DD141930A1 - Verfahren zur herstellung von n-phosphonomethylaminosaeuren und deren ester - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Phosphonomethyl-aminosäuren und deren Ester der Formel I durch Umsetzung von Hexahvdro-s-triazinen der Formel II mit Phosphorigsäurediestern im Molverhältnis von mindestens 1:3, wobei durch nachfolgende saure Hydrolyse die freien N-Phosphonomethyl-aminosäuren oder durch Destillation bzw. Neutralisation und Extraktion die N-Phosphonomethyl-aminosäureester erhalten werden. In den Formeln I und II.bedeuten R, r\R^; Wasserstoff oder Alkyl von C-j bis C^; R', R3: SUbst. Alkyl, Aryl, subst. Aryl; R3: Alkyl von C-j bis C4 oder ein Alkalimetall; A: verzweigte und unverzweigte, subst. und unsubst. Alkylen von C2 bis C-jq, Cycloalkylen oder einen heterocyclischen Rest. - Formeln I und II -

Description

1 1 i

Verfahren zur Herstellung von N~Phosphonomethyl~aminoseuren und deren Ester

Anwendungsgebiet oer Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Phosphonomethyl-aminosäuren und deren Ester der allgemeinen Formel I. '

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Synthese N-ohosphonomethylierter Aminosäuren wurde bisher nur für das N-Phosphonomethylglycin ausführlich untersucht und beschrieben. Demgegenüber sind die N-Phosphonomethylderivate öer höheren Aminosäuren insbesondere öer in der Natur vorkommenden Aminosäuren nicht bekannt«

Ziel der Erfindung

Das Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur einfachen Herstellung N-phosphoncrnethylierter Aminosäuren sowie deren Ester, welches ohne Anwendung entsprechender Schutzgruppen den Erhalt einer NH-Funktion ermöglicht.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde gefunden, daß N-Phosphonomethyl-aminosäuren und deren Ester der allgemeinen Formel I,

_o P-CH₉-N-A-COOR I R^C^r * H

in öer R, R _f R gleiche oder verschiedene Reste wie Wasserstoff und Alkyl von C₁ bis C₄; R¹ und R² auch subst. Alkyl, Aryl, subüt. Aryl; A verzweigte, unverzwoigte, substituierte

und unsubstituierte Alkylen- von C₂ bis C₀, Cycloalkylen- oder heterocyclische Reste bedeuten, durch Umsetzung von Hexahydro~s-triazinen der allgemeinen Formel II.mit Phosphorigsäurediestern der Formel III,

A-COOR³

HP

R³OOC-A-N N-A-COOR³

3 in denen R einen Alkylrest von Cj bis C. bzw. ein Alkalime-

A CZ

tall; A die gleichen Reste wie in-Formel I; R , R Alkyl-, subst. Alkyl-, Aryl- und subst. Arylreote bedeuten, entweder durch saure Hydrolyse der Reaktionsmischungen die N-Phosphonomethyl-aminosäuren oder durch Destillation bzw. Neutralisation und Extraktion die N-Phosphonornethyl-aminosäureester erhalten werden«

Das Verfahren kann mit einem geeigneten Lösungs- oder Verdünnungsmittel, vorzugsweise aber ohne die genannten Zusätze durchgeführt werden. Die Temperatur kann über einen weiten Bereich je nach Reaktivität der eingesetzten Ausgangsprodukte variiert werden. Im allgemeinen wird jedoch eine Reaktionstemperatur von 60-120⁰C bevorzugt. Die Reihenfolge der Zugabe der Ausgangsstoffe ist beliebig. Das Molverhältnis der Reaktionspartner, Hexahydro-s-triazin und Phosphorigsäurediester beträgt mindestens 1:3. Es erweist sich als zweckmäßig, mit einem Überschuß an Phosphorigsäurediester zu arbeiten. Die Reaktionsgemische können in Abhängigkeit von der Natur der N-Phosphonomethylaminosäureester verschieden aufgearbeitet werden, N-Phosphonomethyl~aminosäuren, deren Phosphon- und Carbonsäuregruppen vollständig verestert sind, können mittels Hochvakuumdestillation gereinigt werden. Die Ausbeuten betragen dabei aber nur' etwa 50 %, weil ein Teil der Ester unter den Reaktions- bzw. Destillationsbedingungen in die entsprechenden Oligo- oder Polypeptide bzw. Diketopiperazine übergeht. Zur Gewinnung der freien N~Phosphonornethyl^aminosäuren ist es deshalb zweckmäßig, die Reaktionsgemische nach Entfernen leichtflüchtiger Bestandteile, wie überschüssige Phosphorigsäurediester oder Lösungsmittel, einer sauren Hydrolyse zu unterwerfen.

