DD150745A5

DD150745A5 - Verfahren zur herstellung von tetrahydro-2h-benzo[c]pyrrolen

Info

Publication number: DD150745A5
Application number: DD79220466A
Authority: DD
Inventors: Nicholas J Bach; Edmund C Kornfeld
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-01-22
Filing date: 1979-06-29
Publication date: 1981-09-16
Also published as: DK155600B; AU525367B2; IE791208L; ES482083A1; DK155600C; CA1105473A; AR227134A1; AU4844279A; ZA793242B; DK268179A; FR2446817A1; NZ190831A; RO77806A; EP0014792A1; CH643244A5; LU81438A1; GB2121029B; IL57664A0; ES8104224A1; FI792045A

Abstract

Diese Verbindungen stellen wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von dl-4,5,6,7-Tetrahydro-2H-benzo&c!pyrrolen, die als Dopamin-Agonisten zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und als Prolactininhibitoren geeignet sind, dar. Zur Herstellung von beispielsweise dl-5-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo&c!pyrrol werden zunaechst Acetamidocyclohexanon, Dimethylacetat von Dimethyformamid, Triethylamin und Benzol zu dl-4-Acetamido-2-dimethylaminomethylencyclohexanon umgesetzt. Diese Verbindung wird mit Kaliumglycinat unter einer Stickstoffatmosphaere zum Sieden unter Rueckflusz erwaermt, anschlieszend abgekuehlt, mit Ether verduennt und filtriert. Der Filterrueckstand wird mit Essigsaeureanhydrid unter Stickstoffatmosphaere zum Sieden unter Rueckflusz erwaermt, wobei man die gewuenschte Verbindung erhaelt.

Description

-ι- 2 20 A6

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-2H-benzo/c/-

pyrrolen

Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-2H-benzo/£/pyrrolen der allgemeinen Formel I

97 S?

worin bedeuten:

0 R¹ H oder R³-C;

0 Am NH₂ oder NH-C-R³;

R Methyl, Ethyl oder n-Propyl;

1 3 "

wobei R eine andere Bedeutung als R -C hat, wenn Am NH-bedeutet, und der Säureadditionssalze der Verbindungen, in deren Formel Am NH_ bedeutet.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Es sind bereits die verschiedensten Verbindungen bekannt, die sich aufgrund ihrer besonderen Wirksamkeit als Dopamin-Agonisten zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und als Prolactxninhibxtoren eignen. Die Wirksamkeit dieser bekannten Substanzen ist jedoch noch immer verbesserungsbedürftig.

Die DD-PS (Patentanmeldung AP C 07 D/213 988)

betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten dl— 4,5,6,7-Tetrahydro-2H-benzo/c/pyrrolen der allgemeinen Formel IA

-Am

ΐ ί

f\ / IA ,

-β

worin bedeuten:

1 2

R H oder einen der Reste R , Am N(R²)₂ und

*- 3 —

R Allyl, Methyl, Ethyl oder n-Propyl,

wobei die Reste R untereinander gleich oder voneinander

verschieden sein können.

Diese Verbindungen der Formel IA sind gegenüber den sonstigen bekannten Verbindungen Wirkstoffe mit besonders überlegener Wirksamkeit bei ihrem Einsatz als Dopamin-Agonisten zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und als Prolactininhibitoren.

Zu ihrer Herstellung wird eine dl-5-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/pyrrolen-Verbindung der Formel IV

I ϊ

-NHs

JLj

mit einem Aldehyd umgesetzt, worauf mit einem Metallhydrid reduziert wird, oder mit einem Alkylhalogenid und dann einem Acylhalogenid umgesetzt, worauf mit einem Metallhydrid reduziert wird ,und wobei die,erhaltenen Verbindungen,

1 2 ^r

in deren Formel R H und Am N(R ) bedeutet, gegebenenfalls mit einem Alkylhalogenid und einer Base umgesetzt und die Verbindungen, in d bedeuten, gewonnen werden.

12 2

und die Verbindungen, in deren Formel R R und Am N(R )_

Wie ersichtlich, verläuft das soeben gezeigte Verfahren über Zwischenprodukte, die der eingangs genannten Formel I entsprechen. Diesen Zwischenprodukten kommt somit eine Schlüsselstellung zur Herstellung der pharmazeutisch besonders interessanten Verbindungen der oben angeführten allgemeinen Formel IA zu, wobei sich aus diesen Zwischenproduk-

ten zudem auch noch andere neue Verbindungen herstellen lassen.

