CZ85598A3 - Cyklodepsipeptidové deriváty sloučeniny PF 1022 a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
Cyklodepsipeptidové deriváty sloučeniny PF 1022 a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ85598A3 CZ85598A3 CZ98855A CZ85598A CZ85598A3 CZ 85598 A3 CZ85598 A3 CZ 85598A3 CZ 98855 A CZ98855 A CZ 98855A CZ 85598 A CZ85598 A CZ 85598A CZ 85598 A3 CZ85598 A3 CZ 85598A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- meleu
- phlac
- lac
- alkoxy
- Prior art date
Links
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 title claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 328
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- -1 2-aminothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 169
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 78
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 73
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 62
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 51
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 40
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 31
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 30
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 30
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 claims description 25
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 22
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 18
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 17
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 17
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- YJNUXGPXJFAUQJ-LYWANRAQSA-N PF1022A Chemical class C([C@@H]1C(=O)N(C)[C@H](C(O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H](C)C(=O)N(C)[C@@H](CC(C)C)C(=O)O1)=O)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 YJNUXGPXJFAUQJ-LYWANRAQSA-N 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 125000006518 morpholino carbonyl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C([H])([H])N(C(*)=O)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- JJBDWBUEPCGFMN-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound O1C=NC(C=2C=CC=CC=2)=N1 JJBDWBUEPCGFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 41
- 229940124339 anthelmintic agent Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000921 anthelmintic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 384
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 279
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 213
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 192
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 179
- XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N (2s)-4-methyl-2-(methylamino)pentanoic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-LURJTMIESA-N 0.000 description 142
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 111
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 95
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 description 76
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 66
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 59
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 57
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 56
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 55
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 53
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 50
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 47
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 47
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 45
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 41
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 41
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 41
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000008569 process Effects 0.000 description 30
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 29
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 26
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 21
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 18
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 17
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 17
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 16
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 13
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 12
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 12
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 10
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 10
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical compound CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000244206 Nematoda Species 0.000 description 8
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 8
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 8
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 8
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- VOXXWSYKYCBWHO-QMMMGPOBSA-N (S)-3-phenyllactic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC1=CC=CC=C1 VOXXWSYKYCBWHO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical class NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 4
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001466061 Nematomorpha Species 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 3
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N methyl cyanate Chemical class COC#N JYQQWQJCEUMXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- HXIRTSKHPFRRKO-UHFFFAOYSA-N o-methyl carbamothioate Chemical class COC(N)=S HXIRTSKHPFRRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- TWLXDPFBEPBAQB-UHFFFAOYSA-N orthoperiodic acid Chemical compound OI(O)(O)(O)(O)=O TWLXDPFBEPBAQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 3
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 2-aminothiophenol Chemical compound NC1=CC=CC=C1S VRVRGVPWCUEOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- KRPRVQWGKLEFKN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminopropoxy)propan-1-amine Chemical class NCCCOCCCN KRPRVQWGKLEFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHNMYSFXOVDDFY-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)C1=NC(CCl)=NO1 CHNMYSFXOVDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTIYJEWHHDSYRS-UHFFFAOYSA-N 3-[ethyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)N(CC)CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HTIYJEWHHDSYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- VSIXIFOXMNNBAM-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylmorpholine Chemical compound C1CCCN1N1CCOCC1 VSIXIFOXMNNBAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001126259 Nippostrongylus brasiliensis Species 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000297 Sandmeyer reaction Methods 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 2
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WXQCFKYWSKKNKY-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(3-hydroxypropyl)carbamate Chemical compound OCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WXQCFKYWSKKNKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WISJALBBMBNYKA-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 WISJALBBMBNYKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNESJTZTTMQWHI-UHFFFAOYSA-N benzyl n-ethyl-n-(3-hydroxypropyl)carbamate Chemical compound OCCCN(CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KNESJTZTTMQWHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000007336 electrophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N methyl pentane Natural products CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGOFIIZNFBCVAV-UHFFFAOYSA-N periodic acid;hydrate Chemical compound O.OI(=O)(=O)=O JGOFIIZNFBCVAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BCEOEOBICHVYDJ-UHFFFAOYSA-M sodium;formic acid;formate Chemical compound [Na+].OC=O.[O-]C=O BCEOEOBICHVYDJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BFFLLBPMZCIGRM-QMMMGPOBSA-N tert-butyl (2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1CO BFFLLBPMZCIGRM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- BQPGKWMFPIWAGE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)imidazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C=NC(CO)=C1 BQPGKWMFPIWAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical class SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 1
- NWCHELUCVWSRRS-SECBINFHSA-N (2r)-2-hydroxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@](O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- YXJFAOXATCRIKU-VIFPVBQESA-N (2s)-4-methyl-2-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OC(C)(C)C YXJFAOXATCRIKU-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- VPVMCHYSPWAZFD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromo-2-(2,2-dibromoethoxy)ethane Chemical compound BrC(Br)COCC(Br)Br VPVMCHYSPWAZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 1,5-dibromopentane Chemical compound BrCCCCCBr IBODDUNKEPPBKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSNFKVVZSAMWRX-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 WSNFKVVZSAMWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELZCGMVHLQNSO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC(Cl)=C1 QELZCGMVHLQNSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 2-iodoacetonitrile Chemical compound ICC#N VODKOOOHHCAWFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MLTXNTRNFCWCPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-(2-methylpropyl)-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)CC1=NC(CCl)=NO1 MLTXNTRNFCWCPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIMUCISAHGYZIW-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-cyclohexyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound ClCC1=NOC(C2CCCCC2)=N1 NIMUCISAHGYZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFYVXZGJPJTIPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC1=NC(CCl)=NO1 ZFYVXZGJPJTIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dinitro-o-cresol Chemical class CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC=C1 WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWNSFEAWWGGSKJ-UHFFFAOYSA-N 4-acetyl-4-methylheptanedinitrile Chemical compound N#CCCC(C)(C(=O)C)CCC#N XWNSFEAWWGGSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000520197 Ancylostoma ceylanicum Species 0.000 description 1
- 241001465677 Ancylostomatoidea Species 0.000 description 1
- 241000244186 Ascaris Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(2-chloroethyl)ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001126268 Cooperia Species 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000242711 Fasciola hepatica Species 0.000 description 1
- 241000243974 Haemonchus contortus Species 0.000 description 1
- 206010061201 Helminthic infection Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000002163 Mesapamea fractilinea Species 0.000 description 1
- 241001626715 Moniezia benedeni Species 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000498270 Necator americanus Species 0.000 description 1
- GZLCNRXKVBAALW-UHFFFAOYSA-N O=[Ru](=O)=O Chemical compound O=[Ru](=O)=O GZLCNRXKVBAALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZSVIVBSUYFQET-UHFFFAOYSA-N O[Br](=O)=O.C1=CC=NC=C1 Chemical compound O[Br](=O)=O.C1=CC=NC=C1 MZSVIVBSUYFQET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004153 Potassium bromate Substances 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 241000422838 Spirometra erinaceieuropaei Species 0.000 description 1
- 241000244174 Strongyloides Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000242541 Trematoda Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- PTCJTFARHUBUJI-BQYQJAHWSA-N [(e)-acetyloxymethyldiazenyl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\N=N\COC(C)=O PTCJTFARHUBUJI-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007960 acetonitrile Chemical class 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000010682 acid anhydride synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 125000005365 aminothiol group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003116 amyl nitrite Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UTZLYIFQYGQUPA-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,5-dioxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UTZLYIFQYGQUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDGYHAAUHYNDMA-UHFFFAOYSA-N benzyl hypochlorite Chemical compound ClOCC1=CC=CC=C1 XDGYHAAUHYNDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPJXCIGSMVRCEL-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypropyl]-n-ethylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCN(CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SPJXCIGSMVRCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBLITUJXFKHHDF-UHFFFAOYSA-N benzyl n-ethyl-n-(3-iodopropyl)carbamate Chemical compound ICCCN(CC)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 RBLITUJXFKHHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical class CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001752 diazonium salt group Chemical group 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- RUHCATDGSSLXPZ-UHFFFAOYSA-N dicarboxyazaniumylideneazanide Chemical class OC(=O)[N+](=[N-])C(O)=O RUHCATDGSSLXPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- IRDLUHRVLVEUHA-UHFFFAOYSA-N diethyl dithiophosphate Chemical compound CCOP(S)(=S)OCC IRDLUHRVLVEUHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AXZAYXJCENRGIM-UHFFFAOYSA-J dipotassium;tetrabromoplatinum(2-) Chemical compound [K+].[K+].[Br-].[Br-].[Br-].[Br-].[Pt+2] AXZAYXJCENRGIM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 230000001584 effect on egg Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 208000006275 fascioliasis Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910003439 heavy metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WFNASTYGEKUMIY-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-imidazol-5-ylmethanol;chloride Chemical compound Cl.OCC1=CN=CN1 WFNASTYGEKUMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N hydron;methanol;chloride Chemical compound Cl.OC FUKUFMFMCZIRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006289 hydroxybenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910001511 metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N methanediimine Chemical compound N=C=N VPKDCDLSJZCGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000006140 methanolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N n'-methylpropane-1,3-diamine Chemical compound CNCCCN QHJABUZHRJTCAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N phosphinic acid Chemical compound O[PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940094037 potassium bromate Drugs 0.000 description 1
- 235000019396 potassium bromate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910001487 potassium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000001120 potassium sulphate Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 150000003304 ruthenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K ruthenium(3+);trichloride;hydrate Chemical compound O.Cl[Ru](Cl)Cl BIXNGBXQRRXPLM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AKVBSROGSVKTID-UHFFFAOYSA-M sodium;ethyl acetate;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].CCOC(C)=O AKVBSROGSVKTID-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005326 tetrahydropyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/10—Anthelmintics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká nových derivátů sloučeniny PF1022, které mají 5 strukturu kostry cyklodepsipeptidu stejnou jako sloučenina PF1022, tj. cyklodepsipeptid známý jako fermentační produkt mikroorganismu s anthelmintickými účinky, a které mají vyšší anthelmintickou aktivitu. Vynález se také týká vermicidního nebo anthelmintického prostředku obsahujícího uvedený nový derivát PF1022. Nové deriváty PF1022 10 podle vynálezu mají vynikající anthelmintickou účinnost a jsou schopny vypuzovat řadu hlístů nebo parazitů žijících ve zvířatech, a proto jsou použitelné jako velmi účinný anthelmintický prostředek.
Dosavadní stav techniky
Látka PF1022 je známý cyklodepsipeptid, který byl objeven jako výsledek studií anthelmintických látek proti drůbežím hlísticím rodu Ascaris (japonská patentová přihláška Kokai No. Hei 3-35796, evropská patentová publikovaná přihláška No. 0382173A2 a J. Antibiotics, 45, 692, (1992). Látka PF1022 je fermentační produkt, 20 vyráběný kultivací vláknité houby kmene PF1022 (uložené podle Budapešťské smlouvy v National Institute of Bioscience and HumanTechnology Agency in Tsukuba-City pod depozitním číslem FERM BP2671) náležející do řádu Aqonomvcetales. Sloučenina PF1022 je látka zařazená do třídy cyklodepsipeptidových sloučenin představovaných vzorcem (A):
·· ·· • 9 €>·
(A)
Cyklodepsipeptid představovaný výše uvedeným vzorcem (A) zahrnuje následujících osm konkrétních látek:
Sloučenina PF1022:
R1 = R3 = Me,
R2 = R4 = CH2C6H5
Sloučenina PF1022 B:
Sloučenina PF1022 C:
r1 = r2 = r3 = r4 = CH2C6H5
R1 = Me
R2 = R3 = R4 = CH2C6H5
Sloučenina PF1022 D:
R1 = R3 = r4 = Me
R2 = CH2CeH5
Sloučenina PF1022 E:
R1 = R3 = Me
R2 = CH2C6H4OH-p
R4 = CH2C6H5
Sloučenina PF1022 F:
r1 = r2 = r3 = r4 = Me
Sloučenina PF1022 G:
R1 = R2 = R3 = Me
R4 = CH2C6H4OH-p
Sloučenina PF1022 H:
R1 = R3 = Me ♦ · ··· · ·· 9
-3R3 = R4 = 0Η206Η4ΟΗ-ρ
Sloučenina PF1022 je cyklodepsipeptid, vytvořený z L-Nmethylleucinu [(CH3)2CHCH2CH(NHCH3)COOH] (zkracovaného jako HL-MeLeu-OH), kyseliny D-mléčné [CH3CH(OH)COOH] (zkracované s jako H-D-Lac-OH) a kyseliny D-fenylmléčné [C6H5CH2CH(OH)COOH] (zkracované jako H-D-PhLac-OH) pomoci esterových vazeb a amidových vazeb, a který může být také popsán následujícím vzorcem (B):
io Vzorec B: Cyklo^-MeLeu-D-Lac-L-MeLeu-D-PhLac-L-MeLeu-D-LacL-MeLeu-D-PhLac)
Kultivací vláknité houby kmene PF1022 nevzniká pouze sloučenina PH1022 jako hlavní produkt, ale také sloučeniny PF1022 B 15 PF1022 C, PF1022 D, PF1022 E, PF1022 F, PF1022 G a PF1022 H, které mají struktury popsané výše uvedeným vzorcem (A) (viz první publikace japonských patentových přihlášek Kokai No. Hei 3-35796, 5170749 a 6-184126 a japonská patentová přihláška No. Hei 8-208201 (podaná 7. 8. 1996, dosud nevyložená).
Sloučenina PF1022 a všechny sloučeniny PF1022 B až H mají anthelmintické účinky a mají specifické strukturní vlastnosti, tedy společnou cyklodepsipeptidovou strukturu jako základní kostru, jako postranní řetězce 4 N-methylové skupiny, 4 izobutylové skupiny, 0-4 methylové skupiny, jO. -. 4 benzylové skupiny , a 0 - 2 p25 hydroxybenzylové skupiny a mají ve svých molekulách také osm asymetrických atomů uhlíku. Navíc je možno předpokládat, že přítomnost 24-členného kruhu vytvořeného čtyřmi esterovými vazbami a čtyřmi amidovými vazbami jak je ukázána ve vzorci (A) výše, hraje důležitou úlohu při vyjádření biologických účinků. Tzv. helmintické 30 infekce mohou způsobit vážná poškození zdraví člověka i zvířat a také škody v zemědělství a v průmyslu chovu dobytka, takže vždy existuje
-4v oboru důležitý požadavek na nalezení a výrobu takových nových a použitelných látek, které mají anthelmintické účinky. Jak bylo vysvětleno výše, sloučenina PF1022 byla původně nalezena jako produkt fermentace a později byla připravena chemickou syntézou (viz 5 první zveřejnění japonské patentové přihlášky Kokai No. Hei 5-320148 a Biosci. Biotech. Biochem., 58, 1193 (1994).
Je známo, že sloučenina PF1022 a látky PF1022 B až H mají samy o sobě velmi vysoké anthelmintické účinky, ale některé skupiny vědců stále pracují na vytvoření nových příbuzných látek s vyšší io anthelmintickou účinností, které jako výchozích materiálů používají uvedené látky PF1022.
