DD136742B1 - PROCESS FOR PRODUCING SUBSTITUTED CHINOLINES - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter Chinoline, die gegen Coccidiose wirksam sind.The invention relates to a process for the preparation of substituted quinolines which are active against coccidiosis.

Charakteristik der bekennLoη technischen LösungenCharacteristic of the b ekennLoη technical solutions

Es sind bereits in 4-Stellung substituierte Chinolin—3—carbonsäureester mit Wirkung gegen Coccidiose beirannt, die in 6- und 7-Stel lung Alkoxygruppen tragen, Auch die Anordnung einer /Ikoxygruppe in 6--ote31ung und eines Alkylrests in 7~ Stellung wurde genannt. Die urngekehrte Plazierung ist ebenfalls geschützt worden. Ferner sind 6~Alkoxy~7-alkoxyr:]ethylderivato beschrieben. Auch entsprechende Thioverbindungen sind bekannt.Already substituted in the 4-position substituted quinoline-3-carboxylic acid ester with effect against coccidiosis, which carry alkoxy groups in the 6- and 7-Stel, Also the arrangement of a / Ikoxygruppe in 6 - ote31ung and an alkyl group in 7 ~ position was called. The reverse placement has also been protected. Further, 6 ~ alkoxy ~ 7-alkoxy:] ethylderivato are described. Also corresponding thio compounds are known.

Sämtliche der aufgeführten 4-substituierten Chinolin-3—carbonsäureester sind dadurch charakterisiert, daß sie in 6- und 7-Stellung oder in einer dieser Positionen eine Bindung zwischen dem benzoiden Teil des ChinolinmolekUls und Sauerstoff oder Schwefel aufweisen.All of the listed 4-substituted quinoline-3-carboxylic acid esters are characterized in that they have a bond between the benzoic part of the quinoline molecule and oxygen or sulfur in the 6- and 7-position or in one of these positions.

Die Chinolincarbonsäurederiv-ate der genannten Strukturen basieren auf teuren Rohstoffen, die zumeist nicht in der erforderlichen Menge verfügbar sind. Herstellung und Anwendung solcher Verbindungen sind deshalb aus ökonomischen Gründen begrenzt.The Chinolincarbonsäurederiv-ate of the structures mentioned are based on expensive raw materials, which are usually not available in the required amount. Production and use of such compounds are therefore limited for economic reasons.

Ziel der ErfindungObject of the invention

Das Ziel der Erfindung besteht darin, aus billigen Rohstoffen nach einfachen Verfahren neue Ch.inolin-3-carbonsäureester mit hoher Wirkung gegen Coccidiose herzustellen.The aim of the invention is to produce from cheap raw materials by simple methods new chinolin-3-carboxylic acid esters with high activity against coccidiosis.

Darlegung des Wesens der ErfindungExplanation of the essence of the invention

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde durch Derivatbildung an Chinolinen, die in 3-Stellung eine mit einem niederen Alkohol veresterte Carboxylgruppe sowie in 4-Stellung eine Hydroxylgruppe aufweisen, zu hochwirksamen Coccidiostatica zu gelangen. Es wurde gefunden, daß Verbindungen, die im Gegensatz zu bekannten, bei Coccidiose wirksamen Chinolinen an benzoiden Teil des Moleküls keinem Sauerstoff oder Schwefel tragen, hervorragende Eigenschaften besitzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind durch die allgemeine Formel I charaktrisiert, in der R^ einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, U^ Hydroxy, Ib einen Alkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, E^ einen ggf. durch Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkyl-, Aryl-, Acyl- und Carbalkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Naphthylrest und X Sauerstoff bedeuten.The invention is based on the object by derivatization of quinolines, which have in the 3-position esterified with a lower alcohol carboxyl group and in the 4-position, a hydroxyl group to arrive at highly effective Coccidiostatica. It has been found that compounds which, unlike known quinolines which are active on coccidiose, do not bear any oxygen or sulfur on the benzoid part of the molecule have excellent properties. The compounds according to the invention are characterized by the general formula I in which R 1 is an alkyl radical having 1 to 5 C atoms, U 1 is hydroxy, Ib is an alkyl radical having 1 to 5 C atoms, E 1 is optionally halogen, alkoxy -, Aryloxy, alkyl, aryl, acyl and carbalkoxy groups substituted phenyl or naphthyl radical and X is oxygen.

Die Überführung der 3—Aminobenzyläther in erfindungsgemäße Verbindungen nach Formel I oder ihre Vorprodukte erfolgt durch Umsetzung mit ortho-Ameisensäureester und Lialonsäureester nach mehreren Verfahren.The conversion of the 3-aminobenzyl ethers into compounds of the formula I or their precursors according to the invention is carried out by reaction with orthoformic acid ester and lialic acid ester according to several methods.

Dazu v/erden die 3-Aminobenzylather mit ortho-Ameisensäureester in substituierte N-Alkoxymethylenaniline und substituierte N.N'-Bisphenylformamidine übergeführt, die bei Einwirkung von Malonsäureester substituierte ß-Phenylamino-cT-oarbalkoxyacrylsäureester bilden. Bevorzugte Ausführungsform der Darstellung substituierter ß-Phenylamino-c^-carbalkoxyaorylsaureester ist jedoch die Kondensation der substituierten 3-Aminobenzylather mit Älkoxymethylenmalonester. Durch Erhitzen der substituierten ß-Phenylamino-стС-сагЪаік-г oxyacrylsäureester in inerten Verdünnungsmitteln, wie Paraffin, Diphenyl oder Diphenyloxid, auf Temperaturen über 200 ⁰C ggf. in Amvesenheit katalytischer Mengen von Metall-For this purpose, the 3-aminobenzyl ethers are converted with orthoformic acid esters into substituted N-alkoxymethyleneanilines and substituted N, N'-bisphenylformamidines which on formation of malonic acid esters form substituted β-phenylamino-cT-oarbalkoxyacrylic acid esters. However, a preferred embodiment of the preparation of substituted β-phenylamino-c 1 -carbalkoxy-acid esters is the condensation of the substituted 3-aminobenzyl ethers with alkoxymethylenemalon esters. By heating the substituted β-phenylamino-стС-сагЪаік-г oxyacrylsäureester in inert diluents, such as paraffin, diphenyl or diphenyloxide, to temperatures above 200 ⁰ C, possibly in the presence of catalytic amounts of metal