N-Phosphonomethyl-aminoGäuren, deren Phosphongruppen verestert, deren Carbonsäuregruppen aber nicht verestert sind, d.h. Umsetzungsprodukte der Hexahydro-s-triazine der Formel II bei

3 denen R ein Alkalimetall ist, werden ebenfalls nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile hydrolysiert und als freie Säuren isoliert.

Es besteht aber auch die Möglichkeit, die Verbindungen unter Erhalt der Phosphonestergruppen dadurch aus den Reaktionsgemischen zu gewinnen _t daß man eine den Carboxylatgruppen äquivalente Menge einer starken Säure zusetzt und die Verbindungen mit einem geeigneten Extraktionsmittel wie Chloroform aufnimmt. Die Lösungen werden filtriert, getrocknet, eingeengt und im Vakuum von letzten flüchtigen Bestandteilen befreit. Die resultierenden Produkte können ebenfalls in die freien N-Phosphonomethyl-aminosäuren umgewandelt werden.

Als Hydrolysemittel eignen sich verschiedene Stoffe, beispielsweise konzentrierte Halogenwasserstoffsäuren oder deren Mischungen mit Eisessig. Eo ist jedoch klar, daß die Entalkylierung der Ester ebenfalls in wasserfreien Lösungen, beispielsweise mit Ameisensäure ausgeführt werden kann.

Aus führungsbeispiele

Beispiel 1

N-Diethylphosphonomethyl-iTl-alaninethylester 75,6 g Tris-(N-l-ethoxycarbonyl-ethyl)-hexahydro-s-triazin werden unter Rühren bei 80⁰C- mit 83,8 g Phosphorigssurediethylester gemischt. Nach einer Reaktionszeit von 6 Stunden werden die flüchtigen Bestandteile bei einer Badtemperatur von 60⁰C im Vakuum entfernt und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 84,0 g N-Diethylphosphonomethyl-^-alaninethylestcr. Ausbeute: 53 % d.Th. Kp _1Q-4 108-112°C MG: 267,25

Analysen: 'PN

ber, 11,78 % 5,25 % gef. 11,62 % 5,04 %

Beispiel 2

Die analog Beispiel 1 nach Entfernen der flüchtigen Bestandteile erhaltene Reaktionsmischung wird mit einem Überschuß an 48 %iger Bromwasserstoff fsäure versetzt und 5 Stunden unter

Rückfluß erhitzt. '

Nach Einengen der Lösung im Vakuum wird der ölige Rückstand in wenig Wasser gelöst und mit Alkohol gefällt. N-Phosphonomethyl-vC'-alanin wird als weißer kristalliner Feststoff erhalten. Fp 204⁰C Ausbeute: 58,0 g - 63,.5 % d.Th. MG: 183,09

Analysen:

	16	P	0/ /0	7	N	o/ /0
ber·	16	,95	0/ /0	7	,65	C/ /0
gef.	,78		,51

Beispiel 3

N-Diisopropylphosphonomethyl- ^-alanin 12,4 g des Natriumsalzes des Tris-(N-l-carboxyethyl)~hexahydro-s-triazins werden mit 20 g Phosphorigsäurediieopropyl« ester 2,5 Stunden bei 95⁰C gerührt. Anschließend laßt man abkühlen, neutralisiert mit einer äquivalenten Menge konzen~ trierter Salzsäure, extrahiert mit Chloroform, trocknet un'd engt die erhaltene Lösung im Vakuum ein. Man erhält N-Diisopropylphosphonomethyl-06-alanin als gelbliches öl, das nach längerem Stehen kristallisiert

Ausbeute: 17,2 g - 65 % d.Th. MG: 267,25

Analysen: P ber. 11,62%

gef. 11,78 %

Beispiel 4

N-Diethylphosphonomethyl-ß-alaninmethylester Zu 23,2 g des Tris-(N-2-methoxycarbonyl-ethyl)-hexahydro~striazins tropft man unter Rühren bei 80⁰C 32 g Phosphorigsäurediethylester. Anschließend wird weitere 5 Stunden bei 80-90°C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird im Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit und nachfolgend im Hochvakuum destilliert.

