DD157192A1 - Verfahren zur synthese von 2-funktionalisierten 4-alkylthio-6-amino-pyrimidin-5-carbonitrilen - Google Patents

Abstract

Bei den Vertretern dieser Substanzklasse handelt es sich um potentielle Pharmazeutika, die ausserdem auch fuer den Pflanzenschutz von Interesse sein koennen. Die funktionellen Gruppen machen darueber hinaus eine Nutzung fuer die Synthese weiterer interessanter Substanzklassen denkbar. Die Erfindung umgeht die bereits bekannten Verfahren zur Synthese analog aufgebauter Pyrimidinderivate und fuehrt durch die Nutzung billiger Ausgangsprodukte in ein oekonomisch ueberlegenes Verfahren.Ziel der Erfindung ist es,die bisher nicht bekannten Vertreter dieser Substanzklasse durch ein neues,leicht zu realisierendes Verfahren zugaenglich zumachen. Die Aufgabe wird dadurch geloest, dass substittuierte Guanyl-imido-dithiokohlensaeurediester mit Salzen des Malodinitrils und nachfolgend mit Halogeniden in Alkohol bzw. DMF oder DMF/Wasser drucklos bei 20 Grad C bis 120 Grad C zur Reaktion gebracht werden. Zur Isolierung der Reaktionsprodukte wird die Reaktionsloesung in Wasser gegossen.

Description

Verfahren zur Synthese von 2-funktionalisierten 4-Älkylthio-6-amino«pyrimidin«5~carT5onitrilen

Anwendungsgebiet der Erfindung

ρ iHIHUPi I Hi MIiWIaJJIiHl I Ml·.*' ^-I. ιιΤΓ J_i n 11ι ιΓ iwiilh.^Iiii''^ — ' ρ|ρβγι ιΓ'κιιΐίΒιιι ίΜΐ—ιι-<~ιι IWnim.Mi ι HIi^HiB ιιι ιρΓΓτί -

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von 2-funk·» tionalisierten 4-Alkylthio«6-araino-pyrimidin«»5~carbonitrilen« Die besondere Bedeutung des Pyrimidine und seiner Derivate als zentraler Bestandteil in zahlreichen Naturprodukten und im Zwischenstoffwechsel ist hinreichend bekannte Als wirksame Bestandteile besitzen Pyriinidinderivate in vielen Pharmazeutika großes Interessec Durch die Funktionalisierung in der 2-Position und die Enaminonitril-Gruppe gewinnen die Derivate der Pyrimidin«-5~carbonitrile zusätzliches präparatives Interesse»

Die Substanzklasse der 2-funktionalisierten 4-Alkylthio«6-ami·» no-pyrimidin-5-carbonitrile mit entsprechendem Substituentenmuster^wurde bisher nicht in der Patent« und Fachliteratur beschrieben«, Bekannt sind 3*edoch eine Reihe von Verfahren, die die Synthese ähnlicher Strukturen ermöglichen, bzw« die eine Synthese der von uns gefundenen Substanzklasse denkbar erscheinen lassen, ohne die präparativen Schwierigkeiten zu kai-» kulleren·. So wurden von G.E. Treves (DE-OS 2738653 vom 26_e8_e77 und GB-Pat. 1548348 vom 30*6*77) die Chloratome im 2,4,6-Trichlorpyrimidin-5-C8,rbonitril--;stuf env/eise durch Amine und Aiko«

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liolate substituiert*. Ein anderes bekanntes Syntheseverfahren ist die Umsetzung .von Guanidinen mit /S-Ke toe stern (DE-OS 1795772 vom 23*3*67 und 206084.6 vom 10.12.70). Es liefert Hydroxypyrimidine,-die nach Chlorierung entsprechende Chlbrpyrimidine ergeben» Zu analogen Pyriinidinüerivaten, in denen jedoch eine Funktionalisierung der 2-Position nicht möglich.ist, gelangt man durch Umsatz verschiedener Amidinsysterne mit 2~ Cyano-3fr3~bisHnethylthio-acrylsaur.enitril (R₀ Evers, Z.Cfceni. 19, 250 (1979) und H, Käst, Universität Stuttgart, Dissertation 1966)c Das erfindungsgemäße Verfahren schafft einen völlig neuen Zugang zu der nicht bekannten Klasse der 2~funktio= nalisierten ^Alkylthlo-S-eanino-pyrimidin-S-c'arbonitrile unter Umgehung aller bekannten Verfahrene

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde_f durch ein geeignetes Verfahren die Substanzklasse der bisher nicht bekannten 2*funktionalisierten 4-Alky1thio~6«amino«pyrimidin« 5-c arbonitri1e zugänglicii ku machen© Unter Umgehung aller bekannten Verfahren, die za Pyriraidinde'rivaten mit ähnlichem Substituenteiimuster führerij soll mit Hilfe einer ökonomisch sehr interessanten Synthesevariante eine Vielzahl von Vertretern dieser neuen Sabstanzklasse mit unterschiedlichstem Substituentenmuster aus 'billigen, technisch leicht zugänglichen Ausgangsstoffen geschaffen werden©

