DD202501A5 - METHOD FOR PRODUCING A BROMHEXINE RETARD FORM - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Bromhexin-Retardform für die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Bromhexin-Retatdform, die den besonderen physikalischen und biochemischen Eigenschaften des Bromhexins voll Rechnung trägt und einen lang anhaltenden Bromhexin-Blutspiegel gewährleistet. Erfindungsgemäß besteht die neue Bromhexin-Retardform aus mit einem Überzug versehenen sphäroiden Teilchen. Sie wird beispielsweise hergestellt indem sphäroide Teilchen, die hergestellt wurden durch Auftragen von Bromhexin und/oder dessen Salzen auf Starterkerne aus vorzugsweise sauren Substanzen in Gegenwart eines Haftmittels und Aufsprühen einer die Umhüllung bildenden Lacklösung. Der Lack besteht aus 50-100 Gewichtsprozent säureunlöslichen, darmsaftlöslichen Lacken und aus 0-50 Gewichtsprozent eines magen- und darmsaftunlöslichen Copolymerisates aus Acryl- und Methacrylsäureestern bzw. 86-100 Gewichtsprozent säureunlöslichen, darmsaftlöslichen Lacken und 0-14 Gewichtsprozent Äthylcellulose. Der Hüllenanteil beträgt 2 bis 30 Gewichtsprozent, insbesondere 3-20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der sphäroiden Teilchen bzw. Tabletten.The invention relates to a method for producing a bromhexine sustained-release form for use as a medicament. The aim of the invention is to provide a Bromhexin-Retatdform that fully takes into account the particular physical and biochemical properties of the bromhexine and ensures a long-lasting bromhexine blood level. In accordance with the invention, the novel bromohexine sustained release form is coated spheroidal particles. It is prepared, for example, by spheroidal particles prepared by applying bromhexine and / or its salts to starter cores of preferably acidic substances in the presence of an adhesive and spraying a coating solution forming the coating. The paint consists of 50-100 weight percent acid-insoluble, enterosoluble paints and 0-50 weight percent of a stomach and intestinal juice insoluble copolymer of acrylic and methacrylic acid esters or 86-100 weight percent acid-insoluble, enterosoluble paints and 0-14 weight percent ethyl cellulose. The shell proportion is 2 to 30 weight percent, in particular 3-20 weight percent, based on the weight of the spherical particles or tablets.

Description

Berlin, 4. 12· 1982Berlin, 4. 12 · 1982

Verfahren zur Herstellung einer Bromhexin-RetardformProcess for preparing a bromhexine sustained-release form

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft mit einem Überzug versehene, Bromhexin und Salze des Bromhexins enthaltende Arzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung. Diese oral zu verabreichenden Formen geben, da der Überzug wie eine Dialysemembran wirkt, den Wirkstoff im Magen-Darm-Trakt in geregelter Weise verzögert ab·The invention relates to coating forms containing bromohexine and salts of bromohexine and to methods for their preparation. These forms, which are to be administered orally, because the coating acts like a dialysis membrane, regulate the active substance in the gastrointestinal tract in a controlled manner.

Bei Bromhezin, U-Gyclohexyl-K-methyl-(2-amino-3»5-cLibrombenzyl)-amin, und seinem Hydrochiοrid handelt es sich um einen seit Jahren bewährten Wirkstoff· Die therapeutische Wirkung von Bromhexin bei Krankheiten des Respirationstraktes, die mit pathologisch veränderter Sekretbildung einhergehen, wurde durch Einfach- und Doppelblindprüfung vielfach bestätigt· Heben dieser Wirkung beeinflußt Bromhexin auch den Husten selbst· Die Hustenfrequenz, das Integral der Hustenstöße und die Lautstärke des Hustens werden positiv beeinflußt. Stets empfinden die Patienten eine Erleichterung der Atmung· Deshalb würde eine Retardform mit verlängerter Wirkung gerade in der Nacht für den Patienten große Vorteile bieten, da sie die subtherapeutischen Blutspiegel der unverzögerten Bromhexin-Arzneiformen infolge des großen EinnahmeintervalIs über Nacht vermeidet.Bromhezin, U-cyclohexyl-K-methyl- (2-amino-3 »5-c-libromobenzyl) -amine, and its hydroquinone is a long-established active ingredient · The therapeutic effect of bromhexine in diseases of the respiratory tract with · If this effect is exerted, bromhexin also affects the cough itself · The coughing frequency, the integral of the coughing fits and the volume of coughing are positively influenced. Patients always find relief in breathing. Therefore, a prolonged-release sustained-release form would be of great benefit to the patient, especially at night, as it avoids the subtherapeutic blood levels of undelivered bromohexine drug forms due to the large overnight intake interval.

Neben den jährlich immer wiederkehrenden akuten Tracheobronchitiden hat sich Bromhexin auch bestens bei chronischen Bronchitiden, Asthmabronchiale und chronischen Sinusitiden bewährt, deren Heilung und Linderung lange Behandlungszeiträume erfordern. Auch hier bringt eineIn addition to recurring acute recurring tracheobronchitis, bromhexine has also been proven to be effective in chronic bronchitis, asthma and chronic sinusitis, which require long periods of treatment for relief and healing. Again, bring one

24K12 7 ...24K12 7 ...

Verringerung der Zahl der Einnahmen pro Tag eine Verbesserung der Compliance der Patienten, was bekanntlich bei einer Langzeitmedikation von besonderer Bedeutung ist· Aufgrund dieser offensichtlichen Vorteile einer Retardform von Bromhexin hat es daher nicht an Versuchen zu ihrer Realisierung gefehlt·Reduction of the number of receipts per day an improvement in the compliance of the patients, which is known to be of particular importance in a long-term medication. Because of these obvious advantages of a sustained-release form of bromhexine, there has therefore been no lack of attempts to realize them.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Aus der DE-PS' 2 415 490, DE-AS 2 336 218 und FR-OS v. 7 528 462 sind Retardformen für Y/irkstoffe bekannt· Die bekannten Retardformen sind jedoch nicht geeignet, mit Bromhexin eine kontinuierliche Resorption mit gleichbleibender Rate im gesamten Magen-Darm-Trakt zu gewährleisten· Bromhexin, insbesondere aber seine Base, weist von üblichen Wirkstoffen abweichende Lösungseigenschaften auf· Es bildet u· a. mit organischen Säuren hochkonzentrierte, übersättigte Lösungen.From DE-PS '2 415 490, DE-AS 2 336 218 and FR-OS v. Retarded forms for Y / irkstoffe are known · The known sustained release forms are not suitable to ensure with Bromhexin a continuous absorption at a consistent rate throughout the gastrointestinal tract · Bromhexine, but especially its base, has different dissolution properties of conventional drugs on · It forms u · a. with organic acids highly concentrated, supersaturated solutions.

Es wurde festgestellt, daß selbst mikronisiertes Bromhexinhydrochlorid, welches über eine magensaftresistente Form in den Intestinaltrakt eingebracht wurde, zu keiner nennenswerten Resorption führte. In solchen Fällen hat man schon wiederholt Erfolge erzielt, wenn man den Wirkstoff mit einem Emulgator vermischte, der dann im Darmsaft den Wirkstoff in solubilisierter Form freisetzt. Jedoch auch mit dieser Form konnte keine Resorption aus dem Darm realisiert werden·It was found that even micronized bromhexine hydrochloride, which was introduced into the intestinal tract via an enteric-like form, did not lead to any appreciable absorption. In such cases, success has repeatedly been achieved by mixing the active ingredient with an emulsifier which then releases the active ingredient in solubilized form in the intestinal fluid. However, even with this form no absorption from the intestine could be realized ·

Im allgemeinen muß ein Wirkstoff für die Entwicklung einer wirksamen Retardform folgende Voraussetzungen erfüllen:In general, an active substance for the development of an effective sustained release form must meet the following requirements:

- gute, pH-unabhängige Löslichkeit im gesamten Magen-Darm-Trakt ;- good, pH-independent solubility throughout the gastrointestinal tract;

- keine Änderung der Resorptionsgeschwindigkeit im resorptionsfähigen Teil des Magen-Darm-Traktes·no change in the absorption rate in the resorptive part of the gastrointestinal tract

60 920 1860 920 18

Es zeigt sich, daß Bromhexin keine der genannten Voraussetzungen erfüllt:It turns out that bromhexine does not fulfill any of the conditions mentioned:

- Es ist in wäßrigem Milieu nur im Sauren löslich, oberhalb pH 4 ist die Substanz praktisch wasserunlöslich· Dies bedeutet, daß Bromhexin nur im oberen Gastrointestinaltrakt gelöst und damit auch resorbiert werden kann, während es bei den im Darmbereich auftretenden höheren pH-Werten unlöslich bleibt und nicht resorbiert wird·It is only soluble in the acidic medium in an aqueous medium, the substance is practically insoluble in water above pH 4. This means that bromhexine can be dissolved and thus absorbed only in the upper gastrointestinal tract, whereas it remains insoluble in the higher pH values occurring in the intestinal area and is not absorbed ·

U12 7U12 7

- Da die Passagezeit durch den Magen und den obersten Darmbereich (mit ausreichend saurem pH) relativ kurz ist (ca. 0,5 - 1 Stunde), ist es daher schwierig, eine Resorption über mehrere Stunden zu erreichen. Außerdem kann die Verweildauer im Magen und in den verschiedenen Darmabschnitten sehr stark variieren, d. h. inter- und intraindividuelle Blutspiegelschwankungen sind naturgemäß bei einer Substanz, deren Löslichkeit vom pH abhängt, extrem groß, wenn die- Since the passage time through the stomach and the upper intestinal area (with sufficiently acidic pH) is relatively short (about 0.5 - 1 hour), it is therefore difficult to achieve absorption over several hours. In addition, the length of stay in the stomach and in the various sections of the intestine can vary widely, i. H. Inter- and intra-individual blood level fluctuations are naturally extremely high for a substance whose solubility depends on the pH

Substanzzubereitung eine langsame Freigabe, wie sie für Retardformen notwendig ist, aufweist.Substance preparation a slow release, as it is necessary for sustained release forms having.