Ziel der Erfindung:

Infolge der aufgezeigten Schlüsselstellung der soeben erwähnten Zwischenprodukte, die der eingangs genannten Formel I entsprechen, liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, ein neues Verfahren zu schaffen, durch das sich diese Verbindungen in einfacher und wirtschaftlich besonders interessanter Weise herstellen lassen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die obige Aufgabe wird erfindungsgemäß nun durch ein Verfahren zur Herstellung von als Zwischenprodukte dienenden Tetrahydro-2H-benzo/c/pyrrolen der angegebenen allgemeinen Formel I gelöst, das dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(A) f N=CH-N(CHs)₃

L-CO-R³

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Natriumglycinat umgesetzt, anschließend eine Ringschlußreaktion in Gegenwart von Essigsäureanhydrid durchgeführt und die ge-

" 3

bildete Verbindung, in deren Formel IA Am NH-C-R und

1 3 "

R R-C bedeutet, mit Base umgesetzt und die Verbindung,

in deren Formel IA Am NH_ und R H bedeuten, gewonnen wird, oder daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III

t \-NH-CO-R³

III

e-COOH

worm R dxe oben angegebene Bedeutung hat, mit Kupferpulver in Gegenwart von Chinolin umgesetzt, die gebildete Ver-

"31 bindung, in deren Formel I Am NH-C-R und R K bedeuten, einer basischen Hydrolyse unterworfen und die gebildete Verbindung, in deren Formel I Am NH_ und R H bedeuten, gewonnen wird,

und daß man die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel I, bei denen Am für NH„ steht, gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in übliche Säureadditionssalze überführt.

Zu den pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I gehören Salze mit nichttoxischen anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoff säure, salpetriger Säure und phosphoriger Säure sowie Salze mit nichttoxischen organischen Säuren, wie aliphatischen Mono- und Dicarbonsäuren, phenylsubstituierten Alkansäuren, Hydroxyalkanmono- und -dicarbonsäuren, aromatischen Säuren und aliphatischen und aromatischen Sulfonsäuren. Bei solchen pharmazeutisch annehmbaren Salzen handelt es sich somit u.a. um Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Nitrate, Phosphate, Monohydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Chloride, Bromide,

Iodide, Fluoride, Acetate, Propionate, Decanoate, Caprylate, Acrylate, Formiate, Isobutyrate, Caprate, Heptanoate, Propiolate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Sebacate, Fumarate, Maleate, Mandelate, Butin-1,4-dioate, Hexin-1,6-dioate, Benzoate, Chlorbenzoate, Methylbenzoate, Dinitrobenzoate, Hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, Phthalate, Terephthalate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate, Chlorbenzolsulfonate, Xylolsulfonate, Phenylacetate, Phenylpropionate, Phenylbutyrate, Citrate, Lactäte, ß-Hydroxybutyrate, Glycollate, Malate, Tartrate, Methansulfonate, Propansulfonate, Naphthalin-1-fulfonate und Naphthalin-2-sulfonate.

Die Säureadditionssalze sind jedoch nicht auf solche mit nichttoxischen Anionen beschränkt, da ihre Verwendung zur Isolierung und Reinigung dieser Zwischenprodukte ihr Hauptverwendungszweck ist.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich sowohl als 4,5, 6,7-Tetrahydro-2H-benzo_/c/-pyrrole als auch anders als 4,5,6,7-Tetrahydroisoindole bezeichnen.

Durch einen Substituenten an C-5 im Benzo/c/pyrrol- oder Isoindolring wird ein Asymmetriezentrum in diese Moleküle eingeführt. Die Verbindungen der Formel I umfassen somit zwei optische Isomere, die als dl-Paar oder Racemat vorliegen. Die Spaltung eines dl-Paars der Formel I in seine optischen Antipoden kann nach allgemein bekannten Arbeitsweisen durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel I, die eine Aminogruppe (Am) an C-5 im Tetrahydro-2H-benzo_/c/pyrrol-Ringsystem enthalten, können, ausgehend von 4-Acetamidocyclohexanon, durch wenigstens zwei verschiedene Arbeitsweisen hergestellt werden. Die erste davon ist im folgenden Reaktionsschema I veranschaulicht:

ff

H-CO-R¹·

• Reaktionsschema I

|=CH-N(CH₃)₂

NH-CC-R⁰

Natriumoder Kaliumglycinat

(CH₃CO)sO

/V

J ¹J

f-NHs

NaCNBH₃

NaOH

Base

HCHO . oder CH₃CHOoder CH3CH2CHO oder CHs=CH-CHO Y-NH-CO-CH₃

CO-

y\y

N (R²)

