DD202160A5 - METHOD FOR THE PRODUCTION OF AMMONIUM SALTS OF SUBSTITUTED 3,4-DIHYDRO-2H-1,2-BENZOTHIAZINE-1,1-DIOXIDES - Google Patents

Abstract

Ammoniumsalze substituierter 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxide der Formel I, worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, R einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest darstellt, R tief 1 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituiertenKohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet und Am+ das von einem pharmazeutisch verwendbaren Dieniederalkyl-, Di-(hydroxyniederalkyl)- oder Tri-(hydroxyniederalkyl)-amin abgeleitete Ammonium-Kation darstellt, haben gegenueber bekannten Salzen von Verbindungen der Formel II gewichtige Vorteile. Die neuen Salze werden hergestellt, indem man eine Saeure der Formel I oder ein Salz davon mit dem Amin Am-H (III) oder einem Salz davon umsetzt. Die neuen Ammoniumsalze der Formel I koennen Verwendung finden als Arzneimittelwirkstoffe in antiinflammatorischen Arzneimitteln.Ammonium salts of substituted 3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides of the formula I in which Ph represents an optionally substituted 1,2-phenylene radical, R represents an optionally substituted heteroaryl radical, R represents a hydrogen atom or a is substituted or unsubstituted hydrocarbon radical of aliphatic character and Am + is the ammonium cation derived from a pharmaceutically acceptable lower diene alkyl, di (hydroxy lower alkyl) or tri (hydroxy lower alkyl) amine, have significant advantages over known salts of Formula II compounds. The new salts are prepared by reacting an acid of the formula I or a salt thereof with the amine Am-H (III) or a salt thereof. The new ammonium salts of the formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in anti-inflammatory drugs.

Description

Berlin, 15. 6. 1982 . AP C 07 D / 236 741/6Berlin, June 15, 1982. AP C 07 D / 236 741/6

236 7Λ 1 6 '-'- ^6028911 236 7Λ 1 6'-'- ^6028911

Verfahren zur Herstellung von Ammoniumsalzen substituierter 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-i,1-dioxidenProcess for the preparation of ammonium salts of substituted 3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-i, 1-dioxides

Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Ammoniumsalzen substituierter 3i4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden mit wertvollen pharmakologisehen, insbesondere antiinf lammatorischen und analgetischen Eigenschaften. Sie werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise für die Behandlung entzündlicher Vorgänge verschiedener Aethiologien, insbesondere des rheumatischen Formenkreises, vor allem zur Behandlung akuter Schübe.The invention relates to a process for the preparation of ammonium salts of substituted 3i4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides with valuable pharmacological, in particular anti-inflammatory and analgesic properties. They are used as medicaments, for example for the treatment of inflammatory processes of various aethiologies, in particular of the rheumatic type, especially for the treatment of acute attacks.

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Die den neuen Ammoniumsalzen zugrundeliegenden freien Säuren der FormelThe new ammonium salts underlying free acids of the formula

f Ϊfor

I (H) I (H)

°2° 2

sind bekannt, auch einige iSalze derselben mit anorganischen Basen. So betrifft die US-PS 4 213 980 Säuren der Formel II, worin R einen gegebenenfalls substituierten Benzopyronrest darstellt, und deren "Salze von Metallen der Gruppen I und II des periodischen Systems, Ammoniumsalze sowie Salze mit organischen Basen, wie geeigneten Aminen, z. B. Aethylamin, Triethylamin, Diäthylaminoäthanol, Aethylendiamin, Benzyl-are known, including some iSalze the same with inorganic bases. Thus, U.S. Patent No. 4,213,980 relates to acids of the formula II in which R represents an optionally substituted benzopyrone radical and their salts of periodic system Group I and II metals, ammonium salts and organic base salts such as suitable amines, e.g. Ethylamine, triethylamine, diethylaminoethanol, ethylenediamine, benzyl

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amin, Prokain, Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, 1-Aethylpiperidin und 2-Piperidinoäthanol". Spezifisch beschrieben sind indes lediglich das Natrium-, Zink- und Kupfersalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid. Ferner betrifft die US-PS 3 591 584 Verbindungen der Formel II, worin R eine Vielzahl von Heteroarylresten bedeutet und "pharmazeutisch verwendbare Salze" derselben, wobei "Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesiumsalze und dgl." beispielhaft erwähnt werden, unter Hervorhebung der Natriumsalze. Auch ergibt sich aus den US-PS 3 822 258 und 3 868 367, daß Verbindungen der Formel II, worin Ph unsubstituiertes 1,2-Phenylen ist, R einen 4-R₃-5-R₂-Isoxazolyl-(3)-rest (US-PS 3 822 258) bzw. 3-R -4-R₂-lsoxazolyl-(5)-rest (US-PS 3 868 367) bedeutet und R^, R₂ und R~ Wasserstoff oder Alkyl darstellen, "Salze von Alkalimetallen, Erdalkalimetallen und Aminen" bilden, wobei als salzbildende Amine "Pyrrolidin und dergleichen" (US-PS 3 822 258) bzw. Triethanolamin (US-PS 3 868 367) erwähnt werden. Beschrieben ist jedoch lediglich das Natriumsalz von 4 Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-carboxamid-i,1-dioxid. Von der pauschalen Erwähnung von Triäthanolammoniumsalzen von 5-Isoxazolylverbindungen, von denen indes auch keine einzige beschrieben ist, abgesehen davon fehlt in der genannten und weiteren Druckschriften jeder Hinweis auf ein Diniederalkyl-,Dihydroxyniederalkyl)-oder Tri-(hydroxyniederalkyl)-amine als salzbildende Basen, Es fehlt im Stand der Technik auch jedweder Anhaltspunktι daß diese oder Salze von Säuren der Formel I mit irgendwelchen organischen Aminen den bekannten Metallsalzen gegenüber Vorteile aufweisen oder Nachteile derselben vermeiden könnten. Die Einsatzmöglichkeiten der Verbindungen der Formel II und ihrer derzeit bekannten Salze als antiinflammatorische Arzneimittelwirkstoffe werden nämlich durch ihre verlangsamte Resorption im Organismus nichtamine, procaine, pyrrolidine, piperidine, morpholine, 1-ethylpiperidine and 2-piperidinoethanol. "Specifically, however, only the sodium, zinc and copper salts of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-4H- 1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide Furthermore, US Pat. No. 3,591,584 relates to compounds of the formula II in which R is a plurality of heteroaryl radicals and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein "sodium, potassium, calcium, magnesium salts and the like" are exemplified, with emphasis given to sodium salts, and U.S. Patents 3,822,258 and 3,868,367 also disclose that compounds of the present invention are disclosed in U.S. Pat Formula II, wherein Ph is unsubstituted 1,2-phenylene, R is a 4-R ₃ -5-R ₂ -isoxazolyl (3) radical (U.S. Patent 3,822,258) and 3-R 4-R _2, respectively -lsoxazolyl- (5) radical (U.S. Patent 3,868,367) and R 1, R ₂ and R _{2 represent} hydrogen or alkyl, "form salts of alkali metals, alkaline earth metals and amines" using as salt-forming amines "pyrrolidine and the like " (U.S. Patent 3,822,258) and triethanolamine (U.S. Patent 3,868,367), respectively. However, only the sodium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2H-1,2-benzothiazine-carboxamide-i, 1-dioxide is described. Apart from the general reference to trihydanolammonium salts of 5-isoxazolyl compounds, none of which is described, any reference to a di-lower alkyl, dihydroxy-lower alkyl) or tri- (hydroxy-lower alkyl) -amine as salt-forming bases is missing in the cited and further references In the state of the art, there is also no indication whatsoever that these or salts of acids of the formula I with any organic amines have advantages over the known metal salts or could avoid disadvantages thereof. The potential uses of the compounds of formula II and their currently known salts as anti-inflammatory drugs are not due to their slow absorption in the organism

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unerheblich einschränkt. Dieser Nachteil der bekannten Verbindungen ist nach derzeitigem Erkenntnisstand auf unzureichende Löslichkeit der.freien Verbindungen der Formel II im sauren Milieu des Magens zurückzuführen. Die Resorption läßt sich auch durch Verabreichung einer bekannten Salzform nicht wesentlich beschleunigen, da diese bereits im Magen durch die Magensäure in die freie Säure überführt werden. Davon abgesehen, sind einige der bekannten Salze stark hygroskopisch, so daß sie nicht oder nur mit unvertretbarem Aufwand in eine stabile pharmazeutische Darreichungsform gebracht werden können.insignificantly restricts. This disadvantage of the known compounds is due to the current state of knowledge on insufficient solubility der.freie compounds of formula II in the acidic environment of the stomach. The absorption can not be significantly accelerated by administration of a known salt form, as these are already transferred in the stomach by the gastric acid into the free acid. Apart from that, some of the known salts are highly hygroscopic, so that they can not be brought or only with unreasonable effort in a stable pharmaceutical dosage form.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften,The aim of the invention is to provide novel compounds with valuable pharmacological properties,

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.The invention has for its object to find new compounds with valuable pharmacological properties and processes for their preparation.

Erfindungsgemäß werden neue Ammoniumsalze substituierter 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-i*1-dioxide der Formel IAccording to the invention, new ammonium salts of substituted 3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-i * 1-dioxides of the formula I

(D(D

hergestellt, worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, R einen ggf. substituierten He teroarylrest darstellt, R- Wasserstoff oder einen gegebe-where Ph is an optionally substituted 1,2-phenylene radical, R is an optionally substituted heteroaryl radical, R is hydrogen or a corresponding

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nenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet und Ant²⁷ das von einem pharmazeutisch verwendbaren Diniederalkyl-, Di-(hydroxyniederalkyl)- oder Tri«(hydroxyniederalkyl)-amin Am-H abgeleitete Ammonium-Kation darstellt·optionally substituted hydrocarbon radical of aliphatic character and Ant ^{27 represents} the ammonium cation derived from a pharmaceutically acceptable di-lower alkyl, di- (hydroxy-lower alkyl) or tri (hydroxy-lower alkyl) -amine Am-H

Als Substituenten eines 1,2-Phenylenrestes Ph kommen beispielsweise Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkanoyl, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro in Betracht·Suitable substituents of a 1,2-phenylene radical Ph include, for example, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyl, halogen, trifluoromethyl and / or nitro.

Der gegebenenfalls substituierte Heteroarylrest kann über ein beliebiges Kohlenstoffatom (C-Atom) gebunden sein und ist beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter, als Heteroatom(e) ein Sauerstoffatom, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom sowie zwei Stickstoffatome aufweisender 5-gliedriger oder als Heteroatomee) ein, zwei oder drei Stickstoffatome aufweisender 6-gliedriger monocyclischer oder als Heteroatom ein Sauerstoffatom aufweisender 10-gliedriger, aus zwei 6 Ringen aufgebauter bicyclischer Heteroarylrest·The optionally substituted heteroaryl radical can be bonded via any carbon atom (C atom) and is, for example, an optionally substituted 5-membered or heteroatom (e) an oxygen atom, an oxygen or sulfur atom and a nitrogen atom or a sulfur atom and two nitrogen atoms as heteroatom) one, two or three nitrogen atoms containing 6-membered monocyclic or as heteroatom one oxygen atom-containing 10-membered bicyclic heteroaryl radical made up of two 6 rings

Als Substituenten dieser Heteroarylreste kommen beispielsweise aliphatische Kohlenwasserstoffreste, gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, Acyl, gegebenenfalls substituiertes Amino und Trifluormethyl in Betracht· Ein als Heteroatom Sauerstoff aufweisender 10-gliedriger bicyclischer Heteroarylrest trägt zudem-an dem das Sauerstoffatom aufweisenden Ring stets eine Oxogruppe·Suitable substituents of these heteroaryl radicals include, for example, aliphatic hydrocarbon radicals, optionally etherified or esterified hydroxy, acyl, optionally substituted amino and trifluoromethyl. A 10-membered bicyclic heteroaryl radical having oxygen as the heteroatom additionally always carries an oxo group on the ring containing the oxygen atom.