halogeniden, beispielsweise Zinke til or id, Zinkacetat, Nickelsulfat, Kobaltchlorid, warden Verbindungen gemäß Formel I, in der R₂ Hydroxyl bedeutet, direkt erhalten. Substituierte ß-Phenylamino-cC-carbalkoxyacrylsäureester können auch bei Einwirkung von Gemischen aus Phosphorpentoxid und Alkoholen in inerten Lösungsmitteln, beispielsweise Xylol, zum Chinolinderivat cyclisiert werden.Halides, for example zinc til or id, zinc acetate, nickel sulfate, cobalt chloride, the compounds of formula I, in which R _{2 is} hydroxyl, directly obtained. Substituted β-phenylamino-cC-carbalkoxyacrylic acid esters can also be cyclized to the quinoline derivative upon the action of mixtures of phosphorus pentoxide and alcohols in inert solvents, for example xylene.

Die gleichen Verbindungen sind ferner zugänglich, wenn Gemische aus 3-Aminobenzyläther, ortho~/.meisensäureester und LIalonester in inerten Verdünnungsmitteln erhitzt oder mit Gemischen aus Phosphorpentoxid und Alkoholen behandelt werden, wobei substituierter ß-Phenylamino--C/'(*-carbalkoxy8crylsäureester in situ entsteht.The same compounds are also available when mixtures of 3-aminobenzyl ether, ortho / .meisensäureester and LIalonester are heated in inert diluents or treated with mixtures of phosphorus pentoxide and alcohols, wherein substituted β-phenylamino - C / '(* - Carbalkoxy8crylsäureester in situ arises.

Diese Ringschlußverfahren zu Verbindungen gemäß Formel I, in der R₂ Hydroxyl bedeutet, sind in besonderem I.Iaße für eine kontinuierliche /jrboitsweise geeignet.These ring-closure processes to give compounds according to formula I, in which R _{2 is} hydroxyl, are particularly suitable for continuous / batchwise operation.

Beim Erwärmen substituierter ß-PhGnylamino-c^C-carbalkoxy-эогуіsäureester in Phosphoroxyhalogenidcn, vorzugsweise Phosphoroxychlorid, wobei ein Überschuß dieser oder ein organische s Lösungsmittel als Verdünnungsmittel dient, f.uC Temperaturen zweckmäßig zwischen 80 und 100 C, v/erden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ Halogen bedeutet, gewonnen.Upon heating substituted β-PhGnylamino-C 1 -C 4 -carboxylic acid esters in phosphorus oxyhalides, preferably phosphorus oxychloride, with an excess of this or an organic solvent serving as diluent, preferably between 80 and 100 ° C of the compounds of the general formula Formula I, in which R _{2 is} halogen, won.

Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R₂ Hydroxyl bedeutet, werden aus solchen, in denen R₂ HaJogcn bedeutet, vorzugsweise durch Erwärmen mit Salzsäure in alkoholischer Lösung oder Dimethylsulfoxid gewonnen. Verbindungen der allg. Formel I, in der R₂ Hydroxyl bedeutet, v/erden außerdem durch Veresterung von Verbindungen der allg. Formel I erhalten, wenn R-j Wasserstoff bedeutet. Die Veresterung wird unter saurer Katalyse, ζ v/eckmäßig in Gegenwart von Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure, sowie Kationenaustauschern in protenisiertor Form oder durch Reaktion eines aktiven Derivates der substituierten Chinolin-3-carbonsäure, beispielsweise des Säurechlorids, erhalten, vorzugsweise aus der Säure und Thionylchlorid, mit Alkohol ausgeführt .Compounds of the general formula I in which R _{2 is} hydroxyl are preferably obtained from those in which R _{2 is} HaCl 3, by heating with hydrochloric acid in alcoholic solution or dimethyl sulfoxide. Compounds of general formula I in which R _{2 is} hydroxyl are also obtained by esterification of compounds of general formula I when R 1 is hydrogen. The esterification is obtained under acidic catalysis, ζ v / eckmäßig in the presence of mineral acids such as hydrochloric acid or sulfuric acid, and cation exchangers in protenisiertor form or by reaction of an active derivative of the substituted quinoline-3-carboxylic acid, for example the acid chloride, preferably from the acid and thionyl chloride, with alcohol.

Zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen wird von als Produkte der chemischen Großindustrie billigen Nitrobenzolen ausgegangen, die nach bekannten Verfahren, vorzugsweise mit Chlormethylalkyläthern, chlormethyliert v/erden.For the synthesis of the compounds according to the invention is based on cheap as products of large chemical industry nitrobenzenes, the chloromethylated by known methods, preferably chloromethylalkyl ether.

Die vorstehend genannten Nitrobenzylchloride werden durch Reaktion mit Phenolen bzw. Naphtholen in Gegenwart basischer Mittel und zweckmäßig in inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise unter Verwendung von Kaliumcarbonat und Iceton, in substituierte Phenyl- bzw. Naphthy1-3-nitrobenzyläther überführt.The above-mentioned nitrobenzyl chlorides are converted into substituted phenyl or naphthyl-3-nitrobenzyl ether by reaction with phenols or naphthols in the presence of basic agents and expediently in inert solvents, preferably using potassium carbonate and acetone.

Aus diesen Witrobenzyläthern v/erden nach den herkömmlichen Verfahren der Reduktion aromatischer Nitroverbindungen, beispielsweise katalytisch mit V/asser stoff, Hydrazin, Metallen oder Sulfiden, substituierte 3—Aminobenzyläther erhalten.From these Witrobenzyläthern v / earth according to the conventional methods of reducing aromatic nitro compounds, for example, catalytically with V / asser material, hydrazine, metals or sulfides, substituted 3-aminobenzyl ether obtained.

