DD148340A5 - Verfahren zur herstellung von 6-oxo-7-(dimethylaminomethylen)decahydrochinolinen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6-oxo-7-(dimethylaminomethylen)decahydrochinolinen

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DD148340A5
DD148340A5 DD79218313A DD21831379A DD148340A5 DD 148340 A5 DD148340 A5 DD 148340A5 DD 79218313 A DD79218313 A DD 79218313A DD 21831379 A DD21831379 A DD 21831379A DD 148340 A5 DD148340 A5 DD 148340A5
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DD
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alkyl
dimethylaminomethylene
oxo
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ethoxycarbonyl
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Edmund C Kornfeld
Nicholas J Bach
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Lilly Co Eli
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Abstract

Verfahren zur Herstellung von 6-Oxo-7-(dimethylaminomethylen)-decahydrochinolinen der allgemeinen Formel I, worin R fuer (C&ind1!-C&ind3!)-Alkyl,Allyl oder Benzyl steht und R&exp1! fuer H oder COOZ' steht, wobei Z' fuer (C&ind1!-C&ind2!)-Alkyl oder phenylsubstituiertes (C&ind1!-C&ind2!)-Alkyl steht durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 6-Oxodecahydrochinolins mit Dimethylformamiddimethylacetal.

Description

-Ί-
218313
X-4988E
Aktenzeichen: .
(4. Ausscheidung aus AP C 07 D/213 992)
Anmelder;
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V. St.
Vertreter:
Patentanwaltsbüro Berlin
Titel der Erfindung;
Verfahren zur Herstellung von β-Οχο-7-(dimethylaminomethylen) decahydrochinolinen
Anwendungsgebiet der Erfindung:
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 6-0x0-7-(dimethylaminomethylen)decahydrochinolinen der allgemeinen Formel I
(CH3) »N-CH*iv^> . I ,
y - R
worin R für (C1-C3)Alkyl, Allyl oder Benzyl steht und R für H oder COOZ1 steht, wobei Z1 für (C1-C3)Alkyl oder phenylsubstituiertes (C.-C-jAlkyl steht.
218343
Charakteristik der bekannten Lösungen:
In Patent (Patentanmeldung AP C 07 D/213 992) wird ein
Verfahren zur Herstellung von Octahydropyrazolo/3,4-g_/chinolinen beschrieben, die sich durch interessante pharmacodynamische Wirkungen auszeichnen und vorallem besonders wirksame Mittel zur Behandlung von Parkinson-Syndrom und Mittel mit prolactinhemmender Wirkung sind. .
Ziel der Erfindung;
Ziel der Erfindung ist nun die Schaffung eines'Verfahrens, durch das sich neue wertvolle Zwischenprodukte herstellen lassen, die sich zur Herstellung der oben erwähnten pharmazeutisch wirksamen Octahydro_/3, 4-cf/chinoline und anderer interessanter Substanzen eignen.
Darlegung des Wesens der Erfindung:
Das obige Ziel wird beim Verfahren der eingangs erwähnten Art erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
• · ü
Ö=· \y \-CCOZ'
• Vtv
/ \ ·
• R
worin R und Z1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Dimethylformamiddimethy!acetal umsetzt.
218313
Unter (C1-C2)AIlCyI werden vorliegend Methyl und Ethyl verstanden, während zu (C1-C3)AIlCyI zusätzlich auch noch n-Propyl und Isopropyl gehören.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach einem Verfahren hergestellt, dessen allgemeiner Ablauf aus dem folgenden Reaktionsschema I hervorgeht. Dieses Verfahren wird lediglich anhand eines einzelnen Stereoisomers, nämlich anhand des 4aß, Saalpha-Isomers, erläutert, das sich auf die Stereochemie des Brückenkopfs bezieht. ,
- 4 2Ί 8313
Reaktionsschema I
Il
T T ß
·. · ei
RNHa
\ · CH2=C-COOZ' / • I
I CHeHaI
0-C0-Z
-COOZ'
Säure
LJ
H0-/V\.
COOZ' / EtCH
III.
5yridin . «HCI
\ HCI \ Vf
IV
- cooz'
H ,
(CH3) 2NCH=
Τ"~" cooz'
-5- 218313
In obigem Reaktionsschema hat Z1 die bereits angegebene Bedeutung, während Hal Chlor oder Brom darstellt. Beispiele für Reste R sind Benzyl/ Phenethyl, p-Methoxybenzyl, Methyl oder Ethyl.