R²X -N (R²) s

HN-

R²-N

/V'

11

Wie in dem Reaktionsschema I dargestellt, wird nach der Arbeitsweise von Fräser und Swingle, Can. J. ehem., 48, 2065 (1970) hergestelltes 4-Acetamidocyclohexanon mit dem Dimethylacetal von Dimethylformamid zu 2-Dimethylaminomethylen-4-acetamidocyclohexanon umgesetzt. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit Natriumglycinat und anschließende Ringschlußreaktion in Gegenwart von Essigsäureanhydrid wird, wenn R Methyl bedeutet, dl-2-Acetyl-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/-pyrrol erhalten. Die Behandlung der letztgenannten Verbindung mit einer Base führt zu dl-5-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/-pyrrol . Diese Verbindung kann durch reduktive Alkylierung, d. h. Umsetzung mit einem Aldehyd (Formaldehyd, Acetaldehyd, Acrolein oder Propionaldehyd) in Gegenwart eines Metallhydrids als Reduktionsmittel, wie Natriumcyanborhydrid, an der Aminogruppe an C-5 bevorzugt alkyliert werden. Die dialkylierte Verbindung, beispielsweise dl-5-Di(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/pyrrol kann unter basischen Bedin-

2 gungen unter Verwendung eines Alkylhalogenids R X (z.B.

Methyliodid, Allylchlorid oder Ethylbromid) auch am Stickstoff des Pyrrolrings alkyliert werden, wodurch ein dl-2-(C₁-Co-Alkyl- oder -Allyl)-5-disubstituiertes-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/-pyrrol erhalten wird.

Außer der oben erörterten reduktiven Alkylierung

können auch andere Verfahren der Alkylierung der Aminogruppe an C-5 angewandt werden. Beispielsweise führt die direkte Alkylierung mit einem Alkylhalogeriid, insbesondere einem Iodid, und anschließende Umsetzung des so gebildeten sekundären Amins mit einem Acylhalogenid, wie Acetylchlorid oder Crotylchlorid, mit nachfolgender erneuter Reduktion mit einem Metallhydrid als Reduktionsmittel, wie Lithiumaluminiuiuhydrid oder Diboran zu einer 5-Dialkylaminoverbindung. Diese

Arbeitsweise eignet sich besonders gut für die Herstellung von unsymmetrisch substituierten Aminogruppen an C-5.

Für die Herstellung der Verbindungen der Formel I steht auch noch eirf zweites Syntheseverfahren zur Verfügung, das durch das folgende Reaktionsschema II veranschaulicht wird:

220466

Reaktionsschema II

NH-CO-F

CH(OC₂Hs)₃

saurer Katalysator

CH₃OCO-* HN-

-NH-CO-R³ , Zn

Jl -\ HOAc

-•-COOCH3

Base

f Y-NH-CO-R³

.ο *

.HOOC-t^ \' Cu-Pulver

HN

-COOH

Chinolin CH₃OCO.

QC₂Hs

f!lH

¹H-CO-R"

