DD148954A5

DD148954A5 - Verfahren zur herstellung von halogenierungsmitteln

Info

Publication number: DD148954A5
Authority: DD
Publication date: 1981-06-17

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuartiger Halogenierungsmittel, die vor allem bei der Herstellung von 3-Halogen-3-cephemen mit Vorteil eingesetzt werden koennen, die wirksame Antibiotika darstellen. Erfindungsgemaesz werden unter kinetischer Steuerung der Reaktion aequivalente Mengen aus einem Triarylphosphit und Chlor oder Brom in einem praktisch wasserfreien inerten Loesungsmittel miteinander umgesetzt. Ein geeignetes Triarylphosphit ist beispielsweise Tri(p-chlophenyl)phosphit.

Description

Aktenzeichen: Χ-5128-Ρ

Vertreter: -

Patentariwaltsbüro Berlin

Titel der Erfindung: Verfahren zur Herstellung von Halogenierungsmitteln Anwendungsgebiet der Erfindung:

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Halogenierungsmitteln.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen:

Intensive Forschungsanstrengungen auf dem Gebiete der Cephalosporinantibiotika haben zu einer Reihe klinisch interessanter Cephalosporine geführt. Zu neueren Entwicklungen auf diesem Gebiet gehören Cephemverbindungen, die am Kohlenstoffatom in Stellung 3 direkt durch Halogen substituiert sind. Eine Reihe solcher 3-Halogen-3-cepheme wird in US-PS 3 925 372, US-PS 4 064 343 und US-PS 3 962 227 beschrieben. Diese stark antibiotisch wirksamen Verbindungen werden hergestellt, indem man die entsprechenden 3-Hydroxy-3-cepheme halogeniert. Die Halogenierung von 3-Hydroxy-3-cephemen unter Bildung von 3-Chlor-3-cephemen und 3~Brom-3-cephe~ men wird normalerweise durchgeführt., indem man das jeweilige 3-Hydroxy-3-cephem mit einem Bromierungsmittel oder

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einem Chlorierungsmittel, wie Phosgen, Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Thionylbromid und Phosphorhalogeniden, wie Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid, normalerweise in Gegenwart von Dimethylformamid umsetzt.

Ziel der Erfindung:

Die bekannten Halogenierungsmittel zur Herstellung von 3-Halogen-3-cephemen sind jedoch nicht in jeder Hinsicht zufriedenstellend, und der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, dieses Problem durch Schaffung einer neuen Klasse hierzu geeigneter Halogenierungsmittel zu beseitigen.

Darlegung des Wesens der Erfindung:

Die obige Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung hochwirksamer Halogenierungsmittel der allgemeinen Formel I

für Cl oder Br steht und

Wasserstoff, Halogen, Cj-^-Alkyl oder bedeutet,

wobei diese Verbindungen durch Reaktion eines Triarylphos phits mit Chlor oder Brom gebildet werden.

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Es sind bereits die verschiedensten Halogenierungsmittel bekannt, die sich von Halogenen und Phosphor oder phosphorhaltigen Verbindungen ableiten. Zu solchen bekannten Chlorierungs- und Bromierungsmitteln gehören Phosphortrichlorid, Phosphortribromid, Phosphorylchlorid, Phosphor yl br oinid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Triphenylphosphitdichlorid, Triphenylphosphitdibromid, Triphenylphosphindichlorid, Triphenylphosphindibromid, Catechylphosphortribromid.

Am nächsten verwandt mit den vorliegenden Halogenierungsmitteln sind von diesen bekannten Verbindungen die Triphenylphosphitdihalogenide, deren empirische Formel mit der Formel "der vorliegenden Verbindungen identisch ist. In diesem Zusammenhang wird beispielsweise verwiesen auf J. Chem. Soc. 2021 (1954) und J. Chem. Soc. 3043 (1956). Obwohl die vorliegenden Triarylphosphit-Halogen-Verbindungen und die bekannten Triarylphosphitdihalogenide identische empirische Formeln haben und allgemein durch Reaktion eines Triarylphosphits mit Chlor oder Brom entstehen, haben entsprechende physikalische und chemische Untersuchungen und die dabei erhaltenen Daten eindeutig gezeigt, daß hierbei zwei unterschiedliche flolekularformen existieren, nämlich eine kinetische Form, wie sie vorliegend beschrieben wird, und eine thermodynamisch stabile Form, wie sie im Stand der Technik beschrieben ist. Die vorliegenden Halogenierungsmittel weisen beachtliche Unterschiede sowohl in bezug auf ihre physikalischen Eigenschaften als auch ihr chemisches Reaktionsverhalten auf, wenn man sie mit den bekannten Triarylphosphitdihalogeniden vergleicht. Im Vergleich mit den entsprechenden bekannten Triarylphosphitdihalogeniden zeichnen sich die vorliegenden Triarylphosphit-Halogen-Verbindungen vor allem durch eine überlegene Wirksamkeit als Halogenierungsmittel aus.

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Im Unterschied zu den bekannten Triphenylphosphitdihalogeniden handelt es sich bei den vorliegenden Verbindungen um kinetisch gesteuerte Reaktionsprodukte aus Triarylphosphiten und Chlor oder Brom. Die bekannten Verbindungen sind dagegen thermodynamisch gesteuerte Reaktionsprodukte aus den gleichen Reaktanten. Die vorliegenden Halogenierungsmittel lassen sich somit mit anderen Worten als bisher nicht erkannte Zwischenprodukte bei der Herstellung der bekannten Triarylphosphitdihalogenide aus Triarylphosphiten und Chlor oder Brom bezeichnen.

Die erfindungsgemäßen Halogenierungsmittel werden mit Vorteil zur Herstellung bekannter 3-Halogen-3-cephemantibiotika eingesetzt.

Die Erfindung betrifft daher vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Halogenierungsmitteln der allgemeinen Formel I

Ρ·Χ2

bei denen es sich 'um kinetisch gesteuerte Produkte einer Reaktion äquivalenter Mengen aus einem Triarylphosphit der allgemeinen Formel II

II

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und Chlor oder Brom in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel handelt, wobei in obigen Formeln

Z für Wasserstoff, Halogen, C.-C.-Alkyl oder C₁-C₄-Alkoxy steht und

X Chlor oder Brom bedeutet.

Unter Halogen wird bei der Definition des Substituenten Z Chlor, Brom oder Iod verstanden. Die Angabe C₁-C₄-AIkYl bezieht sich auf Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Propyl, η-Butyl, s.-Butyl> t.-Butyl oder Isobutyl. Beispiele für C|-C₄-Alkoxygruppen sind Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy, t.-Butoxy oder n-Butoxy.

