DD204084A1 - METHOD FOR PRODUCING NEW N-ACYLATED 4,4-BIS- (4'-FLUORPHENYL) BUTYL AND BUTENYL AMIDES - Google Patents

Abstract

Neue N-acylierte 4,4-Bis-(4'-fluorphenyl)-butyl- und butenyl-amide der allgemeinen Formel I worin R hoch 1 Wasserstoff, Halogen oder O-Alkyl, R hoch 2 Wasserstoff oder Halogen, R hoch 3 Wasserstoff, Halogen, NH tief 2 oder CN, R hoch 4 und R hoch 5 entweder beide Wasserstoff oder beide zusammen eine zusaetzliche C-C-Bindung und X CH oder N bedeuten, koennen dadurch hergestellt werden, dass man ein Carbonsaeurederivat der allgemeinen Formel II mit einem Amin der allgemeinen Formel III worin R hoch 1, R hoch 2, R hoch 3, R hoch 4, R hoch 5 und X die oben genannte Bedeutung besitzen und Y Chlor oder O-Alkyl bedeutet, umsetzt. Die Verbindungen der allgemeinen FormelI wirken neuroleptisch u.eignen sich zur Behandlung von psychischen Erkrankungen.New N-acylated 4,4-bis (4'-fluorophenyl) butyl and butenyl amides of general formula I wherein R is high 1 hydrogen, halogen or O-alkyl, R is high hydrogen or halogen, R is hydrogen , Halogen, NH deep 2 or CN, R 4 highly and R 5 either both hydrogen or both together an additional CC bond and X is CH or N, can be prepared by reacting a carboxylic acid derivative of general formula II with an amine of the general formula III in which R is 1, R is high 2, R is high 3, R is high 4, R is high and X has the abovementioned meaning and Y is chlorine or O-alkyl. The compounds of general formula I have neuroleptic properties and are useful in the treatment of mental illnesses.

Description

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Verfahren zur Herstellung neuer ϊΤ-acylierter 4,4-Bis-(4^ufluorphenyl)-butyl- und -butenyl-ainideA process for the production of new ϊΤ-acylated 4,4-bis (4 ^& fluorophenyl) butyl- and -butenyl ainide

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer I-acylierter 4,4-Bis-(4^?-fluorphenyl)-butyl- und -butenyl-amide der allgemeinen Formel ,1The invention relates to a process for the preparation of new I-acylated 4,4-bis ^(4? -Fluorophenyl) butyl- and -butenyl-amides of the general formula 1

R³-/ ^) -CO-Mi-(CH₂) ₂-CHH⁴-GS⁵ R ³ - / ^) -CO-Mi- (CH ₂ ) ₂ -CHH ⁴ -GS ⁵

1 21 2

worin R Wasserstoff.,. Halogen oder 0-Alkyl, R Wasserstoff oder Halogen, R Wasserstoff,. Halogen, IJHo oder ClI, R und R^ entweder beide ?/asserstoff oder beide zusammen eine zusätzliche C^C-Bindung.und X CH oder.N _:.be den ten ^,wherein R is hydrogen.,. Halogen or O-alkyl, R is hydrogen or halogen, R is hydrogen ,. Halogen, or IJHo ClI, R and R are either both / on Hydrogen or both together are an additional C ^ C-X Bindung.und CH _oder.N: .be the ^ th,

Diese- Verbindungen¹ wirken - neuröle pt i sch _:^und> eignen . sich zur Behandlung von psychischen Erkrankungen,These compounds ¹ are effective - neurocts pt i sch _: ^ and>. for the treatment of mental illness,

Charakteristik der bekannten technischen lösungenCharacteristic of the known technical solutions

lachteile der bekannten leuroleptika stellen Eigenkatalepsie und toxische Nebenwirkungen dar, Säureamide der allgemeinen Formel τ sind bisher nicht bekannt * Laughter parts of the known leuroleptics represent Eigenkatalepsie and toxic side effects, acid amides of the general formula τ are not yet known *

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Verbindungen der ähnlichen StrukturCompounds of similar structure