Nach der vorliegenden Erfindung werden hochwirksame Pharmaka gegen Coccidiose durch einfache Verfahrensschritte aus billigen Produkten der chemischen Großsynthese erhalten.According to the present invention, highly effective drugs against coccidiosis are obtained by simple process steps from cheap products of large scale chemical synthesis.

Ausführungsbeispieleembodiments

Darstellung der AusgangsproduktePresentation of the starting products

43,2 g p-Kresol, 79,9 g ^Nitro-Z-chlormethyläthylbenzol, 67,4 g Kaliumiodid, 56,2 g Kaliumcarbonat und 200 ml Aceton wurden 12 h am Rückfluß erhitzt. Es wurde mit 1 1 Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt. Es werden 86,6 g rohes 4-Nitro-2-(4'-methylphenoxymethyl)-äthylbenzol erhalten.43.2 g of p-cresol, 79.9 g of nitro-Z-chloromethylethylbenzene, 67.4 g of potassium iodide, 56.2 g of potassium carbonate and 200 ml of acetone were heated at reflux for 12 hours . It was treated with 1 1 of water and the organic layer separated. There are obtained 86.6 g of crude 4-nitro-2- (4'-methylphenoxymethyl) ethylbenzene.

"— 5 —"- 5 -

86,6 g rohes 4-Nitro-(4'-methylphenoxymeth,7l)-äthylbenzol wurden in 600 ml Äthanol gelöst. 1бО g 25proz. Hydrazinhydrat wurden zugegeben. Bei einer Temperatur von 30 bis 40 C wurde unter Rühren Raney-Hickel-Kataly.sator in kleinen Portionen "bis zur Beendigung der Gasentwicklung eingetragen. Es wurde 1 hau Rückfluß erhitzt, vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, die organische Phase abgetrennt und destilliert. Es wurden 72,5 g 4-Amino-2-(4'-methylphenoxymethyl)-äthy!benzol erhalten. Siedepunkt 165 °C/0,1 Torr: n^° 1,5956. Ber.: N 5,81 $, Gef.: N 6,10 & 69,1 g Äthoxymethylenmalonester, 72,0 g 4-Amino-2--(4'-methylphenoxymethyl)-äthylbenzol und 100 ml Äthanol wurden 1 h am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verjagt. Es wurden 118,4 g ß-_//T-(4^l-Methylphenoxymethyl)-4-äthylphenylamino/-(p("-carbäthoxyacrylsäureäthylester erhalten.86.6 g of crude 4-nitro (4'-methylphenoxymeth, 7l) ethylbenzene were dissolved in 600 ml of ethanol. 1bО g 25proz. Hydrazine hydrate was added. Raney-Hickel catalyst was added in small portions at a temperature of from 30 to 40 ° C. until gas evolution ceased, heating was continued for 1 h, filtered off from the catalyst, the solvent was distilled off in vacuo, and the organic phase was separated off and distilled to give 72.5 g of 4-amino-2- (4'-methylphenoxymethyl) ethylbenzene, boiling point 165 ° C / 0.1 torr: n ° 1.5956, calc .: N 5, 81 $, Found: N 6.10 & 69.1 g of ethoxymethylenemalon ester, 72.0 g of 4-amino-2- (4'-methylphenoxymethyl) ethylbenzene and 100 ml of ethanol were heated at reflux for 1 hour 118.4 g of β- _/ / T- (4 ^l -methylphenoxymethyl) -4-ethylphenylamino / - (p ("- carbethoxyacrylic acid ethyl ester were obtained.

Beispiel 1example 1

118,4 g ß-^/T-C4'-Methylphenoxyinethyl)-4-äthylphenylamino7'- -carbäthoxyacrylsäureäthylester wurden bei 160 C zu 200 ml Paraffinöl gegeben. Es wurde schnell auf 245 ⁰C erhitzt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Erkalten wurde abgesaugt, mit Benzin gewaschen und in Äthylacetat aufgekocht. Es wurden 28,5 g 4-Hydroxy-7-(4'-methylphenoxymethyl) -6-äthylchinolin 3-carbonsäureäthylester erhalten. Schmelzpunkt 264 bis 269 ⁰C. Ber.: N 3,84 #. Gef.: N 4,12 <fo. 118.4 g of ß - ^ / T-C4'-methylphenoxy-ethyl) -4-ethylphenylamino7'- carbäthoxyacrylsäureäthylester were added at 160 C to 200 ml of paraffin oil. It was quickly heated to 245 ⁰ C and stirred for 15 min at this temperature. After cooling, was filtered off, washed with petrol and boiled in ethyl acetate. There were obtained 28.5 g of 4-hydroxy-7- (4'-methylphenoxymethyl) -6-ethylquinoline 3-carboxylic acid ethyl ester. Melting point 264 to 269 ^° C. Ber .: N 3.84 #. Gef .: N 4,12 <fo.

Beispiel 2Example 2

105,0 g ß~(3-Phenoxymethyl-4-äthylphenylamino)-(7C-carbäthoxyacrylsäureäthylester wurden bei 160 ⁰C zu 200 ml Paraffinöl getropft. Es wurde schnell auf 245 C erhitzt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Es wurde wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet. Ausbeute 21,8 g 4-Hydroxy-7-phenoxymethyl-G-äthyl-chinolin^-carbonsäureäthylester. Schmelzpunkt 271 bis 274 ⁰C. Ber.: N 3,99 <fo. Gef.: N 4,07 #.105.0 g ß ~ (3-phenoxymethyl-4-äthylphenylamino) - (7C-carbäthoxyacrylsäureäthylester were added to 200 ml of liquid paraffin was dropped at 160 ⁰ C, it was quickly heated to 245 C and stirred for 15 min at this temperature was the same as in the.. worked example 1. yield 21.8 g of 4-hydroxy-7-phenoxymethyl-g-ethyl-quinoline ^ -carbonsäureäthylester. melting point 271 3.99 <fo to 274 ⁰ C. Calc .: N. Found .: N 4, 07 #.

