DD201788A5 - PROCESS FOR PREPARING NEW DIARYL-IMIDAZOLE COMPOUNDS - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Diaryl-Imidazol-Derivate, insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R tief 1 und R tief 2 unabhaengig voneinander carbocyclisches Aryl und/oder Hetercaryl bedeuten, R tief 3 einen Rest der Formel -alk-A-R tief 4 darstellt, in der alk einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, A eine Gruppe der Formel -O- oder -S(o) tief n- darstellt und n 0,1 oder 2 ist, und R tief 4 einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder, sofern n 0 ist, Wasserstoff bedeutet, und ihre Salze. Die Verbindungen der Formel I, welche als externe Hautphlogostatika oder Antithrombotika verwendet werden koennen, werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.The invention relates to novel diaryl-imidazole derivatives, in particular compounds of formula I, wherein R deep 1 and R 2 deep independently carbocyclic aryl and / or heterocaryl, R deep 3 represents a radical of the formula -alk-AR deep 4, in the alk is a divalent hydrocarbon radical, A is a group of the formula -O- or -S (o) is deeply n- and n is 0,1 or 2, and R deep 4 is an optionally substituted hydrocarbon radical or, if n is 0, hydrogen means, and their salts. The compounds of the formula I which can be used as external skin phlogostats or antithrombotics are prepared by methods known per se.

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Diaryl-Imidazol-Verbindungen Anwendungsgebiet der Erfindung;Process for the preparation of novel diaryl-imidazole compounds Field of application of the invention;

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Diaryl-Imidazol-Verbindungen.The invention relates to a process for the preparation of novel diaryl-imidazole compounds.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben wertvolle pharmakologische, insbesondere antiinflammatorisehe Wirksamkeit. Sie v/erden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise bei entzündlichem Dermatoren jeglicher Genese, wie bei leichten Hautivritationen, Kontaktdermatitis, Exemthemen, Verbrennungen u. a·The compounds prepared according to the invention have valuable pharmacological, in particular anti-inflammatory, activity. They are used as medicaments, for example in inflammatory dermators of any genesis, such as mild skin irritation, contact dermatitis, exemthemia, burns and the like. a ·

Charakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristic of the known technical solutions

Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen mit antiinflammatorischer Wirkung bisher für die Behandlung von entzündlichem Dermatoren ange?/andt wurden.There is no information available which anti-inflammatory compounds have hitherto been indicated for the treatment of inflammatory dermators.

Es sind auch keine Angaben über Verfahren zur Herstellung von Diaryl-Imidazol-Verbindungen bekannt.There are also no details of processes for the preparation of diaryl-imidazole compounds known.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuartiger wirksamer Dermatosemittel.The aim of the invention is to provide novel effective dermatological agents.

Darlegung; des Wesens der Erfindungpresentation; the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen, die als Wirkstoff für Dermatosemittel geeignet sind und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.The invention has for its object to find new compounds that are suitable as active ingredient for dermatoses and methods for their preparation.

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Erfindungsgemäß werden neue DiaryI-Imidazol-Derivate, ins besondere Verbindungen der Formel IAccording to the invention, novel diaryl-imidazole derivatives, in particular compounds of the formula I

hergestellt,manufactured,

worin R₁ und Rp unabhängig voneinander carbocyclisches Aryl und/oder Heteroaryl bedeuten, R^ einen Rest der Formel -alk-A-R, darstellt, in der alk einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, A eine Gruppe der Formel -0- oder -S(O) - darstellt und n, 0, 1 oder 2 ist, und R, einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder, sofern η 0 ist, Wasserstoff bedeutet, und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung, z. B. als Arzneimittelwirkstoffe, und pharmazeutische Präparate, die solche Verbindungen enthalten, sowie Formulierungsverfahren.in which R ₁ and Rp independently of one another are carbocyclic aryl and / or heteroaryl, R 1 represents a radical of the formula -alk-AR, in which alk is a divalent hydrocarbon radical, A is a group of the formula -O- or -S (O) - represents and n, 0, 1 or 2, and R, an optionally substituted hydrocarbon radical or, if η 0, hydrogen, and their salts, processes for their preparation, their use, for. As pharmaceutical agents, and pharmaceutical preparations containing such compounds, as well as formulation methods.

Carbocyclisches Aryl ist beispielsweise monocyclisches carbocyclisches Aryl, wie gegebenenfalls Phenyl.Carbocyclic aryl is, for example, monocyclic carbocyclic aryl, such as optionally phenyl.

Heteroaryl ist beispielsweise monocyclisches, vorzugsweise 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl, wobei mindestens ein Ringatom ein Heteroatom, wie ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt, und ein Ringstickstoff gegebenenfalls in oxidierter Form vorliegen kann. Solche 5-gliedrigen Reste sind z. B. Pyrrolyl, wie 2-Pyrrolyl, Furyl, wie 2-Furyl, Thienyl, wie 2- oder 3- Thienyl. Als 6-gliedriges Heteroaryl kommt z. B. Pyridyl, wie 2-, 3- oder 4-Pyridyl,Heteroaryl is for example monocyclic, preferably 5- or 6-membered heteroaryl, wherein at least one ring atom represents a heteroatom, such as a nitrogen, oxygen or sulfur atom, and a ring nitrogen may optionally be present in oxidized form. Such 5-membered radicals are for. Pyrrolyl such as 2-pyrrolyl, furyl such as 2-furyl, thienyl such as 2- or 3-thienyl. As a 6-membered heteroaryl z. Pyridyl, such as 2-, 3- or 4-pyridyl,

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das auch N-oxidiert sein kann, wie 1-Oxido-pyridyl, z.B. l-0xido-3-pyridyl, und ebenfalls Pyrimidyl, wie 2-Pyrimidyl, in Frage, die gegebenenfalls substituiert sein können. "which may also be N-oxidized, such as 1-oxidopyridyl, e.g. l-Oxide-3-pyridyl, and also pyrimidyl, such as 2-pyrimidyl, in question, which may be optionally substituted. "

Als Substituenten von cärboxyclischem Aryl bzw. Heteroaryl kommen beispielsweise Hydroxy, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Acyloxy in Frage, wobei Acyloxy beispielsweise von einer organischen Carbonsäure abgeleitet ist und z.B. Niederalkanoyloxy bedeutet.As substituents of categorized caryboxyclic aryl or heteroaryl, for example, hydroxy, halogen, lower alkyl, lower alkoxy and / or acyloxy are suitable, wherein acyloxy is derived, for example, from an organic carboxylic acid and e.g. Lower alkanoyloxy means.

•\ Ein zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest alk ist beispielsweise einFor example, a divalent hydrocarbon radical alk is a

Niederalkylen- oder Niederalkylidenrest.Lower alkylene or lower alkylidene radical.

Ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest R, ist beispielsweise carbocyclisches Aryl, wie Phenyl, oder ein aiiphatischer Kohlenwasserstoffrest, wie Niederalkyl, welcher gegebenenfalls durch Phenyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy oder Nieder- alkanoyloxy substituiert sein kann, wobei Phenyl jeweils Hydroxy, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Niederalkanoyloxy als Substituenten aufweisen kann. Solche Reste R, sind z.B.: Phenyl, . Niederalkyl, Pheixyltiiederalkyl, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Phenylniederalkoxyniederalkyl oder Niederalkanoyloxyv niederalkyl.An optionally substituted hydrocarbon radical R 1 is, for example, carbocyclic aryl, such as phenyl, or an aliphatic hydrocarbon radical, such as lower alkyl, which may optionally be substituted by phenyl, hydroxy, lower alkoxy, phenyl-lower alkoxy or lower alkanoyloxy, where each phenyl is hydroxy, halogen, lower alkyl, lower alkoxy and / or lower alkanoyloxy may have as substituents. Such radicals R are, for example: phenyl,. Lower alkyl, Pheixyltiiederalkyl, Hydroxiliederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, Phenylniederalkoxyniederalkyl or Niederalkanoyloxyv lower alkyl.

Vor- und nachstehend sind unter "niederen" organischen ResteThe above and below are among "lower" organic radicals

^ und Verbindungen vorzugsweise solche zu verstehen, die bis und mit 7,^ and compounds preferably to be understood as those which are up to and including 7,

vor allem bis und mit 4 Kohlenstoffatome enthalten.especially up to and containing 4 carbon atoms.

Die vor- und nachstehend verwendeten Allgemeindefinitionen haben in erster Linie die folgenden Bedeutungen: -The general definitions used above and below have the following meanings in the first place:

Halogen ist z.B. Halogen bis und mit Atomnumraer 35, wie Fluor, Chlor oder Brom, ferner Iod.Halogen is e.g. Halogen up to and with atomic number 35, such as fluorine, chlorine or bromine, furthermore iodine.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, ferner ein Hexyl- oderLower alkyl is e.g. Methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, furthermore a hexyl or

232649 8 .,.232649 8th,.

Heptylrest.Heptyl.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Ethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy, Isobutyloxy, sec-Butyloxy oder tert.-Butyloxy.Lower alkoxy is e.g. Methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy or tert-butyloxy.

* Niederalkanoyloxy ist z.B. Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-,Lower alkanoyloxy is e.g. Acetyl, propionyl, butyryl,

Isobutyryl- oder tert.-3utyryloxy.Isobutyryl or tert-3-butyroloxyl.

Niederalkylen ist z.B. geradkettig, wie Ethylen, 1,3-Propylen oder 1,4-Butylön, oder verzweigt, wie 1,2-Propylen, 1,2- oder l,3-(2-• Methyl)-propylen oder 1,2-Butylen.Lower alkylene is e.g. straight chain, such as ethylene, 1,3-propylene or 1,4-butyl, or branched, such as 1,2-propylene, 1,2- or 1,3- (2-methyl) -propylene or 1,2-butylene ,

Niederalkyliden ist z.B. Methylen, Ethyliden oder 1,1- oder 2,2-Propyliden, ferner ein Butyliden.Lower alkylidene is e.g. Methylene, ethylidene or 1,1- or 2,2-propylidene, further a butylidene.

PhenyIniederalkyl ist z.S. Benzyl, 2-Phenylethyl, 2- oder 3-Phenylpropyl oder Triphenylmethyl.Pheny lower alkyl is z.S. Benzyl, 2-phenylethyl, 2- or 3-phenylpropyl or triphenylmethyl.

Hydroxyniederalkyl ist z.B. Hydroxyethyl, Kydroxypropyl, 1,2-Dihydroxyethyl oder -propyl.Hydroxy-lower alkyl is e.g. Hydroxyethyl, hydroxypropyl, 1,2-dihydroxyethyl or -propyl.

Niederalkoxyniederalkyl ist z.B.: Methoxyethyl, 2-Ethoxyethyl, ^ 3-Methoxypropyl, 3-Ethoxypropyl oder 1,2-Dimethoxyethyl.Lower alkoxy-lower alkyl is, for example, methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 3-methoxypropyl, 3-ethoxypropyl or 1,2-dimethoxyethyl.

Phenylniederalkoxyniederalkyi ist z.B. 2-Benzyloxyethyl oder 2-(2-Phenylethoxy)-ethyl.Phenyl-lower alkoxy-lower alkyl is e.g. 2-benzyloxyethyl or 2- (2-phenylethoxy) -ethyl.

Niederalkanoyloxyniederalkyl ist z.B. Acetyloxymethyl, 2,2-Lower alkanoyloxy- lower alkyl is, for example, acetyloxymethyl, 2,2-

,. Dimethyl-propionyloxymethyl, 2-Acetyloxyethyl oder 2,2-Dimethyl-. Dimethyl-propionyloxymethyl, 2-acetyloxyethyl or 2,2-dimethyl

propionyloxyethyl (Pivaloyloxyethyl).propionyloxyethyl (pivaloyloxyethyl).

Salze von erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I sind vorzugsweise pharmazeutisch verwendbare Salze, wie entsprechende Säureadditionssalze, oder, wenn mindestens einer der Reste R₁ und R₀ durch Hydroxy substituiert ist, Salze mit Basen. Geeignete Säureadditionssalze sind beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren, wieSalts of compounds of the formula I according to the invention are preferably pharmaceutically acceptable salts, such as corresponding acid addition salts, or, if at least one of the radicals R ₁ and R ₀ is substituted by hydroxy, salts with bases. Suitable acid addition salts are, for example, salts with inorganic acids, such as

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Mineralsäuren, mit Sulfaminsäuren, wie Cyclohexylsulfaminsäure, mit organischen Carbonsäuren, wie Niederalkancarbonsäuren, gegebenenfalls ungesättigten Dicarbonsäuren oder durch Hydroxy und/oder Oxo substituierte Carbonsäuren, oder mit Sulfonsäuren. Als Beispiele für solche Salze sind zu nennen: Sulfate oder Hydrohalogenide, wie Hydrobromide oder Hydrochloride, Acetate, Oxalate, Malate, Fumarate oder Maleinate, Tartrate, Pyruvate oder Citrate, Sulfonate, wie Methan-, Benzol- oder ρ.Toluolsulfonate.Mineral acids with sulfamic acids, such as cyclohexylsulfamic, with organic carboxylic acids, such as lower alkanecarboxylic acids, optionally unsaturated dicarboxylic acids or substituted by hydroxy and / or oxo carboxylic acids, or with sulfonic acids. Examples of such salts include: sulfates or hydrohalides, such as hydrobromides or hydrochlorides, acetates, oxalates, malates, fumarates or maleinates, tartrates, pyruvates or citrates, sulfonates, such as methane, benzene or ρ.toluenesulfonates.

Geeignete Salze mit Basen sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium- oder Magnesiumsalze, pharmazeutisch verwendbare Uebergangsmetallsalze, wie Zink- oder Kupfersalze, oder Salze mit Ammoniak oder von substituierten organischen Aminen, wie Morpholin, Thiotaorpholin, Piperidin, Pyrrolidin, von Mono-, Di- bzw. Triniederalky!aminen, wie Ethyl- oder tart.-Butylamin, Diethyl- oder Diisopropylainin oder Triethylamin, oder von Mono-, Di- bzw. Trihydroxyniederalkylaminen, wie Mono-, Di- bzw. Triethanolamin.Suitable salts with bases are for example alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium, potassium or magnesium salts, pharmaceutically acceptable transition metal salts such as zinc or copper salts, or salts with A mm oniak or substituted organic amines, such as morpholine, Thiotaorpholin, piperidine, pyrrolidine , mono-, di- or Triniederalky! amines, such as ethyl or tart.-butylamine, diethyl or Diisopropylainin or triethylamine, or of mono-, di- or Trihydroxyniederalkylaminen, such as mono-, di- or triethanolamine.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze weisen wertvolle pharaakologische Eigenschaften auf. Insbesondere besitzen sie, z.B. bei lokaler Anwendung, eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung.The novel compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts have valuable pharaakologische properties. In particular, they have, e.g. at local application, a pronounced anti-inflammatory effect.

Diese Eigenschaft lässt sich beispielsweise nach der von G. Tonelli, L. Thibault, Endocrinology _77_, 625 (1965) entwickelten Methode durch Hemmung des mit Crotonöl induzierten Rattenohroedems bei der Normal- ratte im Dosisbereich von etwa 1 bis etwa 100 mg/ml nachweisen.This property can be demonstrated, for example, by the method developed by G. Tonelli, L. Thibault, Endocrinology, 1977, 625 (1965), by inhibiting crotonoil-induced ratroedeles in the normal rat in the dose range of about 1 to about 100 mg / ml.

Die ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung lässt sich ebenfalls im Ultraviolettstrahlen-Dermatitis-Hemmtest am Meerschweinchen [Methodik: Weirich, E.G.; Longauer, J.; Kirkwood, A.H.; Dermatologies 152, 87-99 (1976)] und mit Hilfe des Crotonöl-Dermatitis-Hemmtests am Kaninchen [Methodik: Weirich, E.G.; Longauer, J.; Kirkwood, A.H.; Arch. Derm. Res. 259, 141-9 (1977)] jeweils im Dosisbereich von etwa 0,01 bis etwa 1,0 % G/G bei topischer Applikation einer entsprechenden Lösung erfas-The excellent anti-inflammatory action can also be demonstrated in the guinea pig ultraviolet radiation dermatitis inhibition test [methodology: Weirich, EC; Longauer, J .; Kirkwood, AH; Dermatologies 152 , 87-99 (1976)] and with the aid of the rabbit croton oil dermatitis inhibition test [methodology: Weirich, EC; Longauer, J .; Kirkwood, AH; Arch. Derm. Res. 259 , 141-9 (1977)], in each case in the dose range from about 0.01 to about 1.0% w / w when applied topically to a corresponding solution.

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C _C _

sen. Weiterhin zeigen die erfindungsgemässen Verbindungen im Hyperplasie-Hemmtest am Meerschweinchen im Dosisbereich von etwa 0,01 bis 1,0 % G/G bei tcpischer Anwendung eine ausgeprägte Heinmwirkung [Methodik: Weirich, E.G.; Longauer, J.; Kirkwood, A.H.; Dermatologica 151,sen. Furthermore, in the hyperplasia inhibition test on guinea pigs in the dose range of about 0.01 to 1.0% w / w, the compounds according to the invention show a pronounced inhibition when applied by the method [methodology: Weirich, E.G .; Longauer, J .; Kirkwood, A.H .; Dermatology 151,

* . 321-332 (1975)]. Ausserdem wurden die Substanzen einer Aktivitätsprüfung am Menschen unterzogen. Im Hautvasokonstriktions-Lösungs-Test*. 321-332 (1975)]. In addition, the substances were subjected to an activity test on humans. In the Skin Vasoconstriction Solution Test

* konnte im Dosisbereich von etwa 1·10 bis 1·10 G/G ein beträchtlicher Vasokonstriktionseffekt festgestellt werden [Methodik: Weirich, E.G.; Lutz, U.; Dermatological^, 328-334 (1977)].* a considerable vasoconstriction effect could be detected in the dose range of about 1 · 10 to 1 · 10 G / G [methodology: Weirich, E.G .; Lutz, U .; Dermatological ^, 328-334 (1977)].

V Weiterhin zeichnen sich die erfindungsgemässen Verbindungen durchV Furthermore, the novel compounds are characterized by

deutliche Effekte gegen einige Virusstämme aus. So wird beispielsweise bei Experimenten am Meerschweinchen, die mit HVH 2/Angelotti infiziert sind [Methodik: B. Lukas et al., Arch. Ges. Virusforsch. 44_, 153-5 (1974) und 4_9, 1-11 (1975)], nach 2 mal täglicher intravaginaler Applikation über 5 Tage von 0,1 ml eines Gels mit 0,2%iger Konzentration eine rasche Regression bzw. völlige Reduktion der durch Herpes genitalis verursachten Symptome festgestellt.marked effects against some virus strains. For example, in experiments on guinea pigs infected with HVH 2 / Angelotti [methodology: B. Lukas et al., Arch. Ges. 44_, 153-5 (1974) and 4_9, 1-11 (1975)], after twice daily intravaginal administration over 5 days of 0.1 ml of a gel with 0.2% concentration rapid regression or complete reduction of the Symptoms caused by genital herpes.

Die erfindungsgemässen Verbindungen der FormelΊ sind daher als Arzneimittel, insbesondere externe (topische) Hautphlogistatika für die Behandlung entzündlicher Dermatosen jeglicher Genese, wie bei leichten Hautirritationen, Kontaktdermatitis, Exanthemen, Verbrennungen, sowie als Schle-imhautphlogostatika für die Behandlung von MukosaentZündungen, z.B. der Augen, Nase, Lippen, Mund, Genital-, Analregion, geeignet. Ferner können die Verbindungen als Sonnenschutzmittel sowie als antivirale Mittel, z.B. Anti-Herpes-Mittel, verwendet werden.The compounds of the formula I according to the invention are therefore useful as medicaments, in particular external (topical) skin phlogistatics for the treatment of inflammatory dermatoses of any genesis, such as mild skin irritations, contact dermatitis, rashes, burns, as well as Schle-imhautphlogostatika for the treatment of MukosaentZündungen, e.g. the eyes, nose, lips, mouth, genital, anal region, suitable. Further, the compounds may be used as sunscreens as well as antiviral agents, e.g. Anti-herpes remedies, to be used.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung der erfindungsgemässen Verbindungen und deren Salze sowie pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, und deren Verwendung zur Behandlung von Entzündungen, z.B. von entzündlichen Erkrankungen unterschiedlichster Genese, sowie zur Herstellung von Arzneimitteln.The present invention also relates to the use of the compounds of the invention and their salts, as well as pharmaceutical compositions containing them, and their use for the treatment of inflammation, e.g. of inflammatory diseases of various genesis, as well as for the production of medicines.

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Verbindungen der Formel I, worin A eine Gruppe der Formel -S(O) und η 0, 1 oder 2 ist, hemmen die durch eine Arthus-Reaktion nach K.O. Buttler et al [Thrombosis Research JL5_, 314-340 (1979)] ausgelöste Aktivität der Blutplättchen in Dosen von etwa 30 bis etwa 300 mg/kg p.o. und können daher ebenfalls als Antithrombotika verwendet werden.Compounds of formula I wherein A is a group of the formula -S (O) and η is 0, 1 or 2 inhibit those by an Arthus reaction according to K.O. Buttler et al [Thrombosis Research JL5_, 314-340 (1979)] triggered platelet activity at doses of about 30 to about 300 mg / kg p.o. and therefore can also be used as antithrombotics.

Die Erfindung betrifft beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin R₁ und R„ unabhängig voneinander Phenyl-, Pyrrolyl-, Furyl-, Thienyl-, Pyridyl-, 1-Oxido-pyridyl- oder Pyrimidylreste bedeuten, die jeweils unsubstituiert oder durch Hydroxy, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Niederalkanoyloxy substituiert sind, R eine Gruppe der Formel -aIk-A-R, darstellt, in der alk Niederalkylen oder Niederalkyliden bedeutet, A eine Gruppe der Formel -0- oder -S(O) - darstellt und η 0, 1 oder 2 ist und R, einen Phenylrest, Niederalkyl, durch einen Phenylrest, Hydroxy, Niederalkoxy, einen Phenylniederalkoxyrest und/oder Niederalkanoyloxy substituiertes Niederalkyl oder, sofern η 0 ist, Wasserstoff bedeutet, wobei ein Phenylrest jeweils unsubstituiert oder durch Hydroxy, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy und/oder Niederalkanoyloxy substituiert ist, sowie ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze.The invention relates, for example, to compounds of the formula I in which R ₁ and R "independently of one another are phenyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, pyridyl, 1-oxidopyridyl or pyrimidyl radicals, in each case unsubstituted or by hydroxy, halogen R is a group of the formula -aIk-AR, in which alk is lower alkylene or lower alkylidene, A is a group of the formula -O- or -S (O) - and η is 0 Is 1 or 2 and R, a phenyl radical, lower alkyl, lower alkyl substituted by a phenyl radical, hydroxy, lower alkoxy, a phenyl-lower alkoxy radical and / or lower alkanoyloxy or, if η is 0, hydrogen, where a phenyl radical in each case unsubstituted or by hydroxy, halogen, Substituted lower alkyl, lower alkoxy and / or lower alkanoyloxy, and their salts, especially pharmaceutically acceptable salts.

Die Erfindung betrifft beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin R und R„ unabhängig voneinander Phenyl-, Pyridyl-, wie 3-Pyridyl- oder 1-Oxido-pyridylreste, wie l-Oxido-3-pyridyl, bedeuten, die jeweils unsubstituiert oder durch Hydroxy, Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, Niederalkyl mit bis und mit C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, und/oder Niederalkanoyloxy mit bis und mit 5 C-Atomen, wie Acetyloxy, substituiert sind, R eine Gruppe der Formel -alk-A-R. darstellt, in der alk Niederalkylen mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Ethylen, oder Niederalkyliden mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methylen, bedeutet, A eine Gruppe der Formel -0- oder -S(O) - darstellt und η 0, 1 oder 2 ist und R einen Phenylrest, Niederalkyl mitThe invention relates, for example, to compounds of the formula I in which R and R "independently of one another are phenyl, pyridyl, such as 3-pyridyl or 1-oxidopyridyl radicals, such as 1-oxido-3-pyridyl, which are each unsubstituted or substituted by Hydroxy, halogen with atomic number to and with 35, such as chlorine, lower alkyl with bis and with C atoms, such as methyl, lower alkoxy with up to and with 4 C atoms, such as methoxy, and / or lower alkanoyloxy with bis and with 5 C atoms , such as acetyloxy, R is a group of the formula -alk-AR. in which alk is lower alkylene having up to and including 4 C atoms, such as ethylene, or lower alkylidene having up to and including 4 C atoms, such as methylene, A represents a group of formula -O- or -S (O) - and η is 0, 1 or 2 and R is phenyl, lower alkyl

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bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, durch einen Phenylrest, Hydroxy, Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, einen Phenylniederalkoxyrest mit bis und mit 4 C-Atomen im Alkylteil, wie 2-Phenylethoxy, und/oder Niederalkanoyloxy mit bis und mit 5 C-Atomen, wie Acetyloxy, substituiertes Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, wobei ein Phenylrest jeweils unsubstituiert oder durch Hydroxy, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, Halogen mit Atomnummer bis und ^ mit 35, wie Chlor, und/oder Niederalkanoyloxy mit bis und mitto and with 4 C atoms, such as methyl, by a phenyl radical, hydroxy, halogen having an atomic number up to and including 35, such as chlorine, lower alkoxy having up to and containing 4 C atoms, such as methoxy, a phenyl-lower alkoxy radical having up to and including 4 C Atoms in the alkyl moiety, such as 2-phenylethoxy, and / or lower alkanoyloxy with bis and with 5 carbon atoms, such as acetyloxy, substituted lower alkyl having bis and 4 C atoms, such as methyl, wherein a phenyl radical in each case unsubstituted or by hydroxy, lower alkyl with bis and with 4 C atoms, such as methyl, lower alkoxy with bis and with 4 C atoms, such as methoxy, halogen with atomic number to and ^ with 35, such as chlorine, and / or lower alkanoyloxy with bis and with

5 C-Atomen, wie Acetyloxy, substituiert ist, oder, sofern η 0 ist, Wasserstoff darstellt, sowie ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze.5 C atoms, such as acetyloxy, substituted, or, if η 0, represents hydrogen, and their salts, especially pharmaceutically acceptable salts.

Die Erfindung betrifft beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin einerseits R₁ und R- durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, substituiertes Phenyl bedeuten oder worin andererseits einer der Reste R und R Phenyl oder durch Hydroxy, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, substituiertes Phenyl und der andere Pyridyl, wie 3-Pyridyl, durch Hydroxy oder Niederalkoxy mit bis und ^ mit 4-C-Atomen, wie Ethoxy, substituiertes Pyridyl, wie 3-Pyridyl,The invention relates to, for example, compounds of formula I, wherein the one hand, R ₁ and R by lower alkoxy having up to and including 4 carbon atoms, such as methoxy, substituted phenyl, or wherein the other one of R and R is phenyl or by hydroxy, lower alkoxy having up and phenyl substituted with 4 carbon atoms, such as methoxy, or halogen with atomic number to and including 35, such as chlorine, and the other pyridyl, such as 3-pyridyl, by hydroxy or lower alkoxy with bis and ^ with 4-carbon atoms, such as Ethoxy, substituted pyridyl, such as 3-pyridyl,

oder 1-Oxido-pyridyl, wie l-Oxido-3-pyridyl, darstellt, R einen Rest der Formel -alk-A-R, bedeutet, in der alk Niederalkylen mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Ethylen, oder geradkettiges bzw. verzweigtes Niederalkyliden mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methylen oder 1,1-Ethyliden, darstellt, A eine Gruppe der Formel -0- oder -S(O) - bedeutet und η 0, 1 oder 2 ist, und R Phenyl, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, oder, sofern A ein Sauerstoffatom bedeutet, Wasserstoff darstellt, sowie ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze.or 1-oxidopyridyl, such as 1-oxido-3-pyridyl, R is a radical of the formula -alk-AR, in which alk is lower alkylene having up to and including 4 C atoms, such as ethylene, or straight-chain or branched lower alkylidene having up to and with 4 C atoms, such as methylene or 1,1-ethylidene, A is a group of the formula -0- or -S (O) - and η is 0, 1 or 2, and R is phenyl Lower alkyl having bis and 4 C atoms, such as methyl, or, if A represents an oxygen atom, hydrogen, and their salts, in particular pharmaceutically acceptable salts.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R und R jeweils durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wieThe invention relates in particular to compounds of the formula I in which R and R are each represented by lower alkoxy having up to and including 4 C atoms, such as

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Methoxy, substituiertes Phenyl bedeuten, R_ einen Rest der Formel -alk-A-R, darstellt, in der alk Methylen oder geradkettiges Niederalkylen mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Ethylen, bedeutet, A eine Gruppe der Formel -S(O) darstellt, und η 0, 1 oder 2 ist, und R Phenyl darstellt, sowie ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze.Methoxy, substituted phenyl, R_ is a radical of the formula -alk-AR, in which alk is methylene or straight-chain lower alkylene having up to and including 4 C atoms, such as ethylene, A represents a group of the formula -S (O) , and η is 0, 1 or 2, and R is phenyl, and their salts, especially pharmaceutically acceptable salts.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin einerseits R und R durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methoxy, substituiertes Phenyl bedeuten oder worin andererseits einer der Reste R und R Phenyl oder durch Halogen mit Atomnummer bis und mit 35, wie Chlor, substituiertes Phenyl und der andere Pyridyl, wie 3-Pyridyl, darstellt, R einen Rest der Formel -alk-A-R, darstellt, in der alk Methylen oder Ethylen bedeutet, A eine Gruppe der Formel -0- oder -S(O) und η 0 oder 1 ist, und R. PhenylThe invention relates in the first place to compounds of the formula I in which, on the one hand, R and R denote lower-alkyl with up to and 4 C atoms, such as methoxy, substituted phenyl or, on the other hand, one of the radicals R and R represents phenyl or by halogen with atomic number to and phenyl substituted with 35, such as chlorine, and the other pyridyl, such as 3-pyridyl, R represents a radical of the formula -alk-AR, in which alk is methylene or ethylene, A is a group of the formula -O- or - S (O) and η is 0 or 1, and R. is phenyl

η ' 4η '4

oder Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wie Methyl, darstellt, sowie ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze.or lower alkyl having up to and including 4 C atoms, such as methyl, and their salts, in particular pharmaceutically acceptable salts.

Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten Verbindungen und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen, sowie die in den Beispielen aufgeführten Herstellungsverfahren.The invention relates in particular to the compounds mentioned in the examples and their salts, in particular pharmaceutically usable salts of such compounds having salt-forming groups, and to the production processes listed in the examples.

Die Erfindung betrifft namentlich die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I und ihre Salze, insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen-The invention relates in particular to the compounds of the formula I mentioned in the examples and their salts, in particular pharmaceutically usable salts of such compounds having salt-forming groups.

Die neuen Verbindungen der Formel I oder deren Salze lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen.The novel compounds of the formula I or salts thereof can be prepared in a manner known per se.

Eine Verfahrensweise besteht beispielsweise darin, dass man aus einer Verbindung der FormelA procedure consists, for example, that one from a compound of formula

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(ID ,(ID,

worin einer der Reste Y₁ und Y_c Hydroxy oder Amino und der andere ( sowie Y- Wasserstoff darstellt und Y- gemeinsam mit Y, und Y. einewherein one of Y ₁ and Y _{c is} hydroxy or amino and the other (and Y is hydrogen and Y- together with Y, and Y. a

Gruppe der Formel =N- bedeutet oder worin Y. gemeinsam mit Y, eine Bindung darstellt, Y- Wasserstoff ist, Y. Hydroxy oder Amino bedeutet und Y, gemeinsam mit Y. eine Gruppe der Formel -NH- darstellt oder worin Y gemeinsam mit Yg eine Bindung darstellt, Y- gemeinsam mit Y eine zusätzliche Bindung und einer der Reste Y, und Y- Amino und der andere Amino, Hydroxy oder reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, insbesondere Halogen oder Sulfonyloxy, darstellt oder worin Y- HydroxyGroup of formula = N- or wherein Y. together with Y, is a bond, Y is hydrogen, Y. is hydroxy or amino and Y, together with Y. represents a group of the formula -NH- or wherein Y is taken together with Yg represents a bond, Y- together with Y represents an additional bond and one of Y, and Y is amino and the other amino, hydroxy or reactive esterified hydroxy, in particular halogen or sulphonyloxy, or wherein Y is hydroxy

ist, Y- sowie Y Wasserstoff bedeutet, Y Hydroxy oder Amino darstellt * 3 4Y, Y and Y is hydrogen, Y is hydroxy or amino * 3 4

und Y_ gemeinsam mit Y, eine Gruppe der Formel =NH oder, sofern Y, Amino ist, Oxo oder Imino bedeutet, oder einem Tautomeren und/oder Salz '.davon, unter Einführung einer gegebenenfalls zusätzlichen Bin-V dung H-Z abspaltet, und gewünschtenfalls die verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt und/oder, wenn erwünscht, ein erfindungsgemäss erhältliches Gemisch von isomeren Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.and Y_ together with Y, a group of the formula = NH or, if Y, amino, oxo or imino, or a tautomer and / or salt 'thereof, with the introduction of an optionally additional HZ HZ, and if desired the free compound obtainable in accordance with the process in a salt or a salt obtainable according to the process is converted into the free compound or into another salt and / or, if desired, a mixture of isomeric compounds of the formula I obtainable according to the invention is separated into the individual isomers.

Dabei bedeutet Z Hydroxy oder Amino Y -bzw. Y-, Y, oder Y, bzw. Y. oder Halogen bzw. Sulfonyloxy Y bzw. Y ,Z is hydroxy or amino Y -bzw. Y, Y, or Y, or Y. or halogen or sulphonyloxy Y or Y,

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- ίο -- ίο -

Reaktionsfähiges verestertes Hydroxy ist beispielsweise mit einer anorganischen Mineralsäure, wie Halogenwasserstoffsäure, oder mit einer organischen Sulfonsäure, wie Niederalkan- oder gegebenenfalls substituierte BenzoIsulfonsaure, verestertes Hydroxy und bedeutet in erster Linie Halogen, z.B. Chlor oder Brom, sowie Sulfonyloxy, z.B. Methan- oder p-Toluolsulfonyloxy.Reactive esterified hydroxy, for example, with an inorganic mineral acid such as hydrohalic acid or with an organic sulfonic acid such as lower alkane or optionally substituted benzoisulfonic acid, is esterified hydroxy and is primarily halo, e.g. Chlorine or bromine, as well as sulphonyloxy, e.g. Methane or p-toluenesulfonyloxy.

Tautomere von Verbindungen der Formel II sind beispielsweise solche, in denen eine partielle Enol- bzw. Enamin-Gruppierung der FormelTautomers of compounds of formula II are, for example, those in which a partial enol or enamine group of the formula

worin Y. gemeinsam mit Y_ft eine zusätzliche Bindung darstellt und Y„ Hydroxy bzw. Amino bedeutet, in Form der entsprechenden tautomeren Keto- bzw. Ketiminform, worin Y Wasserstoff ist und Y. gemeinsam mit Y^ Oxo bzw. Imino bedeutet, vorliegt und/oder solche» in denen eine partielle Enol- bzw. Enamingruppierung der Formelwherein Y., together with Y _{ft, represents} an additional bond and Y "is hydroxy or amino, respectively, in the form of the corresponding tautomeric keto or ketimine form, wherein Y is hydrogen and Y. together with Y 1 represents oxo or imino, respectively / or those in which a partial enol or enamine moiety of the formula

R₃ (Hb)R ₃ (Hb)

worin Y^ gemeinsam mit Y eine Bindung darstellt und Y, Hydroxy bzw. Amino bedeutet, in Form der entsprechenden tautomeren Form, worin Y₂ Wasserstoff ist und Y gemeinsam mit Y, Oxo bzw. Imino darstellt, vorliegt, wobei die genannten Tautomeren miteinander im Gleichgewicht stehen.wherein Y ^ together with Y represents a bond and Y, hydroxy or amino, in the form of the corresponding tautomeric form in which Y _{2 is} hydrogen and Y together with Y, oxo or imino, is present, said tautomers with each other in the Balance stand.

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Die Abspaltung von H-Z aus einer Verbindung der Formel II, einem Tautomeren und/oder Salz davon erfolgt in üblicher, insbesondere in der aus der Literatur für analoge Reaktionen bekannten Weise, erforderlichenfalls unter Erwärmen, wie in einem Temperaturbereich von etwa 20° bis etwa 25O°C, unter Druck und/oder in Gegenwart eines katalytischen Mittels, vorzugsweise einer Säure. Als Säuren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren, wie Mineralsäuren, z.3. Schwefelsäure, Polyphosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure. Dabei arbeitet man erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, beispielswisse einem gegebenenfalls halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Chloroform, Chlorbenzol, Hexan oder Toluol, einem Niederalkanol, wie Methanol oder Ethanol, einem Carbonsäureamid, wie Niederalkancarbonsäureamid, z.B. Dimethylformamid oder Formamid, oder einer Niederalkancarbonsäure, wie Ameisen- oder Essigsäure, und/oder unter Inertgas, wie Stickstoff.The removal of HZ from a compound of the formula II, a tautomer and / or salt thereof is carried out in conventional manner, in particular in the manner known from the literature for analogous reactions, if necessary with heating, such as in a temperature range of about 20 ° to about 25O ° C, under pressure and / or in the presence of a catalytic agent, preferably an acid. Suitable acids are, for example, inorganic acids, such as mineral acids, z.3. Sulfuric acid, polyphosphoric acid or hydrohalic acid, such as hydrochloric acid, or organic acids, such as lower alkanecarboxylic acids, e.g. Acetic acid. In this case, if necessary, it is carried out in an inert solvent, for example an optionally halogenated hydrocarbon such as chloroform, chlorobenzene, hexane or toluene, a lower alkanol such as methanol or ethanol, a carboxylic acid amide such as lower alkanecarboxamide, e.g. Dimethylformamide or formamide, or a lower alkanecarboxylic acid, such as formic or acetic acid, and / or under inert gas, such as nitrogen.

Die Ausgangsstoffe der Formel II, ihre Tautomeren und/oder Salze werden nach an sich bekannten Verfahren zum überwiegenden Teil in situ gebildet und unter den Reaktionsbedingungen ohne Isolierung weiter zu der Verbindung der Formel I umgesetzt. Dabei kann die Abspaltung von H-Z unter direkter Cyclisierung oder im Anschluss an eine vorgelagerte Cyclisierung erfolgen.The starting materials of the formula II, their tautomers and / or salts are formed according to known methods for the most part in situ and reacted under the reaction conditions without isolation on to the compound of formula I. The cleavage of H-Z can be carried out under direct cyclization or following an upstream cyclization.

So kann man in einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens beispielsweise das Diketon der FormelThus, in a preferred embodiment of the above process, for example, the diketone of the formula

R -C = OR -C = O

I (IHa)I (IH)

R₂ - C = 0R ₂ - C = 0

mit einem Aldehyd der Formel R₃-CC=O)-H (HIb) oder einem Salz davon, und einem Ueberschuss an Ammoniak unter Erwärmen umsetzen. Dabei wird beispielsweise intermediär eine Verbindung der Formel II, z.B. eine solche, worin Y Hydroxy, Y„ sowie Y Wasserstoff bedeutet und Y_ gemeinsam mit Ya und Y- eine Gruppe der Formel =N- darstellt, z.B.with an aldehyde of the formula R ₃ -CC = O) -H (HIb) or a salt thereof, and convert an excess of ammonia with heating. In this case, for example, a compound of formula II, for example, such an intermediate, wherein Y is hydroxy, Y "and Y is hydrogen and Y_ together with Ya and Y- is a group of the formula = N-, for example

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H OH R H OH R

j '-A-R , oder eine tautomere Form davon gebildet,j '-A-R, or a tautomeric form thereof,

die unter den Reaktionsbedingungen erfindungsgemäss weiterreagiert.which reacts further under the reaction conditions according to the invention.

Ferner kann man in weiteren bevorzugten Ausführungsformen des vorstehend beschriebenen Verfahrens ein acyliertes a-Aminoketon der FormelFurthermore, in further preferred embodiments of the process described above, an acylated α-aminoketone of the formula

0 00 0

Il IIII

R-G C-R.,R-G C-R.,

¹I I (Illc) ¹ II (Illc)

R-C - NR-C - N

I II i

H HH H

oder ein Salz davon mit Ammoniak umsetzen. Dabei arbeitet man beispielsweise unter Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 50° bis etwa 25O°C, und unter inerten Bedingungen.or react a salt thereof with ammonia. In this case, for example, heating is carried out, e.g. in a temperature range of about 50 ° to about 25O ° C, and under inert conditions.

Die Ausgangsstoffe der Formel (HIc) sind bekannt oder werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt. Beispielsweise geht man von einer Verbindung der FormelThe starting materials of the formula (IIIc) are known or are prepared by processes known per se. For example, one starts from a compound of the formula

(HId)(IIId)

oder einem Salz davon aus und setzt diese mit einem Säurederivat deror a salt thereof and sets it with an acid derivative of

Formel R₃-COOH (HIe), beispielsweise einem entsprechenden Anhydrid, wie einer Halogencarbony!verbindung,- um.Formula R ₃ -COOH (HIe), for example a corresponding anhydride, such as a halocarbony compound, -.

In einer weiteren, besonders bevorzugten Variante des eingangs beschriebenen Verfahrens setzt man eine Verbindung der FormelIn a further, particularly preferred variant of the process described at the outset, a compound of the formula is used

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• ^Ri - \ - \ • ^R i - \ - \

¹ (HIf) ¹ (HIf)

R₂ - C = OR ₂ - C = O

worin Z reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formelwherein Z is reactive esterified hydroxy, or a salt thereof with a compound of the formula

^R3 " ^Z2 (HIg), ^R 3 " ^Z 2 (HIg),

worin Z- ein Amidinorest oder Ammoniumcarboxylat bedeutet, oder ein Salz davon gegebenenfalls mit Ammoniak um.wherein Z- is an amidino radical or ammonium carboxylate, or a salt thereof optionally with ammonia.

Die Umsetzung mit einem Amidin der Formel (HIg) erfolgt üblicherweise unter Erwärmen, beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa 50° bis etwa 25O^eC.Reaction with an amidine of formula (HIg) is usually carried out under heating, for example in a temperature range of about 50 ° to about 25O ^e C.

Die Reaktion des Ammoniumcarboxylats der Formel (HIg) mit einer Verbindung der Formel (Ulf) wird mit einem mindestens 3-molaren, oder, falls die Verbindung der Formel (Ulf) in Salzform vorliegt, mindestens 4-molaren Ueberschuss des Aiamoniumsalzes der Verbindung der Formel (IIIg), gegebenenfalls unter Erwärmen, z.3. in einem Temperaturbereich von etwa 50° bis etwa 25O⁰C, vorzugsweise bei 90° bis 12O⁰C, durchgeführt, wobei die Verbindung der Formel (HIg) gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann. Diese Variante kann beispielsweise auch dahingehend abgewandelt werden, dass man das Ammoniumsalz der Formel (HIg), in bezug auf den reaktionsfähigen Ester Z , in etwa äquimolarer Menge einsetzt und zusätzlich Ammoniak, gegebenenfalls in Form eines Salzes einer gegenüber R--COOH schwächeren Säure, in überschüssiger Menge, vorzugsweise in 3- bis 5-fachem Ueberschuss, zugibt.The reaction of the ammonium carboxylate of formula (HIg) with a compound of formula (Ulf) is at least 4 molar excess of the aiamonium salt of the compound of formula with at least 3-molar or, if the compound of formula (Ulf) is in salt form (IIIg), optionally with heating, z.3. in a temperature range of about 50 ° to about 25O ⁰ C, preferably at 90 ° to 12O ⁰ C, carried out, wherein the compound of formula (HIg) can simultaneously serve as a solvent. This variant can also be modified, for example, by using the ammonium salt of the formula (HIg) in an approximately equimolar amount relative to the reactive ester Z and additionally ammonia, if appropriate in the form of a salt of an acid weaker than R-COOH, in excess amount, preferably in 3 to 5-fold excess admixed.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe Z. ist beispielsweise eine vorzugsweise durch starke anorganische oder organische Säuren, wie starke Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chloroder Bromwasserstoffsäure, oder starke organische Sulfonsäuren, wie entsprechende Niederalkan- oder Arylsulfonsäuren, z.B. Methan- oderA reactive esterified hydroxy group Z. is, for example, one preferred by strong inorganic or organic acids, such as strong mineral acids, e.g. Hydrohalic acids, such as chloro or hydrobromic acid, or strong organic sulfonic acids, such as corresponding lower alkanoic or aryl sulfonic acids, e.g. Methane or

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eine gegebenenfalls substituierte Benzolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe und stellt z.B. Halogen, wie Chlor oder Brom, Niederalkylsulfonyloxy, z.B. Methyl- oder Ethylsulfonyloxy, oder Arylsulfonyloxy, z.B. p-Toluol- oder Benzolsulfonyloxy, dar.an optionally substituted benzenesulfonic acid, esterified hydroxy group and provides e.g. Halogen, such as chlorine or bromine, lower alkylsulfonyloxy, e.g. Methyl or ethylsulfonyloxy, or arylsulfonyloxy, e.g. p-toluene or benzenesulfonyloxy.

Das Ammoniumsalz der Formel. (IHg) kann auch unter den Reaktionsbedingungen in situ gebildet werden, beispielsweise indem man im Reaktionsgemisch die freie Säure der Formel (HIg) vorlegt und mit flüssigem oder gasförmigem Ammoniak versetzt. Bei dieser Ausführungsform kann das Ammoniak auch in Form eines Salzes mit einer gegenüber R-COOH schwächeren Säure, wie Kohlensäure, zugegeben werden.The ammonium salt of the formula. (IHg) can also be formed in situ under the reaction conditions, for example, by introducing in the reaction mixture, the free acid of the formula (HIg) and treated with liquid or gaseous ammonia. In this embodiment, the ammonia may also be added in the form of a salt with an acid weaker than R-COOH, such as carbonic acid.

Als geeignete Lösungsmittel kommen z.B. gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie gegebenenfalls halogenierte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan, Cyclohexan, Toluol, Chloroform, oder Chlorbenzol, Alkanole, wie Propanol, Isopropanol, Butanole, Pentanole oder Octanole, Ether, wie Dimethoxyethan, Ethylenglykolmonoethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Niederalkancarbonsäuren, wie Ameisen- oder Essigsäure oder vorzugsweise Säuren der Formel (HIe)-, Amide, wie Niederalkancarbonsäureamide, z.B. Formamid oder Dimethylformamid, sowie Lactame, z.B. N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid, oder Wasser in Frage.Suitable solvents are e.g. optionally halogenated hydrocarbons, such as optionally halogenated aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons, such as hexane, cyclohexane, toluene, chloroform or chlorobenzene, alkanols, such as propanol, isopropanol, butanols, pentanols or octanols, ethers, such as dimethoxyethane, ethylene glycol monoethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, Lower alkanecarboxylic acids such as formic acid or acetic acid or preferably acids of the formula (IIe) -, amides such as Niederalkancarbonsäureamide, eg Formamide or dimethylformamide, as well as lactams, e.g. N-methylpyrrolidone, sulfoxides, such as dimethyl sulfoxide, or water in question.

Eine bevorzugte Ausführung dieser Variante zur erfindungsgemässen Darstellung von Verbindungen der Formel I über Verbindungen der Formel II besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel (HIf), worin Z beispielsweise Halogen, wie Brom, bedeutet, mit einem Ammoniumsalz der Formel (IHg)bei einer Reakt ions temperatur von etwa 100⁰C umsetzt. Die Verbindung der Formel (HIg) wird im Ueberschuss zugegeben, beispielsweise in einem Verhältnis gegenüber dem Ester der Formel (HIf) von etwa 4:1 bis etwa 6:1, und lässt sich in situ bilden, indem man z.B. die entsprechende Säure unter den Reaktionsbedingungen mit flüssigem Ammoniak umsetzt.A preferred embodiment of this variant for the inventive presentation of compounds of formula I over compounds of formula II is that a compound of formula (HIf), wherein Z is, for example, halogen, such as bromine, with an ammonium salt of the formula (IHg) at a reaction temperature of about 100 ⁰ C converts. The compound of formula (HIg) is added in excess, for example in a ratio to the ester of formula (HIf) of from about 4: 1 to about 6: 1, and can be formed in situ by, for example, adding the corresponding acid to the Reaction conditions with liquid ammonia.

649 8649 8

Die Ausgangsstoffe der Formel (Ulf) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.The starting materials of the formula (IIIf) are known or can be prepared by processes known per se.

So lassen sie sich beispielsweise durch Esterkondensation von veresterten Säuren der Formeln R₁-CH₂-COOH bzw. R₂-CH₂-COOH mit veresterten Säuren der Formeln R^-COOH bzw. R₂-COOH, vorzugsweise in Gegenwart einer Base erhalten. Das resultierende a-Methylenketon der FormelThus, they can be obtained, for example, by ester condensation of esterified acids of the formulas R ₁ -CH ₂ -COOH or R ₂ -CH ₂ -COOH with esterified acids of the formulas R 1 -COOH or R ₂ -COOH, preferably in the presence of a base , The resulting a-methylene ketone of the formula

T,¹ _ X 2 (IUh)T, ¹ _ X 2 (IUh)

wird beispielsweise bromiert und somit in eine Verbindung der Formel (HIf) Γ bzw. ein Salz, wie Hydrobromid, davon übergeführt, worin Z Brom bedeutet.For example, is brominated and thus converted into a compound of formula (HIf) Γ or a salt such as hydrobromide thereof, wherein Z is bromine.

Ausserdem kann man in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ein Oxazol der FormelIn addition, in a further preferred embodiment, an oxazole of the formula

^Rl\ / ^R l /

.—R- (Uli).-R- (Uli)

mit Ammoniak über Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel Iwith ammonia via compounds of the formula II to give compounds of the formula I.

umsetzen.realize.

Diese Reaktion wird gegebenenfalls unter Druck, bespielsweise bei 185 atü, und/oder Erwärmen, z.B. auf etwa 100° bis etwa 25O⁰C, durchgeführt.This reaction is optionally carried out under pressure, for example at 185 atm, and / or heating, for example at about 100 ° to about 25O ⁰ C.

{_ Die Verbindungen der Formel (Uli) ihrerseits lassen sich nach an sich bekanntem Verfahren herstellen, beispielsweise durch Umsetzung von Verbindungen der Formel {_ The compounds of formula (Uli) in turn can be prepared by per se known method, for example by reacting compounds of the formula

j (Ulf) ,j (Ulf),

worin Z gegebenenfalls reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, mit einer Carbonsäure der Formel R-COOH, einem Salz davon oder einem funktionellen Derivat davon, wie einem entsprechenden Anhydrid, z.B. einem Halogencarbonylderivat, gegebenenfalls über eine erhältliche Zwischenverbindung der Formelwherein Z is optionally reactive esterified hydroxy, with a carboxylic acid of the formula R-COOH, a salt thereof or a functional derivative thereof, such as a corresponding anhydride, e.g. a halocarbonyl derivative, optionally via an available intermediate of the formula

R₂-C(=0)-C (R^)-O-Ci=O)-R₃ (HIk) und mit Ammoniak.R ₂ -C (= O) -C (R 1) - O-Ci = O) -R ₃ (HIk) and with ammonia.

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Diese Umsetzung erfolgt gegebenenfalls unter Druck und/oder Erwärmen, z.B. bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.This reaction is optionally carried out under pressure and / or heating, e.g. at the boiling temperature of the solvent.

Bei den vorstehenden Varianten wird jeweils eine Verbindung der Formel II gebildet, die erfindungsgemass, insbesondere in situ, zu einer Verbindung der Formel I weiterreagiert.In the above variants, in each case a compound of the formula II is formed which, according to the invention, in particular in situ , reacts further to give a compound of the formula I.

Einige der vorstehend beschriebenen Verfahrensvarianten lassen sich durch Anwendung milder Bedingungen so durchführen, dass die Verbindungen dar Formel II bzw. ihre Tautomeren und/oder Salze isoliert werden können.Some of the process variants described above can be carried out by using mild conditions so that the compounds of formula II or their tautomers and / or salts can be isolated.

Verbindungen der Formel I oder Salze davon kann man weiterhin herstellen, indem man beispielsweise eine Verbindung der FormelCompounds of formula I or salts thereof can be further prepared by, for example, a compound of formula

^Riv\ ^R iv

¹¹ -Ro (IV) ¹¹ -Ro (IV)

oder ein Salz davon zu einer Verbindung der Formel I reduziert und gewünschtenfalls die verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt«or a salt thereof is reduced to a compound of the formula I and, if desired, the free compound obtainable in accordance with the process is converted into a salt or a salt obtainable in accordance with the method into the free compound or into another salt.

Die Reduktion erfolgt nach an sich bekannten Verfahren. So ' behandelt man Verbindungen der Formel (IV) oder deren Salze mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators oder mit einen Dithionit, z.B. Natriumdithionit, oder mit einem Phosphorhalogenid, z.B. Phosphortrichlorid. Als Hydrierungskatalysatoren lassen sich beispielsweise Elemente der VIII. Nebengruppe sowie Derivate davon, wie Platin, Palladium oder Palladiumchlorid, die gegebenenfalls auf einem üblichen Trägermaterial, wie Aktivkohle oder Erdalkalimetallverbindungen, z.B. Bariumcarbonat, aufgezogen sind, oder Raney-Nickel^ verwenden.The reduction is carried out according to known methods. Thus, compounds of the formula (IV) or their salts are treated with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst or with a dithionite, e.g. Sodium dithionite, or with a phosphorus halide, e.g. Phosphorus trichloride. As hydrogenation catalysts, for example, elements of VIII. Subgroup and derivatives thereof, such as platinum, palladium or palladium chloride, optionally on a conventional support material, such as activated carbon or alkaline earth metal compounds, e.g. Barium carbonate, coated, or use Raney nickel ^.

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der Formelthe formula

Die Reduktion lässt sich erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, beispielsweise in einem Temperaturbereich von e*twa 0° bis etwa 150⁰C, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem halogenieren Kohlenwasserstoff, z.B. Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol, oder einem Ether, wie Dimethoxyethan, Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und/oder unter Inertgas, z.B. Stickstoff ,durchführen.·The reduction can be, if necessary, while cooling or heating, for example in a temperature range of e * twa 0 ° to about 150 ⁰ C, in an inert solvent such as a halogenate hydrocarbon, for example chloroform, carbon tetrachloride or chlorobenzene, or an ether, such as dimethoxyethane Diethyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, and / or under inert gas, for example nitrogen.

Die Ausgangsstoffe der Formel IV oder deren Salze sind in an sich bekannter Weise erhältlich, beispielsweise in dem eine VerbindungThe starting materials of the formula IV or salts thereof are obtainable in a manner known per se, for example in which one compound

R - C - N - OHR - C - N - OH

¹ j (IVa), ¹ j (IVa),

R₂-C-OR ₂ -CO

Tautomeres oder ein Salz davon in sicu mit einem Ueberschuss an Ammoniak und einem Aldehyd der Formel R^-CC=O)-H (HIb) bei erhöhter Temperatur umsetzt.Tautomeres or a salt thereof in sicu with an excess of ammonia and an aldehyde of the formula R ^ -CC = O) -H (HIb) at elevated temperature.

Verbindungen der Formel I, worin R einen Rest der Formel -alk-A-R und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, lassen sich ferner herstellen, indem man in einer Verbindung der FormelCompounds of the formula I in which R is a radical of the formula -alk-A-R and A is an oxygen or sulfur atom can also be prepared by reacting in a compound of the formula

^Ri ^R i

i\.^Vi \. ^ V

jl/Y jl / Y

worin R' einen in R» überführbaren Rest bedeutet, oder ein Salz davon den Rest R' in einen Rest R, überführt und gewünschtenfalls die Verfahrens gemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.wherein R 'is a radical convertible into R ", or a salt thereof, the radical R' into a radical R, converted and, if desired, the process according to available free compound in a salt or a salt obtainable according to the procedure in the free compound or in another salt transferred.

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In Reste R überführbare Reste R' sind beispielsweise Gruppen der Formel -alk-R', worin R! gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy, wie verestertes oder anhydrisiertes Carboxy, gegebenenfalls acetalisiertes Formyl, oder funktionell abgewandeltes Hydroxy, wie verestertes oder verethertes Hydroxy, bedeutet.Radicals R 'which can be converted into radicals R are, for example, groups of the formula -alk-R', in which R! optionally functionally modified carboxy, such as esterified or anhydrated carboxy, optionally acetalated formyl, or functionally modified hydroxy, such as esterified or etherified hydroxy.

Dabei ist beispielsweise unter verestartem Carboxy nit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkanol, wie Methanol, oder 3-bis 8-gliedrigen Cycloalkanol, wie Cyclohexanol, verestertes Carboxy zu verstehen, wie gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyl, z.3. Ethoxycarbonyl, oder Cycloalkoxycarbonyl, z.3. Cyclohexyloxycarbonyl. Anhydrisiertes Carboxy ist beispielsweise mit einer Mineralsäure, wie Halogenwasserstoff-, z.3. Chlorwasserstoffsäure, an^w hydridisiertes Carboxy, wie Halogen-, z.B. Chlorcarbonyl. Unter acetalisiertem Forsiyl ist beispielsweise mit einen Niederalkanol, wie Methanol, oder Niederalkandiol, wie Glykol, acetalisiertes Fonnyl zu verstehen, wie Diniederalkoxy-, z.B. Dimethoxymethyl, oder Niederalkylendioxy-, z.B. Ethylendioxymethyl. Verestertes Hydroxy ist gegebenenfalls mit einer Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, mit einem Kohlensäurehalbester, wie tert.-Butyl- oder Benzylkohlensäure, mit einer Mineralsäure, wie Schwefelesäure oder Halogenwasserstoff-, z.B. Chlorwasserstoff säure , oder mit einer organischen Sulfonsäure, wie Methan- oder p-Toluolsulfonsäure,. verestert. Als Beispiele sind zu nennen: Niederalkanoyloxy, wie Acetyloxy, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy, wie Benzyloxycarbonyloxy, SuIfato, Halogen, wie Chlor, oder Sulfonyloxy, wie p-Toluolsulfonyloxy. Hydroxy kann nach dieser Addition an ein Oxa- oder Thiacycloalkan mit 5- bis 7 Ringatomen, wie Dihydrofuran oder Dihydropyran bzv. entsprechende Thiaanaloge, als Ester vorliegen, beispielsweise als Tetrahydrofuran- oder Tetrahydropyran-2-yloxy.Here, for example, esterified carboxy nit means an optionally substituted lower alkanol, such as methanol, or 3- to 8-membered cycloalkanol, such as cyclohexanol, esterified carboxy, such as optionally substituted lower alkoxycarbonyl, z. Ethoxycarbonyl, or cycloalkoxycarbonyl, z.3. Cyclohexyloxycarbonyl. Anhydrified carboxy is, for example, with a mineral acid, such as hydrogen halide, z.3. Hydrochloric acid, to ^w hydridisiertes carboxy, such as halogen, for example chlorocarbonyl. By acetalized forsiyl is meant, for example, a lower alkanol, such as methanol, or lower alkanediol, such as glycol, acetalated formyl, such as lower-alkoxy, eg dimethoxymethyl, or lower alkylenedioxy, eg ethylenedioxymethyl. Esterified hydroxy is optionally reacted with a lower alkanecarboxylic acid, such as acetic acid, with a carbonic acid half ester, such as tert-butyl or benzyl carbonic acid, with a mineral acid, such as sulfuric acid or hydrogen halide, for example hydrochloric acid, or with an organic sulfonic acid, such as methane or p-butyl. toluenesulfonic ,. esterified. Examples include lower alkanoyloxy, such as acetyloxy, optionally substituted lower alkoxycarbonyloxy, such as benzyloxycarbonyloxy, sulfato, halogen, such as chlorine, or sulfonyloxy, such as p-toluenesulfonyloxy. Hydroxy can after this addition to an oxa or Thiacycloalkan with 5- to 7 ring atoms, such as dihydrofuran or dihydropyran bzv. corresponding thia analogues, are present as esters, for example as tetrahydrofuran or tetrahydropyran-2-yloxy.

Die Reste R' werden beispielsweise nach an sich bekannter Weise in Gruppen der Formel ~A-R überführt.The radicals R 'are converted, for example, in a manner known per se into groups of the formula ~A-R.

