DD202507A5 - Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen - Google Patents

Abstract

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von solchen Zusammensetzungen, die eine verbesserte Lagerstabilitaet aufweist und die oertlich begrenzt auf die erkrankten Hautstellen aufgetragen werden koennen. Erfindungsgemaess wird eine feste pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfuegung gestellt, welche einen Wirkstoff zur Behandlung der Haut enthaelt, der dadurch gekennzeichnet ist, dass der Wirkstoff mit einer Traegersubstanz kombiniert ist, die etwa 40 bis 60% Fluessigparaffin, etwa 40 bis 60% Festparaffin und etwa 0,5 bis 5% mikrokristallines Wachs enthaelt. Das mikrokristalline Wachs weist einen Schmelzpunkt von 75 bis 90 Grad auf. Die erfindungsgemaesse Zusammensetzung weist eine stiftfoermige Gestalt auf und enthaelt als Wirkstoff Dithranol oder seinen Azylierten Abkoemmling, welche leicht durch Luft oxydiert werden koennen.

Description

-1-Berlin, den 10.1.1983

AP A 61 K/241 471/3 60 798/11

Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen

Anwendungsgebiete der Erfindung

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuartiger, auf Paraffin basierender pharmazeutischer Zusammensetzungen, die auf die Haut aufgetragen werden sollen. Speziell bezieht sich die Erfindung auf Zusammensetzungen, die leicht oxydierbare Wirkstoffe wie etwa Dithranol und dessen Derivate enthalten.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Einer der Nachteile der zur Behandlung von Hautkrankheiten verwendeten Salbengrundlagen ist eine Neigung zur Ausbreitung von der erkrankten Haut zur umgebenden gesunden Haut und der Kleidung« Dies macht sich insbesondere dann unvorteilhaft bemerkbar, wenn nur geringfügig in die Haut eindringende Salben benutzt werden, welche Vaseline, Paraffinöl und Weichwachse enthalten und hauptsächlich in der Hornschicht und der Epidermis wirken. Es ist nahezu unmöglich, derartige Salben ausschließlich auf die erkrankten Hautpartien aufzutragen, die Dosierung dieser Salben ist schwierig und außerordentlich ungenau. Dies läßt spezielle Probleme insbesondere dann entstehen, wenn die Salbe Wirkstoffe enthält, welche die Haut reizen bzw. die die Haut und Textilien farben« Eine der Substanzen, welche die gesunde Haut in Mitleidenschaft zieht und färbt, ist Dithranol oder Anthrani.1, jenes Medikament, welches immer noch am verbreitetsten zur örtlichen Behandlung von Psoriasis eingesetzt wird.

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P. G. Unna war der erste IVissenschaftier, der es in Weiterentwicklung des gewöhnlich zur Behandlung von spröden Lippen verwendeten Lippenstiftes, d. h. des Pomadenstiftes, unternahm, Salbenstifte mit Gehalt an dermatologischen Medikamenten in dem Versuch herzustellen, die oben genannten Nachteile zu verringern (Monatshefte für Praktische Dermatologie, 1886:5, 157-167). Laut Unna eignen sich für die Behandlung mit Salbenstiften am besten trockene, begrenzt und stellenweise auftretende Hautkrankheiten wie etwa Psoriasis, trockene Ekzeme und fleckenweise auftretende pilzliche Hauterkrankungen. Er schlägt' vor, die Konsistenz des Salbenstiftes ausreichend weich zu wählen, so daß keine übertrieben große Kraft zur Aufbringung eines Salbestreifens auf die Haut angewendet werden müsse, andererseits sei der Stift hart genug herzustellen, um Deformierungen beim Gebrauch sowie bei Exposition gegenüber erhöhter Temperatur zu vermeiden. Laut Unna könnte diesen Ansprüchen, die darüber hinaus auch noch von den verwendeten Pharmazeutika bestimmt werden, durch Einsatz von Gemischen aus Olivenöl und Wachs Rechnung getragen werden. Neben Wachs benutzte Unna auch Kolophonium als Härtungsmittel* Als Wachs verwendete Unna gelbes Bienenwachs (cera flava), Neben den von Unna vorgeschlagenen Salbenstiftformulierungen, die nahezu alle eine ähnlichlautende Zusammensetzung aufwiesen, seien die nachstehenden zwei Zusammensetzungen erwähnt: "Stilus acid, salicyl« unguens 10 %" (Acid, salicyl, praec. 10,0, Colophoni 5,0, Cerae flavae 45,0, 01. oliv. prov. 40,0) und "Stilus Chrysarobini unguens 30 %" (Chrysarobini 30,0, Colophoni 5,0, Cerae flavae 35,0, 01. oliv. prov. 30,0).