COOCH₃

OOCHs

-NH-CO-R³

/ ^XCOOCH₃

HN

? t-NH-CO-R³

L I

ise

HN-

-NHs

Wie aus dem Rektionsschema II ersichtlich, wird das gleiche Ausgangsmaterial, 4-Acylamidocyclohexanon, wie nach Reaktionsschema I, verwendet. Die Umsetzung dieses Ausgangsmaterials mit Ethylorthoformiat in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure, ergibt einen Enolether, nämlich 4-Acetamido-1-ethoxycyclohexen. Die Umsetzung dieses Derivats mit 1,2,4, 5-Tetrazindicarbonsäuredirnethylester /hergestellt nach Sauer et al. Chem. Ber., 98, 1435 (1965j_/ führt zu einem Pyridazxndicarbonsäureester. Die Reduktion dieses Diesters mit Zink in Essigsäure oder einem anderen geeigneten Metall-Säure-Reduktionssystem verursacht eine Ringverengung unter Bildung von dl-1,3-Dicarbomethoxy-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c_/pyrrol. Selektive Hydrolyse des Diesters mit Base führt zu der entsprechenden Dicarbonsäure , die bei der Decarboxylierung mit Kupferpulver in Gegenwart von Chinolin dl-5-Acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/pyrrol ergibt. Die Hydrolyse der Acylgruppe unter basischen Bedingungen führt zu dem freien Amin dl-5-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c_/pyrrol_t

Außer der Acetylgruppe können in dem als Ausgangsmaterial verwendeten 4-Acylamidocyclohexanon auch andere Acylschutzgruppen vorliegen, zum Beispiel Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Benzoyl, Dinitrobenzoyl und Phenylacetyl.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel A Herstellung von dl-5-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/pyrrol

15,5 g 4-Acetamidocyclohexanon ^/hergestellt nach Fräser und Swingle, Can. J. Chem., 48, 2065 (197Oj_/, 80 g des Dimethylacetals von Dimethylformamid, 1,5 ml Triethylamin und 500 ml Benzol werden miteinander vermischt. Das Benzol wird in 1,5 Stunden bis zu einer Verminderung des Volumens auf etwa die Hälfte abdestilliert. Nach Zugabe von 250 ml Benzol wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bis kurz unterhalb des Siedepunkts von Benzol erwärmt, worauf erneut bis etwa zur Hälfte des Volumens eingeengt wird (250 ml). Diese Arbeitsweise wird noch einmal wiederholt, wobei jedoch das Volumen auf ein Drittel des ursprünglichen Volumens eingeengt wird (167 ml). Nach Abkühlen und Filtrieren des Reaktionsgemisches werden als Filterrückstand 6,45 g des bei der Umsetzung gebildeten dl-^-Acetamido^-dimethylaminomethylencyclohexanons erhalten. Der durch Eindampfen des FiItrats zur Trockne erhaltene Rückstand wird in Chloroform gelöst und an 200 g Florisil unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Anteilen Methanol (0 bis 5 %) als Elutionsmittel chromatographiert. Dadurch erhält man weiteres dl-4-Acetamido-2-dimethylaminomethylencyclohexanon vom F. = 132 bis 133 ⁰C (aus Benzol) in einer Ausbeute von 5,55 g; Gesamtausbeute 12 g.

Analyse:

berechnet: C 62,83; H 8,63; N 13,32; gefunden: C 63,07; H 8,38; N 13,12.

Durch Umsetzung von 9 g Glycin mit 6,7 g Kaliumhydroxid in 400 ml wasserfreiem Ethanol wird Kaliumglycinat hergestellt. Nach Zugabe von 22,6 g dl-^-Acetamido-^-dimethylaminomethylencyclohexanon wird die erhaltene Mischung unter einer Stickstoffatomosphäre 1,75 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Ether verdünnt und filtriert. Der 28,7 g ausmachende Filterrückstand wird zu 400 ml Essigsäureanhydrid gegeben, und die gebildete Mischung wird unter Stickstoffatmosphäre 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und durch Eindampfen im Vakuum von den flüchtigen Bestandteilen befreit. Der so erhaltene Rückstand wird in Chloroform suspendiert und filtriert. Das Filtrat wird an 350 g Florisil unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Anteilen (0 bis 2 %) Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen, die aufgrund ihres Dünnschichtchromatogramms (TLC) das bei der obigen Umsetzung gebildete dl-2-Acetyl-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/-pyrrol enthalten, werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird verdampft. Durch Umkristallisieren des Rückstands aus Ether erhält man gereinigtes dl-2-Acetyl-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/pyrrol vom F. = 151 bis 153 ⁰C in einer Ausbeute von 17,7 g.

Analyse:

berechnet: C 65,43; H 7,32; N 12,72; gefunden: C 65,72; H 7,34; N 12,45.