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Die Ueberführung der genannten Reste Rj in solche der Formel -A-R, erfolgt in an sich bekannter Weise, beispielsweise reduktiv, wobei als Reduktionsmittel elementarer Wasserstoff in Gegenwart eines üblichen Hydrierungskatalysators, z.B. eines Palladium-, Platin-, Nickel- oder Rhodiumkatalysators,nascierender Wasserstoff, welcher z.3. durch Metalle, wie Alkalimetalle, z.B. Natrium, oder Metalllegierungen, wie Natriumamalgam, in einem protischen Lösungsmittel, wie Ammoniak oder einem Niederalkanol, z.B. Methanol, erzeugt wird, oder gegebenenfalls komplexe Hydride in Frage kommen. Solche Hydride ^ leiten sich insbesondere von Elementen der 1. und/oder 3. Hauptgruppe ab. Die folgenden Verbindungen seien als Beispiele genannt: Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Aluminiumhydrid oder Borane, welche gegebenenfalls zusammen mit einer Lewissäure, wie Aluminiumchlorid, insbesondere einem inerten Lösungsmittel, wie einem Ether, z.B. Diethylether oder Tetrahydrofruan, verwendet werden.The conversion of the radicals Rj into those of the formula -A-R is carried out in a manner known per se, for example reductively, using as reducing agent elemental hydrogen in the presence of a customary hydrogenation catalyst, e.g. a palladium, platinum, nickel or rhodium catalyst, nascent hydrogen, which z.3. by metals such as alkali metals, e.g. Sodium, or metal alloys such as sodium amalgam, in a protic solvent such as ammonia or a lower alkanol, e.g. Methanol, is produced, or possibly complex hydrides in question. Such hydrides are derived in particular from elements of the 1st and / or 3rd main group. The following compounds may be mentioned as examples: lithium aluminum hydride, sodium borohydride, aluminum hydride or boranes optionally together with a Lewis acid such as aluminum chloride, in particular an inert solvent such as an ether, e.g. Diethyl ether or tetrahydrofuran.

So lässt sich gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Niederalkanoyloxy, Carboxy oder gegebenenfalls acetalisiertes Formyl z.B. mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid-Ether, oder Natriumborhydrid, funktionell abgewandeltes Carboxy und gegebenenfalls / acetalisiertes Formyl, ferner mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff und Halogen sowie Sulfonyloxy, mit Natrium in flüssigem Ammoniak, Wasserstoff oder Natriumamalgam zu Hydroxy (-A-R.) reduzieren.Thus, optionally functional modified lower alkanoyloxy, carboxy or optionally acetalated formyl example with the aid of lithium aluminum hydride, aluminum hydride ether, or sodium borohydride, functionally modified carboxy and optionally / acetalated formyl, further with catalytically activated hydrogen and halogen and sulfonyloxy, with sodium in liquid ammonia , Reduce hydrogen or sodium amalgam to hydroxy (-AR.).

Funktionell abgewandeltes Hydroxy, insbesondere Niederalkanoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy, Halogen, Sulfonyloxy oder 2-Tetrahydropyranyloxy lassen sich solvolytisch, z.B. hydrolytisch, gegebenenfalls in Gegenwart eines katalytischen Mittels in Hydroxy (-A-R.) überführen. Niederalkanoyloxy, gegebenenfalls substituiertes Niederalkoxycarbonyloxy, Halogen bzw. Sulfonyloxy, kann beispielsweise in Gegenwart einer Base, wie eines Alkalimetallhydroxids, z.B. Natriumhydroxid, und. 2-Tetrahydropyranyloxy in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineral- oder Sulfonsäure, z.B. Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, zu Hydroxy solvolysiert werden.Functionally modified hydroxy, especially lower alkanoyloxy, optionally substituted lower alkoxycarbonyloxy, halo, sulphonyloxy or 2-tetrahydropyranyloxy can be solvolyzed, e.g. hydrolytically, optionally in the presence of a catalytic agent in hydroxy (-A-R.) Transfer. Lower alkanoyloxy, optionally substituted lower alkoxycarbonyloxy, halo or sulphonyloxy can be used, for example, in the presence of a base such as an alkali metal hydroxide, e.g. Sodium hydroxide, and. 2-tetrahydropyranyloxy in the presence of an acid such as a mineral or sulfonic acid, e.g. Sulfuric acid or p-toluenesulfonic acid, solvolyzed to hydroxy.

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Weiterhin lässt sich funktionell abgewandeltes Hydroxy, wie verestertes Hydroxy, insbesondere Halogen oder Sulfonyloxy, durch Schwefelwasserstoff oder ein Mercaptan der Formel H-S-R. bzw. deren Alkalimetall-, wie Natriumsalze, substituieren, wobei Mercapto bzw. gegebenenfalls entsprechend substituiertes Niederalkylthio (-S-R.) entsteht.Furthermore, functionally modified hydroxy, such as esterified hydroxy, in particular halogen or sulphonyloxy, by hydrogen sulfide or a mercaptan of the formula H-S-R can be. or their alkali metal, such as sodium salts, substituted, wherein mercapto or optionally correspondingly substituted lower alkylthio (-S-R.) Is formed.

Ausgangsstoffe der Formel V, worin R' die Gruppe der Formel -alk-R* und R' gegebenenfalls Carboxy oder Halogen bedeutet, werden auf üblichem Wege hergestellt. So kann man beispielsweise ein Diketon der FormelStarting materials of the formula V in which R 'is the group of the formula -alk-R * and R' is optionally carboxy or halogen are prepared in a conventional manner. So you can, for example, a diketone of the formula

^κιγ° ^κ ιγ °

Λ ^(IIIa) Λ ^(IIIa)

R₂' 0R ₂ '0

mit einem Aldehyd der Formel R'-CC=O)-H CVa) und einem Ueberschuss an Ammoniak unter Erwärmen und ohne Isolierung von Zwischenprodukten umsetzen. Dabei kann gegebenenfalls in einer vorgelagerten Reaktion ein von R' verschiedener Rest in Rl überführt werden. Enthält beispielsweise ein von R' verschiedener Rest R! eine Carbamoylgruppe, so lässt sich diese beispielsweise zu Carboxy hydrolysieren. In sich gegegebenenfalls anschliessenden Reaktionen kann in Resten R', welche gegebenenfalls verestertes Carboxy R! aufweisen, dieses in die anderen vorstehend aufgeführten Gruppen Ri umgewandelt werden. Beispielsweise lässt sich Carboxy durch Reduktion in Formyl oder durch Halogenierung, z.B. mittels eines Phosphorhalogenids, in Halogencarbonyl überführen.with an aldehyde of the formula R'-CC = O) -H CVa) and an excess of ammonia with heating and without isolation of intermediates. In this case, optionally in an upstream reaction, a radical other than R 'can be converted into R 1. For example, if one of R 'contains a different R! a carbamoyl group, it can be hydrolyzed, for example, to carboxy. If necessary, subsequent reactions can be carried out in radicals R ', which may be esterified carboxy R! have this converted into the other groups listed above Ri. For example, carboxy can be reduced by reduction in formyl or by halogenation, e.g. by means of a phosphorus halide, convert into halocarbonyl.

Verbindungen der Formel V, worin R' die Gruppe der Formel -alk-R' und R' funktionell abgewandeltes Hydroxy bedeutet, können beispielsweise hergestellt werden, indem man an Verbindungen der FormelCompounds of the formula V in which R 'is the group of the formula -alk-R' and R 'is functionally modified hydroxy can be prepared, for example, by reacting compounds of the formula

d J-IS.d J-IS.

(Vb),(Vb)

R ' ί. 2 HR 'ί. 2 H

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worin alk' Niederalkenyl darstellt, Verbindungen der Formel H-R'in which alk 'is lower alkenyl, compounds of the formula H-R'

4 (Vc) addiert.4 (Vc) added.

Eine Arbeitsweise zur Ueberführung von R' in R besteht z.B. darin, dass man eine Verbindung der FormelOne way of converting R 'into R is by e.g. in that one is a compound of the formula

c R -A, c R -A,

^- _R1_IJ > - alk¹ (Vd)^ - _R 1_IJ> - alk ¹ (Vd)

²² VV

I HI H

worin alk¹ Niederalkenyl bedeutet, mit einer Verbindung der Formel H-A-R, (Ve) oder ein Salz davon umsetzt.wherein alk ^{1 is} lower alkenyl, with a compound of the formula HAR, (Ve) or a salt thereof.

Die Reaktion erfolgt beispielsweise in Gegenwart eines katalytischen Mittels und gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Kühlen oder Erwärmen und erforderlichenfalls unter Inertgas.The reaction takes place, for example, in the presence of a catalytic agent and optionally in an inert solvent, if appropriate with cooling or heating and, if necessary, under inert gas.

_r Die Addition von Verbindungen der Formel Vb, worin A ein Sauer- _r The addition of compounds of the formula Vb in which A is an oxygen

stoffatom bedeutet, wird insbesondere in Gegenwart eines sauren Mittels, wie einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, einer organischen Carbonsäure, z.B. Oxalsäure, einer Lewissäure, z.B. Bortrifluorid als Komplex, oder wie eines sauren Ionenaustauschers,is in particular in the presence of an acidic agent such as an acid, for example a mineral acid, e.g. Sulfuric acid, an organic carboxylic acid, e.g. Oxalic acid, a Lewis acid, e.g. Boron trifluoride as a complex, or as an acidic ion exchanger,

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wobei beispielsweise bei einer Reaktionstemperatur von -10° bis +60⁰C gearbeitet wird. Die Umsetzung von Verbindungen der Formel Vb₅ worin A ein Schwefelatom darstellt, mit Verbindungen der Formel Va, führt zu Produkten mit Markownikoff-Oerientierung, wenn als Katalysator eine Säure, wie eine Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, oder eine Lewissäure, z.B. Bortrifluorid oder Aluminiumchlorid, verwendet wird. Entsprechende Verbindungen mit Anti-Markownikoff-Orientierung sind bei Einsatz radikalbildender Mittel, wie Peroxiden, z.B. Benzoylperoxid, Azoverbindungen, z.B. Azoisobuttersäuredinitril, oder von UV-Licht, erhältlich. Dabei arbeitet man beispielsweise in einem Temperaturbereich von etwa -30° bis etwa 100⁰C.for example, at a reaction temperature of -10 ° to +60 ⁰ C is used. The reaction of compounds of the formula Vb ₅ in which A represents a sulfur atom with compounds of the formula Va leads to products with Markovnikov's orientation when the catalyst is an acid such as a mineral acid, eg sulfuric acid, or a Lewis acid, eg boron trifluoride or aluminum chloride, is used. Corresponding compounds with anti-Markovnikov orientation are obtainable when using radical-forming agents, such as peroxides, for example benzoyl peroxide, azo compounds, for example azoisobutyrodinitrile, or from UV light. In this case, for example, one works in a temperature range of about -30 ° to about 100 ⁰ C.

Die Ausgangsstoffe der Formel Va werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, beispielsweise indem man eine Verbindung der FormelThe starting materials of the formula Va are prepared by methods known per se, for example by reacting a compound of the formula

^Rl\/ ^R l /

(HIa)(IIIa)

mit einem Aldehyd der Formel alk'-C(=O)-H (Vf) und einem Ueberschuss an Ammoniak bei erhöhter Temperatur umsetzt.with an aldehyde of the formula alk'-C (= O) -H (Vf) and an excess of ammonia at elevated temperature.

Eine weitere, an sich bekannte Herstellungsweise für Verbindungen der Formel I oder deren Salze besteht beispielsweise darin, dass in einer Verbindung der FormelA further, known per se production method for compounds of formula I or salts thereof, for example, is that in a compound of formula

/ν/ ν

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worin R_ eine in Wasserstoff überführbare Gruppe darstellt, oder einem Salz davon Rc in Wasserstoff überführt und gewünschtenfalls die verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein Verfahrens gemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.wherein R_ represents a hydrogen-convertible group, or a salt thereof Rc converted into hydrogen and, if desired, the free compound obtainable according to the invention in a salt or a process according to available salt in the free compound or in another salt.

Ein in Wasserstoff überführbarer Rest R. ist beispielsweise eine der üblichen geeigneten Aminoschutzgruppen. Aus der. Fülle der geeignetenA hydrogen-transferable radical R is, for example, one of the usual suitable amino-protecting groups. From the. Abundance of suitable

s~ in Wasserstoff überführbaren Gruppen sind beispielsweise durch Sauerstoff unterbrochene, gegebenenfalls cyclische Alkyl-, gegebenenfalls substituierte Aralkyl-, Sulfenyl- oder Acylresta zu nennen. Als Alkylreste, die durch Sauerstoff unterbrochen sind, kommen z.B. Niederalkoxyniederalkyl, wie Ethoxyethyl, Phenylniederalkoxyniederalkyl, wie Benzylmethylether, Tetrahydrofuranyl oder Tetrahydropyranyl in Frage. Gegebenenfalls substituierte Aralkylreste sind z.B. solche, die imArylteil z.B. Phenyl, Biphenyl, Anthryl und/ oder Pyridyl und im Alkylteil Niederalkyl, wie Methyl oder Isopropyl, aufweisen, wie im Phenylteil durch Niederalkyl, Niederalkoxy oder Halogen substituiertes Benzyl, wie 3,5-Dimethoxy-, 2,4,6-Trimethoxy- oder 4-Brombenzyl, 2-Biphenyl-2-propyl, Di- oder Triarylmethyl, wie s ~ in hydrogen groups which can be converted, for example, interrupted by oxygen, optionally cyclic alkyl, optionally substituted aralkyl, or sulfenyl Acylresta be mentioned. Suitable alkyl radicals which are interrupted by oxygen include, for example, lower alkoxy-lower alkyl, such as ethoxyethyl, phenyl-lower alkoxy-lower alkyl, such as benzyl methyl ether, tetrahydrofuranyl or tetrahydropyranyl. Optionally substituted aralkyl radicals are, for example, those which contain phenyl, biphenyl, anthryl and / or pyridyl in the aryl moiety and lower alkyl in the alkyl moiety, such as methyl or isopropyl, such as lower alkyl, lower alkoxy or halogen substituted benzyl, such as 3,5-dimethoxy in the phenyl moiety , 2,4,6-trimethoxy- or 4-bromobenzyl, 2-biphenyl-2-propyl, di- or triarylmethyl, as

( - Diphenyl-, Triphenyl- oder a,a-Diphenyl-4-pyridylmethyl. SuIfenyl-(Diphenyl-, triphenyl- or a, a-diphenyl-4-pyridylmethyl, sulphonyl

reste sind beispielsweise gegebenenfalls durch Nitro substituierte Phenylsulfenylreste, wie 3-Nitrophenyl-sulfenyl. Unter Acylresten sind beispielsweise solche zu verstehen, die sich von aromatischen Carbonsäuren oder Alkancarbonsäuren sowie von Sulfonsäuren ableiten, wie gegebenenfalls substituiertes Benzoyloxycarbonyl, Niederalkanoyloxycarbonyl, z.B. tert.-Butyloxycarbonyl, Alkanoyl, wie Acetyl, oder Sulfonyl, wie p-Toluolsulfonyl.radicals are, for example, optionally substituted by nitro phenylsulfenyl, such as 3-nitrophenyl-sulfenyl. Examples of acyl radicals are those which are derived from aromatic carboxylic acids or alkanecarboxylic acids and from sulfonic acids, such as optionally substituted benzoyloxycarbonyl, lower alkanoyloxycarbonyl, e.g. tert-butyloxycarbonyl, alkanoyl such as acetyl, or sulfonyl such as p-toluenesulfonyl.

Die Abspaltung der Amino-Schutzgruppe R₅ erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Sie kann beispielsweise reduktiv, z.B. hydrogenolytisch mit gegebenenfalls nascierendem Wasserstoff, oder acidolytisch, z.B. mit Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor- oderThe cleavage of the amino-protecting group R ₅ is carried out according to known methods. It may, for example, reductively, for example hydrogenolytically with optionally nascent hydrogen, or acidolytically, for example with mineral acids such as hydrohalic acids, such as chlorine or

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Bromwasserstoffsäure, oder mit gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäuren, wie Essigsäure oder Trifluorassigsäure, erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. im Temperaturbereich von etwa 0° bis etwa 150°C, und in einem inerten Lösungsmittel erfolgen. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Amide, wie Dimethylformamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe,wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, Niederalkanole, wie Methanol oder Ethanol, Ketone, wie Diniederalkylketone, z.B. Aceton, Ether, wie Tetrahydrofuran,oder Nitrile, wie Acetonitril. Insbesondere erfolgt die Ueberführung von Benzyl R_ in Wasserstoff mittels Wasserstoff in Essigsäure und in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Palladiumkohle, mit Natrium in flüssigem Ammoniak, mit Bromwasserstoffsäure in Essigsäure oder mit Fluorwasserstoff, von Triphenylmethyl R_ mit Chlorwasserstoffsäure in Acetonitril, mit Trifluoressigsäure in Essigsäure oder mit Essigsäure oder von tert.-Butyl R mit Trifluoressigsäure.Hydrobromic acid, or optionally substituted lower alkanecarboxylic acids such as acetic acid or trifluoroacetic acid, if necessary with cooling or heating, e.g. in the temperature range from about 0 ° to about 150 ° C, and in an inert solvent. Inert solvents are, for example, amides such as dimethylformamide, halogenated hydrocarbons such as chloroform or carbon tetrachloride, lower alkanols such as methanol or ethanol, ketones such as dilower alkyl ketones, e.g. Acetone, ethers, such as tetrahydrofuran, or nitriles, such as acetonitrile. In particular, the conversion of benzyl R_ in hydrogen by means of hydrogen in acetic acid and in the presence of a hydrogenation catalyst, such as palladium carbon, with sodium in liquid ammonia, with hydrobromic acid in acetic acid or with hydrogen fluoride, of triphenylmethyl R_ with hydrochloric acid in acetonitrile, with trifluoroacetic acid in acetic acid or with Acetic acid or tert-butyl R with trifluoroacetic acid.

Die Ausgangsstoffe der Formel (VI) werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, beispielsweise geht man von Verbindungen der Formel V oder VII aus und führt die Gruppe R,- ein, beispielsweise durch übliche Aralkylierung oder Acylierung. In den entsprechend erhaltenen N-substituierten Verbindungen der Formel V wird anschliessend Rl in der vorstehend beschriebenen Weise, beispielsweise durch Oxidation oder Solvolyse, in R„ übergeführt, während entsprechend N-substituierte Verbindungen der Formel VII in der nachstehend aufgeführten Weise mit Hilfe eines geeigneten Dehydrierungsmittels zu Verbindungen der Formel VI dehydrieren.The starting materials of the formula (VI) are prepared by processes known per se, for example starting from compounds of the formula V or VII and introducing the group R 1 -, for example by customary aralkylation or acylation. In the correspondingly obtained N-substituted compounds of the formula V, R 1 is then converted in the manner described above, for example by oxidation or solvolysis, into R ", while corresponding N-substituted compounds of the formula VII in the manner indicated below with the aid of a suitable dehydrating agent dehydrate to compounds of formula VI.

In den vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln II, IV, V , Vb und VI kann das Ammoniak, welches überwiegend im Ueberschuss zugegeben wird, auch in Form eines Ammoniak abgebenden Mittels eingesetzt werden, wobei die Freisetzung bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls unter Druck erfolgt. Als AmmoniakIn the processes for the preparation of compounds of the formulas II, IV, V, Vb and VI described above, the ammonia, which is added predominantly in excess, can also be used in the form of an ammonia-donating agent, wherein the release at elevated temperature and optionally below Printing done. As ammonia

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abgebende Mittel kommen z.B. Ammoniumsalze von Niederalkancarbonsäuren, vorzugsweise Ammoniumacetat, oder einer Carbonsäure der Formel R,~COOH, ferner ein geeignetes Niederalkancarbonsäureamid, insbesondere Formamid, in Frage.donating agents come e.g. Ammonium salts of lower alkanecarboxylic acids, preferably ammonium acetate, or a carboxylic acid of the formula R, ~ COOH, furthermore a suitable lower alkanecarboxamide, in particular formamide, in question.

Die Verbindungen der Formel I können weiterhin hergestellt werden, indem man eine Verbindung der FormelThe compounds of formula I can be further prepared by reacting a compound of formula

oder ein Isomeres davon zu Verbindungen der Formel I dehydriert und gewünschtenfalls die verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein Verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.or dehydrogenating an isomer thereof to compounds of formula I and, if desired, converting the free compound obtainable according to the process into a salt or a salt obtainable according to the process into the free compound or into another salt.

Verbindungen der Formel VII können beispielsweise in Form eines individuellen Stereoisomeren, optischen Isomeren wie Enantiomeren, oder als Gemische derselben, wie Racemate, sowie als geometrische (cistrans) Isomere vorliegen.Compounds of the formula VII can be present for example in the form of an individual stereoisomer, optical isomers such as enantiomers, or as mixtures thereof, such as racemates, and as geometric (cis-trans) isomers.

Dehydrierung von Verbindungen der Formel VII erfolgt in an sich bekannter Weise, insbesondere bei erhöhter Temperatur, beispielsweise in einem Temperaturintervall von etwa 100° bis etwa 300⁰C, gegebenenfalls unter Verwendung eines Dehydrierungsmittels. Als solche Mittel kommen beispielsweise Dehydrierungskatalysatoren, z.B. Nebengruppenelemente, vorzugsweise der Nebengruppe VIII, wie Palladium oder Platin, oder deren Salze, wie Ruthenium-triphenyl-phosphid-chlorid, in Betracht, wobei die Katalysatoren gegebenenfalls auf geeignetem Trägermaterial, wie Kohle, Aluminiumoxid oder Siliziumdioxid, aufgezogen sind. Weitere Dehydrierungsmittel sind beispielsweise Chinone, wie p-Benzochinone, z.B. Tetrachlor-p-benzochinon oder 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-p-benzochinon, oder wie Anthrachinone, z.B. Phenanthren-9,10-chinon, N-Halogensuccinimide, wie N-Chlorsuccinimid, oder Manganate,Dehydrogenation of compounds of formula VII is carried out in a conventional manner, in particular at elevated temperature, for example in a temperature range of about 100 ° to about 300 ⁰ C, optionally using a dehydrating agent. Examples of such agents are dehydrogenation catalysts, for example by-group elements, preferably subgroup VIII, such as palladium or platinum, or salts thereof, such as ruthenium triphenyl phosphide chloride, the catalysts optionally being supported on suitable support material such as carbon, alumina or silica , reared. Further dehydrating agents are, for example, quinones, such as p-benzoquinones, for example tetrachloro-p-benzoquinone or 2,3-dichloro-5,6-dicyano-p-benzoquinone, or anthraquinones, for example phenanthrene-9,10-quinone, N-halosuccinimides such as N-chlorosuccinimide, or manganates,

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wie Bariimnnanganat. Die Umsetzung wird in. einem inerten, gegebenenfalls hochsiedenden Lösungsmittel, wie einem Ether, z.3. Diphenylether, erforderlichenfalls unter Druck, in einen geschlossenen Gefäss und/ oder unter Inertgas, z.B. Stickstoff,durchgeführt.like Bariimnnanganat. The reaction is carried out in. An inert, optionally high-boiling solvent, such as an ether, z.3. Diphenyl ether, if necessary under pressure, in a closed vessel and / or under inert gas, e.g. Nitrogen performed.

Die als Ausgangsstoffe zu verwendenden Verbindungen der Formel VII können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der FormelThe compounds of the formula VII to be used as starting materials can be prepared, for example, by reacting a compound of the formula

" ^2 (Vila)"^ 2 (Vila)

R₂-O-NH₂ R ₂ -O-NH ₂

oder ein Salz davon mit Verbindungen der Formel R-,~Z (VIIb), worin Z_ gegebenenfalls funktionell abgewandeltes Carboxy bedeutet, umsetzt. Funktionell abgewandeltes Carboxy ist unter anderem verestertes Carb— oxy, wie Niederalkoxycarbonyl, amidiertes Carboxy, wie gegebenenfalls substituiertes Carbamoyl, oder anhydridisiertes Carboxy, wie Halogencarbonyl.or a salt thereof with compounds of the formula R-, - Z (VIIb), wherein Z_ optionally represents functionally modified carboxy. Functionally modified carboxy is, inter alia, esterified carboxy, such as lower alkoxycarbonyl, amidated carboxy, such as optionally substituted carbamoyl, or anhydridized carboxy, such as halocarbonyl.

Ein weiterer Verfahrensweg, der gegebenenfalls über Verbindungen der Formel II verläuft, besteht in der Umsetzung von Verbindungen der Formel R--C(NH₂") =C(NH₂)-R„ (III 1) oder deren Salzen, wie Hydrohalogeniden, mit einem gegebenenfalls funktioneilen Derivat der Formel P-COOH (HIe) oder, unter oxidierenden Bedingungen, z.B. in Gegenwart eines der vorstehend genannten Oxidationsmittel oder insbesondere Nitrobenzol, mit Verbindungen der Formel R-CHO (HIb) , gegebenenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, und unter inerten Bedingungen. In einer bevorzugten Verfahrensweise erhitzt man Verbindungen der Formeln (III?) und (HIb) in Nitrobenzol, wobei ohne Isolierung von Zwischenprodukten direkt die entsprechende Verbindung der Formel I erhalten wird.Another process route, which optionally proceeds via compounds of the formula II, consists in the reaction of compounds of the formula R - C (NH ₂ ") CC (NH ₂ ) -R" (III 1) or salts thereof, such as hydrohalides, with an optionally functional derivative of the formula P-COOH (HIe) or, under oxidizing conditions, for example in the presence of one of the abovementioned oxidizing agents or in particular nitrobenzene, with compounds of the formula R-CHO (HIb), optionally with cooling or heating, and under In a preferred procedure, compounds of the formulas (III) and (IIIb) are heated in nitrobenzene, the corresponding compound of formula I being obtained directly without isolation of intermediates.

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Der Aldehyd der Formel R₃-CC=O)-H (HIb) kann in den vorstehend beschriebenen Herstellungsverfahren für Verbindungen der Formeln II, IV.,und V beispielsweise auch unter den Reaktionsbedingungen aus einem Oxazinderivat der FormelThe aldehyde of the formula R ₃ -CC = O) -H (HIb) can be prepared in the above-described preparation process for compounds of the formulas II, IV, and V, for example also under the reaction conditions of an oxazine derivative of the formula

f.3f.3

{ \ (VIII) {\ (VIII)

freigesetzt werden.. Die Verbindungen, der Formel VIII lassen sich beispielsweise herstellen, indem man 2-Methyl-2,4-pentandiol mit einem Nitril der Formel Ri')-CN in Gegenwart von Schwefelsäure umsetzt. Das dabei gebildete, entsprechend substituierte Dihydro-l,3-oxazin wird in.·einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ethanol bei -45⁰C und einem pH-Wert von etva 7 unter Einwirkung von Natriumborhydrid zu dem Tetrahydro-l,3-oxazin der Formel VIII reduziert.The compounds of formula VIII can be prepared, for example, by reacting 2-methyl-2,4-pentanediol with a nitrile of the formula Ri ') - CN in the presence of sulfuric acid. The thus formed, appropriately substituted dihydro-l, 3-oxazine is in. · A mixture of tetrahydrofuran and ethanol at -45 ⁰ C and a pH of etva 7 under the action of sodium borohydride to the tetrahydro-l, 3-oxazine of Formula VIII reduced.

Eine erfindungsgemäss erhältliche Verbindung der Formel I kann in an sich bekannter Weise in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden.A compound of the formula I obtainable according to the invention can be converted in a manner known per se into another compound of the general formula I.

So kann man beispielsweise gegebenenfalls veretherte. oder veresterte.Hydroxygruppen ineinander überführen.So you can, for example, if necessary etherified. or esterified hydroxy groups into each other.

Weist beispielsweise mindestens einer der Reste R , R und R, eine Hydroxygruppe auf, so lässt sich diese auf üblichem Wege verethern. Die Umsetzung mit einem gegebenenfalls substituierten Niederalkylierungsmittel, wie einem Niederalkanol, z.B. Methanol, in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, oder eines Dehydratisierungsmittels, wie Dicyclohexylcarbodiimid, führt zu Niederalkoxy, während aromatische Alkohole beispielsweise in Gegenwart von Basen, wie Alkalimetallhydroxiden oder -carbonaten, z.3. Natriumhydroxid oder Kaliumcarbonat, mit Hilfe von Diniederalkylsulfaten oderIf, for example, at least one of the radicals R, R and R has a hydroxy group, this can be etherified in the usual way. The reaction with an optionally substituted lower alkylating agent such as a lower alkanol, e.g. Methanol, in the presence of an acid such as a mineral acid, e.g. Sulfuric acid, or a dehydrating agent such as dicyclohexylcarbodiimide leads to lower alkoxy, while aromatic alcohols, for example in the presence of bases such as alkali metal hydroxides or carbonates, z.3. Sodium hydroxide or potassium carbonate, with the aid of di-lower alkyl sulfates or

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Diazoniederalkanen in entsprachende Niederalkylarylether überführt werden können. Umgekehrt lassen sich Ether, wie bekannt, in Alkohole spalten. So entstehen beispielsweise aus Niederalkoxyarylether durch Behandeln mit Säuren, wie mit Lewissäuren, z.B. Bortribromid, aromatische Alkohole, und Niederalkoxy kann in Gegenwart von Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Jodwasserstoff, in Hydroxy überführt werden.Diazoniederalkanen can be converted into corresponding lower alkylaryl ethers. Conversely, ethers, as known, can be split into alcohols. Thus, for example, lower alkoxyaryl ethers are formed by treatment with acids such as Lewis acids, e.g. Boron tribromide, aromatic alcohols, and lower alkoxy may be used in the presence of acids, such as mineral acids, e.g. Hydrogen iodide, be converted into hydroxy.