R¹ - CO - IH - CRR" - CHRR"R ¹ - CO - IH - CRR "- CHRR"

worin R und R" unter anderem auch Wasserstoff und Aralkyl und R unter anderem auch ein mit Halogen und/oder Alkoxy ein bis dreifach substituiertes Aralkylradikal sein können, werden auf komplizierte Weise. durch Reaktion von Olefinen mit nitrilen in Gegenwart von Fluorwasserstoff und nachfolgender Hydrolyse eines intermediär, gebildeten Iinidoylfluorids erhalten (Phillips Petroleum Co._; CA-PS 860 366).in which R and R "can also be, inter alia, hydrogen and aralkyl and R also an aralkyl radical monosubstituted to trisubstituted by halogen and / or alkoxy, are prepared in a complicated manner by reaction of olefins with nitriles in the presence of hydrogen fluoride and subsequent hydrolysis of a Intermediate formed Iinidoylfluorids obtained (Phillips Petroleum Co. _, CA-PS 860 366).

Ziel der ErfindungObject of the invention

Durch die Erfindung werden neue !euroIeptika auf technisch einfache fieise erhalten, welche die Nachteile der bisher bekannten Wirkstoffe nicht besitzen»With the invention, new! EuroIeptics are obtained in a technically simple way, which do not possess the disadvantages of the previously known active substances »

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Die Erfindung hat die Aufgabe, neue SeuroIeptika aufzufinden, welche die Nachteile der bisher bekannten Wirkstoffe nicht besitzen* Des weiteren aollen Syntheseverfahren gefunden werden, die eine Herstellung dieser Pharmaka in technisch vergleichsweise einfacher Art ermöglichen· .The invention has the object to find new SeuroIeptika, which do not have the disadvantages of the previously known active ingredients * Furthermore aollen synthesis methods are found which allow a production of these drugs in a technically relatively simple way ·.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch hergestellt werden, daß man ein Carbonsäurederivat der allgemeinen PoriaelAccording to the present invention, the compounds of general formula I can be prepared by reacting a carboxylic acid derivative of the general Poriael

-GO-Y-GO-Y

mit einem Amin der allgemeinen Pormelwith an amine of the general Pormel

H₂I-(GH₂)₂-CHR⁴-CR⁵ H ₂ I- (GH ₂ ) ₂ -CHR ⁴ -CR ⁵

worin R ,R , R ,. R ', R und X die oben genannte Bedeutimg besitzen und I Chlor oder O-Alkyi bedeutet, umsetzt.wherein R, R, R,. R ', R and X have the abovementioned meaning and I is chlorine or O-alkyl, is reacted.

Die Umsetzung wird in inerten organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise unter Rückflußbedingungen,, in An-. oder Abwesenheit von Kondensationsmitteln bzw· Katalysatoren durchgeführt.The reaction is carried out in inert organic solvents, preferably under reflux conditions. or absence of condensing agents or catalysts.

Vorteilhaft ist die Anwendung^:von HCi-Äkzeptören, wie Alkalicarbonaten (bei_: Y = Cl) oder von basischen Kön~ -densationsinitteln, wie latriumalkoholat (bei Y = O-Alkyl).Advantageous is the application ^: of HCi Äkzeptören, such as alkali metal carbonates (in _: Y = Cl) or of basic Kön ~ -densationsinitteln, such as sodium alcoholate (in Y = O-alkyl).

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Ausfühnangsbeispiele Beispiel 1Embodiment Examples Example 1

p-Pluorbenzoesäure-lS-_j/~4,4-bi3-(4'-flnorplienyl)-butyl J ₂3H₂₀Fp-Pluorobenzoic acid IS- _j / ~ 4,4-bi 3 - (4'-flnorplienyl) -butyl J ₂ 3H ₂₀ F

amid Camide C

3,96 g (0,025 Mol) p-Fluorbenzoylchlorid, 7,44 g (0,025 Mol) 4,4-3is-(4'-fluorphenyi)-butylainin-Eydroch.lorid, 21,2 g (0,2MoI) wasserfreie Soda und 130 ml wasserfreies Toluol werden 10 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Man saugt vom anorganischen Salz ab und engt das Filtrat ein. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert.3.96 g (0.025 mol) of p-fluorobenzoyl chloride, 7.44 g (0.025 mol) of 4,4'-bis (4'-fluorophenyl) butylamine Eydroch.lorid, 21.2 g (0.2 mol) of anhydrous sodium carbonate and 130 ml of anhydrous toluene are refluxed for 10 hours with stirring. It sucks from the inorganic salt and the filtrate is concentrated. The residue is recrystallized from ethanol.