Beispiel 3Example 3

Zu 200 ml auf 160 ⁰C erhitztem Paraffinöl wurden 83,7 g ß-To 200 ml of paraffin oil heated to 160 ^° C., 83.7 g of β-

säureäthylester gegeben. Es wurde schnell auf 250 C erhitzt und 15 min Ъеі dieser Temperatur gehalten. Nach, üblichen Aufarbeitung wurden 10,7 g 4-Hydroxy-7-(2*-nap!athoxymethyl)-6-äthyl-chinolin-5-carbonsäureäth.ylester gewonnen. Schmelzpunkt 263 bis 267 ⁰Cacid ethyl ester given. It was quickly heated to 250 C and held for 15 min Ъеі this temperature. After, usual workup, 10.7 g of 4-hydroxy-7- (2 * -nap! Athoxymethyl) -6-ethyl-quinoline-5-carboxylic acid ethyl ester were obtained. Melting point 263 to 267 ⁰ C.

Beispiel 4Example 4

85,0 g 4-Hydroxy-7~C4'-chlorphenoxymetl^l)-6-äthylclxLnolin-3-oarbonsäureohlorid wurden mit 250 ml abs. Äthanol und 20 g Pyridin 3 h am Rückfluß unter Feuchtigkeitsausschuß erhitzt. Nach dem Erkalten wurde mit 750 ml Wasser versetzt, abgesaugt, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert. Es wurden 65,5 g 4-Hydroxy-7-(4'-chlorphenoxyraethyl)-6-äthyl-chinolin-3-carbonsäureäthylester erhalten. Schmelzpunkt: 274 bis 279 ⁰C.85.0 g of 4-hydroxy-7 ~ C4'-chlorphenoxymetl ^ l) -6-ethylclxLnolin-3-oarbonsäureohlorid were abs with 250 ml. Ethanol and 20 g of pyridine heated for 3 h under reflux with moisture. After cooling, 750 ml of water were added, filtered off, dried and recrystallized from dimethylformamide. There were obtained 65.5 g of 4-hydroxy-7- (4'-chlorophenoxy-ethyl) -6-ethyl-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester. Melting point: 274 to 279 ^° C.

Beispiel 5Example 5

Zu 65 ml techn. Xylol,wurden unter Rühren bei Raumtemperatur 37 g Phosphorpentoxid gegeben und anschließend 22 ml abs. Äthanol zugetropft, so daß die Temperatur des Reaktionsgemisches unterhalb 100 ⁰C blieb. 43,2 g ß-^J-^'-Chlorphenoxymethyl)-4-äthylphenylamino/^roC-carbäthoxy-acrylsäureäthyl— ester wurden eingetragen. Es wurde 30 min bei 150 C erhitzt, nach dem Erkalten auf Eis gegossen, durch Einleiten von Ammoniak-Gas neutralisiert, abgesaugt, getrocknet, mit Äthylacetat aufgekocht und abgesaugt. Ausbeute 28,4 g 4-Hydroxy-7-(2^l-chlorphenoxymethyl)-6-äthyl-chinolin-3-carbonsäure-,äthylester. Schmelzpunkt 269 bis 274 ⁰C. Ber. : N 3,63 fo Gef.: N 4,05 $. To 65 ml techn. Xylene, 37 g of phosphorus pentoxide were added with stirring at room temperature and then 22 ml of abs. Ethanol was added dropwise so that the temperature of the reaction mixture remained below 100 ⁰ C. 43.2 g of ß- ^ J - ^ '- chlorophenoxymethyl) -4-ethylphenylamino / ^r oC-carbäthoxy-acrylic acid ethyl ester were registered. It was heated for 30 min at 150 C, poured after cooling on ice, neutralized by introducing ammonia gas, filtered off with suction, dried, boiled with ethyl acetate and filtered with suction. Yield 28.4 g of 4-hydroxy-7- (2 ^l -chlorophenoxymethyl) -6-ethyl-quinoline-3-carboxylic acid, ethyl ester. Melting point 269-274 ⁰ C. Ber. : N 3.63 fo Gef .: N $ 4.05 .

Beispiel 6Example 6

81,4 g ß-^3'-(2'~Methoxyphenoxymethyl)-4-äthylphenoxymethyl/^r -oC-carbäthoxyacrylsäureäthylester wurden bei 160 C zu 200 ml Paraffinb'l gegeben. Es wurde schnell auf 245 ⁰C erhitzt und 15 min bei dieser Temperatur gerührt. Nach dem Erkalten wurde abgesaugt, mit Benzin gewaschen und in Äthyl-81.4 g of ß- ^ 3 '- (2' ~ methoxyphenoxymethyl) -4-ethylphenoxymethyl / ^r -oC-carbäthoxyacrylsäureäthylester were added at 160 C to 200 ml Paraffinb'l. It was quickly heated to 245 ⁰ C and stirred for 15 min at this temperature. After cooling, it was filtered off with suction, washed with petrol and dissolved in ethyl acetate.

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acetat aufgekocht. Es wurden 10,6 g 4-IIydro:xy--7-C2'~^methoxyphenoxymethyl^e-äthyl-chinolin-^-carbonsäureäthylester erhalten. Schmelzpunkt 256 bis 261 ⁰C. Ber.: N 3.68 /о. Gef. : 5,68 J₀. acetate boiled up. There were obtained 10.6 g of 4-IIydro - xy - 7-C2 '~ ^me thoxyphenoxymethyl ^ e-ethyl-quinoline - ^ - carboxylic acid ethyl ester. Melting point 256 to 261 ⁰ C. Ber .: N 3.68 / о. Gef.: 5.68 J ₀ .

Beispiel 7Example 7

4-Hydroxy-7-C4'-methylphenylmercaptomethyl)~6~a"thyl-ohinolin-3-carbonsäureäthylester wurde wie im Beispiel 12 beschrieben synthetisiert. Schmelzpunkt 278 bis 283 C.Ethyl 4-hydroxy-7-C4'-methylphenylmercaptomethyl) -6-thioquinoline-3-carboxylate was synthesized as described in Example 12, mp 278-283 ° C.