Weiterhin lässt sich Hydroxy in Niederalkanoyloxy umwandeln, beispielsweise durch Umsetzung mit einer entsprechenden Niederalkancarbonsäure, wie Essigsäure, oder einem reaktionsfähigen Derivat davon, wie einem symmetrischen Anhydrid davon oder einem Anhydrid mit einer Halogenwasserstoffsäure, erforderlichenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, ausgehend von Anhydriden z.3. eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkalimetallhydroxides oder -carbonats oder einer tertiären Stickstoffbase, z.B. eines Triamidoalkylamins oder von Pyridin, und ausgehend von einer Säure, z.B. in Gegenwart einer Säure, wie einer Protonsäure, z.B. Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor- oder einer Sulfonsäure, oder einer Lewissäure, z.B. Bortrifluorid-Stherat. Die Hydrolyse von Niederalkanoyloxy zu Hydroxy erfolgt beispielsweise vorzugsweise durch Basenkatalyse, z.B. in Gegenwart von Natriumhydroxid.Furthermore, hydroxy can be converted into lower alkanoyloxy, for example by reaction with a corresponding lower alkanecarboxylic acid, such as acetic acid, or a reactive derivative thereof, such as a symmetrical anhydride thereof or anhydride with a hydrohalic acid, if necessary in the presence of a condensing agent, starting from anhydrides z.3. a basic condensing agent such as an alkali metal hydroxide or carbonate or a tertiary nitrogen base, e.g. a triamidoalkylamine or pyridine, and starting from an acid, e.g. in the presence of an acid, such as a protic acid, e.g. Hydrochloric, sulfuric, phosphoric or sulphonic acid, or a Lewis acid, e.g. Boron trifluoride Stherat. For example, hydrolysis of lower alkanoyloxy to hydroxy is preferably by base catalysis, e.g. in the presence of sodium hydroxide.

Ferner kann man in Verbindungen der Formel I Reste -S(O) -R.,,Furthermore, in compounds of the formula I radicals -S (O) -R.

worin η für 0 steht, zu den entsprechenden SuIfinyl- oder SuIfonylresten,-worin η für 1 oder 2 steht, Reste -S(O) -R., worin η für 1wherein η is 0, to the corresponding sulfinyl or sulfonyl radicals, where η is 1 or 2, radicals -S (O) -R., wherein η is 1

η 4η 4

steht, zu den entsprechenden SuIfony!resten, worin η 2 bedeutet, und/oder Heteroarylreste R und/oder R„ mit mindestens einem freien Ringstickstoffatom > N, wie Pyridylreste, N-oxidieren. Die Oxidation erfolgt vorzugsweise durch Einwirkung eines geeigneten Oxadationsmittels, vorteilhaft in einem diesem gegenüber inerten Lösungsmittel, erforderlichenfalls unter Kühlen oder Erwärmen, z.B. im Temperaturbereich von etwa -30° bis +100⁰C,. vorzugsweise bei etwa 0° bis -60⁰C, in einem geschlossenen Gefäss und/oder unter Inertgas, wie Stickstoff. Geeignete Oxidationsmittel sind beispielsweise Peroxyverbindungen, wieto the corresponding residues, in which η 2, and / or heteroaryl R and / or R "with at least one free ring nitrogen atom> N, such as pyridyl, N-oxidize. The oxidation is preferably carried out by the action of a suitable Oxadationsmittels, advantageously in a solvent that is inert towards, if necessary while cooling or heating, for example in a temperature range of about -30 ° to +100 ⁰ C ,. preferably at about 0 ° to -60 ⁰ C, in a closed vessel and / or under inert gas, such as nitrogen. Suitable oxidizing agents are, for example, peroxy compounds, such as

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Wasserstoffperoxid, organische Hydroperoxide, z.B. tert.-Butylhydrcperoxid, organische Persäuren, wie aromatische oder aliphatische Percarbonsäuren, z.B. m-Chlorperoxybenzoesäure, Peroxyessigsäure oder Permonophthalsäure,oxidierende Schwermetallverbindungen, wie Chrom-VI- oder Mangan-IV- bzw. Mangan-VII-verbindungen, z.B. Chromtrioxid, Chromsäure, Mangandioxid oder Kaliumpermanganat, oxidierende anorganische Sauerstoffsäuren, wie Sauerstoffsäuren des Stickstoffs, der Halogene oder Chalkogene, oder deren Anhydride oder Salze, z.B. Salpetersäure, Distickstofftetroxid, Selendioxid oder Natriummetaperjodat, ferner Ozon. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Halogenalkane, z.B. Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform oder Methylenchlorid, oder Carbonsäuren, wie Alkansäuren, z.B. Essigsäure, oder deren Anhydride.Hydrogen peroxide, organic hydroperoxides, e.g. tertiary butyl hydroperoxide, organic peracids such as aromatic or aliphatic percarboxylic acids, e.g. m-chloroperoxybenzoic acid, peroxyacetic acid or permonophthalic acid, heavy metal oxidizing compounds such as chromium VI or manganese IV and manganese VII compounds, e.g. Chromium trioxide, chromic acid, manganese dioxide or potassium permanganate, oxidizing inorganic oxygen acids, such as oxygen acids of nitrogen, halogens or chalcogens, or their anhydrides or salts, e.g. Nitric acid, dinitrogen tetroxide, selenium dioxide or sodium metaperiodate, and ozone. Suitable solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as haloalkanes, e.g. Carbon tetrachloride, chloroform or methylene chloride, or carboxylic acids such as alkanoic acids, e.g. Acetic acid, or its anhydrides.

In einer bevorzugten Ausführungsform dieses Oxidationsverfahrens kann man beispielsweise Thioäther der Formel I, worin η für 0 steht, und/oder einer der Reste R und/oder R^ ein unsubstituiertes Ringstickstoffatom> N aufweist, durch Umsetzung mit einer organischen Persäure, z.B. mit m-Chlorperbenzoesäure, in einem Halogenalkan, z.B. in Chloroform, zu den entsprechenden Sulfinyl- oder SuIfonylverbindungen, worin η für 1 oder 2 steht, und gegebenenfalls am Stickstoffatonf> N oxidieren.In a preferred embodiment of this oxidation process, for example, thioethers of the formula I in which η is 0, and / or one of the radicals R and / or R ^ may have an unsubstituted ring nitrogen atom> N, by reaction with an organic peracid, e.g. with m-chloroperbenzoic acid, in a haloalkane, e.g. in chloroform, to the corresponding sulfinyl or sulfonyl compounds in which η is 1 or 2, and optionally at the nitrogen atom.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform kann man Thioäther der Formel I, worin η für 0 steht, durch Behandeln mit Natriummetaper j odat,. vorzugsweise in einem Halogenalkan, z.B. in Kohlenstofftetrachlorid oder Chloroform, selektiv zu den entsprechenden SuIfoxiden, in denen η für 1 steht, oder diese mit Wasserstoffperoxid in Essigsäure zu SuIfonen, worin η für 2 steht, oxidieren. .In another preferred embodiment, thioethers of the formula I in which η is 0 can be obtained by treatment with sodium metaper iodate ,. preferably in a haloalkane, e.g. in carbon tetrachloride or chloroform, selectively to the corresponding sulfoxide in which η is 1, or oxidize with hydrogen peroxide in acetic acid to form sulfones in which η is 2. ,

Umgekehrt kann man in Verbindungen der Formel I, worin η für 1 oder 2 steht und/oder Heteroarylreste R und/oder R N-oxidiert sind, die Gruppe -S(O)-R zu der entsprechenden Gruppe S-R, und/oder N-oxidierten Ringstickstoff">N-0 zu>N reduzieren.Conversely, in compounds of the formula I in which η is 1 or 2 and / or heteroaryl radicals R and / or R are N-oxidized, the group -S (O) -R can be converted to the corresponding group SR, and / or N- reduce oxidized ring nitrogen "> N-0 to> N.

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Als geeignete Reduktionsmittel eignen sich beispielsweise katalytisch aktivierter Wasserstoff, wobei Edelmetalle, wie Palladium, Platin oder Rhodium bzw. deren Oxide, als Katalysatoren verwendet werden. Weiterhin kommen reduzierende Metallkationen, wie Zinnll-, Blei II-, Kupfer I- oder Wolfram HI-Verbindungen, Halogenwasserstoffe, wie Chlorwasserstoff, komplexe Metallhydride, wie Lithiumaluminium-, Tetrabutylzinn- oder Natriumborhydrid, Phosphorverbindungen, wie Phosphorhalogenide, z.B. Phosphortrichlorid, -pentachlorid oder -oxichlorid, Phosphine, z.3. Triphenylphosphin, oder Schwefelverbindungen, wie Dithionit oder Jod-Pyridin-Schwefeldioxid-Komplexe, in Frage.Suitable reducing agents are, for example, catalytically activated hydrogen, wherein noble metals such as palladium, platinum or rhodium or their oxides are used as catalysts. Also included are reducing metal cations such as stannous, lead II, cuprous or tungsten HI compounds, hydrogen halides such as hydrogen chloride, complex metal hydrides such as lithium aluminum, tetrabutyltin or sodium borohydride, phosphorus compounds such as phosphorus halides, e.g. Phosphorus trichloride, pentachloride or oxychloride, phosphines, z.3. Triphenylphosphine, or sulfur compounds, such as dithionite or iodine-pyridine-sulfur dioxide complexes, in question.

Mercapto aufweisende Reste R lassen sich, insbesondere nach Ueberführung in Alkalimetallsalzform, durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel HaI-R , worin Hai Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, bedeutet und R gegebenenfalls durch Phenyl, Niederalkoxy oder Phenylniederalkoxy substituiertes Niederalkyl darstellt, alkylieren. Umgekehrt führt die Umsetzung von Thioäthern mit einem Alkalimetall, wie Natrium, in Ammoniak zu der Bildung von Mercapto.Mercapto-containing radicals R can be alkylated, in particular after conversion to alkali metal salt form, by reaction with compounds of the formula Hal in which Hal is halogen, such as chlorine, bromine or iodine, and R is optionally lower alkyl substituted by phenyl, lower alkoxy or phenyl-lower alkoxy. Conversely, the reaction of thioethers with an alkali metal such as sodium in ammonia leads to the formation of mercapto.

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Erhaltene freie Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in Salze überführt werden, Saure Verbindungen, z.B. Reste R und/oder R gebundenes Hydroxy aufweisende Verbindungen, können z.B. durch Behandlung mit entsprechenden Basen, wie Alkalimetallhydroxiden, in Salze mit Basen überführt werden. Andererseits können basische Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit einer der oben aufgeführten, Säureadditionssalze bildenden Säure in Säure-Obtained free compounds of the formula I can be converted into salts in a manner known per se, acidic compounds, e.g. Radicals R and / or R bound hydroxy-containing compounds, e.g. by treatment with appropriate bases, such as alkali metal hydroxides, into salts with bases. On the other hand, basic compounds of the formula I can be prepared by treatment with one of the abovementioned acids which form acid addition salts in acidic acid.

_r additionssalze umgewandelt werden. _r addition salts are converted.

Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unrer der freien Verbindung oder ihren Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze bzw. die freie Verbindung zu verstehen.Due to the close relationship between the new compound in free form and in the form of their salts are in the preceding and following unrer the free compound or its salts meaningful and appropriate appropriate to understand the corresponding salts or the free compound.

Die neue Verbindung kann, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemische derselben vorliegen.The new compound may be in the form of one of the possible isomers or mixtures thereof, depending on the choice of starting materials and procedures.

.'- Die neue Verbindung einschliesslich ihrer Salze kann auch inThe new compound, including its salts, can also be found in

Form ihrer Hydrate erhalten werden oder andere zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel einschliessen.Form of their hydrates or include other solvents used for crystallization include.

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Die neuen Ausgangsstoffe der Formeln II, Ilia, IHb, IHc, IHd, IHe, Ulf, Uli, IV, V, VI und VII sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Bevorzugt sind diejenigen Ausgangsstoffe, die zu den bevorzugt angeführten Verbindungen der Formel I führen.The novel starting materials of the formulas II, IIIA, IHb, IHc, IHd, IHe, Ulf, Uli, IV, V, VI and VII are likewise provided by the present invention. Preference is given to those starting materials which lead to the compounds of the formula I which are preferably mentioned.

So weisen beispielsweise Verbindungen der Formel Uli ebenfalls eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung auf, insbesondere bei topLseher Applikation. Diese Aktivität lässt.sich beispielsweise aufgrund der Hemmwirkung auf das durch Crotonöl induzierte Ohroedem bei der Normalratte im Dosisbereich von etwa 1 bis 100 mg/ml ermitteln [Methodik: G. Tonelli, L. Thibault, Endocrinology 77, 625 (1965)]. Infolgedessen können Verbindungen der Formel Uli als Arzneimittel, insbesondere als externe (topische) Hautphlogistika für die Behandlung entzündlicher Dermatosen, verwendet werden.Thus, for example, compounds of formula Uli also have a pronounced anti-inflammatory effect, especially in topLseher application. This activity can be determined, for example, due to the inhibitory effect on the croton oil-induced Ohroedem in the normal rat in the dose range of about 1 to 100 mg / ml [methodology: G. Tonelli, L. Thibault, Endocrinology 77, 625 (1965)]. As a result, compounds of formula Uli can be used as drugs, especially as external (topical) skin phlogists for the treatment of inflammatory dermatoses.

Die entsprechenden neuen Verbindungen der Formel Uli, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutischer Präparate, die solche Verbindungen enthalten, und ihre Verwendung, z.B. als Arzneimittel-Wirkstoffe, bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.The corresponding novel compounds of the formula Uli, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing such compounds, and their use, e.g. as drug agents, also form an object of the invention.

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Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der möglichen Isomeren oder als Gemische derselben, z.B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, wie Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Diastereoisomerengemisehe oder Racematgemische, vorliegen.The new compounds may, depending on the choice of starting materials and procedures, in the form of one of the possible isomers or mixtures thereof, e.g. depending on the number of asymmetric carbon atoms, as pure optical isomers, such as antipodes, or as mixtures of isomers, such as racemates, Diastereoisomerengemisehe or racemate mixtures.

Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile ^ in bekannter Weise in die reinen Isomeren, Diastereomeren oderObtained diastereomer mixtures and mixtures of racemates can due to the physico-chemical differences of the constituents in a known manner in the pure isomers, diastereomers or

Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. Erhaltene Racemate lassen sich ferner nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Ueberführung in diastereomere Salze oder Ester, z.B. durch Umsetzung eines sauren Endstoffes mit einer mit der racemischen Säure Salze bildenden optisch aktiven Base oder einer optisch aktiven Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat davon, und Trennung des auf diese Weise erhaltenen Diastereomerengemisches, z.B. auf Grund ihrer ver-Racemates are separated, for example by chromatography and / or fractional crystallization. Obtained racemates can be further resolved by known methods into the optical antipodes, for example by recrystallization from an optically active solvent, with the aid of microorganisms or by conversion into diastereomeric salts or esters, e.g. by reacting an acidic end product with an optically active base forming salts with the racemic acid or an optically active carboxylic acid or a reactive derivative thereof, and separating the diastereomeric mixture thus obtained, e.g. due to their

/· schiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen das ge-/ Various solubilities, into the diastereomers from which the

wünschte Enantiomere durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden kann. Vorteilhaft isoliert man das wirksameredesired enantiomers can be released by the action of suitable agents. Advantageously, one isolates the more effective one

Enantiomere.Enantiomers.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt .erhältlichen Verbindungen ausgeht und die fehlenden Schritte durchführt oder einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.The invention also relates to those embodiments of the process starting from a compound obtainable as an intermediate at any stage of the process and carrying out the missing steps or using a starting material in the form of a salt or, in particular, forming it under the reaction conditions.

Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise solche Ausgangsstoffe verwendet, welche zu den eingangs als besonders wertvoll geschilderten Verbindungen führen. Neue Ausgangsstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.In the process of the present invention, preference is given to using those starting materials which lead to the compounds described at the outset as being particularly valuable. New starting materials and processes for their preparation also form an object of the invention.

Bei den erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparaten, welche die erfindungsgemässe Verbindung oder pharmazeutisch verwendbare Salze davon enthalten, handelt es sich vorzugsweise um solche zur topischen Anwendung, ferner zur enteralen, wie oralen oder rektalen, und parenteralen Verabreichung an Warmblüter(n), wobei der pharmazeutische Wirkstoff allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch anwendbaren Trägermaterial enthalten ist. Die tägliche Dosierung des Wirkstoffs hängt von dem Alter und dem individuellen Zustand sowie von der Applikationsweise ab. Entsprechende Mittel mit einem Konzentrationsbereich von etwa 1 bis etwa 10 % G/G, z.B. in Form von Cremen, Salben oder Lösungen,.können beispielsweise 2 bis 3 χ täglich appliziert werden.The pharmaceutical compositions according to the invention which comprise the compound according to the invention or pharmaceutically acceptable salts thereof are preferably those for topical application, further enteral, such as oral or rectal, and parenteral administration to warm-blooded animals, wherein the pharmaceutical active substance alone or together with a pharmaceutically acceptable carrier material. The daily dosage of the drug depends on the age and the individual condition as well as on the mode of administration. Corresponding agents having a concentration range of about 1 to about 10% w / w, e.g. in the form of creams, ointments or solutions,. For example, can be applied 2 to 3 χ daily.

Als topisch anwendbare pharmazeutische Präparate kommen in erster Linie Cremen, Salben, Pasten, Schäume, Tinkturen und Lösungen in Frage, die von etwa 0,1 bis etwa 10 % des Wirkstoffs enthalten.As topically applicable pharmaceutical preparations are primarily creams, ointments, pastes, foams, tinctures and solutions in question, which contain from about 0.1 to about 10% of the active ingredient.

Cremen sind Oel-in-Wasser Emulsionen, die mehr als 50 % Wasser aufweisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Steary!alkohol, Fettsäuren, z.3. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropylmyristat, Wollwachs oder Bienenwachs, und/oder Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline (Petrolatum) oder Paraffinöl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren, z.B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Ethylenoxidaddukte davon, wie PolyglycerinfessäureesterCreams are oil-in-water emulsions containing more than 50% water. As an oily basis, fatty alcohols, e.g. Lauryl, cetyl or stearic alcohol, fatty acids, z.3. Palmitic or stearic acid, liquid to solid waxes, e.g. Isopropyl myristate, wool wax or beeswax, and / or hydrocarbons, e.g. Vaseline (petrolatum) or paraffin oil. Suitable emulsifiers are surface-active substances with predominantly hydrophilic properties, such as corresponding nonionic emulsifiers, e.g. Fatty acid esters of polyhydric alcohols or ethylene oxide adducts thereof, such as polyglycerol acetate

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oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Tweens), ferner Polyoxyethylenfettalkoholether oder -fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z.B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z.B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Mittel, welche die Austrocknung der Creme vermindern, z.B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykoi und/oder Polyethylenglykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.or polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (tweens), polyoxyethylene fatty alcohol ethers or fatty acid esters, or corresponding ionic emulsifiers, such as alkali metal salts of fatty alcohol sulfates, e.g. Sodium lauryl sulphate, sodium cetyl sulphate or sodium stearyl sulphate, usually in the presence of fatty alcohols, e.g. Cetyl alcohol or stearyl alcohol. Additives to the water phase are u.a. Agents which reduce dehydration of the cream, e.g. Polyalcohols such as glycerol, sorbitol, propylene glycol and / or polyethylene glycols, preservatives, fragrances, etc.

Salben sind Wasser-in-Oe!-Emulsionen, die bis zu 70 %, vorzugsweise jedoch von etwa 20 %'bis etwa 50 % Wasser oder wässrige Phasen enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Ver- besserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxyverbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z.B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole bzw. Wollwachs, enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitanfettsäureester (Spans), z.3. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z.B. Glycerin, Propylenglykoi, Sorbit und/oder Polyethylenglykol, sowie Konsarvie- ^- rungsmittel, Riechstoffe, etc.Ointments are water-in-oil emulsions containing up to 70%, but preferably from about 20% to about 50% water or aqueous phases. The fatty phase is primarily hydrocarbons, e.g. Vaseline, paraffin oil and / or hard paraffins in question, which are preferably hydroxy compounds suitable for improving the water-binding capacity, such as fatty alcohols or esters thereof, e.g. Cetyl alcohol or wool wax alcohols or wool wax. Emulsifiers are corresponding lipophilic substances, such as sorbitan fatty acid ester (Spans), z.3. Sorbitan oleate and / or sorbitan isostearate. Additives to the water phase are u.a. Humectants, such as polyalcohols, e.g. Glycerol, propylene glycol, sorbitol and / or polyethylene glycol, as well as preservatives, fragrances, etc.

Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoff, z.3. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliches oder partialsynthetisches Fett, z.B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete OeIe,. z.B. hydriertes Erdnuss- oder Rizinusöl, femer Fettsäurepartialester des Glycerins, z.B. Glycerinmono- und -distearat, sowie z.B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnten, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.Fatty ointments are anhydrous and contain as a basis in particular hydrocarbon, z.3. Paraffin, vaseline and / or liquid paraffins, also natural or partially synthetic fat, e.g. Coconut fatty acid triglyceride, or preferably hardened oil. e.g. hydrogenated peanut or castor oil, further fatty acid partial esters of glycerol, e.g. Glycerol mono- and distearate, as well as e.g. the mentioned in connection with the ointments, the water absorbency enhancing fatty alcohols, emulsifiers and / or additives.

Pasten sind Cremen und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxiden, z.B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner TalkPastes are creams and ointments with secretion-absorbing powder components, such as metal oxides, e.g. Titanium oxide or zinc oxide, furthermore talc

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und/oder Aluminiumsilikata, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.and / or aluminum silicates, which have the task of binding existing moisture or secretions.

Schäume werden z.B. aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Oel-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluomiederalkane, z.3. Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan, als Treibmittel verwendet werden. Als Oelphase verwendet man--u.a. Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffinöl, Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z.B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u.a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxyethylen-sorbitan-fettsäureester (Tweens), und solchen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester (Spans). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konser-. vierungsmittel, etc.Foams are e.g. administered from pressure vessels and are present in aerosol form liquid oil-in-water emulsions, wherein halogenated hydrocarbons, such as chlorofluoro-lower alkanes, z.3. Dichlorodifluoromethane and dichlorotetrafluoroethane, be used as blowing agent. As Oelphase one uses - u.a. Hydrocarbons, e.g. Paraffin oil, fatty alcohols, e.g. Cetyl alcohol, fatty acid esters, e.g. Isopropyl myristate, and / or other waxes. As emulsifiers u.a. Mixtures of those having predominantly hydrophilic properties, such as polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (Tweens), and those having predominantly lipophilic properties, such as sorbitan fatty acid esters (Spans). These are the usual additives, such as Konser-. vierungsmittel, etc.

Tinkturen und Lösungen weisen meistens eine wässerig-äthanolische Grundlage auf, der u.a. Polyalkohole, z.B. Glycerin, Glykole und/oder Polyethylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Ver-' dunstung, und rückfettende Substanzen, wie Fettsäureester mit niedrigen Polyethylenglykolen, d.h. im wässrigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Aethanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilft- und Zusatzmittel beigegeben sind.Tinctures and solutions usually have an aqueous-ethanolic base, which i.a. Polyalcohols, e.g. Glycerol, glycols and / or polyethylene glycol, as humectants to reduce evaporation, and replenishers such as fatty acid esters with low polyethyleneglycols, i. lipophilic substances which are soluble in the aqueous mixture as a substitute for the fatty substances removed from the skin with the ethanol, and, if necessary, other auxiliaries and additives are added.

Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Bei Verarbeitung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel, vor der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.The preparation of the topically usable pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se, e.g. by dissolving or suspending the active ingredient in the base or in a part thereof, if necessary. When processing the active ingredient as a solution this is usually dissolved before emulsification in one of the two phases; when processed as a suspension, it is mixed after emulsification with part of the base and then added to the remainder of the formulation.

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Die neuen pharmazeutischen Präparate zur enteralen, wie oralen oder rektalen, und parenteralen Verabreichung enthalten z.B. von etwa 10% bis etwa 80%, vorzugsweise von etwa 20% bis etwa 60 % des Wirkstoffs. Erfindungsgemässe pharmazeutische Präparate zur enteralen bzw. parenteralen Verabreichung sind z.B. solche in Dosiseinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien, ferner Ampullen. Diese werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventioneller Misch-," Granulier-, Dragier-, Lösungs- oder Lyophili-I. sierungsverfahren hergestellt. So kann man pharmazeutische PräparateThe new pharmaceutical preparations for enteral, such as oral or rectal, and parenteral administration contain e.g. from about 10% to about 80%, preferably from about 20% to about 60% of the active ingredient. Pharmaceutical preparations according to the invention for enteral or parenteral administration are e.g. those in unit dosage forms such as dragees, tablets, capsules or suppositories, and also ampoules. These are produced in a manner known per se, e.g. By means of conventional mixing, granulation, coating, solution or lyophilization methods, it is possible to prepare pharmaceutical preparations

zur oralen Anwendung erhalten, indem man den Wirkstoff mit festen Trägerstoffen kombiniert, ein erhaltenes Gemisch gegebenenfalls granuliert, und das Gemisch bzw. Granulat, wenn erwünscht oder notwendig, nach Zugabe· von geeigneten Hilfsstoffen, zu Tabletten oder Dragee-Kernen verarbeitet.for oral administration, by combining the active substance with solid carriers, optionally granulating a mixture obtained, and, if desired or necessary, the mixture or granules, after addition of suitable excipients, processed into tablets or dragee cores.

Geeignete Trägerstoffe sind insbesondere Füllstoffe, wie - Zucker, z.B. Lactose, Saccharose, Mannit oder Sorbit, Cellulosepräparate und/oder Calciumphosphate, z.B. Tricalciumphosphat oder Calcxumhydrogenphosphat, ferner Bindemittel, wie Stärkekleister, unter Verwendung z.B. von Mais-, Weizen-, Reis- oder Kartoffelstärke, C Gelatine, Tragakanth, Methylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon,Suitable carriers are, in particular, fillers, such as - sugars, for example lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations and / or calcium phosphates, for example tricalcium phosphate or Calcxumhydrogenphosphat, also binders, such as starch pastes, using, for example, corn, wheat, rice or potato starch , C gelatin, tragacanth, methylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone,

wenn erwünscht, Sprengmittel, wie die obengenannten Stärken, ferner Carboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Hilfsmittel sind in erster Linie Fliess-, Regulier- und Schmiermittel, z.B. Kieselsäure, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesiumoder Calciumsterarat, und/oder Polyethylenglykol. Dragee-Kerne werden mit geeigneten, gegebenenfalls Magensaft-resistenten Ueberzügen versehen, wobei man u.a. konzentrierte Zuckerlösungen, welche gegebenenfalls arabischen Gummi, Talk, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylenglykol und/oder Titandioxid enthalten, Lacklösungen in geeigneten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemische oder, zur Herstellung von Magensaft-resistenten ueberzügen, Lösungen von geeigneten Cellulosepräparaten, wie Acetylcellulosephthalat oder Hydro-if desired, disintegrants such as the above-mentioned starches, further carboxymethyl starch, crosslinked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate, auxiliaries are primarily flow, regulators and lubricants, e.g. Silicic acid, talc, stearic acid or salts thereof, such as magnesium or calcium stearate, and / or polyethylene glycol. Dragee cores are provided with suitable, possibly gastric juice-resistant coatings, which u.a. concentrated sugar solutions which may contain arabic gum, talc, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol and / or titanium dioxide, lacquer solutions in suitable organic solvents or solvent mixtures or, for the production of gastric juice-resistant coatings, solutions of suitable cellulose preparations, such as acetylcellulose phthalate or hydroxycarboxylate;

232649 8232649 8

xypropylmethylcellulosephthalat, verwendet. Den Tabletten oder Dragee-Ueberzügen können Farbstoffe oder Pigmente, z.3. zur Identifizierung oder zur Kannzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen, beigefügt werden.xypropylmethyl cellulose phthalate. The tablets or dragee coatings may dyes or pigments, z.3. to identify or mark different doses of active substance.

Weitere oral anwendbare pharmazeutische Präparate sind Steckkapseln aus Gelatine, sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin oder Sorbitol. Die Steckkapseln können den Wirkstoff in Form eines Granulats, z.B. im Gemisch mit Füllstoffen, wie Lactose, Bindemitteln, wie Stärken, und/oder Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, enthalten. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie fetten Oelen, Paraffinöl oder flüssigen Polyethylenglykolen, gelöst oder susper¹-diert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.Other orally applicable pharmaceutical preparations are gelatine capsules, as well as soft, closed capsules of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. The capsules may contain the active ingredient in the form of granules, for example in admixture with fillers, such as lactose, binders, such as starches, and / or lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers. In soft capsules the active ingredient is preferably in suitable liquids, such as fatty oils, paraffin oil or liquid polyethylene glycols, dissolved or -diert Susper ^1, wherein also may be added stabilizers.

Als rektal anwendbare pharmazeutische Präparate kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination des Wirkstoffs mit einer Suppositoriengrundmasse bestehen. Als Suppositorienmasse eignen sich z.B. natürliche oder synthetische Triglyceride, Paraffinkohlenwasserstoffe, Polyethylenglykole oder höhere Alkanole. Ferner können auch Gelatine-Rektalkapseln verwendet werden, die eine Kombination des Wirkstoffs mit einem Grundmassenstoff enthalten. Als Grundmassenstoffe kommen z.B. flüssige Triglyceride, Polyethylenglykole oder Paraffinkohlenwasserstoffe in Frage.As rectally applicable pharmaceutical preparations are e.g. Suppositories which consist of a combination of the active ingredient with a suppository base. Suitable suppository masses include e.g. natural or synthetic triglycerides, paraffin hydrocarbons, polyethylene glycols or higher alkanols. Furthermore, gelatin rectal capsules containing a combination of the active ingredient with a basic bulking agent may also be used. As basic materials there are e.g. liquid triglycerides, polyethylene glycols or paraffinic hydrocarbons in question.

Zur parenteralen Verabreichung eignen sich in erster Linie wässrige Lösungen eines Wirkstoffs in wasserlöslicher Form, z.B. eines wasserlöslichen Salzes, farner Suspensionen des Wirkstoffes, wie entsprechende ölige Injektionssuspensionen, wobei man geeignete lipophile Lösungsmittel oder Vehikel, wie fette OeIe, z.B. Sesamöl, oder synthetische Fettsäureester, z.B. Ethyloleat oder Triglyceride, verwendet oder wässrige Injektionssuspensionen, welche viskositätserhöhende Stoffe, z.B. Natrium-carboxymethylcellulose, Sorbit und/oder Dextran, und gegebenenfalls auch Stabilisatoren enthalten.For parenteral administration, aqueous solutions of an active ingredient in water-soluble form, e.g. a water-soluble salt, suspensions of the active ingredient, such as corresponding oily injection suspensions, whereby suitable lipophilic solvents or vehicles such as fatty oils, e.g. Sesame oil, or synthetic fatty acid esters, e.g. Ethyl oleate or triglycerides used or aqueous injection suspensions containing viscosity increasing agents, e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol and / or dextran, and optionally also stabilizers.