Autoři předkládaného vynálezu prováděli rovněž výzkumy z počátečního stupně, kde byla objevena látka PF1022, s cílem nalézt nové deriváty vycházející ze sloučeniny PF1022 a sloučenin PF1022 B 15 až Ha nalezli již několik nových derivátů (viz mezinárodně publikované přihlášky No. WO94/19334 přihlášky PCT No. PCT/JP/00252 a evropská zveřejněná patentová přihláška No. 0685469 A1 a japonská patentová přihláška No. Hei 7-244051). Jedna z dalších výzkumných skupin objevila některé nové deriváty vytvořené celkovou chemickou 20 syntézou (viz mezinárodní publikované PCT WO 93/19033 a No.
WO 95/07272).
Podstata vynálezu
Cílem předkládaného vynálezu je poskytnout nový derivát 25 (deriváty) s vyšším anthelmintickým účinkem než má sloučenina PF1022 pomocí chemické syntézy s použitím látky PF1022 jako výchozí sloučeniny. Výsledkem výzkumů je možnost výroby několika nových derivátů PF1022, které mají stejný nebo vyšší anthelmintický účinek než jakákoliv známá sloučenina příbuzná PF1022, uvedená ve 3o výše specifikovaných pramenech.
• · • · • · · · β «··· 4 ··· 4 · « · · · 4 · · · ······ · 4 » 4 · · 4
-5Výzkumy autorů vynálezu dále pokračovaly se zaměřením na skupinu kyseliny D-fenylmléčné jako jednu ze skupin tvořících látku PF1022 a nyní byly úspěšně syntetizovány nové cyklodepsipeptidy, které mohou být obecně popsány dále uvedeným obecným vzorcem 5 (I), vzorcem (II) a vzorcem (III), přičemž uvedené látky se vyrábějí zcela syntetickými postupy nebo způsoby chemické syntézy s použitím sloučenin PF 1022, PF1022 E a PF1022 H jako výchozích látek. Na základě testů na zvířatech bylo zjištěno, že tyto nové deriváty PF 1022 mají silné anthelmintické účinky.
io Podle prvního hlediska předkládaného vynálezu se tedy poskytuje nový cyklodepsipeptidový derivát látky PF1022 popsaný následujícím obecným vzorcem (I)
kde (i) R1 znamená atom vodíku a R2 znamená kyano-(CiC6)alkoxylovou skupinu, thiokarbamoyl-CCí-CeJaikoxylovou skupinu, amino-(Ci-C6)alkoxylovou skupinu, amino-(Ci-C6)alkoxylovou skupinu s ochrannou skupinou, N-mono-íCi-CsJalkylamino-ÍCí-Csjalkoxylovou 25 skupinu, N,N-di-(C1-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkoxylovou skupinu, N,N-di((C^CeJalkoxy-íCi-CeJalkyOamino-íCi-CeJalkoxylovou skupinu, nebo cyklickou amino-(Ci-C6)alkoxylovou skupinu, kde cyklická aminová skupina je 5- nebo 6'čienný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom (atomy) kyslíku nebo síry • · ··· ·
jako atomy tvořící tuto cyklickou aminovou skupinu, nebo má (Cr C6)alkoxylová skupina jako substituent nasycený nebo nenasycený 5nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující 3 nebo méně heteroatomy (kterými jsou atom dusíku, kyslíku nebo síry) jako atomy 5 tvořící tento heterocyklický kruh, nebo má jako substituent fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována (Ci-C6)alkylovou skupinou, (C3-C6)cykloalkyiovou skupinou nebo atomem halogenu (chlóru, brómu nebo fluóru) nebo (C2-C6)alkanoylovou skupinou, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo hydroxylovou io skupinou), nebo N-mono~(Ci-C6)alkylkarbamoylovou skupinou nebo NN-di-(Ci-C6)aíkylkarbamoylovou skupinou nebo cyklickou aminokarbonylovou skupinou, ve které cyklickou aminovou skupinou je 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom (atomy) kyslíku nebo síry jako atomy 15 tvořící tuto cyklickou aminovou skupinu, nebo N-mono-(CiC6)alkyiamino-alkoxykarbonylovou skupinu, nebo N,N-di-(CiC6)alkylamino-(Ci-C6)alkoxykarbonylovou skupinu nebo cyklickou amino-(Ci-C6)alkoxykarbonylovou skupinu, ve které je cyklickou aminovou skupinou 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více 20 atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom (atomy) kyslíku nebo síry jako atomy tvořící tuto cyklickou aminovou skupinu, nebo formyloxy-(Ci-Ce)alkylkarbonylovou skupinu, nebo karboxylovou skupinu, t-butylovou skupinu, 2-aminothiazolylovou skupinu, nebo skupinu t-butoxylovou; nebo alternativně (ii) R1 a R2 jsou spolu 25 identické a každá znamená kyano-(Ci-C6)alkoxylovou skupinu, thiokarbamoyl-(Ci-C6)alkoxylovou skupinu, amino-(Ci-C6)alkoxylovou skupinu, amino-(Ci-C6)alkoxylovou skupinu s ochrannou skupinou, Nmono-CCí-CeJalkylamino-íCi-CeJalkoxylovou skupinu, N,N-di-(CiC6)alkylamino-(Ci-C6)alkoxylovou skupinu, N,N-di- ((Ci-C6)alkoxy-(Ci3o C6)alkyl)amino-(Ci-C6)alkoxylovou skupinu, nebo cyklickou amino-(CiC6)alkoxylovou skupinu, kde cyklická aminová skupina je 5- nebo 6členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě ·· • · obsahující atom (atomy) kyslíku nebo síry jako atomy tvořící tuto cyklickou aminovou skupinu, nebo má (Ci-C6)alkoxylová skupina jako substituent nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující 3 nebo méně heteroatomy (kterými jsou 5 atom dusíku, kyslíku nebo síry) jako atomy tvořící tento heterocyklický kruh, nebo má jako substituent fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována (C^CeJalkylovou skupinou, (C3C6)cykloalkylovou skupinou nebo atomem halogenu (chlóru, brómu nebo fluóru) nebo (C2-C6)alkanoylovou skupinou, popřípadě io substituovanou atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou), nebo
N-mono-(C1-C6)alkylkarbamoylovou skupinou nebo N-N-di-(CiC6)alkylkarbamoylovou skupinou nebo cyklickou aminokarbonylovou skupinou, ve které cyklickou aminovou skupinou je 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě 15 obsahující atom (atomy) kyslíku nebo síry jako atomy tvořící tuto cyklickou aminovou skupinu, nebo N-mono-^-CeJalkylaminoalkoxykarbonylovou skupinu, nebo N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-(CiC6)alkoxykarbonylovou skupinu nebo cyklickou amino-(CiC6)alkoxykarbonylovou skupinu, ve které je cyklickou aminovou 20 skupinou 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom (atomy) kyslíku nebo síry jako atomy tvořící tuto cyklickou aminovou skupinu, nebo formyloxy(Ci-C6)alkylkarbonylovou skupinu, nebo karboxylovou skupinu, tbutylovou skupinu, 2-aminothiazolylovou skupinu, nebo skupinu t25 butoxylovou, a Me znamená methylovou skupinu.
V obecném vzorci (I) výše, kde R1 nebo R2 znamenají takovou cyklickou amino-(Ci-C6)alkoxylovou skupinu, cyklickou aminokarbonylovou skupinu nebo cyklickou amino-(CiC6)alkoxykarbonylovou skupinu, kde cyklickou aminovou skupinou je 30 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující jako atomy tvořící tuto cyklickou aminovou skupinu atom (atomy) kyslíku nebo síry, lze uvést některé výhodné
-8příklady cyklické aminoskupiny obsažené ve výše uvedených skupinách jako skupinu morfolinovou, pyrrolidinovou a piperidinovou. Dále jsou v obecném vzorci (I) výše, kde R1 nebo R2 znamenají (Cr Ce)alkoxylovou skupinu s nasyceným nebo nenasyceným 5- nebo 65 členným heterocyklickým kruhem jako substituentem, některými výhodnými příklady uvedeného heterocyklického kruhu pyrrolidin, imidazol, thiazol, furan, tetrahydrofuran, 5-(Ci-C6)alkyl-1,2,4oxadiazol, 5-(halogenem substituovaný nebo nesubstituovaný)fenyl-
1,2,4-oxadiazol, 5-(Ci-C6)cykloalkyl-1,2,4-oxadiazol, halogenem io substituovaný nebo nesubstituovaný pyridin a N-aikyl substituovaný nebo nesubstituovaný tetrahydropyrimidin.
Podle druhého hlediska předkládaného vynálezu se poskytuje cyklodepsipeptidový derivát sloučeniny PF1022 obecného vzorce (II):
kde (i) R3 znamená atom vodíku a R4 znamená morfolinovou skupinu navázanou v jakékoliv poloze orto-, meta- a pára- fenylové skupiny výše uvedeného vzorce; nebo alternativně (ii) R3 znamená 2s morfolinovou skupinu navázanou v jakékoliv poloze orto-, meta- a para- fenylové skupiny výše uvedeného vzorce a R4 znamená morfolinovou skupinu navázanou v poloze orto- nebo meta- fenylové skupiny a Me znamená methylovou skupinu.
·· 9 99 9
Dále podle třetího hlediska předkládaného poskytuje cyklodepsipeptidový obecného vzorce (III) vynálezu se následujícího derivát látky PF1022
R5 znamená skupinu, chráněnou karboxylovou skupinu, (Ci15 karboxylovou
C6)alkoxykarbonylovou skupinu, nenasycený 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující jako heteroatom uvedeného kruhu jeden nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry, nebo bicyklický fúzovaný heterocyklický kruh vytvořený fúzí uvedeného nenasyceného
5- nebo 6-členného heterocyklického kruhu s benzenovým kruhem, nebo alternativně (ii) R5 a R6 jsou vzájemně identické a oba znamenají karboxylovou skupinu, chráněnou karboxylovou skupinu (Ci-C6) alkoxykarbonylovou skupinu nebo nenasycený 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující jako heteroatom uvedeného kruhu jeden nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry, nebo bicyklický fúzovaný heterocyklický kruh vytvořený fúzí uvedeného nenasyceného
5- nebo 6-členného heterocyklického kruhu s benzenovým kruhem, a Me znamená methylovou skupinu.
V obecném vzorci (III) výše, kde R5 nebo R6 znamená nenasycený 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh nebo bicyklický fúzovaný heterocyklický kruh vytvořený fúzí uvedeného nenasyceného
-10-heterocyklického kruhu s benzenovým kruhem, některé výhodné příklady heterocyklického kruhu nebo fúzovaného kruhu jsou benzothiazolylová skupina, benzimidazolylová skupina a 2aminothiazolylová skupina.
Nejvýhodnější způsob provedení vynálezu
Výhodným provedením nového derivátu látky PF1022 obecného vzorce (l> podle prvního hlediska tohoto vynálezu může být cyklodepsipeptid obecného vzorce (I), kde R1 znamená atom vodíku a 10 R2 je kyanomethoxylová skupina, thiokarbamoylmethoxylová skupina, 2-aminoethoxylová skupina, 2-(N-t-butyloxykarbonylamino)ethoxylová skupina, 2-(N-mono-(Ci-C6)alkylamino)ethoxylová nebo 3-(N-mono(Ci-C6)alkylamino)propoxylová skupina, 2-(N,N-di-(CiC6)alkylamino)ethoxylová nebo 3-(N,N-di-(Ci15 C6)alkylamino)propoxylová skupina, 2-(N,N-di-(Ci-Ce)alkoxy-(C1CeJalkyOaminoethoxylová skupina, 2-morfolinoethoxylová skupina, 2pyrrolidinoethoxylová skupina, 2-piperidinoethoxylová skupina nebo methoxylová skupina substituovaná heterocyklickým kruhem, kterým je pyrrolidin, imidazol, thiazol, furan, tetrahydrofuran, 5-(přímý nebo 20 větvený Ci-C6)alkyl-1,2,4-oxadiazol, 5-(popřípadě halogenem substituovaný)fenyl-1,2,4-oxadiazol, 5-(C3-C6)cykloalkyl-1,2,4oxadiazol, pyridin popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo N((Ci-C6)alkyltetrahydropyrimidin nebo R2 je acetylová skupina, popřípadě substituovaná substituentem (atom halogenu nebo 25 hydroxylová skupina) nebo karbamoylová skupina, Nmethylkarbamoylová skupina, Ν,Ν-dimethylkarbamoylová skupina, morfolinokarbonylová skupina, N-mono-(C-iC6)alkylaminoethoxykarbonylová skupina, N,N-di-(CiC6)alkylaminoethoxykarbonylová skupina, morfolinoethoxykarbonylová 30 skupina, formyloxymethylkarbonylová skupina, karboxylové skupina, tbutylová skupina, 2-aminothiazolylová skupina nebo t-butoxylová
- 11 skupina; nebo alternativně (ii) R1 a R2 jsou vzájemně identické a znamenají obě následující skupiny: kyanomethoxylová skupina, thiokarbamoylmethoxylová skupina, 2-aminoethoxylová skupina, 2-(Nt-butyloxykarbonylamino)ethoxylová skupina,
2-(N-mono-(Ci5 C6)alkylamino)ethoxylová nebo
3-(N-mono-(CiC6)alkylamino)propoxylová skupina,
2-(N,N-di-(CiC6)alkylamino)ethoxylová nebo
S-ÍN.N-dHC!C6)alkylamino)propoxylová skupina, 2-(N,N-di-(Ci-C6)alkoxy-(CiC6)alkylamino)ethoxylová skupina, 2-morfolinoethoxylová skupina, 2io pyrrolidinoethoxylová skupina, 2-piperidinoethoxylová skupina nebo methoxylová skupina substituovaná heterocyklickým kruhem, kterým je pyrrolidin, imidazol, thiazol, furan, tetrahydrofuran, 5-(přímý nebo větvený Ci-C6)alkyl-1,2,4-oxadiazol, 5-(popřípadě halogenem substituovaný)fenyl-1,2,4-oxadiazol, 5-(C3-C6)cykloalkyl-1,2,415 oxadiazol, pyridin popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo N((Ci-Cejalkyltetrahydropyrimidin nebo R1 a R2 znamenají obě acetylovou skupinu popřípadě substituovanou substituentem (atom halogenu nebo hydroxylová skupina) nebo karbamoylovou skupinu, Nmethylkarbamoylovou skupinu, Ν,Ν-dimethylkarbamoylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, N-mono-(Ci-C6)alkylaminoethoxykarbonylovou skupinu, N,N-di-(Ci-C6)alkylaminoethoxykarbonylovou skupinu, morfolinoethoxykarbonylovou skupinu, formyloxymethylkarbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, tbutylovou skupinu, 2-aminothiazolylovou skupinu nebo t-butoxylovou skupinu.
Cyklodepsipeptidový derivát obecného vzorce (I) podle prvního hlediska předkládaného vynálezu zahrnuje ve svých výhodných provedeních sloučeniny následujících tříd (a) až (c).