Letzterer stellt somit einen Benzopyronrest dar und ist beispielsweise ein gegebenenfalls substituierter, in 4-, 6- oder vor allem 3- oder 7-Stellung gebundener 2-0xo-2H-1-benzopyranylrest oder in 3- oder in zweiter Linie 6- oder 7-Stellung gebundener 4-Oxo-4H-1-benzopyranylrest·The latter thus represents a benzopyrone radical and is, for example, an optionally substituted 2-0xo-2H-1-benzopyranyl radical bonded in the 4-, 6- or especially 3- or 7-position or in 6- or in the second line 6- or 7 Position bound 4-oxo-4H-1-benzopyranyl radical ·

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236 7 Λ 1 6 -₅-236 7 Λ 1 6 - ₅ -

Als monocyclische Ringsysteme der vorstehend definierten Art sind beispielsweise gegebenenfalls wie angegeben substituiertes Furyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl sowie Pyridazinyl zu nennen.Examples of suitable monocyclic ring systems of the type defined above are optionally substituted furyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl and pyridazinyl.

Aliphatisch^ Kohlenwasserstoffreste sind beispielsweise Niederalkyl oder an zwei benachbarte Kohlenstoffatome, insbesondere in 5,6-, 6,7- oder 7,8-Stellung oder in 3»4-Stellung eines 2-0xo-2H-1-benzopyran-7-ylrestes, gebundenes 3- oder 4-gliedriges Niederalkylen,Aliphatic hydrocarbon radicals are, for example, lower alkyl or to two adjacent carbon atoms, in particular in the 5,6-, 6,7- or 7,8-position or in the 3 4-position of a 2-0xo-2H-1-benzopyran-7-ylrestes , bound 3- or 4-membered lower alkylene,

Veräthertes Hydroxy ist beispielsweise Niederalkoxy oder an zwei benachbarte Kohlenstoffatome eines Benzopyronrestes, z. B. in 6,7-Stellung, gebundenes 3- oder 4-gliedriges Niede ra 1 ky 1 e ndi oxy.Etherified hydroxy is, for example, lower alkoxy or to two adjacent carbon atoms of a Benzopyronrestes, z. B. in 6,7-position, bound 3- or 4-membered Niede ra 1 ky 1 e ndi oxy.

Verestertes Hydroxy ist beispielsweise mit einer Mineralsäure oder einer Carbonsäure verestertes Hydroxy, wie Halogen, Niederalkanoyloxy oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Benzoyloxy,Esterified hydroxy is, for example, hydroxy esterified with a mineral acid or a carboxylic acid, such as halogen, lower alkanoyloxy or benzoyloxy optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl and / or nitro.

Substituierte Aminogruppen sind beispielsweise durch aliphatische Kohlenwasserstoffreste, z. B· Niederalkyl, oder Acyl, z# B, Niederalkanoyl, substituierte Aminogruppen, wie N-Mono- oder Ν,Ν-Diniederalkylenainino oder Niederalkanoylamino.Substituted amino groups are, for example, aliphatic hydrocarbon radicals, for. B · lower alkyl, or acyl, z # B, lower alkanoyl, substituted amino groups, such as N-mono- or Ν, Ν-di-lower alkylene amino or lower alkanoylamino.

Acyl ist beispielsweise Niederalkanoyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen und/oder Nitro substituiertes Benzoyl*Acyl is, for example, lower alkanoyl or benzoyl optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen and / or nitro

Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R₁ An optionally substituted hydrocarbon radical R ₁

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aliphatischen Charakters ist beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, wie Niederalkyl, Hydroxyniederalkyl oder Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkenyl oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiertes Phenylniederalkyl.is aliphatic, for example, optionally substituted lower alkyl, such as lower alkyl, hydroxy lower alkyl or lower alkoxy, lower alkenyl or optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl and / or nitro substituted phenyl.

Bevorzugte Reste R sind: unsubstituiertes oder in 2-Stellung durch Niederalkyl, in 5-, 6-, 7- und/oder 8-Stellung durch Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Halogen oder in 5>6-, 6,7- oder 7,8-Stellung durch Niederalkylen oder Niedeiv alkylendioxy substituiertes 4-Oxo-4H-1-benzopyran-3-yl> 2-Furyl, unsubstituiertes oder in 3-1 4-, 5- oder 6-Stellung oder 4- und 5-Stellung durch Niederalkyl oder in 5-Stellung durch Halogen oder Hydroxy substituiertes 2-Pyridyl, unsubstituiertes oder in 4- und/oder 5-Stellung durch Niederalkyl substituiertes 3-Isoxazolyl bzw· unsubstituiertes oder in 3- und/oder 4-Stellung durch Niederalkyl substituiertes 5-Isoxazolyl, unsubstituiertes oder in 4- und/oder 5-Stellung durch Niederalkyl substituiertes 2-Thiazolyl, 3-Isothiazolyl, unsubstituiertes oder in 5-Stellung durch Niederalkyl substituiertes 1,3»4-Thiadiazolyl-(2), 2-Pyrazinyl, unsubstituiertes oder in 4- und/oder 5-Stellung durch Niederalkyl substituiertes 2-Pyrimidinyl, 4-Pyrimidinyl sowie unsubstituiertes oder in 5-Stellung durch Niederalkyl oder in 6-Stellung durch Niederalkoxy substituiertes 3-Pyridazinyl.Preferred radicals R are: unsubstituted or in the 2-position by lower alkyl, in the 5-, 6-, 7- and / or 8-position by lower alkyl, lower alkoxy and / or halogen or in 5-> 6-, 6-7- or 7 8-position substituted by lower alkylene or lower alkylenedioxy substituted 4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl> 2-furyl, unsubstituted or in 3-1 4-, 5- or 6-position or 4- and 5-position 2-pyridyl substituted by lower alkyl or in the 5-position by halogen or hydroxy, 3-isoxazolyl unsubstituted or substituted by lower alkyl in the 4- and / or 5-position or by unsubstituted or substituted by lower alkyl in the 3- and / or 4-position Isoxazolyl, unsubstituted or substituted in 4 and / or 5-position by lower alkyl 2-thiazolyl, 3-isothiazolyl, unsubstituted or substituted in the 5-position by lower alkyl 1,3 »4-thiadiazolyl- (2), 2-pyrazinyl, unsubstituted or substituted in the 4- and / or 5-position by lower alkyl 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl and unsubstit 3-pyridazinyl substituted or lower in 5-position by lower alkyl or lower in 6-position by lower alkoxy.

Vor- und nachstehend haben die allgemeinen Begriffe folgende Bedeutung:Above and below, the general terms have the following meanings:

Niedere Reste enthalten beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome,Lower radicals contain, for example, up to 7, especially up to 4 carbon atoms,

Niederalkyl ist beispielsweise Methyl, Aethyl, Propyl, Isopro pyl, η-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner n-Pentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder n-Heptyl,Lower alkyl is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore n-pentyl, n-hexyl, isohexyl or n-heptyl,

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Niederalkylen ist beispielsweise 1,3-Propylen, 1,4-Butylen oder 1,5-Pentylen.Lower alkylene is, for example, 1,3-propylene, 1,4-butylene or 1,5-pentylene.

Phenylniederalkyl ist beispielsweise Benzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl oder 3-Phenylpropyl.Phenyl-lower alkyl is, for example, benzyl, 1- or 2-phenylethyl or 3-phenylpropyl.

Niederalkoxy ist beispielsweise Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy oder n-Butyloxy.Lower alkoxy is, for example, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy or n-butyloxy.

Niederalkoxyniederalkyl ist beispielsweise 2-Methoxyäthyl oder 2-Aethoxyäthyl, während Hydroxyniederalkyl insbesondere 2-Hydroxyäthyl oder 3-Hydroxypropyl bedeutet, Niederalkylendioxy ist beispielsweise 1,2-Aethylendioxy, 1,3-Propylendioxy oder Methylendioxy.Lower alkoxy-lower alkyl is, for example, 2-methoxyethyl or 2-ethoxyethyl, while hydroxy-lower alkyl particularly denotes 2-hydroxyethyl or 3-hydroxypropyl, lower-alkylenedioxy is, for example, 1,2-ethylenedioxy, 1,3-propylenedioxy or methylenedioxy.

Niederalkanoyl ist beispielsweise Acetyl, Propionyl, Bütyryl, Isobutyryl, Valeroyl oder Pivaloyl.Lower alkanoyl is, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeroyl or pivaloyl.

Niederalkanoyloxy ist beispielsweise Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Isobutyryloxy, Valeroyloxy oder Pivaloyloxy.Lower alkanoyloxy is, for example, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeroyloxy or pivaloyloxy.

Niederalkanoylamino ist beispielsweise Acetamino, Propionylaraino oder Butyrylamino.Lower alkanoylamino is, for example, acetamino, propionylaraino or butyrylamino.

N-Mono- oder N,N-Diniederalkylamino ist beispielsweise N-Methyl-, Ν,Ν-Dimethyl- oder N,N-Diäthylamino.N-mono or N, N-di-lower alkylamino is, for example, N-methyl-, Ν, Ν-dimethyl- or N, N-diethylamino.

Diniederalkylammoniura AoT" ist beispielsweise Di-Cp-C.-alkylamraonium, wie Diäthylammonium.Diniederalkylammoniura AoT "is, for example, di-Cp-C.-alkylamraonium, such as diethylammonium.

Di-(hydroxyniederalkyl )-bzw# Tri-( hydroxyniederalkyl)-ammonium Anr-' ist beispielsweise Di-(2-hydroxy-C₂C_i!,-Alkyl )- bzw· Tri-(2-hydroxy-CoC.-alkyl)-ammonium, wie Diäthanolammonium oder vor allem Triäthanolammonium, oder 2,2,2-Tri(hydroxy)-te rt♦-butylammonium.Di- (hydroxy lower alkyl) -bzw # tri- (hydroxy-lower alkyl) ammonium ANR 'is for example di- (2-hydroxy-C ₂ C _{i, alkyl!)} - or · tri- (2-hydroxy-alkyl-CoC. ) -ammonium, such as diethanolammonium or especially triethanolammonium, or 2,2,2-tri (hydroxy) -te rt ♦ -butylammonium.

Die erfindungsgemäß hergestellten Ammoniumsalze der Formel I sind neu. Sie weisen auch nicht vorhersehbare Vorteile auf.The ammonium salts of the formula I prepared according to the invention are novel. They also have unpredictable advantages.