Ausbeute: 6 g, (63 % der Theorie) Pp. 101 - 103° C Beispiel 2Yield: 6 g, (63 % of theory). Pp. 101-103 ° C. Example 2

p-Brosben2oesäure-jS-/~4_}4-bis-(4' -fluor phenyl) -bixtylJ7-aiaid G₂^p-Brosben2oic acid-jS- / ~ 4 _} 4-bis- (4'-fluorophenyl) -bicdyl-J7-aiaide G ₂ ^

10,7 g (0,05 Mol) p-Broffibensoesäuremethylester, 14,9 g (0,05 Mol) 4,4-Bis-(4^f-fluorphenyl)-butylaiain-Hydrochlorid, 0,13 Mol latrimmsethylat (gelöst in Methanol) und 260 al wasserfreies Toluol werden 60 Stunden am Rückfluß erhitzt, lan saugt ab und wäscht das Eiltrat zweimal mit je 100 ml Wasser. Die organische Phase wird eingeengt und der Rückstand aus. Butanol umkristallisiert»10.7 g (0.05 mol) of p-Broffibensoesäuremethylester, 14.9 g (0.05 mol) of 4,4-bis (4-fluorophenyl ^f) -butylaiain hydrochloride, 0.13 mol latrimmsethylat (dissolved in methanol ) and 260 ml of anhydrous toluene are refluxed for 60 hours, lan sucks and washed the Eiltrat twice with 100 ml of water. The organic phase is concentrated and the residue from. Butanol recrystallized »

Ausbeute: 12,6 g (56 % der Theorie) Pp. 111 - 113°GYield: 12.6 g (56 % of theory), mp 111-113 ° G

Beispiel 3Example 3

2-Metho2y-4-amino-5-chlor"-benzoesäure-TJ-/~"4,4-bis-(4^! fluorphenyl)-4-butenyl_7-amid C₂₄H₂-5F2-Metho2y-4-amino-5-chloro "benzoate TJ / ~" 4,4-bis ^(4! Fluorophenyl) -4-butenyl_7-amide C ₂₄ H ₂ -5F

10,8 g (0,05 Mol) 2-Methoxy-4-amino-5-chlor-benzoesäuremethylester, 14,8 g (0,05 Mol) 4,4-Bis-(4'-fluorphenyl). 4-butenylamin-HydroChlorid, 0,1 Mol Natriummethylat (gelöst in Methanol) und 200 ml wasserfreies Toluol ?;erden 72 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach wird abgesaugt, das Piltrat zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen und eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus Butanol um·10.8 g (0.05 mol) of methyl 2-methoxy-4-amino-5-chloro-benzoate, 14.8 g (0.05 mol) of 4,4-bis (4'-fluorophenyl). 4-butenylamine hydrochloride, 0.1 mol of sodium methylate (dissolved in methanol) and 200 ml of anhydrous toluene, heated to reflux for 72 hours. It is then filtered off, the filtrate washed twice with 100 ml of water and concentrated. The residue is crystallized from butanol.

Ausbeute: 15 g (68 % der Theorie) Pp, 135 - 137° GYield: 15 g (68 % of theory) Pp, 135-137 ° G

Beispiel 4Example 4

2-Methos5^r-4-ai3ino-5-chlör-benzoesäure-2T-/"4,4-bis-{4^t f luor phenyl)-butyl_7-ainid ^2-r Methos5 -4-ai3ino-5-chlör-benzoic acid 2T - / '4,4-bis- {4 ^t f luor phenyl) -butyl_7-ainid

T0,8 g (0,05 Mol) 2—M methylester_s 14,9 g (0,05 Mol) 4,4-Bis-(4^f-fluorpbenyl) butylamin-Hydrochloridj 0₅1 Hol Uatriummethylat (in Methanol) und 200 al wasserfreies Toluol werden 72 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolg wie in Beispiel 3 angegeben.T0,8 g (0.05 mol) of 2-M methylester _s 14.9 g (0.05 mol) of 4,4-bis (4 -fluorpbenyl ^f) butylamine Hydrochloridj 0 ₅ 1 Hol Uatriummethylat (in methanol) and 200 ml of anhydrous toluene are heated at reflux for 72 hours. The workup succeeds as indicated in Example 3.