(a) Cyklodepsipeptid obecného vzorce (I), kde (i) R1 je atom vodíku a R2 je kyano-(Ci-C6)alkoxylová skupina, thiokarbamoyl-(Ci-
- 12 C6)alkoxylová skupina, amino-(Ci-C6)alkoxylová skupina, amino-(CiC6)alkoxylová skupina s ochrannou skupinou, N-mono-(CiC6)alkylamino-(Ci-C6)alkoxylová skupina, N,N-di-((Ci-C6)alkylamino(Ci-Cejalkoxylová skupina, N,N-di-((Ci-C6)alkoxy-(Ci-C6)alkyl)amino5 (Ci-C6)alkoxylová skupina nebo cyklická amino-(Ci-C6)alkoxylová skupina, u které je cyklická aminová skupina 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom kyslíku nebo atom síry jako atomy tvořící cyklickou aminoskupinu, nebo R2 je t-butoxylová skupina; nebo alternativně (ii) io R1 a R2 jsou vzájemně identické a jsou jimi kyano-(Ci-C6)alkoxylová skupina, thiokarbamoyl-(Ci-C6)alkoxylová skupina, amino-(CiC6)alkoxylová skupina, amino-(Ci-C6)alkoxylová skupina s ochrannou skupinou, N-mono-(Ci-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkoxylová skupina, N,Ndi-((Ci-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkoxylová skupina, N,N-di-((Ci15 CeJalkoxy-íCi-CeJalkyOamino-íCi-CeJalkoxylová skupina nebo cyklická amino-(Ci-C6)alkoxylová skupina, u které je cyklická aminová skupina
5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom kyslíku nebo atom síry jako atomy tvořící cyklickou aminoskupinu, nebo R1 a R2 jsou obě t-butoxylová skupina.
2o V právě uvedeném cyklodepsipeptidu je výhodné, jestliže (i) R1 je atom vodíku a R2 je kyanomethoxylová skupina, thiokarbamoylmetoxylová skupina, 2-aminoethoxylová skupina, 2-(N-t-
| butyloxykarbonylamino)ethoxylová | skupina, | 2-(N-mono-(C1- |
| C6)alkylamino)ethoxylová | nebo | 3-(N-mono-(C!- |
| C6)alkylamino)propoxylová . . | skupina, , | i _.2-(N,N-di-(Ci-. |
| Ce)alkylamino)ethoxylová | nebo | 3-(N,N-di-(Ci- |
C6)alkylamino)propoxylová skupina, 2-(N,N-di-((Ci-C6)alkoxy-(CiC6)alkyl)amino)ethoxylová skupina, 2-morfolinoethoxylová skupina, 2pyrrolidinoethoxylová skupina nebo 2-piperidinoethoxylová skupina 3o nebo t-butoxylová skupina; nebo alternativně jestliže (ii) R1 a R2 jsou vzájemně stejné a obě jsou kyanomethoxylová skupina, 2aminoethoxylová skupina, 2-(N-t-butyloxykarbonylamino)ethoxylová
skupina, 2-(N-mono-(Ci-C6)alkylamino)ethoxylová nebo 3-(N-mono(Ci-C6)alkylamino)propoxylová skupina, 2-(N,N-di-(CiC6)alkylamino)ethoxylová nebo 3-(N,N-di-(CiC6)alkylamino)propoxylová skupina, 2-(N,N-di-((Ci-C6)alkoxy-(CiC6)alkyl)amino)ethoxylová skupina, 2-morfolinoethoxylová skupina, 2pyrrolidinoethoxylová skupina nebo 2-piperidinoethoxylová skupina nebo t-butoxylová skupina.
(b) Cyklodepsipeptid obecného vzorce (I), kde R1 je atom vodíku, a R2 je (Ci-C6)alkoxylová skupina, která má jako substituent nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující 3 nebo méně heteroatomy (kterými jsou dusík, kyslík nebo síra) jako atomy tvořící heterocyklický kruh a který může popřípadě mít jako substituent (Ci-C6)alkylovou skupinu nebo (C3-C6)cykloalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu; nebo alternativně R1 a R2 jsou obě nezávisle (Cv C6)alkoxylová skupina, která má jako substituent nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, obsahující 3 nebo méně heteroatomy (kterými jsou dusík, kyslík nebo síra) jako atomy tvořící heterocyklický kruh a který může popřípadě mít jako substituent (Ci-C6)alkylovou skupinu nebo (C3-C6)cykloalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu.
V právě uvedeném cyklodepsipeptidu může být heterocyklický kruh, který se uvádí u (Ci-Cejalkoxylové skupiny, která má jako substituent heterocyklický kruh, reprezentované R1 a/nebo Ř2, pyrrolidin, imidazol, thiazol, furan, tetrahydrofuran, 5-(Ci-C6 přímý nebo větvený)alkyl-1,2,4-oxadiazol, 5-(popřípadě halogenem substituovaný)-fenyl-1,2,4-oxadiazol, 5-(C3-C6)cykloalkyl-1,2,4oxadiazol, pyridin popřípadě substituovaný halogenem nebo N-(CiC6)alkyltetrahydropyrimiden. Dále může být R2 nebo současně R1 a R2
| é· | ·· | 4T | ||
| • | • | 4 | 4 4 | 4 |
| 9 | • | 4 4 | 9 | |
| • 4' | • · | 4 4 • · | 9 | |
| ♦ · · | • · | 44 |
- 14 methoxylová skupina substituovaná takovým specifickým výše uvedeným heterocyklickým kruhem.
(c) Cyklodepsipeptid obecného vzorce (I), kde R1 je atom vodíku 5 a R2 je (C2-C6)alkanoylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou nebo N-mono-(Ci-
C6)alkylkarbamoylová skupina, N,N-di-(Ci-C6)alkylkarbamoylová skupina, cyklická aminokarbonylová skupina, ve které je cyklickou aminovou skupinou 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více io atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom (atomy) kyslíku nebo síry jako atomy tvořící cyklickou aminoskupinu, N-mono-(CiC6)alkylamino-alkoxykarbonylová skupina, N,N-di-(Ci-C6)alkylaminoalkoxykarbonylová skupina, cyklická amino-(Ci-C6)alkoxykarbonylová skupina, ve které je cyklická aminová skupina 5- nebo 6-členný kruh 15 obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom (atomy) kyslíku nebo síry jako atomy tvořící cyklickou aminoskupinu, formyloxy-(Ci-C6)alkylkarbonylová skupina, karboxylová skupina, t-butylová skupina, nebo 2-aminothiazolylová skupina; nebo alternativně (ii) R1 a R2 jsou vzájemně identické a jsou 20 obě (C2-C6)alkanoylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou nebo N-mono-(CiC6)alkylkarbamoylová skupina, N,N-di-(Ci-C6)alkylkarbamoylová skupina, cyklická aminokarbonylová skupina, ve které je cyklickou aminovou skupinou 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více 25 atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom (atomy) kyslíku nebo síry jako atomy tvořící cyklickou aminoskupinu, N-mono-(CiC6)alkylamino-alkoxykarbonylová skupina, N.N-dHCj-CeJalkylaminoalkoxykarbonylová skupina, cyklická amino-(Ci-C6)alkoxykarbonylová skupina, ve které je cyklická aminová skupina 5- nebo 6-členný kruh 3o obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom (atomy) kyslíku nebo síry jako atomy tvořící cyklickou ···· • 4 · 44 f 4 « 4 4 4 4 · ' 4'4 _ , í 4 4444 4 444 ·4 • •• 4· 4 · ♦·
444« 44 ♦* * ·**♦
-15aminoskupinu, formyloxy-(Ci-Ce)alkylkarbonylová skupina, karboxylová skupina, t-butylová skupina, nebo 2-aminothiazolyiová skupina.
V právě uvedených cyklodepsipeptidech je výhodné, jestliže (i) 5 R1 je atom vodíku a R2 je karboxylová skupina, acetylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou jako substituentem, karbamoylová skupina, Nmethylkarb-amoylová skupina, Ν,Ν-dimethylkarbamoylová skupina, morfolinokarbonylová skupina, N-mono-(Ci-C6)alkylaminoio ethoxykarbonylová skupina, N,N-di-(Ci-C6)alkylaminoethoxykarbonylová skupina, morfolinoethoxykarbonylová skupina nebo formyloxymethoxykarbonylová skupina; nebo alternativně (ii) R1 a R2 jsou vzájemně identické a obě jsou karboxylová skupina, acetylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo 15 hydroxylovou skupinou jako substituentem, karbamoylová skupina, Nmethylkarbamoylová skupina, Ν,Ν-dimethylkarbamoylová skupina, morfolinokarbonylová skupina, N-mono-(Ci-C6)alkylaminoethoxykarbonylová skupina, N,N-di-(Ci-C6)alkylaminoethoxykarbonylová skupina, morfolinoethoxykarbonylová skupina 2o nebo formyloxymethoxykarbonylová skupina.
Podle výhodného provedení cyklodepsipeptidu obecného vzorce (II) se uvádí ve druhém hledisku vynálezu příklad cyklodepsipeptidu obecného vzorce (II), kde (i) R3 je atom vodíku a R4 je morfolinová 25 skupina navázaná na para-polohu fenylové skupiny uvedené ve vzorci, nebo alternativně (ii) R3 je morfolinová skupina navázaná na ortho- nebo para-polohu fenylové skupiny a R4 je morfolinová skupina navázaná na ortho-polohu fenylové skupiny.
Podle výhodného provedení cyklodepsipeptidů obecného vzorce 3o (III) jsou uvedeny ve třetím hledisku předkládaného vynálezu příklady takového cyklodepsipeptidu obecného vzorce (III), kde (i) R6 znamená φφ ♦ ♦·· ♦ ·φ '4·
ΦΦ • φ · » *·· · <
-16 fenylovou skupinu a R5 je karboxylové skupina, methoxykarbonylová skupina, difenylmethoxykarbonylová skupina, benzothiazolylová skupina nebo benzimidazolylová skupina nebo alternativně (ii) Rs a R6 jsou vzájemně identické a jsou obě karboxylové skupina, 5 methoxykarbonylová skupina, difenylmethoxykarbonylová skupina, benzothiazolylová skupina nebo benzimidazolylová skupina.
Konkrétními příklady cyklodepsipeptidu obecného vzorce (I) podle prvního hlediska tohoto vynálezu jsou sloučeniny vyráběné v příkladech 4 - 46, 49 - 64, 67 - 68 a 72 uvedených dále. Jako iq konkrétní příklady cyklodepsipeptidu obecného vzorce (II) podle druhého hlediska předkládaného vynálezu je možno uvést sloučeniny vyráběné v příkladech 65 - 66 uvedených dále. Dále jako konkrétní
X.
příklady cyklodepsipeptidu obecného vzorce (III) podle třetího hlediska předkládaného vynálezu je možno uvést sloučeniny vyráběné 15 v příkladech 47 - 48, 69, 70 a 71 uvedených dále.
Mezi cyklodepsipeptidy obecného vzorce (I), obecného vzorce (II) a obecného vzorce (III) podle předkládaného vynálezu jsou zvláště výhodné sloučeniny podle následujících příkladů.
Příklad 4. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac]
Příklad 5. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH2O)PhLac-MeLeuLac-MeLeu-PhLac]
Příklad 6. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac25 MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-278)
Příklad 7. Cyklo(MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeuLac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-235)
Příklad 8. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeuLac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-236) «-··'· 44· ♦ · · ·· · • 4 9·' ·' • 4 4 ·· ·· ♦ 4 · · . ··
4499
9 99 • ·44
44 4 4·
99
999 9
- 17 Příklad 9. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(Pr2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac) (kód sloučeniny No. PF1022-270)
Příklad 10. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(Bu2NCH2CH2O)PhLac-MeLeuLac-MeLeu-PhLac) (kód sloučeniny No.PF1022-271) s Příklad 11. Cyklo[MeLeu-((CH3OCH2CH2)2NCH2CH20)PhLac-MeLeuLac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac) (kód sloučeniny No. PF1022-238) Příklad 12. Cyklo[MeLeu-(MorCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac-MeLeu-Lac] (PF1022-239)
Příklad 13. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(PyrCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lacio MeLeu-PhLac) (kód sloučeniny No. PF1022-284)
Příklad 14. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(pipCH2CH2O)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac) (kód sloučeniny No. PF1022-285)
Příklad 15. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NCH2CH2CH2O)PhLacMeLeu-Lac-MeLeu-PhLac) (kód sloučeniny No. PF1022-274)
Příklad 16. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((S)-pyrrolidinyl-2-methoxy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac) (kód sloučeniny No. PF1022-302)
Příklad 17. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(4-imidazolyl-4-methoxy)PhLacMeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (PF1022-304)
Příklad 18. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH2O)PhLac-MeLeu-Lac20 MeLeu-PhLac]
Příklad 19. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-imidazolylmethoxy)PhLacMeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (PF1022-305)
Příklad 20. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-thiazolylmethoxy)PhLácMeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-306)
Příklad 21. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazolyi)methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-309) ·· «···
- 18 •· ♦ · ·'· ··· ·· • ··
9999
Příklad 22. Cyklo[MeLeu-Lac-MeL.eu-(3-(5-izobutyl-1,2,4-oxadiazolyl) methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF 1022-310)
Příklad 23. Cyklo[MeLeu-Lac-IVIeLeu-(3-(5-(2,6-difluorfenyl)-1,2,4- oxadiazolyl)methoxy)PhLac-Mel_eu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-311)
Příklad 24. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(furfuryloxy)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-312)
Příklad 25. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(tetrahydrofurfuryloxy)PhLacio MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-313)
Příklad 26. Cyklo[MeLeu-Lac-IVIeLeu-(2-pikolyloxy)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac) (kód sloučeniny No. PF1022-314)
Příklad 27. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-pikolyl)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-315)
Příklad 28. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(4-pikolyl)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-316)
Příklad 29. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(6-chloro-3-pikolyloxy)PhLacMeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-317)
Příklad 30. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-(1 N-methyl-1,4,5,6-tetrahydro2o pyrimidyl)methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-318) = Příklad 31. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-izopropyl-1,2,4-oxadiazolyl)
-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. ” PF1022-341)
Příklad 32. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-cyklohexyl-1,2,4oxadiazolyl)-methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-343)
Příklad 33. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac]2
- 19 Příklad 34. Cyklo[MeLeu-Lac-IVIeLeu-(BocNHCH2CH2O)PhLac]2
Příklad 36. Cyklo[MeLeu-Lac-IVIeLeu-((CH3)2NCH2CH2O)PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-262)
Příklad 37. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NHCH2H2O)PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-263)
Příklad 38. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2H2O)PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-266)
Příklad 39. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-izobutyl-1,2,4-oxadiazolylmethoxy)PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-330) io Příklad 40. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-(2,6-difluorfenyl)-1,2,4oxadiazolyl)methoxy)PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-331)
Příklad 41. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(tetrahydrofurfuryloxy) PhLacfe (kód sloučeniny No. PF1022-333)
Příklad 42. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-pikolyloxy)PhLac]2 (kód sloučeniny No.PF1022-334)
Příklad 43. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-izopropyl-1,2,4-oxadiazolyl) -methoxy)PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-345)
Příklad 44. Cyklo[Mel_eu-Lac-MeLeu-(3-(5-cyklohexyl-1,2,4oxadiazolyl)-methoxy)PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-347)
2o Příklad 45. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu(NH2CO)PhLacj (kód sloučeniny No. PF1022-242)
Příklad 46. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-247)
Příklad 47. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac]2 (kód sloučeniny No.