Insbesondere werden die Ammoniumsalze der Formel I wesentlich schneller und besser resorbiert als die bekannten Salze. Dies kann beispielsweise anhand der für einen bestimmten Therapieerfolg erforderlichen peroralen Dosen dokumentiert werden. So wurde beispielsweise festgestellt,In particular, the ammonium salts of the formula I are absorbed much faster and better than the known salts. This can be documented, for example, on the basis of the peroral doses required for a particular therapeutic success. For example, it was found

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236 741 6 -β-236 741 6 -β-

daß das Triäthanolammoniumsalz dea 4-Hydi.^!oxy-»2~fliethyl,N~ (4-oxo-4H-l-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzot1aiazin-3-carboxamid-1,1-dioxides im Kaolin-Pfotenoedem der Ratte sowie im Phenyl-p-benzochinon-Writhingsyndrom der Maus bei wesentlich geringeren Dosen als das bekannte Natriumsalz-Monohydrat therapeutisch wirksam ist. Im Gegensatz zu letztgenannten ist es auch nicht hygroskopisch.that the triethanolammonium salt dea 4-Hydi. ^! Oxy- »2 ~ fliethyl, N ~ (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzot1aiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides in kaolin paw soil of the rat and in the Phenyl-p-benzoquinone writhing syndrome is therapeutically effective at much lower doses than the known sodium salt monohydrate. In contrast to the latter, it is also not hygroscopic.

Die neuen Ammoniumsalze sind dementsprechend vorzüglich geeignet als Antiinflammatorika und/oder Analgetika bei entzündlichen Vorgängen verschiedener Aethiologie, insbesondere des rheumatischen Formenkreises, vor allem zur Behandlung akuter Schübe,The new ammonium salts are accordingly excellently suitable as anti-inflammatory agents and / or analgesics in inflammatory processes of various aethiologies, in particular of the rheumatic type, especially for the treatment of acute thrusts,

Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I, worin Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkanoyl, Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, R ein gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Hydroxy, Benzoylöxyreste, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkanoyl substituiertes Amino substituierter, als Heteroatomee) ein Sauerstoffatom, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom sowie zwei Stickstoffatome aufweisender 5-gliedriger oder als Heteroatomee) ein, zwei oder drei Stickstoffatome aufweisender 6-gliedriger monocyclischer Heteroarylrest oder ein gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Hydroxy, Benzoylöxyreste, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkanoyl substituiertes Amino und/oder an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen im carbocyclischen Ring durch Niederalkylen oder Niederalkylendioxy substituierter, als Heteroatom ein Sauerstoffatom aufweisender 10-gliedriger, aus zwei 6-Ringen aufgebauter, im sauerstoffhaltigen Ring Oxo aufweisenderThe invention relates, in particular, to compounds of the formula I in which Ph is a 1,2-phenylene radical which is unsubstituted or substituted by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyl, halogen, nitro and / or trifluoromethyl, R is optionally lower alkyl, lower alkoxy, halogen, lower alkanoyloxy, hydroxy, Benzoylöxyreste, optionally substituted by lower alkyl or lower alkanoyl-substituted amino, as heteroatom) an oxygen atom, an oxygen or sulfur atom and a nitrogen atom or a sulfur atom and two nitrogen atoms containing 5-membered or heteroatom) one, two or three nitrogen atoms having 6-membered monocyclic Heteroaryl radical or an optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, lower alkanoyloxy, hydroxy, benzoylxy, optionally substituted by lower alkyl or lower alkanoyl-substituted amino and / or on two adjacent carbon atoms in the carbocyclic ring by lower alkylene or lower alkyl endioxy-substituted, as a heteroatom an oxygen atom-containing 10-membered, constructed of two 6-rings, in the oxygen-containing ring oxo exhibiting

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2367 41 6.9.2367 41 6.9.

bicyclischer Heteroarylrest ist und R₁ Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder einen Phenylniederalkylrest darstellt, wobei in Benzoyl- und Phenylniederalkylgruppen das Phenyl durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiert sein kann.bicyclic heteroaryl radical and R _{1 represents} hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or a phenyl-lower alkyl radical, wherein in benzoyl and phenyl-lower alkyl groups, the phenyl may be substituted by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, trifluoromethyl and / or nitro.

Die Erfindung betrifft besonders Verbindungen der Formel I, worin Ph einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy oder Aethoxy, Halogen bis Atomnummer 35, wie Qhlor, Nitro oder Trifluormethyl substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, R Furyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder 4-0xo-4H- bzw. 2-0xo-2H-lbenzopyranyl bedeutet, welches unsubstituiert oder durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Halogen bis Atomnummer 35# wie Chlor, Niederalkanoyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetoxy, Hydroxy, Amino, N-Mono- oder Ν,Ν-Diniederalkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, wie Dirnethylamino, Niederalkanoylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Acetylamino, und/oder, im Falle von 4-Oxo-4H- bzw. 2-Oxo-2H-l-benzopyranyl, an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen durch Niederalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen, oder Niederalkylendioxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylendioxy oder 1,2-Aethylendioxy, substituiert sein kann, und R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl oder Aethyl bedeutet.The invention more particularly relates to compounds of formula I wherein Ph is a substituted or unsubstituted or lower alkyl having up to 4 carbon atoms, such as methyl, lower alkoxy having up to 4 carbon atoms, such as methoxy or ethoxy, halogen to atomic number 35, such as quinone, nitro or trifluoromethyl , 2-phenylene, R furyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl or 4-0xo-4H- or 2-0xo-2H-lbenzopyranyl which is unsubstituted or by lower alkyl having up to 4 carbon atoms, such as methyl, lower alkoxy having up to 4 carbon atoms, such as methoxy, halogen to atomic number 35 # such as chlorine, lower alkanoyloxy having up to 4 carbon atoms, such as acetoxy, hydroxy, amino, N-mono- or Ν, Din-di-lower alkylamino with bis to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, such as dimethylamino, lower alkanoylamino having up to 4 carbon atoms, such as acetylamino, and / or, in the case of 4-oxo-4H- or 2-oxo-2H-1-benzopyranyl, to two i adjacent carbon atoms by lower alkylene having up to 4 carbon atoms, such as 1,3-propylene or 1,4-butylene, or lower alkylenedioxy having up to 4 carbon atoms, such as methylenedioxy or 1,2-Aethylendioxy, and R _{1 is} hydrogen or Lower alkyl having up to 4 carbon atoms, such as methyl or ethyl means.

Die Erfindung betrifft ganz besonders Verbindungen der Formel I, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Niederalkoxy mit bis zuThe invention more particularly relates to compounds of the formula I wherein Ph is optionally substituted by lower alkyl having up to 4 carbon atoms, e.g. As methyl, lower alkoxy with up to

IO §89 11IO §89 11

2 367 41 6 _a,_M 2 367 41 6 _a , _M

4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Halogen bis Atomnummer 35, z. B. Chlor, Trifluormethyl oder Nitro monosubstituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R₁ Wasserstoff oder vor allem Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl oder Aethyl, bedeutet, und R f'uryl, wie 2-Furyl, gegebenenfalls in 3- und/oder 4- bzw. 4- und/oder 5-Stellung durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, mono- oder disubstituiertes Isoxazolyl, wie 5-Methyl-3-isoxazolyl oder 3-Methyl-5-isoxazolyl, gegebenenfalls in 4- und/oder 5-Stellung durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, substituiertes Thiazolyl, wie 2-Thiazolyl, 4-Methyl-2-thiazolyl oder 4,5-Dimethyl-2-thiazolyl, Isothiazolyl, wie 3-Isothiazolyl, gegebenenfalls in 5-Stellung durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, substituiertes Thiadiazolyl, wie 1,3,4-Thiadiazolyl-(2) oder 5-Methyl-2-thiadiazolyl, gegebenenfalls in 3-, 4-, 5-, 6- oder 4- und 5-Stellung durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl oder in 5-Stellung durch Halogen der Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor oder Brom, oder Hydroxy substituiertes Pyridyl, wie 2-Pyridyl, 3-, 4-, 5- oder 6-Methyl-2-pyridyl, 5-Chlor- oder 5-Brom-2-pyridyl oder 3-Hydroxy-2-pyridyl, Pyrazinyl, wie 2-Pyrazinyl, gegebenenfalls in 5-Stellung durch Niederalkyl oder in 6-Stellung durch jeweils Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl oder Methoxy, substituiertes Pyridazinyl, wie 5-Methyl-3-pyridazinyl oder 6-Methoxy-3-pyridazinyl, gegebenenfalls in 4-und/oder 5-Stellung durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, substituiertes Pyrimidinyl, wie 2- oder 4-Pyrimidinyl oder 4,5-Dimethyl-2-pyrimidinyl, gegebenenfalls in 3- und/oder 4-Stellung durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Niederalkyl und/oder Niederalkoxy, 3- oder 4-gliedriges Niederalkylen bzw· Niederalkylendioxy, z. B. 1,3-Propylen, 1,4-Butylen, Methylendioxy oder4 carbon atoms, z. Methoxy, halogen to atomic number 35, e.g. As chlorine, trifluoromethyl or nitro monosubstituted 1,2-phenylene, R _{1 is} hydrogen or especially lower alkyl having up to 4 carbon atoms, for. As methyl or ethyl, and R is f'uryl, such as 2-furyl, optionally in the 3- and / or 4- or 4- and / or 5-position by lower alkyl having up to and with 4 C-atoms, such as Methyl, mono- or disubstituted isoxazolyl, such as 5-methyl-3-isoxazolyl or 3-methyl-5-isoxazolyl, optionally substituted in the 4- and / or 5-position by lower alkyl having up to and with 4 C atoms, such as methyl Thiazolyl, such as 2-thiazolyl, 4-methyl-2-thiazolyl or 4,5-dimethyl-2-thiazolyl, isothiazolyl, such as 3-isothiazolyl, optionally in the 5-position by lower alkyl having bis and 4 C atoms, such as methyl , substituted thiadiazolyl, such as 1,3,4-thiadiazolyl- (2) or 5-methyl-2-thiadiazolyl, optionally in the 3-, 4-, 5-, 6- or 4- and 5-position by lower alkyl with bis and with 4 C atoms, such as methyl or in the 5-position by halogen of the atomic number to and with 35, such as chlorine or bromine, or hydroxy-substituted pyridyl, such as 2-pyridyl, 3-, 4-, 5- or 6-methyl 2-pyridyl, 5-chloro- or 5-bromo-2-pyridyl or 3-hy hydroxy-2-pyridyl, pyrazinyl, such as 2-pyrazinyl, optionally in the 5-position by lower alkyl or in the 6-position by each lower alkoxy with up to and with 4 C atoms, such as methyl or methoxy, substituted pyridazinyl, such as 5-methyl- 3-pyridazinyl or 6-methoxy-3-pyridazinyl, optionally in the 4 and / or 5-position by lower alkyl having up to and with 4 C atoms, such as methyl, substituted pyrimidinyl, such as 2- or 4-pyrimidinyl or 4,5 -Dimethyl-2-pyrimidinyl, optionally in the 3- and / or 4-position by lower alkyl and / or lower alkoxy having up to and with 4 C atoms, such as lower alkyl and / or lower alkoxy, 3- or 4-membered lower alkylene or · lower alkylenedioxy, z. As 1,3-propylene, 1,4-butylene, methylenedioxy or

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236 7 Λ 1 6236 7 Λ 1 6

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1,2-Aethylendioxy, oder in 4-Stellung durch Hydroxy substituiertes 2-Oxo-2H-1-benzopyran-7-yl oder gegebenenfalls im Pyranteil durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, und/oder im Benzoteil durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, und/oder Halogen der Atomnummer bis und mit 35» wie Chlor, oder an zwei benachbarten C-Atomen durch 3- oder 4-gliedriges Niederalkylen bzw. Niederalkylendioxy, wie 1,3-Propylen oder Aethylendioxy, substituiertes 4-Oxo-4H-1-benzopyran-3-yl bedeutet.1,2-Aethylendioxy, or in the 4-position by hydroxy-substituted 2-oxo-2H-1-benzopyran-7-yl or optionally in the pyran moiety by lower alkyl with up to and with 4 C-atoms, such as methyl, and / or in the benzo portion by lower alkyl having up to and with 4 C atoms, such as methyl, lower alkoxy having up to and including 4 C atoms, such as methoxy, and / or halogen of the atomic number up to and including 35, such as chlorine, or on two adjacent C atoms by 3 or 4-membered lower alkylene or lower alkylenedioxy, such as 1,3-propylene or ethylenedioxy, substituted 4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl.

Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I, worin R- Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, Ph unsubstituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, und R entweder im Benzoteil gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, und/oder Halogen der Atomnummer bis und mit 35» wie Chlor, mono- oder disubstituiertes oder an zwei benachbarte C-Atome, vorzugsweise in 6,7-Stellung gebundenes, 3- bis 4-gliedriges Niederalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie 1,3-Propylen, disubstituiertes 4-Oxo-4H-1-benzopyran-3-yl bedeutet, oder andererseits 2-Thiazolyl, 5-Methyl-3-isoxyzolyl oder 2-Pyridyl darstellt.More particularly, the invention relates to compounds of formula I wherein R is lower alkyl having up to 4 carbon atoms, such as methyl, Ph is unsubstituted 1,2-phenylene, and R is either in the benzo moiety, optionally lower alkyl having up to 4 carbon atoms, such as methyl Lower alkoxy having up to and including 4 C atoms, such as methoxy, and / or halogen of the atomic number up to and including 3 ', such as chlorine, mono- or disubstituted or bonded to two adjacent C atoms, preferably in the 6,7-position - to 4-membered lower alkylene having up to 4 carbon atoms, such as 1,3-propylene, disubstituted 4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl, or on the other hand 2-thiazolyl, 5-methyl-3-isoxycolyl or 2 Pyridyl represents.

Die Erfindung betrifft jeweils vorzugsweise diejenigen der vorstehend definierten Verbindungen, worin AiO^Di-C₂-C.-alkylammonium, Di-(2-hydroxy-C «-C.-alkyl)-ammonium, 2,2,2-Tri-(hydroxy)-tert.-butylammonium, oder Tri-(2-hydroxy-C^C^,-alkyl)-ammonium, vorzugsweise Diäthylammonium, Diäthanoiammonium oder ganz besonders Triäthanolammonium bedeutet.The invention relates in each case preferably to those of the compounds defined above, wherein AiO ^ Di-C ₂ -C . alkylammonium, di- (2-hydroxy-C 1 -C 4 -alkyl) -ammonium, 2,2,2-tri (hydroxy) -tert-butylammonium, or tri (2-hydroxy-C 1 -C 4) , -alkyl) -ammonium, preferably diethylammonium, diethanolammonium or very particularly triethanolammonium.

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236 7 Λ 1 6 ' -ΐ2-236 7 Λ 1 6 '-ΐ2-

Die Erfindung betrifft in allererster Linie Verbindungen der Formel I, worin Ph unsubstituiertes 1,2-Phenylen ist, R₂ Methyl bedeutet und R 4~Oxo-4H-1-benzopyran-3-yl, 2-Thiazolyl, 5-Methyl-3-isoxazolyl oder 2-Pyridyl darstellt und AnM für Tri ät hano lammonium steht·The invention relates, first and foremost, to compounds of the formula I in which Ph is unsubstituted 1,2-phenylene, R _{2 is} methyl and R 4 is oxo-4H-1-benzopyran-3-yl, 2-thiazolyl, 5-methyl-3 represents isoxazolyl or 2-pyridyl and AnM stands for triethanolammonium

Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I,The invention relates in particular to the compounds of the formula I mentioned in the examples,

Die neuen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise indem man eine Verbindung der Formel IIThe novel compounds of the formula I can be prepared by methods known per se, for example by reacting a compound of the formula II

OH OOH O

.L /C-NH-R / ^X.L / C-NH-R / X

Ph I (II)Ph I (II)

S ^R1S ^R 1

oder ein Salz davon mit einem Diniederalkyl-, D-(hydroxyniederalkyl)- oder Tri-(hydroxyniederalkyl)-amin der Formel (III) oder einem Salz davon umsetzt.or a salt thereof with a di-lower alkyl-, D- (hydroxy-lower alkyl) - or tri- (hydroxy-lower alkyl) -amine of the formula (III) or a salt thereof.

Verfahrensgemäß verwendbare Salze von Verbindungen der Formel II sind insbesondere Salze mit Basen, die aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden können, beispielsweise flüchtiger oder schwächer sind als das Amin der Formel III oder mit der betreffenden Verbindung der Formel II leicht lösliche Salze bilden als dieses, z, B. anorganische Salze, wie Ammoniumsalze mit Ammoniak, ebenso Metallsalze, die bei der Umsetzung mit einem geeigneten Salz des Amins der Formel III schwerlösliche Salze bilden, wie Calciumsalze.Salts of compounds of the formula II which can be used according to the process are, in particular, salts with bases which can be removed from the reaction mixture, for example more volatile or weaker than the amine of the formula III or form slightly soluble salts with the compound of the formula II in question, z, As inorganic salts, such as ammonium salts with ammonia, as well as metal salts which form sparingly soluble salts in the reaction with a suitable salt of the amine of formula III, such as calcium salts.

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236741. 6 _„_236741. 6 _ "_

Verfahrensgemäß verwendbare Salze von Aminen der Formel III sind beispielsweise Salze derselben mit Säuren, die aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden können, beispielsweise entsprechende Ammoniumsalze von flüchtigen Säuren oder von Säuren, die schwächer sauer sind als die entsprechenden Salze der Formel I, wie Salze von Aminen der Formel III mit anorganischen Säuren, z. B. Hydrohalogenide oder Sulfate, oder Salze mit flüchtigen Carbonsäuren oder Mono- bzw. Dithiocarbonsäuren, z. B. Salze mit Niederalkansäuren, Kohlensäure oder Dithiokohlensäure bzw. deren Halbester oder Halbamide, u. a. entsprechende Triäthanol-Acetate, Carbonate bzw. Hydrogencarbonate, Carbaminate bzw, Dithiocarbaminate oder Niederalkoxyformiate, ebenso Ammoniumhydroxide der Formel ^0Examples of suitable salts of amines of the formula III are salts thereof with acids which can be removed from the reaction mixture, for example corresponding ammonium salts of volatile acids or of acids which are slightly more acidic than the corresponding salts of the formula I, such as salts of amines Formula III with inorganic acids, eg. As hydrohalides or sulfates, or salts with volatile carboxylic acids or mono- or dithiocarboxylic acids, eg. As salts with lower alkanoic acids, carbonic acid or dithiocarbonic acid or their half esters or hemiamides, u. a. corresponding triethanol acetates, carbonates or bicarbonates, carbamates or, dithiocarbamates or lower alkoxy, as well as ammonium hydroxides of the formula ^ 0

Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, erforderlichenfalls unter Entfernung, wie destillativer bzw. azeotrop-destillativer Entfernung flüchtiger Reaktionsteilnehmer, wie Wasser, Ammoniak, Kohlendioxyd, Schwefelkohlenstoff oder einer gebildeten Halogenwasserstoffsäure oder Niederalkansäure, oder unter Ausfällung schwerlöslicher Salze, z. B, von Calciumsulfat und/oder unter Erwärmen.The reaction is carried out in a customary manner, advantageously in a solvent or diluent, if necessary with removal, such as distillative or azeotropic distillative removal of volatile reactants such as water, ammonia, carbon dioxide, carbon disulfide or a hydrohalic acid or lower alkanoic acid formed or with precipitation of sparingly soluble salts , z. B, of calcium sulfate and / or with heating.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens beispielsweise setzt man die betreffende Säure der Formel II in einem organischen Lösungsmittel direkt mit dem Amin der Formel III um.For example, in a preferred embodiment of the process, the acid of formula II in question is reacted directly with the amine of formula III in an organic solvent.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform setzt man die Säure der Formel II mit dem Carbonat, Hydrogencarbonat oder Carbaminat des Amins der Formel III unter Entfernung des gebildeten Kohlendioxids und gegebenenfalls Ammoniaks um.In a further preferred embodiment, the acid of the formula II is reacted with the carbonate, bicarbonate or carbamate of the amine of the formula III with removal of the carbon dioxide formed and optionally ammonia.

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236 7 4 1 6236 7 4 1 6

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In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform setzt man das von Ammoniak abgeleitete Ammoniumsalz der betreffenden Säure der Formel II mit dem Arain um, vorteilhaft unter destillativer Entfernung des gebildeten Ammoniaks oder Bindung desselben an einen sauren Ionenaustauscher.In a further preferred embodiment, the ammonia-derived ammonium salt of the relevant acid of the formula II is reacted with the amine, advantageously with removal by distillation of the ammonia formed or its binding to an acidic ion exchanger.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform geht man von einem organischen Salz, z, B, dem Natriumsalz, der Säure der Formel II aus und setzt dieses in einem Lösungsmittel, in dem das gebildete anorganische Salz, z.B. Natriumchlorid, schwerer löslich ist als das gebildete Salz der Formel I, mit einem von Salzen der Formel I verschiedenen Salz des Imins, z. B', einem Hydro chi ο rid, um.In a further preferred embodiment, the starting material is an organic salt, z, B, the sodium salt, of the acid of formula II, and this is dissolved in a solvent in which the inorganic salt formed, e.g. Sodium chloride is less soluble than the formed salt of formula I, with a salt other than salts of the formula I, for. B ', a hydro chi ο rid, um.

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2 36 7 Λ 1 62 36 7 Λ 1 6

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Zweckmäßig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemäßen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und vor allem zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.Appropriately used for carrying out the reactions according to the invention are those starting materials which lead to the initially mentioned groups of end products and especially to the specifically described or highlighted end products.

Bei den pharmazeutischen Präparaten, welche Verbindungen der Formel I enthalten, handelt es sich um solche zur enteralen, wie oralen oder rektalen, sowie parenteralen Verabreichung an Warmblüter, welche den pharmakologisehen Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten.The pharmaceutical preparations containing compounds of formula I are those for enteral, such as oral or rectal, as well as parenteral administration to warm-blooded animals, which contain the pharmacological agent alone or together with a pharmaceutically acceptable carrier material.

