiterem Erhitzen zum Kaliumsalz von I umsetzt, dieses abtrennt, mit Alkohol auskocht, den Ruckstand in Wasser suspendiert und I durch Ansäuern ausfallt und gegebenenfalls zur weiteren Reinigung

a) in Aceton in der Siedehitze suspendiert, durch Zutropfen von Dimethylformamid in Losung bringt, gegebenenfalls mit Aktivkohle behandelt, bei Temperaturen unter 50⁰C durch Wasserzugabe das I ausfallt und gegebenenfalls noch aus Athylenclond umknstallisiert,

b) aus Athylenclorid umkristallisiert

2 Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Losungsmittel Aceton und Dimethylformamid vorzugsweise im Verhältnis 3 1 bis 3.2 einsetzt

3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das Auskochen mit Alkoholen bevorzugt mit

Methanol oder Äthanol, gegebenenfalls mehrmals, durchfuhrt
4 Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Ansäuern anorganische oder organische Sauren, zweckmaßigerweise Salzsaure, verwendet