Die Aufgabe wird dadurch gelöst_s daß substituierte Guanyl·» imido-»dithiokohlensäurediester der Pormel 1_S .in der J. für ei-

1 "~ ne Nitro- oder Cyanogruppe und R für einen verzweigten oder unverzweigten, substituierten oder unsubstitulierten Alkylrest, vorzugsweise mit 1 bis. 4 C-Atomen, bzw. substituierte oder unsubstituierte Benzylreste stehen, mit Salzen des laalodinitrils der Formel 2_f in der Me ein Alkalimetall ist, und nach» 'folgend mit Halogeniden der Pormel 4? in der Y¹ für ein beliebiges Halogen und R für verzweigte oder unverzweigte, substitu;Lerte oder unsubstituierte Alkylreste, bzw_e substituierte

oder unsubstituierte Benzylreste stehen, au den Titelvertindungen, der Formel j? ₉ in der R^! ₉ E. und X obige Bedeutung haben₈ umgesetzt werden_e Die als Zwischenverbindungen auftretenden

Salze der Pyriniidinderivate der Formel £$ in der Me, X und R obige Bedeutung habeη_s können bedarfsweise isoliert oder in ei» nor Bintopfreaktion direkt dim Finalprodukt umgesetzt v/erden«.

Es wird unter Normaldruck bei Temperaturen von 20 C bis 12O⁰C in Alkoholen, vorzugsweise mit 1 bis 4 G-Atomen, bzw»

oder DMP/V/as.ser oder in anderen polaren Lösungsmitteln mit entsprechendem Siedebereich gearbeitete Die Reaktionsprodukte .fallen bereits nach wenigen Minuten kristallin an, bz\v_e werden durch Eingießen der Reaktionslösung in Wasser gewonneile Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus DLIP/Ethanol« Der Vorteil der Erfindung ist die direkte ₉ drucklose Synthese bei Temperaturen von 2O⁰C bis 12O°G_S vorisugsweise aber bei 3O⁰C bis 50°C_f einer großen Zahl unterschiedlichst substituierter Pyrimidinderivate aus einfachen Ausgangsverbindungen unter Umgehung der ökonomisch aufwendigen halogenierten Pyrimiöincarbonitrile« . .

Die Erfindung wird, an iiusfUlunmgsbeispielen erläutert, ohne darauf beschränkt au sein»

Au sführungsbeispiel

c IJatriumsal 'L de s 6~ Amino«4-me thyl thio-2-nitr amino-»pyrimidine 5»carbonitrils ' · -

Zu .einer gerührten Lösung Yon O5,02 Mol ITatriumethylat in 3'0 ml absolutem Alkohol fügt man nacheinander Og, 02 Mol IJaIodinitril und 0_?02 Mol l^lfitroguanyl-imido-'dithiOkohlensaure«' dimethylester« Die· Lösung wird 4 Stunden bei 50⁰C gerührt und nach dem Abkühlen des Reaktionsgemische^ abgesaugt und über Kaliumchlorid getrocknet«, Einengen der Mutterlauge liefert ^weiteres verunreinigtes Produkt« Mr die weiteren

!linsetzurren ißt die Reinheit ausreichende

Pr? 300⁰C ($ Ausbeute: 42,4 % d.Th·

2_e Eatx-lnmsalz des 6«Airdno«2™oyananiino--4~inetnylthio«pyrimidin~ 5»carbonitrils .

Analog Beispiel 1 v/erden 0_?02 Mol Malodinitril und 0^02 Mol IT-Gyanogiianjrl-imido-dithiokohlensaurediraethjrlester in Ge~ genwart von Oj 02 Mol ITa träume thy la t umgesetzt und die Lösung aufgearbeitete Pp,i 300⁰C (Ze) Ausbeute: 70*2 % deTh.

©' β-Amino-4-me thylthio»2-nitramino«pyrimidine5^carbinitril

0j02 Mol des unter Beispiel 1 synthetisierten Hatrivansalses v/erden in der minimalen Menge V/asser gelöst, und tropf env/ei~ se mit 1 η Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion versetzt« Das ausfallende Produkt wird abgesaugt und aus DIiIF/Ethanol umkristallisiert* Pp_ei 189⁰C (Z·)- Ausbeute σ 85*0 % d.Tli.

e ö-Amino- 2«.cyanamino-4-Bie thyl thio-pyr imi din™ 5-c arboni tr il

.0_s02 Mol des unter Beispiel 2 dargestellten ITatriumsalzes v/erden analog Beispiel 3 umgesetzte

Fp_Äj 220⁰G (Z.) Ausbeute? 72 _s 4 % d.O^n.,

5« 6-Amino-2- (librae thy l~ni tramino )«-4~me thyl thio« pjTimi din- 5~ carbonitril