Beispiel 8 Beis piel 8

4-Hydroxy~7~(1'-naphthoxymethyl)-6-äthyl-chinolin-3-carbonsäureäthylester wurde wie im Beispiel 9 beschrieben synthetisiert. Schmelzpunkt 225 bis 240 ⁰C.4-Hydroxy ~ 7 ~ (1'-naphthoxymethyl) -6-ethyl-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester was synthesized as described in Example 9. Melting point 225 to 240 ⁰ C.

Beispiel 9 bis 24Example 9 to 24

Nachstehende Tabelle zeigt weitere erfindungsgemäße Chinolinderivate der allgemeinen Formel II, die wie im Beispiel 6 beschrieben synthetisiert wurden.The table below shows further inventive quinoline derivatives of the general formula II, which were synthesized as described in Example 6.

Hr.Mr. HH ^R6 ^R 6 ClCl Schmelzpunkt (С)Melting point (C) Ber. NBer. N Gef. jo Gef. Jo 99 HH IIII Brbr 275 - 280275-280 3,633.63 3,623.62 1010 HH HH CII₅O-CII ₅ O- 281 - 286281 - 286 1111 HH IlIl C₂H₅O-C ₂ H ₅ O- 257 - 261257-261 1212 HH HH C₂H₅-C ₂ H ₅ - 265 - 270265 - 270 1313 H HH H HH COCH₅ - HCOCH ₅ - H 171 - 175171 - 175 14 1514 15 HH HH ClCl 280 - 285 286 - 289280 - 285 286 - 289 3,843.84 3,723.72 1616 ClCl сн_{5 5} H.H. 285 - 290285 - 290 1717 ClCl HH ClCl 270 - 275270 - 275 3,633.63 4,074.07 1818 CH₃ CH ₃ HH HH 275 - 285275 - 285 1919 C₂H₅ C ₂ H ₅ HH HH 256 - 259256 - 259 3,843.84 4,164.16 2020 HH HH JJ 263 - 266263 - 266 5,705.70 5,545.54 2121 HH 280 - 285280 - 285 2,942.94 3,423.42

Nr. Ec Rg R₇ Schmelzpunkt (⁰C) Ber. K Gef. fo No. Ec Rg R ₇ Melting point ( ⁰ C) Ber. K Gef. Fo

22 H H KCCH₃)₂ 50022 HH KCCH ₃ ) ₂ 500

23 H H COOC₂H₅ 265 - 27023HH COOC ₂ H ₅ 265 - 270

24 H H C₆H₅O 272 - 27624 HHC ₆ H ₅ O 272 - 276

Beispiel 25Example 25

26,9 g 4-Chlor~7-(4'-bromphenox;ymethyl)-6-äth;ylchinolin-3-oarbonsäureäthylester wurden mit 216 ml Dimethylsulfoxid 2 ti auf dem Y/asserbad erhitzt. Wach, dem Erkalten wurde abgesaugt, mit Dimethylsulfoxid gewaschen und im Trockenschrank getrocknet. Es wurden 18,3 g 4-Hydroxy-7(4'-bromphenoxymethyl)--6--äth^lchinolin-3-carbonsäurea"thylester erhalten. Schmelzpunkt 287 ⁰C.26.9 g of 4-chloro-7- (4'-bromophenox; ymethyl) -6-ethyl-3-ocarboxylic acid ethyl ester were heated with 216 ml of dimethyl sulfoxide 2 ti on the Y / asserbad. Wake, the cooling was filtered off, washed with dimethyl sulfoxide and dried in a drying oven. There were 18.3 g of 4-hydroxy-7 (4'-bromophenoxymethyl) - 6 - eth ^ obtained lchinolin-3-carbonsäurea "methyl ester melting point 287 ⁰ C.

Beispiel 26Example 26

40,0 g 4-Chlor-7-C4^l~bromphenoxymethyl)-6-äthylchinolin-3-carbonsäureäthylester wurden mit 500 ml abs. Äthanol und 4ml konz» Salzsäure 10 h am Rückfluß erhitzt. Es wurde abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Es wurden 33,4 g 4-Ιΐ7άΓοχ,7-7-(4'-bromphenoxymethyl)-6-äthylchinolin-3-carbonsäureäthylester40.0 g of 4-chloro-7-C4 ^l ~ bromphenoxymethyl) -6-ethyl-quinoline-3-carboxylic acid ethyl ester with 500 ml of abs. Ethanol and 4 ml concentrated hydrochloric acid for 10 h at reflux. It was filtered off with suction and washed with ethanol. There were 33.4 g of 4-Ιΐ7άΓοχ, 7-7- (4'-bromophenoxymethyl) -6-ethylquinoline-3-carboxylic acid ethyl ester

erhalten.receive.

Schmelzpunkt 281 bis 286 ⁰C.Melting point 281 to 286 ⁰ C.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Coccidiostatika-Primärscreening mit Eimeria tenella selektiert und zeichneten sich besonders durch einen positiven Einfluß auf die Gewichst sentwicklung der Versuchstiere aus.The compounds according to the invention were selected in coccidiostatic primary screening with Eimeria tenella and were distinguished in particular by a positive influence on the weighting development of the experimental animals.

5-7 Tage alte Leghorn-Küken erhielten 25 000 versporte Oocysten von Eimeria tenella. Die Medikation des Wirkstoffs erfolgte über das Futter und erstreckte sich vom 1. bis 5. Tag nach der Infektion. Pm 8. Tag post infeotionem wurden die überlebenden Tiere getötet und seziert. Als Prüfparameter dient die Letalität, die Morbidität und die Gewichtszunahme. In Tabelle 1 sind die Ergebnisse aus dem Primär screening gegenübergestellt, Sohon hier stechen die besonders guten Ge~Leghorn chicks 5-7 days old received 25,000 sporadic oocysts from Eimeria tenella. Medication of the drug was via the diet and extended from day 1 to 5 post-infection. Pm Day 8 post infeotionem the surviving animals were killed and dissected. The lethality, morbidity and weight gain serve as test parameters. Table 1 compares the results of the primary screening , so here are the particularly good results

wichtszunahmen, die immer über der Standardkontrollgruppe 0.!3TICHLOr-PINDOL) liegen und zum Teil besser als die der Kontrollgruppe sind, hervor.weight gains, which are always above the standard control group 0.! 3TICHLOr-PINDOL) and are in part better than those of the control group.