- Selbst wenn Bromhexin gelöst in verschiedene Darmabschnitte eingebracht wird, nimmt das Ausmaß der Resorption vom Duodenum zum Colon hin stark ab.Even when bromhexine is dissolved in different sections of the intestine, the extent of resorption from the duodenum to the colon decreases sharply.

Normalerweise bereitet es keine Schwierigkeiten, bei gut löslichen und weitgehend pH-unabhängig gut löslichen Wirkstoffen Depotpräparate zu realisieren. Retardeigenschaften werden beispielsweise dadurch erzielt, daßNormally, there is no difficulty in realizing depot preparations in the case of readily soluble and largely pH-independent, well-soluble active substances. Retargeting properties are achieved, for example, by

1. der Wirkstoff zusammen mit Hilfsstoffen so formuliert wird, daß er nur sehr langsam freigegeben wird, z. B. durch Einbetten in eine sich sehr langsam auflösende Matrix;1. the active ingredient is formulated together with excipients so that it is released only very slowly, z. B. by embedding in a very slowly dissolving matrix;

2. der Wirkstoff zusammen mit Hilfsstoffen zu Tabletten, Pellets usw. geformt wird, die dann mit einem überzug versehen werden, der eine langsame Freisetzung des Wirkstoffs zur Folge hat.2. The active ingredient together with excipients to tablets, pellets, etc. is formed, which are then provided with a coating, which has a slow release of the drug result.

Es hat sich nun gezeigt, daß sich selbst bei Einsatz von gut löslichen Salzen des Bromhexins keine Retardform realisieren läßt, da durch saure Salze allein die extreme pH-Abhängigkeit der Löslichkeit von Bromhexin nicht überwunden werden kann. Bringt man beispielsweise Bromhexin-hydrochlorid in die Form einer Matrix-Depottablette (Beispiel 11), so kann aus dieser Form Bromhexin nur solange gelöst freigegeben werden, wie sich die Tablette im sauren Milieu des Magens befindet. Gelangt dieIt has now been found that even with the use of readily soluble salts of bromhexine no sustained release form can be realized, since acid salts alone can not overcome the extreme pH dependence of the solubility of bromhexine. Bringing, for example, bromhexine hydrochloride into the form of a matrix depot tablet (Example 11), bromhexine can be released from this form only as long as the tablet is in the acidic environment of the stomach. Will the

24 U 1 2 ' 724 U 1 2 '7

60 920 1860 920 18

Matrixtablette in den Dünndarm, so kommen die Wirkstofffreigabe und damit die Resorption praktisch zum Erliegen. Der Darmsaft puffert augenblicklich die sauren Salze zur praktisch unlöslichen Bromhexin-Base um· Die Löslichkeit der Bromhexin-Base in Phosphat-Puffer beträgtMatrix tablet in the small intestine, so come the drug release and thus the absorption virtually to a standstill. The intestinal juice instantaneously buffers the acid salts to the practically insoluble bromhexine base. The solubility of the bromhexine base in phosphate buffer is

pH 4,5 0,065 % pH 4.5 0.065 %

pH 5,0 0,015 % pH 5.0 0.015 %

pH 6,0 0,003 % pH 6.0 0.003 %

pH 6,5 0,001 % pH 6.5 0.001 %

pH 7,0 0,0003 % pH 7.0 0.0003 %

Verständlicherweise hielt der Fachmann aufgrund dieser extrem niedrigen löslichkeiten und der genannten in vivo-Vorversuche die Entwicklung einer funktionierenden Depotform für ausgeschlossen, setzt sie doch voraus, daß auch im pH-Bereich des Intestinaltraktes Bromhexin in gelöster, resorptionsfähiger Foria über Stunden zur Verfügung stehen müßte.Understandably, because of these extremely low solubilities and the aforementioned in vivo preliminary experiments, the skilled person considered that the development of a functioning depot form was ruled out, assuming that bromohexine in dissolved, absorbable Foria would have to be available over hours even in the pH range of the intestinal tract.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung einer Bromhexin-Retardform, die den besonderen physikalischen und biochemischen Eigenschaften des Bromhexins voll Rechnung trägt und einen lang anhaltenden Bromhexin-Blutspiegel gewährleistet·The object of the invention is to provide a bromohexine sustained-release form which fully takes into account the particular physical and biochemical properties of the bromhexine and ensures a long-lasting bromhexine blood level.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, mehrere Technologien in geeigneter Weise anzuwenden und zu kombinieren·The object of the invention is to apply and combine several technologies in a suitable manner.

Folgende Prinzipien wurden dabei angewendet:The following principles were applied:

1· Die Unlöslichkeit des Bromhexins bei höherem pH im Intestinaltrakt wird durch den Zusatz von sauer wirkenden Stoffen überwunden«1 · The insolubility of bromhexine at higher pH in the intestinal tract is overcome by the addition of acidic substances «

2.4 1 4 1 2 7 2.4 1 4 1 2 7

2. Die aus Bromhexin bzw. Bromhexin-Salz und den sauer wirkender Stoffen gebildeten Arzneiformen werden mit einer Membran umgeben, die einerseits eine speziell für Bromhexin angepaßte Freigabecharakteristik zeigt, andererseits aber auch die sick normalerweise viel schneller auflösenden sauren Stoffe ausreichend lange innerhalb der Arzneiform zurückhält.2. The pharmaceutical forms formed from bromhexine or bromhexine salt and the acidic substances are surrounded by a membrane, on the one hand shows a specially adapted for Bromhexin release characteristics, on the other hand, the sick usually much faster dissolving acidic substances long enough within the dosage form retains ,

Gegenstand der Erfindung sind:The invention relates to:

a. aus Bromhexin und/oder dessen Salzen bestehende sphäroide Teilchen, die mit einer Diffusionsmembran überzogen sind und die bevorzugt in Hartgelatinekapseln abgefüllt werden,a. spheroidal particles consisting of bromhexin and / or its salts, which are coated with a diffusion membrane and which are preferably filled into hard gelatine capsules,

b. oder Tabletten, die durch Verpressen solcher, wie unter a) beschriebener Teilchen erhalten wurden, undb. or tablets obtained by compression of such as described under a) particles, and

c. Tabletten, die aus Bromhexin und/oder dessen Salzen-und sauren Substanzen durch Granulierung dieser Gemische und durch anschließendes Verpressen des Granulats hergestellt und mit einer Dxffusionsmembran überzogen sind.c. Tablets prepared from bromhexine and / or its salts and acidic substances by granulation of these mixtures and subsequent compression of the granules and coated with a diffusion membrane.

Diese Bromhexin-Retardformen bestehen bevorzugt aus einer Reihe sphäroider Teilchen gleicher oder verschiedener Teilchengröße, die sich ihrerseits aus Bromhexin und/oder aus Salzen des Bromhexins und sauren Substanzen, z. B. organischen Genußsäuren, im Verhältnis von mindestens 2 Mol Säure bzw. saurer Substanz auf 1 Mol Bromhexin-Base bzw. 1 Mol Säure bzw. saurer Substanz auf 1 Mol Bromhexin-Salz zusammensetzen, wobei der Säure- bzw. saure Substanz-Anteil aber auch wesentlich höher sein kann, beispielsweise bis 75 Mol, vorzugsweise jedoch 5-25 Mol, und einer die sphäroiden Teilchen umgebenden Dxffusionsmembran, bestehend im wesentlichen aus säureunlöslichen, darmsaftlöslichen Lacken, wobei der Hüllenanteil zweckmäßigerweise 2 bis 30 Gewichtsprozent, vorzugsweise jedoch 3 bis 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der sphäroiden Teilchen, beträgt. Das Verhältnis Bromhexin/saure Substanz muß so gewähltThese bromohexine sustained-release forms preferably consist of a series of spherical particles of the same or different particle size, which in turn consist of bromohexine and / or salts of bromohexine and acidic substances, eg. As organic edible acids, in a ratio of at least 2 moles of acid or acidic substance to 1 mole of bromhexine base or 1 mole of acid or acidic substance to 1 mole of bromhexine salt composed, wherein the acid or acidic substance content but may also be substantially higher, for example up to 75 mol, but preferably 5-25 mol, and a Dxffusionsmembran surrounding the spheroidal particles, consisting essentially of acid-insoluble, enterosoluble paints, wherein the shell portion expediently 2 to 30 weight percent, but preferably 3 to 20 weight percent , based on the weight of the spheroid particles. The ratio of bromhexine / acidic substance must be chosen

I 4 i I I I 4 i II

werden, daß eine vollsLändige Freisetzung des Wirkstoffes in gelöster Form unabhängig vom pH-Milieu im Magen-Darmtrakt gewährleistet ist.be ensured that a complete release of the active ingredient in dissolved form, regardless of the pH environment in the gastrointestinal tract.