Unna hatte auch die Hersteilung eines Paraffinsalbenstiftes geplant (Paraffine solid. 50,0, Paraffini liquid. 50,0),

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offenbar auf Grund der Weichheit des Stiftes hat er jedoch kein Medikament hineingemischt, sondern ihn zum Einölen einer trockenen, hornigen Haut gewissermaßen als Lippenpomade benutzt«

Nach der epochalen Veröffentlichung von Unna hat es eigentlich nur noch einige wenige Mitteilungen zum Einsatz von Salbenstiften bei der Behandlung von Hautkrankheiten gegeben.

Im Oahre 1941 erwähnt F. Dietel den Chrysarobin-Salbenstift zur Behandlung der Psoriasis (Deutsche medizinische Wochenschrift, 1941:9, 237-9). Der Stift bestand aus: Chrysarobin 30,0, Cerae flavae 20,0, Adipis lanae 50,0.

Zwischen 1962 und 1966 erschienen zwei Beiträge, in denen ein enger Verwandter von Chrysarobin, Cignolin (oder, entsprechend der heutigen Praxis, Dithranol) als Salbenstift verwendet wurde (Weber, G., Medizinische Welt 1962: 35, 1839-40 sowie Schafe, M. K., Zeitschrift für Haut- und Geschlechtskrankheiten 1966 XL 347-51)· Beide Beiträge bezogen sich auf die gleiche handelsübliche Präparation "Psoriacid". Die genaue Zusammensetzung der Salbengrundlage wurde nicht angegeben, sie enthielt allerdings Vaselinium album, Adeps lanae, Paraff. solidum suffanita und Cera alba«

F. Novotny verwendete 1970 in seiner Untersuchung die nachstehende Salbenstiftgrundlage: Oleum ricini 1,0, Paraffinum liquidum 4,0, Cera flava 43,0, Oleum cacao 52,C (Cs. Derm. 45 (1970): 120-22).

Gegenwärtig ist in den nordischen Ländern sine einzige Salbenstiftprsparstion in Handel. Hierbei handelt es sich

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um einen "Anthraderm"-Stift, welcher 0,5, 1,0 oder 2,0 % Dithranol (Pharma-medica) enthält. Die Zusammensetzung der Salbengrundlage ist nicht in Prozentwerten angegeben worden, die Salbengrundlage enthält jedoch Wollfettalkohole, Kakaoöl, weißes Bienenwachs, Walwachs (Cetaceum) und Erdnußöl (Oleum arachidis) sowie zur Stabilisierung 0,5 % Salizylsäure und 0,02 % butyliertes Hydroxytoluen.

Obwohl stiftförmige Präparationen unter dem Aspekt der Behandlung eine vorteilhafte Dosierungsform für verschiedene dermatologische Medikamente sein würden, haben sie in der Praxis indes noch keine Vorrangstellung erlangt. Dies resultiert eindeutig aus der Tatsache, daß die bislang entwickelten Salbenstiftgrundlagen zu weich gewesen sind, und mehr noch resultiert dies aus der Tatsache, daß sie oxydierbare Pflanzenöle und tierische Fette enthielten. Ranzige, peroxydierende öle und Fette ihrerseits oxydieren zahlreiche pharmazeutische Substanzen wie etwa Dithranol und Cnrysarobin zu wirkungslosen Verbindungen. Bereits Unna stellt© in seiner Monografie bei der Diskussion von Dithranol fest, daß die wichtigste Fettsäure im Olivenöl - Oleinsäure - in Anwesenheit von Sauerstoff eine Umwandlung sowohl von Cnrysarobin als auch von Dithranol in dunkelgefärbte Verbindungen bewirkt, Weiterhin ist ermittelt worden, daß, je rascher die Oxydation von Dithranol erfolgt, desto mehr ungesättigte Doppelbindungen in den Fettsäuren eingeschlossen werden.