Die neuen pharmazeutischen Präparate enthalten von etwa 10 % bis etwa 95 %t vorzugsweise von etwa 20 % bis etwa 90 %, des Wirkstoffes, Erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate in Dosiseinheitsform, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen,The novel pharmaceutical compositions contain from about 10% to about 95 %, preferably from about 20 % to about 90 %, of the active ingredient, pharmaceutical dosage form dosage forms according to the invention, such as dragées, tablets, capsules, suppositories or ampoules,

Die pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z, B, mittels konventioneller Misch-, Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische Präparate zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw, Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe von geeigneten Hilfsstoffen zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.The pharmaceutical preparations are prepared in a manner known per se, z, B, by means of conventional mixing, granulation, coating, solution or lyophilization processes. Thus, one can obtain pharmaceutical preparations for oral use by combining the active ingredient with solid carriers, optionally granulating a mixture obtained, and the mixture or granules, if desired or necessary, processed after addition of suitable excipients to tablets or dragee cores.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie Zucker, z, B, Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z, B. Tricalciumphosphat oder Calciumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister z. B, Mais-, Weizen-,Suitable carriers are in particular fillers such as sugar, z, B, lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, z, B. tricalcium phosphate or calcium hydrogen phosphate, further binders such as starch paste z. B, corn, wheat,

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236741 6236741 6

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Reis- oder Kartoffelstärke, Kleister, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, und/oder Polyvinylpyrrolidon, und/ oder, wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Hilfsmittel sind in erster Linie Fließreglier- und Schmiermittel, z. B, Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenden Überzügen versehen, wobei man u. a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyäthylenglykol und/oder Titandioxid enthalten. Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten Überzügen, Lösungen von geeigneten Gellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Überzügen können Farbstoffe oder .Pigmente, z. B. zur Identifizierung oder zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffe beigefügt werden.Rice or potato starch, paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and / or polyvinylpyrrolidone, and / or, if desired, disintegrants such as the abovementioned starches, further carboxymethylstarch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt Of these, such as sodium alginate, adjuvants are primarily flow regulators and lubricants, e.g. B, silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol. Dragee cores are provided with suitable, optionally gastric juice-resisting coatings, wherein u. a. concentrated sugar solutions which optionally contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide. Lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the preparation of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetyl cellulose phthalate or hydroxypropylmethylcellulose phthalate used. The tablets or dragee coatings can dyes or .Pigments, z. B. for identification or labeling of various drugs are attached.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z. B, im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls von Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in.geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Paraffinöl oder flüssigen PoIyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.Other orally applicable pharmaceutical preparations are gelatine capsules, as well as soft, closed capsules of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. The capsules can be the active ingredient in the form of granules, eg. B, in admixture with fillers, such as lactose, binders, such as starches, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules, the active ingredient is preferably in.geeigneten liquids such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, dissolved or suspended, which may also be added stabilizers.

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2 367 41 6 -is.2 367 41 6 -is.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wäßrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z. B, eines wasserlöslichen Salzes, ferner Suspensionen des Wirkstoffs, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette Öle, z. B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z. B. Aethyloleat oder Triglyceride, verwendet, oder wäßrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z. B· Natrium-Carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.For parenteral administration are primarily aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form, eg. B, a water-soluble salt, further suspensions of the active ingredient, such as corresponding oily injection suspensions, wherein suitable lipophilic solvents or vehicles, such as fatty oils, for. As sesame oil, or synthetic fatty acid esters, eg. As ethyloleate or triglycerides used, or aqueous injection suspensions, which viscosity-increasing substances, eg. B · sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran and optionally also stabilizers.

Die erfindungsgemäß bereitgestellten Verbindungen der Formel I können als pharmakologisch wirksame Stoffe, insbesondere als Antiphlogistika, sowie als Analgetika, vorzugsweise in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden. Die Dosierung des Wirkstoffes hängt vom Warmblüter-Spezies, dem Körpergewicht und Alter und vom individuellen Zustand, sowie von der Applikationsweise ab. Durchschnittlich wird einem Warmblüter von etwa 70 kg Körpergewicht eine Tagesdosis von etwa 50 bis etwa 200 mg, vorzugsweise von etwa 75 bis etwa 150 mg Wirkstoff verabreicht.The compounds of the formula I provided according to the invention can be used as pharmacologically active substances, in particular as antiphlogistics, and as analgesics, preferably in the form of pharmaceutical preparations. The dosage of the active ingredient depends on the species of warm-blooded animals, the body weight and age and the individual condition, as well as on the mode of administration. On average, a warm-blooded animal of about 70 kg body weight is administered a daily dose of from about 50 to about 200 mg, preferably from about 75 to about 150 mg of active ingredient.

Ausführungsbeispielembodiment

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschriebene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.The following examples illustrate the invention described above; however, they are not intended to limit their scope in any way. Temperatures are given in degrees centigrade.

Beispiel 1 ;Example 1 ;

40 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yD-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carböxamid-1 ,1-dioxid werden in 1000 ml Dimethylformamid suspendiert. Dann fügt man 30 g40 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yD-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide are suspended in 1000 ml of dimethylformamide Then add 30 g

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2 36 74 1 62 36 74 1 6

- 17 *- 17 *

Triethanolamin hinzu und erwärmt eine Stunde unter Rühren auf 100 °. Dann gibt man weitere 30 g Triäthanolamin hinzu und dämpft unter vermindertem Druck bei 60 ° zur Trockne ein. Der dickflüssige, gelbe Rückstand wird unter gelindem Erwärmen in 600 ml Aceton gelöst. Man engt etwas ein, läßt auf Raumtemperatur abkühlen, filtriert das ausgefallene gelbe Kristallisat ab und trocknet unter vermindertem Druck bei 80° bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält das Triäthanolammoniumsalz des 4~Hydroxy~2-methyl-N-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2~benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxides vom Smp, 220° (Zers·).Added triethanolamine and heated for one hour with stirring to 100 °. Then add another 30 g of triethanolamine and steamed under reduced pressure at 60 ° to dryness. The viscous, yellow residue is dissolved with gentle warming in 600 ml of acetone. It is concentrated a little, allowed to cool to room temperature, the precipitated yellow crystals are filtered off and dried under reduced pressure at 80 ° to constant weight. The triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide of the mp , 220 ° (Zers ·).

In analoger Weise erhält man ausgehend .von je 0,2 Mol 4-Hydroxy-2-methyl-N»(4,6,7,8-tetrahydro~4-oxo-cyclopenta- £gj~ 1 -benzopyran-3- yl)-2H~1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, 4-Hydroxy«-2-methyl-N~(4-oxo-6-methyl~4H«-1-benzopyran~3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,In an analogous manner 4-hydroxy-2-methyl-N, starting .from per 0.2 mol »(4,6,7,8-tetrahydro ~ 4-oxo-cyclopenta- gj £ ~ 1-benzopyran-3-yl ) -2H ~ 1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide, 4-hydroxy-2-methyl-N ~ (4-oxo-6-methyl-4H-1-benzopyran-3-yl ) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide,

4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo~8~methyl-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3~carboxamid"-1,1-dioxid, 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-oxo-4~hydroxy-6-methyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2~benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-6~chlor-8-methyl-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H~1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, 4-Hydroxy-2»methyl-N-(4-oxo-6,7-dimethyl-4H-1-benzopyran-3~yl)~2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, 4-!Hydroxy-2-me thyl-N-( 4-oxo-6-methoxy-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin~3-carboxamid-1,1-dioxid, 4-Hydroxy-2-methyl-N-'( 4-oxo-5 ₁ 7-dime thyl-4H-1 -benzopyran-3-yl)-2H-1 ^-benzothiazin^-carboxamid-i ,1-dioxid, 4-Hydroxy-2-methyl-EF-( 2-oxo-4-hydroxy-6-chlor-2H-1 -benzopyran-3-°yl)-^ra2H«1 _s2-benzothiazin~3°=carboxamid-1,1~dioxid, 4-='Hydroxy'='2-methyl-N-( 2-oxo-»4-hydroxy-6 _S8»di chlor- 2H-1«· benzQpyran-3«yl)~2H-1 ,2-=benzothiazin~3^racarboxamid-1,1-» dioxidj4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-8-methyl-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide "-1,1-dioxide, 4 -hydroxy-2-methyl-N- (2-oxo-4 ~ hydroxy-6-methyl-2H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2 ~ benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide , 4-Hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-6-chloro-8-methyl-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1 -dioxide, 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-6,7-dimethyl-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1 -dioxide, 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-6-methoxy-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1 dioxide, 4-hydroxy-2-methyl-N '- (4-oxo-5 ₁ 7-dime thyl-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1 ^ ^ benzothiazine-carboxamide-i, 1 -dioxide, 4-hydroxy-2-methyl-EF- (2-oxo-4-hydroxy-6-chloro-2H-1-benzopyran-3-yl) - ^ra 2H "1 _s 2-benzothiazine ~ 3 ° = carboxamide-1,1-dioxide ~, 4 - = 'hydroxy' = '2-methyl-N- (2-oxo- "4-hydroxy-6 _S 8» di chloro-2H-1 "· benzQpyran-3' yl) ~ 2H-1, 2- benzothiazine = 3 ~ ^ra carboxamide-1,1 'dioxidj

60 289 1160 289 11

2 367 A 1 6-18-2 367 A 1 6-18-

4-Hydroxy-2-methyl-K-(2-oxo-4~hydroxy-4,6,7,8-tetrahydrocyclopenta/g72H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,4-hydroxy-2-methyl-K- (2-oxo-4 ~ hydroxy-4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta / g72H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3- carboxamide-1,1-dioxide,

4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-oxo-4-hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-oxo-4-methyl-2H-1-benzopyran-7-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxaniid-1,1-dioxid, 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-chlor-7-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-caΓboxamid-1,1-dioxid, 2-Ae thyl-N-4-tiydroxy-N-( 4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl )-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, 2-Allyl-4-hydroxy-W-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, 4-Hydroxy-2-methyl-N-( 2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,4-hydroxy-2-methyl-N- (2-oxo-4-hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide, 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-oxo-4-methyl-2H-1-benzopyran-7-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxanil-1,1-dioxide, 4-hydroxy-2-methyl-N- (6-chloro-7-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-caΓboxamid-1,1- dioxide, 2-ethyl-N-4-hydroxy-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide, 2 -Allyl-4-hydroxy-W- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide, 4-hydroxy-2-methyl -N- (2-pyridyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide,

4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-Ί ,1-dioxid,4-hydroxy-2-methyl-N- (2-thiazolyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-Ί, 1-dioxide,

4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-furyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,4-hydroxy-2-methyl-N- (2-furyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide,

4-Hydroxy-2-methyl-N-(3-methyl-isoxazol-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,4-hydroxy-2-methyl-N- (3-methyl-isoxazol-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide,

das Triäihanolammoniiimsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4,6,7,8-tetrahydi?o-cyclopenta/g7-1-benzopyran-3-yl )-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxids,the trihydanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4,6,7,8-tetrahydro-o-cyclopenta / g7-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide -1,1-dioxide,

das Triäi|hanolainmoniumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-6-me1iiiyl-4H-1-benzopyran-3-yl )-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxand|d-1,1 -dioxide,the trihydanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-6-methyl-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxand | d-1 , 1-dioxides,

das Triäthanolammoniumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-8-methyl-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxide,the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-8-methyl-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide .

das Triäthanolammoniumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-oxo-4-hydroxy-6-methyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-caiboxamid-1,1-dioxide,the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-oxo-4-hydroxy-6-methyl-2H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-caiboxamide-1 , 1-dioxide,

das Triäthanolammoniumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-6-chlor-8-methyl-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-6-chloro-8-methyl-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine

6Ö 289 11 6Ö 289 11

2367 41 6 _₁₉_.2367 41 6 _ ₁₉ _.