Zur Herstellung der Arzneiformen wird beispielsweise Bromhexin bzw. Salze des Bromhexins mit sauren Substanzen, z. B. organischen Genußsäuren, wie Zitronensäure oder Weinsäure, in einem der oben angegebenen Verhältnisse gemischt und granuliert. _Sphäroide Teilchen können aber auch in Form größerer Kristalle mit sphäroider Gestalt (z. B. bei der Verwendung von kristallisierten Salzen des Bromhexins) in Form ausgerundeter Granulate oder in Form kleiner Perlen, sogenannter Pellets, vorliegen. Die Herstellung solcher Formen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. Bevorzugt sind kleine Perlen, deren Größe zwischen 0,1 und 3 mm Durchmesser, vorzugsweise zwischen 0,8 und 1,5 mm Durchmesser liegt. Als Säuren eignen sich eine Vielzahl von toxikologisch unbedenklichen Säuren wie z. B. Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure oder Gemische dieser Säuren, als saure Substanzen aber auch saure Salze wie z. B. Natrium- oder Kaliumhydrogensulfat oder die Mononatrium- bzw. -kaliumsalze der Weinsäure oder Zitronensäure. Es können als Starterkerne auch andere Säuren bzw. sauer reagierende Stoffe verwendet werden wie für die aufzutragende Pulvermischung, d. h. es können auf Starterkerne, die aus den oben genannten organischen Genußsäuren und den sauer reagierenden Stoffen bestehen, jeweils andere Säuren und sauer reagierende Stoffe im Gemisch mit Bromhexin bzw. Bromhexin-Salζen in der oben beschriebenen Weise aufgetragen werden. Außerdem kann die saure Komponente des auf die Kerne aufzutragenden Gemisches aus mehreren der oben genannten Säuren und sauer reagierenden Stoffe bestehen.For the preparation of drug forms, for example, bromhexine or salts of bromhexine with acidic substances, eg. B. organic edible acids, such as citric acid or tartaric acid, mixed and granulated in one of the above ratios. However, spheroidal particles can also be present in the form of larger crystals with a spheroidal shape (for example when crystallized salts of bromhexine are used) in the form of rounded granules or in the form of small beads, so-called pellets. The production of such forms is carried out according to known methods. Preference is given to small beads whose size is between 0.1 and 3 mm in diameter, preferably between 0.8 and 1.5 mm in diameter. Suitable acids are a variety of toxicologically acceptable acids such. As fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, ascorbic acid or mixtures of these acids, as acidic substances but also acidic salts such. As sodium or potassium hydrogen sulfate or the monosodium or potassium salts of tartaric acid or citric acid. Other acid or acidic substances can be used as starter cores as for the powder mixture to be applied, d. H. starter cores consisting of the abovementioned organic edible acids and the acid-reacting substances may be applied with other acids and acidic substances in admixture with bromhexine or bromhexin salts in the manner described above. In addition, the acid component of the mixture to be applied to the cores can consist of several of the abovementioned acids and acid-reacting substances.

Für die Starterkerne sind jene sauren Stoffe besonders geeignet die annähernd kugelförmige Gestalt aufweisen, z. B. Weinsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Ascorbinsäure, Na-. oder Kaliumhydrogensulfat und Mono-Natrium oder -Kaliumsalze der mehrbasischen Säuren und Verbindungen wie Bernsteinsäureanhydrid, die nach Hydrolyse sauer reagieren. For the starter cores those acidic substances are particularly suitable which have approximately spherical shape, z. As tartaric acid, citric acid, malic acid, succinic acid, ascorbic acid, Na. or potassium hydrogen sulfate and mono-sodium or potassium salts of polybasic acids and compounds such as succinic anhydride, which react acidically after hydrolysis.

4U12 74U12 7

Durch das Vorliegen sphäroider Teilchen, z. B. ausgerundeter Granulatkörner oder Pellets, wird die Wirkstoffgesamtdosis auf viele hundert selbständige, kleine Retardformen aufgeteilt. Damit wird eine statistisch gleichmäßige, weitgehend reproduzierbare Passage der kleinen, mit der Diffusionsmembran umgebenen Retardformen durch den Magen-Darm-Trakt gewährleistet.By the presence of spherical particles, e.g. As rounded granules or pellets, the total drug dose is divided into many hundreds of independent, small forms of delayed release. This ensures a statistically uniform, largely reproducible passage of the small, with the diffusion membrane surrounded Retardformen by the gastrointestinal tract.

Die Teilchen bzw. Pellets werden, wie oben bereits erwähnt, nach an sich bekannten Verfahren erzeugt, beispielsweise mit Hilfe von Dragieranlagen nach dem Merumeriza-Verfahren aus Säure- und Bromhexinpulver unter Zuhilfenahme von Klebstofflösungen. Die Herstellung erfolgt auch beispielsweise unter Benützung eines Pelletiertellers bzw. von Feuchtmischgeräten mit speziellen Rührarmen. Bevorzugt erzeugt man jedoch die Pellets durch Auftragen des Wirkstoffes oder einer Wirkstoffsuspension auf Starterkerne, die aus den bereits beschriebenen geeigneten Säuren bestehen, in Gegenwart eines Haftmittels. Geeignete Haftmittel sind Klebstofflösungen, wie Stärkekleister, Zuckersirup und Lösungen von Gelatine, Guar-Gummi, Celluloseäther (z. B. Methyl-, Äthyl-, Hydroxyäthyl-, Hydroxypropylmethylcellulose) oder Polyvinylpyrrolidon.The particles or pellets are, as already mentioned above, produced according to known methods, for example by means of coating machines according to the Merumeriza process from and acid Bromhexinpulver with the aid of adhesive solutions. The preparation is also carried out, for example, using a pelletizing plate or wet mixers with special Rührarmen. Preferably, however, the pellets are produced by applying the active ingredient or an active ingredient suspension to starter cores consisting of the already described suitable acids in the presence of an adhesive. Suitable adhesives are adhesive solutions such as starch gums, sugar syrup and solutions of gelatin, guar gum, cellulose ethers (eg methyl, ethyl, hydroxyethyl, hydroxypropylmethylcellulose) or polyvinylpyrrolidone.

Im einzelnen geht man bei einer bevorzugten Verfahrensmethode so vor, daß man ausgerundete Starterkerne von Weinsäure mit einem mittleren Durchmesser von 0,3-1 mm, vorzugsweise jedoch von 0,7 - 0,9 mm, in einem geeigneten Kessel gleichmäßig mit einer alkoholischen Polyvinylpyrrolidonlösung besprüht und mit Teilen einer Mischung aus 8 Teilen Bromhexin, 1 Teil Weinsäure und 1 Teil Talcum versetzt bis die Kügelchen wieder frei rollen. Nach dem Trocknen wird dieser Vorgang sooft wiederholt, bis die gesamte Mischung aufgetragen ist. Die entstehenden Bromhexin-Pellets haben eine Größe von 0,8 - 1,0 mm und bestehen vorzugsweise zu mehr als 90 % aus Wirkstoff und Säure. Es ist aber auch möglich, den Wirkstoff in der Klebstoff lösung zu lösen bzw. zu suspendieren und diese Lösung oder Suspension gleichmäßig auf die Oberfläche der Starterkerne aufzusprühen.Specifically, in a preferred process method, starting from rounded starter cores of tartaric acid with a mean diameter of 0.3-1 mm, but preferably from 0.7 to 0.9 mm, in a suitable vessel evenly with an alcoholic solution of polyvinylpyrrolidone sprayed and mixed with portions of a mixture of 8 parts of bromhexine, 1 part of tartaric acid and 1 part of talcum until the beads roll freely again. After drying, this process is repeated until the entire mixture is applied. The resulting bromhexine pellets have a size of 0.8-1.0 mm and are preferably more than 90% active and acid. But it is also possible to solve the active ingredient in the adhesive solution or to suspend and spray this solution or suspension evenly on the surface of the starter cores.

2AU12 Ί 2AU12 Ί

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Retardtabletten wird inta allgemeinen zuerst Bromhexin oder dessen Salze mit den genannten sauren Substanzen in den beschriebenen Molverhältnissen gemischt, feucht oder trocken granuliert, und nach Sieben und gegebenenfalls nach Zusatz weiterer Hilfsstoffe, z.B. Magnesiumstearat, zu Tabletten von beispielsweise 4 bis 13 mm Durchmesser verpreßt. Die so hergestellten.Tabletten wer den anschließend mit einem Lack überzogen, dessen Zusammensetzung später näher beschrieben wird.For the preparation of the prolonged-release tablets according to the invention inthe general first bromhexine or its salts with the said acidic substances in the described molar ratios are mixed, wet or dry granulated, and after screening and optionally after addition of further auxiliaries, e.g. Magnesium stearate, pressed into tablets of, for example, 4 to 13 mm in diameter. The tablets produced in this way are subsequently coated with a varnish whose composition will be described in detail later.

Umfangreiche in-vitro- und in-vivo-Versuche haben gezeigt, daß dem Diffusionslack eine wesentliche Bedeutung zukommt. Der auf den Retardformen aufgesprühte Lack darf sich im resorptionsfähigen Teil des Gastrointestinaltraktes nicht auflösen, die Hülle muß solange im Intestinaltrakt erhalten bleiben, bis der gesamte Wirkstoff herausdiffundiert ist. Die Hülle muß die im Kern befindliche Säure solange zurückhalten, bis das darin sich befindende Bromhexin gänzlich aufgelöst ist. Geht die Hülle vorzeitig in Lösung bzw. wird sie undicht, so dringt der im großen Überschuß vorhandene Darmsaft in das Innere der Bromhexin-Retardformen ein und neutralisiert die dort vorhandene Säure. Damit kann wegen der praktischen Unlöslichkeit des Bromhexins im pH-Bereich des Darmes kein Wirkstoff mehr in Lösung gehen und resorbiert werden. Die im Inneren der Retardformen vorhandene Säure, die sich in der diffundierenden Flüssigkeit auflöst, löst ihrerseits das Bromhexin auf und schleppt dieses durch die Membran. Durch die Steigerung der Durchlässigkeit der Diffusionsmembran im Intestinaltrakt wird in den tieferen Bezirken des Darmtraktes vermehrt saure Wirkstofflösung abgegeben. Damit wird die abnehmende Resorptionsgeschwindigkeit in tieferen Darmabschnitten durch das gesteigerte Angebot an diffundierter Wirkstofflösung ausgeglichen. Dieser Vorgang kann auch noch in anderer Weise elegant realisiert werden:Extensive in vitro and in vivo experiments have shown that the diffusion coating plays an essential role. The lacquer sprayed on the sustained-release molds must not dissolve in the resorbable part of the gastrointestinal tract, the envelope must remain intact in the intestinal tract until the entire active substance has diffused out. The shell must retain the acid present in the core until the bromhexine in it is completely dissolved. If the shell prematurely dissolves or becomes leaky, the intestinal juice, which is present in large excess, penetrates into the interior of the sustained-release forms of bromhexine and neutralizes the acid present there. Thus, because of the practical insolubility of the bromhexine in the pH range of the intestine, no active ingredient can go into solution and be resorbed. The acid present in the interior of the sustained release forms, which dissolves in the diffusing liquid, in turn dissolves the bromhexine and travels through the membrane. By increasing the permeability of the diffusion membrane in the intestinal tract is increasingly released in the deeper areas of the intestinal tract acidic drug solution. This compensates for the decreasing absorption rate in deeper sections of the intestine due to the increased supply of diffused active ingredient solution. This process can also be elegantly realized in other ways:

24 1 A 12 724 1 A 12 7

So besprüht man zunächst den bei der Herstellung des Granulates für die Diffusionstabletten bzw. für die Herstellung der Pellet! eingesetzten Säure-Starterkern mit einer Lösung eines retardierenden Lackes (siehe Beispiel 5). Damit wird erreicht, daß sich das Angebot an Säure zur Auflösung des Bromhexins nicht erschöpft bzw. bei Verwendung eines darmsaftlöslichen Lackes allmählich steigert.So you first sprayed in the production of the granules for the diffusion tablets or for the production of the pellet! used acid starter core with a solution of a retarding lacquer (see Example 5). This ensures that the supply of acid for the dissolution of the bromhexine is not exhausted or gradually increased when using a enterosoluble lacquer.