Einige Stifte weisen darüber hinaus den Nachteil auf, daß sie wollfett enthalten.- welches Kontaktallergie hervorruft.

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Die genannten Probleme treten eindeutig im Zusammenhang mit dem genannten "Anthraderm"-Stift zutage· Die im Erdnußöl und im Kakaoöl enthaltenen ungesättigten Fettsäuren oxydieren nach dem öffnen der Packung das Dithranol - beginnend von der Oberfläche des Stiftes - zu einem dunklen unwirksamen Dimer, Trotz der im Stift enthaltenen Antioxydantia muß dieser an einer kühlen Stelle aufbewahrt und innerhalb von 6 Monaten nach öffnen der äußeren Verpackungshülle verbraucht werden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung der Haut, die eine bessere Lagerstabilität aufweist und die örtlich begrenzt auf die erkrankten Hautstellen aufgetragen werden kann.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine geeignete Salbengrundlage für pharmazeutische Zusammensetzungen mit den gewünschten Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.

Nunmehr ist herausgefunden worden, daß eine Paraffin-Salbengrundlage, die etwa 40 bis 60 % Flüssigparaffin (weiße Vaseline), etwa 40 bis 60 % Festparaffin sowie etwa 0,5 bis 5 % mikrokristallines Paraffinwachs enthält, außerordentlich gut als Trägerstoff stiftförmiger dermatologischer !-isdikarnentpraperationen geeignet ist. Der wichtigste Aspekt äer vorliegenden Erfindung ist der Einsatz von Hikro'.vachs als Härtungsnittel. Der Stift kann nämlich durch Steigern des Festparaffinanteiles allein nicht gehärtet

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werden, da er in diesem Falle leicht zum Abbrechen neigt·

Darüber hinaus ist festgestellt worden, daß sich der erfindungsgemäße Trägerstoff insbesondere für leicht oxydierbare Pharraazeutika wie etwa Dithranol eignet· Es kann durchaus davon ausgegangen werden, daß in Paraffinsalben die Lagerungsstabilität derartiger Wirkstoffe besser ist als in Salben mit Gehalt an ungesättigten Fetten, da die Oxydation auf dem Wege der Peroxydation ausgeschlossen ist. Nichtsdestoweniger überrascht die Feststellung, daß beim Zusetzen von Mikrowachs zu einem Gemisch aus Flüssig- und Hartparaffin Salbengrundlagen gewonnen werden, die einen zusätzlich verbesserten Schutz gegenüber Oxydation bieten.

Bei dem in der Pharmazie verwendeten Flüssigparaffin (Paraffinum subliquidum) handelt es sich um eine Mischung aus flüssigen Kohlenwasserstoffen mit hohem Siedepunkt (etwa oberhalb von 300 ⁰C), Dieses Paraffin wird gewöhnlich für die verschiedenen Salben verwendet.

Bei dem festen Paraffin (Paraffinum solidum) handelt es sich um eine Mischung aus festen Kohlenwasserstoffen, welche in uer Hauptsache geradkettige Alkane enthalten. Der Schmelzpunkt dieser Mischungen liegt bei etwa 50 bis 57 C* Das Festparaffin wird in verschiedenen Salben als Härtungsmittel verwendet.

Mikrokristalline Wachse sind Gemische aus Kohlenivasserstoffen, derer. Schmelzpunkt bei etwa 6ü bis 90 ⁰C liegt und die in eier Hauptsache zyldische Kohlenwasserstoffe, einen gewissen Anteil an verzweigten azykliochen Alkanen,

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aber nur geringe Mengen an n-Alkanen enthalten. Ihre Kristallstruktur ist erheblich komplizierter als jene der Paraffinwachse, Sie sind vor allem als Beschichtungsmittel fur Papiere, Textilien, Metalle und Kunststoffe eingesetzt worden, Darüber hinaus sind Mikrowachse beispielsweise auch als IVachsüberzüge bei Käse, bei Kaugummiprodukten und Süßwaren, bei kosmetischen Erzeugnissen wie etwa Lippenstiften, Hautsalben und Haarsprays, bei Gummiklebemitteln, Auto-, Fußboden- usw. Polituren sowie in Buntstiften und in Kerzen verwendet worden.