Ausbeute: 24,8 g - 49 % d. Th. ' MG': 253,23

Kp ₁₀-4 101°C

Analysen: P N H C

ber.: 12,23 % 5,54 % 7,40 % 42,65 %

gef.: 12,20 '% 5,43% 7,52% 42,13%

Beispiel 5

N-Phosphonomethyl~ß-alanin

25,3 g des nach Beispiel 4 dargestellten N-D.iethylphosphoriomethyl«ß-alaninmethylesters werden mit einem Überschuß 48 %iger Bromvvasserstoffs.äure 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Einengen im 'Vakuum wird das zurückbleibende öl in Wasser gelöst und nochmals im Vakuum eingeengt.

Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst und mit Alkohol gefallt. N-Phosphonomethyl-ß-alanin wird als weiße kristalline Verbindung erhalten

Ausbeute: 15,85 g - 87 % d.Th. Fp 236-238°C . MG : 183,1

Analysen: C H N P ber. 26,22 % 5,45 % 7,65 % 16,95 % gef. 26,47 % 5.,32 % 7,49 %. 16,84 %

Beispiel 6

N-Diisonropylphosphonomethyl-ß-alanin 12,6 g des Natriurncalzes des Tris-(N-2-carboxyethyl)-hexahydro~ s-triazins und 20 g Phosphorigsäurediisopropylester werden 2,5 Stunden unter Rühren auf 95 C erwärmt. Anschließend läßt man abkühlen, neutralisiert mit 0,1 Mol wässriger konzentrierter Salzsäure, extrahiert mit Chloroform, trocknet und engt die Lösung im Vakuum ein« Man erhält N-Diisopropylphosphonomethylß-alanin als gelbliches öl.

Ausbeute: 65,0% d.Th. - 17,2 g MG: 267,25

Analysen: P ber. 11,80 % ' ,

gef. 11,98 %

Beispiel 7

N-Phosphonomethyl-phenylalanin

Zu 20,5 g Tris~(N»-2-ethoxyc3rbonyl~2»phenylethyl)-hexahydro-

s~triazin werden 16,6 g Phosphorigsäurediethylester bei 80 C getropft,. Die Reaktionsmischung wird weitere 5 Stunden bei SO⁰C oorührt. Anschließend nimmt man in einem Überschuß 48 %iger HBr auf und kocht 10 Stun.den unter Rückfluß, entfernt alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum, nimmt in Wasser auf und engt erneut ein. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst und

	194°C	MG	259,2	%
	N	P		0/ /0
4	.08 %	11	,98
4	, OO /Q	11	.72

mit Methanol gefällt.

Ausbeute: 18,6 g - 72 % d.Th. Fp

Analysen: C H

ber. 53,7 % 7,58 % gef. 54,96 % 7,78 %

Beispiel 8

N-(Diethylphosphonomethyl)-phenylalaninethylester Zu 61,5 g Tris-(N-2-ethoxycarbonyl-2-phenylethyl)-hexahydros-triazin werden 50 g Phosphorigsaurediethylester bei 8O⁰C getropft. Anschließend wird weitere 5 Stunden bei 80⁰C gerührt. Das Reaktionsprodukt wird im Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit und nachfolgend im Hochvakuum destilliert.

MG: 343,37

Ausbeute	: 63	ber.	.6 g	-	62 %	d.Th.	-Kp	10	-4	148-152°C
Analysen	:	gef.		C		H		N		P
	53	,71	0/ /0	7,58 %	4	,08	0/ -/0	9,05 %
	54	,46	%	7,78 %	4	.32	CV /0	8,92 %

Beispiel 9

N-Phosphonomethyl-asρaraginsäure

5,^3 g Tris-j*N-l,2(Diethoxycarbonyl)ethylj-hexahydro-s-triazin werden unter Rühren mit 5,0 g Phosphorigsaurediethylester 5 Stunden auf 80⁰C erwärmt. Die leichtflüchtigen Bestandteile werden im Vakuum entfernt. Anschließend wird in 40 ml 48 %iger HBr aufgenommen, 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, im Vakuum eingeengt, nochmals in Wasser aufgenommen und eingeengt. Der ölige Rückstand wird in wenig Wasser gelöst und mit Aceton gefällt

Ausbeute: 1,52 g - 67 % d.Th. - Fp 218°C Zers. MG: 227,1

Analysen:	Beispiel	ber.	13	P	6	N
-		gef.	13	.65 %	6	.17
	10		,44 %		,31

N-(D iethyIphosphonomethyl)-asparaginsäurediethylester Zu 20,3 g Tris-I N-I₍2-{Diethoxycarbonyl)-ethyll-hexahydro-striazin werden unter Rühren bei 80°G 16,7 g Phosphorigsäure-

diethylester getropft. Nach 5 Stunden Reaktionszeit wird die Mischung im Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befrei.t und anschließend im Hochvakuum destilliert. Ausbeute: 16,3 g - 48 % d.Th. Kp -4 134-136°C MG: 339,32