Gemäß Reaktionsschema I wird ein 4-Acyloxycyclohexanon mit einem alpha-Halogenmethylacrylatester, beispielsweise dem Ethylester, und einem Amin der allgemeinen Formel RNH2, worin R für Cj-CU-Alkyl, Allyl oder Benzyl steht, umgesetzt. Als Produkt fällt hierbei ein Gemisch aus dl-i-Substituiertem-3-ethoxycarbonyl-6-acyloxy-1,2,3/4,5,6,7,8-octahydrochinolin und dl-1-Subsfcituiertem-S-ethoxycarbonyl-ö-acyloxy-i,2,3,4,4a,5,6,7-octahydrochinolin der allgemeinen Formel (V) an, worin die punktierte Linie die möglichen Stellungen der Doppelbindungen angibt. Im Anschluß daran werden die entsprechenden Hydrochloride dieser Isomeren hergestellt, worauf man das erhaltene Gemisch mit Natriumcyanoborhydrid zu trans-dl-1-Substituiertem-3-ethoxycarbonyl-6-acyloxydecahydrochinolin (IV) reduziert. Durch Hydrolyse dieses Diesters gelangt man zu einer 6-Hydroxy-3-carbonsäure, aus welcher man durch anschließende erneute.Veresterung der Carboxylgruppe mit Ethanol oder einem sonstigen geeigneten Alkohol in Gegenwart einer Säure zu einem neuen Zwischenprodukt gelangt, nämlich zu trans-dl-1-Substituiertem-S-ethoxycarbonyl-ö-hydroxydecahydrochinolin (III). Die Oxidation der Hydroxygruppe dieses Zwischenprodukts mit Sarett-Reagenz (Pyridinhydrochlorid und Chromtrioxid) führt ebenfalls zu einem neuen Zwischenprodukt, nämlich zur 6-Oxoverbindung (II). Durch Behandlung dieses 6-Oxoderivats mit einem Dimethylformamidacetal, vorzugsweise mit; Dimethylformamiddimethylacetal, kommt es zu einer Reaktion am C-7 (dem der Ketogruppe benachbarten Kohlenstoffatom) unter Bildung eines erfindungsgemäßen neuen Zwischenprodukts, nämlich von trans-dl-1-Substituiertem-S-ethoxycarbonyl-e-oxo-?-(dimethylaminomethylenjdecahydrochinolin (I).
2iS313
Dimethylformamidacetale, die sich zur Herstellung der Verbindungen (I) von Reaktionsschema I verwenden lassen, haben die allgemeine Formel (CH3) N-CH-(OZ'·)_, worin Z11 für (C.-Cg)Alkyl, (C5-C6)Cycloalkyl, (C3-C4)Alkenyl oder (C3-C4)Alkinyl steht. Vorzugsweise verwendet man hierbei handelsübliche Acetale von Dimethylformamid, wie Dimethyl-, Diethyl-, Diisopropyl-, Dibutyl-, Dicyclohexyl-, Dipropyl- oder Dineopentylacetale.
Die erfindungsgemäßen neuen Zwischenprodukte der allgemeinen Formel I lassen sich nach Verfahren weiter verarbeiten, wie sie aus der eingangs genannten Patentschrift hervorgehen.
-'τ. 218313
Ausführungsbeispiel: Beispiel
trans-dl-i-n-Propyl-S-ethoxycarbonyl-e-oxo-?-(dimethylamino-....... '. ;· · · · .· methylen.) decahydrochinolin.
Ein Gemisch aus 10 ml n-Propylamin und 400 ml Toluol wird in einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Sodann wird das Gemisch tropfenweise mit einer Lösung von 16,5 g Ethyl-alpha-(brommethyl)acrylat in 5O ml Toluol versetzt. Das erhaltene Gemisch wird anschließend etwa 25 Minuten unter Kühlen gerührt. Im Anschluß daran gibt man tropfenweise eine Lösung von 11 g 4-Benzoyloxycyclohexanon in 75 ml Toluol zu. Dieses neue Reaktionsgemisch wird dann unter Stickstoffatmosphäre 23 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Der hierbei verwendete Rückflußkühler ist zur Entfernung des Wassers mit einem Soxhlet-Extraktor versehen, der ein 5a-Molekularsieb enthält. Sodann wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und das abgekühlte Gemisch filtriert. Durch Verdampfen des Filtrats gelangt man zu einem Rückstand aus einem Gemisch aus 1-n-Propyl-3-ethoxycarbonyl-6-benzoyloxy-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydrochinolin und i-n-Propyl-S-ethoxycarbonyl-ö-benzoyloxy-1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydrochinolin. Der Rückstand wird in einem Lösungsraittelgeiaisch aus Ether und Chloroform gelöst und die erhaltene Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt wobei man die Temperatur auf etwa 0 bis 5 0C hält. Sodann wird das Lösungsmittel vom angefallenen kristallinen Hydrochlorid dekantiert. Die Hydrochloridsalze werden in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 300 ml Tetrahydrofuran versetzt und dann in, einem Eis-Wasser-Bad gekühlt. Unter Rühren und weiterem Kühlen werden anschließend 15 g Natriumcyanoborhydrid portionsweise zugegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch v/eitere 1,25 Stunden gerührt, worauf man das
- · - 21 834 3