Eine Mischung aus 5,1 g dl-2-Acetyl-5-acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/pyrröl, 50 g Natriumhydroxid, 50 ml Wasser und 200 ml Ethanol wird etwa 16 Stunden unter einer Stickstoffatomsphäre zum Sieden unter Rückfluß erwärmt, abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die wäßrig-alalkalische

2 04 66

Mischung wird mehrere Male mit Methylendichlorid extrahiert und die vereinigten Methylendichloridextrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand enthält das bei der vorstehend beschriebenen Umsetzung gebildete dl-5-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo-/c/pyrrol. Eine Lösung dieses Rückstands in Chloroform wird durch 105 g Aluminiumoxid (Sorte II) filtriert. Durch Einengen des Filtrats erhält .man 2,52 g eines gelben Feststoffs, dl-5-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/pyrrol.

Beispiel B

Herstellung von dl-5-Acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo-

/c/pyrrol

Zu einer Lösung von 6,7 g 4-Acetamidocyclohexanon /hergestellt nach Fräser und Swingle, Can. J. Chem., 48, 2065 (19702./ in 150 ml wasserfreiem Ethanol werden 25 ml Ethylorthoformiat gegeben, das einige Kristalle p-Toluolsulfonsäuremonohydrat enthält. Nach etwa 16-stündigem Rühren des Reaktionsgemischs bei Zimmertemperatur werden die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Der das Diethylketal enthaltende Rückstand wird in 200 ml Toluol gelöst, worauf das Toluol unter einer Stickstoffatmosphäre abdestilliert wird, bis das gesamte Diethylketan in das 1-Ethoxycyclohexenderivat übergegangen ist. Die Lösung wird abgekühlt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen und getrocknet. Der nach Verdampfen des Toluols erhaltene Rückstand wird aus einer Mischung von Ether mit Hexan umkristallisiert und ergibt 6,2 g 4-Acetamido-1-ethoxycyclohexen vom F. = 100 bis 102 ⁰C.

Eine Lösung von 3 g 4-Acetamido-1-ethoxycyclohexen in 40 ml Dioxan wird langsam zu einer Lösung von 3,2 g 1,2,4,5-Tetrazindicarbonsäureester /hergestellt nach Sauer et al., Chem. Ber. , 98, 1435 (1965j_/ in 100 ml Dioxan gegeben. Nach etwa dreitägigem Rühren des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur wird bei der TLC ein Hauptflecken neben einigen Flecken von untergeordneter Bedeutung erhalten. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung wird an 200 g Florisil unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Anteilen (2 bis 5 %) Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen, deren TLC einen einzigen Hauptflecken zeigt, werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Verreiben mit Ether kristallisiert. F. = 137 bis 139 ⁰C; Ausbeute 3,21 g.

Durch Umkristallisieren des Rückstands aus einer Mischung von Ether mit Methanol erhält man gereinigtes dl-6-Acetamido-1,4-di(carbomethoxy)-5,6,7,8-tetrahydrobenzö/d/pyridazin vom F. = 143 bis 144 ⁰C.

Analyse:

berechnet: C 54,72; H 5,58; N 1 3,67 ; gefunden: C 54,75; H 5,64; N 13,49.

Eine Lösung von 2,59 g dl-6-Acetamido-1,4-di(carbomethoxy)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo/d/pyridazin in 100 ml Eisessig wird mit 5 g Zinkstaub versetzt und etwa 1 Tag bei Zimmertemperatur gerührt. Nach 6 Stunden werden weitere 5 g Zinkstaub zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung von nichtumgesetztem Zinkstaub filtriert, und das FiI-

trat wird auf Eis gegossen. Es wird mit 14n wäßrigem Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und danach mehrere Male mit einer Mischung aus Chloroform und Isopropanol extrahiert. Die organischen Extrakte werden abgetrennt und vereinigt und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 1,83 g des bei der Umsetzung gebildeten dl-5-Acetamido-1,3-di-(carbomethoxy)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/pyrrols, das nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 231 bis 232 ⁰C schmilzt.

Analyse:

berechnet: C 57,14; H 6,16; N 9,52; gefunden: C 57,05; H 5,99; N 9,26.