PF1022-030) a cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-031)
Příklad 48. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C6H5)2CHOCO)Lac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-045) a cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu·· ·· ·· • · ·· • ··· ·· • ·9 ·· ·♦
- 20 (C6H5)2CHOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No.
PF 1022-046)
Příklad 49. Cyklo[MeLeu-Lac-Mel_eu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] a cyklo[MeLeU’Lac-MeLeu-(CH3CO)Phl_ac-MeLeu-Lacs MeLeu-(CH3CO)PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-049 a PF1022048)
Příklad 50. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac]
Příklad 51. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac-MeLeuio Lac-MeLeu-PhLac]
Příklad 52. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac]
Příklad 53. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-241)
Příklad 54. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-244)
Příklad 55. Cyklo[IVIeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac) (kód sloučeniny No. PF1022-243)
Příklad 56. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac20 MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-245)
Příklad 57. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2OCO)PhLac-MeLeuLac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-246)
Příklad 58. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac]2
Příklad 59. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac]2
Příklad 60. Cyklo[MeLeu-Lac-IVIeLeu-(HOCH2CO)PhLac]2
Příklad 61. Cyklo[MeLeu-l_ac-MeLeu-(HOCO)Phl_ac]2
Příklad 62. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO)PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF 1022-248) *···*· ···
....*.« ·· · ·· ··
-21 Příklad 63. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO)PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF 1022-249)
Příklad 64. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2OCO)PhLac]2 (kód sloučeniny No.PF1022-251)
Příklad 65. Cyklo[MeLeu-(Mor)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLacMeLeu-Lac] (kód sloučeniny No. PF1022-233)
Příklad 68. Cyklo[MeLeu-(o-Mor)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(p-Mor) PhLac-MeLeu-Lac] (kód sloučeniny No. PF1022-280) a cyklo[MeLeu(o-Mor)PhLac-MeLeu-Lac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-281) io Příklad 67. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(t-Bu)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac] a cykio[MeLeu-Lac-IVleLeu-(t-Bu)PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-051 a PF1022-050)
Příklad 68. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(t-BuO)PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-222)
Příklad 69. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH)Lac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-038
Příklad 70. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH)Lac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-037)
Příklad 71. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BIIVI)Lac-IVIeLeu-Lac-MeLeu2o PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-040)
Příklad 72. Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(ATH)PhLac]2 (kód sloučeniny
PF 1022-056). _ _
S odkazem na výše uvedený seznam příkladů jsou látky 25 z příkladů 4 - 46, 49 - 64, 67, 68 a 72 příklady sloučenin obecného vzorce (I), látky z příkladů 65 a 66 jsou příklady sloučenin obecného vzorce (II) a látky z příkladů 47, 48 a 69 - 71 jsou příklady sloučenin obecného vzorce (III).
-22[I] Dále budou vysvětleny způsoby výroby nových derivátů látky PF1022 obecného vzorce (I) podle předkládanéhovynálezu.
1. Způsob zahrnující chemickou přeměnu látky PF 1022 E.
Známá látka PF1022 E, totiž sloučenina obecného vzorce (I), kde Ri je atom vodíku a R2 je hydroxylová skupina může být použita jako výchozí materiál v dále popisovaném způsobu syntézy sloučenin obecného vzorce (I), kde R1 je atom vodíku a R2 je kyano-(CiC6)alkoxylová skupina, thiokarbamoyl-íCj-CeJalkoxylová skupina, amino-(Gi-C6)alkoxylová skupina, amino-(Ci-C6)alkoxylová skupina s ochrannou skupinou, N-mono-(Ci-Ce)alkylamino-(Ci-C6)alkoxylová skupina, N,N-di-((Ci-C6)alkoxy-(C1-C6)alkyl)amino-(Ci-C6)alkoxylová skupina nebo cyklická amino-ÍCj-CeJalkoxylová skupina, ve které je cyklická aminová skupina 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom kyslíku nebo atom síry jako atomy tvořící cyklickou aminoskupinu nebo (CiC6)alkoxylová skupina, která má jako substituent nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující tři nebo méně heteroatomy (atomy dusíku, kyslíku nebo síry) jako atomy tvořící heterocyklický kruh a který může mít substituent (kterým je Οι-Ce alkylová skupina nebo C3 - C6 - cykloalkylová skupina nebo fenylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu), nebo R2 znamená t-butoxylovou skupinu.
|_átka PF 1022 E může být získána fermentačním způsobem z kultivačního média kmene produkujícího látku PF1022 a sama o sobě má anthelmintické účinky proti červům parazitujícím na zvířatech. Pozornost byla věnována tomu, že možnost chemické modifikace látky PF1022 E by mohla být rozšířena přítomností fenolické hydroxylové skupiny v para-poloze jednoho ze dvou benzenových kruhů v molekule látky PF1022 E. Autoři vynálezu proto syntetizovali nový derivát podle předkládaného vynálezu použitím ·· ··»·
9 ·
9
různých způsobů chemické přeměny látky PF 1022 E. Samotná látka PF 1022 E může být syntetizována z látky PF1022 následujícím způsobem:
1-1. Syntéza látky PF1022 E z látky PV1022
Látka PF1022 E může být vyrobena buď fermentačním způsobem (viz první zveřejnění japonské patentové přihlášky Kokai Hei-6-184126) nebo syntetickými způsoby (viz PCT mezinárodní publikace no. WO 94/19334) jak bylo uvedeno výše. Látka PF1022 E může být také syntetizována z látky PF1022 způsobem zahrnujícím čtyřstupňovou chemickou reakci. V posledně uvedené čtyřstupňové metodě chemické syntézy je možno připravit látku PF1022 E způsobem zahrnujícím v prvním kroku nitraci hydroxylové skupiny v para-poloze benzenového kruhu látky PF1022, v druhém kroku redukci nitroskupiny na aminoskupinu, ve třetím kroku diazotaci aminové skupiny a ve čtvrtém kroku hydrolýzu diazoniové soli. Čtyři kroky syntézy uvedené výše se podrobně popisují dále.
[První krok]
Je dobře známo, že směs koncentrované kyseliny sírové (nebo oxidu sírového) s koncentrovanou kyselinou dusičnou nebo samotná dýmavá kyselina dusičná a podobné prostředky se obecně používají jako účinná činidla pro nitraci atomu (atomů) vodíku přítomných na benzenovém kruhu, a reakce se uskutečňuje, mechanismem elektrofilní substituce. Autoři vynálezu však již zjistili, že pokud se týče nitrace látky PF1022, je nesnadné zavést nitroskupinu s vysokou selektivitou pouze do jednoho ze dvou benzenových kruhů látky PF1022 a zvláště para-polohy benzenového kruhu, protože látka PF1022, má dva benzenové kruhy, které jsou vzájemně ekvivalentní.
Autoři vynálezu studovali řadu reagencií reakčních podmínek a podařilo se jim dosáhnout nitrace fenolické hydroxylové skupiny ·· ····
-24 přítomné v para-poloze fenylové skupiny látky PF1022 postupem zahrnujícím rozpuštění látky PF1022 v anhydridu kyseliny octové a potom reakci se stechiometricky určeným množstvím dýmavé kyseliny dusičné při nízké teplotě - 30 °C až - 10 °C.
[Druhý krok]
Obecně se redukce aromatické nitroskupiny provádí způsobem obsahujícím katalytickou redukci plynným vodíkem nebo borohydridem sodným v přítomnosti katalyzátoru jako je paladium, platina, Raneyův io nikl apod. nebo způsobem zahrnujícím chemickou redukci kyselinou v kombinaci s kovem jako je železo, cín, zinek apod.
V případě redukce nitroderivátu látky PF1022 získaného ve výše uvedeném prvním kroku bylo zjištěno, že dosažení cílové aminované sloučeniny s vysokým výtěžkem z uvedeného nitroderivátu látky 15 PF1022 je možno dosáhnout buď reakcí uvedeného nitroderivátu s plynným vodíkem za atmosférického tlaku v přítomnosti 5 - 10 % paladia/uhlíku v alkoholovém rozpouštědle nebo způsobem reakce nitroderivátu s cínem a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou v inertním rozpouštědle jako je dioxan.
[Kroky tři a čtyři]
Aminovaná sloučenina získaná postupem podle kroku dvě potom reaguje s kyselinou dusitou stejným způsobem jako je tomu při diazotaci obvyklých aromatických aminosloučenin za vytvoření 25 odpovídající diazoniové soli, která je relativně stabilní. Ve skutečnosti, pokud se aminosloučenina získaná ve druhém kroku ponechá reagovat s dusitanem sodným nebo nižším alkylesterem kyseliny dusité jako je amylnitrit v kombinaci s vhodnou kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, sírová, trifluoroctová apod., přidanou do 3o reakčního systému, kyselina dusitá se vytváří in šitu a dále snadno ·· ···· ♦· · ·· ·· • 4 · · · · · · · · • · ···» · · ·· • · · 4 · ···· 4 999 4 · ······ · · · • 444 99 99 9 ·· ··
-25reaguje s uvedenou aminosloučeninou za poskytnutí žádané diazoniové soli.
Ve čtvrtém kroku může být získaná sloučenina diazoniové soli hydrolyzována za vniku látky PF1022 E.
1- 2. Syntézy různých derivátů PF1022 z látky PF1022 E (A) Jestliže se použije jako výchozí látka sloučenina PF1022 E, je možno snadno připravit určité sloučeniny obecného vzorce (I), například sloučeninu vzorce (I), kde R1 je atom vodíku a R2 je 2io aminoethoxylová skupina nebo jí podobnou sloučeninu, kde atom (atomy) vodíku aminové skupiny v uvedené 2-aminoethoxylové skupině je nebo jsou nahrazeny alkylovou skupinou, postupem zahrnujícím tři kroky chemických přeměn, tedy způsobem obsahujícím jako první krok kyanomethylovou etherifikaci fenolické hydroxylové is skupiny látky PF1022 E, jako druhý krok redukci kyanomethylové skupiny na 2-aminoethylovou skupinu a jako třetí krok N,N-dialkylaci
2- aminoskupiny uvedené 2-aminoethylové skupiny. Konkrétně je tento způsob popisován v následujícím odstavci.
[První krok]
Reakce kyanomethylové etherifikace fenolické hydroxylové skupiny látky PF1022 E může být prováděna reakcí této látky s halogenovaným acetonitrilem, jako je chloracetonitril, bromacetonitril a jodacetonitril v inertním anorganickém rozpouštědle 25 včetně etherů, jako je ethylether, izopropylether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxan apod., ketonů jako je aceton, 2-butanon apod., halogenovaných uhlovodíkových rozpouštědel jako je dichlormethan, chloroform apod., stejně jako Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid (DMSO) apod., v přítomnosti takové báze, jako je t3o butoxid draselný, hydrid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný a aminy jako je triethylamin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-7-undecen apod.,
| ·· • 9 | ···· • | ·· • · | • • | ·· • · | ·· • | • | ||
| φ | • | • | • | • | • | • · | ·· | |
| • | • | • · | • | ···· | • ··· | • | • | |
| • | • · | • · | • | • | • | • | ||
| ···· | ·· | ·· | • | ·· | ·· |
-26 která působí jako látka vychytávající halogenovodík. Tento první krok může být s výhodou prováděn působením bromoacetonitrilu buď v přítomnosti hydridu sodného v tetrahydrofuranu, nebo v přítomnosti uhličitanu draselného v acetonu. Za těchto podmínek může reakce 5 uspokojivě probíhat při pokojové teplotě a může poskytnout požadovaný kyanomethyletherový derivát ve vyšším výtěžku než v případě, když se reakce provádí za jiných reakčních podmínek.
[Druhý krok]
Kyanomethyletherový derivát získaný ve výše uvedeném prvním kroku může být potom snadno převeden na odpovídající 2aminoethyletherový derivát katalytickou redukcí v přítomnosti katalyzátoru jako je paladium, oxid platiny apod. Jako reakčního rozpouštědla je vhodné použít nižšího alkoholu jako je methanol, is ethanol apod., a reakce může probíhat hladce při pokojové teplotě a středním tlaku plynného vodíku za poskytnutí požadovaného 2aminoethyletherového derivátu ve vysokém výtěžku.
[Třetí krok]
2o 2-aminoethyletherový derivát získaný v předchozím druhém kroku může potom být Ν,Ν-dialkylován v inertním organickém rozpouštědle způsobem (1) zahrnujícím působení alkylhalogenidu v přítomnosti báze působící jako odstraňovač halogenvodíku, nebo (2) _, způsobem zahrnujícím působení nižšího alkanalu za redukčních 25 podmínek, jakými je buď katalytická redukce s katalyzátorem jako je paladium, oxid platiny při středním tlaku vodíku nebo chemická redukce s použitím kyanborohydridu nebo borokyanidu sodného, na uvedený derivát. Uvedený derivát tak můiše být snadno převeden na požadovanou konečnou sloučeninu. Pokud se použije způsobu (1)
3o výše, je relativně vhodné použití DMF nebo DMSO jako rozpouštědla a uhličitanu draselného jako báze. Pro dosažení vyššího výtěžku • ·
požadovaného produktu je lepší využít jako alkylhalogenidu alkyl bromidu nebo alkyl jodidu než alkyl chloridu. V případě uskutečnění způsobu (2) je jako reakční rozpouštědlo relativně vhodný nižší alkohol jako je methanol, ethanol apod. V některých případech se zdá, 5 že alkylační reakce aminoskupiny aminoethyletherového derivátu je urychlována přídavkem malého množství kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, octová apod.
Substituent takového typu, který může být zaveden na místo fenolické hydroxylové skupiny látky PF1022 E zahrnuje obvykle přímý 10 nebo větvený alkyl, alkenyl a alkinyl, stejně jako tyto skupiny s řadou substituentů. Typickými příklady možných substituentů jsou například methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.-butyl, amyl, hexyl allyl, (2-propenyl) 2-hydroxyethyl, 2-methoxyethyl, benzyl apod. Podobně jako v případě výše uvedené dialkylové skupiny může být 15 provedeno zavedení cyklické aminoskupiny, která obsahuje atom dusíku aminoskupiny jako atom tvořící kruh, tj. atom tvořící cyklickou aminoskupinu a kterým může být skupina morfolinová, pyrrolidinová nebo piperidinová apod.
(B) Syntéza sloučeniny obecného vzorce (I), kde například R1 je atom vodíku a R2 je 3-aminopropoxylová skupina, může být provedena způsobem zahrnujícím kondenzaci látky PF1022 E s 1-halo-3aminopropanem s chráněnou aminoskupinou za vytvoření etherové vazby, takže se získá 3-aminopropyletherový derivát. Jako N25 substituenty v 3-aminopropyletherovém derivátu mohou být také zavedeny substituenty podobné výše uvedeným substituentům vzhledem k výše uvedenému 2-aminoethyletherovému derivátu.