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15.12.1981 59 663 1215.12.1981 59 663 12

Ausführungsbeispielembodiment

Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschrie7 bene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in keiner Weise einschränken. Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.The following examples illustrate the invention described above; however, they are not intended to limit their scope in any way. Temperatures are given in degrees centigrade.

Beispiel 1; Zu einer Lösung von 42,2 g 1-Phenyl-2-(3-pyridyl)-glyoxal, 108 g Ammoniumacetat und 300 ml Eisessig setzt man tropfenweise während 10 Minuten bei 85-90 C unter Rühren 38,0 g 2,3,5,6-Tetrahydro-4,4,6-trimethyl-2-methylthio-methyl-1,3-oxazin zu. Man rührt weitere 20 Minuten bei 90°, kühlt ab und gießt auf 500 g Eiswasser. Die Suspension wird mit konzentriertem wässrigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den Rückstand ehromatographiert man an 500 g Silikagel. Die Fraktionen 1-12, eluiert mit je ν 300 ml Chloroform-Ethylacetat (1:1), werden verworfen. Die Fraktionen 13-20, eluiert mit je 300 ml Chloroform-Ethylacetat (3:1), werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Ethylacetat-Petrolether. Das 2-Methylthiomethyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol schmilzt bei 144-145°. Example 1; To a solution of 42.2 g of 1-phenyl-2- (3-pyridyl) -glyoxal, 108 g of ammonium acetate and 300 ml of glacial acetic acid is added dropwise over 10 minutes at 85-90 C with stirring 38.0 g of 2,3 5,6-Tetrahydro-4,4,6-trimethyl-2-methylthio-methyl-1,3-oxazine. The mixture is stirred for a further 20 minutes at 90 °, cooled and poured into 500 g of ice water. The suspension is made alkaline with concentrated aqueous ammonia and extracted with 200 ml of methylene chloride. The organic phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is chromatographed on 500 g of silica gel. The fractions 1-12, eluted with each ν 300 ml of chloroform-ethyl acetate (1: 1), are discarded. Fractions 13-20, each eluted with 300 ml of chloroform-ethyl acetate (3: 1), are combined and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is crystallized from ethyl acetate-petroleum ether. The 2-methylthiomethyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole melts at 144-145 °.

232649 8 .232649 8.

39a39a

15.12.1981 59 66315.12.1981 59 663

• « TJ• «TJ

Il I ^H Il I ^H

Analog wird erhalten:Analog is obtained:

2-(2-Methylthioethyl)-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Smp. 163-165° (aus Ethylacetat-Petrolether), ausgehend von 22,8 g 1-Phenyl-2-(3-pyridyl)-glyoxal und 22,0 g 2,3,5,6-Tetrahydro-4,4,6-trimethyl-2-(1-methylthio-ethy1)-1,3-oxazin;2- (2-Methylthioethyl) -4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole, m.p. 163-165 ° (from ethyl acetate-petroleum ether), starting from 22.8 g of 1-phenyl -2- (3-pyridyl) -glyoxal and 22.0 g of 2,3,5,6-tetrahydro-4,4,6-trimethyl-2- (1-methylthio-ethyl) -1,3-oxazine;

2-Methylthiomethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-iinidazol, Smp. 149-151° (aus Ether-Petrolether), ausgehend von 18,1 g 1,2-Bis-(p-methoxy-phenyl)-glyoxal und 18,4 g 2,3,5,6-Tetrahydro-4,4,6-trimethy1-2-methyIthio-methy1-1,3-oxazin.2-Methylthiomethyl-4,5-bis (p-methoxyphenyl) -iinidazole, mp. 149-151 ° (from ether-petroleum ether), starting from 18.1 g of 1,2-bis (p-methoxy-phenyl) glyoxal and 18.4 g of 2,3,5,6-tetrahydro-4,4,6-trimethyl-2-methylthio-methyl-1,3-oxazine.

232649 8232649 8

- 40 -- 40 -

2-(2-Methylthio-propyl)-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Smp. 165-167° (aus Ether-Petrolether), ausgehend von 21,1 g 1-Phenyl-2-(3-pyridyl)-glyoxal und 21,7 g 2-(2,3,5,6-Tetrahydro-4,4,6-trimethyl-l,3-oxazin-2-yl)-2-methylthio-propan.2- (2-Methylthio-propyl) -4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole, m.p. 165-167 ° (from ether-petroleum ether), starting from 21.1 g of 1 Phenyl-2- (3-pyridyl) -glyoxal and 21.7 g of 2- (2,3,5,6-tetrahydro-4,4,6-trimethyl-1,3-oxazin-2-yl) -2 methylthio-propane.

2-Ethylthiomethyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Smp. 141-42°C aus THF/Hexan), ausgehend von 42,2 g l-Phenyl-2-(3-pyridyl)-glyoxal und 40,8 g 2,3,5,6-Tetrahydro-4,4,6-trimethyl-2-ethylthiomethy1-1,3-oxazin.2-ethylthiomethyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole, m.p. 141-42 ° C from THF / hexane), starting from 42.2 g of 1-phenyl-2 ( 3-pyridyl) -glyoxal and 40.8 g of 2,3,5,6-tetrahydro-4,4,6-trimethyl-2-ethylthiomethyl-1,3-oxazine.

2-Phenylthioethyl-4,5-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 122-123° (aus Ethylacetat-Ether), ausgehend von 23,2 g l,2-Bis-(p-methoxyphenyl)-glyoxal und 23,Og 2,3,5,6-Tetrahydro-4,4,6-trimethyl-2-(2-phenylthioethyl)-l,3-oxazin.2-phenylthioethyl-4,5- (p-methoxyphenyl) -imidazole, m.p. 122-123 ° (from ethyl acetate-ether), starting from 23.2 g, 2-bis (p-methoxyphenyl) -glyoxal and 23, Og 2,3,5,6-tetrahydro-4,4,6-trimethyl-2- (2-phenylthioethyl) -1,3-oxazine.

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt:The starting materials are prepared as follows:

338 ml konzentrierter Schwefelsäure setzt man bei 0-5° unter Rühren tropfenweise während 1 Stunde 162 g Methylthioacetonitril zu. Bei gleicher Temperatur werden noch 199,7 g 2-Methyl-2,4-pentandiol während 2 1/1 Stunden zugetropft. Man rührt 2 Stunden bei 0-5°, giesst die Lösung auf 2 1 Eis/Wasser und extrahiert 4 mal mit je 250 ml Chloro- C- form. Die wässrige Phase wird unter Eiszugabe mit konzentrierter Natronlauge bei 0-5° alkalisch gestellt. Das dabei ausgefallene OeI wird in 900 ml Ether gelöst. Die organische Phase wird 2 mal mit Sole gewaschen, dann über MgSO getrocknet und im Vakuum eingeengt. Den Rückstand destilliert man unter vermindertem Druck. Das 5,6-Dihydro-4,4,6-trimethyl-2-methylthio-methyl-l,3-oxazin siedet bei 108-111° unter 16 Torr.338 ml of concentrated sulfuric acid are added dropwise at 0-5 ° with stirring 162 g of methyl thioacetonitrile for 1 hour. At the same temperature, 199.7 g of 2-methyl-2,4-pentanediol are added dropwise during 2 1/1 hours. The mixture is stirred for 2 hours at 0-5 °, the solution is poured into 2 1 of ice / water and extracted 4 times with 250 ml chloroform C- shape. The aqueous phase is made alkaline by addition of ice with concentrated sodium hydroxide solution at 0-5 °. The precipitated OeI is dissolved in 900 ml of ether. The organic phase is washed twice with brine, then dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The residue is distilled under reduced pressure. The 5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-2-methylthio-methyl-1,3-oxazine boils at 108-111 ° under 16 torr.

Analog wird erhalten:Analog is obtained:

5,6-Dihydro-4,4,6-trimethyl-2-(2-phenylthio-ethyl)-l,3-oxazin, Sdp. 110° (0,001 Torr), ausgehend von 59,7 g 2-Methyl-2,4-pentandiol und 88,7 g 2-Phenylthio-ethylcyanid.5,6-Dihydro-4,4,6-trimethyl-2- (2-phenylthio-ethyl) -1,3-oxazine, b.p. 110 ° (0.001 Torr), starting from 59.7 g of 2-methyl-2 , 4-pentanediol and 88.7 g of 2-phenylthio-ethyl cyanide.

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-kiln einer auf -75° abgekühlten Lösung von 7,48 g· 5,6-Dihydro-4,4,6-trimethyl-2-niethylthio-methyl-l,3-oxazin in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man unter Einleiten von Stickstoff während 1 Stunde unter Rühren eine 2-molare Lösung von Butyllithium in Hexan zu. Man rührt die Mischung eine weitere Stunde bei -75° und setzt tropfenweise eine Lösung von 2,74 ml Methyliodid in 25 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Man entfernt das Kühlbad und lässt die Innentemperatur während 1 Stunde auf 0° ansteigen. Man giesst die Mischung auf 100 ml Eis-Wasser und stellt mit konzentrierter Salzsäure bei 0° unter Rühren auf pH 2,5. Die Suspension wird zweimal mit je 30 ml Petrolether extrahiert und anschliessend mit konzentrierter Natronlauge bei 0° auf pH 12,5 gestellt. Das ausgeschiedene OeI wird dreimal mit je 30 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherphasen werden mit 20 ml konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, ein OeI, wird mit einer Kurzwegdestillationsapparatur fraktioniert destilliert. Das 5,6-Dihydro-4,4,6-trimethyl-2-(l-methylthio-ethyl)-1,3-oxazin siedet bei 105° (16 Torr). -Kiln a cooled to -75 ° C solution of 7.48 g of 5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-2-niethylthio-methyl-l, 3-oxazine in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added dropwise with the introduction of Nitrogen for 1 hour with stirring, a 2-molar solution of butyllithium in hexane. The mixture is stirred for a further hour at -75 ° and is added dropwise to a solution of 2.74 ml of methyl iodide in 25 ml of anhydrous tetrahydrofuran. Remove the cooling bath and allow the internal temperature to rise to 0 ° for 1 hour. The mixture is poured into 100 ml of ice-water and adjusted with concentrated hydrochloric acid at 0 ° with stirring to pH 2.5. The suspension is extracted twice with 30 ml of petroleum ether and then with concentrated sodium hydroxide solution at 0 ° to pH 12.5. The precipitated OeI is extracted three times with 30 ml of ether. The combined ether phases are washed with 20 ml concentrated brine, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue, an OeI, is fractionally distilled with a short path distillation apparatus. The 5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-2- (1-methylthio-ethyl) -1,3-oxazine boils at 105 ° (16 torr).

Analog erhält nan:Analog receives nan:

2-(5,6-Dihydro-4,4,6-trimethyl-l,3-oxazin-2-yl)-2-methylthio-propan, Sdp.2- (5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-1,3-oxazin-2-yl) -2-methylthio-propane, b.p.

34° (0,002 Torr) ausgehend von 49,8 g 5,6-Dihydro-4,4,6-trimethyl-2-(methylthio-methyl)-l,3-oxazin.34 ° (0.002 Torr) starting from 49.8 g of 5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-2- (methylthio-methyl) -1,3-oxazine.

In eine Lösung aus 17,05 g 5,6-Dihydro-4,4,6-trimethyl-2-methylthiomethyl-l,3-o.xazin in 91 ml Tetrahydrofuran und 95 ml 95%-igem Ethanol tropft man bei -35° gleichzeitig (aus zwei Tropftrichtern) eine Lösung von 3,45 g Natriumborhydrid in 7 ml Wasser und 1 Tropfen konzentrierter Natronlauge sowie aus dem zweiten Tropftrichter konzentrierte Salzsäure so zu, dass der pH der Reaktionsmischung 6-8 ist. Nach beendetem Zutropfen rührt man während 1 Stunde bei -35°, wobei durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure der pH bei 6 gehalten wird.In a solution of 17.05 g of 5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-2-methylthiomethyl-l, 3-o.xazin in 91 ml of tetrahydrofuran and 95 ml of 95% ethanol is added dropwise at -35 ° at the same time (from two dropping funnels) a solution of 3.45 g of sodium borohydride in 7 ml of water and 1 drop of concentrated sodium hydroxide solution and from the second dropping funnel concentrated hydrochloric acid so that the pH of the reaction mixture is 6-8. After completion of the dropwise addition, the mixture is stirred for 1 hour at -35 °, wherein the pH is kept at 6 by addition of concentrated hydrochloric acid.

232649 8232649 8

- 42 -- 42 -

Man setzt nun bei 0° 100 ml Eis-Wasser zu. Die ausgeschiedene Suspension wird mit konzentrierter Natronlauge auf pH 12,5 gestellt und 4 mal mit je 60 ml Ether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte werden mit 40 ml konzentrierter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das 2,3,5,6-Tetrahydro-4,4,6-trimethy1-2-mcthylthiomethyl-l,3-oxazin liegt als OeI vor.It is now added at 0 ° 100 ml of ice-water. The precipitated suspension is adjusted to pH 12.5 with concentrated sodium hydroxide solution and extracted 4 times with 60 ml of ether each time. The combined ether extracts are washed with 40 ml of concentrated brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The 2,3,5,6-tetrahydro-4,4,6-trimethyl-2-methylthiomethyl-1,3-oxazine is present as OeI.

Analog wird erhalten:Analog is obtained:

2,3,5,6-Tetrahydro-4,4,6—trimethyl-2-(l-methylthio-ethyl)-l,3-oxazin, OeI, ausgehend von 43,4 g 5,6-Dihydro-4,4,6-trimethyl-2-(methylthiomethyl)-1,3-oxazin, OeI, 2-Ethylthio-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-4,4,6-trimethyl-1,3-oxazin, ausgehend von 2-Ethylthio-methyl-5,6-dihydro-4,4,6-trimethy1-1,3-oxazin, 2-(2,3,5,6-Tetrahydro-4,4,6-trimethyl-l,3-oxazin-2-yl)-2-methylthio-propan, OeI, ausgehend von 2-(5,6-Dihydro-4,4,6-trimethyl-l,3-oxazin-2-yl)-2-cnethylthio-propan.2,3,5,6-tetrahydro-4,4,6-trimethyl-2- (1-methylthio-ethyl) -l, 3-oxazine, OeI, starting from 43.4 g of 5,6-dihydro-4, 4,6-trimethyl-2- (methylthiomethyl) -1,3-oxazine, OeI, 2-ethylthio-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-4,4,6-trimethyl-1,3-oxazine, starting from 2-ethylthio-methyl-5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-1,3-oxazine, 2- (2,3,5,6-tetrahydro-4,4,6-trimethyl-1 , 3-oxazin-2-yl) -2-methylthio-propane, OeI, starting from 2- (5,6-dihydro-4,4,6-trimethyl-1,3-oxazin-2-yl) -2- cnethylthio-propane.

2,3,5,6-Tetrahydro-4,4,6-trimethy1-2-(2-phenylthio-ethyl)-l,3-oxazin, OeI, ausgehend von 49,0 g 5,6-Dihydro-4,4,6-trimethyl-2-(2-phenylthio-ethyl)-l,3-oxazin.2,3,5,6-tetrahydro-4,4,6-trimethyl-2- (2-phenylthio-ethyl) -l, 3-oxazine, OeI, starting from 49.0 g of 5,6-dihydro-4, 4,6-trimethyl-2- (2-phenylthio-ethyl) -l, 3-oxazine.

Beispiel 2: Ein Gemisch aus 21,1 g l-Phenyl-2-(3-pyridyl)-glyoxal, 11,4 g 3-Methylthio-propionaldehyd, 53,5 g Ammoniumacetat und 120 ml Eisessig wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht und anschliessend unter Rühren in 1000 ml eines Eis-Wassergemisches gegossen. Das Gemisch wird mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung auf pH 8,0 gestellt. Das ausgeschiedene OeI wird zweimal mit je 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 200 ml Wasser und 200 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an 800 g Silikagel chromatographiert. Die Fraktionen 1-11, eluiert mit je 1000 ml Methylenchlorid-Ethylacetat (25:75), werden verworfen. Die Fraktionen 12-18, eluiert mit je 1000 ml Ethyl- Example 2: A mixture of 21.1 g of 1-phenyl-2- (3-pyridyl) -glyoxal, 11.4 g of 3-methylthio-propionaldehyde, 53.5 g of ammonium acetate and 120 ml of glacial acetic acid is refluxed for one hour and then poured with stirring into 1000 ml of an ice-water mixture. The mixture is adjusted to pH 8.0 with concentrated aqueous ammonia solution. The precipitated OeI is extracted twice with 500 ml of ethyl acetate. The combined organic phases are washed with 200 ml of water and 200 ml of saturated brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under 11 torr. The residue is chromatographed on 800 g of silica gel. The fractions 1-11, eluted with 1000 ml of methylene chloride-ethyl acetate (25:75), are discarded. The fractions 12-18, eluted with 1000 ml of ethyl

232649 8-232649 8-

43 -43 -

acetat-Methanol (98:2) werden vereinigt und eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Ethylacetat-Petrolether. Das 2-(2-Methylthio-ethyl)-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol schmilzt bei 131-133°.acetate-methanol (98: 2) are combined and evaporated. The residue is crystallized from ethyl acetate-petroleum ether. The 2- (2-methylthio-ethyl) -4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole melts at 131-133 °.

Beispiel 3: Eine Mischung aus 7,1 g a-Brombenzyl-(3-pyridyl)-ketonhydrobromid und 16,5 g Ethylthioessigsäure-Ammoniumsalz in 30 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Einleiten von Stickstoff unter Rühren während vier Stunden bei einer Innentemperatur von 100° gerührt, abgekühlt und unter 0,1 Torr bei 70° zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser versetzt. Diese Mischung wird mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung auf pH 8-9 gestellt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphasen werden vereinigt, zweimal mit je 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 100 ml Chloroform-Methanol (99:1) und filtriert die Lösung durch 100 g Silikagel. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Ether-Petrolether. Das 2-Ethylthiotnethyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol schmilzt bei 141-142°. Example 3: A mixture of 7.1 g of α-bromobenzyl- (3-pyridyl) -ketone hydrobromide and 16.5 g of ethylthioacetic acid ammonium salt in 30 ml of anhydrous dimethylformamide while stirring with nitrogen while stirring for four hours at an internal temperature of 100 ° stirred, cooled and evaporated under 0.1 Torr at 70 ° to dryness. The residue is mixed with 200 ml of ethyl acetate and 30 ml of water. This mixture is adjusted to pH 8-9 with concentrated aqueous ammonia solution. The aqueous phase is separated and extracted twice with 20 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate phases are combined, washed twice with 40 ml of water each time, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 100 ml of chloroform-methanol (99: 1) and the solution is filtered through 100 g of silica gel. The filtrate is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is crystallized twice from ether-petroleum ether. The 2-ethylthiotnethyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole melts at 141-142 °.

Analog wird hergestellt:Analog is produced:

2-Methylthio-methyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Smp. 138-140° (aus Ether-Petrolether), ausgehend von 2,7 g a-Brom-benzyl-(3-pyridyl)-keton-hydrobromid und 5,5 g Methylthioessigsäure-Ammoniumsalz, 2-Methansulfinylmethy1-4(5)-pheny1-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, ausgehend von a-Brom-benzyl-(3-pyridyl)-ketonhydrobromid und Methansulf iny less igsäure- Ammoniums alz,2-Methylthio-methyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole, m.p. 138-140 ° (from ether-petroleum ether), starting from 2.7 g of α-bromo-benzyl - (3-pyridyl) ketone hydrobromide and 5.5 g of methylthioacetic acid ammonium salt, 2-methanesulfinylmethy1-4 (5) -pheny1-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole starting from α-bromo-benzyl (3-pyridyl) ketone hydrobromide and methanesulfinic acid (acetic acid) ammonium,

2-Methoxymethyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, OeI, ausgehend von ct-Brom-benzyl-(3-pyridyl)-keton und Methoxyessigsäure-Ammoniumsa1ζ.2-Methoxymethyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole, OeI, starting from ct-bromo-benzyl- (3-pyridyl) ketone and methoxyacetic acid ammonium a1ζ.

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2-Methylthio-methyl-4(5)-(p-chlorphenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, Smp. 155-156° (aus Ethylacetat-Petrolether), ausgehend von 58,0 g a-Brom-benzyl-(3-pyridyl)-keton-hydrobromid und 58,0 g Methylthioessigsäure-Aimnoniumsalz.2-Methylthio-methyl-4 (5) - (p -chlorophenyl) -5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole, m.p. 155-156 ° (from ethyl acetate-petroleum ether), starting from 58.0 g a Bromobenzyl (3-pyridyl) ketone hydrobromide and 58.0 g of methylthioacetic acid ammonium salt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 42,5 g Benzyl-(3-pyridyl)-keton in 400 ml Ethylenchlorid wird auf 50° erwärmt. Bei dieser Temperatur wird eine Lösung von 36,2 g 3rom in 30 ml Ethylenchlorid zugetropft. Die Suspension wird 15 Stunden bei 50° gerührt, dann abgekühlt und filtriert. Die abfiltrierten Kristalle werden dreimal mit je 30 ml Ethylenchlorid gewaschen und unter 0,1 Torr bei 50° getrocknet. Das cr-3rom-benzyl-(3-pyridyl)-keton-hydrobromid schmilzt bei 218-219,5°.The starting material is prepared as follows: A solution of 42.5 g of benzyl (3-pyridyl) ketone in 400 ml of ethylene chloride is heated to 50 °. At this temperature, a solution of 36.2 g of 3rom in 30 ml of ethylene chloride is added dropwise. The suspension is stirred for 15 hours at 50 °, then cooled and filtered. The filtered crystals are washed three times with 30 ml of ethylene chloride and dried under 0.1 Torr at 50 °. The cr-3-rom-benzyl- (3-pyridyl) -ketone hydrobromide melts at 218-219.5 °.

Beispiel 4: Eine Lösung von 3,5 g a-Amino-benzyl-(3-pyridyl)-keton in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird mit 2,0 g Methylthioessigsäurechlorid und 4 ml Diisopropylethylamin versetzt. Die Mischung wird während 20 Stunden bei 25° gerührt und anschliessend unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Den Rückstand, das N-[a-(3-Pyridylcarbonyl)-benzyl]-methylthioessigsäureamid werden mit 6,0 g Ammoniumacetat und 35 ml Eisessig drei Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung auf 70 ml konz. Ammoniak und 80 g Eis gegossen und die Suspension mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumchloridlösung neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 40° eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml einer Ether-Ethylacetatlösung (9:1) gelöst. Die Lösung wird durch eine Schicht Xieselgel filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bei 40° eingeengt. Den Rückstand kristallisiert man aus Ether-Petrolether. Das 2-Methylthio~methyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol schmilzt bei 138-140°. Example 4: To a solution of 3.5 g of α-aminobenzyl- (3-pyridyl) ketone in 50 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added 2.0 g of methylthioacetic acid chloride and 4 ml of diisopropylethylamine. The mixture is stirred for 20 hours at 25 ° and then evaporated to dryness under reduced pressure. The residue, the N- [a- (3-pyridylcarbonyl) benzyl] methylthioacetic acid amide, is refluxed with 6.0 g of ammonium acetate and 35 ml of glacial acetic acid for three hours. Then the solution is concentrated to 70 ml. Poured ammonia and 80 g of ice and the suspension extracted with ethyl acetate. The organic phase is separated, washed neutral with saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure at 40 °. The residue is dissolved in 40 ml of an ether-ethyl acetate solution (9: 1). The solution is filtered through a pad of silica gel. The filtrate is concentrated under reduced pressure at 40 °. The residue is crystallized from ether-petroleum ether. The 2-methylthio-methyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole melts at 138-140 °.

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Analog wird erhalten:Analog is obtained:

2-Methylthio-methyl-4(5)-phenyl-5(4)-(l-oxido-3-pyridyl)-imidazol, OeI, ausgehend von 5,6 g a-Amino-benzyl-(l-oxido-3-pyridyl)-keton und 3,9 g Methylthioessigsäurechlorid.2-Methylthio-methyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (1-oxido-3-pyridyl) -imidazole, OeI, starting from 5.6 g of α-aminobenzyl- (1-oxido-3 -pyridyl) -ketone and 3.9 g of methylthioacetic acid chloride.

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 8,5 g Benzyl-(3-pyridyl)-keton-oxiin in 20 ml Pyridin wird unter Rühren auf -10° abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 7,7 g p-Toluolsulfochlorid in 15 ml Pyridin versetzt. Das Gemisch wird 24 Stunden auf 5° gekühlt und dann auf Eiswasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter 0,1 Torr getrocknet. Der rohe Benzyl-(3-pyridyl)-ketonoxim-p-toluolsulfoester (Smp. 87-92°) wird in 90 ml wasserfreiem Ethanol suspendiert und bei 0° mit einer Lösung von 3,7 g Kaliumtert.-butylat in 30 ml wasserfreiem Ethanol versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei 0° gerührt. Dann wird die Suspension filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bei 40° zur Trockene eingedampft. Das a-Amino-benzyl-(3-pyridyl)-keton liegt als OeI vor.The starting materials are prepared as follows: A solution of 8.5 g of benzyl- (3-pyridyl) -ketone-oxime in 20 ml of pyridine is cooled with stirring to -10 ° and dropwise with a solution of 7.7 g of p-toluenesulfochloride in 15 ml of pyridine. The mixture is cooled to 5 ° for 24 hours and then poured into ice-water. The precipitated crystals are filtered off, washed with water and dried under 0.1 Torr. The crude benzyl- (3-pyridyl) ketone oxime p-toluenesulfoester (mp 87-92 °) is suspended in 90 ml of anhydrous ethanol and treated at 0 ° with a solution of 3.7 g of potassium tert-butoxide in 30 ml of anhydrous Ethanol added. The mixture is stirred for 2 hours at 0 °. Then the suspension is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure at 40 °. The α-aminobenzyl (3-pyridyl) ketone is present as OeI.

Analog wird hergestellt:Analog is produced:

a-Amino-benzyl-(l-oxido-3-pyridyl)-keton, OeI, ausgehend von 4,2 g Benzyl-(l-oxido-3-pyridyl)-keton-oxim und 3,8 g p-Toluolsulfosäurechlorid.α-aminobenzyl (1-oxido-3-pyridyl) ketone, OeI, starting from 4.2 g of benzyl (1-oxido-3-pyridyl) ketone oxime and 3.8 g of p-toluenesulfonic acid chloride.

Eine Lösung von 38,6 g Benzyl-(3-pyridyl)-keton in 300 ml Methylenchlorid wird auf 0° abgekühlt und mit einer Lösung von 40,0 g m-Chlorperbenzoesäure in 300 ml Methylenchlorid versetzt. Dann wird die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur gerührt, nochmals mit 2,0 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt und 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird dreimal mit je 50 ml 0,5 N Natiiumbikarbonatlösung und mit 50 ml Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an 500 g Silikagel chromatographiert. Die Fraktionen 1-5, eluiert mit je 600 ml Chloroform, werden verworfen.A solution of 38.6 g of benzyl (3-pyridyl) ketone in 300 ml of methylene chloride is cooled to 0 ° and treated with a solution of 40.0 g of m-chloroperbenzoic acid in 300 ml of methylene chloride. The mixture is then stirred for one hour at room temperature, treated again with 2.0 g of m-chloroperbenzoic acid and stirred for 10 hours at room temperature. The mixture is extracted three times with 50 ml each of 0.5 N sodium bicarbonate solution and with 50 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under 11 torr. The residue is chromatographed on 500 g of silica gel. Fractions 1-5, eluted with 600 ml of chloroform, are discarded.

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Die Fraktionen 6-9, eluiert mit je 600 ml-Chloroform-Methanol (19:1), werden vereinigt und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Den Rückstand, das Benzyl-(l-oxido-3-pyridyl)-keton, kristallisiert man aus Eisessig. Smp. 125-126°.Fractions 6-9, each eluted with 600 ml of chloroform-methanol (19: 1), are combined and evaporated to dryness below 11 torr. The residue, the benzyl (l-oxido-3-pyridyl) ketone, is crystallized from glacial acetic acid. Mp 125-126 °.

Eine Suspension von 2,0 g Benzyl-(l-oxido-3-pyridyl)-keton in 8,0 ml Pyridin wird mit einer Lösung von 1,6 g Hydroxylaminhydrochlorid in 3,0 ml Pyridin versetzt. Die Mischung wird während 6 Stunden bei 100° gerührt und 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird die Lösung auf 100 ml Eiswasser gegossen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach 15-minütigem Stehenlassen abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und unter 0,01 Torr getrocknet. Das Benzyl-(l-oxido-3-pyridyl)-keton-oxim schmilzt bei 195-197°.To a suspension of 2.0 g of benzyl (1-oxido-3-pyridyl) ketone in 8.0 ml of pyridine is added a solution of 1.6 g of hydroxylamine hydrochloride in 3.0 ml of pyridine. The mixture is stirred for 6 hours at 100 ° and allowed to stand for 15 hours at room temperature. Then the solution is poured onto 100 ml of ice water. The precipitated crystals are filtered off after standing for 15 minutes, washed with a little water and dried under 0.01 Torr. The benzyl (1-oxido-3-pyridyl) ketone oxime melts at 195-197 °.

Beispiel 5: Eine Lösung von 3,1 g 2-Methylthio-methyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol in 40 ml Methylenchlorid wird auf 0° abgekühlt und mit einer Lösung von 2,11 g m-Chlorperbenzoesäure in 40 ml Methylenchlorid versetzt. Dann wird die Mischung eine Stunde bei 0° gerührt und zweimal mit je 10 ml 2 N Kaliumbikarbonatlösung und 20 ml Wasser extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an 100 g Silikagel chromatograhpiert. Die Fraktionen 1 und 2, eluiert mit je 300 ml Chloroform, werden verworfen. Die Fraktionen 3-9, eluiert mit je 100 ml Chloroform-Methanol (99:1), werden vereinigt und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, das 2-Methansulfinyl-methyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-hemihydrat liegt als OeI (Schaum) vor.Example 5: A solution of 3.1 g of 2-methylthio-methyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole in 40 ml of methylene chloride is cooled to 0 ° and treated with a solution of 2 , 11 g of m-chloroperbenzoic acid in 40 ml of methylene chloride. Then, the mixture is stirred for one hour at 0 ° and extracted twice with 10 ml of 2 N potassium bicarbonate solution and 20 ml of water. The methylene chloride solution is dried with magnesium sulfate and evaporated to dryness below 11 torr. The residue is chromatographed on 100 g of silica gel. The fractions 1 and 2, eluted with 300 ml of chloroform, are discarded. Fractions 3-9, each eluted with 100 ml of chloroform-methanol (99: 1), are combined and evaporated to dryness below 11 torr. The residue, 2-methanesulfinylmethyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole hemihydrate, is present as OeI (foam).