Der in der allgemeinen Formel I für die vorliegenden Verbindungen enthaltene Punkt (0) soll lediglich zum Ausdruck bringen, daß die äquivalenten Mengen an Halogen und Phosphit in einer Weiss chemisch miteinander verbunden sind, die sich von den bekannten Verbindungen unterscheiden, zu deren formelmäßiger Erfassung kein solcher Punkt verwendet wird /wie (PhO)₃PCl_3-/. Die genaue Molekularform der vorliegenden kinetischen Komplexe aus Triarylphosphit und Halogen ist noch nicht eindeutig ermittelt. Entsprechende physikalische Daten zeigen jedoch, daß bei diesen kinetischen Produkten das Phosphorzentrum einen gewissen kationischen Charakter hat. Die Ausdrücke kinetische Verbindung, kinetischer Komplex, Triarylphosphit-Halogen-Komplex (Verbindung)., kinetisch gesteuertes Halogenierungsmittel oder kinetisch gesteuertes Produkt (Verbindung) werden vorliegend gleichbedeutend verwendet, und sie sind daher in entsprechender Weise von den bekannten Triarylphosphitdihalogeniden zu unterscheiden.

218 8t 7

Unter kinetisch gesteuertem Produkt wird ein technischer Begriff verstanden, der sich bei,seinex Verwendung im Zusammenhang mit Reaktionen, die zu zwei (oder mehr) Produkten führen, auf das Produkt bezieht, welches schneller gebildet wird, und zwar unabhängig von dessen thermodynamischer Stabilität. Unterbricht man eine solche Reaktion zu einem genügenden Zeitpunkt, bevor die Produkte ein thermodynamisches Gleichgewicht erreicht haben, dann wird eine solche Reaktion als kinetisch gesteuerte Reaktion bezeichnet, da das schneller entstehende Produkt hierbei dann in größerer Menge vorhanden ist. Je nach der Bildungsgeschwindigkeit für das kinetische Produkt und der Lage des thermodynamischen Gleichgewichts läßt sich in einigen Fällen das kinetisch gesteuerte Produkt einer chemischen Reaktion herstellen und verwenden, bevor es zu einer wesentlichen Isomerisierung dieses Produkts zu dem thermodynamisch stabilen Produkt kommt. Es zeigte sich nun, daß dies auch für die Reaktion bestimmter Triarylphosphite mit Chlor oder Brom in inerten organischen Lösungsmitteln gilt. Es wurde demnach gefunden, daß bestimmte Triarylphosphite mit Chlor oder Brom unter Bildung eines kinetisch gesteuerten Produkts reagieren, das sich, obwohl es thermodynamisch instabil ist, als solches herstellen und mit Vorteil für anschließende Umsetzungen einsetzen läßt. Zur Maximierung der Bildung und Stabilität des kinetisch gesteuerten Produkts wird dabei unter Reaktionsbedingungen gearbeitet, bei denen die Möglichkeit zur Einstellung eines thermodynamischen Gleichgewichts des ursprünglichen Reaktionsprodukts minimal ist. Die einfachsten Bedingungen für eine entsprechende kinetische Steuerung lassen sich erreichen, indem man sowohl die Reaktionstemperatur als auch die Temperatur des kinetischen Produkts nach seiner Bildung erniedrigt und indem man die Zeit zur möglichen Einstellung eines thermodynamischen Gleichgewichts minimal hält, indem man beispiels-

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weise das kinetische Produkt unmittelbar nach seiner Bildung für eine nachfolgende Reaktion verwendet.

Läßt man eine erfindungsgemäße Verbindung, die durch kinetisch gesteuerte Umsetzung eines Triarylphosphits mit Chlor oder Brom in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel hergestellt wird, in Lösung stehen, dann wandelt sie sich mit unterschiedlicher Geschwindigkeit in die entsprechende thermodynamisch stabile bekannte Form um, und zwar je nach Art des Triarylphosphits, des Halogens, des Lösungsmittels und der Lösungstemperatur. Die Umsetzung zwischen einem bestimmten Triarylphosphit und Chlor in einem inerten organischen Lösungsmittel unter bestimmten Bedingungen läßt sich daher formelmäßig wie folgt beschreiben:

V-

P + CIz

Reaktionsscher.a I

V-

P-CIa 3^

•—·

PCIa

kinetisches . . -... thermodynamisch^ Produkt Produkt"

Entsprechende Untersuchungen haben ferner auch gezeigt, daß sich die Umwandlungsgeschwindigkeit des kinetischen Produkts in das entsprechende thermodynamische Produkt durch Gegenwart einer Säure (HX) oder eines Überschusses an Triarylphosphit erhöht. .

Durch NMR-Spektroskopie mit P ist die Halbwertszeit des kinetisch gesteuerten Produkts der Umsetzung von Triphenylphosphit mit Chlor in Methylenchlorid bei Raumtemperatur

_a- 218 817

auf etwa 8 Stunden ermittelt worden. Eine Halbwertzeit von etwa 39 Stunden ist unter den gleichen Bedingungen für den kinetischen Komplex aus Triphenylphosphit und Brom bestimmt worden. Wie oben erwähnt, lassen sich die beobachteten Haltwertszeiten (Umwandlungsgeschwindigkeit) für jeden bestimmten vorliegend beschriebenen kinetischen Komplex durch das Lösungsmittel und durch die Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure (HX) oder überschüssigem Triarylphosphit beeinflussen. Eine entsprechend kürzere Halbwertszeit ergibt sich demnach beispielsweise dann, wenn man das zur Herstellung des kinetischen Komplexes verwendete Lösungsmittel nicht vorher rigoros trocknet. Der Halogenwasser-stoff, der durch Reaktion des kinetischen Komplexes mit der im Lösungsmittel vorhandenen Feuchtigkeit entsteht, führt nämlich hierbei zu einer Erhöhung der Umwandlungsgeschwindigkeit in die stabile Form. Aus der folgenden Tabelle I geht eine Zusammenstellung mehrerer Eigenschaften des kinetisch gesteuerten Produkts und des thermodynamisch gesteuerten Produkts aus der Umsetzung von Triphenylphosphit mit Chlor hervor.