Ein Reaktionsgemisch aus 1,8 g dl-5-Acetamido-i,3-di(carbomethoxy)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/pyrrol, 80 ml THF und 20 ml 2n wäßrigem Natriumhydroxid wird unter einer Stickstof fatmosphäre etwa 3 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erwärmt und abgekühlt und von den flüchtigen Bestandteilen durch Verdampfen im Vakuum befreit. Der Rückstand wird in 25 ml Wasser gelöst, und die wäßrige Lösung wird durch Zugabe von 1n wäßriger Salzsäure angesäuert. Die bei der Hydrolyse gebildete Dicarbonsäure dl-5-Acetamido-1,3-dicarboxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/pyrrol ist in der sauren Schicht unlöslich und fällt aus und wird abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol mit Methanol wird kristalline Dicarbonsäure vom F. =233 bis 235 ⁰C (Zers.) erhalten.

Ein Reaktionsgemisch aus 850 mg dl-5-Acetamido-1,3-dicarboxy-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/pyrrol, 50 mg Kupferpulver und 25 ml Chinolin wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 200 ⁰C erwärmt. Wenn die Temperatur sich 150 ⁰C nähert, ist. Gasentwicklung festzustellen. Nach 15-minütigem Erwärmen auf eine Temperatur im Bereich von 200 bis 210 ⁰C wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen. Die gebildete wäßrige Mischung wird mit Chloroform extrahiert, und der Chloroformextrakt wird abgetrennt und mit 0,1 η wäßriger Salzsäure, 10-prozentigem wäßrigen Natriumhydroxid und schließlich mit Wasser gewaschen. Durch Verdampfen des Chloroforms im Vakuum werden 0,26 g eines dunklen Öls als Rückstand erhalten. Die Chromatographie an 15 g Florisil unter Verwendung von Chloroform mit. 0 bis 1 % Methanol als Elutionsmittel ergibt 40 mg dl-5-Acetamido-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c_/pyrrol. Das Produkt ist identisch mit der durch Entacylierung von dl-5-Acetamido-2-acetyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c_/pyrrol nach Beispiel A erhaltenen Verbindung.

Endprodukte Beispiel 1

Herstellung von dl-5-Diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-

benzo/c/pyrrol

Zu einer Lösung von 2,.52 g dl-5-Amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c_/pyrrol (hergestellt nach Beispiel A) in 100 ml Methanol werden 1,2 g Natriumcyanborhydrid und dann 6 ml Acetaldehyd gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und.anschließend mit wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt. Die wäßrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert,

und der abgetrennte Chloroformextrakt wird mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen der Lösung wird das Chloroform verdampft, und der Rückstand wird erneut in Chloroform gelöst. Diese Chloroformlösung wird an 35 g Florisil unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Anteilen (2 bis 4 %) Methanol als Elutionsmittel chromatographiert. Durch Vereinigen der Fraktionen, die aufgrund ihres TLC ein vom Ausgangsmaterial verschiedenes Material enthalten, erhält man 1,84 g Feststoff, der erneut an Florisil chromatographiert wird. Fraktionen, die aufgrund ihres TLC dl-5-Diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/pyrrol enthalten, werden vereinigt, worauf das Lösungsmittel im Vakuum verdampft und ein Rückstand in einer Menge von 0,66 g erhalten wird. Der Rückstand wird in Ether gelöst und mit einem Überschuß einer etherischen Lösung von Maleinsäure behandelt. Das so hergestellte dl-5-Diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H~benzo/c/pyrrol-maleat wird aus einer Mischung von Methanol mit Ether umkristallisiert, und man erhält 385 mg gereinigter Substanz vom F. = 81 bis 83 ⁰C; Ausbeute 385 mg.

Analyse:

berechnet: C 62,32; H 7,84; N 9,08; gefunden: C 62,37; H 7,57; N 8,94.

Beispiel. 2

Herstellung von dl-5-Di-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-

2H-benzo/c/pyrrol

Die in Beispiel 1 beschriebene Arbeitsweise wird unter Verwendung von Propionaldehyd anstelle von Acetaldehyd wiederholt. Auf diese Weise wird dl-5-Di-n-propylamino-4,5,6,7-

tetrahydro-2H-benzo/£/pyrrol-maleat erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Isopropanol mit Ether bei 134 bis 136 ⁰C schmilzt.

Analyse:

berechnet: C 64,26; H 8,39; N 8,33; gefunden: C 64,32; H 8,68; N 8,17.

