DD157666A1 - PROCESS FOR PREPARING A DISPERSANT - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Abfuehrmittels auf der Basis von Plantagosamen und Sennafruechten. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Praeparates, mit dem eine lang anhaltende milde Wirkung erzielt wird. Erfindungsgemaess wird ein Abfuehrmittel auf der Basis von Plantagosamen und Sennafruechten, bei dem die Sennafruchtteilchen von aufgetrockneten Plantagosamen-Mahlproduktschleim umschlossen sind, in der Weise hergestellt, dass man die gesondert vermahlenen Plantagosamen und Sennafruechte trocken vermischt, die Mischung mit moeglichst wenig Wasser rasch und gleichmaessig anteigt, die angeteigte Mischung granuliert und auf einen Restfeuchtegehalt von maximal 3,5 Gew.-% Wasser trocknet und das getrocknete Granulat abschliessend dragiert.The invention relates to a process for the preparation of a removal agent based on plantago seeds and senna fruits. The aim of the invention is to provide a preparation with which a long-lasting mild effect is achieved. According to the invention, a plantation seed-based and senna-based laxative in which the senna seeds are enclosed by dried plantago-seed ground product slime is prepared by dry-blending the separately ground plantago seeds and senna fruits, rapidly and uniformly adding the mixture with as little water as possible granulated, the angeigteigte mixture and dried to a residual moisture content of at most 3.5 wt .-% water and the dried granules finally coated.

Description

21. 7. 1981July 21, 1981

WP Α61Ν/228 725/6 58 711/12WP Α61Ν / 228 725/6 58 711/12

Verfahren zur Herstellung eines Abführmittels AnwendungjsgjaM^Process for the preparation of a laxative AnwendungjsgjaM ^

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Abführmittels auf der .Basis von Plantogosamen und Sennaf rüchten* ^[ The invention relates to a process for the preparation of a laxative on the .Basis of Plan Togo seeds and Sennaf rüchten * ^[

Chrakteristik der bekannten technischen LösungenCharacteristics of the known technical solutions

Die Verwendung von Plantogosamen (Plantaginis ovatae Semen) für Arzneimittel zur Regulierung der Darmtätigkeit ist bekannt» Diese Samen besitzen eine beträchtliche Quellfähigkeit und üben einen physikalischen Dehnungsreiz auf die empfindlichen Rezeptoren der Darmwände aus«, Nach einem bekannten Verfahren (DE-PS 1 103 520) werden die Samen fein vermählen, mit Wasser zu einem'viskosen Brei angeteigt und in Stangform getrocknet, zerkleinert und schließlich dragiert.The use of Plantogosamen (Plantaginis ovatae Semen) for drugs to regulate intestinal activity is known »These seeds have a considerable swelling capacity and exert a physical strain on the sensitive receptors of the intestinal walls«, According to a known method (DE-PS 1,103,520) the seeds are finely ground, made into a viscous slurry with water and dried in stick form, ground and finally sugar-coated.

Die Y/irkung der Früchte der Senna· angustif olia als pflanzliches Abführmittel ist ebenfalls bekannt«, Man kennt auch Laxativa, die beide Y/irkungsprinzipien enthalten, bei denen somit die physikalische Wirkung der Plantagqsamen durch das pharmakologisch anregende Wirkprinzip der 3Inhaltsstoffe der Sennesfrüchte unterstützt wird, um eine bessere Gesamtwirkung zu erreichen«, . .The effects of Senna · angustif olia as a plant laxative are also known. "Laxatives are also known, both of which contain principles of action that support the physical action of plantar seeds by the pharmacologically stimulating action principle of Senna fruit ingredients to achieve a better overall effect «,. ,

Bei Anwendung derartiger Kombinationspräparate werden jedoch oft unerwünschte Ueberiwirkungen beobachtet, die auf einen zu starken Reiz-der Schleimhäute.bei massierter Einwirkung d-er alkali-empfindlichen und oxadationsanfälligen Inhaltsstoffe der Sennesfrüchte (Sennoside) und nachteilige Effekte-von Abbauprodukten der Sennoside zurückgehen.When using such combination preparations, however, undesirable effects are often observed, which are due to an excessive irritation of the mucous membranes.With mass action of the alkali-sensitive and oxidation-susceptible ingredients of senna fruits (sennosides) and adverse effects of degradation products of sennosides.

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Ziel der Erfindimg ist die Bereitstellung von neuen Abfuhr« mitteln, mit denen eine langer anhaltende milde Y/irkung erzielt wird und nachteilige Uebenwiikungen weitgehend ausgeschlossen werden*The aim of the invention is to provide new waste products which achieve a long-lasting mild effect and which largely exclude adverse effects *

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Darlegüriß; des Wesens der ErfindungDarlegüriß; the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde₉ eine.Präparatförm zu entwickeln j bei der das Mahlprodukt von Pructus Sennae vor einem vorzeitigen Angriff geschützt und durch eine verzögerte'-.Freigabe der Sennoside, eine langer anhaltende mildere Wirkung erzielt wird»The invention is based on the object ₉ to develop eine.Präparatförm j in which the ground product of Pructus Sennae protected from premature attack and by a delayed '- is achieved release of the sennosides, a long-lasting effect milder ».

Das demgemäß entwickelte erfindungsgemäße Abführmittel auf der Basis von vermählenen Plantagosamen und Sennafrüchten ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß die Sennafruchtteilchen weitgehend von aufgetrocknetem Plantagosamen-» .Mahlproduktschleim umschlossen sind« ·The laxative of the invention based on mordanted plantago seeds and senna fruits is thus essentially characterized in that the senna seeds are largely enclosed by dried up plantago seed "product slime".

Im erfindungsgemäßen Laxativum liegen also beide Arzneimittelkomponenten nicht mechanisch isoliert nebeneinander vor, sondern die Partikeln der vermählenen Sennesfrüchte sind von einer "Schutzschicht" aus den Schleimstoffen der Plantagosamen-Mahlprodukte umgeben_e Durch diese Umhüllung werden die Sennoside weitgehend vor unerwünschten Veränderungen geschützt und ihre Freigabe stark verzögert, so daß eine langer anhaltende retardierende mildere Wirkung erzielt wird οIn the inventive laxative are thus both drug components are not mechanically isolated alongside one another, but the particles of the vermählenen senna pods are surrounded by a "protective layer" of the mucilage of plantago-ground products _e By this wrapping the sennosides are largely protected against unwanted changes and greatly delayed its release , so that a long-lasting retarding milder effect is achieved ο

Diese Schutzwirkung kann noch zusätzlich stabilisiert und verstärkt werden, wenn man dem Gemisch der beiden vermähle- nen Komponenten, Plantaginis Semen ovatae und Fructus Sennae angustifoliae, im Verlaufe der Vermahlung von Plantagosamen verlorengegangene geringe Anteile an.Samenschalen zwecks Restitution wieder zugibt, Diese Husks besitzen , im Vergleich zum- vermählenen Plantagosamen als Mahlprodukt auf Grund der in ihnen in höherer Konzentration vorhandenen Schleimstoffe eine weit größere Quellfähigkeit: So ergaben Messungen der Quellungszahl nach DAB 8_S Seite 24, an je 30 Proben einen Mittelwert von 57 ml je Gramm für gemahlene Plantagosamenschalen, während für die vermählenen Plantagosamen ein Mittelwert von 15 ml je Gramm gefunden wurde«This protective effect can be further stabilized and strengthened, if you angustifoliae the mixture of the two vermähle- nen components Plantaginis Semen ovatae and Fructus Sennae, in the course of grinding plantago lost small amounts an.Samenschalen order restitution again admits possess this Husks, compared to mowed plantago seed as a ground product due to the mucus in them in a higher concentration a much greater swelling capacity: Thus, measurements of the swelling number according to DAB 8 _S page 24, on each of 30 samples a mean of 57 ml per gram for ground plantago seed shells, while a mean of 15 ml per gram was found for the mated plantago seeds. "

ty 58 711/12 -#-." .ty 58 711/12 - # -. ".