(C) Syntézy takových sloučenin obecného vzorce (I), kde R1 je 30 atom vodíku a R2 je heterocyklickým kruhem substituovaná methoxylová skupina, mohou být prováděny způsobem zahrnujícím • ·
kondenzaci látky PF1022 E se sloučeninou obsahující vhodný halogenovaný heterocyklický kruh obecného vzorce (IV)
Hetero-CH2X (IV) kde Hetero znamená heterocyklický kruh a X znamená Cl, Br, I nebo hydroxyl, za vytvoření etherové vazby stejným způsobem jako výše, čímž se vytvoří odpovídající derivát látky PF1022 E obsahující heterocyklický kruh.
Povaha výhodné výše uvedené skupiny X může záviset na povaze heterocyklického kruhu přítomného ve sloučenině (IV). 10 V případě kde velké X znamená halogen, může látka PF1022 E obvykle reagovat s halogenovanou sloučeninou vzorce (IV) v přítomnosti báze vychytávající halogenovodík v inertním rozpouštědle. Jestliže X je chlór nebo bróm, může být hladký průběh reakce podporován přídavkem kovového jodidu do reakční směsi. Jako 15 rozpouštědla, které se zde používá, je možno jmenovat ethery jako je ethylether, izopropylether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxan apod.; ketony jako je aceton, 2-butanon apod.; halogenované rozpouštědlo jako je dichlormethan, chloroform apod.; stejně jako další rozpouštědla, jako je Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxid 2o (DMSO) apod. Jako báze je možno použít t-butoxid draselný, hydrid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan česný apod.; organické báze jako je triethylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-7-undecen apod. Vhodná reakční teplota může záviset na povaze heterocyklického derivátu a na použitém rozpouštědlu a bázi. Ve 25 většině případů je možno získat dobré výsledky prováděním reakce při pokojové teplotě až teplotě 90 °C.
V případě kde X znamená hydroxylovou skupinu ve sloučenině obecného vzorce (IV) může být produkt snadno získán tzv. „Mitsunobuovou“ reakcí mezi látkou PF1022 E a sloučeninou (IV).
Konkrétně se reakce provádí uvedením látky PF1022 E do styku s kondenzačním činidlem sestávajícím z derivátu diazodikarboxylové ·· · · · · · · · · • · · · · · ···· • · R · · ···· ♦ ··· · · ······ · · · ···· ·· ·♦ · ·· ··
- 29 kyseliny jako je ethylester diazokarboxylové kyseliny, azodikarbonyldipiperidin apod. a trojmocné sloučeniny fosforu jako je trifenylfosfin, tributylfosfin apod. v inertním rozpouštědle. Jako rozpouštědla se používá typicky dostupných rozpouštědel jako THF apod.
Mimoto by mělo být uvedeno, že jestliže v části heterocyklického kruhu halogenidové sloučeniny obecného vzorce (IV) existuje atom aktivního vodíku, který by mohl inhibovat etherifikační reakci, je nutné předchozí zavedení snadno odštěpitelné ochranné skupiny pro blokování atomu aktivního vodíku.
Jestliže je heterocyklickým kruhem halogenidové sloučeniny obecného vzorce (IV) skupina 2-imidazolylová nebo 2-thiazolylová, je možno použít alternativního způsobu. Tento alternativní způsob spočívá v reakci výše uvedeného kyanomethyletherového derivátu nejprve s Ο,Ο’-diethyldithiofosfátem ve vodném směsném rozpouštědle, například ve směsi voda - chloroform - toluen, za zahřívání pod zpětným chladičem, čímž se získá thiokarbamoylmethyletherový derivát. Tento thiokarbamoylmethyletherový derivát potom reaguje s diethylacetalem bromacetaldehydu v aromatickém uhlovodíkovém rozpouštědle jako je benzen, toluen, xylen apod. v přítomnosti kyselého katalyzátoru, jako je koncentrovaná kyselina sírová apod. při teplotě 70 až 100 °C za vzniku 2-thiazolylového derivátu. Podobným způsobem může reagovat uvedený thiokarbamoylmethyletherový derivát s methyljodidem, například v ~ acetonu, a získaný produkt potom reaguje s dimethylacetalem aminoacetaldehydu v aromatickém uhlovodíkovém rozpouštědle jako je benzen, toluen, xylen apod. v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové při 70 až 100 °C za získání 2-imidazolylového derivátu.
(D) Sloučeninu obecného vzorce (I), kde R1 znamená atom vodíku a R2 je skupina t-butoxylová, je možno připravit reakcí látky * *
PF1022 E s izobutenem v přítomnosti kyselého katalyzátoru, čímž se hydroxylová skupina látky PF1022 O-t-butyluje za vzniku tbutyletherového derivátu.
2. Způsob chemické přeměny látky PF1022 H
Sloučeniny obecného vzorce (I), kde jak skupina R1 tak skupina R2 jsou kyano-(Ci-C6)alkoxylová skupina, thiokarbamoyHCjC6)alkoxylová skupina, amino-(Ci-C6)alkoxylová skupina, amino-(CiC6)alkoxylová skupina se skupinou chránící aminovou skupinu, Nmono-(Ci-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkoxylová skupina, N.N-di-fCjC6)alkylamino-(Ci-C6)alkoxylová skupina, N,N-di-((C1-C6)alkoxy-(CiC6)alkyl)amino-(Ci-C6)alkoxylová skupina nebo cyklická amino-(CiC6)alkoxylová skupina, ve které je cyklickou aminoskupinou 5- nebo 6členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující jako atomy tvořící cyklickou aminovou skupinu atom kyslíku nebo síry, mohou být připraveny ze sloučeniny obecného vzorce (I), kde R1 i R2 jsou obě hydroxylové skupiny, tedy látky PF1022 H.
Látka PF1022 H dosud mohla být připravena pouze způsobem úplné syntézy (viz PCT mezinárodní publikaci No. WO 93/19053) nebo syntézou z látky PF1022 (viz PCT mezinárodní publikaci No. WO 93/19053 a WO 94/19334). Nyní však bylo zjištěno, že látka PF1022 H je obsažena v kultivačním médiu při fermentaci mikroorganismu produkujícího látku PF1022 (viz japonská patentová přihláška No. Hei-
8-208201). Chemická struktura látky PF1022 H odpovídá struktuře, která vznikne modifikací látky PF1022 substitucí dvou benzenových kruhů hydroxylovými substituenty v polohách para. Je tedy možné syntetizovat různé deriváty z látky PF1022 H jednoduchým použitím způsobů chemické modifikace, které byly výše popsány pro látku PF 1022 E (u které je v para-poloze benzenového kruhu látky PF1022 1 substituována pouze jedna hydroxylová skupina). Je také možné použít v případě látky PF1022 H jakýchkoli jiných chemických reakcí, • · použitelných na obvyklou fenolickou hydroxylovou skupinu. Typické chemické reakce tohoto druhu zahrnují acylaci (esterifikaci karboxylových kyselin), etherifikaci apod. Například reakcí látky PF1022 H s izobutenem v přítomnosti kyselého katalyzátoru dojde k O-t-butylaci obou fenolických hydroxylových skupin látky PF1022 H za poskytnutí odpovídajících alkyletherových derivátů.
3. Zpúsob~zahrnuiící vytvoření karboxvlového derivátu reakcí na atomu (atomech) vodíku benzenového kruhu (kruhů) látky PF1022
Sloučeniny obecného vzorce (I) kde buď jedna ze skupin R1 nebo R2, nebo obě skupiny R1 a R2 je nebo jsou (C3-C6)alkanoylová skupina popř. substituovaná atomem halogenu nebo hydroxylové skupina nebo N-mono-(Ci-C6)alkylkarbamoylová skupina, N,N-di-(CiC6)alkylkarbamoylová skupina nebo cyklická aminokarbonylová skupina, v níž je cyklická aminová skupina 5- nebo 6-členným kruhem obsahujícím jeden nebo více atomů dusíku a která dále popřípadě obsahuje jako atomy tvořící cyklickou aminovou skupinu atom kyslíku nebo atom síry, nebo N-mono-(Ci-C6)alkylamino-(CiC6)alkoxykarbonylová skupina, N,N-di-(Ci-C6)alkylaminoalkoxykarbonylová skupina, nebo cyklická amino-(Ci-C6)alkoxykarbonylová skupina, ve které je cyklickou aminoskupinou 5nebo 6-členný kruh, obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující jako atomy tvořící cyklickou aminovou skupinu atom kyslíku nebo síry, nebo formyloxy-(Ci-C6)alkylkarbonylová skupina, stejně jako sloučeniny obecného vzorce (I), kde buď jedna ze skupin R1 nebo R2 nebo obě skupiny R1 a R2 je nebo jsou karboxylová skupina, t-butylová skupina nebo 2-aminothiazolylová skupina, mohou být připraveny dvěma způsoby jak se popisují dále, tj. způsobem (1), využívajícím chemické konverze výchozí látky PF1022 a způsobem (2), při kterém se provádí celková syntéza.
• ·· ·
-32 Způsob (1) provádění chemické přeměny látky PF1022 zahrnuje čtyři způsoby (a) až (d), kde způsob (a) zahrnuje acylaci benzenových kruhů látky PF1022, konkrétně acetylaci; způsob (b) zahrnuje chemickou přeměnu acetylového derivátu ze skupiny acylového 5 derivátu získaného způsobem (a) na karboxylový derivát; způsob (c) zahrnuje syntézu derivátu látky PF1022 z uvedeného karboxylového derivátu; a způsob (d) zahrnuje syntézu nových derivátů látky PF1022 z nitroderivátu látky PF1022.
Způsob (1) provádění chemické přeměny látky PF1022 zahrnuje io způsoby (a) až (d), které se dále podrobně popisují.
Způsob (a) zahrnující acylaci benzenových kruhů látky PF1022:
Pro acylaci obou dvou benzenových kruhů látky PF1022 je možno použít řady elektrofilních substitučních reakcí, které jsou pro 15 acylaci obvyklých aromatických sloučenin dobře známy. Použitím těchto známých reakcí je možno syntetizovat různé typy derivátů látky PF1022.
Dosud je známa řada příkladů pro případy navázání heteroatomu jako je kyslík, dusík a další na benzenové kruhy látky 2o PF1022. Nejsou však dosud známy takové deriváty, které by byly odvozeny vytvořením další nové vazby uhlík - uhlík na benzenovém kruhu (kruzích) látky PF1022. Aby bylo možno uskutečnit přípravu těchto nových sloučenin s vazbou (vazbami) uhlík - uhlík na benzenovém kruhu (kruzích) látky PF1022, je možno použít jako velmi 25 účinného prostředku Friedel-Craftsovy reakce. Na acylaci benzenového kruhu (kruhů) látky PF1022 je možno použít obvyklého způsobu provádění Friedel-Craftsovy reace. To znamená, že pro dosažení acylace látky PF1022 je možno provádět reakci působením acylačního činidla, jako je chlorid karboxylové kyseliny, anhydrid 30 karboxylové kyseliny apod. na látku PF1022 v inertním rozpouštědle jako je nitrobenzen, chlorid uhličitý, sirouhlík apod., v případě nutnosti • ·
- 33 v přítomnosti aktivačního činidla Lewisovy kyseliny, typicky chloridu hlinitého.
Když má být například do benzenového kruhu látky PF 1022 zavedena acetylová skupina, je možno použít výše uvedeného 5 inertního rozpouštědla. Lepších výsledků však může být dosaženo prováděním reakce působením acetylchloridu ve funkci jak rozpouštědla tak i acylačního činidla, na látku PF1022 v přítomnosti chloridu hlinitého. Tato acetylační reakce může vytvářet hlavně jak ortho-substituovaný derivát, tak i para-substituovaný derivát, přičemž io tyto deriváty mohou být od sebe izolovány a čištěny chromatograficky. Pokud se jako chloridu karboxylové kyseliny použije pivaloylchlorid, neprobíhá acylační reakce, ale vytváří se takový derivát látky PF1022, ve kterém atom (atomy) vodíku benzenového kruhu (kruhů) látky PF1022 byl (byly) nahrazeny t-butylovou skupinou.
Způsob (b), který zahrnuje chemickou přeměnu acetylového derivátu, jednoho z acylderivátů získaných způsobem (a), na odpovídající karboxylový derivát:
Acetylový derivát získaný výše uvedeným způsobem (a) může 2o být podroben následujícím čtyřem reakčním krokům pro přípravu odpovídajícího karboxylového derivátu z této látky, důležitého pro přípravu dalších různých derivátů.
Z těchto čtyř reakčních kroků spočívá první krok v přípravě odpovídajícího bromacetylového derivátu reakcí uvedeného 25 acetylového derivátu s bromačním činidlem, jako je N-bromsukcinimid, bromičnan pyridinia, bróm apod. v inertním halogenovaném rozpouštědle jako je chlorid uhličitý, chloroform apod. Zvláště výhodným příkladem této reakce je reakce acetylového derivátu se stechiometrickým množstvím brómu v chloroformu v přítomnosti 3o katalytického množství bromovodíku, kterou může být ve vysokém výtěžku získán požadovaný produkt. Druhý krok spočívá v přípravě ·· · • 9
-34 odpovídajícího formyloxyacetylového derivátu reakcí uvedeného bromacetylového derivátu s mravenčanem sodným v kyselině mravenčí. Ve třetím kroku se uskutečňuje methanolýza formyloxyacetylového derivátu za poskytnutí deformylovaného 5 derivátu, tj. derivátu hydroxyacetylového. Čtvrtý krok, tj. krok konečný, představuje reakce hydroxyacetylového derivátu s oxidačním činidlem jako je jodistan sodný, octan olovičitý, kyselina jodistá apod., s výhodou jodistan sodný, přičemž vzniká zamýšlený karboxylový derivát.
io Mimoto může výše uvedený bromacetylový derivát reagovat s thiomočovinou v inertním rozpouštědle, s výhodou v etherovém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a dioxan v přítomnosti báze, jako je hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný apod., takže se vytváří 2aminothiazolový kruh; tímto způsobem může být připravena 15 sloučenina, která má v para-poloze (polohách) benzenového kruhu (kruhů) 2-aminothiazolový kruh (kruhy).
Způsob (c) zahrnující syntézu derivátů látky PF1022 z odpovídajícího karboxylového derivátu:
Karboxylový derivát získaný výše uvedeným způsobem (b) může být podroben takové chemické přeměně, která se běžně používá v případě karboxylové skupiny, a tím je možno připravit nové deriváty látky PF1022. Taková chemická přeměna může zahrnovat esterifikaci, amidaci apod., kterou je možno provádět dobře známými způsoby.
Způsob (d)~ zahrnující syntézu derivátů látky PF1022 z nitroderivátu látky PF1022:
Navíc k Friedel-Craftsově reakci, jak bylo uvedeno výše, je vhodné jako reakce vytvářející vazbu uhlík - uhlík používat pro • 4 ···· • 4 9 · · · · · · 4 ·
9 9 9 9 ·· · — 99 99
- 35 zavedení karboxylové skupiny (skupin) na benzenovém kruhu (kruzích) látky PF1022 používat Sandmeyerovy reakce.