Beispiel

Herstellung von dl-2-Methyl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7·

tetrahydro-2H-benzo/c/pyrrol

2 mmol (680 mg) dl-5-Di-(n-propyl)-amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c_/pyrrol werden in 75 ml Dimethylacetamid (DMA) gelöst. Nach Zugabe von 10 mmol (1,1 g) Kalium-t-butoxid wird die Mischung 20 Minuten unter Stickstoff gerührt. Danach wird tropfenweise eine Lösung von 2,1 mmol (0,13 ml) Methyliodid in 5 ml DMA zugegeben. Nach 5-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei Zimmertemperatur werden weitere O,13 ml Methyliodid zugegeben, und das Rühren wird noch 3,5 Stunden fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit V7asser verdünnt, und die wäßrige Schicht wird mit Ethylacetat extrahiert. Die abgetrennte Ethylacetatschicht wird mit Wasser und dann mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen wird das Ethylacetat durch Verdampfen entfernt. Eine etherische Lösung des erhaltenen Rückstands wird an 35 g Florisil unter Verwendung von Ether als Elutionsmittel chromatographiert. Fraktionen, die aufgrund ihres TLC dl-2-Methyl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/pyrrol enthalten, werden vereinigt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die NMR-Werte des so erhaltenen Rückstands bestätigen die Bildung von dl-2-Methyl-5-di-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/-pyrrol.

Als Beweis für die Verwertbarkeit der Verbindungen der Forr mel I für die Behandlung von Parkinson-Syndrom ist gefunden worden, daß sie das Drehverhalten von durch 6-Hydroxydopamin krankhaft veränderten Ratten beeinträchtigen. Bei dieser Prüfung werden nach der Arbeitsweise von Ungerstedt und Arbuthnott, Brain Res, 24, 485 (1970), vorbereitete nigroneostriatal veränderte Ratten verwendet. Nach der Injektion verursacht eine Verbindung mit Dopamin-Agonistenwirksamkeit, daß sich Ratten contralateral zu der Seite der Wunde im Kreise drehen. Nach einer von Verbindung zu Verbindung schwankenden Latenzzeit wird die Zahl der Drehungen während 15 Minuten gezählt. Die Verbindungen werden den Ratten als wäßrige Lösung intraperitoneal in einer Dosis von 1 mg/kg injiziert. dtl-5-Di-(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo_/c/pyrrol-maleat ergibt einen Durchschnitt von 34 Drehungen je Ratte bei 1/3 der Ratten, die bei der obigen Prüfung Drehverhalten zeigen.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich auch als Prolactininhibit-oren und können als solche zur Behandlung von Lactationsstorungen, ζ. B. nach der Geburt, sowie von Galaktorxhoe verwendet werden. Als Beweis für ihre Verwertbarkeit für die Behandlung von Erkrankungen, wobei es erstrebenswert erscheint, den Prolactinspiegel von Säugern zu vermindern, ist gefunden worden, daß die Verbindungen der Fornel I bei der folgenden Arbeitsweise Prolactin inhibieren.

Ausgewachsene männliche Ratten des Sprague-Dawley-Stamms mit einem Gewicht von etwa 200 g werden in einem klimatisierten Raum mit geregelter Beleuchtung (Licht von 6 bis 20 Uhr) gehalten und werden mit Laboratoriumfutter und Wasser ad libitum versorgt. Jede Ratte erhält eine intraperitoneale Injektion von 2,0 mg Reserpin in wäßriger Suspension

18 Stunden vor der Verabreichung des Isoindols. Der Zweck des Reserpins besteht darin, eine gleichmäßige Erhöhung des Prolactinspiegels aufrechtzuerhalten. Die geprüften Verbindungen werden in Wasser gelöst und intraperitoneal in Dosen von 5 mg/kg bis herab zu 50 mcg/kg injiziert. Jede Verbindung wird in jeder Dosishöhe an eine Gruppe von 10 Ratten verabreicht, und eine Kontrollgruppe von 10 unbehandelten Tieren erhält eine äquivalente Menge Lösungsmittel. 1 Stunde nach der Behandlung werden alle Ratten durch Köpfen getötet, und Serumproben von 150 μΐ werden auf Prolactin untersucht.

Die Differenz zwischen dem Prolactinwert der behandelten Ratten und dem Prolactinwert der Kontrollratten ergibt bei der Division durch den Prolactinwert der Kontrollratten die prozentuale Inhibierung der Prolactinsekretion, die der Verbindung der Formel I zuzuschreiben ist. Diese Inhibierungsprozentsätze sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben. Darin findet sich in Spalte 1 die Bezeichnung der Verbindung, und in Spalten 2 bis 4 ist die prozentuale Prolactininhibierung bei der jeweiligen Dosis angegeben.