Entsprechend dieser großen Quellfähigkeit der vermählenen Plantagosamenschalen erhöht sich hei ihrem Zusatz auch die Tendenz zur Bildung der gewünschten Umhüllung der dispersen Fructus Sennae Partikeln, was für die arzneiliche Verwendung als besonders vorteilhaft erscheint_β ' . .In accordance with this great swelling capacity of the mashed plantago seed husks, their addition also increases the tendency to form the desired coating of the disperse fructus sennae particles, which appears to be particularly advantageous for medicinal use _β '. ,

Das Gewichtsverhältnis des Plantagosamenanteils zum Sennafrächtanteil liegt beim erfindungsgemäßen Laxativum vorzugsweise bei etwa 4 bis 5 : 1_S wobei insbesondere ein Gewichtsverhältnis· der Plantagosamen-, Plantagosamenschalen- und Sennafrucht-Mahlproduktsanteile von etwa 52 : 2,2 j 12,4 gewählt wird«, .The weight ratio of the plantago-seed fraction to the senna-rich fraction in the laxative according to the invention is preferably about 4 to 5: 1 _S, wherein in particular a weight ratio of the plantago seed, plantago seed husk and senna fruit meal product proportions of about 52: 2.2 and 12.4 is selected.

Die Herstellung der erfindungsgeraäßen Abführmittel erfolgt nach einem Verfahrens, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die gesondert vermählenen Plantagosamen und Sennafrüchte trocken vermischt_s die Mischung mit möglichst wenig Wasser rasch und gleichmäßig anteigt, die angeteigte Mischung granuliert und auf einen Restfeuchtegehalt von maximal 3,5 % trocknet und das getrocknete Granulat abschließend dragierteThe preparation of the erfindungsgeraäßen laxative made according to a method which is characterized in that the separately vermählenen plantago and Sennafrüchte dry _s the mixture was mixed with as little water into a paste rapidly and uniformly, the made-mixture is granulated, and to a residual moisture content of at most 3.5 % dries and the dried granules finally coated

Vorzugsweise werden die vermählenen Plantagosamen und Sennafrüchte im Gew.-Verhältnis 4 : 1 bis 5 : 1 unter ergänzendem Zusatz von etwa 3 bis 4 Gew.-% gemahlenen Plantagosamenschalen mit 30 bis 40 % Wasser durchgearbeitet, wobei nur eine begrenzte Quellung auftritt« In diesem angequollenen Zustand sind die Schleimstoffe der vermählenen Plantagο ovata Samenschalen. (Husks) auf Grund der ausreichenden Immobilisierung des Wassers in den Quellschichten zur Spreitung befähigt, wobei jedoch eine angemessene Weiter» verarbeitbarkeit der Masse gegeben ist« Größere Wassermengen führen dagegen zu Verarbeitungsproblemen, während die LyoSphären bei Zugabe unzureichender Wassermengen nur unterschwellig ausgeprägt sind, so daß die Spreitung nicht, in gewünschtem Maße erreicht wird. .Preferably, the mowed plantago seeds and senna fruits in a weight ratio of 4: 1 to 5: 1 with the addition of about 3 to 4 wt .-% ground plantago seed husks with 30 to 40 % water worked through, with only a limited swelling occurs «In this swollen state are the mucilages of mashed Plantagο ovata seed shells. (Husks) due to the sufficient immobilization of the water in the swelling layers capable of spreading, but with an appropriate further processability of the mass is given "larger amounts of water, however, lead to processing problems, while the LyoSphere with addition of insufficient amounts of water are only subthreshold, so that the spreading is not achieved to the desired extent. ,

2~2 ~

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Vor dem Vermählen v/erden die Pl ant ag ο samen und Sennesfrüchte zweckmäßigerweise bei 80 ⁰C auf einen Peuchtigkeitsgehalt von'3»5 % getrocknet und der Sennosidgehalt der Sennakomponente durch Mischen unterschiedlicher Partien auf etwa 2,0 bis 2,5 Gev/_e-$ö, vorzugsweise 2,2 % eingestellt« Während des Vennahlens soll die Temperatur des Mahlgutes . nicht über 80 ⁰G ansteigen«Before the grinding v / ground the Pl ant ag ο seeds and senna fruit expediently dried at 80 ⁰ C to a Peuchtigkeitsgehalt von'3 "5% and the sennoside the Sennakomponente by mixing of different parts to about 2.0 to 2.5 GeV / _e - $ ö, preferably 2.2 % set «During the vennahlens should the temperature of the ground material. do not rise above 80 ⁰ G «

Die trocken gemischten Mahlprodukte werden zur Erzielung einer einheitlichen Anfeuchtung und Anquellung fortlaufend in kleinen Anteilen mit Wasser zusammengebracht und in j " einer Reihe von Mischstufen einem.intensiven Vermischen unterwarfen. Vorzugsweise geschieht dies in einer Anzahl von hintereinander geschalteten Schneckenmischern« Auf diese Weise wird innerhalb weniger Minuten eine gleichmäßige Anteigimg und Anquellung erreicht.The dry mixed ground products are continuously combined in small portions with water for uniform wetting and swelling, and subjected to intensive mixing in a series of mixing stages, preferably in a number of screw mixers connected in series Minutes of uniform Anteigimg and swelling reached.

Zum Zwecke der Einstellung der erforderlichen inneren Gleichgewichte zwischen den polymolekularen Schutzschichten, die durch Mucilagoschichten von vermahlenen Plantago ovata Samen und Samenschalen gebildet werden und den in ihrer Nachbarschaft befindlichen dispergierten Sennesfruchtpartikeln ist. es zweckmäßig, die Weiterverarbeitung der Mischung, in der Strangpresse nicht sofort vorzunehmen, sondern vorzugsweise Wartezeiten von 1 bis 2 Stunden zwischenzu-.schalten.For the purpose of adjusting the required internal equilibria between the polymolecular protective layers formed by mucilage layers of milled Plantago ovata seeds and seed shells and the dispersed senna fruit particles in their vicinity. it is expedient not to make the further processing of the mixture in the extruder immediately, but preferably to switch between waiting times of 1 to 2 hours.

Das der Strangpresse zugeleitete Material wird sodann mit einera Druck von etwa 50 atü·extrudiert und am Ausgang der Presse mit einem rotierenden Messer in Granulae von 2,1 . . bis 2,2 mm Länge zerhackt«, Auch in diesem Zustand soll das Produkt¹ einen feuchtigkeitsgehalt in der Gegend von 35 % besitzen« ' .The material fed to the extruder is then extruded at a pressure of about 50 atm and at the exit of the press with a rotating knife in granules of 2.1. , chopped up to 2.2 mm in length, "even in this condition product ^{1 should have} a moisture content in the region of 35 % ."