Tabelle

(Siehe obiges Reaktionsschema I)

Kinetisches Produkt

31

P NMR (CH₂Cl₂) - 3,7 ppm*

^t1/2 = — 8 Stunden bei Raumtemperatur in Methylenchlorid

IR (CH₂Cl₂) 1120-1190 (vs), 1070 (vs), 1035 (s), 1010 (vs), 990 (vs), 640 (m), 625 (m), 580 (w), 510 (s), 465 (w).**

4. Hydrolyse unter Bildung von HCl und (PhO)₃PO

Reaktion mit n-BuOH unter Bildung von HCl, n-BuCl und PhO₃PO Thermodynamisches Produkt 31

P NMR (CH₂Cl₂) + 22,7 ppm* Stabil bei Raumtemperatur

3. IR (CH₂Cl₂) 1130-1210 (vs), 1065 (vs), 1035 (s), 1010 (vs), 980 (vs), (vw), 590 (m), 505 (s) 460 (s).**

4. Hydrolyse unter Bildung von unter anderem HCl, PhOH (Phenol) und (PhO)₂PC1

5. Reaktion mit n-BuOH unter Bildung von HCl, PhOH(Phenol), n-BuCl und (PhO) (BuO)_b POC1_C, worin a,b,c = 0, 1, 2 oder 3 und a + b + c = 3

31,

♦Relativ zu P von H₃PO₄; (+) = Verschiebung nach oben; (-) = Verschiebung nach unten; **vs = sehr stark, s - stark, m = mittel, w = schwach

216 817

31

Das P NMR-Signäl für das thermodynamisch gesteuerte

Produkt ist identisch mit dem entsprechenden Signal für das Triphenylphosphitdichlorid, welches nach bekannten Verfahren hergestellt wird, wie sie eingangs erwähnt worden sind.

Aus der folgenden Tabelle II geht eine Zusammenfassung der P NMR-Daten für mehrere erfindungsgemäße Triarylphosphitdihalogenide hervor.

Tabelle II Verbindung

³¹P NMR-Daten kinetisch* (ppm)

³¹P NMR-DatenHalbwertszeit thermodynamisch (ppm)

Triphenylphosphit-Chlorin-Komplex

-3,7

'8 Stunden

22,7

Tri(4-methoxyphenyl) phosphit-Chlorin-Komplex

-2,2

> 40 Stunden

Tri(4-chlorphenyl)-phosphit-Chlorin-Komplex

-6,8

Stunde

23,5

Triphenylphosphit-Bromin-Komplex

-3,7

Stunden

22,4

♦Relativ zu ³¹P von H₃PO₄ in

8

Zur Erhöhung der Bildung des kinetisch gesteuerten Produkts vereinigt man die Reaktanten in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von unter etwa 30 ⁰C miteinander. Die vorliegenden kinetisch gesteuerten Produkte werden zwar auch bei höheren Temperaturen gebildet, doch begünstigen diese Bedingungen eher auch die Bildung der bekannten thermodynamisch gesteuerten Produkte. Die erfindungsgemäßen Halogenierungsmittel werden vorzugsweise bei Temperaturen von oder unter etwa 0 ⁰C hergestellt. Die minimal möglichen Reaktionstemperaturen werden natürlich vom Gefrierpunkt des beim Herstellungsverfahren verwendeten Lösungsmittels bestimmt. Besonders bevorzugt werden Reaktionstemperaturen zwischen etwa -70 ⁰C und etwa 0 ⁰C.

Um die Möglichkeit zu einer Äquilibrierung zu dem weniger reaktionsfähigen thermodynamischen Produkt minimal zu halten, werden die vorliegenden Halogenierungsmittel vorzugsweise unmittelbar vor ihrer Verwendung gebildet. Zu diesem Zweck stellt man das jeweilige Halogenierungsmittel am besten in dem gleichen Lösungsmittel her, indem man auch die nachfolgende Halogenierung durchführt, wobei man das jeweilige Substrat dann einfach zu dem Gemisch gibt, nachdem der jeweils gewünschte erfindungsgemäße Triarylphosphit-Halogen-Komplex gebildet' ist.

Es zeigte sich, daß das Triarylphosphit selbst in gewissem Ausmaß mit seinem kinetischen Reaktionsprodukt mit Chlor oder Brom reagiert, wodurch sich die Umwandlungsgeschwindigkeit zu dem entsprechenden thermodynamischen Produkt wirksam erhöht. Während der Bildung der erfindungsgemäßen Halogeniermittel hält man im Reaktionsgemisch daher vorzugsweise einen Halogenüberschuß aufrecht. Unbedingt notwendig ist dies jedoch nicht.

21 8

Dies läßt sich in der Praxis am einfachsten erreichen, indem man das Triarylphosphit zu. einer Lösung einer äquivalenten Menge des jeweiligen Halogens gibt, oder indem man das jeweilige Halogen und das Triarylphosphit bei der gewünschten Temperatur gleichzeitig zu einer bestimmten Menge eines inerten organischen Lösungsmittels gibt. Der gleichzeitige Zusatz der Reaktanten wird mit solcher Geschwindigkeit durchgeführt, daß die Farbe des Halogens solange im Reaktionsgemisch bestehen bleibt, bis diese Farbe durch den letzten Tropfen an Triarylphosphit verschwindet. Wahlweise kann man einen entsprechenden Oberschuß an Halogen natürlich auch durch bekannte" Halogenfänger, wie Acetylene oder Olefine unter Einschluß von Alkenen, Dienen, Cycloalkenen oder Dicycloalkenen, beseitigen. Ein hierzu bevorzugter Halogenfänger ist ein C₂-Cg-Alken, beispielsweise Ethylen, Propylen, Butylen oder Amylen.

Versuche zur Isolierung der vorliegenden Halogenierpngsmittel durch einfaches Verdampfen des bei dar Umsetzung verwendeten Lösungsmittels unter Vakuum führen zu einem farblosen Feststoff, bei dem es sich nach entsprechender

31 Wiederauflösung xn Methylenchlorid aufgrund eines P-NMR-Spektrums um ein Gemisch aus den kinetisch und thermodynamisch gesteuerten Produkten und dem entsprechenden Triarylphosphat handelt, wobei dieses Produkt unter Einwirkung von Luft im Labor spontan zum Triarylphosphat hydrolysiert.