In der erfindungsgemäßen Salbengrundlage wird es sich vornehmlich um solche Mikrowachse handeln, deren Schmelzpunkt bei etwa 75 bis 90 ⁰C - speziell bei 85 bis 88 ⁰C - liegt.

Die Zusammensetzung der Salbengrundlage kann variieren, sie hängt ab von den eingesetzten Substanzen, von der gewünschten Härte und Zähigkeit und auch vom eingesetzten Medikament sowie dessen Konzentration. Empfohlen wird eine Zusammensetzung aus etwa 45 bis 55 % - insbesondere etwa 48 bis 51 % - Flüssigparaffin, etwa 45 bis 55 % - insbesondere etwa 47 bis 50 % - Festparaffin sowie etwa 1 bis

- insbesondere etwa 1,5 bis 2,5 % - Mikrowachs.

De nach Wunsch können Stabilisierungshilfsmittel u, ä. Additive zugesetzt werden.

Aus der erfindungsgemäßen Mischung lassen sich ausreichend dünne und feste, aber bruchsichere Stifte herstellen, die der Haut gut anhaften und mit deren Hilfe die Dosierung präzise am gewünschten Punkt erfolgen kann. Das Auftragen der Salbe wird im Vergleich zu herkömmlichen Salbengrund-

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lagen als angenehmer empfunden, da sich der erfindungsgemäße Stift nicht fettig anfühlt· Darüber hinaus haftet das Medikament gut in der gewünschten Hautzone und geht nicht auf die gesunde Haut über bzw. haftet nicht so sehr der Kleidung an, wie dies bei den bisher verwendeten herkömmlichen Salbengrundlagen der Fall ist. Bislang beispielsweise ist die Anwendung von Dithranol im wesentlichen nur in Krankenhäusern möglich gewesen; die erfindungsgemäßen Stifte indessen erlauben es auch, die Behandlung zu Hause vorzunehmen.

Es hat sich auch gezeigt, daß leicht oxydierbare Pharmazeutika wie etwa Dithranol und Chrysarobin in den Salbengrundlagen gemäß der vorliegenden Erfindung eine sehr gute Lagerfestigkeit aufweisen.

Als Beispiele für Medikamente, die in den erfindungsgemäßen Salbengrundlagen Verwendung finden können, seien genannt: Dithranol, 10-Azyl-Derivate von Dithranol, Chrysarobin, Podophyllin, lokale Zytostatika (z. B. 5-Fluorurazil), Idoxuridin, Benzoylperoxid und Tretinosin.

Um die Lagerstabilität zu untersuchen, wurden Tests mit verschiedenen Dithranol-Präparationen durchgeführt. Dithranol ist für seine geringe Stabilität weiterhin bekannt. Es sind Versuche unternommen worden, die Stabilität von Dithrar.ol-Präparationen auf verschiedene V/eise zu steigern, so beispielsweise durch Zusetzen von Salizylsäure; befriedigende Ergebnisse unter cSesr. Gesichtspunkt des angenehmen Anwendens der Präparate sind indes nicht erzielt worden.

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In den Stabilitätsuntersuchungen wurde der erfindungsgemäße Stift mit zwei auf Paraffinbasis hergestellten Dithranol-Salben verglichen, die als die mit dem Stift vergleichbaren besten auf dem Markt befindlichen Salben angesehen wurden.

In Tabelle 1 wird eine erfindungsgemäße Dithranol-Präparation mit zwei auf Paraffinbasis hergestellten Präparationen gleicher Konzentration verglichen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, daß die erfindungsgemäße Salbengrundlage eine bessere Lagerfestigkeit besitzt als die ausschließlich Vaseline oder Paraffin enthaltenden Salben.

Tabelle 1: Veränderung des Dithranolgehaltes in einer erfindungsgemäßen Salbengrundlage und in zwei Salbengrundlagen nach bisherigem Stand der Technik (3/aige Präparation)

Lage- Erfin- Salbe I Salbe II rungs- dungs- (Vas. fl. 99,0 %, (Par. sol· 25,8 %, zeit gemäße Par. sol. 1,0 %) Par. liq* 74,2 %) (Monate) Salbengrundlage (Ausführungsbei spiel 1)

2 + 1,9 - 2,1 - 3,4

5 + 1,4 - 1,7 - 0,3

In Tabelle 2 ist die erfindunosgeoäße Zubereitung mit der handelsüblichen "Anthraderm"-Präparation verglichen worden, wobei unter Bezugnahme auf Standards dxe Konzentrationen von Quinon und Dimer ermittelt wurden, die sich während der Lagerung in den Präparationen gebildet hatten. Aus den

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Ergebnissen geht hervor, daß die Lagerfähigkeit der erfindungsgemäßen Zubereitung trotz der Tatsache wesentlich besser ist, daß sie keinerlei Stabilisierungsmittel enthält.