Analog kann hergestellt werden:Analog can be produced:

2-Methansulfiny1-4(5)-(p-chlorphenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, gelbes OeI (Schaum), ausgehend von 3,0 g 2-Methylthio-methyl-4(5)-(p-chlorphenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol.2-Methanesulfinyl-4- (5) - (p -chlorophenyl) -5 (4) - (3-pyridyl) imidazole, yellow OeI (foam), starting from 3.0 g of 2-methylthio-methyl-4 (5) - (p-chlorophenyl) -5 (4) - (3-pyridyl) imidazole.

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2-(2-Phenylsulfinyl-ethyl)-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, OeI, ausgehend von 10,0 g 2-(2-Phenylthio-ethyl)-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol.2- (2-phenylsulfinylethyl) -4,5-bis (p-methoxyphenyl) -imidazole, OeI, starting from 10.0 g of 2- (2-phenylthio-ethyl) -4,5-bis (p methoxyphenyl) imidazole.

Beispiel 6: Eine Lösung von 16,6 g 2-Methylthio-methyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol in 200 ml Methylenchlorid wird auf 0° abgekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 11,3 g m-Chlorperbenzoesäure in 200 ml Methylenchlorid versetzt. Example 6: A solution of 16.6 g of 2-methylthio-methyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole in 200 ml of methylene chloride is cooled to 0 ° and stirred with a solution of 11.3 g of m-chloroperbenzoic acid in 200 ml of methylene chloride.

Die Mischung wird eine Stunde bei 0° gerührt und nochmals mit einer Lösung von 11,3 g m-Chlorperbenzoesäure in 200 ml Methylenchlorid versetzt. Die Mischung wird nochmals 1/2 Stunde bei 0° gerührt und dann zweimal mit je 50 ml 2 N Kaliumbikarbonatlösung und 50 ml Wasser extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockne eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 500 g Silikagel. Die Fraktionen 1-4, eluiert mit je 800 ml Chloroform-Methanol (99:1), werden verworfen. Die Fraktionen 5-12, eluiert mit je 800 ml Chloroform-Methanol (99:1), werden vereinigt und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, das 2-Methansulfonyl-methyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, wird aus Methylenchlorid kristallisiert. Smp. 200-201°.The mixture is stirred for one hour at 0 ° and treated again with a solution of 11.3 g of m-chloroperbenzoic acid in 200 ml of methylene chloride. The mixture is stirred for another 1/2 hour at 0 ° and then extracted twice with 50 ml of 2 N potassium bicarbonate solution and 50 ml of water. The methylene chloride solution is separated, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under 11 torr. The residue is chromatographed on 500 g of silica gel. Fractions 1-4, each eluted with 800 ml of chloroform-methanol (99: 1), are discarded. Fractions 5-12, each eluted with 800 ml of chloroform-methanol (99: 1), are combined and evaporated to dryness under 11 torr. The residue, the 2-methanesulfonyl-methyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole, is crystallized from methylene chloride. Mp. 200-201 °.

Analog wird hergestellt:Analog is produced:

2-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol, Smp. 195-197° (aus Ether-Petrolether), ausgehend von 4,1 g 2-(2-Phenylthio-ethyl)-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol.2- (2-phenylsulfonyl-ethyl) -4,5-bis (p-methoxyphenyl) -imidazole, mp. 195-197 ° (from ether-petroleum ether), starting from 4.1 g of 2- (2-phenylthio) ethyl) -4,5-bis (p-methoxyphenyl) imidazole.

Beispiel 7: Eine Lösung von 27,0 g 2-Methylthio-methyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol in 200 ml Methylenchlorid wird auf 10° abgekühlt und unter rühren mit einer Lösung von 18,4 g m-Chlorperbenzoesäure in 200 ml Methylenchlorid versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei 10° gerührt, nochmals mit einer Lösung von 18,4 g Example 7: A solution of 27.0 g of 2-methylthio-methyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole in 200 ml of methylene chloride is cooled to 10 ° and stirred with a solution of 18.4 g of m-chloroperbenzoic acid in 200 ml of methylene chloride. The mixture is stirred for one hour at 10 °, again with a solution of 18.4 g

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m-Chlorperbenzoesäure in 200 ml Methylenchlorid versetzt und weitere zwei Stunden bei 10° gerührt. Dann wird zweimal mit je 50 ml 2 N Kaliumbikarbonatlösung und 100 ml Wasser extrahiert. Man trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und engt sie unter 11 Torr zur Trockene ein. Den Rückstand chromatographiert man an 500 g Silikagel. Die Fraktionen 1-10, eluiert mit je 1000 ml Chloroform-Methanol (19:1), werden verworfen. Die Fraktionen 11-20, eluiert mit je 1000 ml Chloroform-Methanol (9:1), werden vereinigt und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, das 2-Methansulfonylmethyl-4(5)-phenyl-5(4)-(l-oxido-3-pyridyl)-imidazol, wird aus Methylenchlorid-Ether kristallisiert. Smp. 207-210°.M-chloroperbenzoic acid in 200 ml of methylene chloride and stirred for a further two hours at 10 °. Then is extracted twice with 50 ml of 2 N potassium bicarbonate solution and 100 ml of water. The organic phase is dried with magnesium sulfate and concentrated to dryness under 11 torr. The residue is chromatographed on 500 g of silica gel. Fractions 1-10, eluted with 1000 ml each of chloroform-methanol (19: 1), are discarded. Fractions 11-20, eluted with 1000 ml each of chloroform-methanol (9: 1), are combined and evaporated to dryness under 11 torr. The residue, 2-methanesulfonylmethyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (1-oxido-3-pyridyl) -imidazole, is crystallized from methylene chloride-ether. Mp 207-210 °.

Beispiel 8: Eine Lösung von 2,7 g 2-Methoxy-methyl-4(5)-pheny1-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol in 30 ml Methylenchlorid wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 2,13 g m-Chlorperbenzoesäure in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Anschliessend wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird nochmals mit 0,2 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, zweimal mit je 30 ml 2 N Kaliumbikarbonatlösung und mit 30 ml Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand chromatographiert man an 70 g Silikagel. Die Fraktionen 1-19, eluiert mit je 50 ml Chloroform, werden verworfen. Die Fraktionen 20-30, eluiert mit Chloroform-Methanol (95:5). Sie werden vereinigt und unter 11 Torr zur Trockene eingeengt. Der Rückstand, das 2-Methoxymethyl-4(5)-phenyl-5(4)-(l-oxido-3-pyridyl)-imidazol, liegt als OeI (Schaum) vor. Example 8: A solution of 2.7 g of 2-methoxy-methyl-4 (5) -pheny1-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole in 30 ml of methylene chloride is cooled to 0 ° and added dropwise with stirring Solution of 2.13 g of m-chloroperbenzoic acid in 20 ml of methylene chloride. The mixture is then stirred for 30 minutes at room temperature. The mixture is treated again with 0.2 g of m-chloroperbenzoic acid and stirred for one hour at room temperature, extracted twice with 30 ml of 2N potassium bicarbonate solution and with 30 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under 11 torr. The residue is chromatographed on 70 g of silica gel. Fractions 1-19, eluted with 50 ml of chloroform each, are discarded. Fractions 20-30, eluted with chloroform-methanol (95: 5). They are combined and concentrated to dryness under 11 torr. The residue, 2-methoxymethyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (1-oxido-3-pyridyl) -imidazole, is present as OeI (foam).

Beispiel 9: Eine Lösung von 2,0 g 2-[4{5)-Phenyl-5(4)-(3-pyridyl)- Example 9: A solution of 2.0 g of 2- [4 {5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -

. imidazol-2-yl]-2-methyl-propionsäureethylester in 20 ml Ethanol wird unter Rühren mit 2,0 g Natriumborhydrid versetzt. Die Mischung wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und unter vermindertem Druck bei 50° zur Trockene eingedampft. Den Rückstand extrahiert man mit einer Mischung aus 50 ml Ethylacetat und 20 ml Wasser. Die organische, Imidazol-2-yl] -2-methyl-propionic acid in 20 ml of ethanol is added with stirring 2.0 g of sodium borohydride. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature and evaporated to dryness under reduced pressure at 50 °. The residue is extracted with a mixture of 50 ml of ethyl acetate and 20 ml of water. The organic

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Phase wird abgetrennt, dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Ethylacetat-Ether. Das 2-[4(5)- ?henyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-methylpropanol schmilzt bei 175-176°.Phase is separated, washed three times with 10 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue is crystallized from ethyl acetate-ether. The 2- [4 (5) -enyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazol-2-yl] -2-methylpropanol melts at 175-176 °.

Analog wird erhalten:Analog is obtained:

2-[4(5)-?henyl-5(4)-(l-oxido-pyridyl-3)-imidazol-2-yl]-2-methyl-pro- _ panol, Smp. 120-125°, ausgehend von 18,0 g 2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(l^voxido-pyridy1-3)-imidazo1-2-yl]-2-methy1-propionsäureethylester, 2-[4(5)-(p-Hydroxyphenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-methylpropanol, Smp. 255-265°, ausgehend von 5,0 g 2-[4(5)-(p-Hydroxypheny1)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-methy1-propionsäureethylester,2- [4 (5) - henyl-5 (4) - (1-oxidopyridyl-3) -imidazol-2-yl] -2-methylpropanol, m.p. 120-125 ° 18.0 g of 2- [4 (5) -phenyl-5 (4) - (l ^v oxido-pyridy1-3) -imidazo1-2-yl] -2-methy1-propionic acid ethyl ester, 2- [4 (5) - (p-hydroxyphenyl) -5 (4) - (3-pyridyl) -imidazol-2-yl] -2-methylpropanol, m.p. 255-265 °, starting from 5.0 g of 2- [4 (5) - (p-Hydroxypheny1) -5 (4) - (3-pyridyl) -imidazol-2-yl] -2-methy1-propionic acid ethyl ester,

2-[4(5)-(p-Methoxyphenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-methylpropanol, Smp. 172-178° (aus Ethylacetat-Ether), ausgehend von 2,0 g 2-[4<-5)-(p-Methoxy_phenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-methy1-propano1.2- [4 (5) - (p-Methoxyphenyl) -5 (4) - (3-pyridyl) imidazol-2-yl] -2-methylpropanol, m.p. 172-178 ° (from ethyl acetate-ether) of 2.0 g of 2- [4 <-5) - (p-methoxy _p henyl) -5 (4) - (3-pyridyl) -imidazol-2-yl] -2-methy1-propano1.

Die Ausgangsstoffe werden wie folgt hergestellt:The starting materials are prepared as follows:

. Eine Mischung aus 38,9 g l-Phenyl-2-(3-pyridyl)-glyoxal, 44,6 g ^- 2-(2,2-Dimethy1-carbethoxymethyl)-4,4,6-trimethyl-2,3,5,6-tetrahydro-1,3-oxazin, 99,1 g Ammoniumacetat und 275 ml Eisessig wird drei Stunden unter Einleiten von Stickstoff unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt und unter Rühren in eine Mischung aus 900 g Eis und 550 ml konzentrierter wässriger Ammoniaklösung gegossen. Die Suspension wird zweimal mit je 700 ml Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit 500 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 40° unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Ether kristallisiert. Der 2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol-2-yl]-2-methyl-propionsäureethylester schmilzt bei 134-136°., A mixture of 38.9 g of 1-phenyl-2- (3-pyridyl) -glyoxal, 44.6 g of 2- (2,2-dimethy1-carbethoxymethyl) -4,4,6-trimethyl-2,3 , 5,6-tetrahydro-1,3-oxazine, 99.1 g of ammonium acetate and 275 ml of glacial acetic acid is refluxed for three hours while introducing nitrogen, cooled and added with stirring to a mixture of 900 g of ice and 550 ml of concentrated aqueous ammonia solution cast. The suspension is extracted twice with 700 ml of ethyl acetate and the organic phase washed with 500 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness at 40 ° under reduced pressure. The residue is crystallized from ether. The 2- [4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazol-2-yl] -2-methyl-propionic acid ethyl ester melts at 134-136 °.

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Analog wird hergestellt:Analog is produced:

2-[4,5-3is-(p-niethoxyphenyl)-imidazo1-2-yl]-essigsäuraethy!ester,2- [4,5-3is- (p-niethoxyphenyl) -imidazo1-2-yl] -essigsäuraethy! Ester

Fp. 131-132°.Mp 131-132 °.

Beispiel 10: Eine Suspension von 0,58 g Lithiumaluminiumhydrid in 110 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird unter Rühren und in einer Stickstoffatmosphäre bei 25° während 20 Minuten mit einer Lösung von 2,1g 2-[4,5-Bis-(p-methoxyphenyl)-imidazo1-2-yl]-essigsäureethylester in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wird 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, auf 0° abgekühlt und . tropfenweise mit 0,6 ml Wasser, dann mit 0,6 ml 15%iger Natronlauge und anschliessend mit 0,6 ml Wasser versetzt. Man filtriert durch Hyfl.o, wäscht mit 30 ml Ether nach und engt das Filtrat unter vermindertem Druck bei 40° zur Trockene ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Ethylacetat-Petrolether. Das 2-[4,5-Bis-(p-methoxyphenyl).-· imidazo1-2-yl]-ethanol schmilzt bei 160-164°. Example 10: A suspension of 0.58 g of lithium aluminum hydride in 110 ml of anhydrous tetrahydrofuran is added under stirring and in a nitrogen atmosphere at 25 ° for 20 minutes with a solution of 2.1 g of 2- [4,5-bis (p-methoxyphenyl) imidazo1-2-yl] acetic acid ethyl ester in 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 20 hours at room temperature, cooled to 0 ° and. added dropwise with 0.6 ml of water, then with 0.6 ml of 15% sodium hydroxide solution and then with 0.6 ml of water. It is filtered through Hyfl.o, washed with 30 ml of ether and the filtrate concentrated under reduced pressure at 40 ° to dryness. The residue is crystallized from ethyl acetate-petroleum ether. The 2- [4,5-bis- (p-methoxyphenyl) .-. Imidazo1-2-yl] -ethanol melts at 160-164 °.

Analog wird hergestellt:'Analog is produced: '

2-[4,5-Bis-(p-methoxyphenyl)-imidazo1-2-yl]-propanol, ausgehend von 2,6 g 2-[4,5-Bis-(p-methoxyphenyl)-imidazo 1-2-yl]-propionsäurethy 1-2- [4,5-bis (p-methoxyphenyl) -imidazo1-2-yl] -propanol, starting from 2.6 g of 2- [4,5-bis- (p-methoxyphenyl) -imidazo 1-2- yl] -propionurethane 1

ester.ester.

Beispiel H: 8,43 g 2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(6-ethoxypyridyl-3)-imidazol-2-yl]-2-methyl-propionsäureethylester werden in 78 ml Ethanol gelöst. Anschliessend werden 3,9 g Natriumborhydrid zugegeben und die Temperatur durch Kühlen mit einem Eisbad bei 20° gehalten. Nach 5 Stunden wird das Reaktionsgemisch nochmals mit 1,2 g Natriumborhydrid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und mit 2-n. Salzsäure auf pH 7 eingestellt. Die so erhaltenen Kristalle werden aus Methanol-Ether umkristallisiert. Man erhält das 2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(6-ethoxypyridyl-3)-imidazol-2-y1]-2-methy1-propano1. Example H: 8.43 g of ethyl 2- [4 (5) -phenyl-5 (4) - (6-ethoxypyridyl-3) -imidazol-2-yl] -2-methylpropionate are dissolved in 78 ml of ethanol. Subsequently, 3.9 g of sodium borohydride are added and the temperature is maintained at 20 ° by cooling with an ice bath. After 5 hours, the reaction mixture is treated again with 1.2 g of sodium borohydride and stirred for 2 hours at room temperature. Subsequently, the solvent is distilled off under reduced pressure. The residue is dissolved in water and washed with 2-n. Hydrochloric acid adjusted to pH 7. The crystals thus obtained are recrystallized from methanol-ether. This gives 2- [4 (5) -phenyl-5 (4) - (6-ethoxy-pyridyl-3) -imidazol-2-yl] -2-methyl-1-propano.

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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt. Eine Lösung von 6,4 g Benzylcyanid in 35 ml wasserfreiem Toluol wird unter Einleiten von Stickstoff unter Rühren mit 2,4 g einer 55%-igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion versetzt. Die Suspension wird 30 Minuten bei 60° gerührt, auf 50° abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 9,75 g 2-Sthoxypyridin-5-carbonsäureethylester in 15 ml wasserfreiem Toluol versetzt. Man erhitzt die Mischung während drei Stunden auf 130°, wob'ei ca. 15 ml eines Toluol-Ethanol-Gemisches abdes-(. ' tilliert. wird. Im Verlaufe der Destillation werden 15 ml wasserfreies Toluol portionenweise der Mischung zugesetzt. Anschliessend wird die Suspension abgekühlt, filtriert und die Kristalle in 100 ml Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird zweimal mit je 20 ml Ethylacetat gewaschen und mit 2-n Salzsäure auf pH 6-7 gestellt. Das ausgeschiedene OeI wird zweimal mit je 40 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 20 mL Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das a-Cyanobenzyl-(6-Ethoxy-pyridyl-3)-keton liegt als OeI vor.The starting material is prepared as follows. A solution of 6.4 g of benzyl cyanide in 35 ml of anhydrous toluene is added while introducing nitrogen with stirring with 2.4 g of a 55% sodium hydride mineral oil dispersion. The suspension is stirred for 30 minutes at 60 °, cooled to 50 ° and treated dropwise with a solution of 9.75 g of 2-sthoxypyridine-5-carboxylic acid ethyl ester in 15 ml of anhydrous toluene. The mixture is heated at 130 ° C. for three hours, and about 15 ml of a mixture of toluene and ethanol are distilled off. ['.] In the course of the distillation, 15 ml of anhydrous toluene are added in portions to the mixture The suspension is cooled, filtered and the crystals are dissolved in 100 ml of water, the aqueous solution is washed twice with 20 ml of ethyl acetate and adjusted to pH 6-7 with 2N hydrochloric acid, the precipitated OeI is extracted twice with 40 ml of ethyl acetate each time The organic phase is washed with 20 mL of water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure to give the a-cyanobenzyl- (6-ethoxypyridyl-3) -ketone as OeI.

5,0 g a-Cyano-benzyl-(3-pyridyl)-keton werden mit 15 ml Eisessig und 15 ml konz. Schwefelsäure versetzt. Die Mischung wird unter Rühren auf V. 100° erwärmt, wobei Lösung eintritt. Man erhitzt die Lösung 6 Stunden bei 100°, kühlt ab und giesst auf ein Gemisch von 300 ml Eiswasser. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 20 ml Wasser gewaschen. Das Benzyl-(6-hydroxy-pyridyl-3)-keton schmilzt bei 172-175° (aus Methanol). Die wässrige Mutterlauge wird mit 2-n Natriumcarbonat lösung auf pH 8 gestellt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit wenig Wasser gewaschen. Das Benzyl-(6-ethoxypyridyl-3)-keton schmilzt bei 56-57°.5.0 g of α-cyano-benzyl (3-pyridyl) -ketone are mixed with 15 ml of glacial acetic acid and 15 ml of conc. Sulfuric acid added. The mixture is heated with stirring to V. 100 °, whereby solution occurs. The solution is heated for 6 hours at 100 °, cooled and poured into a mixture of 300 ml of ice water. The precipitated crystals are filtered off and washed with 20 ml of water. The benzyl (6-hydroxy-pyridyl-3) ketone melts at 172-175 ° (from methanol). The aqueous mother liquor is adjusted to pH 8 with 2N sodium carbonate solution. The precipitated crystals are filtered off and washed with a little water. The benzyl (6-ethoxypyridyl-3) ketone melts at 56-57 °.

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Eine Mischung von 5,6 § Benzyl-(6-ethoxypyridy1-3)-keton, 2,6 g sublimertes Selendioxid und 65 ml Eisessig wird unter Rühren etwa 1 1/2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Dann kühlt man die Suspension auf 70° ab,, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck bei 50° zur Trockene ein. Den kristallinen Rückstand löst man in heissem Methanol. Die Lösung wird filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt bis die Kristallisation einsetzt. Nach Abkühlen kann das l-Phenyl-2-(6-ethoxypyridyl-3)-glyoxal abgenutscht werden. Dieses wird durch Filtration über Kieselgel mit Methylenchlorid als Eluiermittel gereinigt.A mixture of 5.6 parts of benzyl (6-ethoxypyridyl) -3-ketone, 2.6 g of sublimed selenium dioxide and 65 ml of glacial acetic acid is refluxed with stirring for about 1 1/2 hours. Then the suspension is cooled to 70 °, filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure at 50 ° to dryness. The crystalline residue is dissolved in hot methanol. The solution is filtered and concentrated under reduced pressure until crystallization begins. After cooling, the l-phenyl-2- (6-ethoxypyridyl-3) -glyoxal can be filtered off with suction. This is purified by filtration through silica gel with methylene chloride as eluent.

Analog wird hergestellt: l-Phenyl-2-(6-hydroxypyridyl-3)-glyoxal, Smp. 224-26 ⁰C (aus Methanol), ausgehend von 14,4 g Benzyl-(6-hydroxy-Analogously is prepared: l-Phenyl-2- (6-hydroxypyridyl-3) -glyoxal, mp 224-26 ⁰ C ((from methanol) starting from 14.4 g of benzyl 6-hydroxy.

pyridy1-3)-keton.pyridy1-3) ketone.

Eine Mischung von 10,1 g l-Phenyl-2-(6-ethoxypyridyl-3)-glyoxal, 10,6 g 2-[2,3,5,6-Tetrahydro-4,4,6-trimethy1-1,3-oxazinyL-2]-2-methyl-propionsäureethylester und 19,5 g Ammoniumacetat in 100 ml Eisessig werden 2 1/2 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Dann wird auf 70° abge-' kühlt und. untrer Rühren in eine Mischung von 450 g Eis und 225 ml konz. Ammoniak gegossen.. Die dabei entstehende Suspension wird abgenutscht. Das Nutschg-ut wird in Essigester auf geschlämmt und abgenutscht. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und über 150 g Silikagel filtriert. Eluiermittel: Essigester. Das erhaltene Produkt wird mit dem Filterrückstand vereinigt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so 2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(6-ethoxypyridy1-3)-imidazol-2-yl]-2-methyIpropionsäureethy!ester.A mixture of 10.1 g of 1-phenyl-2- (6-ethoxypyridyl-3) -glyoxal, 10.6 g of 2- [2,3,5,6-tetrahydro-4,4,6-trimethyl-1, Ethyl 3-oxazinyl-2] -2-methyl-propionate and 19.5 g of ammonium acetate in 100 ml of glacial acetic acid are refluxed for 2 1/2 hours and stirred. Then it is cooled down to 70 ° and. stirring, into a mixture of 450 g of ice and 225 ml of conc. Poured ammonia .. The resulting suspension is filtered off with suction. The nutschg ut is slurried in ethyl acetate and filtered off with suction. The filtrate is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in methylene chloride and filtered over 150 g of silica gel. Eluent: ethyl acetate. The product obtained is combined with the filter residue and recrystallized from ethyl acetate. This gives 2- [4 (5) -phenyl-5 (4) - (6-ethoxypyridy1-3) imidazol-2-yl] -2-methylpropionic acid ethyl ester.

Beispiel 12: 2,6 g 2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(6-hydroxypyridyl-3)-imidazol-2-yl]-2-methyl-propionsäureethylester werden in 26 ml Ethanol gelöst. Dann werden 1,3 g Natriumborhydrid zugegeben und die Temperatur durch Kühlen mit einem Eisbad bei 20° gehalten. Nach etwa 5 Stunden werdenExample 12 2.6 g of ethyl 2- [4 (5) -phenyl-5 (4) - (6-hydroxypyridyl-3) -imidazol-2-yl] -2-methylpropionate are dissolved in 26 ml of ethanol. Then 1.3 g of sodium borohydride are added and the temperature is maintained at 20 ° by cooling with an ice bath. After about 5 hours will be

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nochmal 0,4 g Natriumborhydrid zugegeben und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit 2-n. HCl auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wird filtriert und der Rückstand aus Methano!-Ether umkristallisiert. Man erhält so 2-[4(5)-?henyl-5(4)-(6-hydroxypyridyl-3)-imidazol-2-yl]-2-methylpropanol vom Fp. 163-165°·added again 0.4 g of sodium borohydride and stirred for a further 2 hours at room temperature. Subsequently, the solvent is distilled under reduced pressure. The residue is taken up in water and washed with 2-n. HCl adjusted to pH 7. The solution is filtered and the residue recrystallized from Methano! -Ether. This gives 2- [4 (5) -enyl-5 (4) - (6-hydroxypyridyl-3) -imidazol-2-yl] -2-methylpropanol, mp. 163-165 °.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt:The starting material is prepared as follows:

Eine Mischung von 9 g l-Phenyl-2-(6-hydroxypyridyl-3)-glyoxal, 10,6 g 2-[2,3,5,6-Tetrahydro-4,4,6-trimethyl-l,3-oxazinyl-2]-2-nethyl-propionsäureethylester und 19,5 g Ammoniumacetat in 100 ml Eisessig werden 2 V2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzend gerührt. Dann wird aus 70° abgekühlt und unter Rühren in eine Mischung von 400 g Eis und 200 ml konz. Ammoniak gegossen. Die dabei entstehende weisse Suspension wird abgenutscht. Das Nutschgut wird in Essigester aufgeschlämmt und .abgenutscht. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und über 150 g Silikagel filtriert. Eluiermittel: Essigester. Das erhaltene Produkt wird mit dem Filterrückstand vereinigt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhält so den 2-[4(5)-?henyl-5(4)-(6-hydroxypyridy1-3)-imidazol-2-yl]-2-methyl-propionsäureethylester, Fp. 168-172°.A mixture of 9 g of 1-phenyl-2- (6-hydroxypyridyl-3) -glyoxal, 10.6 g of 2- [2,3,5,6-tetrahydro-4,4,6-trimethyl-1, 3 oxazinyl-2] -2-ethyl-propionic acid ethyl ester and 19.5 g of ammonium acetate in 100 ml of glacial acetic acid are stirred under reflux for 2 .2 hours. It is then cooled from 70 ° and concentrated with stirring in a mixture of 400 g of ice and 200 ml. Poured ammonia. The resulting white suspension is sucked off. The filter cake is slurried in ethyl acetate and .Slipped. The filtrate is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in methylene chloride and filtered over 150 g of silica gel. Eluent: ethyl acetate. The product obtained is combined with the filter residue and recrystallized from ethyl acetate. This gives ethyl 2- [4 (5) -enyl-5 (4) - (6-hydroxypyridyl) -3-imidazol-2-yl] -2-methylpropionate, mp 168-172 °.

Beispiel 13: Eine Mischung von 3,6 g 2-Methylthiomethyl-trans-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-imidazolin und 3,7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon in 120 ml wasserfreiem Dioxan wird während 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Man kühlt ab, filtriert und engt das Filtrat unter vermindertem Druck bei 40° zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in 100 ml Ethylacetat. Die Ethylacetatlösung wird mit 40 ml Wasser, zweimal mit je 40 ml 2 N Natriumkarbonatlösung und nochmals mit 40 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch eine Schicht Silikagel filtriert und unter vermindertem Druck Example 13: A mixture of 3.6 g of 2-methylthiomethyl-trans-4,5-bis (p-methoxyphenyl) -4,5-dihydro-imidazoline and 3.7 g of 2,3-dichloro-5,6- dicyano-l, 4-benzoquinone in 120 ml of anhydrous dioxane is refluxed for 5 hours. It is cooled, filtered and the filtrate concentrated under reduced pressure at 40 ° to dryness. The residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed with 40 ml of water, twice with 40 ml each of 2 N sodium carbonate solution and again with 40 ml of water, dried over magnesium sulfate, filtered through a layer of silica gel and under reduced pressure

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bei 40° zur Trockene eingedampft. Das 2-Methylthiomethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-iinidazol kristallisiert aus Ether-Petrolether. Smp. 149-151°.evaporated to dryness at 40 °. The 2-methylthiomethyl-4,5-bis- (p-methoxyphenyl) -iinidazole crystallizes from ether-petroleum ether. Mp 149-151 °.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:The starting material can be prepared as follows:

Eine Lösung von 5,4 g dl-l,2-Bis-(4-methoxyphenyl)-ethylendiamin und 3,0 g Methylthioessigsäureethylester in 80 ml Diphenylether wird während 3 Stunden auf 150° erhitzt. Der gebildete Ethylalkohol wird abdestilliert. Anschliessend kühlt man ab, giesst auf 200 ml Wasser und extrahiert das ausgeschiedene OeI zweimal mit je 200 ml Ether.A solution of 5.4 g of dl-l, 2-bis (4-methoxyphenyl) ethylenediamine and 3.0 g of ethyl methylthioacetate in 80 ml of diphenyl ether is heated to 150 ° for 3 hours. The ethyl alcohol formed is distilled off. It is then cooled, poured into 200 ml of water and extracted the precipitated OeI twice with 200 ml of ether.

Die vereinigten organischen Phasen werden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 30° von Ether und anschliessend unter 0,1 Torr bei 60° vom restlichen Diphenylether befreit. Das 2-Methylthiomethyl-trans-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-imidazolin liegt als OeI vor und wird sofort weiter umgesetzt..The combined organic phases are washed with 100 ml of water, dried over magnesium sulfate and freed under 11 Torr at 30 ° from ether and then below 0.1 Torr at 60 ° from the remaining diphenyl ether. The 2-methylthiomethyl-trans-4,5-bis (p-methoxyphenyl) -4,5-dihydro-imidazoline is present as OeI and is immediately further reacted.