Ganze mit wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt. Das wäßrige alkalische Gemisch wird mehrmals mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte werden vereinigt, mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels gelangt man zu trans-dl-1-n-Propyl-S-ethoxycarbonyl-G-benzoyloxydecahydrochinolin. Die Verbindung wird in einem Gemisch aus 400 ml Methanol und 100 ml 2-normalem wäßrigem Natriumhydroxid gelöst. Das Gemisch wird 64 Stunden unter Stickstoff-, atmosphäre bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf man die flüchtigen Bestandteile durch Verdampfen unter Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird in 800 ml Ethanol sowie 15 ml 12n wäßriger Chlorwasserstoffsäure suspendiert. Das Veresterungsgemisch wird auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei destillativ etwa 300 ml Lösungsmittel entfernt werden. Sodann gibt man weitere 300 ml Ethanol zu und erhitzt das Reaktionsgemisch in einer Apparatur, die mit einer Soxhletfalle versehen ist, welche SA-Molekular siebe enthält, weitere 26 Stunden auf Rückflußtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit wäßrigem Natriumbicarbonat verdünnt und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch anschließendes Verdampfen des Chloroforms gelangt man zu 10,3 g eines Rückstands aus dem bei der obigen Hydrolyse entstandenen trans-dl-1-n-Propyl-S-ethoxycarbonyl-ö-hydroxydecahydrochinolin, und zwar nach entsprechender chromatographischer Reinigung über 150 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) unter Verwendung von Chloroform, das zunehmend große Mengen an Methanol (2 bis 10 %) enthält, als Eluiermittel.
-9- 218313
Eine Lösung aus 8,8 g trans-dl-1~n-Propyl-3-ethoxycarbonyl-6-hydroxydecahydrochinolin und 400 ml Methylendichlorid wird mit 4,1 g Natriumacetat versetzt. Sodann gibt man 10,8 g Pyridinhydrochlorid:Chromtrioxid zu und rührt das erhaltene Gemisch etwa 22 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Das angefallene Konzentrat wird in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung über 150 g Magnesiumsilicatgel (Florisil) chromatographiert, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, das zunehmend höhere Mengen an Methanol (1 bis 2 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschichtchromatographxsehen Analyse das bei obiger Reaktion entstandene trans-dl-1-n-Propyl-S-ethoxycarbonyl-G-oxodecahydrochinclin enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, wodurch man als Rückstand 3,48 g der 6-Oxoverbindung erhält. Die 6-Oxoverbindung wird in 100 ml Toluol gelöst, welches 25 ml Dimethylacetal von Dimethylformamid enthält. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoffatmosphäre 44 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt, worauf man es weitere 4 Tage bei Raumtemperatur beläßt. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Verdampfen unter Vakuum entfernt, wodurch man zu einem Rückstand aus dem bei obiger Reaktion entstandenen transdl-1-n-Propyl-S-ethoxycarbonyl-e-oxo-?-(dimethylaminomethylen)decahydrochinolin gelangt. Dieser Rückstand wird in Form einer Chloroformlösung chromatographisch über Magnesiumsilicatgel (Florisil) gereinigt, wozu man als Eluiermittel Chloroform verwendet, welches zunehmend höhere Mengen an Methanol (2 bis 5 %) enthält. Diejenigen Fraktionen, die aufgrund einer dünnschxchtchromatographisehen Analyse die gewünschte 7-Dimethylaminomethylenverbindung enthalten, werden vereinigt und zur Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum eingedampft.

Claims (1)

  1. Erfindungsanspruch
    Verfahren zur Herstellung von β-Οχο-7-(dimethylaminomethylen) decahydrochinolinen der allgemeinen Formel I
    A/* X
    * ii
    I
    R
    worin R für (C1-C3)Alkyl, Allyl oder Benzyl steht und R für H oder COOZ' steht, wobei Z1 für (C -C2)Alkyl oder phenylsubstituiertes (C.-C3)Alkyl steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    XV/ \
    9 m ο
    ·· ri μ
    I R
    worin R und Z' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Dimethyl formamxddimethylacetal umsetzt.
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