JEs war überraschend und absolut nicht vorhersehbar, daß die "aus der Zubereitung austretende saure Bromhexinlösung über längere Zeit resorbierbar bleibt, obgleich z. B. selbst mikronisiertes Bromhexin und mit Emulgatoren solubilisiertes Bromhexin, die in den Intestinaltrakt eingebracht wurden, praktisch keine Resorption zeigten.It was surprising and utterly unpredictable that the acid bromohexine solution leaving the preparation would remain absorbable for a long time, although, for example, even micronized bromhexine and emulsifier-solubilized bromhexin introduced into the intestinal tract showed virtually no absorption.

Ursache dieses unerwarteten Effekts könnte entweder eine auch in-vitro zu beobachtende übersättigte Bromhexin-Darmsaftlösung sein oder das Bromhexin fällt nach der Diffusion im Darmsaft annähernd molekulardispers aus und steht in dieser fein verteilten Form weiterhin zur Resorption zur Verfügung.Cause of this unexpected effect could either be observed in-vitro supersaturated bromhexin-intestinal juice solution or the bromhexine precipitates after diffusion in the intestinal juice approximately molecularly disperse and is in this finely divided form further for absorption available.

Grundsätzlich könnten die Dialysemembranen der Bromhexin-Arzneiformen aus den üblichen magen- und darmsaftunlöslichen Retardlacken wie Äthylcellulose, Acetylcellulose oder Lacksubstanζen auf Acrylat- bzw. Methacrylatbasis (bekannt unter den Handelsnaitjen Eudragit retard S und Eudragit retard L) bestehen. Da gelöstes Bromhexin jedoch unmittelbar nach Verlassen des Magens im obersten Darmabschnitt besonders rasch resorbiert wird, was zu hochschießenden Blutspiegelspitzen führen kann, andererseits· in den tieferen Darmabschnitten die Resorptionsgeschwindigkeit deutlich abnimmt, ist eine solche Retardhülle zur Schaffung von Arzneiformen mit langanhaltenden Blutspiegeln bei hoher Bioverfügbarkeit unbrauchbar.In principle, the dialysis membranes of the bromohexine dosage forms could consist of the usual stomach and intestinal juice-insoluble release coatings such as ethylcellulose, acetylcellulose or acrylate-based or methacrylate-based coating components (known under the trade names Eudragit retard S and Eudragit retard L). However, since dissolved bromhexin is absorbed particularly rapidly immediately after leaving the stomach in the uppermost intestinal section, which can lead to high blood levels, on the other hand · the absorption rate decreases markedly in the deeper intestine sections, such a sustained release cover is unsuitable for creating dosage forms with long-lasting blood levels with high bioavailability ,

Es wurde nun gefunden, daß man diese Nachteile dadurch vermeidet, daß man die Diffusionsmembran aus überwiegend darm-It has now been found that these disadvantages are avoided by using the diffusion membrane of predominantly intestinal

241412 7 - 10 - 60 920 18241412 7 - 10 - 60 920 18

saftlöslichen und magensaftunlösuchen* Lacken aufbaut. Dadurch erreicht man, daß der Wirkstoff zuerst verzögert und in den tieferen Darmabschnitten beschleunigt freigegeben wird»juice-soluble and magensaftunlösuchen * paints builds up. This ensures that the active ingredient is delayed first and released accelerated in the deeper intestinal sections »

Unter anderen hat sich eine Zusammensetzung von 50 Gewichtsprozent eines Methacrylsäure-Hethacrylsäureester-Mischpolymerisats (Säurezahl 180 - 200), bekannt unter dem Handelsnamen Eudragit S, und 50 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, bekannt unter dem Handelsnamen HP 55 (beides sog· darmsaftlösliche Lacke), als besonders vorteilhaft erwiesen· Man verwendet zum Besprühen der Arzneiformen z. B· . eine 10 bis 15 /»ige Lösung beider Komponenten. Obwohl eine derartige Umhüllung nur aus sog. darmsaftlöslichen Komponenten besteht, kommt es im resorptionsfähigen Teil des Intestinaltraktes überraschenderweise nicht zur Auflösung der Hülle. Daß derartige Hüllen überhaupt möglich, sogar in diesem Fall besonders geeignet sind, ist aus zwei Gründen überraschend:Among others, a composition of 50% by weight of a methacrylic acid-Hethacrylsäureester copolymer (acid number 180-200), known under the trade name Eudragit S, and 50 weight percent hydroxypropylmethylcellulose phthalate, known under the trade name HP 55 (both so-called juice-soluble paints), has been found to be particularly proven advantageous · It is used for spraying the dosage forms z. B ·. a 10 to 15% solution of both components. Although such an envelope consists only of so-called. Intestinal juice-soluble components, it surprisingly does not come to the dissolution of the shell in resorptionsfähigen part of the intestinal tract. That such shells are even possible, even in this case particularly suitable, is surprising for two reasons:

1, In der DE-PS 2 415 490 und der DE-AS 2 336 218 wird ausgeführt, daß zur Erzeugung einer stabilen Hülle ein Anteil von mindestens 30 bzw· 15 % in Magen- und Darmsaft unlöslicher Hüllenbestandteile notwendig sei.In DE-PS 2 415 490 and DE-AS 2 336 218 it is stated that in order to produce a stable shell, a proportion of at least 30 or 15 % in gastric and intestinal fluids of insoluble sheath constituents is necessary.

2. Es war nicht vorhersehbar, daß selbst bei 100 % darmsaft-C. löslichem Lack überhaupt eine Diffusion zustande kommt, da ja ständig Säure im Innern der Arzneiform gelöst wird und durch die Membran diffundiert.2. It was unpredictable that even at 100 % intestinal juice-C. Soluble lacquer diffusion occurs at all, since acid is constantly dissolved in the interior of the drug form and diffuses through the membrane.

Als darmsaftlösliche Lackkomponenten kommen neben den oben genannten alle sogenannten magensaftresistenten Lacke wie z· B. Celluloseacetatphthalat, Äthylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosesucciiiat, Celluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosehexahydrophthalat, Celluloseacetathexahydrophthalat, Hydroxypropylmethylcellulosetrimellitat oderAs enterosoluble lacquer components, in addition to the abovementioned all so-called enteric lacquers such as cellulose acetate phthalate, ethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose succinate, cellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose hexahydrophthalate, cellulose acetate hexahydrophthalate, hydroxypropylmethylcellulosetrimellitate or

4 1/ /4 1 //

Methacrylsäure-Methacrylsäurester-Mischpolymerisat (Säurezahl 300 bis 330, auch Eudragit L genannt) für sich oder in Gemischen miteinander in Frage.Methacrylic acid-methacrylic acid ester copolymer (acid number 300 to 330, also called Eudragit L) by itself or in mixtures with each other in question.

Man kann einen gewissen Teil der darmsaftlöslichen Lacke auch durch sowohl im Magen als auch im Darm unlösliche Lacke ersetzen ohne daß dadurch die optimal wirkende Retardform in ihrer Wirkung allzu große Einbußen erleidet. Als solche Lacke eignen sich J^acksubstanzen auf Acrylat-' bzw. Methacrylatbasis, die unter den Handelsnamen Eudragit retard S und Eudragit retard L bekannt sind Hierbei können die säure- und darmsaftunlöslichen Lackkomponenten bis zu 50 Gewichtsprozent, vorzugsweise bis zu 30 Gewichtsprozent betragen, im Falle von Äthylcellulose bis zu 14 Gewichtsprozent.It is also possible to replace some of the enterosoluble lacquers by lacquers which are insoluble both in the stomach and in the intestine without the optimally acting sustained-release form suffering too great losses in their effect. Acrylates or methacrylates which are known under the trade names Eudragit retard S and Eudragit retard L are suitable as such lacquers. The lacquer components which are insoluble in acid and intestinal juice can be up to 50 percent by weight, preferably up to 30 percent by weight Case of ethyl cellulose up to 14% by weight.

Zusammengefaßt kann festgestellt werden, daß die ungewöhnlichen Eigenschaften von Bromhexin (extrem starke pH-Abhängigkeit der Löslichkeit, nahezu unlöslich ab pH 4,0) einen spezifisch angepaßten Dialysemembrant^yp, der eine gewisse pH-abhängige Freigabe steuerung ermöglicht, erfordern. Die Zusammensetzung der Hülle wird so gewählt, daß sie im pH-Bereich bis 4,0 eine Freigabeverzögerung und darüber mit steigendem pH eine sich beschleunigende Wirkstofffreisetzung zeigt. Die Verweilzeit von Arzneimitteln und der pH-Wert im Magen und in den verschiedenen Darmabschnitten sind jedoch von Person zu Person und bei einer Person zu verschiedenen Zeiten stark unterschiedlich.In summary, it can be stated that the unusual properties of bromhexine (extremely strong pH dependence of the solubility, almost insoluble from pH 4.0) require a specifically adapted dialysis membrane, which allows some pH-dependent release control. The composition of the sheath is chosen to exhibit a release delay in the pH range to 4.0 and, thereafter, an accelerating drug release with increasing pH. However, the residence time of drugs and the pH in the stomach and in the various sections of the intestine vary greatly from person to person and in one person at different times.