Pro tento účel může být konkrétně látka PF 1022 nejprve nitrována, potom následuje redukce nitroskupiny (skupin) nitračního 5 produktu za vzniku odpovídajícího aminoderivátu. Tento aminoderivát se potom ponechá reagovat s kyselinou dusitou a tím se připraví odpovídající diazoniová sůl na jednom nebo dvou benzenových kruzích látky PF1022 (viz mezinárodní zveřejněná PCT No. WO 93/19033). Reakcí diazoniové soli s kovovým kyanidem je nakonec io možno připravit kyanovou sloučeninu, ve které je na benzenový kruh (kruhy) látky PF 1022 zavedena kyanová skupina (skupiny).
Takto připravená sloučenina, u které je na benzenovém kruhu (kruzích) látky PF1022 přítomna kyanová skupina (skupiny), může reagovat za přímého použití jakéhokoliv běžného způsobu chemické 15 přeměny použitelného na aromatické nitrilové sloučeniny. Je tedy možné účinně vyrábět karboxylový derivát z odpovídajícího kyanoderivátu látky PF1022.
Výhodou tohoto způsobu proti výše uvedenému způsobu využívajícímu Friedel-Craftsovy reakce je skutečnost, že dříve 2o uvedený proces může zavádět kyanovou skupinu (skupiny) právě do poloh, ve kterých je nitroskupina (skupiny) navázána na benzenový kruh, a tím je možno zabránit spoluvytváření izomeru (izomerů), které může nastat u později jmenované Friedel-Craftsovy reakce.
Způsob (2) provádění celkové syntézy se popisuje dále.
Sloučeniny obecného vzorce (I) různých typů uvedených výše mohou být také získány způsobem úplné chemické syntézy, která vychází z derivátu kyseliny L-fenylmléčné, ve které byl (byly) nahrazeny atomy vodíku benzenového kruhu (kruhů) fenylové skupiny 3o karboxylovou skupinou (skupinami).
Využitelný je například způsob, kdy se na výše uvedený derivát kyseliny L-fenylmléčné použije Friedel-Craftsova reakce podobně jako tomu bylo ve výše uvedeném způsobu. Je však spíše výhodné použít takového výchozího materiálu, který nesl funkční skupinu převeditelnou na karboxylovou skupinu právě v té poloze fenylové skupiny, u které se požaduje další vytváření karboxylové skupiny. Jako výchozího materiálu se například v případě, když se má jako cílový produkt syntetizovat p-substituovaný derivát látky PF1022, využije komerčně dostupného p-amino-L-fenylalaninu nebo p-nitro-Lfenylalaninu. Je tomu tak proto, že může být výhodně připraven pkarboxyl-L-fenylalaninový derivát, aniž by se mohly vytvářet také další prostorové izomery (izomer) a bez nutnosti dalšího zpracování připraveného p-karboxyl-L-fenylalaninového derivátu čištěním a izolací.
Jestliže se jako výchozího materiálu použije p-amino-Lfenylalaninu uvedeného výše, požaduje se reakce pouze jedné ze dvou aminových skupin této sloučeniny alaninu, a proto se nejprve musí ostatní aminoskupiny selektivně chránit vhodnou skupinou. Jednou zavedená ochranná skupina pak musí být v některém z dalších stupňů z produktu odstraněna. Naopak jestliže se jako výchozího materiálu použije p-nitro-L-fenylalaninu, je možné provádět takové postupy, při kterých se α-aminoskupina této alaninové sloučeniny převede na diazoniovou sůl obvyklým způsobem a potom se převede skupina diazoniové soli na hydroxylovou skupinu za poskytnutí kyseliny p-nitro-L-fenylmléčné a -potom se redukuje nitroskupina uvedené sloučeniny na aminoskupinu a nakonec se převede aminová skupina na skupinu karboxylovou. Tento způsob je pro provádění uvedeného postupu pravděpodobně nejvýhodnější, protože je možno připravit požadovaný derivát kyseliny p-karboxy-L-fenylmléčné bez použití skupiny chránící aminovou skupinu.
4444 44 4 44 44 • 4 · 444 4·44
4 4444 · 4 44
4 4 4 4 4444 4 ··· 4 4
44444 4 444 . 4444 44 44 4 44 ·4
- 37 Posledně uvedený způsob, který vychází z p-nitro-Lfenylalaninu je konkrétně vysvětlen dále. Na p-nitro-L-fenylalanin se nejprve působí kovovým dusitanem nebo alkylnitritem ve vodném kyselém roztoku za vytvoření zmíněné diazoniové soli. Jako vodného 5 kyselého roztoku je možné použít vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny octové apod. Výhodná je kyselina octová. Jako kovového dusitanu je možno použít dusitanu draselného, dusitanu sodného apod. Jako alkylnitritu je možno použít izoamylnitritu, butylnitritu apod. Zvláště výhodný je dusitan sodný. io Z důvodů snadnějšího zacházení nebo zpracovávání se získaná kyselina p-nitro-L-fenylmléčná esterifikuje směsí chlorovodík methanol, chlorovodík - ethanol, difenyldiazomethan apod. za vytvoření esteru kyseliny p-nitro-L-fenylmléčné. p-nitroskupina výsledného esterového produktu se potom dále přeměňuje na 15 diazoniovou sůl stejným způsobem jako v již zmíněném Sandmeyersově způsobu. Na takto vytvořenou diazoniovou sůl se potom působí kovovým kyanidem za poskytnutí p-kyano-L-fenyllaktátu. Jako kovového kyanidu je možno použít kyanidu sodného, kyanidu draselného, kyanidu měďného apod. Pro dosažení vyšších výtěžků 2o požadovaného produktu je výhodné použití kyanidu měďného. Dále může být kyanová skupina p-kyano-L-fenyllaktátu přeměněna na karboxylovou skupinu, ester karboxylové skupiny, amid karboxylové skupiny a další skupiny známými způsoby, které se používají pro obvyklé aromatické kyanoskupiny.
- Použitím takto vytvořeného derivátu kyseliny L-fenylmléčné jako jednoho z výchozích materiálů se výhodně připravuje nový derivát PF1022 podle předkládaného vynálezu způsobem úplné chemické syntézy.
(II) Dále se popisuje způsob přípravy derivátů látky PF1022 obecného vzorce (III) podle předkládaného vynálezu.
4444 44 4 44 44 • · · · ♦ 4 · · * « • 4 4444 44 44
4 4 * 4 4*4* * 444 * *
44 4*4 4 4 4'
4444 4* 44 4 *4 *4
-381. Způsob zahrnující oxidativní rozklad (přeměnu fenylové skupiny na karbonylovou skupinu) částí benzenového kruhu látky PF1022 a následující tvorbu sloučeniny, ve které je původní benzenový kruh nahrazen kruhem heterocyklickým.
Sloučenina obecného vzorce (III) podle vynálezu může být vyrobena tak, že se nejprve připraví cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLacJ nebo cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac), které mají 24-členný kruh, odvozený náhradou jednoho nebo dvou zbytků kyseliny io fenylmléčné látky PF1022 zbytkem nebo zbytky kyseliny jablečné a takto vyrobená sloučenina se použije jako výchozí materiál.
Výchozí sloučenina uvedená výše může být připravena dvěma různými způsoby, tj. prvním způsobem (1) zahrnujícím vytvoření 24členného kruhu úplnou chemickou syntézou s použitím derivátu 15 kyseliny jablečné s příslušně chráněnými skupinami (skupinou) jako výchozího materiálu (viz mezinárodní zveřejněná PCT No. WO 94/19334), poté odstraněním ochranné skupiny (skupin) za získání požadované sloučeniny; a druhým způsobem (2) zahrnujícím použití látky PF1022 jako výchozího materiálu a oxidační rozklad částí 2o benzenového kruhu látky PF1022 oxidem rutheničelým.
Ve způsobu (2) uvedeném výše je výhodné použít takovou metodu, že se provádí vytváření oxidu rutheničelého „in sítu“ použitím vhodného pomocného oxidačního činidla v přítomnosti katalytického množství sloučeniny ruthenia jako je oxid rutheničitý, trioxid ruthenia 25 apod.
Při tomto způsobu je také možno, že se na karboxylovou skupinu převádí jen jeden ze dvou benzenových kruhů látky PF 1022, pokud se omezí množství pomocného oxidačního činidla na stechiometrické množství. Jako příklady použitelných pomocných 30 oxidačních činidel je možno uvést halogen kyslíkaté soli, jako je jodistan sodný, jodistan draselný, bromičnan draselný, chlornan ·· 4444
-25’ ·· · ·· ·· • 9 9 4 4 4 4 · 9 · • · 4 9 · · ···· · · · · 4444 4 444 4 4
9 9 9 9 9 9 9 9
4444 44 44 4 99 99
- 39 sodný, chloristan draselný apod. stejně jako sloučeniny kyseliny perjodisté jako je hydrát kyseliny perjodisté a oxidy těžkých kovů, jako je manganistan draselný, dvojchroman draselný a oxidy organických bází, jako je N-methylmorfolin-N-oxid apod., peroxokyseliny, jako je kyselina m-chlorperbenzoová, peroctová apod., nebo peroxidy, jako je vodný peroxid vodíku, t-butylhydroperoxid apod. Výhodné je použití hydrátu kyseliny jodisté nebo jodistanu sodného.
Deriváty mono- a dikarboxylové kyseliny získané oxidativním rozkladem látky PF1022 jak se uvádí výše, mohou podléhat téměř všem chemickým reakcím na karboxylové skupině, pouze za toho předpokladu, že použité reakční podmínky nerozkládají základní kostru cyklodepsipeptidu. Typické příklady takových chemických reakcí mohou zahrnovat reakce pro syntézu halogenidu kyseliny nebo směsných anhydridů kyselin, reakce tvorby esterů s různými alkoholy, amidační reakce s různými aminy, reakce tvorby orthoesterů a reakce redukce na aldehydy a alkoholy, stejně jako reakce, při kterých se vytváří heterocyklické kruhy jak se popisuje dále reakcí s 1,2- a 1,3diaminy, aminoalkoholy, aminothioly apod. Takto vytvořené výsledné látky jsou schopny další konverze na další deriváty.
Sloučeniny mono- a dikarboxylové kyseliny získané výše uvedenými způsoby jsou cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeuLac-MeLeu-PhLac] nebo cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeuLac-MeLeu-(HOCO)Lac], jestliže se těchto sloučenin použije jako výchozího materiálu, je možno také syntetizovat sloučeniny obecného vzorce (III), které jsou mono- nebo bis-heterocyklické deriváty látky PF1022, a ve kterých jeden nebo dva benzenové kruhy látky PF1022 byly nahrazeny heterocyklickým kruhem (kruhy), následujícími odlišnými způsoby.
Tyto dva způsoby zahrnují (1) jednostupňový proces s reakcí s 1,2-disubstituovaným diaminem, aminoalkoholem, aminoalkoholem nebo aminothiolem apod., který zahrnuje vytváření kruhu za odštěpení •9 9999
9 99 99
9 · · «· ····
9 9·99 9 9 »9
999» »··» » 9999 ·
9 9 9 9 9 999 »··· 99 99 9 99 99
-40 vody stejně jako (2) dvoustupňový způsob, který zahrnuje reakci s diaminem, aminoalkoholem nebo aminothiolem apod. a dehydrataci jak je uvedeno výše za poskytnutí odpovídajícího amidu, esteru, thioesteru apod. a následné působení na produkt s cílem dosáhnout vytvoření kruhu a tím i požadované sloučeniny.
Příklady prostředků pro dehydrataci použité v obou způsobech (1) a (2) výše zahrnují způsob použití dehydratačního činidla, kterým může například být sloučenina připravená pro toto použití z anhydridu kyseliny trifluormethansuifonové a trifenylfosfinu, známá z literatury (J. Org. Chem., 52, 4137, 1987) nebo karbodimid jako je dicyklohexylkarbodiimid, nebo molekulární síta apod., stejně jako způsob používající varu výše uvedené sloučeniny mono- nebo dikarboxylové kyseliny pod zpětným chladičem v přítomnosti kyselého katalyzátoru jako je kyselina p-toluensulfonová apod. v přístroji jako je Dean-Starkův přístroj s použitím rozpouštědla jako benzen, toluen a xylen, schopného vytvářen azeotropní směs s vodou.
(III) Způsob výroby derivátů látky PF1022 obecného vzorce (II) podle vynálezu se popisuje dále.
(a) Sloučeninu obecného vzorce (II), kde R3 je atom vodíku a R4 je morfolinová skupina připojená v polohách ortho-, meta- nebo parafenylové skupiny uvedené v obecném vzorce (II), je možno výhodně připravit způsobem, používajícím jako výchozího materiálu sloučeniny vzorce cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac], do které byla zavedena aminoskupina do poloha para jednoho z benzenových kruhů látky PF1022, a která byla syntetizována výše popsaným způsobem.
Pro ilustraci, uvedená sloučenina cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu(H2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] může reagovat s di-(2halogenethyl)etherem v inertním rozpouštědle v přítomnosti báze, přičemž může snadno dojít k cyklizaci na části aminové skupiny
.999 9 9 9 s přeměnou aminové skupiny na skupinu morfolinovou za získání morfolinového derivátu.
Jako di-(2-halogenethyl)ether je použitelný di-(2-chlorethyl)ether a di-(2-bromethyl)ether. Pro dosažení hladšího průběhu reakce je 5 výhodná posledně jmenovaná sloučenina. Vyššího výtěžku vyráběného morfolinového derivátu v reakční směsi je možno dosáhnout přídavkem jodidu do reakční směsi, jako je jodid sodný, jodid draselný, tetra-(n-butyl)amoniumjodid.
io (b) Sloučenina obecného vzorce (II), kde R3 je morfolinová skupina připojená v některé z poloh ortho, meta nebo para-fenylové skupiny uvedené ve vzorci (II) a R4 je morfolinová skupina připojená do polohy ortho- nebo meta-fenylové skupiny může být syntetizována způsobem, který zahrnuje působení nadbytku nitračního činidla, jako je směs koncentrované kyseliny sírové (nebo oxidu sírového) s koncentrovanou kyselinou dusičnou, samotná dýmavá kyselina dusičná apod. na látku PF1022 za vzniku směsi prostorových izomerů dinitrosloučenin, kde jedna nitroskupina byla zavedena do každého ze dvou benzenových kruhů látky PF1022, a následnou chemickou přeměnu vzniklo dinitrosloučeniny stejným způsobem jako tomu bylo u mononitroderivátu, takže vznikne takový dimorfolinový derivát, ve kterém jedna morfolinová skupina je připojena na každý ze dvou benzenových kruhů látky PF1022. Také při tomto způsobu je možno izolovat každý z vytvořených prostorových izomerů od druhých izomerů a provádět další čištění buď ve stupni meziproduktu nitrosloučeniny nebo ve stupni morfolinových sloučenin získaných jako konečný produkt. V různých výše popisovaných způsobech může být dále ochrannou skupinou, používanou pro ochranu aminové skupiny přítomné ve, výchozích materiálech a v meziproduktech, skupina chránící aminovou skupinu odstranitelná za podmínek kyselé hydrolýzy nebo za podmínek redukce, jako například ·♦ ··«♦
| • | • 9 | ||
| • · | • | • · | • |
| • · | • · | • · | |
| • · | ···· | « · · · | • |
| • · | ♦ | • | • |
| • · | • | • · . |
·>·· ··
-42benzyloxykarbonylová (Cbz) skupina, t-butoxykarbonylová (Boc) skupina, p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina, formylová skupina apod., stejně jako jakákoliv skupina schopná chránit aminovou skupinu, která se běžně používá v chemii peptidů a kterou je možno 5 odstranit za neutrálních podmínek, jako například allyloxykarbonylová skupina apod. Výhodnými ochrannými skupinami aminoskupin jsou skupina t-butoxykarbonylová (Boc) a skupina benzyloxykarbonylová (Cbz). Zavedení skupiny Boc je možno dosáhnout použitím komerčně dostupného činidla, jako je činidlo DiBoc, Boc-ON apod. Zavedení 10 skupiny Cbz je možno dosáhnout Cbz-chloridovým činidlem, N-Cbzsukcinimidovým činidlem apod. V obou případech může být reakce pro chránění aminové skupiny provedena v inertním rozpouštědle jako je THF, 1,4-dioxan, DMF apod., a v přítomnosti anorganické nebo organické báze. Skupinu Boc jako aminoskupinu chránící skupinu je 15 možno snadno odstranit působením kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, trifluoroctové apod., a skupinu Cbz je možno snadno odstranit katalytickou hydrogenací.