Die erfindungsgemäßen kinetisch gesteuerten Produkte lassen sich in Lösung durch Zusatz von etwa 10 bis 100 Molprozent einer tertiären Aminbase stabilisieren, die einen pK^-Wert von etwa 6 bis 10 hat. Versetzt man eine Lösung des kinetisch gesteuerten Produkts der Umsetzung von Tri-

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phenylphosphit mit Chlor in Methylenchlorid daher beispielsweise mit 50 Molprozent Pyridin, dann lassen sich darin sogar nach langzeitigem Stehenlassen bei Raumtemperatur nur Spurenmengen des thermodynamischen Gleichgewichtprodukts feststellen. Die hierzu erforderliche tertiäre Aminase kann einer Lösung des frisch hergestellten Chlorierungsmittels zugegeben werden, oder eine solche Base kann wahlweise auch gleich im Reaktionsgemisch aus dem Triarylphosphit und dem jeweiligen Halogen vorhanden sein, wodurch direkt eine stabile Lösung des erfindungsgem"ßen kinetisch gesteuerten Produkts entsteht. Durch eine derartige Stabilisierung der vorliegenden kinetischen Produkte können diese natürlich unter höheren Temperaturen hergestellt oder gelagert werden.

Zu geeigneten Triarylphosphiten, die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Halogenierungsmittel verwendet werden können, gehören unter anderem Triphenylphosphit, Tri(pmethoxyphenyl)phosphit, Tri(o-chlorphenyl)phosphit, Tri-(p-chlorphenyl)phosphit, Tri(p-tolyl)phosphit, Tri(otolyl)phosphit, Tri(m-bromphenyl)phosphit, Tri(p-iodphenyl)-phosphit, Tri(p-n-propylphenyl)phosphit, Tri(p-t-butylphenyl)phosphit, Tri(m-tolyl)phosphit oder Tri(p-isopropoxyphenyl)phosphit. Triphenylphosphit wird dabei bevorzugt, da es vor allem im Handel leicht erhältlich ist.

Als Medium zur Herstellung der vorliegenden Halogenierungsmittel eignen sich die verschiedensten inerten organischen Lösungsmittel. Unter inerten organischen Lösungsmitteln werden dabei organische Lösungsmittel verstanden, die unter den jeweiligen erfindungsgemäßen Herstellungs- und Verarbeitungsbedingungen keine wesentliche Reaktion mit entweder den Reaktanten oder den Reaktionsprodukten eingehen. Da die vorliegenden Halogenierungsmittel empfindlich sind gegen-

21 δ

über einer Reaktion mit protischen Verbindungen, sollen Verbindungen, wie Wasser, Alkohole, Amine, Thiole, organische Säuren oder andere derartige protische Verbindungen, vom Reaktionsmedium ausgeschlossen werden.

Praktisch wasserfreie aprotische organische Lösungsmittel werden bevorzugt. Unter praktisch wasserfrei wird dabei verstanden, daß Spurenmengen an Wasser, wie sie häufig in handelsüblichen Lösungsmitteln vorhanden sind, toleriert werden können, obwohl im allgemeinen natürlich wasserfreie organische Lösungsmittel bevorzugt werden. Die vorliegenden kinetischen Produkte reagieren zwar mit jedem im Lösungsmittelmedium vorhandenen Wasser doch läßt sich der hierdurch entstehende Verlust ohne weiteres auch durch Zusatz weiterer Mengen an Reagenzien kompensieren. Zur Trocknung der verwendeten Lösungsmittel und zum Ausschluß von Feuchtigkeit aus den Reaktionsgemischen werden vorzugsweise herkömmliche Labortechniken angewandt.

Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Cyclopentan, Benzol, Toluol, o-, m- oder p-Xylol oder Mesitylen, cyclische und acyclische Ether, wie Diethylether, Butylethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyethan, Carbonsäureester, wie Ethylacetat, Methylformiat, Methylacetat, Amylacetat, n-Butylacetat, s.-Butylacetat, Methylpropionat oder Methylbutyrat, Nitrile, wie Acetonitril, Propionitril oder Butyronitril, und aromatische oder aliphatische Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, 1,2-Dichlorethan (Ethylendichlorid), 1,1,2-Trichlorethan, 1,i-Dibrom-2-chlorethan, 2-Chlorpropan, 1-Chlorbutan, Chlorbenzol, Fluorbenzol, o-, m- oder p-Chlortoluol, o-, m- oder p-Bromtoluol oder Dichlorbenzol und Nitroverbindungen, wie Nitromethan, Nitroethan, 1- oder 2-Nitropropan oder Nitrobenzol.

218

Das jeweilige inerte organische Lösungsmittel, welches als Medium zur Herstellung des jeweiligen erfindungsgemäßen Triarylphosphit-Chlor-Komplexes oder als Medium für dessen Einsatz bei Halogenierungen verwendet wird, ist nicht kritisch. Bei der Auswahl eines jeweils günstigsten Lösungsmittels sollten jedoch Eigenschaften in Betracht gezogen werden, wie Polarität (und somit Löslichkeit des Substrats) sowie Schmelzpunkt oder leichte Isoliermöglichkeit der Endprodukte.

Vorzugsweise werden zur Herstellung der vorliegenden Verbindungen als Lösungsmittel Kohlenwasserstoffe, insbesondere aromatische Kohlenwasserstoffe, sowie Halogenkohlenwasserstoffe verwendet.

Die erfindungsgemäßen Komplexe aus Triarylphosphit und Halogen sind starke Halogenierungsmittel. Wie die bekannten thermodynamisch stabilen Triarylphosphitdihalogenidverbindungen, so reagieren auch die vorliegenden kinetischen Komplexe mit aliphatischen Alkoholen unter Bildung der entsprechenden Alkylhalogenide (und verschiedener Nebenprodukte). Im Unterschied zu den bekannten Triarylphosphitdichloriden ergeben die vorliegenden Verbindungen jedoch eine wirksame Halogenierung unter milden Bedingungen von sowohl enolischen Gruppen unter Bildung der entsprechenden Vinylhalogenide als auch, in Gegenwart einer Base, Amidofunktionen unter Bildung der entsprechenden Iminohalogenide.

Die erfindungsgemäßen Halogenierungskomplexe eignen sich insbesondere zur Herstellung bekannter 3-Halogen-3-cephemantibiotika der allgemeinen Formel V

218817

RzCONH-* ♦ *

/Λ Λ

iooH

worin

X Chlor oder Brom bedeutet und

R₂CO für eine von einer Carbonsäure abgeleitete Acylgruppe steht,

aus den entsprechenden. 3-Hydroxycephemen.

Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, wobei normalerweise bei Temperaturen von unter etwa 30 ⁰C, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 ⁰C oder darunter, unter Verwendung eines etwa 10 molprozentigen Überschusses an sowohl einem erfindungsgemäßen Halogenierungsmittel als auch einer tertiären Aminbase, vorzugsweise Pyridin, gearbeitet wird. Zur Vermeidung unerwünschter Nebenreaktionen wird die Carbonsäurefunktion am Kohlenstoffatom 4 der als Ausgangsmaterialien verwendeten 3-Hydroxycepheme durch herkömmliche Carbonsäureschutzgruppen geschützt. Der Verlauf der Halogenierung läßt sich dünnschichtchromatographisch verfolgen. Die dabei anfallenden 3-Halogencepheme können in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Chromatographie und Kristallisation oder Umkristallisation, Filtration und entsprechende Behandlung. Durch Entfernen der am Kohlenstoffatom 4 vorhandenen Carbonsäureschutzgruppe

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und einer eventuell an der am Kohlenstoffatom 7 befindlichen Acylamincgruppe vorhandenen Schutzgruppe gelangt man zu biologisch wirksamen 3-Halogencephemen.

Wahlweise kann man entsprechende 7-Acylamino-3-hydroxy-3-cepheme auch mit etwa zwei Äquivalent eines erfindungsgemäßen Halogenierungsmittels in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer tertiären Aminbase umsetzen, wodurch man zu den entsprechenden 3-Halogen-3-cephemiminohalogeniden der allgemeinen Formel VI

ic

SOOR

worin x, R und R„ die oben angegebenen Bedeutungen haben, gelangt. Durch Behandlung dieser Iminohalogenide mit einem 3- bis 10-fachen Überschuß eines Alkohols oder Diols erhält man die entsprechenden 7-Amino-3-halogen-3rcepheme der allgemeinen Formel VII

VII

21 β 817

deren Acylierung· und nachfolgende Entesterung durch übliche Methoden zu bekannten 3-Halogen-?-cephemen führt.

Die Iminohalogenide anderer Cephalosporine und Penicilline lassen sich selbstverständlich aus den entsprechenden 7-(oder 6-)Acylaminoderivaten unter Verwendung erfindungsgemäßer Halogenierungsmxttel in Gegenwart einer Base herstellen.

Ausführungsbexspiele;

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 1 Kinetischer Komplex aus Triphenylphosphit und Brom

Eine Lösung von 1,6 g Brom in 30 ml Methylenchlorid wird mit einer Lösung von 3,1 g Triphenylphosphit in 5 ml Methylenchlorid versetzt. Nach Erwärmen der Produktlösung auf Raumtemperatur untersucht man das Ganze NMR-spektroskopisch unter Verwendung von P. Das entsprechende P NMR-Spektrum zeigt zu Beginn eine überwiegende Komponente mit einem Signal bei -3,7 ppm in bezug auf das Resonanzsignal von P der Phosphorsäure. Dieses Signal nimmt mit fortlaufender Zeit in seiner Intensität ab, während gleichzeitig die Intensität eines bei 22,4 ppm liegenden Signals zunimmt. Aus den entsprechenden P NMR-Daten ergibt sich für das ursprüngliche Produkt eine Halbwertszeit von etwa 39 Stunden.

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Beispiel 2 Kinetischer Komplex aus Triphenylphosphit und Chlor

Man gibt Chlor solange zu einer Lösung von 20,0 g Triphenylphosphit in 100 ml Methylenchlorid bei -15 bis -20 ⁰C, bis im Reaktionsgemisch die fahlgelbe Farbe von Chlor bestehen bleibt. Sodann erwärmt man die Produktlösung auf

Raumtemperatur und untersucht sie NMR-spektroskopisch

31 31

unter Verwendung von P. Das P NMR-Spektrum der Produktlösung ergibt zu Anfang eine Komponente» mit einem Signal bei -3,7 ppm in bezug"auf das P NMR-Resonanzsignal der Phosphorsäure. Dieses Signal nimmt mit fortlaufender Zeit in seiner Intensität ab, während .sich gleichzeitig die Intensität eines neuen Signals bei 22,7 ppm erhöht. Aus den entsprechenden P-NMR-Daten wird die Halbwertszeit für das anfängliche Produkt auf etwa 8 Stunden bestimmt.

Beispiel 3

4-Nitrobenzyl-7-phenylacetamido-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat

Man leitet solange Chlor bei -15 ⁰C durch eine Lösung von 2,89 ml (11 mMol) Triphenylphosphit in 50 ml Methylenchlorid, bis die auf einen Überschuß von Chlor zurückzuführende Farbe bestehen bleibt. Sodann wird diese Farbe durch Zusatz von 2 Tropfen Triphenylphosphit zum Verschwinden gebracht. Die hierdurch erhaltene Lösung aus dem Reagenz aus Triphenylphosphit und Chlor wird mit 4,54 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl^-phenylacetamido-S-hydroxy-S-cephem^-carboxylat und tropfenweise über eine Zeitdauer von 40 Minuten

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mit einer Lösung von 0,89 ml (11 mMol) Pyridin in 8 ml Methylenchlorid versetzt. Während der Zugabe der Pyridinlösung hält man die Temperatur des Reaktionsgemisches auf -15 bis -10 ⁰C. Das Reaktionsgemisch wird sodann weitere 60 Minuten bei -15 bis -10 ⁰C gerührt, worauf man es aus dem Kühlbad entnimmt. Zur Hydrolyse der kleinen Menge an entstandenem Iminochlorid wird das Gemisch mit 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf man es mit 100 ml 3A Ethanol verdünnt, 15 Minuten rührt und dann filtriert. Auf diese Weise erhält man 2/67 g (54,7 %) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle, die bei 214 ⁰C unter Zersetzung schmelzen. Zu weiterer Titelverbindung gelangt man, indem man das obige Filtrat unter verringertem Druck auf ein Volumen von etwa 50 ml einengt. Hierdurch erhält man weitere 1,52 g (31,1 %) der Titelverbindung. Die Gesamtausbeute beträgt demnach 85,8 %.

NMR-Spektrum (DMSO d-6): delta 3,62 (s, 2), 3,94 (ABq, 2, J=18 Hz), 5,3 (d, 1, J=5 Hz), 5,52 (s, 2), 5,82 (q, 1, J=5 und 8Hz) und 7,2-8,4 (ArH).

Analyse für C₂₂H₁₈N₃OgSCl:

berechnet: C 54,16, H 3,72, N 8,61, Cl 7,27, S 6,57; gefunden: C 53,91, H 3,92, N 8,44, Cl 7,27, S 6,55.