Die anschließende Trocknung erfolgt in einem Wirbelschicht trockner 'mir Vibrationsvorschub innerhalb von etwaThe subsequent drying takes place in a fluidized bed dryer 'with me vibration feed within about

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Minuten auf Restfeuchten von nicht mehr als 3*5 % besonders zweckmäßig, wobei mit "einer Lufttemperatur von 125 °C und"einer Luftmenge von ca₆ 8000 cbm pro Stunde gearbeitet wird* Die trockenen Granulae werden gesiebt, um Granulae zu entfemen_s die kleiner als T mm oder größer als 3 mm sind«, Ihr Schüttgewicht beträgt 510 bis 530 g/l_e Schließlich wird dieses Granulat mit einer Dragiersuspension zusammengebiacht und zu kleinen Zuckerschicht-Dragees verarbeitet $ wobei der Dragiersuspension in der 'Dragiertechnik allgemein übliche Hilfsstoffe zugesetzt werden können«Minutes to residual moisture of not more than 3 * 5 % particularly expedient, being used with "an air temperature of 125 ° C and" an air volume of about ₆ 8000 cbm per hour * The dry granules are sieved to remove granules _s smaller Their bulk density is 510 to 530 g / l _e Finally, this granulated with a dragee suspension zusammengebiacht and processed into small sugar layer dragees $ the dragee suspension can be added to the drageeing technique commonly used auxiliaries "

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform des oben beschriebenen Produktes besteht ausA particularly preferred embodiment of the product described above consists of

Plantago Semen ovata 52,000 Gew«,-TeilePlantago Semen ovata 52,000 parts

Plantago Semen ovata (Schalen) 2_$2OO "Plantago Semen ovata (shells) 2 _$ 2OO "

Sennae Pructus angustifoliae 12,400 "Sennae Pructus angustifoliae 12,400 "

Talcum 12,459 "Talcum 12,459 "

Gummi arabicum 1,400 "Gum arabic 1,400 "

Perrum Oxydatum. E-172 0,697 " Farbindex -(1956) 77492Perrum Oxydatum. E-172 0.697 "Color Index - (1956) 77492

7749977499

7749177491

Tragantgummi, 0,750 "Tragantgummi, 0,750 "

Oleuni Carvi O_sO35 "Oleuni Carvi O _s O35 "

Oleum Salviae 0,035 "Oleum Salviae 0.035 "

Oleum Menthae Piperitae 0,070 "Oleum Menthae Piperitae 0,070 "

Paraffinum Subliquidum 0,240 "Paraffinum subliquidum 0.240 "

Parafinnum Durum 0,110 "Parafinnum Durum 0.110 "

Saocharum 17,604 "Saocharum 17.604 "

pro 100 Gew.-Teile dragierten Granulats_e per 100 parts by weight of sugar-coated granules _e

5W% '5W% '

- · 7- 58.711/12- · 7- 58.711 / 12

Eine weitere bevorzugte Ausführungsfo.rm "besteht ausAnother preferred embodiment is "

Plantago Semen ovata 54,200 Gew.-TeilePlantago Semen ovata 54,200 parts by weight

Sennae Fructus .angustifoliae 12,400 " Übrige Bestandteile wie zuvor angegeben. · ·Sennae Fructus .angustifoliae 12,400 "Other ingredients as indicated above. · ·

Die Bakterienzahl wird während des gesamten Herstellungsganges ständig überwacht.The bacterial count is constantly monitored throughout the manufacturing process.

Die Herstellungsweise sowie Art und Menge der Bestandteile verleihen dem erfindungsgemäßen Laxativum vorteilhafte Eigenschaften im Vergleich zu den bekannten Abführmitteln dieser Art« Diese Vorteile bestehen darin, daß durch die physiologisch adäquate Quellung des Produktes der Darm die für eine optimale natürliche Darmtätigkeit erforderliche Füllung erhält und unerwünschte Nebenwirkungen wie Reizung der Magen-» und Darmschleimhäute weitgehend ausgeschaltet sind und eine vorsichtige, gedämpfte Freisetzung der intakten -Sennoside gewährleistet ist» Diese pharmakologisch und klinisch beobachteten besonderen Vorteile werden ...an Hand von Modellversuchen zur Kinetik der Sennosidfreisetzung' verständlich:The method of preparation and the nature and amount of the ingredients give the laxative according to the invention advantageous properties compared to the known laxatives of this type. "These advantages are that the physiologically adequate swelling of the product gives the intestine the filling required for optimum natural bowel activity and undesirable side effects how irritation of the gastric and intestinal mucous membranes is largely eliminated and a careful, subdued release of the intact -Sennoside is guaranteed »These pharmacologically and clinically observed special advantages are ... by means of model experiments on the kinetics of sennoside release 'understandable:

Zum Nachweis· der abschirmenden Hüllwirkung der aufgetrockneten Schleimstoffe von Plantagosamen(schalen)-Mahlprodukten wurden Auslaugversuche in Wasser bei 23 ⁰C sowie künstlichem Magen- und Darmsaft (jeweils bei 37 C) an' 12,4 kg gepulverter Sennesdroge, Sennae Pructus angustifoliae (I), an Mischungen von 12,4 g gepulverter Sennesdroge und 54s2 g gemahlenem Plantagοsamen (II) sowie an erfindungsgeinäßen Laxativum mit 12,4 g Sennesfrucht- und .54,2 g Plantagosamen-Mahlprodukten (III) durchgeführt«For the detection · of the shielding Hüllwirkung of the dried mucilages of plantago (cups) -Mahlprodukten were leaching in water at 23 ⁰ C, and simulated gastric and intestinal juices at (each at 37 C) '12.4 kg powdered senna drug, Sennae Pructus angustifoliae (I ), to mixtures of 12.4 g of powdered Sennes drug and 54s2 g of ground plantain seed (II) as well as to laxative according to the invention with 12.4 g of Sennes fruit and .54.2 g of plantago seed meal products (III). "

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Dazu wurden die vorstehend genannten Pulver Jeweils in 300 ml iluslaugflüssigkeit 10 Minuten bzw. 30 Minuten lang gerührt, die Flüssigkeit durch Zentrifugieren vom Unlöslichen.getrennt und lyophilisiert« lach Ermittlung der Auswaage wurde der Gehalt an Semiosiden nach der modifizierten Methode gemäß EuAB 2'bestimmt und in Relation zu der in der eingesetzten Drogenmenge vorhandenen Sennosidmenge gesetzt«, Die nachfolgende Tabelle zeigt die bei diesen Versuchen ermittelten Werte₀ For this purpose, the abovementioned powders were each stirred in 300 ml of lukewarm liquor for 10 minutes or 30 minutes, the liquid was separated from the insoluble by centrifugation and lyophilized. After determination of the weight, the content of semiosides was determined by the modified method according to EuAB 2 'and in relation to the amount of sennoside present in the amount of drug used. "The following table shows the values ₀ determined in these experiments

1010 Prozi Was siProzi What si sntsatzsntsatz minmin der küi . 10the kiss. 10 ausgexcl ela /lagela / lag Sennosi«Sennosi " ie "Ea ie "Ea rmsäftrmsäft unters» Materialunder »Material 8585 minmin srsr ,9 % , 9 % 5555 lstlJlstlJ 3030 kUnsTlTkUnsTlT 3030 minmin II 5555 ,2 % , 2 % 3030 ,3 %, 3% 4040 minmin 5959 10 min10 min 7474 ,1 % , 1 % IIII 1313 ,6 %, 6% 8888 ₅9 SS ₅ 9 ss 66 4444 74_S1 % 74 _S 1% 5959 ,3 %, 3% IIIIII ,0 %", 0% " 5959 ,7 % , 7 % CVJ ]CVJ] 48,2 % 48.2 % 55 ,6 %, 6% 88th ,7 56, 7 56 ug tenug 3_S2 % 3 _S 2 % ens *ens * minmin s 3 % s 3 % A θ/ s 4 /ο A θ / s 4 / ο

Diese Werte zeigen deutlich die verzögerte Freisetzung der Sennoside aus dem erfindun'gsgemäßen LaxativunuThese values clearly show the delayed release of the sennosides from the Laxativunu according to the invention

Diese retardierte Freigabe der Sennoside aus dem erfindungsgemäßen Abführmittel führt jedoch keineswegs zu einer völligen Blockierung der Wirkstoffe, die vielmehr über längere Zeiten hinweg praktisch-vollständig freigesetzt werden, -wie der folgende in vitro Versuch zeigt?However, this delayed release of the sennosides from the laxative according to the invention in no way leads to a complete blockage of the active ingredients, which are virtually completely released over longer times, as the following in vitro experiment shows?