Eine pH-Abhängigkeit der Freigabe hätte daher auch große Unterschiede im zeitlichen Verlauf der Blutspiegel zur Folge. Teilt man jedoch die Gesamtdosis an Bromhexin auf hunderte von selbstständigen, kleinen Retardformen auf, so wird eine statistisch gleichmäßige, weitgehend reproduzierbare Passage dieser Retardform durch den Magen-Darm-Trakt gewährleistet. Die Auswirkungen der Unterschiede im pH-Gefälle und der Magen-Darmmotilität bei den einzelnen Patienten auf den Bromhexin-Blutspiegelverlauf werden dadurch weitgehend ausgeglichen. Die Realisierung desA pH dependency of the release would therefore also result in great differences in the time course of blood levels. However, dividing the total dose of bromhexine to hundreds of self-contained, small sustained release forms, a statistically uniform, largely reproducible passage of this form of sustained release through the gastrointestinal tract is ensured. The effects of differences in the pH gradient and the gastrointestinal motility in the individual patients on the bromhexine blood level course are thereby largely compensated. The realization of the

241 A]2 7241 A] 2 7

Prinzips einer gewissen pH-abhängigen Freigabesteuerung favorisieren daher bei Bromhexin die Verwendung von sphäroiden Teilchen, wie ausgerundete Granulate oder Pellets vor bikonvexen, mit einer Dialysemembran überzogenen Tabletten.Principles of a certain pH-dependent release control therefore favor bromhexine in the use of spheroidal particles, such as rounded granules or pellets, in front of biconvex tablets coated with a dialysis membrane.

Die erfindungsgemäß genannten überzüge bzw. Umhüllungen können die üblichen Hilfsstoffe, wie Weichmacher, Netzmittel und Farbstoffe enthalten. Geeignet sind pharmakologisch unbedenkliche ,Weichmacher wie z. B. solche aus der Reihe der Phthalsäure-, Phosphorsäure- oder Zitronensäureester und Polyäthylenglykole, vorzugsweise wird Glycerintriacetat und Rizinusöl verwendet.The coatings or shells according to the invention may contain the customary auxiliaries, such as plasticizers, wetting agents and dyes. Suitable are pharmacologically acceptable, plasticizers such. For example, those from the series of phthalic acid, phosphoric acid or citric acid esters and polyethylene glycols, preferably glycerol triacetate and castor oil is used.

Das Aufbringen der Dialysemembran auf die Arzneiformen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Dies kann in einem rasch rotierenden Kessel oder im Wirbelschichtverfahren -durch Aufsprüher der die Diffusionsmembran bildenden Lacklösung erfolgen.The application of the dialysis membrane to the drug forms is carried out according to known methods. This can be done in a rapidly rotating vessel or fluidized bed process by spraying the diffusion membrane forming paint solution.

Der Dosisbereich für den Wirkstoff Bromhexin liegt zwischen 5 und 100 mg, vorzugsweise jedoch zwischen \5 bis 60 mg. Die nach den oben beschriebenen Verfahren vorzugsweise hergestellter sphäroiden Teilchen werden, nachdem sie mit einer Diffusionsmembran versehen sind, z. B. in Hartgelatine-Kapseln abgefüllt. Dabei ist es möglich, Pellets bzw. Teilchen verschiedener Verzögerungsstufen zu mischen und gegebenenfalls auch unverzögerte Wirkstoffteilchen bzw. -pellets als sogenannte Startdosis hinzuzufügen. Die Bromhexin-Retardteilchen können aber auch mit anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen gemischt und zu Tabletten verpreßt werden.The dose range for the active ingredient bromhexine is between 5 and 100 mg, but preferably between \ 5 to 60 mg. The spheroidal particles preferably prepared by the above-described methods, after being provided with a diffusion membrane, e.g. B. filled in hard gelatin capsules. It is possible to mix pellets or particles of different delay stages and, if appropriate, also to add undelayed active substance particles or pellets as a so-called starting dose. However, the bromohexine sustained release can also be mixed with other pharmaceutical excipients and compressed into tablets.

Dies ist bei Teilchen bzw. Pellets mit einem Durchmesser unter 1 mm ohne nennenswerte Beschädigung der Diffusionsmembran möglich. Eine solche Tablette zerfällt nach dem Einnehmen in wenigen Sekunden und gibt, wie die Kapseln, die sphäroiden Bromhexir Retardteilchen frei (Beispiel 10).This is possible with particles or pellets with a diameter of less than 1 mm without appreciable damage to the diffusion membrane. Such a tablet disintegrates in a few seconds after ingestion and, like the capsules, releases the spheroid bromhexirone sustained-release particles (Example 10).

24141Z /24141Z /

Durch die Auffindung der erfindungsgemäßen Bromhexin-Darreichungsformen wurden folgende Probleme überwunden:By finding the bromhexine dosage forms of the invention, the following problems have been overcome:

a) Es gelang die Schaffung eines Prinzips, durch welches Bromhexin überhaupt löslich und unabhängig in seiner Löslichkeit von den pH-Werten des Gastrointestinaltraktes wird.a) It has been possible to establish a principle by which bromhexine becomes soluble and independent in its solubility from the pH values of the gastrointestinal tract.

b) Es wurde eine Diffusionshülle gewählt, die die Säure vor dem ; vorzeitigen Abpuffern durch den im riesigen Überschuß vorhandenen Darmsaft über Stunden schützt. Die Hülle sorgt für das vollständige Austreten des gelösten Bromhexins aus den Retardpellets und gleicht die Unterschiede der Bromhexin-Resorptionsgeschwindigkeiten in den einzelnen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes durch eine zunächst verzögerte, dann sich beschleunigende Freigabe bei weiterem Vordringen in die tieferen Abschnitte des Intestinaltraktes aus; die gefundene Hülle bewirkt deshalb anstelle einer linearen Freigabe des Wirkstoffen eine pH-abhängige Freigabe. Durch die Verteilung des Wirkstoffes vorzugsweise auf viele hundert Retard-Einzeldosen, z. B. in Form von sphäroiden Teilchen bzw. Pellets oder ausgerundeten Granulaten werden die Auswirkungen der unterschiedlichen Verweilzeiten und des unterschiedlichen pH-Wertes im Gastrointestinaltrakt auf die Blutspiegel nivelliert.b) A diffusion sheath was chosen to remove the acid before; Protects premature buffers by the available in huge excess intestinal juice for hours. The shell ensures complete release of the dissolved bromhexine from the sustained-release pellets and compensates for the differences in bromhexine resorption rates in the individual sections of the gastrointestinal tract by an initially delayed, then accelerating release on further penetration into the deeper sections of the intestinal tract; the shell found therefore causes a pH-dependent release instead of a linear release of the active ingredients. Due to the distribution of the active ingredient preferably to many hundreds sustained release doses, z. B. in the form of spherical particles or pellets or rounded granules, the effects of different residence times and the different pH levels in the gastrointestinal tract are leveled to the blood levels.

Aus der Abbildung 1 geht hervor, wie sich die Blutspiegel bei den erfindungsgemäß beschriebenen Retardformen von einer unverzögerten Form unterscheiden. Als unverzögerte Form wurde eine saure Lösung von Bromhexin gewählt, als Retardform beispielhaft Bromhexin-Pellets nach Beispiel 7.Figure 1 shows how the blood levels in the retard forms described according to the invention differ from an instantaneous form. As an undelayed form, an acidic solution of bromhexine was selected, as a slow-release form by way of example bromhexine pellets according to Example 7.

Dargestellt sind die Mittelwertkurven von jeweils 8 Probanden. Die Blutplasmakonzentrationswerte von Bromhexin wurden nach entsprechender Aufarbeitung mittels Kapillar-Gaschromatographie bestimmt. Der Vergleich der Bromhexin-Plasmaspiegelverläufe nach peroraler Gabe von 30 mg Bromhexin als Lösung und der Pellet-Retardform zeigt, daß durch die Depotformulierung einShown are the mean curves of 8 subjects each. The blood plasma concentration values of bromhexine were determined after appropriate workup by capillary gas chromatography. The comparison of the bromhexine plasma levels after oral administration of 30 mg bromhexine as a solution and the pellet sustained release shows that the depot formulation

24 1412 724 1412 7

60 920 18 - 14 -60 920 18 - 14 -

um ca. 1 Stunde verzögerter Beginn der Resorption und eine Verschiebung des Plasmaspiegelmaximums von ca. 0,75 Std· . (Lösung) nach 3 Std. (Depot) erreicht wird. Me zwischen der 3. und 24· Stunde zum Teil deutlich höher liegenden Plasmaspiegel der Depotform beweisen, daß über viele Stunden eindeutig eine Resorption aus dem Darm stattfindet· Damit ist zum ersten Male der Beweis erbracht, daß trotz der praktischen Unlöslichkeit des Bromhexins im pH-Bereich des Intestinal trakt es durch geeignete Maßnahmen eine Resorption realisiert werden kann. ——about 1 hour delayed onset of absorption and a shift in the plasma peak maximum of about 0.75 hrs. (Solution) after 3 hours (depot) is reached. Me between 3 and 24 · hour partly significantly higher plasma levels of the depot form prove that for many hours clearly a resorption from the intestine takes place. This is the first evidence that despite the practical insolubility of bromhexine in the pH- The area of the intestinal tract can be resorbed by suitable measures. -

Pur Retardformen außerordentlich ungewöhnlich ist der Vergleich der Flächen (AUC) unter den PlasmaspiegelkurvenExceptionally unusual is the comparison of the areas (AUC) among the plasma level curves

(σ+ Sx):(σ + Sx):

0-12 Std, 0-24 Std. Lösung 71,6 + 24,4 88,1 + 26,40-12 h, 0-24 h. Solution 71.6 + 24.4 88.1 + 26.4

Depot 83,1 + 19,9 119,4 + 35,9Deposit 83.1 + 19.9 119.4 + 35.9

Bemerkenswerterweise ist somit die relative Bioverfügbarkeit der Depotform besser als die der normalerweise für eine Resorption als optimal geltende Wirkstofflösung!Remarkably, therefore, the relative bioavailability of the depot form is better than that of the drug solution normally considered optimal for absorption!