Beispiel

4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-chlor-3-cephem-4-

carboxylat

Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren stellt man ein Reagenz aus Triphenylphosphit und Chlor her, indem man 6,31 ml Triphenylphosphit und Chlor in 45 ml Methylenchlorid bei -15 ⁰C umsetzt. Die hierdurch erhaltene Lösung wird dann bei -15 bis -10 ⁰C mit 5/24 g (10 mMol) 4' -Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-S-hydroxy^-cephem^- carboxylat versetzt, welches man unter Verwendung von 5 ml Methylenchlorid in das Reaktionsgemisch einwäscht. Sodann versetzt man die erhaltene Lösung über eine Zeitdauer von 30 Minuten tropfenweise mit 1,01 ml (12,5 mMol) Pyridin in 8 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -10 ⁰C gerührt und dann mit 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt, worauf man es dreimal mit jeweils 100 ml Wasser wäscht, über Magnesiumsulfat trocknet und unter Vakuum zu einem öl eindampft. Durch nachfolgende Kristallisierung dieses Öls aus 100 ml 2B Ethanol gelangt man zu 4,19 g (83,2 %) der Titelverbindung, die bei 14 2,5 bis 146 ⁰C schmilzt,

NMR-Spektrum (CDCl₂): delta 3,7 (ABq, 2, J=18 Hz), 4,60 (s, 2), 5,12 (d, 1, J=5 Hz),'5,4 (s, 2), 5,93 (q, 1, J=5 und 9 Hz) und 6,8-8,4 (ArH).

Analyse für C₂₂H₁₈N₃O₇SCl:

berechnet: C 52,44, H 3,60, N 8,34, S 6,36, Cl 7,04,· gefunden: C 52,67, H 3,73, N 8,12, S 6,15, Cl 6,95.

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' Beispiel *5

Herstellung von 4'-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-chlor-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Tri-o-tolylphos-

phitdichlorid

In eine Lösung von 3,91 g (10 mMol) Tri-o-tolylphosphit in 45 ml Methylenchlorid leitet man bei einer Temperatur von -10 ^eC solange Chlorgas ein, bis die vom Chlor herrührende Farbe bestehen bleibt. Sodann bringt man diese Farbe durch Zusatz von etwa 0,5 mMol des obigen Phosphits zum Verschwinden. Die erhaltene Lösung wird dann bei -10 ⁰C mit 5,4 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem-4-carboxylat versetzt, welches man zusammen mit 5 ml Methylenchlorid in die Lösung einwäscht. Anschließend versetzt man das Ganze mit 1,01 ml (12,5 mMol) Pyridin. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 90 Minuten bei -10 ⁰C gerührt und dann mit 1 ml konzentrierter Chlorwasserstoff säure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt, worauf man es der Reihe nach zweimal mit 25 ml Wasser und mit 25 ml verdünnter Natriumchloridlösung wäscht, über Natriumsulfat trocknet und unter Vakuum zu einem öl eindampft. Durch Kristallisieren des Öls aus 50 ml 2B Ethanol gelangt man zu 3,35 g (66,5 %) der Titelverbindung. Ein entsprechendes NMR-Spektrum dieses Produkts ist mit dem Spektrum des nach Beispiel 4 erhaltenen Produkts identisch.

Beispiel 6

Herstellung von 4'-Nitrobenzyl-V-phenoxyacetamido-B-brom-3-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Triphenylphosphit- Brom-Komplex

Eine Lösung von 2,30 ml (4,5 mMol) Brom in 90 ml Methylenchlorid wird, bei -70 ⁰C mit 12,22 ml (46,6 mMol) Triphenylphosphit

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versetzt, um die vom Brom herrührende Farbe zum Verschwinden zu bringen. Die erhaltene Lösung versetze man hierauf mit 10/6 g (20 mMol) 4'-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-hydroxy-3-cephem-4-carboxylat, welches man zusammen mit 10 ml Methylenchlorid in das Reaktionsgemisch einwäscht. Das Gemisch wird auf -35 bis -30 ⁰C erwärmt und über eine Zeitdauer von 35 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 3,64 ml (45 mMol) Pyridin in 16 ml Methylenchlorid versetzt. Nach 4 Stunden versetzt man das Reaktionsgemisch mit 50 ml Eis-Wasser. Die erhaltene Lösung wird 0,5 Stunden gerührt, worauf sich drei Schichten feststellen lassen. Die Methylenchloridschicht, nämlich die mittlere Schicht, wird mit 50 ml Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Sodann entfernt man das Lösungsmittel unter Vakuum, bis zu einem Gewicht von 29,7 g. Die durch Zusatz von 150 ml Methanol eingeleitete Kristallisation führt zu 3,78 g der Titelverbindung, welche bei 138 bis 139 ⁰C schmilzt.

NMR-Spektrum (DMSO d-6): delta 4,0 (ABq, C₃-H), 4,65 (s, 2, Seitenketten-CH₂), 5,28 (d, 1, J=5 Hz), 5,47 (s, 2, Ester CH₂), 5,8 (q, 1, J=5 Hz und 8 Hz) und 6,9 8,4 (ArH).

Beispiel 7

4' -Nitrobenzyl^-amino-S-methyl-S-cephem^-carboxylat-

hydrochlorid

(A) Aus 4'-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat

Zur Herstellung eines Reagenz aus Triphenylphosphit und

Chlor leitet man Chlor durch eine Lösung von 2,89 ml (11 mMol)

Triphenylphosphit in 5O ml Methylenchlörid bei -15 ⁰C.

21 8 öl 7

Die erhaltende Lösung wird dann mit 5,02 g (10 mMol). 4'-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem^-carboxylat und 0,85 ml (11,5 mMol) Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -15 bis -10 ⁰C gerührt, worauf man 6,0 ml (64,8 mMol) Isobutanol zugibt. Sodann entfernt man das Kühlbad und läßt das Reaktionsgemisch über eine Zeitdauer von 2 Stunden auf Raumtemperatur kommen. Innerhalb etwa 15 Minuten beginnt das im Titel genannte Kernesterhydrochlorid zu kristallisieren, und es wird abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu. insgesamt 3,55 g (92 %) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle, die bei 189 ⁰C unter Zersetzung schmelzen.

(B) Aus 4'-Nitrobenzyl-T-heptanoylamido-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat

Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird im einzelnen wiederholt, wobei man als Substrat jedoch 4,61 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl-T-heptanoylamido-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat verwendet. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 6,32 g (93,8 %) des im Titel genannten Kernesterhydrochlorids in Form schneeweißer Kristalle, die bei 188,5 ⁰C unter Zersetzung schmelzen.