Erfindungsgemäßes Laxativum wurde über Nacht quellen gelassen* Anschließend wurde das gequollene Material mit Wasser versetzt und fünfmal extrahiert, wobei die Yiasserphase nach jeder Stunde erneuert -wurde» lach fünfstündiger Extraktion konnten rund 84 % der zu erwartenden Sennoside aus den wäßrigen Phasen isoliert werden* Die einzelnen Vierte sind in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben«The laxative according to the invention was allowed to swell overnight. Subsequently, the swollen material was mixed with water and extracted five times, whereby the hydrogen phase was renewed after each hour. After approximately five hours of extraction, about 84% of the expected sennosides could be isolated from the aqueous phases Fourth are reproduced in the following table «

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Bestimmung der Sennosidfreisetzungsrate aus gequollenem Laxativum ' __Determination of sennoside release rate from swollen laxative '__

Ausrührung (Extraktion)Ausrührung (extraction) ,Peststoff (g), Pesticide (g) Sennoside (g)Sennosides (g) gelöster Sen~ nosidanteil (%) dissolved senoside content (%) 1.1. .20,73.20,73 0,1260.126 46,6746.67 2.Second 6,566.56 Ό.,051Ό., 051 18,8918,89 3.Third 2,982.98 0,026 -0,026 - 9,639.63 4.4th 1,531.53 0,0140,014 .5,18.5,18 5.5th 1,151.15 0,0090.009 3,333.33 Summetotal 0,2260.226 83,783.7

Bei Verwendung von künstlichem Magensaft bzw» künstlichem Darmseift erhält man annähernd gleiche Werte.When using artificial gastric juice or »artificial intestinal soap, one obtains approximately the same values.

Diese der mittleren Aufenthaltsdauer der Drogen im Magen» Darmtrakt angenäherten Versuche zeigen deutlich, daß die Sennoside der Sennesfruchtkomponente des erfindungsgemäßen Laxativum - wenn auch in erwünschter Weise verzögert praktisch vollständig zur Auswirkung kommen können« ·These experiments, which are approximated to the mean residence time of the drugs in the gastrointestinal tract, clearly show that the sennosides of the senna fruit component of the laxative according to the invention can be practically completely absorbed, albeit in a desirably delayed manner.

Die vorstehend mitgeteilten und weitere Ergebnisse, die in den Beispielen weiter unten aufgeführt sind, lassen erkennen, daß sich die erfindungsgemäßen Laxativa infolge einer sanften und von unerfreulichen Nebeneffekten freien Wirkung· durch eine besonders gute Verträglichkeit auszeichnen und so insbesondere als Unterstützung zur Eliminierung bei . Hämorrhoid- oder Fissur-Patienten vor und nach chirurgischem Eingriff geeignet sind* Sie können zur klinischenThe above reported and other results, which are listed in the examples below, show that the laxatives according to the invention are characterized by a gentle and unpleasant side effects free action · by a particularly good compatibility and so in particular as support for elimination at. Hemorrhoid or fissure patients are suitable before and after surgery *

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Regulierung für Patienten,- die ans Bett gefesselt sind, über längere Zeiten' hinweg angewandt werden und sind ohne Bedenken auch während der Schwangerschaft verabreichbar_β Regulation for patients - who are confined to bed, are applied over long periods' away, and are safely during pregnancy administrable _β

Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläuterte. . .The invention is explained in more detail below with reference to some examples. , ,

Die Samen von Plantagο οvata wurden von Verunreinigungen und Premdsamen befreit, bei etwa.80 ⁰C auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 3j5 % getrocknet und auf eine Korngrößenverteilung vermählenj die in etwa der folgenden Siebanalyse entspricht;The seeds of Plantagο οvata were freed of impurities and Premdsamen, dried at etwa.80 ⁰ C to a moisture content of 3J5% and a particle size distribution vermählenj which corresponds approximately to the following sieve analysis;

99 % feiner als 500 um99 % finer than 500 μm

85 % feiner als 400 um85% finer than 400 μm

50 % feiner als 200 um.50 % finer than 200 μm.

Während der Vermahlung wurde das Material nicht über 80 C erhitzteDuring grinding, the material was not heated above 80 ° C

Separat wurden Sennesfrüchte (Sennae Pructus angusfifoliae) erforderlichenfalls durch Mischen unterschiedlicher Partien auf einen. Sennosidgehalt von 2,2 % eingestellt«. Das Vermählen auf die der obigen Siebanalyse entsprechende Korngröße erfolgte in zwei Stufen mit einer Vorvermahlung und einer Peinvermahlung*Separately, senna fruits (Sennae pructus angusfifoliae) were mixed by mixing different lots, if necessary. Sennoside content of 2.2 % set «. The grinding on the grain size corresponding to the above sieve analysis was carried out in two stages with a pre-grinding and a peal milling *

Die beiden Mahlprodukte wurden unter Zusatz von vermahlenen Plantage ovata Samenschalen .mit einem Tragantträgermedium in 'folgenden Mengenverhältnissen trocken gemischt:The two ground products were dry-mixed with the addition of ground plantation ovata seed husks with a tragacanth medium in the following proportions:

<5% jf! ca<5% jf! ca

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104,0 kg Plantagosamen (Mahlprodukt) 24,8 kg Sennesfrüchte " 4j4 kg Plantagοäamenschalen " 1 j 5 kg Tragant104.0 kg plantago seeds (ground product) 24.8 kg of senna fruit "4J4 kg Plantagο ä amenschalen" 1 j 5 kg tragacanth

134,7 kg134.7 kg

Diese Pulvermischung wurde vom Mischbehälter in den Mischtrakt einer Stangpresse überführt und kontinuierlich mit 30 bis 40 % Y/asser gemischt, In diesem durchfeuchteten Zustand wurde die Masse 1 bis 2 Stunden ruhen gelassen, um einer Spreitung der Mueilago-Schichten um die Sennesfruchtpartikeln Vorschub zu leisten.This powder mixture was transferred from the mixing vessel to the mixing section of a continuous press and blended continuously with 30-40 % water. In this wet state, the mass was allowed to rest for 1 to 2 hours to promote spreading of the mueilago layers around the senna fruit particles ,

Das Material .wurde dann in einer Strangpresse mit großem D-Verhältnis mit einem Druck von ca* 50 atü gepreßt und am Ausgang der Presse mit einem gesondert steuerbaren rotierenden Messer in Granulae von 2,1 bis 2,2 mm Länge zerhackte Das feuchte Granulat zeigte einen erwünschten Feuchtigkeitsgehalt von 35 %©The material was then pressed in a high D ratio extruder at a pressure of about 50 atm and chopped at the exit of the press with a separately controllable rotating knife into granules of 2.1 to 2.2 mm length. The wet granules showed a desired moisture content of 35% ©

Die anschließende Trocknung erfolgte in einem Wirbelschichttrockner mit Vibrationsvorschub bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 3,5 % innerhalb von etwa 25 Minuten bei einer Lufttemperatur von 125 ⁰C und einem Luft-The subsequent drying was carried out in a fluidized bed dryer with vibration feed to a moisture content of not more than 3.5 % within about 25 minutes at an air temperature of 125 ⁰ C and an air

3 .durchsatz von 8000 m /h.3. Throughput of 8000 m / h.