3-carboxamid-1,1-dioxids,3-carboxamide-1,1-dioxide,

das Triäthanolammoniumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-IT-(4-oxo-6,7-dimethy1-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxids,the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-IT- (4-oxo-6,7-dimethy1-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1 -dioxids,

das Triathanolammoniumsalζ des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-6-methoxy-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1 ,1-dioxids,the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-6-methoxy-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide .

das Triäthanolainmoniumsälz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-5,7-dlmethyl-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2^benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxids,the triethanolamine ammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-5,7-dimethyl-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1 -dioxids,

das Triäthanolammoniumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-oxo-4-hydroxy-6-chlor-2H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxids,the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-oxo-4-hydroxy-6-chloro-2H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1 , 1-dioxide,

das Triäthanolammoniumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-oxo-4-hydroxy-6,8-dichlor-2H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxids,the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-oxo-4-hydroxy-6,8-dichloro-2H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide -1,1-dioxide,

das Triäthanolammoniumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-oxo-4-hydroxy-4,6,7,e-tetrahydro-cyclopenta/g/^H-i-benzopyran-3-yl )-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1, 1-dioxids, das Triäthanolammoniumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-oxo-4-hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxids,the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-oxo-4-hydroxy-4,6,7, e-tetrahydro-cyclopenta / g / 1-hi-benzopyran-3-yl) -2H-1, 2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide, the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-oxo-4-hydroxy-8-methyl-2H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide,

das Triäthanolammoniumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-oxo-4-methyl-2H-1-benzopyran-7-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxids,the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-oxo-4-methyl-2H-1-benzopyran-7-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide .

das Triäthanolammoniumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-c.hlor-7-me thy 1-4-OXO-4H-1-benzopyran-3-yl )-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxids,the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (6-c.-chloro-7-methyl-1-4-OXO-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3 carboxamide-1,1-dioxide,

das Triäthanolammoniumsalz des 2-Aethyl-N-4-hydroxy-N-(4-OXO-4H-1-benzopyran-3-yl )-2H-1 ^-benzothiazin^-carboxamid-1,1-dioxids,the triethanolammonium salt of 2-ethyl-N-4-hydroxy-N- (4-OXO-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1 ^ -benzothiazine-1-carboxamide-1,1-dioxide;

das Triäthanolammoniumsalz des 2-Allyl-4-hydroxy-N—(4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1 ,·1-dioxids,the triethanolammonium salt of 2-allyl-4-hydroxy-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1, · 1-dioxide,

60 289 1160 289 11

2367 Λ 1 6 -*>-2367 Λ 1 6 - *> -

das Triäthanolammonlumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxids, Srap. 170-172°, ,the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide, Srap. 170-172 °,,

das Triäthanolammoninmsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxids, das Triäthanolammoniumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-li-(2-furyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxids und das Triäthanolamiiioniumsalz des 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazol-yl)-2H-1^-benzothiazin-O-carboxamid-1,1-dioxids, Smp, 180 ⁰C (Zers.).the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-thiazolyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide, the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-1-one (2-furyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide and the triethanolamine iononium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (5-methyl-3-isoxazol-yl) -2H -1 ^ benzothiazine-O-carboxamide-1,1-dioxide, mp 180 ⁰ C (dec.).

Beispiel 2Example 2

0,4 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yD-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid werden in 2 ml Dimethylformamid suspendiert, mit 0,15 g Diäthylamin versetzt und auf 50° erwärmt, bis man eine klare, gelbliche Lösung erhält. Man läßt abkühlen und fällt mit 10 ml Aceton aus. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Man erhält analysenreines Diäthylamraoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, welches beim Erhitzen auf 275*277 ° schmilzt.0.4 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yD-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide are dissolved in 2 ml Dimethylformamide, 0.15 g of diethylamine are added and the mixture is heated to 50 ° C. until a clear, yellowish solution is obtained The mixture is allowed to cool and precipitated with 10 ml of acetone The precipitated crystals are filtered off with suction, washed with acetone and dried reagent grade diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide which, on heating to 275 * 277 ° melts.

In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von 2,00 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yD-2H-1 ^-benzothiazin^-carboxamid-i, 1-dioxid,2,20 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4»6,7»8-tetrahydro-4-oxocyclopenta^g7-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,In an analogous manner, by reaction of 2.00 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yD-2H-1 ^ -benzothiazine ^ -carboxamid-i, 1st -dioxide, 2.20 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4 »6,7» 8-tetrahydro-4-oxocyclopenta ^ g7-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine -3-carboxamide-1,1-dioxide,

2,13 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1- dioxid,2.13 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (6,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1, 1-dioxide,

60 289 1160 289 11

236741 β .a,;.236741 β .a,;.

2,14 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1 ^-benzothiazin^-carboxamid-i,1-dioxid, 2,13 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1- dioxid und2.14 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (6-methoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1-benzothiazine-carboxamide-i, 1-dioxide, 2.13 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (5,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1, 1-dioxide and

2,06 g (4-Hydroxy-2-methyl-N-(8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1 ,1-dioxid, 1,68 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,2.06 g (4-hydroxy-2-methyl-N- (8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1, 1 dioxide, 1.68 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-thiazolyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide,

1»61 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid bzw.1 »61 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide or

1,67 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, .1.67 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide, m.p.

mit jeweils 0,87 g Diäthylamineach with 0.87 g of diethylamine

das Diäthylammoniumsalz von 4 Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxaπlid-1,1- dioxid,the diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide,

das Diäthylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-cyclopenta/g/-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2- benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, das Diäthylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-meth.yl-N-(6,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxid,the diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4,6,7,8-tetrahydro-4-oxo-cyclopenta / g / -1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine 3-carboxamide-1,1-dioxide, the diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (6,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1 , 2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide,

das Diäthylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxid,the diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (6-methoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide .

das Diäthylammoniumaalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5,7-· dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamia-1,1-dioxid undthe diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (5,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamia-1, 1-dioxide and

das Diäthylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carbox- amid-1,1-dioxid,the diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1 dioxide,

das Diäthylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2B-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,the diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-thiazolyl) -2B-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide,

60 289 1160 289 11

367 41 6 -η. 367 41 6 -η.

das Diäthylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid, Smp. 167-168° (Umsetzung in Aceton),the diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxide, mp 167-168 ° (reaction in acetone),

das Diäthylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazol-yl)-2H-1^-benzothiazin-O-carboxamid-i,1-dioxid.the diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (5-methyl-3-isoxazol-yl) -2H-1 ^ -benzothiazine-O-carboxamide-i, 1-dioxide.

Beispiel 3Example 3

In analoger Weise wie im Beispiel 1 beschrieben erhält man durch Umsetzung vonIn an analogous manner as described in Example 1 is obtained by reaction of

19,9 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,19.9 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide,

22.0 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4,6,7,8-tetrahydro-4-oxocyclopenta/g/-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,22.0 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4,6,7,8-tetrahydro-4-oxocyclopenta / g / -1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide,

21.3 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6_l7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1 ^-benzothiazin^-carboxamid-i ,1-dioxid,21.3 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (6 _l 7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1 ^ -benzothiazine-1-carboxamide-1, 1-dioxide;

21.4 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, 21,3 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid und21.4 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (6-methoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide, 21.3 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (5,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1, 1-dioxide and

20.6 g (4-Hydroxy-2-methyl-N-(8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, 16,8 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,20.6 g (4-hydroxy-2-methyl-N- (8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide , 16.8 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-thiazolyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide,

.6,1 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1ι1-dioxid bzw..6.1 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1ι1-dioxide or

16.7 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, mit jeweils 11,9 g Diäthanolamin16.7 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide, each containing 11.9 g of diethanolamine

das Diäthanoiammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid,the diethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide,

soso

236741 S ..es-236741 S ..-

das Diäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4»6»7,8-tetrahydro-4-oxo-cyclopentaZg7-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2- benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, das Diäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3- carboxamid-1,1-dioxid,the diethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4 »6,7,8-tetrahydro-4-oxo-cyclopentaZg7-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide, the diethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (6,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine 3-carboxamide 1,1-dioxide,

das Diäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-methoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3- carboxamid-1,1-dioxid,the diethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (6-methoxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide .

das Diäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-W-(5,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxid, \ondthe diethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-W- (5,7-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1 dioxide, \ ond

das Diäthanolaramoniiimsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3- carboxamid—1,1-dioxid,the diethanolaroniammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (8-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide .

das Diäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, das Diäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, das Diäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid.the diethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-thiazolyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide, the diethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide, the diethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2H-1 , 2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide.

Beispiel 4Example 4

Durch Umsetzung von 0,4 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid mit 0,13 g 2,2,2-Tri(hydroxy)-tert.-butylamin in 2 ml Dimethylformamid und Ausfällen mit 25 ml Aceton erhält man das 2,2,2.-Tri(hydroxy)-tert,-butylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, welche beim Erhitzen auf 225-227° unter Zersetzung schmilzt," ebenso durch Umsetzung von 0,33 g 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1 ^-benzothiazine^-carboxamide-i ,1 -dioxide mit 0,15 gBy reacting 0.4 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide with 0.13 g of 2,2,2-tri (hydroxy) tert-butylamine in 2 ml of dimethylformamide and precipitation with 25 ml of acetone to obtain the 2,2,2.-tri (hydroxy) -tert, -butylammoniumsalz of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide which, when heated to 225- 227 ° with decomposition melts, "also by reacting 0.33 g of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H-1 ^ benzothiazines ^ -carboxamide-i, 1 -dioxide with 0.15 G

60 289 1160 289 11

236741 6236741 6

- 24 -- 24 -

Diethylamin in 5 ml Aceton das Diäthylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid, welches beim Erhitzen auf 167-168° schmilzt.Diethylamine in 5 ml of acetone the diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- dioxide, which melts when heated to 167-168 °.

Beispiel 5Example 5

Tabletten, enthaltend 25 mg Triäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-4H-1-benzbpyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (Wirkstoff), können z. B· wie folgt hergestellt werden:Tablets containing 25 mg of triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-4H-1-benzbpyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide (Active ingredient), z. B · be prepared as follows:

Zusammensetzung: (für 10¹QOO Tabletten)Composition: (for 10 ¹ QOO tablets)

Wirkstoffactive substance 250250 gG ►► Lactoselactose 460460 gG Maisstärkecorn starch 650650 gG Polyvinylpyrrolidonpolyvinylpyrrolidone 2020 gG Magne siumstearatMagium siumstearat 1010 gG kolloidales Siliciumoxidcolloidal silica 1010 gG V/asserV / ater q. s,q. s

Der Wirkstoff, die Lactose und 450 g der Maisstärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon befeuchtet· Das Gemisch wird granuliert und getrocknet, und mit dem Magnesiumstearat, dem kolloidalen Siliciumoxid und dem Rest der Maisstärke versetzt· Das Gemisch wird durch ein Sieb getrieben, gemischt und zu Tabletten von 140 mg Gewicht (Durchmesser: 7 mm) verpreßt·The active ingredient, the lactose and 450 g of corn starch are mixed and moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. The mixture is granulated and dried, and the magnesium stearate, colloidal silica and the remainder of the corn starch are added. The mixture is forced through a sieve , mixed and compressed into tablets of 140 mg weight (diameter: 7 mm)

Beispiel 6Example 6

In analoger Weise wie in Beispiel 5 beschrieben, können auch Tabletten, enthaltend jeweils 25 mg einer anderen Verbindung, gemäß den Beispielen 1 bis 4 hergestellt werden·In a manner analogous to that described in Example 5, it is also possible to prepare tablets containing in each case 25 mg of another compound according to Examples 1 to 4.