Bei einer massiven Infektion mit einen hoch virulenten Eimer ia-tenella-Stamm, der in der Infektionskontrollgruppe eine betautät von 37,5 $ hervorruft, verhindern die beschriebenen Substanzen In den Dosierungen von 100 und 50 ppm nicht mehr einen akuten Coccidioseausbruch, beeinflussen das Krankheitsgeschehen aber positiv und zeigen eine bessere Gewichtszunahme als die mit METICHLOR-PINDOL (Standardkontrollgruppe) behandelten Tiere, sov/ie ein sehr gutes Allgemeinbefinden.In a massive infection with a highly virulent bucket ia-tenella strain, which causes a betautät of $ 37.5 in the infection control group, the substances described in the dosages of 100 and 50 ppm no longer prevent an acute coccidiosis outbreak, but influence the disease positive and show a better weight gain than the animals treated with METICHLOR-PINDOL (standard control group), thus a very good general condition.

Die Ergebnisse der vertieften pharmakologisch—parasitologischen Untersuchungen (Sekundärscreening) zeigten, daß die erfindungsgemäßen Substanzen einen sicheren Schutz gegenüber ökonomischen Verlusten durch verschiedene lirrogerarten der Coccidiose (Blind-, Dünn- und Dickdarm) gewährleisten. Tabelle 2-4.The results of the in-depth pharmacological-parasitological investigations (secondary screening) showed that the substances according to the invention ensure reliable protection against economic losses due to various types of coccidiosis (blind, small and large intestine). Table 2-4.

Es läßt sich erkennen, daß der Erregerzyklus in den handelsüblichen Dosierungen nicht vollständig unterbrochen wird, da es zu einer geringen Occystenaussoheidung unter der Medikation der beschriebenen Substanzen kommt. Dies läßt die Ausbildung einer Immunität während der Wirkstoffzufütterung zu, was durch eine Reinfektion nach Absetzen der erfindungsgemäßen Substanzen geprüft wurde (Tabelle 5).It can be seen that the excitation cycle is not completely interrupted in the commercial dosages, since there is a small Occdyenaussoheidung under the medication of the substances described. This allows the formation of immunity during drug delivery, which was tested by reinfection after discontinuation of the substances of the invention (Table 5).

Hervorzuheben ist die sehr geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung sowohl bei einmaliger oraler Verabreichung als auch bei Dauerapplikation über das Futter. Nach einmaliger oraler Applikation von 9 000 mg/kg KM in TyIosesuspension der beschriebenen Substanzen traten keine von normalen abweichenden klinischen und pathologisch—anatomischen Befunde auf.To emphasize is the very low toxicity of the compound according to the invention both with a single oral administration as well as with continuous application via the feed. After a single oral administration of 9,000 mg / kg BW in TyIosesuspension of the substances described no abnormal clinical and pathological-anatomical findings were found.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in einem 56-Tage-Versuoh (Broilermastperiode) auf Verträglichkeit geprüft. Die Broiler wurden auf Tiefstreu gehalten und die Applikation der Substanzen erfolgte über das Futter.The compounds of the invention were tested for compatibility in a 56-day Versuoh (broiler fattening period). The broilers were kept on deep litter and the application of the substances took place via the feed.

Prüfparameter waren:Test parameters were:

- Gewichtsentwicklung- weight development

- Beurteilung des Allgemeinbefindens während des gesamten Versuches- Assessment of the general condition throughout the experiment

- Sektionsbefund von je 5 Tieren pro Versuchsgruppe am 21. Versuchstag und von je 20 Tieren am 56. Versuchstag, sowie pathologisch—histologisohe Auswertung- Section finding of 5 animals per experimental group on the 21st day of testing and 20 animals on the 56th day of the experiment, as well as pathological-histological evaluation

- verschiedene klinisch-chemische (z. B. Blutzuckergehalt-, GOT-, LHF-, AP-, LDH-BeStimmung) und hämatologisch-morphologische (Erythrozytenzahl, Leukozytenzahl, Ramatokrit, Differ ent ialblutMld) Parameter- various clinical chemical (eg blood sugar content, GOT, LHF, AP, LDH determination) and hematologic-morphological (erythrocyte count, leukocyte count, ramatokrit, differential enthalpy) parameters

- der am Versuchsende errechnete Futteraufwand je kg Lebendgewicht szuna hm e.- the amount of fodder per kg of live weight calculated at the end of the experiment.

Die Dauerapplikation bis zu 800 ppm der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde von den Broilern ohne negative Beeinträchtigung der Prüfparameter vertragen. Die Gewichtszunahmen in den Versuchsgruppen während dieser Langzeitversuche lagen über denen der Leerkontroll- und Standardkontrollgruppen.The sustained application of up to 800 ppm of the compounds according to the invention was tolerated by the broiler without negative impairment of the test parameters. The weight gains in the experimental groups during these long-term trials were higher than those of the blank control and standard control groups.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen v/irken als Breitbandcoccidiostatika, die eine Immunitätsbildung zu lassen (Tabelle 5). Sie können somit sov/ohl in der Broilermast als auch in der Legehennenaufzucht eingesetzt v/erden.The compounds according to the invention act as broad-spectrum coccidiostats which cause immunity formation (Table 5). They can thus be used as much in broiler fattening as in laying hens.

Die optimale Konzentration der Mittel hängt von der Tierart und den Behandlungszweck, d. h, Prophylaxe oder Therapie ab und wird sich zwischen 80 und 120 ppm im Futter bewegen.The optimal concentration of the funds depends on the species and the purpose of the treatment, d. H, prophylaxis or therapy and will move between 80 and 120 ppm in the feed.