Ausbeute: 16,3 g (73 % der Theorie) Pp, 133 - 134° C (Butanol)Yield: 16.3 g (73% of theory) of Pp, 133-134 ° C. (butanol)

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Beispiel 5Example 5

o-Chlor benzoesäure-H-^""4,4-bis-(4 * -fluorphenyl) -4-butenyl_7-amido-chloro benzoic acid H - ^ 4,4-bis (4-fluorophenyl) -4-butenyl 7-amide

8,5 g (0,05 Mol) o-Chlorbenzoesäuremethylester, 14,8 g (0,05 Mol) 4,4-Bls-(4'-fluorphenyl)-butenylamin-Hydroehlorid, 0,1 Mol Hatriuminethylat (in Methanoi) und 200 ml wasserfreies Toluol werden 72 Stunden am Rückfluß erhitzt« Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 3 angegeben·8.5 g (0.05 mol) of o-chlorobenzoic acid methyl ester, 14.8 g (0.05 mol) of 4,4-bls- (4'-fluorophenyl) -butenylamine hydrochloride, 0.1 mol of sodium hydrogenate (in methanol) and 200 ml of anhydrous toluene are refluxed for 72 hours. The work-up is carried out as described in Example 3.

Ausbeute: 12,9 g (65 % der Theorie), Pp, 123 - 125 ° G (Toluol)Yield: 12.9 g (65 % of theory), Pp, 123-125 ° G (toluene)

Beispiel 6 Example 6

Uico"tinsäüre-l-/~4,4-bis-( 4' -fluor phenyl) -4-butenyi_7-ainid ^22Η-|3^2^2^  Uico "-tin-1 / 4,4-bis- (4'-fluorophenyl) -4-butenyl-7-anynide ^ 22Η- | 3 ^ 2 ^ 2 ^

6,9 g (0,05 Mol) licotinsäuremethylester, 14,8 g (0,05 Mol) 4,4-Bis-(4'-fluorphenyl)-butenylaain-Hydrochlorid, 0,1 Mol Natriummethylat (in Methanol)·, und 200 ml wasserfreies Toluol werden 72 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 3 angegeben.6.9 g (0.05 mol) of methyl licotate, 14.8 g (0.05 mol) of 4,4-bis (4'-fluorophenyl) -butenylamine hydrochloride, 0.1 mol of sodium methylate (in methanol), and 200 ml of anhydrous toluene are heated at reflux for 72 hours. The work-up is carried out as indicated in Example 3.

Ausbeutet 1-5,6 g (78 % ,der Theorie) , Fp. 103 - 104 ⁰C (Cyelohexan)Exploits 1-5.6 g (78 % of theory), mp 103-104 ⁰ C (cyclohexane)

Beispiel 7Example 7

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o-Methoxybenzoesäure-l-/~4,4-bis-(4'-fluorphenyl)-butyl 7· amid C₂^H₂-JFo-Methoxybenzoic acid 1- (4,4-bis- (4'-fluorophenyl) -butyl) 7-amide C ₂ H ₂ -JF

8,3 g (0,05 Mol) o-Methosybenzoesäuremethylester, 14,9 g (0,05 Mol) 4,4-Bis-(4¹-fluorphenyl)-butylamin-Hydrochlorid, 0,1 Mol latriummethylat (in Methanol) und 200 ral wasserfreies Toluol werden 60 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 3 angegeben.8.3 g (0.05 mol) of methyl o-methosybenzoate, 14.9 g (0.05 mol) of 4,4-bis (4 ¹ -fluorophenyl) -butylamine hydrochloride, 0.1 mol of sodium methylate (in methanol) and 200 ml of anhydrous toluene are heated at reflux for 60 hours. The work-up is carried out as indicated in Example 3.