Použitelné skupiny chránící karboxylové skupiny, používané u výchozích materiálů a meziproduktů, jsou takové skupiny chránící 2o karboxylovou skupinu, které je možno odstranit za podmínek kyselé hydrolýzy nebo redukčních podmínek, například skupina t-butylová, difenylmethylová, benzylová, p-methoxybenzylová nebo tritylová apod., stejně jako jakékoliv ochranné skupiny, které je možno odstranit za neutrálních podmínek, jako například skupina allylová.
- 25 Ochrannou skupinu karboxylové skupiny, kterou je možno odstraňovat za podmínek kyselé hydrolýzy je možno odštěpit působením kyseliny trifluoroctové, methansulfonové, trifluormethansulfonové apod. V tomto místě je nejvýhodnější působení kyseliny trifluoroctové. Jestliže se použije skupiny chránící karboxylovou skupinu, která je 3o odstranitelná za redukčních podmínek, je tuto skupinu možno odstranit působením katalytické redukce v přítomnosti paladia. Karboxylovou ochrannou skupinu odstranitelnou za neutrálních podmínek, jako je
t’ 25 ·· ·«·· • 9 skupina allylová, je možno odstranit reakcí s 2-ethylhexanoátem draselným v přítomnosti paladia jako katalyzátoru.
Nové cyklodepsipeptidové deriváty látky PF1022 podle předkládaného vynálezu vyráběné výše uvedenými způsoby jsou schopny vytvářet adiční soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková, sírová a fosforečná, nebo s farmaceuticky přijatelnými organickými kyselinami, jako je kyselina octová, propionová, citrónová a methansulfonová. Dále je možno používat deriváty PF1022 podle předkládaného vynálezu nebo jejich soli začleněné do anthelmintických prostředků, které se vyrábějí míšením pevného nebo kapalného nosiče, který je farmaceuticky přijatelný, s uvedenými deriváty.
Podle čtvrtého hlediska předkládaného vynálezu se tedy poskytuje vermicidní nebo anthelmintický prostředek obsahující jako aktivní složku alespoň jeden z nových cyklodepsipeptidových derivátů látky PF1022 výše uvedeného obecného vzorce (I), (II) a (III) a jejich soli.
Nové cyklodepsipeptidové deriváty obecného vzorce (I), (II) a (III) nebo jejich soli nebo prostředky obsahující výše uvedené sloučeniny podle vynálezu mohou být živočichům podávány orálně nebo parenterálně. Dávka aktivní složky může být vhodně stanovena předběžnými testy v závislosti na povaze parazita, který má být vypuzen, povaze hostitelského živočicha, ve kterém parazité žijí a na dalších faktorech. Například v tom případě, kdy je třeba orálním podáváním aktivní složky vypudit hlístice žijící v kuřatech, je možno jako obecné vodítko uvést, že nové sloučeniny podle předkládaného vynálezu obecného vzorce (I), (II) a (III) mohou být orálně podávány v dávce alespoň 0,05 mg/kg, s výhodou 0,2 - 3 mg/kg, pro dosažení účinné eliminace parazita.
Sloučenina obecného vzorce (I), (II) a (III) podle předkládaného vynálezu může být přítomna ve vermicidním nebo anthelmintickém
99·ί
9 prostředku stejným způsobem jako je tomu v případě prostředku s látkou PF1022 popsaném v prvním zveřejnění japonské patentové přihlášky Kokai No. Hei-3-35796 nebo zveřejněné evropské patentové přihlášce No. 0382173A2.
Jako hostitelská zvířata, kterým je možno podávat jako anthelmintické prostředky nové cyklodepsipeptidové deriváty látky PF1022 podle předkládaného vynálezu, mohou být jako příklad uvedena chovná zvířata, drůbež, experimentální zvířata i společenská zvířata, jako jsou vepři, hovězí dobytek, králíci, ovce, kozy, domácí io drůbež, krocani, myši, bílé krysy, morčata, opice, psi, kočky, koně, malí ptáci apod. Příklady parazitů žijících na těchto hostitelských zvířatech zahrnují parazity hovězího dobytka, jako jsou zkroucení žaludeční červi, žaludeční červi náležející do rodu Ostertaqia, malí vlasoví červi, nematody náležející do rodu Cooperia, uzlinoví červi 15 náležející do rodu Oesophaqostomum, amphisomy, střevní tasemnice (Moniezia benedeni), plicní motolice a jaterní motolice; parazity vepřů, jako jsou hlístice, tenkohlavec bičíkový a uzlinoví červi; parazité psů, jako jsou hlístice, měchovci, tenkohlavci a srdeční červi; parazité koček, jako jsou hlístice a Spirometra mansoni; a parazité kuřat, jako 2o jsou hlístice, vlasoví červi a červi „cedal worms“. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou účinné také pro odstranění parazitů, jako jsou hlístice, roupi, měchovci (Ancyclostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Necator americanus). orientální vlasoví červi, strongyloidózní červi a tenkohlavci, z těla člověka.
Nové cyklodepsipeptidové deriváty látky PF 1022 podle předkládaného vynálezu jsou použitelné pro léčení a prevenci parazitárních infekcí. Pro účely léčení mohou být sloučeniny podávány orálně a parenterálně. Pro orální podávání jsou k dispozici různé způsoby podávání včetně způsobu, při kterém se kapalný prostředek 3o obsahující sloučeninu podává pomocí žaludečního katétru, způsobu, při kterém se sloučenina mísí s potravou nebo pitnou vodou φφ eeee φφ φ • · φ ··>· · · 4' · φ φ φ φ φ · ΦΦ·· • · · · · ···· · ··· · · φ φ φ · · · φ · · φφφφ ·« Φ· · J· > ··
-45 a výsledná směs se podává nebo způsobu, při kterém se sloučenina podává ve formě jakéhokoli vhodného prostředku pro normální orální podávání jako jsou tablety, kapsle, kuličky, sousta, prášky, měkké kapsle apod.
Při parenterálním podávání mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány injekcemi, například subkutánně, intramuskulárně, intravenózně, intraperitoneálně apod. ve formě ve vodě nerozpustného prostředku, obsahujícího podzemnicový olej, sojový olej apod. nebo ve formě ve vodě rozpustného prostředku io obsahujícího glycerol, polyethylenglykol apod. V těchto parenterálních prostředcích může být sloučenina podle vynálezu obecně obsažena v množství 0,1 - 10 % hmotnostních vztaženo na prostředek jako celek.
Pro účely preventivního ošetření parazitárních infekcí je obvyklou praxí podávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu ústy ve formě směsi sloučeniny s potravou. V případě preventivního podávání není perioda podávání nijak omezena. Ve většině případů je však dostačující podávání sloučeniny podle předkládaného vynálezu po dobu přibližně dvou měsíců v případě léčení brojlerových kuřat
2o a po dobu přibližně dvou měsíců v případě léčení vepřů. Koncentrace podávané sloučeniny může být alespoň 1 ppm a s výhodou až do 5 až 10 ppm sloučeniny v potravě, do které je sloučenina přimíšena. Podávání se s výhodou uskutečňuje trvale.
__ Co se týče bezpečnosti nových cyklodepsipeptidových derivátů látky PF1022 podle předkládaného vynálezu ukázaly některé testy, že prostředky mají nízkou toxicitu do té míry, že myši, které dostávaly typický derivát podle tohoto vynálezu v dávce 300 mg/kg nevykázaly žádnou abnormalitu, ale normální přírůstek tělesné hmotnosti. Výsledky testů na zvířatech pro vyhodnocení anthelmintického účinku 3o nových cyklodepsipeptidových derivátů látky PF1022 podle předkládaného vynálezu ukázaly, že sloučeniny podle tohoto vynálezu • V · « · A · • · 9 · · · ·>
• · · · 999999 9999 9
9 9-9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
- 46 mají silné anthelmintické účinky, stejné nebo vyšší než účinky známých derivátů látky PF1022, které jsou již známy z literatury a patentů. Navíc je třeba upozornit, že nové deriváty PF1022 podle předkládaného vynálezu mohou být účinně syntetizovány z látky 5 PF1022 a jejích homologů, které se vyrábějí fermentací, jako výchozích sloučenin.
Anthelmintický účinek cyklodepsipeptidů podle předkládaného vynálezu bude ilustrován příklady testů.
io Příklady provedení vynálezu
Příklad testu 1
Test anthelmintického účinku na parazity ovcí „in vivo“
Ovci, která byla infikována nematodou Haemonchus contortus, 15 byly orálně podávány testované sloučeniny ve formě želatinových kapslí, přičemž jejich dávka (mg) byla přesně vypočtena na základě tělesné hmotnosti (kg) testovaných ovcí. Před a po podání testované sloučeniny byl kvantitativně počítán počet vajíček, která byla vylučována spolu s výkaly testovanými ovcemi. Tím byla vyhodnocena 20 míra anthelmintického účinku testované sloučeniny. Výsledky testů jsou ukázány v tabulce 1 níže, kde jsou testované sloučeniny označeny kódovým číslem každé testované látky. V tabulce 1 je ukázána dávka testované sloučeniny, u které nemohl být pozorován další vliv na vylučování vajíček, tj. dávka každého nového 25 cyklodepsipeptidového derivátu podle předkládaného vynálezu, při které může být parazit úplně vypuzen. Z výše uvedených testů je vidět, že nové deriváty PF 1022 podle vynálezu mají velmi vysoký , anthelmintický účinek, který je 2,5 až 25 x vyšší než účinek látky PF1022 a 2 až 5 x vyšší než u látky podobné látce PF1022, kterou je • ·
cyklo[MeLeu-(Mor)PhLac-MeLeu-Lac], popisovaný v zveřejněné PCT No. WO 93/19035.
Tabulka 1
| Testovaná látka (Příklad No.) | Podávaná dávka (mq/ko) |
| Látka PF 1022 (referenční sloučenina A) | 0,25 |
| Cyklo[MeLeu-(Mor)PhLac-MeLeu-Lac] (referenční sloučenina B) | 0,05 |
| Látka PF 1022-235 (Příklad 7) | 0,1 |
| Látka PF1022-236 (Příklad 8) | 0,01 |
| Látka PF1022-238 (Příklad 11) | 0,01 |
| Látka PF1022-239 (Příklad 12) | 0,025 |
| Látka PF1022-263 (Příklad 37) | 0,01 |
| Látka PF1022-285 (Příklad 14) | 0,1 |
| Látka PF1022-304 (Příklad 17) | 0,05 |
| Látka PF1022-312 (Příklad 24) | 0,05 |
| Látka PF1022-242 (Příklad 45) | 0,01 |
| Látka PF1022-037 (Příklad 70) | 0,1 |
| Látka PF1022-045 (Příklad 48) | 0,1 |
| Látka PF1022-046 (Příklad 48) | 0,1 |
| Látka PF1022-233 (Příklad 65) | 0,05 |
| Látka PF1022-222 (Příklad 68) | 0,05 |
• · 4 • · 4·· · ···· ·
4····· 4 · · • ·4· · · · · 4 4 · ··
-48 Příklad testu 2
Test anthelmintického účinku proti Nippostrongylus brasiliensis „in vivo“
Jako testovací zvířata byli použiti samci krys kmene Wister, 5 kteří byli uměle infikováni parazitem Nippostrongylus brasiliensis. Podávaná dávka (mg) každé testované sloučeniny byla přesně vypočtena podle tělesné hmotnosti (kg) každé krysy. Každá testovaná sloučenina byla použita ve formě roztoku v dimethylsulfoxidu nebo methanolu. Roztok byl zředěn Ringerovým roztokem a orálně podán iq testovaným krysám. Deset dnů po podání byly krysy usmrceny a byl zjišťován počet dospělých parazitů, kteří zbyli v tenkém střevě krys. Byla vypočtena účinnost ve srovnání s počtem dospělých parazitů v kontrolní skupině testovaných krys (infikované ale neléčené), která se udává v tabulce 2 níže.
Nové deriváty PF1022 podle vynálezu vykázaly přibližně 2 až
X vyšší anthelmintický účinek, než tomu je u látky PF1022 (referenční sloučenina A).
• · • · · · e ·
Tabulka 2
| Testovaná sloučenina (příklad No.) | Dávka fmq/kq) | Účinnost (%) |
| Látka PF1022 (referenční sloučenina A) | 10 | 80,2 |
| Látka PF1022-233 | 5 | 100 |
| (příklad 65) | 2 | 100 |
| 1 | 99,1 | |
| Látka PF 1022-270 | 5 | 99,7 |
| (příklad 9) | 2 | 94,2 |
| Látka PF1022-271 (příklad 10) | 5 | 100 |
| Látka PF 1022-280 | 5 | 100 |
| (příklad 66) | 2 | 99,3 |
| 1 | 95,8 |
Příklady výroby nových derivátů látky PF1022 obecných vzorců (I), (II) nebo (III) podle předkládaného vynálezu jsou nyní ilustrovány v 5 následujících příkladech 4 až 72. V příkladech se používají zkratky, jejichž význam se uvádí dále:
Boc: t-butoxykarbonylová skupina
Cbz: benzyloxykarbonylová skupina
Mor: morfolinová skupina
Pyr. pyrrolidinová skupina navázaná ve své 1-N-poloze
Pip: piperidinová skupina navázaná ve své 1-N-poloze
BHT: benzothiazoíylová skupina navázaná ve své 2-poloze
ATH: aminothiazolylová skupina navázaná ve své 4-poloze
BIM: benzimidazolylová skupina navázaná ve své 2-poloze
Me: methylová skupina
Pr: n-propylová skupina
Bu: n-butylová skupina
Lac: zbytek kyseliny D-mléčné vzorce co—
PhLac: zbytek kyseliny D-fenylmléčné vzorce í15
(R)Lac: zbytek kyseliny D-mléčné, jehož methylová skupina byla substituována skupinou -R (R)PhLac: zbytek kyseliny D-fenylmléčné, jehož fenylová skupina byla substituována skupinou -R v poloze parafenylové skupiny (o-R)PhLac: zbytek kyseliny D-fenylmléčné, jehož benzenový kruh byl substituován v poloze ortho- benzenového kruhu skupinou -R
MeLeu: N-methyl-L-leucinový zbytek vzorce /N(CH3)(CH3) 2 —CH CH2 —CH co— • · · · · ·
THF: tetrahydrofuran
DMF: N,N-dimethylformamid
DMSO: dimethylsulfoxid
DEAD: diethylazodikarboxylát
TFA: kyselina trifluoroctová
DiBoc reagens: di-t-butyidikarbonát
HOBt: 1-N-hydroxybenztriazol
BOP-CI: chlorid kyseliny bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinové
Příklad 1 popisovaný níže je příkladem výroby nitroderivátu látky PF1022 její nitrací; příklad 2 uvedený níže je příkladem výroby odpovídajícího aminového derivátu redukcí nitroskupiny uvedeného nitroderivátu; a příklad 3 je příkladem syntéz látky PF1022 E chemickou přeměnou aminoskupiny uvedeného aminového derivátu.