Tabelle 1:Table 1:

Vergleich der coccidiostatischen Wirksamkeiten von zv/ei Substanzen derComparison of the coccidiostatic activities of zv / ei substances

(in allgemeinen Formel I und METICIILOH-PINDOL^V~ ' nach Infektion von je 25 000 versporteu Oocysten von Eimeria tenolla an 5 - 7 Tage alte männliche Leghorn-Küken.(In general formula I and METICIILOH-PINDOL ^V ~ 'after infection of each 25 000 sporteu oocysts of Eimeria tenolla to 5 - 7 days old male Leghorn chicks.

Substanz DosierungSubstance dosage Leerkontrolleblank control ppmppm Letalitatlethality Morbidität % Gewichts-Morbidity % weight zunähme in gincrease in g inin Infektionskontrolleinfection control %% %% 20,4-20,4- METICHLOR-PINQOLMETICHLOR-PINQOL 00 00 Ili3Ili3 Substanz ASubstance A 10001000 14-, 514-, 5 100100 10,110.1 Substanz BSubstance B 10001000 00 00 16,316.3 Leerkontrolleblank control 10001000 00 00 13,813.8 Infektionskontrolleinfection control 00 00 27,827.8 METICHLOH-PIbDOLMETICHLOH-PIbDOL 00 00 19,919.9 Substanz ASubstance A 200200 14,714.7 100100 0 20,20 20.2 Substanz BSubstance B 200200 00 95,95, 5 30,95 30.9 LcErkontrolleLcErkontrolle 200200 55 10,10 33,033.0 InfektionskoutrolleInfektionskoutrolle 00 6565 31,131.1 METICHLOR-PPtDOLMETICHLOR-PPtDOL 00 00 12,912.9 Substanz ASubstance A 100100 37,537.5 100100 14,714.7 Substanz ASubstance A 100100 55 100100 15.'*15th '* Substanz BSubstance B 5050 55 100100 13,113.1 Subs t an ζ ΒSubs t to ζ Β 100100 3030 100100 21,321.3 Substanz A: R = C_p Substance A: R = C _p 5050 1010 100100 19,519.5 X = OX = O H₅; HjH ₅ ; hj 2525 100100 = 4—Methylphenyl= 4-methylphenyl Substanz B: R. = C_nII 1 2Substance B: R. = C _n II 1 2 , = OH; E₃ s (, = OH; E ₃ s ( ^;2ⁿ5^{5 ß}4 ^; 2 ⁿ 5 ^{5 ß} 4 5^{5 ß}25 ^{5 ß} 2 = 4-Chlorphenyl,= 4-chlorophenyl, = OH; R₃ = C,= OH; R ₃ = C, ,H₅; \ , H ₅ ; \

Tabelle 2: Ergebnisse des Sekundärscreenings mit Eimeria tenella - 25 000 verSporte Oocysten/Küken (4 Wochen alt) Table 2 : Results of secondary screening with Eimeria tenella - 25,000 verifications of oocysts / chicks (4 weeks old)

Substanzsubstance

Dosierung ppmDosage ppm

Lat alitätLatinity

Morbiditätmorbidity

0 Gewichtszunahme 0 weight gain

Oocysten aussehe id ung in % Oocysts look like %

Leerkontrolleblank control 5050 00 00 140,8140.8 Infektionskontrolleinfection control 100100 1515 100100 93,293.2 Amprol plusAmprol plus 200200 00 8080 127,3127.3 5050 1010 77,777.7 139,7139.7 10Э10Э 00 2020 115,4115.4 Substanz ASubstance A 200200 2020 100100 146,5146.5 5050 00 8080 138,6138.6 100100 00 7575 150,3150.3 Substanz BSubstance B 200200 00 8080 116,1116.1 00 4040 138,6138.6 00 00 152,5152.5

0 1000 100

53,853.8

19,319.3

20,420.4

34,8 74,8 59,434.8 74.8 59.4

76,4 40,4 22,076.4 40.4 22.0

Tabelle J: Ergebnisse des S ekundärscreenings ait Eimeria acervulina - 120 000 versporte Oocysten/Kückcn (3 lochen alt) Table J : Results of secondary screening with Eimeria acervulina - 120 000 eaten oocysts / Kückcn (3 holes old)

Substanzsubstance Dosierungdosage Letalitätlethality MorbiditatMorbidity ff Gewichtszunahmeff gaining weight Oocysten aus-Oocysts /*/ * in gin g scheidung % divorce % Leerkontrolleblank control 00 00 116,4116.4 00 Infektionskontrolleinfection control 00 100100 92,792.7 100100 Amprol plusAmprol plus 5050 00 8080 ioo,5ioo, 5 113,3113.3 100100 00 100100 115,7115.7 152,7152.7 200200 00 100100 139,1139.1 26,126.1 Substanz ÄSubstance Ä 5050 00 100100 84,484.4 35,635.6 100100 00 100100 113,1113.1 20,720.7 200200 00 100100 121,5121.5 10,610.6 Substanz BSubstance B 5050 00 100100 105,7105.7 60,660.6 100100 1010 100100 96,896.8 21,821.8 200200 00 100100 123,7123.7 6,76.7

Tabelle 4; Ergebnisse des Sekundärscreenings mit Eiaeria brunetti - 90 000 versporte Oocysten/Kückcn O Tage alt) Table 4 ; Results of the secondary screening with Eiaeria brunetti - 90 000 spotted oocysts / Kückcn O days old)

Substanzsubstance

Dosierungdosage

ppmppm

Let al it UtLet it be Ut

MorbiditUt G ev/ichtszunalime Oocystenaus-Morbidity, evidualis, oocysts

scheidung in % divorce in %

inin

Leerkontrolle Infektionskontrolle METICLOß-PIXDOLEmpty Control Infection Control METICLOß-PIXDOL