(C) Aus 4'-Nitrobenzyl-y-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem-'4-carboxylat in Tetrahydrofuran

Zur Herstellung einer Lösung eines Reagenz aus Triphenylphosphit und Chlor leitet man Chlor in eine Lösung von 11 mMol Trxphenylphosphit in Tetrahydrofuran (THF) bei -10 ⁰C ein. Die erhaltene Lösung wird mit 4,84 g (10 mMol) 4^l-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat versetzt. Sodann versetzt man das Reaktionsge-

misch mit 0,95 ml (11 mMol) Pyridin. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei -10 ⁰C gerührt,, worauf man es auf Raumtemperatur kommen läßt und weitere 2 Stunden rührt. Im Anschluß daran werden 6,0 ml (65 mMol) Isobutanol zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das dabei erhaltene kristalline Kernesterhydrochlorid wird mit Tetrahydrofuran gewaschen und getrocknet, wodurch man zu 3,03 g (78,5 %) Produkt gelangt, das bei 151 bis 153 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

(D) Aus 4'-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-methyl-3-cephem-4-carboxylat in Acetonitril

Zur Herstellung einer Lösung eines Reagenz aus Triphenylphosphit und Chlor leitet man Chlor in eine Lösung von etwa 1 1 mMol Triphenylphosphit in 45 ml Acetonitril bei -10 ⁰C ein. Die Lösung wird zuerst mit 4,84 g (10 mMol) 4'-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem^- carboxylat und anschließend mit 0,95 ml (11 mMol) Pyridin bei -10 ⁰C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei -10 ⁰C gerührt, worauf man das Eisbad entfernt. Nach weiteren 3 Stunden versetzt man das Reaktionsgemisch mit 6,0 ml (65 mMol) Isobutanol. Das Reaktionsgemisch wird zur Auskristallisation angeimpft und 1 Stunde gerührt, worauf man das erhaltene Material abfiltriert, mit Acetonitril wäscht und trocknet. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 2,55 g (66,1 %) der Titelverbindung, die bei 184 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

(E) Aus 4'-Nitrobenzyl-T-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat in Ethylacetat

Das oben unter D beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei man abweichend davon zur Herstellung des kinetischen Produkts aus Triphenylphosphit und Chlor sowie zur Spaltung jedoch Etyhlacetat verwendet. Auf diese Weise erhält

Z ö öl/

man insgesamt 2,48 g (64,2 %) der Titelverbindung, die bei 177 bis 179 ⁰C unter Zersetzung schmilzt. .„.

(F) Aus 4'-Nitrobenzyl-^-phenoxyacetamido-B-methyl-S-cephem-4-carboxylat unter Verwendung von Tri-otolylphosphit-Chlor

Zur Herstellung eines Reagenz aus Tri-o-tolylphosphit und Chlor geht man wie folgt vor: Man gibt 3,91 g (11 mMol) Tri-o-tolylphosphit zu 45 ml Methylenchlorid und kühlt das Ganze unter Stickstoffatmosphäre auf -10 ⁰C. In die erhaltene Lösung wird dann solange Chlorgas eingeleitet, bis die vom Chlor herrührende gelbe Farbe bestehen bleibt. Sodann versetzt man das Ganze mit etwa 0,5 mMol Tri-otolylphosphit, um die gelbe Farbe zum Verschwinden zu bringen. Die Lösung wird hierauf mit 4,84 g (10 mMol) 4' -Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephemM-carboxylat und 1,01 ml (12,5 mMol) Pyridin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird aus dem Kühlbad entnommen und 90 Minuten gerührt, worauf man es mit 5,1 ml (55 mMol) Isobutanol versetzt. Etwa 5 Minuten nach Einleiten von gasförmigem Chlorwasserstoff in das Reaktionsgemisch beginnt das gewünschte Produkt auszukristallisieren. Nach 90 Minuten wird das Reaktionsgemisch filtriert. Das erhaltene Produkt wird mit 25 ml Methylenchlorid gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 3,46 g (89,6 %) der Titelverbindung, die bei 184 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

(G) Aus 4'-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-methyl-S-cephem-4-carboxylat unter Verwendung eines Komplexes aus Tri(p-methoxyphenyl)phosphit und Chlor

Zur Herstellung eines Komplexes aus Tri(p-methoxyphenyl)-phosphit und Chlor geht man wie folgt vor: Man gibt eine Lösung von 4,6 g (11,5 mMol) Tri(p-methoxyphenyl)phosphit in etwa 5 ml Methylenchlorid bei -10 bis -20 ⁰C tropfen-

21 8 617

weise zu 45 ml Methylenchlorid, wobei man bis zu einem farblosen Endpunkt gleichzeitig auch Chlor zusetzt. Nach beendeter Zugabe des gesamten Phosphits gibt man solange weiteres Chlor zu, bis das Ganze schwach gelb gefärbt bleibt. Die vom Chlorüberschuß herrührende Farbe verschwindet ohne Zusatz von weiterem Phosphit rasch. Die so gebildete Lösung wird dann mit 4,84 g (10 mMol) 4¹-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat versetzt, das man zusammen mit 5 ml Methylenchlorid in das Reaktionsgemisch einwäscht. Hierauf versetzt man das Reaktionsgemisch über eine Zeitdauer von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1,01 ml Pyridin (12., 5 mMol-) in 4 ml Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei -10 ⁰C gerührt und dann mit 5,1 ml Isobutanol (55 mMol) versetzt. Sodann leitet man in das Reaktionsgemisch gasförmigen Chlorwasserstoff ein, und kurz darauf wird das Kühlbad entfernt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur belassen und dann filtriert. Auf diese Weise gelangt man zu 0,89 g (23 %) des Kernesterhydrochlorids, welches bei 173 bis 174 ⁰C schmilzt.

Beispiel 8

2¹ ,2' ^'-Trichlorethyl^-amino-S-methyl-S-cephem^-carboxylat-hydrochlorid in Benzol

(A) Man gibt Chlorgas und 3,16 ml (12 mMol) Triphenylphosphit bei 10 bis 15 ⁰C gleichzeitig zu 45 ml Benzol. Das Reaktionsgemisch bleibt solange leicht gelb gefärbt, bis die Lösung durch Zugabe des letzten Tropfens Phosphit klar wird. Die so gebildete Lösung wird mit 4,64 g (10 mMol) 2',2',2'-Trichlorethyl-7-phenylacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat versetzt. Das Reaktionsgemisch