' 0_f02 Mol des unter Beispiel 1 dargestellten ITatriumsalzes werden in 80 ml DMP gelost und unter Rühren tropfenweise mit Methyliodid versetzte Nach Abklingen der schwach exo-

thermen Reaktion rülirt man'noch eine Stunde bei Raumtemperatur β Man gießt die Reaktionslösung in V/asser, saugt das kristalline Produkt ab und kristallisiert aus Ethanol um«. Fp·: 159-6O°C -Ausbeute! 77»4% d»

6e 6« Amino« 2«= (iF-methyl-nitramino )«=»4"*fti£tb.ylthio-pyrimidin-5« carbonitril · · .

Zu der unter Beispiel 1 dargestellten alkoholischen Suspension des Hatriumsalzes tropft man direkt bei 25⁰G 0,02 Mol Methyliodid und rührt anschließend acht Stunden bei 30⁰C₄, Die erhaltene Suspension wird in V/asser gegossen^ das kristalline Produkt abgesaugt und aus Ethanol umkristallisiert« Pp*ι 159-6O°C . Ausbeute? 54,8 % d.Th.

7* 6-Amino«2-(lT~me thyl-cyanamino)«4-»methylthio~pyrimidine5-cai^bonitril ' .

0_e02 Mol des unter Beispiel 2 dargestellten Katriumsalzes werden analog Beispiel 5 mit 0,02 Mol Methyliodid umgesetzt und aufgearbeitet« Pp_ej 247-49°C Ausbeute·. 83_P5 % d«>Tlu

8_e 6-Amino·™2«(N-benzyl-cyanamino )-4~methylthio~pyrimidin-5-carbonitril

0_$02 Mol des unter Beispiel 2 dargestellten Natriumsalzes . v/erden mit O₅ 02 Mol Benzyl Chlorid in 80 ml WIiP 3 Stunden bei 40⁰C gerührte Die Lösung wird nach dein Abkühlen in Eisv/asser gegossen und das kristalline Reaktionsprodukt abgesaugte Zur Reinigung kristallisiert man aus Ethanol um_e Fp*ί 204-06⁰C Ausbeute? 61,6 % d₀Th_e

Se 6«-Araino-2-(H-benzyl-nitramino)-4«™niethylthio-»pyrini.idin«-5^t" carbonitril

Ojo2 Mol des unter Beispiel 1 dargestellten latriumsalzes werden in 80 mi DMP gelöst und mit 0_$02 Mol Benzylohlorid versetzte Nach, der schwach exothermen Reaktion rührt man weitere 3 Stunden bei 30⁰C₆ Man gießt die Eeaktionslösung in Biswasser und saugt das. kristalline Produkt ab_e Zur weiteren Reinigung wird das Rohprodukt aus DMP/Ethanol umkristallisierte Pp,s 138-40⁰C Ausbeute: 43,8 % d₀Ttu .

Claims (2)

Erfindungsanspruch ' .

1» Verfahren zur Synthese von 2«funktionalisierten 4-Alkylthio» ö-araino^pyrimidin-S^carbonitrilen der Pormel j?_s in der X für ^;eine Hitro·» oder Cyanogruppe« R für eine substituierte oder unsubstituierte, verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, Id&Nc. einen substituierten oder unsubstitu-

2'
ierten" Benzylrest und R" für Wasserstoff oder einen verzv/eig- ten oder unverzweigten₉ substituierten oder unsubstituierten Alkylrest, vorzugsweise mit.1 bis 4 C-Atomen, bzw_e für einen substituierten oder unsubstituierten Benzylrest stehen_? dadurch gekennzeichnetj daß Guanyl-imido-dithiokohlensäurediester der Formel J_-5 in der X und R obige Bedeutung haben, mit Salzen des Malodinitrils der Formel J2_? in der Me einem.Alkalimetall entsprichty zu den Salzen der Pyrimidine der Formel J3, in der Me _f X und R- obige Bedeutung haben, umgesetzt werden und diese mit Halogeniden der Formel 4_S in der Y für ein beliebiges Halogen steht und R obige Bedeutung hat, umgesetzt werden«,

'WI'«" Verfahren nach Punkt 1©$ dadurch gekennzeichnet₅ daß die Pyrimidine der Formel 3,, in der Me, X und R obige Bedeutung hat, nach Abtrennung oder direkt ohne Isolierung mit Halogeniden der Formel 4, in der Y für ein beliebiges Halogen steht

und R obige Bedeutung hat, zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden* ' ·

Verfahren nach Punkt 1«., dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen drucklos bei Temperaturen von 20 ⁰C bis 120 ⁰C, vorzugsweise bei 20 ⁰C bis 50 ⁰C₅ in Alkoholen mit 1 bis 4 C-Atoraen bzw» in DMF bzw« in DMF/Wasser durchgeführt werden*