Analysen: P N .

ber. 9,12 % . 4,13 % gef. 9,37 % 4,39 %

Beispiel 11

N-Phosphonomethyl-glutaminsäure

Zu 20,3 g Tris-JN-1,3-(Diethoxycarbonyl)-propyl J-hexahydro-striazin werden unter Rühren bei 80°C 16,7 g Phosphorigsäurediethylester getropft. Nach 5 Stunden Reaktionszeit wird die Mischung im Vakuum von flüchtigen Bestandteilen befreit, in einem Oberschuß 48 %iger HBr aufgenommen und 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Anschließend wird im Vakuum eingeengt, in Wasser aufgenommen und erneut eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Wasser gelöst und mit Methanol gefällt

Ausbeute: 11,8 g - 52 % d.Th. Fp 254⁰C Zers. MG: 241,13

Analysen: P N

ber. 13,45 % 6,23 %

gef. 13,42 % 6,46

o/

/0

Beispiel 12

T\ris-(N-2-methoxycarbonyl-ethyl)-hexahydro-s-triazin 139,6 g ß-Alaninmethylesterhydrochlorid werden unter Rühren und Kühlung auf O⁰C mit 100 g 36 %iger Formalinlösung versetzt.

Innerhalb von 30 Minuten tropft man 40 g Natriumhydroxid, gelöst in wenig Wasser, zu, währenddessen die Temperatur zwischen -5⁰C und 0⁰C gehalten wird. Anschließend wird mit 500 ml Chloroform extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum bei einer Badtemperatur von maximal 50⁰C eingeengt, wobei die letzter, flüchtigen Bestandteile im-Hochvakuum entfernt werden. Ausbeute: 94,5 g - 82 % d.Th.

Analysen	*	ber.	52	C	0/ /0	7	H	12	N
	gef.	52	,30	O/ /0	7	»84 %	11	,20
		,43		, ο c. Ya	,96

Analog werden die in den vorhergehenden Beispielen genannten Hexahydro-s-triazine aus den entsprechenden Aminosäureesterhydrochloriden hergestellt

Ausbeute: 75-90 %

Beispiel 13

Trinatriumsalz des Tris~(N-2~carboxyethyl)-hexahydro-striazins

Zu einer Lösung von 8,9 g ß-Alanin und 4 g NaOH in 40 ml Wasser werden bei O⁰C 16 g 35 %iges Formalin gegeben. Anschließend rührt man 30 Minuten bei Raumtemperatur und entfernt das Was~ ser im Vakuum bei einer Badtemperatur von maximal 50°C.-Das Produkt fällt als weißer Feststoff aus.

Claims (3)

Erfindungsanspruch ' · -

1) Verfahren zur Herstellung von N-Phosphonornethyl-aminosauren und deren Ester der aligemeinen Formel I,

P-ChU-N-A-COOR I
R²O^ »

12

in der R, R , R gleiche oder verschiedene Reste wie Wasser stoff, Alkyl von C₁ bis C₄; R und R² substituierte Alkyl,
Aryl und substituierte Aryl; A "verzweigte und unverzweigte, substituierte und unsubstituierte Alkylen von C₂ bis C_1n,
Cycloalkylen oder einen heterocyclischen Rest bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß Hexahydro-s-triazine der allgemei nen Formel 11 mit Phosphorigsäurediestern der allgemeinen
Formel III,

A-COOR³

' P nP⁴

11 Hp _ in
3 ^i₃ "or⁵

R 00C-A-N N-A-COOR

O₁

in denen R" einen Alkylrest von C₁ bis C , oder ein Alkali-

/· 5
metall; A die gleichen Reste wie in Formel I; R^T und R

Alkyl-, substituierte Alkyl-, Aryl- und substituierte Arylreste bedeuten, im Molverhältnis von mindestens 1:3 umgesetzt und entweder durch saure Hydrolyse direkt die N-Phosphoncmethyl-aminosäuren oder durch Destillation bzw. Neutralisation und Extraktion die N-Phosphonomethyl-aminosäureester erhalten werden.

2) Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die
Hydrolyse nach der Isolierung der reinen N-Phosphononethylaminosäureester erfolgt»

3) Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die Umsetzung der !iexahydro-s-triazine der allgemeinen Formel II
mit Phosphorigsäureestern der Formel III bei einer Temperatur von 60-120⁰C erfolgt,.