Claims (34)

60 289 1160 289 11 236741 6 .-«-236741 6 .- «- Erfindungsanspruchinvention claim 1. Verfahren zur Herstellung von Ammoniumsalzen substituierter 3,4-Dihydro-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden der Formel1. A process for the preparation of ammonium salts of substituted 3,4-dihydro-2H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxides of the formula (D(D worin Ph einen gegebenenfalls substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, R einen gegebenenfalls substituierten Heteroarylrest darstellt, R₁ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeutet und Am^ das von einem pharmazeutisch verwendbaren Diniederalkyl-, Di-(hydroxy)-niederalkyl- oder Tri-(hydroxyniederalkyl)-amin Am-H abgeleitetes Ammonium-Kation darstellt, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel IIwherein Ph represents an optionally substituted 1,2-phenylene radical, R represents an optionally substituted heteroaryl radical, R _{1 represents} hydrogen or an optionally substituted hydrocarbon radical of aliphatic character and Am ^ that of a pharmaceutically acceptable di-lower alkyl, di (hydroxy) -lower alkyl or Tri- (hydroxy-lower alkyl) amine Am-H-derived ammonium cation, characterized in that a compound of the formula II Ή OΉ O oder ein Salz davon mit einem Diniederalkyl-, Di-(hydroxyniederalkyl)- oder Tri-(hydroxyniederalkyl)-amin der Formel Am-H (III) oder einem Salz davon umsetzt. or a salt thereof with a di-lower alkyl, di (hydroxy lower alkyl) or tri (hydroxy lower alkyl) amine of the formula Am-H (III) or a salt thereof. 60 289 11 7 Λ1 6 _₂₆_60 289 11 7 Λ1 6 _ ₂₆ _ 2· Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man von einer Verbindung der Formel II oder einem anorganischen Salz davon ausgeht, worin Ph und Rj die in Punkt 1 angegebenen Bedeutungen haben, R einen gegebenenfalls substituierten, als Heteroatomee) ein Sauerstoffatom, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom sowie zwei Stickstoffatome aufweisender 5-gliedriger oder als Heteroatomee) ein, zwei oder drei Stickstoffatome aufweisender 6-gliedriger monocyclischer Heteroarylrest oder einen ein Sauerstoffatom aufweisenden Ring durch Oxo und gegebenenfalls zusätzlich substituierten, als Heteroatom ein Sauerstoffatom aufweisender 10-gliedriger, aus 6 Ringen aufgebauter bicyclischer Heteroarylrest bedeutet, und dieses mit einem Diniederalkyl-, Di(hydroxyniederalkyl)- oder Tri-(hydroxyniederalkyl)-amin umsetzt, mit der Maßgabe, daß R von gegebenenfalls in 3- und/oder 4-Stellung durch Alkyl substituiertem 5-Isoxazolyl oder Ph von unsubstituiertem 1,2-Phenylen, oder R von Wasserstoff oder Alkyl verschieden ist, wenn man mit Triäthanolamin umsetzt.2 * Process according to item 1, characterized in that one starts from a compound of formula II or an inorganic salt thereof, wherein Ph and Rj have the meanings given in point 1, R is an optionally substituted, as heteroatom) an oxygen atom, an oxygen - or sulfur atom and a nitrogen atom or a sulfur atom and two nitrogen atoms containing 5-membered or heteroatom) one, two or three nitrogen atoms containing 6-membered monocyclic heteroaryl or a ring having an oxygen atom by oxo and optionally additionally substituted, as heteroatom having an oxygen atom 10-membered bicyclic heteroaryl radical composed of 6 rings, and reacting this with a di-lower alkyl, di (hydroxy-lower alkyl) or tri- (hydroxy-lower alkyl) -amine, with the proviso that R of optionally in 3- and / or 4- Position by alkyl-substituted 5-isoxazolyl or Ph unsubstitui ertem 1,2-phenylene, or R is different from hydrogen or alkyl when reacted with triethanolamine. 3# Verfahren gemäß Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkanoyl, Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituierten, 1,2-Phenylenrest bedeutet, R ein gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Hydroxy, Benzoyloxyreste, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkanoyl substituiertes Amino substituierter, als Heteroatomee) ein Sauerstoffatom, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom sowie zwei Stickstoffatome aufweisender 5-gliedriger oder als Heteroatomee)Process according to item 1 or 2, characterized in that compounds of the formula I are prepared in which Ph represents an optionally substituted by lower alkyl, lower alkoxy, lower alkanoyl, halogen, nitro and / or trifluoromethyl, 1,2-phenylene, R is an optionally by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, lower alkanoyloxy, hydroxy, benzoyloxy, optionally substituted by lower alkyl or lower alkanoyl substituted amino, as heteroatom) an oxygen atom, an oxygen or sulfur atom and a nitrogen atom or a sulfur atom and two nitrogen atoms having 5-membered or as heteroatoms) 60 289 1160 289 11 236741 6 .„.236741 6th ". ein, zwei oder drei Stickstoffatome aufweisender 6-gliedriger monocyclischer Heteroarylrest oder ein als Heteroatom ein Sauerstoffatom aufweisender 10-gliedriger, aus zwei 6-Ringen aufgebauter, im sauerstoffhaltigen Ring Oxo aufweisender, gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Niederalkanoyloxy, Hydroxy, Benzoyloxyreste, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkanoyl substituiertes Amino und/oder an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen im carbocyclischen Ring durch Niederalkylen oder Niederalkylendioxy substituierter bicycliecher Heteroarylrest ist und L Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkenyl oder einen Phenylniederalkylrest darstellt, wobei in Benzoyl- und Phenylniederalkylgruppen das Phenyl durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Trifluormethyl und/oder Nitro substituiert sein kann.one, two or three nitrogen atoms containing 6-membered monocyclic heteroaryl or an oxygen atom containing 10-membered, made of two 6-rings, in the oxygen-containing ring Oxo exhibiting, optionally by lower alkyl, lower alkoxy, halogen, lower alkanoyloxy, hydroxy, Benzoyloxyreste, optionally substituted by lower alkyl or lower alkanoyl amino and / or on two adjacent carbons in the carbocyclic ring by lower alkylene or lower alkylenedioxy substituted bicycliecher heteroaryl and L is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl or a Phenylniederalkylrest wherein in benzoyl and Phenylniederalkylgruppen the phenyl by lower alkyl, lower alkoxy, Halogen, trifluoromethyl and / or nitro may be substituted. 4. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin Ph einen unsubstituierten oder durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen bis Atomnummer 35, Nitro oder Trifluormethyl substituierten 1,2-Phenylenrest bedeutet, R Puryl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl oder 4-0XO-4H- bzw. 2-0xo-2H-1-benzopyranyl bedeutet, welches unsubstituiert oder durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen bis Atomnummer 35, Niederalkanoyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino, N-Mono- oder Ν,Ν-diniederalkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, Niederalkanoylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder, im Falle von 4-0xo-4H- bzw. 2-0xo-2H-1-benzopyranyl, an zwei benachbarte4. The method according to item 1, characterized in that compounds of formula I are prepared wherein Ph is an unsubstituted or substituted by lower alkyl having up to 4 carbon atoms, lower alkoxy having up to 4 carbon atoms, halogen to atomic number 35, nitro or trifluoromethyl 1,2 -Phenylenrest, R is puryl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl or 4-0XO-4H- or 2-0xo-2H-1-benzopyranyl which is unsubstituted or by lower alkyl having up to 4 carbon atoms, lower alkyl having up to 4 carbon atoms, halogen up to atomic number 35, lower alkanoyloxy having up to 4 carbon atoms, hydroxy, amino, N-mono- or Ν, Ν-lower alkylamino having up to 4 carbon atoms in the alkyl moiety, lower alkanoylamino having up to 4 carbon atoms and / or, in the case of 4-0xo-4H- or 2-0xo-2H-1-benzopyranyl, two adjacent ones 60 289 1160 289 11 7 Λ 1 6 -as.7 Λ 1 6 -as. Kohlenstoffatome durch Niederalkylen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Niederalkylendioxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,Carbon atoms may be substituted by lower alkylene having up to 4 carbon atoms or lower alkylenedioxy having up to 4 carbon atoms, and R _{1 is} hydrogen or lower alkyl having up to 4 carbon atoms, 5. Verfahren gemäß Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen bis Atomnummer 35 > Trifluormethyl oder Nitro monosubstituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, R₁ Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und R Puryl, gegebenenfalls in 3- und/oder 4- bzw# 4- und/oder 5-Stellung durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen mono- oder disubstituiertes Isoxyzolyl, durch in 4- und/oder 5-Stellung Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen substituiertes Thiazolyl, Isothiazolyl, gegebenenfalls in 5-Stellung durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen substituiertes Thiadiazolyl, gegebenenfalls in 3-» 4-, 5-, 6- oder 4- und 5-Stellung durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, oder in 5-Stellung durch Halogen der Atomnummer bis und mit 35 oder Hydroxy substituiertes Pyridyl, Pyrazinyl, gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, oder gegebenenfalls in 5-Stellung durch Niederalkyl oder in 6-Stellung durch Niederalkoxy mit jeweils bis und mit 4 C-Atomen substituiertes Pyridazinyl, gegebenenfalls in 4- und/oder 5-Stellung durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen substituiertes Pyrimidinyl, gegebenenfalls in 3- und/oder 4-Ste.llung durch Niederalkyl und/oder Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, 3- oder 4-gliedriges Niederalkylen bzw. Niederalkylen-5. The method according to item 1 or 2, characterized in that compounds of formula I are prepared wherein Ph is optionally monosubstituted by lower alkyl having up to 4 carbon atoms, lower alkoxy having up to 4 carbon atoms, halogen to atomic number 35> trifluoromethyl or nitro 1,2 Phenyls, R _{1 is} hydrogen or lower alkyl having up to 4 carbon atoms, and R is puryl, optionally in 3- and / or 4- or 4-and / or 5-position by lower alkyl having up to 4 C atoms and mono - or disubstituted isoxyzolyl, by in 4 and / or 5-position lower alkyl with up to and 4 carbon atoms substituted thiazolyl, isothiazolyl, optionally in the 5-position by lower alkyl with up to and 4 C-substituted thiadiazolyl, optionally in 3 - "4-, 5-, 6- or 4- and 5-position by lower alkyl with up to and with 4 C-atoms, or in the 5-position by halogen of the atomic number to and with 35 or hydroxy-substituted pyridyl, pyrazinyl, if appropriate ls is pyridazinyl substituted by lower alkyl or lower alkoxy having up to and including 4 C atoms, or optionally in the 5-position by lower alkyl or in the 6-position by lower alkoxy having in each case up to and 4 C atoms, optionally in 4- and / or 5- Position by lower alkyl with up to and 4 C atoms substituted pyrimidinyl, optionally in 3- and / or 4-Ste.llung by lower alkyl and / or lower alkoxy with up to and with 4 C-atoms, 3- or 4-membered lower alkylene or lower alkylene- 60 289 1160 289 11 2367 Al 62367 Al 6 - 29 -- 29 - dioxy substituiertes 2~0xo-2H-1-benzopyran~7-yl oder gegebenenfalls im Pyranteil durch Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen und/oder im Benzoteil durch Halogen der Atomnummer bis und mit 35, Niederalkyl und/oder Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen oder 3- oder 4-gliedriges Niederalkylen bzw. Niederalkylendioxy substituiertes 4-Oxo-4H-1-benzopyran~3-yl bedeutet.dioxy substituted 2 ~ 0xo-2H-1-benzopyran ~ 7-yl or optionally in the pyran moiety by lower alkyl having up to and having 4 C atoms and / or in the benzo moiety by halogen of the atomic number up to and including 35, lower alkyl and / or lower alkoxy with bis and 4-C-atom or 3-or 4-membered lower alkylene or lower alkylenedioxy substituted 4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl. 6. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₁ Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, Ph unsubstituiertes 1,2-Phenylen bedeutet, und R im Benzoteil gegebenenfalls durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen und/oder Halogen der Atomnummer bis und mit 35 mono- oder disubstituiertes oder an zwei benachbarte C-Atome gebundenes 3- bis 4-gliedriges Niederalkylen mit bis zu 4 kohlenstoffatomen substituiertes 4~Oxo-4H-1-benzopyran-3-yl bedeutet.6. The method according to item 1, characterized in that compounds of formula I are prepared wherein R _{1 is} lower alkyl having up to 4 carbon atoms, such as methyl, Ph is unsubstituted 1,2-phenylene, and R in the benzo moiety optionally substituted by lower alkyl up to 4 carbon atoms, lower alkoxy having up to and including 4 C atoms and / or halogen of the atomic number up to and including 35 mono- or disubstituted or bonded to two adjacent C atoms 3- to 4-membered lower alkylene having up to 4 carbon atoms substituted 4 ~ Oxo-4H-1-benzopyran-3-yl. 7. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel I hergestellt werden, worin R₁ Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, R- Wasserstoff, Ph unsubstituiertes 1,2-Phenylen bedeutet und R 2-Thiazolyl, 5-Methyl-3-Isoxazolyl oder 2-Pyridyl darstellt.7. The method according to item 1, characterized in that compounds of formula I are prepared wherein R _{1 is} lower alkyl having up to 4 carbon atoms, such as methyl, R is hydrogen, Ph unsubstituted 1,2-phenylene and R 2-thiazolyl , 5-methyl-3-isoxazolyl or 2-pyridyl. 8. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man mit Diethylamin umsetzt.8. The method according to any one of items 1 to 7, characterized in that reacting with diethylamine. 9# Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man mit Diäthanolamin umsetzt.9 # Method according to one of the items 1 to 7, characterized in that it is reacted with diethanolamine. 10. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man mit Triethanolamin umsetzt.10. The method according to any one of items 1 to 7, characterized in that reacting with triethanolamine. 60 289 1160 289 11 36 7 41 6 .30,36 7 41 6 .30, 11. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Triäthanolammoniumsalz von _v 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta/g/-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid herstellt.11. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the triethanolammonium salt of _v 4-hydroxy-2-methyl-N- (4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta / g / -1-benzopyran- 3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide. 12. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Triäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-6-methyl-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2~benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid her-12. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-6-methyl-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H 1,2,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide - stellt.- puts. 13. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Triäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-8~methyl-4H-1-benzopyran-3-yD-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1 ,1-dioxid herstellt. 13. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-8-methyl-4H-1-benzopyran-3-yD-2H- 1, 2-benzothiazine-3-carboxamide-1, 1-dioxide produces. 14. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Triäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-oxo-4-hydroxy-6-methyl-2H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid herstellt.14. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-oxo-4-hydroxy-6-methyl-2H-1-benzopyran-3 yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide. 15. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Triäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-6-chlor-8-methyl-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,^-benzothiazin^-carboxamid- 1,1-dioxid herstellt.15. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-6-chloro-8-methyl-4H-1-benzopyran-3 yl) -2H-1, ^ - benzothiazine ^ -carboxamide 1,1-dioxide. 16. Verfahren nach einem der Punkte 1- bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Triäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-0X0-6,7-dimethyl-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.16. The method according to any one of items 1- to 10, characterized in that the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-0X0-6,7-dimethyl-4H-1-benzopyran-3-yl ) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide. 60 289 1160 289 11 236741 6 -³¹-236741 6 - ³¹ - 17. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Triäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-6-methoxy-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1 ,2-benzothiazin-3-carboxamid-1 ,1-dioxid herstellt. 17. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-6-methoxy-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H -1, 2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide. 18. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Triäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl~N-(4-oxo-4H-1-benzopyran~3~yl)-2H- ;1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.18. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran ~ 3 ~ yl) -2H-; 1, 2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide produces. 19. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Triäthylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-rnethyl-N-( 4-OXO-5,7-dimethyl-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2~benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt. 19. Method according to one of the items 1 to 10, characterized in that the triethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-OXO-5,7-dimethyl-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide. 20· Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Triäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-oxo-4-methyl-2H-1-benzopyran-7-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.Process according to one of the items 1 to 10, characterized in that the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-oxo-4-methyl-2H-1-benzopyran-7-yl) -2H -1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide produces. 21. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Triäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(6-chlor-7-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid- 1,1-dioxid herstellt.21. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (6-chloro-7-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-3 yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide. 22. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Triäthanolammoniumsalz von 2-Aethyl-N-4-hydroxy-N-(4-OXO-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1>1-dioxid herstellt.22. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the triethanolammonium salt of 2-ethyl-N-4-hydroxy-N- (4-OXO-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1 , 2-benzothiazine-3-carboxamide-1> 1-dioxide. 60 289 11 7 4 1 6 -32-60 289 11 7 4 1 6 -32- 23. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Triäthanolammoniumsalz von 2-Aethyl-N-4-hydroxy-N-( 4-oxo-4H-1 -benzopyran-3-yl) -2HM,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.23. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the triethanolammonium salt of 2-ethyl-N-4-hydroxy-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2HM, 2nd benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide. 24. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Triäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-U-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin^3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.24. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-U- (2-pyridyl) -2H-1,2-benzothiazine ^ 3-carboxamide-1,1 produces dioxide. ?'~j. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Triäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy~2-methyl--N-(2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-2-carboxamid-1,1-dioxid herstellt. ? '~ j. Process according to one of the items 1 to 10, characterized in that the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-thiazolyl) -2H-1,2-benzothiazine-2-carboxamide-1,1- produces dioxide. 26, Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Triäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-furyl-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt,26, Process according to one of the items 1 to 10, characterized in that the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-furyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1- produces dioxide, 27. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Triäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxyzolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt,27. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the triethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (5-methyl-3-isoxyzolyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Produces 1,1-dioxide, 28, Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Diäthylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-C 4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin—3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt,28, Method according to one of the items 1 to 10, characterized in that the diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-NC 4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine 3-carboxamide-1,1-dioxide, 29. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Diäthylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta/g7-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.29. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4,6,7,8-tetrahydro-cyclopenta / g7-1-benzopyran-3- yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide. I© i§! 11I © i§! 11 236741 S .„_M..236741 S. " _M .. 30. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Diäthylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-6,7-dimethyl-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzoth.iazin-3-carboxam.id-1,1-dioxid herstellt.30. Process according to one of the items 1 to 10, characterized in that the diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-6,7-dimethyl-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide. 31» Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Diäthylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-6-methoxy-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt·31 »Process according to one of the items 1 to 10, characterized in that the diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-6-methoxy-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H 1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide is produced · 32. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Diäthanoiammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-5,7-dimethyl-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H- 1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.32. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the Diäthanoiammoniumsalz of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-5,7-dimethyl-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide. 33. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Diäthylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-8-methyl-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H- 1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.33. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-8-methyl-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H 1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide. 34» Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Diäthylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-W-(2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.34 »Method according to one of the items 1 to 10, characterized in that the diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-W- (2-thiazolyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1 produces dioxide. 35. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Diäthylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt·35. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1 produces dioxide · 36, Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Diäthylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.36, Process according to one of the items 1 to 10, characterized in that the diethylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (5-methyl-3-isoxazolyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Produces 1,1-dioxide. j so im 11j so in the 11th 367 41 S _=M= 367 41 S _{= M =} 37. Verfahren nacn einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Diäthanoiammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.37. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the Diäthanoiammoniumsalz of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1.2 benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide. 38. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das DiäthanolammoniumsaIz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4,6,7,e-tetrahydro-cyclopenta/gy-i-benzopyran-3~yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.38. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the DiäthanolammoniumsaIz of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4,6,7, e-tetrahydro-cyclopenta / gy-i-benzopyran-3 ~ yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide. 39. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Diäthanolaramoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-6,7-dimethy1-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H- 1 ^-benzothiazin^-carboxamid-i ,1-dioxid herstellt.39. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the diethanolaronium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-6,7-dimethy1-4H-1-benzopyran-3-yl) -2H-1 ^ -benzothiazine ^ -carboxamide-i, 1-dioxide. 40. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das DiäthanolammoniumsaIz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-6-methoxy-4H-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-i,1-dioxid herstellt.40. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the DiäthanolammoniumsaIz of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-6-methoxy-4H-benzopyran-3-yl) -2H-1 , 2-benzothiazine-3-carboxamide-i, 1-dioxide. 41. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Diäthanoiammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-5,7-dimethyl-4H-benzopyran-3-yl)-2H- 1 ^-benzothiazin^-carboxamid-i ,1-dioxid herstellt.41. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the Diäthanoiammoniumsalz of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-5,7-dimethyl-4H-benzopyran-3-yl) -2H - 1 ^ -benzothiazine ^ -carboxamide-i, 1-dioxide produces. 42. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das DiäthanolammoniumsaIz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(4-oxo-8-methyl-4H-1-benzopyran-7-yl)-2H- 1 ^-benzothiazin^-carboxamid-i ,1-dioxid herstellt.42. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the DiäthanolammoniumsaIz of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-8-methyl-4H-1-benzopyran-7-yl) -2H - 1 ^ -benzothiazine ^ -carboxamide-i, 1-dioxide produces. 43· Verfahren nach einem der Punkte Ί bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Diäthanolammoniurasalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-thiazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.Method according to one of the items Ί to 10, characterized in that the diethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-thiazolyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1 produces dioxide. 60 289 1160 289 11 236741 6 _₃₅_236741 6 _ ₃₅ _ 44# Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Diäthanolammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)~2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.44 # Method according to one of items 1 to 10, characterized in that the diethanolammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (2-pyridyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1 produces dioxide. 45. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man das Diäthanoiammoniumsalz von 4-Hydroxy« 2-methyl-N-(5-methyl-3-isoxyzolyl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.45. The method according to any one of items 1 to 10, characterized in that the Diäthanoiammoniumsalz of 4-hydroxy-2-methyl-N- (5-methyl-3-isoxyzolyl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Produces 1,1-dioxide. 46. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man das 2,2,2-Tri(hydroxy)-tert.-butylammoniumsalz von 4-Hydroxy-2-methyl~N-(4-oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid herstellt.46. The method according to any of items 1 to 7, characterized in that the 2,2,2-tri (hydroxy) tert-butylammonium salt of 4-hydroxy-2-methyl-N- (4-oxo-4H- 1-benzopyran-3-yl) -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxide.