DD141260A5 - METHOD FOR PRODUCING A STABILIZED PROSTAGLANDINE-CONTAINING COMPOSITION - Google Patents
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Description
Anwendungsgebiet der Erfindung Application s field of the invention
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten therapeutischen Zusammensetzung, die als Wirkstoffe Prostaglandine, insbesondere Prostaglandine des D, E oder I-Typus enthält.The invention relates to a process for the preparation of a stabilized therapeutic composition containing as active ingredients prostaglandins, in particular prostaglandins of the D, E or I type.
Die erfindungsgemäß hergestellten Zusammensetzungen werden als Arzneimittel angewandt.The compositions prepared according to the invention are used as medicaments.
Es ist aus der JP-OS J5 - 010 58 15 bekannt geworden, daß eine Stabilisierung von Prostaglandinen des Ε-Typus mit Hilfe von pflanzlichen Ölen, z.B, SesamÖl und/oder Estern, z.B. Aethyllactat erreicht werden kann.It is known from JP-OS J5-0105815 that stabilization of prostaglandins of the Ε-type by means of vegetable oils, for example, sesame oil and / or esters, e.g. Ethyl lactate can be achieved.
Ziel der Erfindung . , ' Aim of the invention. , '
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von stabileren therapeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoffe Prostaglandine, insbesondere des D, E oder I~Typus enthalten, mit besserer Lagerbestandigkeit.The aim of the invention is to provide more stable therapeutic compositions containing as active ingredients prostaglandins, in particular of the D, E or I ~ type, with better storage stability.
Darlegung des Wesens der Erfindung Explanation of the essence of the invention
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Stabilisierungsmittel für Prostaglandine mit verbesserten Stabilisierungseigenschaften aufzufinden..The invention has for its object to find stabilizers for prostaglandins with improved stabilizing properties.
Erfindungsgemäß wird eine therapeutische Zusammensetzung hergestellt, worin die anwesenden Prostaglandine durchAccording to the invention, a therapeutic composition is prepared in which the prostaglandins present by
a) ein hydriertes Stärkehydrolysat und/odera) a hydrogenated starch hydrolyzate and / or
b) nicbt-ionogene Ester, die durch Umsetzung eines Triglyzerids mit einem Polyalkylenglykol erhalten werden, stabilisiert werden.b) stabilizing nicotinic acid esters obtained by reacting a triglyceride with a polyalkylene glycol.
Diese Zusammensetzungen erhält man durch Vermischen der Prostaglandine mit dem unter a) angegebenen hydrierten Stärkehydrolysat und/oder den unter b) angegebenen nichtlonogenen Estern,These compositions are obtained by mixing the prostaglandins with the hydrogenated starch hydrolyzate indicated under a) and / or the non-ionic esters indicated under b),
Das unter a) beschriebene erfindungsgemäß verwendete hydrierte Stärkehydrolysat wird auf an sich bekannte Weise, z.B. wie in den GB-PS Urn. 1 169-538.und 1 062 283 beschrieben, hergestellt.The hydrogenated starch hydrolyzate used according to the invention described under a) is prepared in a manner known per se, e.g. as in the GB-PS Urn. 1 169-538 and 1062283.
Ein Herstellungsverfahren besteht darin, daß man beispielsweise Glukosesirup, Mais-, Kartoffel-, Reis- oder Weizenstärke einer sauren und/oder enzymatischen Hydrolyse unterwirft und das Hydrolyseprodukt bei erhöhter Temperatur und hohem Druck in Gegenwart eines Nickelkatalysators reduziert, wobei alle freien reduzierenden Endgruppen reduziert werden. Das so erhaltene hydrierte Hydrolysat kann bei Raumtemperatur eine viskose Flüssigkeit sein, vorzugsweise ist es jedoch ein festes Pulver. Der Kohlehydratabteil beträgt von 4 bis 15 % D-Sorbitol und mindestens 85 % hydrierte Oligo- und Polysaccharide. Ein bevorzugtes Hydrolysat ist Lycasin oder Polysorb, das von Roojiette Fre"res S„Ae Lille, Frankreich, angeboten wird, insbesondere Lycasin 80-55 oder Polysorb 80-83«One method of preparation consists of, for example, subjecting glucose syrup, corn starch, potato starch, rice starch or wheat starch to acid and / or enzymatic hydrolysis and reducing the hydrolysis product at elevated temperature and pressure in the presence of a nickel catalyst, reducing all free reducing end groups , The hydrogenated hydrolyzate thus obtained may be a viscous liquid at room temperature, but is preferably a solid powder. The carbohydrate compartment is from 4 to 15 % D-sorbitol and at least 85 % hydrogenated oligo- and polysaccharides. A preferred hydrolyzate is Lycasin or Polysorb®, which is offered by Roojiette Fre "res S" A e Lille, France, in particular Lycasin 80-55 or 80-83 Polysorb® "
Das Gewichtsverhältnis der Prostaglandine zu dem Hydrolysat beträgt zweckmäßigerweise von 1 zu 20 bis 1. zu 500, vorzugsweise 1 zu 100. Die Prostaglandine befinden sich hierbeiThe weight ratio of the prostaglandins to the hydrolyzate is suitably from 1 to 20 to 1 to 500, preferably 1 to 100. The prostaglandins are hereby
in Form eines wasserlöslichen Salzes, beispielsweise des Trihydroxymetbylaminomethan-Salzes. Die Zusammensetzung wird hergestellt, indem man das hydrierte Hydrolysat in einem geringen Anteil destillierten Wassers, "beispielsweise 0,5 ml für 20 bis 50 mg Hydrolysat löst und eine Lösung des Prostaglandin-Salzes in Wasser (beispielsweise 1 mg für 0,5 ml Wasser)'bei Temperaturen zwischen 5 und 50 0C zusetzt, das Gemisch auf einen pH von 5,5 bis 6 einstellt und danach gefriertrocknet. Die Zusammensetzung kann dann in Form von Einheitsdosen für enterale Verabreichung, beispielsweise Tabletten oder Hartgelatinekapseln, gebracht werden. Andererseits kann die Zusammensetzung auch pulverförmig sein.in the form of a water-soluble salt, for example the trihydroxymetbylaminomethane salt. The composition is prepared by dissolving the hydrated hydrolyzate in a small amount of distilled water, for example 0.5 ml for 20 to 50 mg of hydrolyzate, and a solution of the prostaglandin salt in water (for example 1 mg for 0.5 ml of water). 'is added at temperatures between 5 and 50 0 C, adjusting the mixture to a pH of 5.5 to 6, and freeze-dried thereafter. the composition can then be brought into unit dosage form for enteral administration, for example tablets or hard gelatin capsules. on the other hand, the Composition also be powdery.
Die unter b) beschriebenen nicnt-ionogenen Ester können auf an sich bekannte Weise hergestellt werden, beispielsweise so wie dies im US-PS Hr # 3 288 824 be-The nicnt-ionic esters described under b) can be prepared in a known manner, for example so as in the US-PS Hr # 3288824 loading
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schrieben wird. Die Ester können aus einem Gemisch bestehen, das man durch Umesterung von zwei Molanteilen von Triglyzeriden, beispielsweise aus Nusskernöl, Mandelöl, gemahlenem Nussöl, Olivenöl und/oder Palmenöl, mit einem Molanteil Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 800 erhält. Diese Ester sind unter dem Handelsnamen LABRAFIL (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Seite 320, 1971) auf dem Markt und v/erden von Etablissement Gattefosse, Boulogne sur Seine, Frankreich, angeboten.is written. The esters may consist of a mixture obtained by transesterification of two parts by mole of triglycerides, for example of nut kernel oil, almond oil, ground nut oil, olive oil and / or palm oil, with one mole fraction of polyethylene glycol having a molecular weight of 200 to 800. These esters are marketed under the trade name LABRAFIL (Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, page 320, 1971) and are offered by the Gattefosse establishment, Boulogne sur Seine, France.
Der bevorzugte Ester ist LABRAFIL M 19 44 CS (ein GIyzeridoleatpolyoxyäthylen-Gemisch). Das bevorzugte Gewichtsverhältnis von Prostaglandinen zu den nichtionischen Estern beträgt von 1 zu 50 bis 1 zu 500, vorzugsweise von 1 zu 80 bis 1 zu 150 und insbesondere 1 zu 100, Zweckmässigerweise ist ebenfalls ein natürliches OeI, beispielsweise Rizinusöl, das 80 % Ricinolsäuretriglyzerid enthalten kann und ein spezifisches Gewicht von 0,954 bis 0,064 besitzt, anwesend. .Das Gewichts· verhältnis des Esters zum natürlichen OeI soll von 1 zu bis 1 zu 15, zweckmässigerweise von 1 zu 10 betragen. Ein Lösungsvermittler wie Aethyllactat mit einem spez. Gewicht von ca. 1,042 kann anwesend sein, insbesondere wenn sich die Prostaglandine in freier Säureform befinden. Das bevorzugte Gewichtsverhältnis von Aethyllactat zu den Estern ist ca. 1 zu 1 und, falls das oben erwähnte OeI anwesend ist, beträgt das bevorzugte Verhältnis der Ester zu Aethyllactat und natürlichem OeI ca. 1 zu 1 zu 1. Die nicht-ionischen Ester (bei-The preferred ester is LABRAFIL M 19 44 CS (a glyceridoleate polyoxyethylene blend). The preferred weight ratio of prostaglandins to nonionic esters is from 1 to 50 to 1 to 500, preferably from 1 to 80 to 1 to 150 and most preferably 1 to 100, conveniently also a natural OeI, for example castor oil, which may contain 80% ricinoleic acid triglyceride and a specific gravity of 0.954 to 0.064, present. The weight ratio of the ester to the natural oil should be from 1 to 1 to 15, suitably from 1 to 10. A solubilizer such as ethyllactate with a spec. Weight of about 1.042 may be present, especially if the prostaglandins are in free acid form. The preferred weight ratio of ethyl lactate to the esters is about 1 to 1, and if the above-mentioned OeI is present, the preferred ratio of esters to ethyl lactate and natural OeI is about 1 to 1 to 1. The nonionic esters (at -
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- s- - s-
spielsweise 1 rag) , die Prostaglandine (beispielsweise 0,2 bis 20 mg) und gegebenenfalls auch die natürlichen OeIe und/oder Aethyllactat können bei Temperaturen von -10 bis +50° C zusammengemischt und in Einheitsdosen für enterale oder parenterale Verabreichung/ beispielsweise in einer Kapsel oder vorzugsweise, falls Aethyllactat anwesend ist, als Injektionslösung oder Tropflösung in einer Ampulle angeboten werden.For example, 1 rag), the prostaglandins (for example, 0.2 to 20 mg) and optionally also the natural OeIe and / or ethyllactate can be mixed together at temperatures of -10 to + 50 ° C and in unit doses for enteral or parenteral administration / for example in a Capsule or, preferably, if ethyl lactate is present, as an injection solution or dripping solution in an ampoule.
Falls zur Stabilisierung ein Gemisch bestehend aus einem hydrierten Stärkehydrolysat gernäss a) und einem nichtionogenen Ester gemäss b) verwendet wird, so soll das Gewichtsverhältnis von a) zu b) wie 50-90 zu 50-10 betragen. Die Komponente b) kann teilweise durch Aethyllactat ersetzt werden, doch soll der Anteil von Aethyllactat nicht mehr als 20 % von b) ausmachen. Auch hierbei soll das Gewichtsverhältnis der zu stabilisierenden Prostaglandine zu dem Gemisch von a) und b) von 1 zu bis 1 zu 500, vorzugsweise 1 zu 100 betragen.If a mixture consisting of a hydrogenated starch hydrolyzate according to a) and a nonionic ester according to b) is used for stabilization, then the weight ratio of a) to b) should be 50-10 to 50-10. Component b) may be partially replaced by ethyl lactate, but the proportion of ethyl lactate should not account for more than 20% of b). Here again, the weight ratio of the prostaglandins to be stabilized to the mixture of a) and b) should be from 1 to 1 to 500, preferably 1 to 100.
Als Prostaglandine Verwendet man erfindungsgemäss insbesondere Verbindungen der FormelAs prostaglandins are used according to the invention in particular compounds of the formula
worin A Gruppen der Formelnwhere A is a group of the formulas
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O „O "
Alal
A2A2
A3A3
A4A4
A 5A 5
bedeutet, und B für Gruppen der Formelnmeans, and B for groups of the formulas
COXCOX
Blbl
B2B2
oderor
oderor
COXCOX
B3B3
COXCOX
steht, worin X für Hydroxy, Alkoxy mit 1-10 Kohlenstoffatomen, Lysergyloxy, Lysergylaraino oder Dihydrolysergylamino, und C für eine Prostaglandin-Endgruppe stehen.wherein X is hydroxy, alkoxy of 1-10 carbon atoms, lysergyloxy, lysergylaraino or dihydrolysergylamino, and C is a prostaglandin end group.
Y steht für Viasserstoff, Deuterium oder Alkyl.Y stands for hydrogen, deuterium or alkyl.
oder der Formelor the formula
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IIII
.. ·" ~ worin B, Y und C obige Bedeutung besitzen und D^ und D zusammen entweder für =o oderIn which B, Y and C have the above meaning and D ^ and D together either for = o or
OH NHOH N H
oder < oder < stehen.or <or < stand.
B ist vorzugsweise Bl oder B4. X ist vorzugsv;eise Hydroxy eder Alkoxy. Falls X für Alkoxy steht, so besitzt dieses vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome, insbesondere bedeutetB is preferably Bl or B4. X is preferably hydroxy and alkoxy. If X is alkoxy, it preferably has 1-4 carbon atoms, in particular
X Methoxy oder Aethoxy. Falls Y für Alkyl steht, so be-/~:r/ sitzt die Alkylgruppe vorzugsweise 1-4 Kohlenstoff atome.X is methoxy or ethoxy. If Y is alkyl, then the alkyl group preferably has 1-4 carbon atoms.
C ist eine Prostaglandin-Endgruppe von natürlichen oder - -" synthetischen Prostaglandinen. Insbesondere kann C eine Kohlenwasserstoffgruppe bedeuten, die bis zu 16 Kohlenstoff atome besitzt und;überdies gegebenenfalls auch cyclische und/oder ungesättigte Gruppen und/oder ein Heteroatom, wie Sauerstoff, enthält. Prostaglandin-Endgruppen, die gemäss der Erfindung verwendbar sind, umfassen ν C is a prostaglandin end group of natural or synthetic prostaglandins In particular, C may be a hydrocarbon group having up to 16 carbon atoms and optionally also containing cyclic and / or unsaturated groups and / or a heteroatom such as oxygen Prostaglandin end groups useful in accordance with the invention include ν
a) Alkylgruppen mit 1-16 Kohlenstoffatomen, insbesondere Gruppen der Formela) alkyl groups having 1-16 carbon atoms, in particular groups of the formula
R,R
C 1C 1
worin R.. undwherein R .. and
unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen,independently of one another are hydrogen or alkyl having 1-4 carbon atoms,
b) Gruppen der Formelb) Groups of the formula
C 2C 2
wobei R1 und R0 obige Bedeutung besitzen, Z für -CH- oder -0~, und R_ für Wi Trifluormethyl stehen,wherein R 1 and R 0 have the above meaning, Z is -CH- or -O-, and R_ is Wi trifluoromethyl,
oder -0~, und R_ für Wasserstoff, Fluor, Chlor oderor -0 ~, and R_ is hydrogen, fluorine, chlorine or
c) Alkenylgruppen mit 3-10 Kohlenstoffatomen, oderc) alkenyl groups of 3-10 carbon atoms, or
ä) Cycloalkylgruppen mit 3-10 Kohlenstoffatomen, die entweder unsubstituiert oder durch Alkylgruppen mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können.a) cycloalkyl groups having 3-10 carbon atoms, which may either be unsubstituted or substituted by alkyl groups having at most 6 carbon atoms.
C ist vorzugsweise Ca), wie oben angegeben. R, und/oder R„ besitzen, sofern sie für Alkyl stehen, 1 oder 2 Kohlenstoffatome, insbesondere stehen sie für Methyl. Falls einer der Substituenten R1 und R0 für Alkyl steht, und der andere dieser Substituenten Wasserstoff bedeutet, kann das in Stellung 16 befindliche Kohlenstoffatom die R- oder S-Konfiguration besitzen.C is preferably Ca) as indicated above. R, and / or R "have, if they are alkyl, 1 or 2 carbon atoms, in particular they are methyl. If one of the substituents R 1 and R 0 is alkyl and the other of these substituents is hydrogen, the carbon atom in position 16 may have the R or S configuration.
Bevorzugt werden Verbindungen der Formel I, worin A für A4 und A7 steht. Die insbesonöers bevorzugten Verbindun-Preference is given to compounds of the formula I in which A is A4 and A7. The particular preferred connections
gen sind die 11^,15R-Dihydro^-16,16-dimetbyl-9-keto-2,3~(-)--trans-nietbylen-prosta-5oiSj13trans-diensäure und die 15-De utero-HgC, I^R-d-ibyäroxy-i6,16-dime tbyl-9-keto-2,3-(-)-trans-methylen-prosta-5cis,i3trans-diensäure.These are the 11-, 15-dihydro-16,16-dimetbyl-9-keto-2,3- (-) - trans-nietbylene-prosta-5α-si-13-trans-dienoic acid and the 15-deutero-HgC, I ^ Rd-ibyäroxy-i6,16-dime-t-butyl-9-keto-2,3 - (-) - trans-methylene-prosta-5cis, i3trans-dienoic acid.
Die prostaglandinhaltige Zusammensetzung kann auf ibre Lagerbeständigkeit so untersucht werden, daß man die Menge des verbleibenden !Prostaglandins und die Menge der Zersetzungsprodukte (beispielsweise Prostaglandin A im Falle des Prostaglandin E) nach einer Lagerdauer von 1 bis 6 Monaten bei einer Lagertemperatur von 50 0C bestimmt. Die Menge des verbleibenden intakten Prostaglandins kann auf an sich bekannte Weise, beispielsweise mittels Hochdruck-Plüssigkeitscbromatograpbie, bestimmt werden.The prostaglandin-containing composition can be tested for storage stability by determining the amount of remaining prostaglandin and the amount of decomposition products (for example, prostaglandin A in the case of prostaglandin E) after a storage period of 1 to 6 months at a storage temperature of 50 ° C. , The amount of remaining intact prostaglandin can be determined in a manner known per se, for example by means of high-pressure liquid chromatography.
Überdies kann die Zusammensetzung auf ihre pharmakodynamiscbe Wirkung beispielsweise als Uterotonicum beim Rattenuterus nach Verabreichung von 1 bis 100 /ig/kg untersucht werden, wobei man alle 30 Minuten den Eintritt einer uterusstimulierenden Wirkung bestimmt.Moreover, the composition can be assayed for its pharmacodynamic action, for example, as uterotonicum in rat uterus after administration of 1 to 100 / g / kg, with the occurrence of an uterine stimulating effect being determined every 30 minutes.
Die Prostaglandine enthaltenden Zusammensetzungen besitzen die gleiche pharmakodynamische Wirkung wie darin enthaltene Prostaglandine, und die Menge der Zusammensetzung soll so gewählt werden, daß man die darin wirklich enthaltene Menge an Prostaglandin verabreicht. Im allgemeinen soll die Tagesdosis von 0,1 bis 20 mg an Prostaglandinen betragen, die zweckmäßigerweise 2 bis 4 mal täglich in Dosen von 0,02 bis 10 mg verabreicht werden,The prostaglandin-containing compositions have the same pharmacodynamic effect as prostaglandins contained therein, and the amount of the composition should be selected to administer the amount of prostaglandin actually contained therein. In general, the daily dose should be from 0.1 to 20 mg of prostaglandins, conveniently administered 2 to 4 times a day in doses of 0.02 to 10 mg,
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Ausführungsbeispielen näher erläutert.The invention will be explained in more detail below on some embodiments.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Temperaturen in Grad-Celsius angegeben.In the following examples, the temperatures are given in degrees Celsius.
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- ΛΟ -- ΛΟ -
100 mg Lycasin 05/60 Pulver werden bei 20° in 0,5 ml destilliertem Wasser gelöst und die erhaltene Lösung bei der gleichen Temperatur mit einer Lösung von 1,305 mg lla,15R~Dihydroxy-16,16-dimethyl-9-keto~2,3-(~)-trans-methylenprosta-5cis,13trans-diensäure-trishydroxy-methylaminomethan (äquivalent zu 1 ml Prostaglandin) in 0,5 ml Wasser versetzt. Die erhaltene Lösung wird gerührt, auf pH 6 mit Hilfe einer 0,1N Chlorwasserstoffs&ure eingestellt und anschliessend gefriergetrocknet. Dieses Lyophilisat wird zu Tabletten oder Kapseln verarbeitet.100 mg Lycasin 05/60 powder are dissolved at 20 ° in 0.5 ml of distilled water and the resulting solution at the same temperature with a solution of 1.305 mg lla, 15R ~ dihydroxy-16,16-dimethyl-9-keto ~ 2 , 3- (~) -trans-methylenprosta-5cis, 13trans-dienoic acid-trishydroxy-methylaminomethane (equivalent to 1 ml of prostaglandin) in 0.5 ml of water. The resulting solution is stirred, adjusted to pH 6 using a 0.1N hydrochloric acid and then freeze-dried. This lyophilisate is made into tablets or capsules.
10 mg llcc,15R~Dihydroxy-16,16-diir.ethyl-9-keto-2,3- (-) trans~methylen--prosta-5cis,13trans~diensäure werden bei 25° mit10 mg of llcc, 15R-dihydroxy-16,16-diirethyl-9-keto-2,3- (-) trans-methylene-prostac-5-cis, 13-trien ~ dienoic acid are carried at 25 °
a) 1 ml Labrafil M 1944 CS odera) 1 ml Labrafil M 1944 CS or
b) 1 ml eines Gemisches von Labrafil M 194 4 CS und Ricinusöl (Gewichtsverhältnis 1 zu 10) oderb) 1 ml of a mixture of Labrafil M 194 4 CS and castor oil (weight ratio 1 to 10) or
c) eines Gemisches von Labrafil M 1944 CS, Ricinusöl und Aethyllactat (Gewichtsverhältnis 1 zu 1 zu 1) ode ία) 1 ml eines Gemisches von Labrafil M 194 4 CS und Aethyllactat (Gewichtsverhältnis 1 zu 1)c) a mixture of Labrafil M 1944 CS, castor oil and ethyl lactate (weight ratio 1 to 1 to 1) or ία) 1 ml of a mixture of Labrafil M 194 4 CS and ethyl lactate (weight ratio 1 to 1)
vermischt. Die erhaltene Lösung wird in Falle von a) und b) in eine Hart- oder Weichgelatinekapsel oder im Fall von c) oder d) in eine Ampulle abgefüllt.mixed. The solution obtained is filled in the case of a) and b) into a hard or soft gelatin capsule or, in the case of c) or d), into an ampoule.
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