Die trockenen Granulate wurden schließlich unter Mitverwendung einer Dargiersuspension zu Zuckerschicht-Dragees verarbeitet, wobei die Dragiersuspension außer Saccharose in der pharmazeutischen Technologie übliche aromatische Essenzen wie· Pfefferminzölj KümmelÖl und Salbeiöl sowie Pigmente enthalten kann« 'The dry granules were finally processed with the concomitant use of a Dargiersuspension to sugar layer dragees, the dragee suspension except sucrose in pharmaceutical technology conventional aromatic essences such as peppermint oil * Cumin oil and sage oil and pigments may contain «'

Das erhaltene Laxativum wird in Tagesdösen von 1 bis 5g bei Patienten >mi't .Obstipation und !zur Stuhlregulierung an-The laxative obtained is administered in daily doses of 1 to 5 g in patients> with.

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gev/andt_β Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfindungsgemäßen Laxativa hat folgende Zusammensetzung:GeV / andt _β A particularly preferred embodiment of the laxatives invention has the following composition:

.'Plantaginis Semen ovatae Mahlprodukt 52 _s 000 kg.'Plantaginis Semen ovatae ground product 52 _s 000 kg

Plantaginis Semen ovatae Schalen " 2,200'kgPlantaginis Semen ovatae shells "2,200'kg

Practus Sennae angustifoliae " 12,400 kgPractus sennae angustifoliae "12,400 kg

Saccharum · ' ' . 17,600 kgSaccharum · ". 17,600 kg

Oleum Carvi · 0,035 kgOleum Carvi · 0.035 kg

Oleum Salviae ' . 0,035 kgOleum Salviae '. 0.035 kg

Oleum'Menthae piperitae 0,070 kgOleum'Menthae piperitae 0.070 kg

Talcuin : 12,459 kgTalcuin: 12.459 kg

Gummi arabicum ' 1_s400 kgGum arabic '1 _s 400 kg

Tragant . . 0,750 kgTragacanth. , 0,750 kg

Paraffinum subliquidum . 0,240 kgParaffinum subliquidum. 0.240 kg

Paraffinum durum · · 0,110 kgParaffinum durum · 0.110 kg

Perrum oxadatum ' 0,697 kgPerrum oxadatum '0.697 kg

pro 100 kg dragierten Granulats«per 100 kg of sugar-coated granules «

Dieses Produkt hat eine Quellungszahl von ca. 7,50 (mindestens 6jO) (Bestimmung nach DAB 8), ein Schüttgewicht von 0,765 bis 0,905 g/ml (Bestimmung nach DIN.53 912), Granula-Durchmesser von 1 - 3 mm und einen Sennosidgehalt von Oj25 % b'is 0_$31 %_s bevorzugt 0,27 %· Diese Parameter sichern eine besonders gute GesamtvdLrkung»This product has a swelling number of about 7.50 (at least 6jO) (determination according to DAB 8), a bulk density of 0.765 to 0.905 g / ml (determination according to DIN.53 912), granule diameter of 1 - 3 mm and a Sennoside content of Oj25 % b'is 0 _$ 31 % _s preferred 0.27 % · These parameters ensure a particularly good overall effect »

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform besteht aus:Another preferred embodiment consists of:

Plantaginis Semen ovatae Mahlprodukt 54,200 kg Pructus Sennae angustifoliae 12,400 kgPlantaginis Semen ovatae Ground product 54,200 kg Pructus Sennae angustifoliae 12,400 kg

Übrige Bestandteile wie zuvor angegeben«Other ingredients as previously stated «

Die Parameter dieser weiteren bevorzugten Ausführungsform betreffen gleiche Bereiche_o The parameters of this further preferred embodiment relate to the same areas _o

Ao '58 7.11/12 Ao '58 7.11 / 12

Zur Prüfung der pharmakologisehen Eigenschaften .des erfindungsgemäßen Abführmittels wurden folgende Untersuchungen durchgeführte "In order to test the pharmacological properties of the laxative according to the invention, the following tests were carried out:

Prüfung der Toxizität und Nebenwirkungen Examination of Tox izität and side effects

Die akute Toxizität wurde bei Ratten und Mausen beiderlei Geschlecht« unter Einbeziehung von je 40 Tieren geprüft. Diesen wurde das pulverisierte Laxativum mit der vorstehend angegebenen speziellen Zusammensetzung in frisch mit Wasser suspendierter Form per os verabreicht. Anschließend wurden die Tiere 8 Tage lang beobachtet.The acute toxicity was tested in rats and mice of both sexes, including 40 animals each. These were administered per os the powdered laxative with the specific composition given above in fresh water-suspended form. Subsequently, the animals were observed for 8 days.

Eine genaue Bestimmung der DLj-q erwies sich als unmöglich, da die Toxizität des Laxativum zu gering ist· Selbst das Hundertfache der für den Menschen empfohlenen Tagesdosis führte zu keiner schädlichen Wirkung bei den Tieren« Somit können lediglich folgende Minimalwerte angegeben werden:Accurate determination of DLj-q was found to be impossible as the toxicity of the laxative is too low. Even a hundredfold human recommended daily dose resulted in no harmful effect on the animals. Thus, only the following minimum values can be stated:

DL₁-Q (per os) bei der Ratte: /» 5 -g/kgDL ₁ -Q (per os) in the rat: / »5 -g / kg

bei der Maus: >10 g/kg»in the mouse:> 10 g / kg »

Zusätzlich wurde die subakute Toxizität bei Ratten und Musen durch (tägliche) Verabreichung von O_S5> 1»0 und 2,0 k/kg (per os) während eines Zeitraumes von 15 Tagen untersucht» Es wurde keinerlei Mortalität beobachtet«,In addition, the subacute toxicity in rats and muses was assessed by (daily) administration of O _S 5> 1 »0 and 2.0 k / kg (per os) over a period of 15 days» no mortality was observed «,

Zur Prüfung der chronischen Toxizität wurde das Laxativum an zwei- Gruppen von Sprague.-Dawley Ratten beiderlei Geschlechts mit 150 g Körpergewicht in einer Dosis von •0,5 g/kg und 1,0 g/kg verabreicht. Bei' den Tieren wurden Gewichtszunahme, Brythrozytenz.ahl_$ Leukozytenzahl, Differential-Blutbild, Blutzucker, Prothrombinwert, Transaminäsen und Reststickstoff vor und nach-der Behandlung geprüft« £*abei wurden keine, merklichen Veränderungen im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe von Tieren festgestellt«,For chronic toxicity testing, laxative was administered to two groups of Sprague.-Dawley rats of both sexes at 150 g body weight at a dose of 0.5 g / kg and 1.0 g / kg, respectively. In 'the animals weight gain, Brythrozytenz.ahl _$ leukocyte count, differential blood count, blood sugar, prothrombin, Transaminäsen and residual nitrogen before and tested after-treatment "£ * were abei not detected any, noticeable changes compared to an untreated control group of animals" .

58 711/1258 711/12

Hach Beendigung der Untersuchungen wurden alle Tiere getötet und einer vollständigen Autopsie unterzogen: Das Gewicht von Milz, Leber, Herz,'Hiere, Gehirn, Nebenniere, Schilddrüse_$ Testis und Hypophyse zeigte keinerlei merkliche Anomalien im Vergleich zu den Kontrolltieren. Histologisch wurden praktisch keine Abweichungen hinsichtlich . der Zellinfiltration, Fettinfiltration und adenomatösen Hyperplasie der Leber, der Hephrose, der Sinusoidaldilatation der Nebennieren, der Zellinfiltration des Herzens, adenomatöser Hyperplasie der Schilddrüse und Zellinfiltration der MIz und Testis beobachtet»After completion of the investigations, all animals were sacrificed and subjected to a complete autopsy: The weight of spleen, liver, heart, kidney, brain, adrenal gland, _$ testis pituitary and pituitary showed no appreciable anomalies compared to control animals. Histologically, there were virtually no deviations regarding. cell infiltration, fat infiltration and adenomatous hyperplasia of the liver, hephrosis, sinusoidal dilation of the adrenal glands, cardiac infiltration of the heart, adenomatous hyperplasia of the thyroid and cell infiltration of MIz and testis are observed »

In weiteren T®xizitätstestreihen wurde die subakute Toxizitätder erfindungsgemäßen Zusammensetzung durch 30-tägige Verabreichung an 30 aufeinander folgenden Tagen an Ratten und Hunden geprüft« Die orale Verabreichung des 5— und 10-fachen .der für den menschlichen Gebrauch empfohlenen Dosis wurde von Ratten und Hunden beiderlei Geschlechts gut vertragen. ·In further tests of toxicity, the subacute toxicity of the composition of the present invention was tested by 30-day administration on rats and dogs for 30 consecutive days. Oral administration of 5 and 10 times the recommended dose for human use was obtained from rats and dogs well tolerated by both sexes. ·

Zur weiteren Absicherung wurde die chronische Toxizität bei oraler Verabreichung an Ratten und Hunden über einen Zeitraum von. 180 Tagen bestimmt» Bei diesen Untersuchungen wurde eine 2 1/2« und 5-fach höhere Dosis als für den menschlichen Gebrauch empfohlen an Sprague-Dawley Ratten und Bastardhunden beiderlei Geschlechts verabreicht, die von den Tieren gut' vertragen wurde. Während und nach der Behandlung wurden bei folgenden Parametern keine Veränderungen beobachtet: Entwicklung des Körpergewichts, häraäto» logische, blut-chemische und urinologische Parameter, makroskopische und mikroskopische Untersuchung der Hauptorgane. Besonders zu bemerken ist, daß keine Blutung oder Geschwürbildung im Magen™Darm-Trakt aufgetreten ist_β As a further safeguard, chronic toxicity has been demonstrated during oral administration to rats and dogs over a period of. 180 days »In these studies, a dose of 2 1/2 and 5 times higher than recommended for human use was given to Sprague-Dawley rats and bastard dogs of either sex, well tolerated by the animals. During and after treatment, no changes were observed in the following parameters: development of body weight, hemato-logical, blood-chemical and urinary parameters, macroscopic and microscopic examination of the main organs. Note particularly that occurred in the gastrointestinal tract ™ no bleeding or ulceration is _β

ClCl

58 711/1258 711/12

Untersuchungen beim Kaninchen mit einer täglichen Verabreichung von 1,0 -g/kg (per os) über 6 Wochen-hinweg an männliche und weibliche Tiere zeigten keine schädlichen Wirkungen hinsichtlich des Körpergewichts, der Erythrozyten- und Leukozytenzahl, des Differential-Blutbildes, Reststickstoffs und Blutzuckers an. Studies in rabbits with a daily administration of 1.0 μg / kg (per os) over 6 weeks to male and female animals showed no adverse effects on body weight, erythrocyte and leucocyte counts, differential blood counts, residual nitrogen, and Blood sugar.

Die teratogene Wirkung des erfindungsgemäßen Laxativum wurde bei Ratten und Kaninchen mit täglichen Dosierungen von 1 g/kg (per os) geprüft, die vom 7« bis zum 21. Tag der ßestatio - bei der Ratte und vom. 7· bis 1'5· Tag der Gestatio beim Kaninchen verabreicht würden. Die Föten wurden den "Tieren am 21. bzw_e 27« Tag entnommen und untersucht· Sine spezifische teratogene Wirkung des erfindungsgemäßen laxativum wurde nicht festgestellt, und offensichtlich hat das Laxativum keinen.Einfluß auf die embryonale Entwicklung« The teratogenic activity of the laxative agent according to the invention was tested in rats and rabbits at daily doses of 1 g / kg (per os) from the 7th day to the 21st day of the rat. 7 · to 1 · 5 · day of gestation in rabbits would be administered. The fetuses were taken from the "animals 21 or _e 27" days and examined · Sine specific teratogenic effect of the laxative according to the invention has not been determined, and obviously has the laxative keinen.Einfluß on embryonic development "

Zur Untersuchung der abführenden Wirkung wurden Einzeldosen von 2₅5 bzw» 5 g/kg (per os) des erfindungsgemäßen Laxativum Mäusen bzw» Ratten verabreicht« 3 bis 4 -Std. nach der Verabreichung wurde eine deutliche, dosisabhängige Wirkung mit Vermehrung und Erweichung der Faeces beobachtet.To investigate the laxative effect, single doses of 2 ₅ 5 or »5 g / kg (per os) of the laxative mice according to the invention or» rats were administered «3 to 4 hours. after administration, a marked, dose-dependent effect with increase and softening of the faeces was observed.

Der Binfluß des Laxativum auf die intestinale Motilität und auf die Passagedauer des Darminhalts wurde an Sprague-Dawley Ratten beiderlei Geschlechts.mit einem Gewicht von 240 g geprüft« An Gruppen von je 10 Tieren wurden nach einem 24-stündigen Nahrungsentzug 22 ml/kg einer wäßrigen Suspension mit TO % Tierkohle, und 0,5 % Carboxamethylcellulose sowie 2,5 bzw* 5 g/kg des zu prüfenden Laxativum verabreicht, 40 Minuten nach der Verabreichung wurden.'die Tiere getötet und die Gesamtlänge des Dünndarms sowie die. mitThe bile flow of the laxative to the intestinal motility and to the passage time of the intestinal contents was tested on Sprague-Dawley rats of both sexes weighing 240 g. Groups of 10 animals each received 22 ml / kg of an aqueous after a 24-hour food deprivation Suspension containing TO % animal charcoal, and 0.5 % carboxymethylcellulose and 2.5 or 5 g / kg of the laxative to be tested, 40 minutes after the administration were killed and the total length of the small intestine and the small intestine. With

ΪΓΪΓ

rsrs

58 711/1258 711/12

Suspension gefüllte Länge hiervon gemessene Folgende.Ergebnisse wurden:erhalten? ' . . . :,Suspension filled length thereof measured the following. Results were: obtained? '. , , :

Behandlungtreatment

ILaxativum LaxativumILaxativum laxative

Dosis (g/kg)Dose (g / kg)

'2,5'2.5

Darmfüllänge (cm) 56 + 4,4Intestinal filling length (cm) 56 + 4.4

86 + 6,886 + 6,8

In weiteren Versuchsreihen wurde die abführende Wirkung des erfindungsgemäßen Laxativum durch 'Verabreichung in unterschiedlichen Dosen an Mäuse bzw. Ratten untersucht. Folgendes Prüfverfahren wurde angewandt:In further series of experiments the laxative effect of the laxative according to the invention by 'administration in different doses of mice or rats was examined. The following test procedure was used:

Tür die Untersuchungen wurden gleich viel männliche und weibliche Mäuse (Stamm: Swiss) mit einem mittleren Körpergewicht von 24 g und gleich viel männliche und weibliche Sprague-Dawley' Ratten mit einem mittleren Körpergewicht von 230 g verwendeteDoor investigations were the same number of male and female mice (strain: Swiss) with a mean body weight of 24 g and the same number of male and female Sprague-Dawley 'rats with a mean body weight of 230 g used

Nach 3-stündigem Nahrungsentzug wurden die Tiere in einem Käfig mit Einzelabteilen untergebracht, dessen Boden mit Filterpapier ausgelegt war, um die Fäkalien der einzelnen Tiere sammeln zu können« Die Tiere, die weichen Stuhl ausscheiden s wurden aus dem Versuchsprogramin entfernte Die verbleibenden Tiere wurden im Behandlungskäfig untergebrachte Ihnen wurden oral (mittels einer Oralspritze) 255 haw* 5 g/kg des Laxativum verabreicht«After 3 hours of food deprivation, the animals were housed in a cage with individual compartments, the floor of which was laid out with filter paper to collect the faeces of the individual animals. The animals excreting soft stool were removed from the experimental program Treatment cage they were administered orally (via an oral syringe) 255 haw * 5 g / kg of the laxative

In regelmäßigen-Zeitintervallen bis 8 Std« nach der Verab» reichung wurden Zahl und Art der Faeces bzw» Fäkalienkugelchen notiert, die von den Tieren ausgescheiden wurden Die Ergebnisse sind in den nachfolgenden Tabellen zusammen gefaßt' (in denen durch "Lax*" die. Verabreichung von erfin™ dungsgemäßem Laxativum bezeichnet wird)* ..At regular intervals up to 8 hours after administration, the number and type of faeces or "faeces pellets" which were rejected by the animals are recorded. The results are summarized in the following tables (in which "Lax *" indicates the number). Administration according to the invention is called laxative) * ..