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wird 5 Minuten bei 10 bis 15 ⁰C gerührt und dann über eine Zeitdauer von 15 Minuten mit einer Lösung von 1,1 ml (12,5 mMol) Pyridin in 8 ml Benzol versetzt. Nach insgesamt 45 Minuten langem Rühren des Reaktionsgemisches gibt man 5,1 ml (55 mMol) Isobutanol zu und leitet in das Reaktionsgemisch hierauf etwa 90 Sekunden lang Chlorwasserstoff ein. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und während dieser Zeit kristallisiert die Titelverbindung aus. Durch Filtrieren des Reaktionsgemisches gelangt man zu 3,5 g (91,6 %) des im Titel genannten Kernesterhydrochlorids-, welches bei 179 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

NMR-Spektrum (DMSO d-6): delta 2,27 (s, 3), 3,6 (ABq, 2 J=16 Hz), 5,00 (s, 2), und 5,12 (q, 2, J=4 Hz, ß-Lactam H),

(B) Das oben unter (A) beschriebene Verfahren wird im einzelnen wiederholt, wobei man abweichend davon anstelle von 10 bis 15 ⁰C hier jedoch bei Raumtemperatur (20 bis 25 ⁰C) arbeitet. Auf diese Weise gelangt man zu insgesamt 3,26 g (85,4 %) des im Titel genannten Kernesterhydrochlorids, das bei 179 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.,

Beispiel

4' -Nitrobenzyl^-amino-S-methyl-B-cephem^-carboxylathydrochlorid unter Verwendung eines kinetischen Komplexes aus Tri(p-chlorphenyl)phosphit und Chlor

Eine Lösung von 5,17 g (12,5 mMol) Tri(p-chlorphenyl)phosphit und 0,27 ml (3,28 mMol) Pyridin in 25 ml Methylenchlorid wird bei -70 ⁰C mit Chlorgas versetzt. Zur Beseitigung von überschüssigem Chlor gibt man dann Amylen

(0,40 ml) zu. Die erhaltene Lösung wird mit 4'-Nitrobenzyl-7-phenoxyacetamido-3-methyl-3-cephem-4-carboxylat (2,42 g, 5 mMol) und Pyridin (0,7 9 ml, 9,22 mMol) in 4 ml Methylenchlorid tropfenweise bei einer Zeitdauer von 11 Minuten versetzt. Nach 3 Stunden entfernt man das Kühlbad und gibt 6,94 ml Isobutanol zu. Sodann läßt man das Reaktionsgemisch auf etwa -10 ⁰C kommen und leitet etwa 1 Minute Chlorwasserstoffgas ein. Nach 15 Minuten wird das Reaktionsgemisch filtriert, wodurch man zu 1,86 g (96 %) der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs gelangt, der bei 184 bis 185 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 10

4'-Nitrobenzyl-V-amino-S-chlor-S-cephemM-carboxylat-hydrochlorid unter Verwendung eines kinetischen Komplexes aus Tri(p-chlorphenyl)phosphit und Chlor

Eine Lösung von 10,34 g Tri(p-chlorphenyl)phosphit und 0,53 ml (6,5 mMol) Pyridin in 50 ml Methylenchlorid wird bei -70 ⁰C mit Chlor in 15 ml Methylenchlorid versetzt. Zur Beseitigung des Überschusses an Chlor gibt man dann Amylen (0,52 ml) zu. Die hierdurch entstandene Lösung des Komplexes aus Tri(p-chlorphenyl)phosphit und Chlor wird mit 4'-Nitrobenzyl^-phenoxyacetamido-S-hydroxy-S-cephem-4-carboxylat (5,28 g) versetzt, wobei man das Substrat unter Verwendung von 10 ml Methylenchlorid in das Reaktionsgemisch einwäscht. Sodann gibt man tropfenweise über eine Zeitdauer von 33 Minuten 1,57 ml (19,5 mMol) Pyridin in 9 ml Methylenchlorid zu. Nach 2 Stunden läßt man das Reaktionsgemisch auf 2 ⁰C kommen. Hierauf gibt man Isobutanol (6,94 ml) zu und leitet durch das Reaktionsgemisch 2 Minuten Chlorwasserstoff gas. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum zu

2t 8 817

einem Sirup eingedampft, den man mit 50 ml Ethylacetat versetzt. Die hierbei anfallende gummiartige Masse wird mit etwa 100 ml Methanol behandelt. Der dabei anfallende weiße Feststoff, nämlich Tri(p-chlorphenyl)phosphat wird abfiltriert. Das Filtrat wird unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 15 ml eines 1:1 Gemisches aus Toluol und Ethylacetat und gerade soviel Methanol versetzt, daß sich der gummiartige Rückstand löst. Nach etwa 5 Minuten langem Stehenlassen sind 0,97 g der Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffes auskristallisiert, der bei 184 bis 186 ⁰C unter Zersetzung schmilzt.

Claims

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Erfindungsansprüche

1. Verfahren zur Herstellung eines Halogenierungsmittels der allgemeinen Formel

Ρ·Χ2

dadurch gekennzeichnet, daß man unter kinetischer Steuerung der Reaktion äquivalente Mengen aus einem Triarylphosphit der allgemeinen Formel

II

und Chlor oder Brom in einem praktisch wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel miteinander umsetzt, wobei in obigen Formeln

Z Wasserstoff, Halogen, C.-C.-Alkyl oder C..-C.-Alkoxy bedeutet und

für Chlor oder Brom steht.

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2. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen herstellt und verwendet, bei denen Z für Wasserstoff, Methyl oder Methoxy steht.
3. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man Verbindungen herstellt und verwendet, bei denen Z für Wasserstoff steht.
4. Verfahren nach Punkt 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Triarylphosphit mit Chlor umsetzt.'
5. Verfahren nach Punkt 4, dadurch gekennzeichnet , daß man während der Umsetzung des Triarylphosphits mit Chlor einen Chlorüberschuß aufrechterhält.
6. Verfahren nach Punkt 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , daß man Triarylphosphit mit Brom umsetzt.
7. Verfahren nach Punkt 6, dadurch gekennzeichnet , daß man während der Umsetzung des Triarylphosphits mit Chlor einen Bromüberschuß aufrechterhält.
8. Verfahren nach Punkt 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß man als Triarylphosphit Triphenylphosphit verwendet.
9. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Triarylphosphit Tri-o-tolylphosphit verwendet.
10. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Triarylphosphit Tri(p-methoxyphenyl·)phosphit verwendet.
11. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet , daß man als Triarylphosphit Tri(p-chlorphenyl)phosphit verwendet.
12. Verfahren nach Punkt 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet , daß man als Lösungsmittel einen aromatischen Kohlenwasserstoff oder Halogenkohlenwasserstoff verwendet.
13. Verfahren nach Punkt 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung bei Temperaturen von etwa -70 ⁰C bis etwa 0 ⁰C durchführt.