Beispiel 14; Eine Mischung von 5,4 g 4,4'-Dimethoxystilbendiamin und 2,2 g 2-Methylthio-acetaldehyd in 100 ml Nitrobenzol wird zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und unter 0,1 Torr bei 60° zur Trockene eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 200 g Silikagel. Die Fraktionen 1-9, eluiert mit je 400 ml Methylenchlorid-Ethylacetat (25:75), werden verworgen. Die Fraktionen 10-15, eluiert mit je 400 ml Ethylacetat-Methanol (98:2), werden vereinigt und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Ether-Petrolether. Das 2-Methylthio-methyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol schmilzt bei 149-151°. Example 14; A mixture of 5.4 g of 4,4'-dimethoxystilbendiamine and 2.2 g of 2-methylthio-acetaldehyde in 100 ml of nitrobenzene is refluxed for two hours. The solution is cooled and evaporated to dryness under 0.1 torr at 60 °. The residue is chromatographed on 200 g of silica gel. Fractions 1-9, each eluted with 400 ml of methylene chloride-ethyl acetate (25:75), are discarded. Fractions 10-15, each with 400 ml of ethyl acetate-methanol (98: 2), are combined and evaporated to dryness below 11 torr. The residue is crystallized from ether-petroleum ether. The 2-methylthio-methyl-4,5-bis (p-methoxyphenyl) -imidazole melts at 149-151 °.

Beispiel 15: Eine Mischung von 3,5 g α-Brom-(3-pyridyl)-benzylketonhydrobromid und 9,68 g 3-Ethoxy-pivalinsäure-ammoniumsalz in 25 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird unter Rühren und Einleiten von Stickstoff während 6 Stunden auf 100° erhitzt. Die Mischung wird abgekühlt und unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 60° zur Trockene Example 15: A mixture of 3.5 g of α-bromo (3-pyridyl) benzyl ketone hydrobromide and 9.68 g of 3-ethoxy-pivalic acid ammonium salt in 25 ml of anhydrous dimethylformamide is heated to 100 with stirring and introduction of nitrogen over 6 hours ° heated. The mixture is cooled and dried under 11 torr at a bath temperature of 60 °

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eingedampft. Der Rückstand wird mit 140 ml Ethylacetat und 100 ml Wasser versetzt. Der pH der Mischung wird mit konzentrierter wässriger Ammoniaklösung auf 8-9 gestellt. Die Ethylacetatlösung wird abgetrennt, zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand chromatographiert man an 60 g Silikagel. Die Fraktionen 1-4, eluiert mit je 250 ml Chloroform, werden verworfen. Die Fraktionen 5-12, eluiert mit je 250 ml Chloroform-Methanol (99:2), werden vereinigt und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, das 2-(2-evaporated. The residue is mixed with 140 ml of ethyl acetate and 100 ml of water. The pH of the mixture is adjusted to 8-9 with concentrated aqueous ammonia solution. The ethyl acetate solution is separated, washed twice with 30 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under 11 torr. The residue is chromatographed on 60 g of silica gel. The fractions 1-4, eluted with 250 ml of chloroform, are discarded. Fractions 5-12, eluted with 250 ml each of chloroform-methanol (99: 2), are combined and evaporated to dryness below 11 torr. The residue containing 2- (2-

Methyl-l-ethoxy-propyl)-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, liegt als OeI vor.Methyl-1-ethoxy-propyl) -4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole is present as OeI.

Beispiel 16; 11,1 g 2-Methylthio-methyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol wird mit 97,0 g flüssigem Ammoniak und 64 g Formamid im Autoklaven während 5 Stunden auf 200° erhitzt. (Der Druck beträgt 185 atü). Man kühlt ab und giesst das Reaktionsgemisch auf 300 ml Wasser. Das ausgeschiedene OeI wird mit 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das 2-Methylthiomethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol wird aus Ether-Petrolether kristallisiert. Smp. 149-151. Example 16; 11.1 g of 2-methylthio-methyl-4,5-bis (p-methoxyphenyl) -oxazole is heated to 200 ° with 97.0 g of liquid ammonia and 64 g of formamide in an autoclave for 5 hours. (The pressure is 185 atü). It is cooled and the reaction mixture is poured into 300 ml of water. The precipitated OeI is extracted with 150 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated, washed with 30 ml of saturated brine and water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. The 2-methylthiomethyl-4,5-bis (p-methoxyphenyl) -imidazole is crystallized from ether-petroleum ether. Mp. 149-151.

Der Ausgangsstoff kann wie folgt hergestellt werden:The starting material can be prepared as follows:

Eine Lösung von 5,44 g Anisoin und 7,0 ml Triethylamin in 50 ml wasserfreiem Benzol wird bei 10° unter Rühren während einer Stunde mit einer Lösung von 2,25 g Methylthioessigsäurechlorid in 10,0 ml wasserfreiem Benzol versetzt. Die Mischung wird zwei Stunden bei 10° gerührt und anschliessend mit 60 ml Wasser versetzt. Man extrahiert zweimal mit je 60 ml Ethylacetat, trennt die organischen Phasen ab, vereinigt sie und wäscht sie mit 30 ml gesättigter wässriger Kochsalzlösung, zweimal mit je 30 ml 1 N Natriumbikarbonatlösung und nochmals mit 30 ml gesättigter Kochsalzlösung.A solution of 5.44 g of anisoin and 7.0 ml of triethylamine in 50 ml of anhydrous benzene is added at 10 ° with stirring for one hour with a solution of 2.25 g Methylthioessigsäurechlorid in 10.0 ml of anhydrous benzene. The mixture is stirred for two hours at 10 ° and then treated with 60 ml of water. The mixture is extracted twice with 60 ml of ethyl acetate, the organic phases are separated, combined and washed with 30 ml of saturated aqueous sodium chloride solution, twice with 30 ml of 1 N sodium bicarbonate solution and again with 30 ml of saturated sodium chloride solution.

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Die organische Phase wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und ^: unter 11 Torr bei 30° zur Trockne eingeengt. Der Rückstand, der Me thy 1-thio-essigsäure-a-[(p-methoxyphenyl)-carbonyl]-(p-methoxybenzyl)-ester liegt als OeI vor.The organic phase is then dried over magnesium sulfate ^and: concentrated under 11 Torr at 30 ° to dryness. The residue, the Me thy 1-thio-acetic acid a - [(p-methoxyphenyl) carbonyl] - (p-methoxybenzyl) ester is present as OeI.

Eine Mischung von 3,7 g Methylthio-essigsäure-a-[(p-methoxyphenyl)-carbonyl]-(p-methoxybenzyl)-ester, 1,15 g Ammoniumacetat und 100 ml Eisessig wird zwei Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend unter 11 Torr bei 50° zur Trockene eingedampft. Den Rückstand chromatographiert man an 120 g Silikagel. Die Fraktionen 1-4, eluiert mit je 300 ml Benzol-Ethylacetat-Eisessig (94:5:1), werden verworfen. Die Fraktionen 5-9, eluiert mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch, werden vereinigt und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand enthält das 2-Methylthiomethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol als OeI.A mixture of 3.7 g of methylthio-acetic acid a - [(p-methoxyphenyl) carbonyl] - (p-methoxybenzyl) ester, 1.15 g of ammonium acetate and 100 ml of glacial acetic acid is refluxed for two hours and then under 11 Torr at 50 ° to dryness. The residue is chromatographed on 120 g of silica gel. Fractions 1-4, each eluted with 300 ml of benzene-ethyl acetate-glacial acetic acid (94: 5: 1), are discarded. Fractions 5-9, eluting with the same solvent mixture, are combined and evaporated to dryness below 11 torr. The residue contains the 2-methylthiomethyl-4,5-bis (p-methoxyphenyl) oxazole as OeI.

Beispiel 17: Eine Mischung von 4,7 g 2-Methylthiomethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol und 20 ml Benzylamin wird im Autoklaven während 20 Stunden auf 250° erhitzt. Dann wird die Mischung abgekühlt und unter 0,1 Torr bei 50° zur Trockene eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit Eis und extrahiert mit 100 ml Ethylacetat. Die organische Phase wird abgetrennt und zweimal mit je 20 ml 0,1-n. Salzsäure und zweimal mit je 20 ml Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand, das 2-Methylthiomethyl-l-benzyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol liegt als OeI vor. Example 17: A mixture of 4.7 g of 2-methylthiomethyl-4,5-bis- (p-methoxyphenyl) -oxazole and 20 ml of benzylamine is heated in an autoclave for 20 hours at 250 °. Then the mixture is cooled and evaporated to dryness below 0.1 torr at 50 °. The residue is mixed with ice and extracted with 100 ml of ethyl acetate. The organic phase is separated and washed twice with 20 ml of 0.1-n. Hydrochloric acid and extracted twice with 20 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under 11 torr. The residue, 2-methylthiomethyl-1-benzyl-4,5-bis (p-methoxyphenyl) -imidazole, is present as OeI.

Zu einer Lösung von 2,7 g 2-Methylthiomethyl-l-benzyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol in 40 ml flüssigem Ammoniak wird solange portionenweise Natrium zugesetzt, bis die Blaufärbung der Lösung bestehen bleibt. Anschliessend wird noch 45 Minuten weitergerührt und der Natriumamid-Ueberschuss durch Zugabe von Ammoniumchlorid zersetzt.To a solution of 2.7 g of 2-methylthiomethyl-l-benzyl-4,5-bis (p-methoxyphenyl) -imidazole in 40 ml of liquid ammonia sodium is added portionwise until the blue color of the solution remains. Stirring is then continued for 45 minutes and the sodium amide excess is decomposed by the addition of ammonium chloride.

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Man entfernt das Kühlbad und lässt den Ammoniak abdampfen. Den festen Rückstand versetzt man mit 50 ml Eis-Wasser, filtriert den Rückstand ab und chromatographyert ihn an 100 g Silikagel. Die Fraktionen 1-6, eluiert mit je 300 ml Methylenchlorid-Ethylacetat (25:75), werden verworfen. Die Fraktionen 7-11, eluiert mit je 300 ml Ethylacetat-Methanol (98:2), werden vereinigt und zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Ether-Petrolether. Das 2-Methylthiomethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol schmilzt bei 149-151°.Remove the cooling bath and let the ammonia evaporate. The solid residue is mixed with 50 ml of ice-water, the residue is filtered off and it is polymerized on 100 g of silica gel. The fractions 1-6, eluted with 300 ml of methylene chloride-ethyl acetate (25:75), are discarded. Fractions 7-11, each eluted with 300 ml of ethyl acetate-methanol (98: 2), are combined and evaporated to dryness. The residue is crystallized from ether-petroleum ether. The 2-methylthiomethyl-4,5-bis (p-methoxyphenyl) -imidazole melts at 149-151 °.

C Beispiel 18: Eine Salbe, enthaltend 5% 2-Methylthio-methyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, kann wie folgt hergestellt werden: C Example 18: An ointment containing 5% of 2-methylthio-methyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole can be prepared as follows:

Zusammensetzung:Composition:

Wirkstoff 5,0 %Active ingredient 5.0%

Vaseline 45,0 %Vaseline 45.0%

Paraffinöl 19,6 %Paraffin oil 19.6%

Cetylalkohol 5,0 %Cetyl alcohol 5.0%

Bienenwachs 5,0 %Beeswax 5.0%

Sorbitan-sesquioleat 5,0 %Sorbitan sesquioleate 5.0%

p-Hydroxybenzoesäureester 0,2 %p-hydroxybenzoic acid ester 0.2%

Wasser , entmineralisiert bis zu 100,0 %Water, demineralized up to 100.0%

Die Fettstoffe und Emulgatoren werden zusammengeschmolzen. Das Konservierungsmittel wird in Wasser gelöst, und die Lösung in die Fettschmelze bei erhöhter Temperatur einemulgiert. Nach dem Erkalten wird eine Suspension des Wirkstoffs in einem Teil der Fettschmelze in die Emulsion eingearbeitet.The fatty substances and emulsifiers are melted together. The preservative is dissolved in water and the solution emulsified into the fat melt at elevated temperature. After cooling, a suspension of the active ingredient in a portion of the fat melt is incorporated into the emulsion.

Beispiel, 19: Eine Creme, enthaltend 10% 2-Methylthio-methyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, kann wie folgt hergestellt werden: Example 19: A cream containing 10% of 2-methylthio-methyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole can be prepared as follows:

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Zusammensetzung:Composition:

Wirkstoff 10,0 %Active substance 10.0%

Isopropylpalmitat 8,0 %Isopropyl palmitate 8.0%

Cetylpalmitat 1,5 %Cetyl palmitate 1.5%

Siliconöl 100 0,5 %Silicone oil 100 0.5%

Sorfaitanmonostearat 3,0 %Sorfaitan monostearate 3.0%

Polysorbat 60 3,5 %Polysorbate 60 3.5%

1,2-Propylenglykol PH 20,0 %1,2-propylene glycol PH 20.0%

Acrylsaurepolymerxsat 0,5 %Acrylic acid polymer 0.5%

Triethanolamin 0,7 %Triethanolamine 0.7%

Wasser,entmineralisiert bis zu 100,0 %Water, demineralized up to 100.0%

Das Acrylsäurepolymerisat wird in einem Gemisch aus entmineralisiertem Wasser und 1,2-Propylenglykol suspendiert. Unter Rühren wird hierauf Triethanolamin zugegeben, wodurch ein Schleim erhalten wird. Ein Gemisch aus Isopropylpalmitat, Cetylpalmitat, Siliconöl, Sorbitanmonostearat und Polysorbat wird auf ca. 75" erwärmt und unter Rühren in den gleichfalls auf ca. 75° erwärmten Schleim eingearbeitet. Die auf Raumtemperatur abgekühlten Creme-Grundlage wird hierauf zur Herstellung eines Konzentrates mit dem Wirkstoff verwendet. Das Konzentrat wird mittels eines Durchlaufhomogenisators homogenisiert und dann protionsweise der Grundlage hinzugefügt.The acrylic acid polymer is suspended in a mixture of demineralized water and 1,2-propylene glycol. Triethanolamine is then added with stirring, whereby a mucus is obtained. A mixture of isopropyl palmitate, cetyl palmitate, silicone oil, sorbitan monostearate and polysorbate is heated to about 75 ° C. and incorporated with stirring into the slime which has likewise been heated to about 75 ° C. The cream base, cooled to room temperature, is then used to prepare a concentrate with the active ingredient The concentrate is homogenized by means of a continuous homogenizer and then added to the base by the reaction.

Beispiel 20: Eine Creme, enthaltend 5% 2-Methylthio-methyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, kann wie folgt erhalten werden: Example 20: A cream containing 5% of 2-methylthio-methyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole can be obtained as follows:

Zusammenset zung:Composition:

Wirkstoff 5,0 %Active ingredient 5.0%

Cetylpalmitat PH 2,0 %Cetyl palmitate PH 2.0%

Cetylalkohol PH 2,0 %Cetyl alcohol PH 2.0%

Triglyceridgemisch gesättigterTriglyceride mixture of saturated

mittelfettiger Fettsäuren 5,0 %medium fatty acids 5.0%

Stearinsäure 3,0 %Stearic acid 3.0%

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Glycerins tearat PH 4,0 %Glycerine tearate PH 4.0%

Cetomacrogol 1000 1,0 %Cetomacrogol 1000 1.0%

mikrokristalline Cellulose 0,5 Zmicrocrystalline cellulose 0.5 Z

1,2-Propylenglykol, dest. 20,0 %1,2-propylene glycol, dist. 20.0%

Wasser, entmineralisiert, bis zu 100,0 %Water, demineralized, up to 100.0%

Cetylalkohol, Cetylpalmitat, das Triglyceridgemisch, Stearinsäure und Glycerinstearat werden zusanmengeschmolzen. Die mikrokristalline Cellulose wird in einen Teil des Wassers dispergiert. Im restlichen Teil des Wassers wird Cetomacrogol gelöst und das Propylenglykol sowie der Schleim dazu gemischt. Die Fettphase wird anschliessend unter Rühren zu Wasserphase gegeben und kaltgerührt. Schliesslich wird der Wirkstoff mit einem Teil der Grundlage angerieben und hierauf die Anreibung in den Rest der Creme eingearbeitet.Cetyl alcohol, cetyl palmitate, the triglyceride mixture, stearic acid and glycerin stearate are melted together. The microcrystalline cellulose is dispersed in a part of the water. Cetomacrogol is dissolved in the remaining part of the water and the propylene glycol and mucus are mixed. The fat phase is then added with stirring to water phase and stirred cold. Finally, the active ingredient is ground with a portion of the base and then incorporated into the remainder of the cream.

Beispiel 21: Ein transparentes Hydrogel enthaltend 5% 2-Methylthiomethyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, kann wie folgt hergestellt werden: Example 21: A transparent hydrogel containing 5% of 2-methylthiomethyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole can be prepared as follows:

V Zusammensetzung: V composition:

55 %% 10 -10 - 2020 %% 2020 ZZ 22 11 adad 100100 %%

Wirkstoffactive substance

Propylenglykolpropylene glycol

Isopropanolisopropanol

Hydroxypropyl-methylcelluloseHydroxypropyl methylcellulose

Wasserwater

Die Hydroxypropyl-methylcellulose wird im Wasser gequollen. Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Isopropanol und Propylenglykol gelöst. Anschliessend wird die Wirkstofflösung mit einem gequollenen Cellulose-Derivat vermischt und, wenn erwünscht, mit Riechstoffen (0,1 %) versetzt.The hydroxypropyl methylcellulose is swollen in the water. The active ingredient is dissolved in a mixture of isopropanol and propylene glycol. Subsequently, the drug solution is mixed with a swollen cellulose derivative and, if desired, added with fragrances (0.1%).

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Beispiel 22·: Ein transparentes Hydrogel, enthaltend 5% 2-Methylthiomethyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, kann wie folgt hergestellt werden:Example 22 ·: A transparent hydrogel containing 5% of 2-methylthiomethyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole can be prepared as follows:

Zusammensetzun2:Zusammensetzun2:

Wirkstoff 5 %Active ingredient 5%

Propylenglykol 20 %Propylene glycol 20%

Isopropänol 20 %Isopropanol 20%

Acrylsäurepolymerisat 2 %Acrylic acid polymer 2%

Triethanolamin 3 %Triethanolamine 3%

Wasser ad' 100 %Water ad '100%

Acrylsäurepolymerisat und Wasser werden dispergiert und mit Triethanolamin neutralisiert. Der Wirkstoff wird in einem Gemisch aus Isopropänol und Propylenglykol gelöst. Anschliessend wird die Wirkstoff lösung mit dem Gel vermischt, wobei, wenn erwünscht, Riechstoff (0,1,%) zugegeben werden kann.Acrylic acid polymer and water are dispersed and neutralized with triethanolamine. The active ingredient is dissolved in a mixture of isopropanol and propylene glycol. Subsequently, the drug solution is mixed with the gel, wherein, if desired, fragrance (0.1,%) can be added.

Beispiel 23: Ein Schaumspray, enthaltend 1% 2-Methylthio-methyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-imidazol, kann folgendennassen hergestellt werden: Example 23 A foam spray containing 1% of 2-methylthio-methyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -imidazole can be prepared as follows:

Zusammensetzung:Composition:

Wirkstoff 1,00 %Active ingredient 1.00%

Cetylalkohol PH 1,70 %Cetyl alcohol PH 1.70%

Paraffinöl, dickflüssig 1,00 %Paraffin oil, viscous 1.00%

Isopropylmyristat 2,00 %Isopropyl myristate 2.00%

Cetomacrogol 1000 2,40 %Cetomacrogol 1000 2.40%

Sorbitanmonostearat 1,50 %Sorbitan monostearate 1.50%

1,2-Propylenglykol PH 5,00 %1,2-propylene glycol PH 5.00%

Methylparaben 0,18 %Methylparaben 0.18%

Propylparaben 0,02 %Propylparaben 0.02%

Chemoderm 314 0,10 %Chemoderm 314 0.10%

Wasser, entmineralisiert, bis zu 100,00 %Water, demineralized, up to 100.00%

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Cety!alkohol, Paraffinöl, Isopropylmyristat, Cetomacrogol und Sorbitanstearat werden zusammengeschmolzen. Methyl- und Propylparaben werden in heissem Wasser gelöst. Die Schmelze und die Lösung werden anschliessend vermischt. Der Wirkstoff, in Propylenglykol suspendiert, wird in die Grundlage eingearbeitet. Anschliessend wird Chemoderm zugeführt und mit Wasser auf das Endgewicht ergänzt.Alcohol, paraffin oil, isopropyl myristate, cetomacrogol and sorbitan stearate are melted together. Methyl and propylparaben are dissolved in hot water. The melt and the solution are then mixed. The active ingredient, suspended in propylene glycol, is incorporated into the foundation. Subsequently, Chemoderm is added and supplemented with water to the final weight.

Abfüllung:filling:

Γ 20 ml des Gemisches wird in eine Aluminiumblockdose eingefüllt. Die Dose wird mit-einem Ventil versehen, und das Treibgas wird unter Druck eingefüllt. Γ 20 ml of the mixture is poured into an aluminum block. The can is provided with a valve and the propellant is filled under pressure.

Beispiel 24: Tabletten, enthaltend 25 mg Wirkstoff, z.B. 2-Phenylthioethy1-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazo1 oder ein Salz, z.B. das Hydrochlorid, davon können folgendermassen hergestellt werden: Example 24 Tablets containing 25 mg of active ingredient, for example 2-phenylthioethyl-4,5-bis (p-methoxyphenyl) -imidazole or a salt, for example the hydrochloride, of which can be prepared as follows:

Bestandteile (für 1000 Tabletten): Ingredients (for 1000 tablets):

Wirkstoff 25,0 gActive ingredient 25.0 g

Lactose 100,7 gLactose 100.7 g

Weizstärke 7,5 gWheat starch 7.5 g

^v Polyethylenglykol 6000 5,0 g ^v polyethylene glycol 6000 5.0 g

Talkum 5,0 gTalc 5.0 g

Magnesiumstearat 1,8 gMagnesium stearate 1.8 g

entmineraIisiertes Wasser q.s.Demineralized water q.s.

Herstellung: Sämtliche feste Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 mm Maschenweite getrieben. Dann wird der Wirkstoff, die Lactose, das Talkum, das Magnesiimstearat und die Hälfte der Stärke vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 40 ml Wasser suspendiert und diese Suspension zu einer siedenden Lösung des PoIyethylenglykols in 100 ml Wasser hinzugegeben. Der erhaltene Stärkekleister wird zu der Hauptmenge hinzugegeben und das Gemisch, wenn Preparation : All solid ingredients are first driven through a sieve of 0.6 mm mesh size. Then the active ingredient, lactose, talc, magnesium stearate and half of the starch are mixed. The other half of the starch is suspended in 40 ml of water and this suspension is added to a boiling solution of polyethylene glycol in 100 ml of water. The obtained starch paste is added to the bulk and the mixture, if

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nötig unter Hinzufügen von Wasser, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35° getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 6 mm Durchmesser verpresst.necessary with adding water, granulated. The granules are dried overnight at 35 °, forced through a sieve of 1.2 mm mesh size and pressed on both sides concave tablets of about 6 mm in diameter.

Beispiel 25: Kautabletten, enthaltend 30 mg Wirkstoff, z.B. Phenylsulfinylmethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol oder ein Salz, z.B. das Hydrochlorid, davon, können z.B. folgendermassen hergestellt werden: Example 25 Chewable tablets containing 30 mg of active ingredient, for example phenylsulfinylmethyl-4,5-bis (p-methoxyphenyl) imidazole or a salt, for example the hydrochloride thereof, can be prepared, for example, as follows:

Zusammensetzung (für 1000 Tabletten): Composition (for 1000 tablets):

Wirkstoff 30,0 gActive ingredient 30.0 g

Mannit 267,0 gMannitol 267.0 g

Lactose 179,5 gLactose 179.5 g

Talkum 20,0 gTalc 20.0 g

Glycin 12,5 gGlycine 12.5 g

Stearinsäure 10,0 gStearic acid 10.0 g

Saccharin 1,0 gSaccharin 1.0 g

5%-ige Gleatinelösung q.s.5% gleatin solution q.s.

Herstellung: Alle festen Ingredienzen werden zunächst durch ein Sieb mit 0,25 mm Maschenweite getrieben. Der Mannit und die Lactose werden gemischt, unter Hinzufügen von Gelatinelösung granuliert, durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite getrieben, bei 50° getrocknet und nochmals durch ein Sieb mit 1,7 ma Maschenweite getrieben. Der Wirkstoff, das Glycin und das Saccharin werden sorgfältig vermischt, der Mannit, das Lactosegranulat, die Stearinsäure und das Talkum hinzugegeben, das Ganze gründlich vermischt und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 100 mm Durchmesser mit Bruchrille auf der Oberseite verpresst. Preparation : All solid ingredients are first forced through a 0.25 mm mesh screen. The mannitol and lactose are mixed, granulated with the addition of gelatin solution, passed through a 2 mm mesh screen, dried at 50 ° and again passed through a 1.7 mesh sieve. The active ingredient, the glycine and the saccharin are mixed thoroughly, the mannitol, the lactose granules, the stearic acid and the talcum added, the whole thoroughly mixed and pressed to both sides concave tablets of about 100 mm diameter with breaking groove on the top.

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Beispiel 26; Tabletten enthaltend 100 mg Wirkstoff, z.B. Phenylsulfonylethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-imidazol oder ein Salz, z.B. das Hydrochlorid, davon, können folgendermassen hergestellt werden: Example 26; Tablets containing 100 mg of active ingredient, for example phenylsulfonylethyl-4,5-bis (p-methoxyphenyl) imidazole or a salt, for example the hydrochloride thereof, can be prepared as follows:

Zusammensetzung: Composition :

Wirkstoff 100,0 gActive ingredient 100.0 g

Lactose 248,5 gLactose 248.5 g

Maisstärke · 17,5 gCorn starch · 17.5 g

Polyethylenglykol 6000 5,0 gPolyethylene glycol 6000 5.0 g

Talkuni 15,0 gTalc 15.0 g

Magnesiumstearat 4,0 gMagnesium stearate 4.0 g

entmineralisiertes Wasser q.s.demineralised water q.s.

Herstellung: Die festen Ingredienzen werden zunächst durch ein Sieb mit 0,6 nm Maschenweite getrieben. Dann werden Wirkstoff, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat und die Eälfte der Stärke innig vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 65 ml Wasser suspendiert und diese Suspension zu einer siedenden Lösung des Polyethylenglykols in 260 ml Wasser hinzugegeben. Der erhaltene Kleister wird zu den pulver föraii gen Substanzen hinzugefügt, das Ganze vermischt und granuliert, erforderlichenfalls unter Zugabe von Wasser. Das Granulat wird über Nacht bei 35° getrocknet, durch ein Sieb mit 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu beidseitig konkaven Tabletten von etwa 10 mn Durchmesser mit Bruchkerbe auf der Oberseite verpresst. Preparation : The solid ingredients are first forced through a sieve of 0.6 nm mesh size. Then the active ingredient, lactose, talc, magnesium stearate and the half of the starch are intimately mixed. The other half of the starch is suspended in 65 ml of water and this suspension is added to a boiling solution of the polyethylene glycol in 260 ml of water. The resulting paste is added to the powdery substances, the whole is mixed and granulated, if necessary with the addition of water. The granules are dried overnight at 35 °, driven through a sieve of 1.2 mm mesh size and pressed on both sides concave tablets of about 10 mm diameter with a score on the top.

32643 832643 8

- 64 -- 64 -

Beispiel 27: Eine Lösung von 2,7 g 2-Methoxy-methyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-oxazol in 30 ml Methylenchlorid wird auf 0° abgekühlt und tropfenweise unter Rühren mit einer Lösung von 2,1 g m-Chlbrperbenzoesäure -in 20 ml Methylenchlorid versetzt. Anschliessend wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird nochmals mit 0,2 g m-Chlorperbenzoesäure versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, zweimal mit je 30 ml 2 N Kaliumbikarbonatlösung und mit 30 ml Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand chromatographiert man an 70 g Silikagel. Die Fraktionen 1-19, eluiert mit je 50 ml Chloroform-Methanol, werden verworfen. Die Fraktionen 20-30, eluiert mit Chloroform-Methanol (95:5). Sie werden vereinigt und unter 11 Torr zur Trockene eingeengt. Der Rückstand, das 2-Methoxymethyl-4(5)-phenyl-5(4)-(l-oxido-3-pyridyl)-oxazol, liegt als OeI (Schaum) vor.Example 27: A solution of 2.7 g of 2-methoxy-methyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -oxazole in 30 ml of methylene chloride is cooled to 0 ° and treated dropwise with stirring Solution of 2.1 g of m-Chlbrperbenzoesäure-added in 20 ml of methylene chloride. The mixture is then stirred for 30 minutes at room temperature. The mixture is treated again with 0.2 g of m-chloroperbenzoic acid and stirred for one hour at room temperature, extracted twice with 30 ml of 2N potassium bicarbonate solution and with 30 ml of water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under 11 torr. The residue is chromatographed on 70 g of silica gel. The fractions 1-19, eluted with 50 ml of chloroform-methanol, are discarded. Fractions 20-30, eluted with chloroform-methanol (95: 5). They are combined and concentrated to dryness under 11 torr. The residue, 2-methoxymethyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (1-oxido-3-pyridyl) -oxazole, is present as OeI (foam).

Das Ausgangsmaterial wird analog Beispiel 16 aus a-Hydroxybenzyl-3-pyridy!keton und Methoxythxoessigsäurechlorid und Ammoniak erhalten.The starting material is obtained analogously to Example 16 from a-hydroxybenzyl-3-pyridy! Ketone and Methoxythxoessigsäurechlorid and ammonia.