58 711/1258 711/12

Prüfung, der abführenden Wirkung bei der RatteExamination, the laxative effect in the rat

ηη Behandig· g/kgTreat · g / kg Beobaclitungszeit (StdObservation time (hrs ,4, 4 22 WW 11 HH 44 WW 11 HH 66 . n«, n " Verabreichung)Administration) 88th II 11 ,1,1 O₅ O ₅ 22 3,3, 0,0 2.Second 44 0,0 88th HH ,33 o_s o _s 11 3.Third 88th 2_S 2 _p 11 44 ,5, 5 II ;h;H ,5, 5 6,6 11 1010 Kontrolle -Control - 22 4,4, 3,3, 88th 6,6 44 ,22 0,10.1 44 ,4, 4 9,9 1010 •Laxe ;2,5• Lax, 2.5 33 99 .4.4 6,26.2 55 ,9, 9 1010 Lax* < 5 Lax * <5 33 7,27.2 44

H a harte Faeces j angegeben sind die Anzahl der Fäkalien-W - weiche Faeces; kügelchen / Ratte«.H a hard faeces j are given the number of feces W - soft feces; globules / rat «.

Prüfung, der abführenden Wirkung bei der MausExamination, the laxative effect in the mouse

ηη Behandig,Behandig, g/kgg / kg Beobachtungszeitobservation time 11 22 11 HH 44 WW 11 (Std.(Hours. 66 n„n " Verabrei chung)Administration) 88th WW 22 44 - W- W 22 44 0,0 11 0,0 88th HH 66 o,O, 44 44 »2»2 2,2, 66 HH ,4, 4 Vivi HH ,5, 5 3₅ 3 ₅ 88th 2020 Kontrollecontrol «.". 3,3, o_s o _s 44 ,22 5,5, A-A- ,1.,1. 0,20.2 44 ,33 9,9 2020 Lax. οLax. ο 2,52.5 2,2, 3,3, ,4, 4 55 »6»6 3,33.3 VJlVJL ,6, 6 2020 Lax»Lax" 55 2,2, 44 8,28.2 44

Ferner wurde das Verhältnis der Anzahl der Tiere mit weichen Faeces zur Gesamtzahl der behandelten Ratten bzw» Mäuse bestimmt»Furthermore, the ratio of the number of animals with soft faeces to the total number of treated rats or »mice was determined»

η ' Behandig« g/kg d_e Rattenη 'Treat' g / kg d _e rats

10 Kontrolle 10 Lax» * 2,5 10.Lax· 510 Control 10 Lax »* 2.5 10.Lax · 5

Stunden nach Verabreichung 2 46 8Hours after administration 2 46 8

0/10 3/10 3/100/10 3/10 3/10

0/10 2/10 2/10 5/10 5/10 6/10 7/10 10/10 10/100/10 2/10 2/10 5/10 5/10 6/10 7/10 10/10 10/10

Bei diesen Tieren erreicht man offensichtlich bei einer Dosierung über 2,5 g/kg die obere Grenz-e bezüglich Wirkung«Obviously, in these animals, at a dosage higher than 2.5 g / kg, the upper limit of effect is reached «

.58 711/12.58 711/12

η Behandig <*, g/kg der Mäuseη Treat <*, g / kg of the mice

20 Kontrolle 20 lax. 2j, 5 20 Lax·. 520 control 20 lax. 2j, 5 20 lax ·. 5

Stunden nach Verabreichung 2 4 6Hours after administration 2 4 6

0/20 4/20 8/200/20 4/20 8/20

1/201.20

8/208/20

17/2017/20

4/20 10/20 20/204/20 10/20 20/20

4/204.20

17/2017/20

20/2020/20

Die Ergebnisse zeigen die deutliche abführende Wirkung, des erfindungsgemäßen· Laxativum, die sich in einer Zunahme der Stuhlentleerung und einer beträchtlichen Erhöhung der Anzahl der weichen Päkallenkügeichen im Vergleich zu den har ten Päkalienkügelchen äußerteThe results show the marked laxative effect of the laxative according to the invention, which was expressed in an increase in defecation and a considerable increase in the number of soft Päkallenkügeichen compared to the hard Päkalienkügelchen

Schließlich wurde bei einer Überprüfung der choleretisehen Wirkung des erfindungsgemäßen Laxativum praktisch . ' keine bedeutsame Wirkung festgestellt, woraus geschlossen wird j daß das erfindungsgemäße Produkt keine chloleretische. Wirkung besitzt«,Finally, a review of the choleretic effect of the laxative according to the invention became practical. No significant effect is found, from which it is concluded that the product according to the invention does not have chololeretic properties. Has effect «,

Die tägliche Nahrungsaufnahme wurde ebenfalls untersucht; es wurde dabei praktisch keine Veränderung festgestellteDaily food intake was also studied; there was virtually no change

Bei einem Diuresetest wurde eine Verminderung der Hieren-Sekretion beobachtet, die mit der 'Erhöhung der enteralen Plüssigkeitsausscheidung zusammenzuhängen scheint.In a diuresis test, a reduction in heme secretion was observed, which appears to be related to the increase in enteral blood excretion.

Das in Dosen von 1_s0 und 2_?0 g/kg an männliche Ratten von 280 g Körpergewicht verabreichte Produkt ergab keine merklichen Veränderungen des arteriellen Blutdrucks und der Herztätigkeit«. Auch.wurden keine entzündlichen Veränderungen im Magen-Darm-Bereich festgestellte That in doses of 1 _s 0 and 2 _? 0 g / kg of product administered to male rats of 280 g body weight showed no marked changes in the arterial blood pressure and the heart activity ". Also, no inflammatory changes in the gastrointestinal area were noted

Zusammenfassend läßt sich'an Hand der Untersuchungsergebnisse feststellen, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung eine außerordentlich niedrige Toxizität besitzt_$ die soIn summary notice sich'an hand the investigation results indicate that the composition of the invention has an extremely low toxicity _$ so

£ ο i L *J Ό ^ ₅₈ £ ο i L * J Ό ^ ₅₈

- se -- se -

gering ist, daß eine in vivo Messung der DL,-Q-Werte scheitert 5 da selbst das Hundertfache der für den menschlichen Gebrauch empfohlenen Dosis von den Versuchstieren noch gut vertragen wird«it is minor that an in vivo measurement of the DL, -Q values fails 5 since even the hundredfold recommended dose for human use is still well tolerated by the experimental animals «