T' a' b e 1 1 e

Verbindung

dl-5-Di-(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/c/pyrrol- maleat

prozentuale Inhibierung von Prolactin bei der jeweiligen

Dosis

mg/kg

500 mcg/kg

47

50 mcg/kg

20

dl-5-Diethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-2H-benzo/£/pyrrol- maleat

25

Bei der Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Inhibierung der Prolactinsekretion oder zur Behandlung von Parkinson-Syndrom oder wegen einer anderen pharitiakologischen Wirkung wird eine pharmazeutisch wirksame Verbindung der Formel I oder ein Salz davon mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure einem Lebewesen verabreicht, das an Parkinsonismus leidet oder einer Verringerung des Prolactinspiegels bedarf, wobei eine Menge dieser Verbindung oder ihres Salzes verwendet wird, die zur Behebung einiger der Symptome von Parkinsonismus oder zur Erniedrigung eines erhöhten Prolactinspiegels führt. Die orale Verabreichung ist bevorzugt. Bei parenteraler Verabreichung erfolgt die Injektion vorzugsweise subkutan unter Verwendung einer dafür geeigneten pharmazeutischen Zubereitung. Auch andere Arten der parenteralen Verabreichung, wie intraperitoneal, intramuskulär oder intravenös können angewandt werden. Insbesondere bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung wird ein wasserlösliches pharmazeutisch annehmbares Salz verwendet. Für die orale Verabreichung kann eine pharmazeutisch wirksame Verbindung der Formel I entweder als freie Base oder in Form eines Salzes mit üblichen pharmazeutischen Trägern vermischt und in teleskopartig ineinandergreifende Gelatinekapseln eingebracht oder zu Tabletten verpreßt werden. Der orale Dosierungsbereich liegt zwischen etwa 0,01 und 10 mg/kg Körpergewicht und der parenterale Dosierungsbereich zwischen etwa 0,002 5 und 2,5 mg/kg Körpergewicht. Die intraperitoneale Verabreichung von 10 bis 30 mg/kg dl-5-Di(n-propyl)amino-4,5,6,7-tetrahydro-2A-benzo/c_/pyrrol-maleat an Mäuse führt in keinem Fall zum Ableben, aber Dosen von 100 bis 300 mg/kg.sind tödlich. Bei der Dosierungshöhe von 30mg/kg sind toxische Nebenwirkungen zu beobachten.

Claims

Erfindungsanspruc h

Verfahren zur Herstellung von Tetrahydro-2H-benzo-/c/pyrrolen der allgemeinen Formel I

^Np-Am

_R1_J Ij

worin bedeuten:

R¹ H oder R³-C;

Am NH₂ oder NH-C-R³;

R Methyl, Ethyl oder n-Propyl;

1 3 "

wobei R exne andere Bedeutung als R -C hat, wenn Am NH„ bedeutet, und der Säureadditionssalze der Verbindungen,
in deren Formel Am NH₂ bedeutet, dadurch gekennzeichnet , daß eine Verbindung der allgemeinen Formel II

ίί

I" >=CH-N(CHa)a

NH-i

CO-R³

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Natriumglycinat umgesetzt, anschließend eine Ringschlußreaktion in Gegenwart von Essigsäureanhydrid durchgeführt und die gebildete Verbindung, in deren Formel IA

O O

"3 13"

Am NH-C-R und RR-C bedeutet, mit Base umgesetzt und die Verbindung, in deren Formel IA Am NH₂ und R H bedeuten, gewonnen wird, oder daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III

NH-CO-R³

III

-Λ/

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Kupferpulver in Gegenwart von Chinolin umgesetzt, die gebildete Verbindung, in deren Formel I

"3 1

Am NH-C-R und R H bedeuten, einer basischen Hydrolyse unterworfen und die gebildete Verbindung, in deren Formel I Am NH„ und R H bedeuten, gewonnen wird,

und daß man die dabei erhaltenen Verbindungen der Formel I, bei denen Am für NH₂ steht, gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise in übliche Säureadditionssalze überführt.