Substanz ASubstance A

Substanz BSubstance B

100100

200200

100100

5050

200200

100100

5050

00 00 00 100100 00 9090 00 5050 00 7070 00 100100 88,88 00 100100 00 9090

102,4 56,8 90,0102.4 56.8 90.0

96,9 91,6 98,796.9 91.6 98.7

88,2 95,4 96,088.2 95.4 96.0

100 0,24100 0.24

0,45 0,17 0,350.45 0.17 0.35

0,1670.167

0,0480.048

0,1890,189

Exitus ungeklärt, nicht durch CoccidioseExitus unexplained, not by coccidiosis

Tabelle 5- Prüfung einer ausycoildei-en Immunität iurch Scinfcütionsvcrsuche Table 5- Examination of an ectopic immunity by scan examination

Versuchstiere: 23 Iac:e alte Lo^'iorn-KUckon, 1. Infektion mit 15 000 und nach 7 Tagen ßeinfektion -nit Ji 000 versporten Eimcria tenella Oocysten, 1. bis 6. Versuchsta~ Applikation von 100 ppn Substanz über das FutterExperimental animals: 23 Iac: e ßeinfektion old Lo ^ 'iorn-KUckon, 1. infection with 15 and 000 after 7 days -nit Ji 000 versporten Eimcria tenella oocysts, 1 of 100 ppn to 6. Versuchsta ~ substance application via the feed

Sub stein ζSub stone ζ

Tierzahl 7. Tag post infectioncnAnimal number 7th day post infectioncn

Let alitet^ 0 Ge\.ic'»!ts?una'nae inLet alitet ^ 0 Ge \ .ic '»! Ts? Una'nae in

METICLOS-PIXDCLMETICLOS-PIXDCL

Substanz ASubstance A

Substanz SSubstance S

Substanzsubstance

20 020 0

10 010 0

10 1010 10

20 520 5

20 020 0

20 020 0

126 l'il126 l'il

17-Ϊ17-Ϊ

Tierzahl 7· Tag post reinfektionenNumber of animals 7 · day post reinfections

Lctulitat % 0 Gewichtszunahme inLctulitat % 0 weight gain in

Morbid ität. chronischMorbid ität. chronic

akutacute

LKLK 2020 00 VKVK 1010 2020 IKIK 1010 1010 METICLOH-PINDOLMETICLOH-PINDOL 2020 00 Substanz ASubstance A 2020 55 Substanz BSubstance B 2020 00

232232

1-12,5 1841-12.5 184

23 b23 b

2-152-15

232232

87,5 22 30 8087.5 22 30 80

100100

12,5 6812.5 68

LK = Leerkontrolle VK = Versuciiskontrollgruppe - nicht niedikiert, am 7. Tag infiziert, IK = Infektionskon trol J gruppe - nicht medikiert, ет 1, uiui 1. Ta:,· injiziert,LK = empty control VK = Versuuci control group - not reduced, infected on day 7, IK = infection control J group - not medicated, ет 1, uiui 1. Ta:, · injected,

4-) · durch4-)

Hör bid i tat der Überlebenden v/u 1-de Sektion ermittelt und nach chronischer (1. Infektion) und akuterListened did the survivors v / u 1-de section and found to be chronic (1st infection) and acute

(2. Infektion) differenziert.(2nd infection) differentiated.

Claims (1)

Erfindungsanspruchinvention claim Verfahren zur Herstellung substituierter Chinoline der allgemeinen Formel I, in der R^ einen Älkylrest mit 1 bis 5 C-Atomen, Ep ⁶^e Hydroxygruppe, R-* einen Alkylrest mit 1 bis C-Atomen, R^ einen gegebenenfalls durch Halogen-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkyl-, Aryl-, Acyl- und Carbalkoxygruppen substituierten Phenyl- oder Naphthylrest und X Sauerstoff bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Y/eiseA process for the preparation of substituted quinolines of the general formula I in which R 1 is an alkyl radical having 1 to 5 C atoms, Ep ^{6 is} hydroxy, R 1 is an alkyl radical having 1 to C atoms, R 1 is optionally halogen, Alkoxy, aryloxy, alkyl, aryl, acyl and carbalkoxy substituted phenyl or naphthyl radical and X is oxygen, characterized in that one in per se known Y / iron a) aus entsprechend substituierten 5-Amino-2-R-2-benzyläthern durch Einwirkung von ortho-Ameisensäureestern und Llalonsäureestern oder AlkoxymethylenmalonsL-iure estern erhaltene substituierte ß-Phenylamino-c^-carbalkoxyacrylsäureester durch Erhitzen in inerten Verdünnungsmitteln auf Temperaturen über 200 C oder durch Erhitzen mit Gemischen aus Phophorpentoxid und Alkoholen zu Verbindungen der Formel I cyclisiert odera) from appropriately substituted 5-amino-2-R-2-benzyl ethers by the action of ortho formic acid esters and Llalonsäureestern or AlkoxymethylenmalonsL acid esters obtained substituted ß-phenylamino-c ^ -carbalkoxyacrylsäureester by heating in inert diluents to temperatures above 200 C or cyclized by heating with mixtures of phosphorus pentoxide and alcohols to give compounds of formula I or b) entsprechend substituierte ß-Phenylamino-cK~carbalkoxyacrylsäureester durch Erhitzen mit Phosphoroxyhalogeniden zu substituierten 4-Halogenchinolinen cyclisiert und diese durch Erhitzen mit Salzsäure in alkoholischer Lösung oder mit Dimethylsulfoxid in Verbindungen der Formel I überführt oderb) correspondingly substituted β-phenylamino-cK ~ carbalkoxyacrylsäureester cyclized by heating with phosphorus oxyhalides to substituted 4-haloquinolines and these converted by heating with hydrochloric acid in alcoholic solution or with dimethyl sulfoxide in compounds of formula I or o) Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R^ Wasserstoff ist und R2> R^j R4 und X die vorgenannte Bedeutung haben, in ein reaktives Säurederivat, vorzugsweise Säurechlorid, überführt und mit entsprechenden Alkoholen umsetzt. o) compounds of the general formula I, in which R ^ is hydrogen and R 2> R 1, R 4 and X have the abovementioned meaning, converted into a reactive acid derivative, preferably acid chloride, and reacted with appropriate alcohols. Hierzu 1 Seite FormelnFor this 1 page formulas