Beispiel 28: Analog Beispiel 16 und 27 erhält man: Example 28: Analogously to Example 16 and 27, we obtain:

2-Methansulfinyl-4(5)-(p-chlorphenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-oxazol, 2-(2-Phenylsulfinyl-ethyl)-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol, 2-Methansulfonyl-methyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-oxazol, 2-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)- 4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol, 2-Methansulfonyl-methyl-4(5)-phenyl-5(4)-(l-oxido-3-pyridyl)-oxazol, 2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methylpropanol, 2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(1-oxido-pyridyl-3)-oxazol-2-y1]-2-methyl-2-Methanesulfinyl-4 (5) - (p -chlorophenyl) -5 (4) - (3-pyridyl) -oxazole, 2- (2-phenylsulfinyl-ethyl) -4,5-bis (p-methoxyphenyl) - oxazole, 2-Methanesulfonylmethyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -oxazole, 2- (2-phenylsulfonyl-ethyl) -4,5-bis (p-methoxyphenyl) - oxazole, 2-Methanesulfonyl-methyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (1-oxido-3-pyridyl) -oxazole, 2- [4 (5) -phenyl-5 (4) - (3 pyridyl) oxazol-2-yl] -2-methylpropanol, 2- [4 (5) -phenyl-5 (4) - (1-oxidopyridyl-3) -oxazol-2-yl] -2-methyl-

propanol,propanol,

2-[4(5)-(p-Hydroxyphenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-oxazol-2-yl]-2-methyl-2- [4 (5) - (p-hydroxyphenyl) -5 (4) - (3-pyridyl) -oxazol-2-yl] -2-methyl-

propanol,propanol,

2-[4,5-Bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol-2-y1]-ethanol,2- [4,5-bis (p-methoxyphenyl) oxazole-2-y1] ethanol,

232649 8232649 8

- 65 -- 65 -

2-Methylthiomethyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-oxazol, 2-(2-Methylthio-ethyl)-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-oxazol, 2-Methylthiomethyl-4,5-bis-(p-methoxyphenyl)-oxazol, 2-Ethylthiomethyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-oxazol, 2-Methoxymethyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-oxazol, 2-Methylthio-methyl-4(5)-(p-chlorphenyl)-5(4)-(3-pyridyl)-oxazol, 2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(6-ethoxypyridyl-3)-oxazol-2-yl]-2-methyl-2-Methylthiomethyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -oxazole, 2- (2-methylthio-ethyl) -4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl ) -oxazole, 2-methylthiomethyl-4,5-bis (p-methoxyphenyl) oxazole, 2-ethylthiomethyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -oxazole, 2-methoxymethyl 4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -oxazole, 2-methylthio-methyl-4 (5) - (p -chlorophenyl) -5 (4) - (3-pyridyl) -oxazole, 2- [4 (5) -phenyl-5 (4) - (6-ethoxypyridyl-3) -oxazole-2-yl] -2-methyl-

propanol,propanol,

2-[4(5)-Phenyl-5(4)-(6-hydroxypyridyl-3)-oxazol-2-yl]-methyl-propanol, 2-(2-Methyl-l-ethoxy-propyl)-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-oxazol.2- [4 (5) -phenyl-5 (4) - (6-hydroxypyridyl-3) -oxazol-2-yl] -methyl-propanol, 2- (2-methyl-1-ethoxy-propyl) -4 ( 5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -oxazole.

Claims (16)

2 64 9 82 64 9 8 - 66 -- 66 - Patentansprücheclaims 1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der'Formel I1. Process for the preparation of compounds der'Formel I /V ³-/ V ³ - worin R₁ und R- unabhängig voneinander carbocyclisches Aryl und/oder Heteroaryl bedeuten, R, einen Rest der Formel -alk-A-R, darstellt, in der alk einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, A eine Gruppe der Formel -0- oder -S(O) - darstellt und η 0, 1 oder 2 ist,wherein R ₁ and R independently of one another are carbocyclic aryl and / or heteroaryl, R is a radical of the formula -alk-AR, in which alk is a divalent hydrocarbon radical, A is a group of the formula -O- or -S (O ) - and η is 0, 1 or 2, und R, einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder, sofern η 0 ist, Wasserstoff bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer Verbindung der Formeland R, an optionally substituted hydrocarbon radical or, if η 0, hydrogen, and their salts, characterized in that starting from a compound of formula 6 *56 * 5 vorin einer der Reste Y₁ und Y, Hydroxy oder Amino und der anderein one of the radicals Y ₁ and Y, hydroxy or amino and the other sowie Y- Wasserstoff darstellt und Y, gemeinsam mit Y. und Y. eine 2 3 4 0and Y represents hydrogen and Y, together with Y. and Y. a 2 3 4 0 Gruppe der Formel «N- bedeutet oder vorin Y. gemeinsam mit Y, eine Bindung darstellt, Y- Wasserstoff ist, Y, Hydroxy oder Amino bedeutet und Y, gemeinsam ait Y, eine Gruppe der Formel -SE- darstellt oder vorin Y gemeinsam mit Y, eine Bindung darstellt, Y. gemeinsam mit Y. eine zusätzliche Bindung und einer der Reste Y, und Y, Amino und der andere Amino, Hydroxy oder reaktionsfähiges verestertes Hydroxy, insbesondere Halogen oder Sulfonyloxy, darstellt oder vorin Y. HydroxyIs a group of the formula "N" or Y is Y. together with Y, is a bond, Y is hydrogen , Y, hydroxyl or amino and Y, together ait Y, represents a group of the formula -SE- or in Y together with Y represents a bond, Y. together with Y. represents an additional bond and one of the radicals Y, and Y, amino and the other amino, hydroxy or reactive esterified hydroxy, in particular halogen or sulphonyloxy, or in Y. Hydroxy ist, Y- sovie Y Wasserstoff bedeutet, Y Eydroxy oder Amino darstellt I 3 4Y is Y, Y is Y, Y is Eydroxy or Amino is I 3 4 und Y, gemeinsam mit Y- eine Gruppe der Formel -NH oder, sofern Y, Amino ist, Oxo oder Imino bedeutet, oder einem Tautomeren und/odar SaIs -davon, unter Einführung einer gegebenenfalls zusätzlichen Bindung H-Z abspaltet oder eine Verbindung der Formeland Y, together with Y- is a group of the formula -NH or, if Y, amino, oxo or imino, or a tautomer and / or SaIs thereof, with the introduction of an optionally additional bond H-Z or a compound of the formula 232649 8232649 8 - 67 -- 67 - O
" ^--R. (IV)O
"- R. (IV) oder ein Salz davon zu einer Verbindung der Formel I reduziert ode: in einer Verbindung der Formelor a salt thereof is reduced to a compound of formula I or in a compound of formula worin Rl einen in R, überführbaren Rest bedeutet, oder ein Salz davon den Rest R' in einen Rest R überführt oder in einer Verbindung der Formelwherein R 1 is a radical R, or a salt thereof converts the radical R 'into a radical R or in a compound of the formula R,.R ,. IJ >-R₃ (VI),IJ> -R ₃ (VI), R'R ' ^R5 ^R 5 worin R. eine in Wasserstoff überführbare Gruppe darstellt, oder Γ einem Salz davon R, i-n Wasserstoff überführt oder eine Verbindungwherein R. represents a hydrogen-convertible group, or Γ a salt thereof R, converted into hydrogen or a compound der Formelthe formula -Λ-Λ ^H H ^H H oder ein Isomeres· davon zu Verbindungen der Formel I dehydriert und gewünschtenfalls die verfahrensgemäss erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäss erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt und/oder, wenn erwünscht, ein erfindungsgemäss erhältliches Gemisch von isomeren Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren auftrennt.or an isomer thereof to form dehydrogenated compounds of formula I and, if desired, the free compound obtainable in accordance with the process into a salt or a salt obtainable according to the process into the free compound or into another salt and / or, if desired, a mixture of isomeric compounds obtainable according to the invention of formula I is separated into the individual isomers. 232649 8 -232649 8 - 15.12.1981 59 663 1215.12.1981 59 663 12 2. Verfahren gemäß Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Diketon der Formel2. The method according to item 1, characterized in that a diketone of the formula R₁ - C = 0R ₁ - C = 0 R₂ - C = 0 (IHa)R ₂ -C = 0 (IHa) mit einem Aldehyd der Formel R--C(=O)-H (HIb) oder einem Salz davon, und einem Überschuß an Ammoniak unter Erwärmen umsetzt oder ein acyliertes <b£ -Aminoketon der Formelwith an aldehyde of the formula R - C (= O) -H (HIb) or a salt thereof, and an excess of ammonia with heating or an acylated <b £ -amino ketone of the formula fl-R₃ fl-R ₃ - Έ (IHc)- Έ (IHc) H HH H oder ein Salz davon mit Ammoniak umsetzt oder eine Verbindung der Formelor a salt thereof with ammonia or a compound of the formula R₁ -Q-Z₁ (Ulf),R ₁ -QZ ₁ (Ulf), R₂ - C = 0R ₂ - C = 0 worin Z₁ reaktionsfähiges verestertes Hydroxy bedeutet, oder ein Salz davon mit einer Verbindung der Formelwherein Z _{1 is} reactive esterified hydroxy, or a salt thereof with a compound of the formula R₃ - Z₂ (IHg),R ₃ - Z ₂ (IHg), worin Z₂ ein Amidinorest des Ammoniumcarboxylats bedeutet, oder ein Salz davon gegebenenfalls mit Ammoniak umsetzt oder ein Oxazol der Formelwherein Z _{2 represents} an amidino radical of the ammonium carboxylate, or a salt thereof optionally with ammonia or an oxazole of the formula 232649 8232649 8 68a68a 15.12.1981 59 663 1215.12.1981 59 663 12 R₂ R ₂ mit Ammoniak über Verbindungen der Formel II zu Verbindungen der Formel I umsetzt oder eine Verbindung der Formel R₁-C(NHp)=C(KH₉)-Rp (III I) oder ein Salz davon mit einer gegebenenfalls funktionell abgewandelten Verbindung der Formel R--COOH - (HIe) bzw. unter oxidierenden Bedingungen, mit einer Verbindung der Formel R~-CHO (HIb) umsetzt.with ammonia via compounds of formula II to give compounds of formula I or a compound of formula R ₁ -C (NHp) = C (KH ₉ ) -Rp (III I) or a salt thereof with an optionally functionally modified compound of formula R --COOH - (HIe) or under oxidizing conditions, with a compound of the formula R ~ -CHO (HIb). 3·Verfahren gemäß einem der Punkte 1 und 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R- und Rp unabhängig voneinander Phenyl-, Pyridyl- oder 1-Oxido-pyridylreste bedeuten, die jeweils unsubstituiert oder durch Hydroxy, Halogen mit Atomnummer bis und mit 35» Mederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Mederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen und/oder Mederalkanoyloxy mit bis und mit 5 C-Atomen substituiert sind, Rp eine Gruppe der Formel -alk-A-R, darstellt, in der alk Mederalkylen mit bis und mit 4 C-Atomen oder Mederalkyliden mit bis und mit 4 C-Atomen bedeutet, A eine Gruppe der Formel -0- oder -S(O) - darstellt und η 0, 1 oder 2 ist und R. einen Phenylrest, Mederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, durch einen Phenylrest, Hydroxy, Halogen mit Atomnumraer bis und mit 35, Mederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, einen Phenylniederalkoxyrest mit bis und mit 4 C-Atomen im Alkylteil und/ oder Mederalkanoyloxy mit bis und mit 5 C-Atomen substituiertes Mederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, .wobei ein Phenylrest jeweils unsubstituiert oder durch Hydroxy, Mederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Mederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, Halogen mit Atomnummer bis und mit3 · Process according to one of the items 1 and 2 for the preparation of compounds of the formula I in which R and Rp, independently of one another, are phenyl, pyridyl or 1-oxidopyridyl radicals, each unsubstituted or denoted by hydroxy, halogen with atomic number up to and substituted with bis-C 4 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -medoxykoxy and / or C 5 -C 4 -alkoxyalkoxy, Rp represents a group of the formula -alk-AR, in the alk is alkylene with bis and with 4 C atoms or Mederalkyliden with bis and with 4 C-atoms, A is a group of the formula -0- or -S (O) - and η is 0, 1 or 2 and R. a phenyl radical, alkylalkyl with bis and with 4 C-atoms, by a phenyl radical, hydroxy, halogen with atomic number up to and with 35, mederalkoxy with up to and with 4 C-atoms, a phenyl-lower alkoxy radical with up to and with 4 C-atoms in the alkyl part and / or mediankanoyloxy with bis-C 5 alkyl-substituted alkyl with up to and including 4 C Atoms, .Weei a phenyl radical in each case unsubstituted or by hydroxy, alkylalkyl with up to and with 4 C-atoms, mederalkoxy with up to and with 4 C-atoms, halogen with atomic number up to and including 2 64 9 82 64 9 8 15.12.1981 59 663 1215.12.1981 59 663 12 35 und/oder Niederalkanoyloxy mit bis und mit 5 C-Atomen substituiert ist, oder, sofern η 0 ist, Wasserstoff darstellt, sowie ihre Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man von Verbindungen der Formeln II bzw. IHa und IHb, IHc, Ulf und IHg sowie Uli oder IV oder V oder VI oder VII ausgeht,-worin die Variablen Y₁-Yg, RA und die in Punkt 1 und die Variab3
angegebenen Bedeutungen haben«35 and / or lower alkanoyloxy is substituted with bis and with 5 C atoms, or, if η 0, is hydrogen, and their salts, characterized in that one of compounds of the formulas II or IHa and IHb, IHc, Ulf and IHg and Uli or IV or V or VI or VII, where the variables Y ₁ -Yg, RA and those in point 1 and Variab3
have given meanings « C die in Punkt 1 und die Variablen Z₁ und Z₂ die in Punkt C in point 1 and variables Z ₁ and Z ₂ in point Verfahren gemäß einem der Punkte 1 und 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin einerseits R₁ und R₂ durch Hiederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen substituiertes Phenyl bedeuten oder worin andererseits einer der Reste R₁ und R₂ Phenyl oder durch Hydroxy, Kxederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen oder Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Phenyl und der andere Pyridyl, durch Hydroxy oder Uiederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen substituiertes Pyridyl oder 1-Oxidopyridyl darstellt, R^ einen Rest der Formel -alk-A-R, bedeutet, in der alk Uiederalkylen mit bis und mit 4 C-Atomen oder geradkettiges bzw. verzweigtes Iiiederalkyliden mit bis und mit 4 C-Atomen darstellt, A eine Gruppe der Formel -0- oder -S(O)_n - bedeutet und η 0, 1 oder 2 ist, und R. Phenyl, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen oder, sofern A ein Sauerstoffatom bedeutet, Wasserstoff darstellt, sowie ihre Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man von Verbindungen der Formeln II bzw. IHa und IHb, IHc, IHf und IHg sowie Uli oder IV oder V oder VI oder VII ausgeht, worin die Variablen Y₁-Yg, R' und R₅ die in Punkt 1 und die Variablen Z₁ und Z₂ die in Punkt 2 angegebenen Bedeutungen haben.A process according to any one of items 1 and 2 for the preparation of compounds of the formula I in which, on the one hand, R ₁ and R ₂ are phenyl-substituted by lower alkoxy with phenyl substituted with 4 carbon atoms or, on the other hand, one of the radicals R ₁ and R _{2 is} phenyl or Hydroxy, cxederalkoxy with up to and with 4 C atoms or halogen with atomic number up to and with 35 substituted phenyl and the other pyridyl, by hydroxy or lower alkoxy with up to and 4 C atoms substituted pyridyl or 1-Oxidopyridyl, R ^ a radical of the formula -alk-AR, in which alk is lower alkylene with up to 4 carbon atoms or straight-chain or branched lower alkylidene with up to and with 4 carbon atoms, A is a group of the formula -O- or -S (O ) _{n is} - and η is 0, 1 or 2, and R. is phenyl, lower alkyl having bis and 4 C atoms or, if A is an oxygen atom, hydrogen, and their salts, characterized in that one of compounds of Formulas II or IHa and IH b, IHc, IHf and IHg and Uli or IV or V or VI or VII, where the variables Y ₁ -Yg, R 'and R ₅ are as defined in point 1 and the variables Z ₁ and Z ₂ are as defined in point 2 to have. 232649 8-232649 8- 15.12.1981 59 663 1215.12.1981 59 663 12 5. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 und 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R-. und Rp jeweils durch ΗΊederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen substituiertes Phenyl bedeuten, R~ einen Rest der Formel -alk-A-R. darstellt, in der alk Methylen oder geradkettiges Uiederalkylen mit bis und mit 4 C-Atomen bedeutet, A eine Gruppe der Formel -S(O) darstellt und η 0, 1 oder 2 ist und R. Phenyl darstellt, sowie ihre Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man von Verbindungen der Formeln II bzw. IHa und HIb, IHc, IHf und IHg sowie IHi oder IV oder V oder VI oder VII ausgeht, worin die5. The method according to any one of items 1 and 2 for the preparation of compounds of formula I, wherein R-. and Rp each denote by ΗΊederalkoxy with up to and 4 C-substituted phenyl, R ~ is a radical of the formula -alk-A-R. in which alk is methylene or straight-chain lower alkylene having up to and including 4 C atoms, A is a group of the formula -S (O) and η is 0, 1 or 2 and R is phenyl, and their salts, characterized in that one starts from compounds of the formulas II or IHa and HIb, IHc, IHf and IHg and also IHi or IV or V or VI or VII, in which the Variablen Y.,-Yr, RA und R_c die in Punkt 1 und die 1 ο⁷ 3 5Variables Y., - Yr, RA and R _c those in point 1 and the 1 ο ⁷ 3 5 Variablen Z. und Zp die in Punkt 2 angegebenen Bedeutungen haben.Variables Z. and Zp have the meanings given in point 2. 6. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 und 2 zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin einerseits R₁ und R,-durch Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen substituiertes Phenyl bedeuten oder worin andererseits einer der Reste R₁ und Rp Phenyl oder durch Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Phenyl und der andere Pyridyl darstellt, R- einen Rest der Formel -alk-A-R, darstellt, in der alk Methylen oder Ethylen bedeutet, A eine Gruppe der Formel -0- oder -S(O) und η 0 oder 1 ist, und R. Phenyl oder Mederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen darstellt, sowie ihre Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man von Verbindungen der Formeln II bzw. HIa und IHb, IHc, IHf und HIg sowie IHi oder IV oder V oder VI oder VII ausgeht, worin die Variablen Y₁-Yg, RA und R₁- die in Punkt 1 und die Variablen Z₁ und Z₂ die in Punkt 2 angegebenen Bedeutungen haben.6. The method according to any one of items 1 and 2 for the preparation of compounds of formula I, wherein on the one hand R ₁ and R, mean by lower alkoxy with up to and 4 carbon atoms substituted phenyl or wherein on the other hand one of the radicals R ₁ and Rp phenyl or phenyl substituted by halogen with atomic number up to and at 35 and the other pyridyl, R- represents a radical of the formula -alk-AR, in which alk is methylene or ethylene, A is a group of the formula -0- or -S ( O) and η is 0 or 1, and R is phenyl or alkyl with bis and with 4 C atoms, and their salts, characterized in that compounds of the formulas II or HIa and IHb, IHc, IHf and HIg and IHi or IV or V or VI or VII, where the variables Y ₁ -Yg, RA and R ₁ - which in point 1 and the variables Z ₁ and Z _{2 have} the meanings given in point 2. 232649 8-232649 8- 7171 15*12.1981 59 663 1215 * 12.1981 59 663 12 7. Verfahren gemäß einem der Punkte 1 und 2 zur Herstellung von 2~Methylthiomethyl-4(5)-phenyl-5(4)--(3--pyridyl)-iraidazol oder eines Salzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß man von Verbindungen der Formeln II bzw, IHa und IHb, HIc, IHf und IHg sowie Uli oder IV oder V oder VI oder VII ausgeht, worin die Variablen Y--Yg >7. The method according to any one of items 1 and 2 for the preparation of 2 ~ methylthiomethyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3 - pyridyl) -iraidazol or a salt thereof, characterized in that one of compounds starting from the formulas II or, IHa and IHb, HIc, IHf and IHg and Uli or IV or V or VI or VII, where the variables Y - Yg> C Rl und Rj- die in Punkt 1 und die Variablen Z- und Z₀ die 3 5 Λ I C Rl and Rj- which in point 1 and the variables Z- and Z ₀ the 3 5 Λ I in Punkt 2 angegebenen Bedeutungen haben·meanings given in point 2 8. Verfahren gemäß·einem der Punkte 1 und 2 zur Herstellung von 2-Methoxymethyl-4(5)-phenyl-5(4)-C3-pyridyl)-imidazol oder eines Salzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formeln II bzw. IHa und IHb, HIc, IHf und IHg sowie IHi oder IV oder V oder VI oder VII ausgeht, worin die Variablen Y-j-Ygj R^f und R₅ die in Punkt 1 und die Variablen Z- und Z₂ die in Punkt 2 angegebenen Bedeutungen haben.8. A process according to any one of items 1 and 2 for the preparation of 2-methoxymethyl-4 (5) -phenyl-5 (4) -C3-pyridyl) -imidazole or a salt thereof, characterized by reacting compounds of the formulas II or IHa and IHb, HIc, IHf and IHg and IHi or IV or V or VI or VII, where the variables Yj-Ygj R ^f and R ₅ in point 1 and the variables Z and Z ₂ in point 2 have given meanings. 9· Verfahren gemäß einem der Punkte 1 und 2 zur Herstellung von 2-Methylthio-methyl-4(5)-(p-chlorphenyl)-5(4)-(3-pyridyl) -imidazo I oder eines Salzes davon, gekennzeichnet dadurch, daß man von Verbindungen der Formeln II bzw. IHa und IHb, IHc, IHf und IHg sowie Uli oder IV öder V oder VI oder VII ausgeht, worin die Variablen Y^-Yg, RX und R₅ die in Punkt 1 und die Variablen Z- und Z₂ die in Punkt 2 angegebenen Bedeutungen haben.The process according to any one of items 1 and 2 for the preparation of 2-methylthio-methyl-4 (5) - (p-chlorophenyl) -5 (4) - (3-pyridyl) -imidazo I or a salt thereof, characterized in that one starts from compounds of the formulas II or IHa and IHb, IHc, IHf and IHg as well as Uli or IV or V or VI or VII, in which the variables Y 1 -Yg, RX and R ₅ correspond to those in item 1 and the variables Z and Z _{2 have} the meanings given in point 2. 10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel10. A process for the preparation of compounds of the formula 232649 8232649 8 15.12.1981 59 663 1215.12.1981 59 663 12 R₁ R ₁ Il i-R, (Uli),Il i-R, (Uli), worin IL und Rp unabhängig, voneinander carbocyclisches Aryl und/oder Heteroaryl bedeuten, R- einen Rest der Formel -alk-A-R. darstellt, in der alk einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, A eine Gruppe der Formel -0- oder -S(O) - darstellt und η 0, 1 oder 2 ist, und R. einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder, sofern η 0 ist, Wasserstoff bedeutet, und ihre Salze, gekennzeichnet dadurch, daß man Verbindungen der Formelwherein IL and Rp independently, each carbocyclic aryl and / or heteroaryl, R- is a radical of the formula -alk-A-R. in which alk is a divalent hydrocarbon radical, A is a group of the formula -O- or -S (O) - and η is 0, 1 or 2, and R is an optionally substituted hydrocarbon radical or, if η is 0, hydrogen and their salts, characterized in that compounds of the formula (Uli),(IIIi), worin Z-'gegebenenfalls reaktionsfähig verestertes Hydroxy bedeutet, mit Carbonsäuren der Formel R--COOH (Ulm), deren funktioneile Derivate oder deren Salze und mit Ammoniak umsetzt oder Verbindungen der Formelwherein Z '' optionally reactive esterified hydroxy, with carboxylic acids of the formula R - COOH (Ulm), their functional derivatives or their salts and with ammonia or compounds of the formula J (IHn),J (IHn), welche durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (Uli) mit gegebenenfalls funktionell abgewandeltenwhich by reaction of compounds of formula (Uli) with optionally functionally modified 232649 8232649 8 15.12,1981 59 663 1215.12.1981 59 663 12 Derivaten von Verbindungen der Formel (Ulm) erhältlich sind, mit Ammoniak umsetzt, gewünschtenfalls in einer so erhaltenen Verbindung der Pormel (Uli) nicht N-oxidierte Heteroaryl-Reste R- bzw· Rp mit Hilfe eines Oxidationsmittels N-oxidiert und gewünschtenfalls die verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäß erhältliche freie Verbindung in ein Salz oder ein verfahrensgemäß erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt und/oder, wenn erwünscht, ein erfindungsgemäß erhältliches Gemisch von isom-eren Verbindungen der Pormel I in die einzelnen Isomeren auftrennt·Derivatives of compounds of formula (Ulm) are available, reacted with ammonia, if desired, in a compound of the formula (Uli) thus obtained not N-oxidized heteroaryl radicals R- or · Rp with the aid of an oxidizing agent N-oxidized and, if desired, the method according to available free compound in a salt or a free compound obtainable by the process into a salt or a salt obtainable according to the process into the free compound or into another salt and / or, if desired, a mixture of isomeric compounds of the formula I obtainable according to the invention separates individual isomers · 11· Verfahren gemäß Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Pormel Uli hergestellt werden, worin R- und Ro unabhängig voneinander Phenyl-, Pyridyl- oder 1-Oxido-pyridylreste bedeuten, die jeweils unsubstituiert oder durch Hj^droxy, Halogen mit Atomnummer bis und mit 35» Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen und/oder Niederalkanoyloxy mit bis und mit 5 C-Atomen substituiert sind, Rp eine Gruppe der Pormel -alk-A-R. darstellt, in der alk Niederalkylen mit bis und mit 4 C-Atomen oder Niederalkyliden mit bis und mit 4 C-Atomen bedeutet, A eine Gruppe der Pormel -O- oder -S(O) - darstellt . und η O, 1 oder 2 ist und R. einen Phenylrest, Hiederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, durch einen Phenylrest, Hydroxy, Halogen mit Atomnummer bis und mit 35» Eiederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, einen Phenylniederalkoxyrest mit bis und mit 4 C-Atomen im Alkylteil und/oder Niederalkanoyloxy mit bis und mit 5 C-Atomen substituiertes Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen, wobei ein Phenylrest jeweils unsubstituiert oder durch Hydroxy, Niederalkyl mit bis und mit 4 C-Ato-Process according to item 10, characterized in that compounds of the formula Uli are prepared in which R and R independently of one another are phenyl, pyridyl or 1-oxidopyridyl radicals, each unsubstituted or substituted by H ^ hydroxy, halogen with atomic number to and with 35 'lower alkyl having up to and with 4 C atoms, lower alkoxy having up to and having 4 C atoms and / or lower alkanoyloxy having up to and having 5 C atoms, Rp is a group of the pormel -alk-AR. in which alk is lower alkylene having up to and including 4 C atoms or lower alkylidene having up to and including 4 C atoms, A is a group of the pormel -O- or -S (O) -. and η is O, 1 or 2 and R is a phenyl radical, lower alkyl having up to and including 4 C atoms, a phenyl radical, hydroxy, halogen with atomic number up to and including 4 to 6 carbon atoms, a phenyl-lower alkoxy radical with up to and with 4 C atoms in the alkyl part and / or lower alkanoyloxy with up to and with 5 C atoms substituted lower alkyl having up to and with 4 C atoms, where a phenyl radical is unsubstituted or substituted by hydroxy, lower alkyl with up to and with 4 C atoms Ato 232649 8232649 8 15·12.198115 · 12.1981 59 663 1259 663 12 men, Niederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen, Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 und/oder Niederalkanoyloxy mit bis und mit 5 C-Atomen substituiert ist, oder, sofern η 0 ist, Wasserstoff darstellt, sowie ihre Salze,men, lower alkoxy with up to and with 4 carbon atoms, halogen with atomic number up to and with 35 and / or lower alkanoyloxy with up to and with 5 carbon atoms, or, if η is 0, hydrogen, and their salts, 12. Verfahren gemäß Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel Uli hergestellt v/erden, worin IL und R₂ jeweils durch Uiederalkoxy mit bis und mit 4 C-Atomen substituiertes Phenyl bedeuten, R-, einen Rest der Formel -alk-A-R. darstellt, in der alk Methylen oder geradkettiges Mederalkylen mit bis und mit 4 C-Atomen bedeutet, A eine Gruppe der Formel -S(O) darstellt, und η O, 1 oder 2 ist, und R. Phenyl darstellt, sowie ihre Salze»12. The method according to item 10, characterized in that compounds of the formula U11 prepared v / earth, wherein IL and R ₂ each represent by Uiederalkoxy with up to and 4 C-substituted phenyl, R-, a radical of formula -alk- AR. in which alk is methylene or straight-chain alkylene having up to and including 4 C atoms, A is a group of the formula -S (O), and η is O, 1 or 2, and R. is phenyl, and their salts » 13· Verfahren gemäß Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß Verbindungen der Formel Uli hergestellt werden, worin einerseits R- und R₂ durch Niederalkoxy mit bis und mit A- C-Atomen substituiertes Phenyl bedeuten oder worin andererseits einer der Reste R- und R₂ Phenyl oder durch Halogen mit Atomnummer bis und mit 35 substituiertes Phenyl und der andere Pyridyl darstellt, R-, einen Rest der Formel -alk-A-R. darstellt, in der alk Methylen oder Ethylen bedeutet, A eine Gruppe der Formel -O- oder -S(O) und η O oder 1 ist, und R. Phenyl oder Uiederalkyl mit bis und mit 4 C-Atomen darstellt, sowie ihre Salze,Process according to item 10, characterized in that compounds of the formula UII are prepared in which on the one hand R and R ₂ are phenyl substituted by lower alkoxy having up to and with A- C atoms or on the other hand one of the radicals R and R ₂ Phenyl or substituted by halogen with atomic number to and with 35 substituted phenyl and the other pyridyl, R-, a radical of the formula -alk-AR. in which alk is methylene or ethylene, A is a group of the formula -O- or -S (O) and η is O or 1, and R. is phenyl or lower-alkyl having up to and including 4 C atoms, and their salts . 14· Verfahren gemäß Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß 2-Methylthiomethyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-oxazol oder ein Salz davon hergestellt wird·Process according to item 10, characterized in that 2-methylthiomethyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -oxazole or a salt thereof is prepared 232649 8 -232649 8 - 15.12.1981 59 663 1215.12.1981 59 663 12 15· Verfahren gemäß Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß 2-Methoxy-methyl-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl)-oxazol oder ein Salz davon hergestellt wird.Process according to item 10, characterized in that 2-methoxy-methyl-4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -oxazole or a salt thereof is prepared. 16. Verfahren gemäß Punkt 10, gekennzeichnet dadurch, daß 2-(2-Phenylsulfonyl-ethyl)-4(5)-phenyl-5(4)-(3-pyridyl) -oxazol oder ein Salz davon hergestellt wird.16. The method according to item 10, characterized in that 2- (2-phenylsulfonyl-ethyl) -4 (5) -phenyl-5 (4) - (3-pyridyl) -oxazole or a salt thereof is prepared.