Die Realisierung eines funktionierenden Bromhexin-Depots verlangt die Wahl der optimalen Retardform, der optimalen Säure, der optimalen Säuremenge, der optimalen Hüllenzusammensetzung und der optimalen Hüllendicke. Die besondere Schwierigkeit besteht darin, daß sich diese 5 Parameter nicht unabhängig voneinander variieren lassen, sondern sich gegenseitig beeinflussen. - The realization of a functioning bromhexine depot requires the choice of the optimum sustained-release form, the optimal acidity, the optimum amount of acid, the optimum shell composition and the optimum shell thickness. The particular difficulty is that these 5 parameters can not be varied independently, but influence each other. -

Ausführungsbeispielembodiment

Die nachfolgenden Beispiele sollen das Wesen der Erfindung erläutern, ohne sie aber zu beschränken.The following examples are intended to illustrate the essence of the invention without, however, limiting it.

24U1224U12

- 15 Beispiel 1 - 15 Example 1

10 kg ausgerundete Weinsäure-Starterkerne einer Teilchengröße zwischen 0,6 und 0,8 mm werden in einem rotierenden Kessel mit einer 10%igen alkoholischen Polyvinylpyrrolidonlösung gleichmäßig befeuchtet, daraufhin wird solange ein fein pulverisiertes Gemisch aus Bromhexin 8 Teile JTalcum 2 Teile10 kg of rounded tartaric acid starter cores of a particle size between 0.6 and 0.8 mm are uniformly moistened in a rotating vessel with a 10% alcoholic solution of polyvinylpyrrolidone, then as long as a finely pulverized mixture of bromhexin 8 parts JTalcum 2 parts

eingestreut, bis die Pellets wieder frei laufen. Nach einer kurzen Trockenphase sprüht man wieder Kleberlösung und trägt danach weiteres Pulver ein. Insgesamt werden auf diese Weise 3 kg der Pulvermischung eingetragen, wozu ca. 2,8 kg Kleberlösung notwendig sind. Die entsprechenden Wirkstoffpellets sind zwischen 0,7 und 0,9 mm groß und enthalten ca. 18 % Bromhexin und 75 % Weinsäure. Die Pellets werden nach der letzten Pulverauftragung gut getrocknet.sprinkled until the pellets run free again. After a short drying phase, spray adhesive solution again and then add more powder. In total, 3 kg of the powder mixture are introduced in this way, for which about 2.8 kg of adhesive solution are necessary. The corresponding drug pellets are between 0.7 and 0.9 mm in size and contain about 18% bromhexine and 75% tartaric acid. The pellets are dried well after the last powder application.

Beispiel 2Example 2

30 kg nicht ausgerundete Zitronensäure-Starterkerne mit einer Teilchengröße von 0,5 bis 0,6 3 mm werden unter gleichen Bedingungen wie im Beispiel 1 angegeben mit 20 kg einer Pul- Vermischung aus 16 kg Bromhexinhydrochlorid und 4 kg Weinsäure auf eine Pelletgröße von 0,8 bis 1,12 mm gebracht. Als Starterkerne (jeweils 10 kg) wurden außerdem folgende Säuren und sauer reagierende Stoffe verwendet: Ascorbinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Natriumoder Kaliumhydrogensulfat, Mononatrium- oder Monokaliumsalze der genannten mehrbasischen organischen Säuren. Als Säurekomponente der aufzutragenden Mischung aus δ Teilen Bromhexin bzw. Bromhexin-Salz und 2 Teilen Säure werden neben Weinsäure, Zitronensäure ebenfalls die oben-genannten Säuren30 kg of unrounded citric acid starter cores having a particle size of 0.5 to 0.6 mm 3 are added under the same conditions as in Example 1 to 20 kg of a powder mixture of 16 kg of bromhexine hydrochloride and 4 kg of tartaric acid to a pellet size of 0, 8 to 1.12 mm brought. As starter cores (10 kg each), the following acids and acidic substances were also used: ascorbic acid, fumaric acid, malic acid, succinic acid, sodium or potassium hydrogen sulfate, monosodium or Monokaliumsalze said polybasic organic acids. As the acid component of the mixture to be applied of δ parts of bromohexine or bromohexine salt and 2 parts of acid in addition to tartaric acid, citric acid also the above-mentioned acids

24 UI 224 UI 2

- 16 -- 16 -

und Salze verwendet'. Außerdem können auch Mischungen dieser Stoffe als saure Komponente Verwendung finden. Das Verhältnis des auf die Kerne aufzutragenden Gemisches aus Bromhexin und sauer reagierender Komponente kann neben dem oben genannten von 8:2 auch folgende Werte aufweisen: 10:0, 9:1, 7:3, 6:4, 5:5, 4:6, 3:7, 2:8, 1:9.and salts used '. In addition, mixtures of these substances can be used as an acidic component. The ratio of the mixture of bromhexine and acid-reacting component to be applied to the cores may, in addition to the abovementioned value of 8: 2, also have the following values: 10: 0, 9: 1, 7: 3, 6: 4, 5: 5, 4: 6, 3: 7, 2: 8, 1: 9.

Beispiel 3Example 3

In einem Wirbelschichtgranuliergerät werden 10 kg Bromhexinpulver mit 22 kg Fumarsäurepulver gemischt. Mit Hilfe von 25 kg einer 5%igen Hydroxypropylmethylcellüloselösung (Methylenchlor id/Isopropanol) wird bei langsamem Sprühen ein Aufbaugranulat hergestellt. 90 % des getrockneten, kugelartigen Granulates liegen zwischen 0,6 und 1,0 mm. Der Gehalt an Bromhexin beträgt ca. 30 %.In a fluidized bed granulator, 10 kg of bromhexine powder are mixed with 22 kg of fumaric acid powder. With the help of 25 kg of a 5% hydroxypropylmethylcellulose solution (methylene chloride / isopropanol), a built-up granulate is prepared by slowly spraying. 90% of the dried, spherical granules are between 0.6 and 1.0 mm. The content of bromhexine is about 30%.

Anstelle von Fumarsäure finden auch Verwendung Zitronensäure, Ascorbinsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Mononatrium- und Monokaliumsalze der genannten mehrbasischen Sauren, Natrium- oder Kaliumhydrogensulfat. Der Gehalt an Bromhexin kann durch Änderung der Zusammensetzung der Mischung auch die folgenden Werte aufweisen: 5 %, 10 %, 20 %, 40 %, 50 %.Instead of fumaric acid also find use citric acid, ascorbic acid, tartaric acid, malic acid, succinic acid, monosodium and Monokaliumsalze said polybasic acids, sodium or potassium hydrogen sulfate. The content of bromhexine can also have the following values by changing the composition of the mixture: 5%, 10%, 20%, 40%, 50%.

Beispiel 4Example 4

15 kg Zuckerkügelchen mit einem Durchmesser von 0,6 - 0,8 mm werden in einem rotierenden Kessel mit einer 5%igen alkoholischen Hydroxypropylcelluloselösung gleichmäßig befeuchtet, daraufhin wird solange ein fein gepulvertes Gemisch aus15 kg of sugar globules with a diameter of 0.6 - 0.8 mm are uniformly moistened in a rotating vessel with a 5% alcoholic hydroxypropylcellulose solution, then a finely powdered mixture is made as long as possible

7 kg Bromhexincitrat, 2 kg Fumarsäure und 1 kg Talcum eingestreut, bis die Pellets wieder frei laufen. Nach Trocknen7 kg bromohexine citrate, 2 kg fumaric acid and 1 kg talcum interspersed until the pellets run free again. After drying

L-131L-131

4U12 74U12 7

und Befeuchten trägt man wiederum Pulver ein. Zum Auftragen des gesamten Pulvers benötigt man ca. 12 kg Kleberlösung. Nach gründlichem Trocknen und Sieben werden die Bromhexin-Wirkstoffpellets mit einem 1%igen Schutzfilm von Hydroxypropylmethy!cellulose versehen.and humidifying one again carries powder. To apply the entire powder you need about 12 kg adhesive solution. After thorough drying and sieving, the bromhexine drug pellets are provided with a 1% protective film of hydroxypropylmethylcellulose.

Beispiel 5Example 5

10 kg ausgerundete Weinsäure-Starterkerne einer Teilchengröße von 0,6 — 0,8 mm werden in einem rotierenden Kessel mit einer 12,5%igen alkoholischen Lösung eines Methacrylsäure-Metha-10 kg of rounded tartaric acid starter cores having a particle size of 0.6-0.8 mm are mixed in a rotary kettle with a 12.5% strength alcoholic solution of a methacrylic acid methane.

crylsäureester-Mischpolymerisats (Eudragit S ) besprüht. Insgesamt trägt man 1,5 % Lacktrockensubstanz auf. Die überzogenen Weinsäurepellets werden exakt nach Beispiel 1 mit Bromhexin und Talcum überzogen. Es wird soviel Pulver aufgetragen, daß der Wirkstoffgehalt 12 % beträgt;crylsäureester copolymer (Eudragit S) sprayed. Overall, you wear 1.5% lacquer dry substance. The coated tartaric acid pellets are coated exactly as in Example 1 with bromhexine and talcum. It is applied so much powder that the active ingredient content is 12%;

Beispiel 6Example 6

15 kg Bromhexinhydrochlorid, 55 kg Fumarsäure und 9 kg Polyvinylpyrrolidon werden 20 Minuten in einem Kubusmischer gemischt* Man fügt 0,4 kg Magnesiumstearat zu und gibt nach kurzen Mischen das Pulver über einen Walzenkompaktor, dem ein -Trockengranuliergerät mit Siebeinrichtung nachgeschaltet ist. Verwendung findet die Fraktion 0,63 bis Ί,0 mm. Feinere Anteile werden zurückgeführt und erneut verdichtet und gebrochen. Die abgesiebte Fraktion wird in einer Wirbelschichtapparatur durch Besprühen mit einer verdünnten Talcumpaste ausgerundet und anschließend mit einer 10%igen Lacklösung, bestehend aus Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Mischpolymerisat (Eudragit S^R) 8 Teile15 kg of bromhexine hydrochloride, 55 kg of fumaric acid and 9 kg of polyvinylpyrrolidone are mixed for 20 minutes in a cube mixer. 0.4 kg of magnesium stearate are added and, after brief mixing, the powder is passed through a roller compactor followed by a dry granulator with screening device. The fraction 0.63 to Ί, 0 mm is used. Finer fractions are returned and recompressed and refracted. The sieved fraction is rounded in a fluidized bed apparatus by spraying with a diluted Talcumpaste and then with a 10% paint solution consisting of methacrylic acid-methacrylic acid ester copolymer (Eudragit S ^R ) 8 parts

Z4 i 41 Z /Z4 i 41 Z /

Copolymerisat aus>. Acryl- und Methacrylsäureestern (Eudragit retard S*) 2 TeileCopolymer of>. Acrylic and methacrylic esters (Eudragit retard S *) 2 parts

in Isopropanol/Aceton 7:3 aufgesprüht. Bezogen auf das Granulat wird 8 % Lack und 1 % Polyäthylenglykol 6000 als Weichmacher aufgesprüht.in isopropanol / acetone 7: 3 sprayed. Based on the granules 8% paint and 1% polyethylene glycol 6000 is sprayed as a plasticizer.

In-vitro-Wirkstofffreigäbe Bromhexin:In vitro drug release bromhexine:

Bedingungen: USP XX-paddle-Methode, 100 Umdrehungen/Minute,Conditions: USP XX paddle method, 100 revolutions / minute,

37°C.37 ° C.

1. Stunde pH 1,2 USP-Magensaft 2-8. Stunde pH 5,5 Phosphat-Puffer1st hour pH 1.2 USP gastric juice 2-8. Hour pH 5.5 phosphate buffer

Die Freigaben wurden stets unter diesen Bedingungen durchgeführt.The releases were always carried out under these conditions.

Ergebnis:Result: Stundehour 25 %25% Bromhexinbromhexine 1.1. Stundehour 44 %44% Bromhexinbromhexine 2.Second Stundehour 59 %59% Bromhexinbromhexine 3.Third Stundehour 71 %71% Bromhexinbromhexine 4.4th Stundehour 80 %80% Bromhexinbromhexine 5.5th Stundehour 87 %87% Bromhexinbromhexine 6.6th Stundehour 93 %93% Bromhexinbromhexine 7.7th Stundehour 98 %98% Bromhexinbromhexine 8.8th. Beispiel 7Example 7

19 kg Bromhexin-Wirkstoffpellets nach Beispiel 1 werden in einem rasch umlaufenden Dragierkessel mit Schikanen mit einer19 kg bromohexine active ingredient pellets according to Example 1 are in a rapidly rotating coating pan with chicanes with a

Lösung vonSolution of

Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Methacrylic acid-methacrylic acid ester

Mischpolymerisat (Eudragit S ) 900 gCopolymer (Eudragit S) 900 g

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP 55^R)Hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (HP 55 ^R )

900 g900 g

22 4 14 12/4 14 12 / - 19 -- 19 - Stunde 12,5 %Hour 12.5% fürFor analoger Weise wurden auch Hüllen folgender ZusammensetzungSimilarly, envelopes of the following composition were Copolymerisat aus Acryl- und Methacrylsäure-Copolymer of acrylic and methacrylic acid hergestelltmanufactured Stunde 36,2 %Hour 36.2% die Pellets, die nach den Beispielen 1, 2 und 4the pellets according to Examples 1, 2 and 4 estern (Eudragit retard S^R)esters (Eudragit retard S ^R ) inin Stunde 59,6 %Hour 59.6% wurden, aufgesprüht:were sprayed on: Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Mischpoly-Methacrylic acid-methacrylic Mischpoly- 16,2 kg Isopropanol/Aceton 7:3 besprüht. Als Weichmacher16.2 kg of isopropanol / acetone 7: 3 sprayed. As a plasticizer Stunde 69,5 %Hour 69.5% A)A) merisat (Eudragit S)merisate (Eudragit S) 30 Teile30 parts wird 180 g Triacetin zugesetzt.180 g triacetin is added. Stunde 79,0 %Hour 79.0% Polyäthylenglykol 6000Polyethylene glycol 6000 Nach dem Trocknen erhält man folgende FreigabewerteAfter drying, the following release values are obtained Stunde 88,1 %Hour 88.1% Celluloseacetatphthalatcellulose acetate phthalate 60 Teile60 parts Bromhexin:bromhexine: Stunde 94,4 %Hour 94.4% Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HP 55 )Hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (HP 55) 10 Teile10 parts 1.1. Triacetintriacetin 30 Teile30 parts 2.Second B)B) ÄthylcellulosephthalatÄthylcellulosephthalat 60 Teile60 parts 3.Third der 2. und 3. Stunde ist eine deutliche Freigabebe-the second and third hour is a clear release Copolymerisat aus Acryl- und Methacrylsäure-Copolymer of acrylic and methacrylic acid 10 Teile10 parts 4.4th schleunigung erkennbar.acceleration recognizable. estern (Eudragit retard S )esters (Eudragit retard S) 70 Teile70 parts 5.5th InIn C)C) Triacetintriacetin 6.6th aufon 20 Teile20 parts 7.7th 10 Teile10 parts InIn

Lk \k\I ILk \ k \ I

- 20 - - 20 -

D) ÄthylcelluloseD) ethyl cellulose

Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat TriacetinHydroxypropylmethylcellulose succinate triacetin

10 Teile 80 Teile 10 Teile10 parts 80 parts 10 parts

Beispiel 8Example 8

12 kg Bromhexin-Wirkstoffpellets nach Beispiel 5 werden in _einem rasch umlaufenden Drageekessel mit Schikanen mit einer Lösung von Methacrylsäure-Methacrylsäureester-12 kg bromohexine active ingredient pellets according to Example 5 are in _einem rapid circulating Drageekessel with harassment with a solution of methacrylic acid-methacrylic

Mischpolymerisat (Eudragit S ) 720 gCopolymer (Eudragit S) 720 g

in 6,48 kg Isopropanol besprüht.sprayed in 6.48 kg of isopropanol.

Man erhält folgende Freigabewerte für Bromhexin:The following release values for bromhexine are obtained:

1.1. Stundehour 2.Second Stundehour 3.Third Stundehour 4.4th Stundehour 5.5th Stundehour 6.6th Stundehour 7.7th Stundehour 8.8th. Stundehour

3,2 %3.2%

14,5 %14.5%

35,1 %35.1%

58.0 % 74,8 % 85,3 %58.0% 74.8% 85.3%

94.1 % 100,0 %94.1% 100.0%

Infolge der Isolierung des Weinsäure-Starterkernes tritt bei diesen Retardpellets erst ab der dritten Stunde eine Freigabebeschleunigung ein. Pellets dieser Art eignen sich in besonderem Maße zur Mischung mit unverzögerten Starterpellets.As a result of the isolation of the tartaric acid starter nucleus occurs in these sustained release pellets only from the third hour onwards a release acceleration. Pellets of this type are particularly suitable for mixing with instantaneous starter pellets.

L-131L-131

Beispiel 9Example 9

Granulat nach Beispiel 3 wird nach Zumischung von O_f3 % Magnesiumstearat zu 6 mm bikonvexen, 100 mg schweren Tablettenkernen verpreßt.Granules according to Example 3 is compressed after admixture of O _f 3% magnesium stearate to 6 mm biconvex, 100 mg heavy tablet cores.

5 kg dieser Kerne werden in einem Drageekessel mit einer 10%igen Lösung (Aceton/Isopropanol) von .Copolymerisat aus Acryl- und Methacrylsäure-5 kg of these cores are in a Drageekessel with a 10% solution (acetone / isopropanol) of .Copolymer of acrylic and methacrylic acid-

estern (Eudragit.retard S^R) 25 Teileestern (Eudragit.retard S ^R ) 25 parts

Hydroxypropylmethylcellulosephthalathydroxypropyl methylcellulose

(KP 55^R) 65 Teile(KP 55 ^R ) 65 parts

Triacetin 10 TeileTriacetin 10 parts

besprüht. Man trägt 6,5 % Lacktrockensubstanz auf die Kerne auf und erhält folgende Freigabewerte:sprayed. Apply 6.5% dry lacquer substance to the cores and receive the following release values:

1. Stunde 15,5 %1st hour 15.5%

2. Stunde 35,3 %2nd hour 35.3%

3. Stunde 57,8 %3rd hour 57.8%

4. Stunde 70,0 %4th hour 70.0%

5. Stunde 78,7 %5th hour 78.7%

6. Stunde 85,3 %6th hour 85.3%

7. Stunde 89,2 %7th hour 89.2%

8. Stunde 93,4 %8th hour 93.4%

Obwohl diese Freigabewerte nahezu identisch sind mit den Werten der Pellets nach Beispiel 7 ergab die in-vivo-Prüfung dieser Retard-Tabletten stärker schwankende Bromhexin-Plasmaspiegel und eine im Vergleich zu den Pellets um ca. 25 % niedrigere relative Bioverfügbarkeit.Although these release levels are nearly identical to the values of the pellets of Example 7, in vivo testing of these sustained-release tablets revealed more fluctuating bromhexine plasma levels and a relative bioavailability of approximately 25% relative to the pellets.

24 U ] 2 Ί 24 U] 2 Ί

Beispiel 10Example 10

2 kg überzogene Bromhexin-Pellets nach Beispiel 6 werden mit 1,5 kg mikrokristalliner Cellulose, 0,4 kg Maisstärke und 0,1 kg Polyvinylpyrrolidon gemischt. Nach Zusatz von 20 g Magnesiumstearat wird noch für 5 Minuten nachgemischt. Aus der Mischung werden unter schwachem Preßdruck Tabletten gepreßt. Die Tabletten zerfallen in ca. 45 Sekunden; die _Bromhexin-Freigabe der einzelnen Retardpellets hat sich nur unwesentlich beschleunigt.2 kg of coated bromhexine pellets according to Example 6 are mixed with 1.5 kg of microcrystalline cellulose, 0.4 kg of corn starch and 0.1 kg of polyvinylpyrrolidone. After addition of 20 g of magnesium stearate is further mixed for 5 minutes. From the mixture tablets are pressed under low pressure. The tablets disintegrate in about 45 seconds; the _Bromhexin release of the individual slow-release pellets has accelerated only insignificantly.

Beispiel 11Example 11

1,5 kg Bromhexinhydrochlorid, 1,0 kg Milchzucker, 0,5 kg Polyvinylpyrrolidon und 6,9 kg Polyacrylsäure (Handelsname Carbopol 940) werden mit Alkohol befeuchtet und durch ein Sieb, Maschenweite 1,5 mm, granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 0,1 kg Magnesiumstearat zu und verpreßt das Granulat zu 9 mm-Matrix-Tabletten mit 200 mg Gewicht.1.5 kg of bromhexine hydrochloride, 1.0 kg of lactose, 0.5 kg of polyvinylpyrrolidone and 6.9 kg of polyacrylic acid (trade name Carbopol 940) are moistened with alcohol and granulated through a sieve, mesh size 1.5 mm. After drying, 0.1 kg of magnesium stearate is mixed in and the granules are pressed into 9 mm matrix tablets of 200 mg in weight.

Man erhält folgende Freigabewerte:The following clearance values are obtained:

1.1. Stundehour 26,2 %26.2% pHpH 1,21.2 2.Second Stundehour 29,7 %29.7% pHpH 5,55.5 3.Third Stundehour 30,9 %30.9% pHpH 5,55.5 4.4th Stundehour 32,1 %32.1% pHpH 5,55.5 8.8th. Stundehour 37,3 %37.3% pHpH 5,55.5

Claims (10)

— 60 920 18- 60 920 18 1. Verfahren zur Herstellung einer BromhexLn-Retardform, bestehend aus mit einem Überzug versehenen sphäroiden Teilchen oder Tabletten, gekennzeichnet dadurch, daß die sphäroiden Teilchen durch Auftragen von Bromhexin und/ oder dessen Salzen mit Säure bzw· saure Substanz auf Starterkerne aus einer Säure oder sauren Substanz bzw· auf neutrale Starterkerne in Gegenwart eines Haftmittel·* gewonnen werden und hernach die die Umhüllung bildende Lacklösung aufgesprüht wird bzw· Bromhexin und/oder dessen Salze mit sauren Substanzen granuliert, zu Tabletten verpreßt und die Tabletten mit einem Lack umhüllt werden, wobei in beiden Fällen der Lack aus 50 - 100 Gewichtsprozent säureunlöslichen, darmsaftlöslichen Lacken und aus 0-50 Gewichtsprozent eines magen- und darmsaftunlöslichen Copolymerisates aus Acryl- und Methacrylsäure-^ estern bzw. 86 bis 100 Gewichtsprozent säureunlöslichen, darmsaftlöslichen Lacken und 0-14 Gewichtsprozent Äthylcellulose besteht und der Hüllenanteil 2 bis 30 Gewichtsprozent, vorzugsweise jedoch 3 "bis 20 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gewicht der sphäroiden Teilchen bzw» Tabletten beträgt·1. A process for the preparation of a BromhexLn-sustained release form, consisting of coated spherical particles or tablets, characterized in that the spheroidal particles by applying bromhexine and / or its salts with acid or acidic substance on starter cores of an acid or acid Substance or neutral starter cores in the presence of an adhesive · * are obtained and then sprayed on the coating solution forming the coating or granulated bromhexine and / or its salts with acidic substances, pressed into tablets and the tablets are coated with a lacquer, wherein both cases of the paint from 50 to 100 weight percent acid-insoluble, enterosoluble paints and 0-50 weight percent of a stomach and intestinal juice insoluble copolymer of acrylic and methacrylic esters or 86 to 100 weight percent acid-insoluble, enterosoluble paints and 0-14 weight percent ethyl cellulose and the envelope from 2 to 30% by weight, but preferably from 3 to 20% by weight, based on the weight of the spheroid particles or tablets. 1-2 Tu _₂₃_1-2 Tu _ ₂₃ _ ErfindungganspruchErfindungganspruch 2· Verfahren zur Herstellung einer Bromhexin-Retardform nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß auf 1 Mol Bromhexin-Base bzw.2. A process for the preparation of a bromhexine sustained-release form according to item 1, characterized in that per mole of bromhexine base or Bromhexin-Salz bis zu 75 Mol Säure bzw. saure Substanz verwendet wird·Bromhexine salt is used up to 75 mol of acid or acidic substance Verfahren zur Herstellung einer Bromhexin-Retardform nach Punkt 1 und 2_S gekennzeichnet dadurch, daß die verwendete Gesamt-Wirkstoffdosis zwischen 5 und 100 mg Bromhexin bzw· Bromhexin-Salz liegt.A process for the preparation of a bromohexine sustained-release form according to point 1 and 2 _S, characterized in that the total active ingredient dose used is between 5 and 100 mg bromhexine or · bromhexine salt. 2ÄU12 72ÄU12 7 60 920 18 -24 -60 920 18 -24 - 4· Verfahren zur Herstellung einer Bromhexin-Retardform nach, einem der Punkte 1 bis 3» gekennzeichnet dadurch, daß die sphäroiden Teilchen in Form ausgerundeter Granulate oder in Porm von Pellets verwendet werden und einen Durchmesser von 0,1 bis 3 mm aufweisen.A process for the preparation of a bromohexine sustained-release form according to any one of items 1 to 3, characterized in that the spheroidal particles are used in the form of granules which are rounded or in the form of pellets and have a diameter of 0.1 to 3 mm. 5· Verfahren zur Herstellung einer Bromhexin-Retardform nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß die darmsaftlösuchen Lacke aus Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Mischpolymerisate (Säurezahl 180 bis 200), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Celluloseacetatphthalat, Äthylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat, Celluloseacetatsuccinat, Hydroxypropylmethylcellulosehexadrophthalat, Celluloseacetathexahydrophthalat, Hydroxypropy!methylcellulosetrimellitat, Methacrylsäure-Methacrylsäureester-Misehpolymerisat (Säurezahl 300 bis 330) für sich oder in Gemischen miteinander bestehen·A process for producing a bromohexine sustained-release form according to any one of items 1 to 4, characterized in that the intestinal dissolving varnishes of methacrylic acid-methacrylic ester copolymers (acid number 180 to 200), hydroxypropylmethylcellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, ethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose succinate, cellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose hexadrophthalate, cellulose acetate hexahydrophthalate , Hydroxypropyl methylcellulose trimellitate, methacrylic acid-methacrylic acid ester copolymer (acid number 300 to 330), either alone or in mixtures with one another 6. Verfahren zur Herstellung einer Bromhexin-Retardform nach Punkt 5, gekennzeichnet dadurch, daß der darmsaftlösliche Lack aus 50 Gewichtsprozent Methacrylsäure- r Methacrylsäureester-Mischpolymerisat (Säurezahl 180 bis 200) und aus 50 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylcellulosephthalat besteht·6. A method for producing a sustained-release bromhexine according to item 5, characterized in that the lacquer soluble in intestinal juice from 50 weight percent methacrylic acid r methacrylic copolymer (acid number 180 to 200), and from 50 weight percent hydroxypropyl methylcellulose phthalate consists · 7· Verfahren zur Herstellung einer Bromhexin-Retardform nach Punkt 1 und 4» gekennzeichnet dadurch, daß die sphäroiden Teilchen einen aus Säure oder saurer Substanz bestehenden zentralen Starterkern enthalten, welcher mit einer darmsaftlö suchen iackkoinponente versehen ist, auf den dann das Bromhexiix bzw· Bromhexin-Salz aufgetragen sind.7 · A process for the preparation of a bromhexine sustained-release form according to items 1 and 4, characterized in that the spheroidal particles contain a central starter nucleus consisting of acid or acidic substance, which is provided with a saccharose solubilizing agent, to which then the bromohexine or bromhexine Salt are applied. H12 7 _₂₅_ ^6092018 H12 7 _ ₂₅ _ ^6092018 8. Verfahren zur Herstellung einer Bromhexin-Retardform nach Punkt 1 bis 7» gekennzeichnet dadurch, daß die sphäroiden Teilchen in Hartgelatine-Kapseln abgefüllt v/erden·8. A process for the preparation of a bromhexine sustained-release form according to items 1 to 7, characterized in that the spheroid particles are filled into hard gelatine capsules. 9· Verfahren zur Herstellung einer Bromhexin-Retardform nach Punkt 1 bis 7» gekennzeichnet dadurch, daß die sphäroiden Teilchen, sofern sie einen Durchmesser von bis zu 1,5 mm aufweisen, mit üblichen Hilfsstoffen zu Tabletten verpreßt werden.9 · A process for the preparation of a bromhexine sustained-release form according to item 1 to 7 », characterized in that the spherical particles, if they have a diameter of up to 1.5 mm, are compressed with conventional excipients into tablets. 10. Verfahren zur Herstellung einer Bromhexin-Retardform nach Punkt 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß für den Starterkern und das aufzutragende Gemisch auch verschiedene sauer wirkende Stoffe verwendet werden.10. A process for the preparation of a bromhexine sustained-release form according to item 1 to 7, characterized in that different acidic substances are used for the starter core and the mixture to be applied. Hierzu 1 Seite ZeichnungenFor this 1 page drawings