Toxische Wirkungen oder Unverträglichkeiten wurden nicht beobachtet, sondern lediglich die.gewünschte abführende Wirkung, d. h», die pharmakologische Haupteigenschaft. Ferner wurden keine entzündlichen Veränderungen im Magen-Darm-Bereich der Tiere festgestellt, die mit einer hohen Dosis des Laxativum behandelt oder einer Langzeitbehandlung mit demselben unterworfen worden waren. Dies'wird als überraschend betrachtet, da häufig entzündliche Veränderungen bei Tieren beobachtet werden, die Abführmittel erhalten haben«Toxic effects or intolerances were not observed but only the desired laxative effect, i. h », the main pharmacological property. Further, no inflammatory changes were detected in the gastrointestinal tract of animals treated with or subjected to long-term treatment with a high dose of laxative. This is considered surprising, since inflammatory changes are often observed in animals that have been given laxatives. "

Bei trächtigen Tieren führt die Verabreichung des erfindungsgemäßen Laxativum zu keinerlei Veränderungen in der • normalen Entwicklung der Föten, deren Anzahl, Gewicht und Erscheinungsbild völlig mit den entsprechenden Daten und Befunden der Kontrolltiere übereinstimmten.In pregnant animals administration of the laxatives according to the invention does not lead to any changes in the normal development of the fetuses, the number, weight and appearance of which correspond completely to the corresponding data and findings of the control animals.

Die abführende Wirkung des Mittels zeigt sich 3 bis 4 Stunden nach der Verabreichung an die Versuchstiere« Sie ist direkt dosisabhängig und äußert sich in einer Beschleunigung der Durchgangszeit des Darminhalts sowie einer Vermehrung und Erweichung der Stühle»The laxative effect of the remedy appears 3 to 4 hours after the administration to the test animals "It is directly dose-dependent and manifests itself in an acceleration of the transit time of the intestinal contents as well as an increase and softening of the stools"

Diuresetests bei behandelten Tieren ergaben eine Verminderung der Harnausscheidung, die mit der Zunahme der en- ^ teralen Flüssigkeitsausscheidung zusammenhängen kann» Es wurden, keine Veränderungen .der Gallenabsonderung, der Funktion der glatten Muskulatur, des artierellen Blutdrucks, oder der Herztätigkeit" festgestellt«, Die tägliche Nahrungsaufnahme wurde ebenfalls nicht durch die Verabreichung des erfindungsgemäßen Laxativum beeinflußte Diuresis tests in treated animals showed a reduction in urinary excretion, which may be related to the increase in the rate of fluid excretion. No changes in bile secretion, smooth muscle function, articular blood pressure, or cardiac activity were noted Daily feeding was also not affected by the administration of the laxative according to the invention

Claims (1)

&% ψ*&% ψ * 58 711/1258 711/12 Verfahren zur Herstellung eines'Abführmittels auf der Basis von PlantagOsamen und Sennafrüchten, -gekennzeichnet dadurch, daß man die gesondert vermählenen Plantagosamen und Sennafrüehte trocken"vermischt,, die Mischung mit möglichst .wenig Wasser rasch' und gleichmäßig"anteigt, die angeteigte Mischung granuliert und auf einen Restfeuchtegehalt von maximal 3₅5 Gew_e-% Wasser trocknet und das getrocknete Granulat abschließend dragiert»A process for the preparation of a PlantagOsamen and Senna-based laxative characterized by dry-blending the separately-planted plantago seeds and senna seeds, rapidly and evenly adding the mixture to as little water as possible, granulating the mixture in solution and dry% of water and sugar-coated the dried granules finally "- to a residual moisture content of at most 3 ₅ 5 wt _e 2_e Verfahren nach Punkt 1_S gekennzeichnet dadurch, daß der Wassergehalt der angeteigten Masse 30 bis 40 Gew,-%, bezogen auf. die feuchte Gesamtmasse, ausmacht«2 _e method according to item 1 _S, characterized in that the water content of the added mass 30 to 40 wt, based on. the total wet mass, makes up « 3c Verfahren nach Punkt 1 oder 2_t gekennzeichnet dadurch, daß das Anteigen unter stetigem Zusammenführen relativ kleiner Mengen an Mahlproduktmischung und ?/asser in mehreren hintereinander geschalteten Mischstufen in mehreren Schneckenmischern erfolgt»3c process according to item 1 or 2 _t, characterized in that the pasting takes place with continuous mixing of relatively small amounts of ground product mixture and water in several mixing stages connected in series in a plurality of screw mixers » 4ο Verfahren nach einem der Punkte 1' bis 4? gekennzeichnet dadurch, daß die Granulation in .einer Strangpresse mit großem D-Verhältnis und einem separat steuerbaren Hackmesser am Ausgang der"Presse erfolgte4o procedure according to one of the items 1 'to 4? characterized in that the granulation in .An extruder with a high D ratio and a separately controllable cleaver at the output of the "press was done 5β Verfahren nach einem der Punkte 1 bis' 4_S gekennzeichnet dadurch, daß die Granulation bei etwa- 50 atü und auf Teilchengrößen im Bereich von etwa 2 bis 2,5 ram erfolgt«,5β Method according to one of the items 1 to 4 _S, characterized in that the granulation takes place at about 50 atm and particle sizes in the range from about 2 to 2.5 ram. 6_e Verfahren nach einem der vorangehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß das Granulat etwa 0_s5 Stunden in einer Wirbelschicht im Luftstrom getrocknet wird«6 _e method according to one of the preceding points, characterized in that the granules are dried for about 0 _s in a fluidized bed for 5 hours in a stream of air « 58 711/1258 711/12 7* Verfahren nach einem der vorangehenden Punkte, gekenn-, .zeichnet dadurch, daß die Plantagosamen und Sennafrüchte gesondert.auf eine Korngrößenverteilung mit etwa7 * Method according to one of the preceding points, characterized in that the plantago seeds and senna fruits separate to a particle size distribution of about 99 % feiner als 500 um99 % finer than 500 μm 85 % feiner als 400 um85 % finer than 400 μm 50 % feiner als 200 um
vermählen werden*50% finer than 200 μm
to be married * 8» Verfahren nach einem der vorangehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß die vermahlenen Plantagosamen (I) und Sennafrüchte (II) im Mischungsverhältnis von etwa 4 bis 5 : 1 (I ' II) vermischt werden_e 8 »method according to any of the preceding points, characterized in that the ground plantago seed (I) and Sennafrüchte (II) in a mixing ratio of about 4 to 5, characterized: 1 are mixed (I 'II) _e 9» Verfahren nach einem der vorangehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß der Sennosidgehalt der Sennafrüchte vor dem Vermählen durch Mischen unterschiedlicher Partien auf einen Standardwert-im Bereich von
2jO - 2 ,.5 Gew.-%,vvorzugsweise von 2,2 Gevu-% eingestellt wird.Method according to one of the preceding points, characterized in that the sennoside content of the senna fruits before grinding is adjusted to a standard value in the range of
2jO - 2, .5 Gew. -%, v is preferably adjusted by 2.2 Gevu% . 10« Verfahren nach einem der vorangehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß das Vermischen der Mahlprodukte unter Zusatz von vermahlenen Plantagosamenschalen insbesondere in Mengen von etwa- 3 bis 4 Gew.-% der Mischung erfolgt«,Method according to one of the preceding points, characterized in that the mixing of the ground products with the addition of ground plantago seed husks takes place in particular in quantities of about 3 to 4% by weight of the mixture. * Verfahren nach einem der vorangehenden Punkte, gekennzeichnet dadurch, daß die angeteigte Masse in der Strangpresse vor dem Extrudieren 1 bis 2 Stunden abgelagert wird. ' . ·Method according to one of the preceding points, characterized in that the added mass in the extruder is deposited for 1 to 2 hours prior to extrusion. '. ·