Tabelle 2; Quinon- und Dimer-Konzentrationen (%) des

Oithranols in der erfindungsgeroäßen Zubereitung und in der handelsüblichen "Anthraderm"-Präparat ion während der Lagerung

"Anthraderm" Quinon Dimer

ca· 10 10...20

ca. 10 10,..20

Tempe	Zeit	Erfindungs	Dimer	.5
ratur	(Monate)	gemäße Zube	2..	.5
		reitung	2..	.5
		Quinon	2..	.5
Zimmertemp	. 3	2...5	2..
• 1	5	2...5
35 °C	2	2...5
35 0C	5	2...5

Ausführunqsbeispiel

Die nachstehenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung veranschaulichen.

AusfUhrungsbeispiel 1

Dithranol 3,0

Paraffin liq. 48,0

Paraffin solid« 47,0

Kikrov/achs (Arcoivax 2240 G) 2,0

Die Zubereitung erfolgt folgenderrr.a.jen: Die eigentlichen Grundstoffe, die Paraffine und das Пікгоѵ/achs, werden ge-

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schmolzen und vermischt. Der Wirkstoff wird dem Gemisch zugesetzt, und die so erhaltene Mischung wird in geeignete Formen oder in Packungen gegossen,, die gleichzeitig als Gußformen dienen.

Ausführunqsbeispiel 2

Chrysarobin 15,0

Paraffin liq. 42,0

Paraffin sol· 40,0

Arcowax 9240 G" 3,0

Ausführunqsbeispiel 3

Podophyllin 1,0

Paraffin liq. 49,0

Paraffin sol. 48,0

"Arcowax 9240 G" 2,0

AusfUhrungsbeispiel 4

Idoxuridin 3,0

Paraffin liq, 48,0

Paraffin sol. 47,0

"Arcowax 9240 G" 2,0

Claims (5)

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Erf indung sansp ruch

1« Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung, welche einen Wirkstoff zur Behandlung der Haut enthält, gekennzeichnet dadurch, daß der Wirkstoff mit einer Trägersubstanz kombiniert ist, die etwa 40 bis 60 % Flüssigparaffin, etwa 40 bis 60 % Festparaffin und etwa 0,5 bis 5 % mikrokristallines Wachs enthält.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Trägerstoff etwa 45 bis 55 % Flüssigparaffin, etwa 45 bis 55 % Festparaffin und etwa 1 bis 3 % mikrokristallines Wachs enthält.

3· Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß der Trägerstoff etwa 48 bis 51 % Flüssigparaffin, etwa 47 bis 50 % Festparaffin und etwa 1,5 bis 2,5 % mikrokristallines Wachs enthält.

4. Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß der Schmelzpunkt des mikrokristallinen Wachses zwischen etwa 75 und 90 ⁰C liegt.

5· Verfahren nach Punkt 4, gekennzeichnet dadurch, daß der Schmelzpunkt des mikrokristallinen Wachses zwischen etwa 85 und 88 ⁰C liegt.

G« Verfahren nach einen eier vorsiehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß der verwendete wirkstoff leicht durch Luft oxydiert wird.

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7» Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dem Wirkstoff um Dithranol oder seinen azylierten Abkömmling handelt»

8. Verfahren nach Punkt 7, gekennzeichnet dadurch, daß es sich bei dera Wirkstoff um den 10-azylierten Abkömmling von Dithranol handelt«

9* Verfahren nach Punkt 7 oder 8, gekennzeichnet dadurch, daß der Trägerstoff etwa 49,5 % Flüssigparaffin, etwa 48,5 /o Festparaffin und etwa 2,0 % mikrokristallines Wachs mi·

enthält.

Wachs mit einem Schmelzpunkt bei etwa 85 bis 88 ⁰C

10» Verfahren nach einem der vorstehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß die Zusammensetzung eine stiftförmige Gestalt aufweist·