Ausbeute: 15,6 g (78 % der Theorie), Fp. 103 - 104° G Beispiel 8Yield: 15.6 g (78 % of theory), mp 103-104 ° G Example 8

p-Cyanbenzoesäure-l-/~4,4-bis-(4'-fluorphenyl)-butyl 7-amidp-Cyanobenzoic acid 1- / 4,4-bis (4'-fluorophenyl) -butyl 7-amide

8,3 g (0,05 Mol) p-Gyanbenzoesäurechlorid, 260 al trockenes Toluol, H,9g (0,05 Mol) 4,4-Bia-(4^!-fludrphenyl)-butylainin-Hydrochlorid und 42,4 g (0,4 Mol) wasserfreie Soda werden 5 Stunden unter Rühren and Rückfluß gehalten* Man saugt vom anorganischen Salz ab und engt das Filtratein. Der Rückstand'wird aus Isopropanol umkristallisier-fc»8.3 g (0.05 mole) of p-Gyanbenzoesäurechlorid, 260 al of dry toluene, H, 9g (0.05 mol) of 4,4-Bia ^(4! -Fludrphenyl) -butylainin hydrochloride and 42.4 g ( 0.4 mol) of anhydrous sodium carbonate are refluxed with stirring for 5 hours. The inorganic salt is filtered off with suction and the filtrate is concentrated. The residue is recrystallized from isopropanol.

Ausbeute: 17,1 g (87 % der Theorie), Pp. 131 - 133° G (Isopropanol)Yield: 17.1 g (87 % of theory), mp 131-133 ° G (isopropanol)

Claims (5)

Patentansprücheclaims 1 2 3 4· ^
worin R , R , R , R , R^ und X die oben genannte Bedeutung besitzen und Y Chlor oder O-Alkyl bedeutet, tunsetzt.1 2 3 4 · ^
wherein R, R, R, R, R ^ and X have the abovementioned meaning and Y is chlorine or O-alkyl, docks. 1 · 21 · 2 worin R Wasserstoff, Halogen oder Q-Alkyl, R Wasser-in which R is hydrogen, halogen or Q-alkyl, R is hydrogen 1· Verfahren zur Herstellung neuer H-aeylierter 4,4-Bis-(4'-fluorphenyl)-butyl- und -butenyl-amide der allgemeinen Formel1 · Process for the preparation of new H-aeylated 4,4-bis (4'-fluorophenyl) -butyl- and -butenyl-amides of the general formula -CO-M-(CH₂)₂-CEH⁴-GR⁵ -CO-M- (CH ₂ ) ₂ -CEH ⁴ -GR ⁵ -P-P 2, Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem inerten organischen lösungsmittel durchführt.2, Method according to item 1, characterized in that one carries out the reaction in an inert organic solvent. 3· Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Anwesenheit von basischen Kondensationsmitteln bzw. Katalysatoren
durchführt,3 · Method according to points 1 and 2, characterized in that the reaction in the presence of basic condensing agents or catalysts
performs, 3
stoff oder Halogen, R Wasserstoff, Halogen, HHo oder3
or halogen, R is hydrogen, halogen, HHo or 4, Verfahren nach.den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung, wenn Y = Cl ist,
in Gegenwart von HCl-Acceptoren wie Alkalikarbonaten durchführt.4, Process nach.den points 1 to 3, characterized in that the reaction, when Y = Cl,
in the presence of HCl acceptors such as alkali carbonates. 4. ' R
GE, R und R entweder beide Wasserstoff oder beide4. 'R
GE, R and R are either both hydrogen or both zusammen eine zusätzliche C-C-Bindung und X CH oder I bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Garbonsaurederivat der allgeaeinen Formeltogether represent an additional C-C bond and X is CH or I, characterized in that a Garbonsaurederivat the allgeaeinen formula -GO-I-GO-I iait einein Aiain der allgemeinen FormelThis is an idea of the general formula H₂IT-(CH₂) ₂-CHR⁴-GR⁵ H ₂ IT- (CH ₂ ) ₂ -CHR ⁴ -GR ⁵ - F- F 5· Verfahren nach den Punkten 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, .- daß·-.··man. die üinaetzungvf wann';.:.Y = O^Alkyl^;. bedeutet, in Gegenwart von basischen Kondensationami t te In wie. Uatriusalkoholat durchführt..5 · Method according to points 1 to 3, characterized in that .-. the definition of when ';.:. Y = O ^ alkyl ^; , in the presence of basic condensation means in. Uatrius alcoholate performs ..