Příklad 1
Příprava cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(O2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac]
Látka PF1022 (50 g) byla rozpuštěna v anhydridu kyseliny 20 octové (250 ml), a výsledný roztok byl udržován při teplotě nižší než 10 °C za chlazení ledem, přičemž k uvedenému roztoku byl po kapkách přidávána dýmavá kyselina dusičná (25 ml). Pro dokončení reakce byla výsledná směs míchána 3 hod. Získaný reakční roztok byl zředěn ethylacetátem (2,5 I), promyt vodou, vodným nasyceným 25 roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou ( postupně vždy 2,5 I), a byl sušen nad bezvodým síranem sodným a dále odpařen za sníženého tlaku pro odstranění rozpouštědla. Výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí ethylacetát -52hexan = 1:1, ν/ν), za získání v názvu uvedené sloučeniny(18,6 g; výtěžek 35,5 %) jako bílého prášku.
NMR(CDCI3): δ = 0,78-1,00 (24H, m, δ -CH3 (MeLeu)), 1,10-1,86 (18H, m, p-CH3(Lac), β -CH2, y-CH(MeLeu)), s 2,70-3,25 (16H, m, N-Me, β -CH2 ((O2N)PhLac, PhLac)),
4,45-5,75 (8H, m, α-CH), 7,15-7,25(5H, m, aromatický(PhLac)),
7,45, 8,15(vždy 2H, vždy d, J=8Hz, aromatický ((O2N)PhLac))
Příklad 2 io Příprava cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2N)PhLac-MeLeu-Lac-IVIeLeuPhLac]
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(O2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu PhLac] (18,6 g) jak byl získán v příkladu 1 byl rozpuštěn v methanolu (190 ml), a k výslednému roztoku byla přidána 10 % směs paladium/uhlík 15 (1,9 g). Výsledná směs byla při teplotě místnosti za atmosférického tlaku katalyticky redukována. Po odfiltrování katalyzátoru z výsledného reakčního roztoku byl zfiltrovaný reakční roztok odpařen pro odstranění rozpouštědla a získaný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí ethylacetát - hexan = 2 : 1, v/v), pro 2o získání v názvu uvedené sloučeniny (71 g; výtěžek 39,4 %) jako bílého prášku.
Příklad 3
Příprava cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu25 PhLac], tedy látky PF1022 E
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (7,1 g) jak byl získán v příkladu 2, byl rozpuštěn v TFA (70 ml), a k výslednému roztoku byl přidán dusitan sodný (0,76 g). Výsledná směs byla ponechána reagovat 1 hodinu při teplotě 60 - 65 °C. 30 Získaný zbytek byl rozpuštěn ve směsi 1,4-dioxanu (140 ml) a vody • ·
(28 ml), a k výslednému roztoku byl přidán hydrogenuhličitan sodný (6,18 g). Výsledná směs byla zředěna ethylacetátem (500 ml), a dvakrát promyta vodou (vždy 500 ml), a za sníženého tlaku bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně 5 silikagelu (eluce směsí ethylacetát - hexan = 4:3, v/v) a potom krystalizován z ethylacetátu za získání v názvu uvedené sloučeniny (2,1 g; 30 %) jako krystalického bílého prášku.
. Takto získaná látka PF1022 E byla analyzována a bylo zjištěno, « že je z hlediska [a]D, NMR a hmotnostních spekter úplně identická io s látkou PF1022 E získanou fermentací.
Příklad 4
Příprava cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O) PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac]
Cyklo[Mel_eu-Lac-MeLeu-(HO)PhLac-MeLeu-Lac-Mel_euPhLac] (tedy látka PF1022 E) (482 mg) získaná v příkladu 3 byla rozpuštěna v THF (10 ml) a k výslednému roztoku byl přidán bromacetonitril (0,12 ml) a hydrid sodný (100 mg) (ve formě 55 % disperze v minerálním oleji) za chlazení ledem. Získaná směs byla ohřátá na pokojovou
2o teplotu a reakce byla ponechána probíhat při pokojové teplotě 1 hodinu. Výsledný reakční roztok byl zředěn ethylacetátem (50 ml), * dvakrát promyt vodou (vždy 50 ml) a rozpouštědlo bylo z roztoku odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na
ÍP-I
- · koloně silikagelu (eluce směsí chloroform - ethylacetát = 1 : 2, v/v), za získání v názvu uvedené sloučeniny (477 mg; výtěžek 94,4 %) jako bílého prášku.
NMR(CDCI3): δ = 0,82-1,05 (24H, m, δ -CH3(MeLeu)),
1,26-1,71 (18H, m, β -CH3(Lac), β-0Η2, γ -CH(MeLeu)),
2,73-3,20 (16H, m, N-Me, β -CH2((NCCH2O)PhLac,PhLac)),
3.90-5,70 (8H, m, a -CH), 4,70 (2H, s, NCCH2O), • ·
6,86-6,94 (2H, m, aromatický ((NCCH2O)PhLac)),
7,20-7,30 (7H, m, aromatický ((NCCH2O)PhLac,PhLac)) MS(FD): 1059 (M+1)
Příklad 5
Příprava cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu(BocNHCH2CH2O)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac]
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac] (461 mg) jak byl získán v příkladu 4 byl rozpuštěn v ethanolu io (1,5 ml) a k výslednému roztoku byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,2 ml) a 10 % směs paladium/uhlík (50 mg). Získaná směs byla podrobena katalytické redukci vodíkem za středního tlaku (310 kPa) při pokojové teplotě 16 hod. Po odfiltrování katalyzátoru z reakčního roztoku byl filtrát zakoncentrován za sníženého tlaku 15 dosucha za poskytnutí zbytku obsahujícího sloučeninu uvedenou v názvu příkladu 6 níže, ale ve formě surového hydrochloridu.
Zbytek byl rozpuštěn ve směsi dioxanu (10 ml) a vody (10 ml), a k získanému roztoku byl přidán triethylamin (0,25 ml) a reagencie DiBoc (240 mg). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 2o 2,5 hod. Po odpaření dioxanu z reakčního roztoku za sníženého tlaku byla ke zbytku přidána 5 % vodná kyselina citrónová a poté byly odděleny vodná a organická vrstva. Organická vrstva (roztok) získaná tímto krokem, byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chromatografiUna koloně silikagelu (eluce směsí 25 chloroform-ethyl acetát = 2 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (296 mg; 58,2 %) jako bílého prášku.
NMR(CDCI3): δ = 0,83-1,05 (33H, m, δ -CH3 (MeLeu), Boc),
1,35-2,01 (18H, m, β -CH3 (Lac), β -CH2, γ -CH (MeLeu)),
2,74-3,15 (20H, m, N-Me, β -CH 2 ((BocNHCH2CH2O)PhLac,PhLac)
BocNHCH2CH2O), 3,50-5,75 (8H, m, a -CH), ·· ttt9 ♦ · · ·· 99 • · ♦ ' ♦ · · ♦ 9 9 · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · >···♦· · 9 · « 9
9 9 9 9 · · · ·
99999» * · 9 · · · ·
6,86-6,94 (2H, m, aromatický ((BocNHCH2CH2O)PhLac)),
7,20-7,30 (7H, m, aromatický ((BocNHCH2CH2O)PhLac,PhLac))
Příklad 6
Příprava cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-l_acMeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-278)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH2O)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (296 mg) získaný v příkladu 5 byl rozpuštěn v methylenchloridu (3 ml), a k výslednému roztoku byla pomalu io přidávána TFA (0,5 ml) za chlazení ledem. Směs byla opět ochlazena ledem a potom k ní byla přidána TFA (0,2 ml) a směs byla dále míchána při pokojové teplotě 45 min. Takto získaný reakční roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku a ke zbytku byl přidán nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát a byly 15 odděleny vodná a organická vrstva. Organická vrstva (roztok) získaná v tomto kroku byla zakoncentrována dosucha za sníženého tlaku za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílého prášku v kvantitativním výtěžku.
Příklad 7
Příprava cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu((CH3)2NCH2CH2O) PhLac-MeLeuLac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-235)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeuLacMeLeu-PhLac] hydrochlorid (283 mg) byl rozpuštěn v ethanolu (6 ml), 25 a k výslednému roztoku byl přidán 37 % vodný roztok formaldehydu (0,43 ml) a 10 % paladium/uhlík (65 mg). Získaná směs byla podrobena katalytické redukci vodíkem za atmosférického tlaku při pokojové teplotě po dobu 8 hod. Po odfiltrování katalyzátoru z reakčního roztoku byl filtrát zakoncentrován za sníženého tlaku 30 dosucha. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagélu (eluce ·· ····
směsí chloroform-methanol = 20 : 1, v/v), za získání v názvu uvedené sloučeniny (192 mg; 68,5 %) jako bílého prášku.
[a]D=-71,0 0 (c = 0,13, MeOH)
NMR (CDCI3): δ =0,80-1,05 (24H, m, δ -CH3 (MeLeu)),
1,25-1,80 (18H, m, β -CH3(Lac), β -CH2, γ -CH(MeLeu)),
2,41 (6H, s, N(CH3)2), 2,73-3,20 (20H, m, N-CH3(MeLeu), β -CH2(((CH3)NCH2CH2O)PhLac,PhLac), (CH3)NCH2CH2O), 4,08-5,75 (8H, m, a -CH), 6,84, 7,14 (vždy 2H, vždy d, vždy J=8Hz, aromatický ((CH3)NCH2CH2OPhLac), 7,26 (5H, s, aromatický(PhLac))
MS(SIMS): 1036 (M+1)
Příklad 8
Příprava cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu((C2H5)2NCH2CH2O)PhLac-MeLeuLac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-236)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac) hydrochlorid (425 mg) získaný v příkladu 6 byl rozpuštěn v ethanolu (5 ml), a k výslednému roztoku byl přidán 90 % vodný roztok acetaldehydu (39 ml) a 10 % paladium/uhlík (60 mg). Získaná směs byla podrobena katalytické redukci vodíkem za atmosférického tlaku při pokojové teplotě po dobu 8 hod. Potom byl katalyzátor z reakčního roztoku odfiltrován a filtrát byl zakoncentrován dosucha za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform-methanol 20 : 1, v/v), za _ získánív názvu uvedené sloučeniny (289 mg; 66,7 %) jako bílého ' 25 prášku.
[a]D = -54,8 ’ (c=0,21, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,80-1,07 (24H, m, δ -CH3 (MeLeu)),
1,25-1,81 (Í8H, m, β -CH3 (Lac), β -CH2, γ -CH (MeLeu)),
1,38 (6H, t, J=7Hz, N(CH2CH3)2),
2,61-3,15 (24H, m, N-CH3(MeLeu), β -CH2(((C2H5)2NCH2CH2O)PhLac,PhLac)),
-57♦ ·· ·« ·
4,00-5,67 (8H, m, a -CH),
6.79- 6,83, 711-7,14 (vždy 2H, vždy m, aromatický(((C2H5) 2NCH2CH2O)PhLac)),
7.24- 7,25 (5H, m, aromatický(PhLac)) s MS(SIMS): 1064 (M+1), 1065 (M+2)
Příklad 9
Příprava cýklo[MeLeu-Lac-MeLeu(Pr2NCH2CH2O)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-270) io Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (tedy látka PF1022-278) (500 mg) získaný v příkladu 6 byl rozpuštěn v DMF (5 ml),a k výslednému roztoku byl přidán uhličitan draselný (112 mg) a 1-jodpropan (86 μΙ). Výsledná směs byla při pokojové teplotě míchána přes noc. K výslednému reakčnímu 15 roztoku byl přidán ethylacetát a voda a oddělená organická vrstva (roztok) byla sušena nad síranem hořečnatým. Z organické vrstvy bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (160 mg; 54 %).
[a]D =-81,9° (c = 0,21, MeOH)
NMR(CDCI3): δ - 0,80-1,05 (30H, m, δ -CH3 (MeLeu), CH3 (propyl)),
1.25- 1,80 (22H, m, β -CH3 (Lac ), β -CH2 (MeLeu ), γ -CH(MeLeu), ČH2CH3(propyl)),
2,48 (4H, t, CH2N(propyl)), _____ 2,75-2,83, 3,00-3,15 (20H, m, N-Me(MeLeu), β-CH2(PhLac), OCH2CH2N),
3,90-5,67 (8H, m, a -CH (MeLeu, Lac, PhLac),
6.79- 6,82 (2H, m, aromatický), 7,12-7,29 (7H, m, aromatický)
MS(SIMS): 1092 (M+1) • 4 4444 44 · ·· 44 ¢ 4 · · · · 4444
4 444* 4 4 44 ‘4 4 4 · 4444 · 444 4 4 · · · 4 4 4 · ·
4444 44 44 4 44 44
-58Příklad 10
Příprava cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu (Bu2NCH2CH20)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-271)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac5 MeLeu-PhLac] (tedy látka PF1022-278) (1,08 g) byl rozpuštěn v DMF (10 ml), a k získanému roztoku byl přidán uhličitan draselný (296 mg) a 1-jodobutan (270 μΙ). Výsledná směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě. K reakčnímu roztoku byl přidán ethylacetát a voda a získaná organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým.
io Rozpouštědlo bylo z roztoku odpařeno a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (529 mg; 44 %).
[a] o = -81,8 ° (c = 0,17, MeOH)
NMR(CDCIs): δ = 0,74-1,05 (30H, m, δ -CH3(MeLeu), CH3(butyl)),
1,24-1,74 (26H, m, β -CH3 (Lac), β -CH2 (MeLeu), γ -CH(MeLeu), CH?CH7CH2CH^butvm.
2,49 (4H, t, CH2N(butyl)), 2,73-3,16 (20H, m, N-Me(MeLeu), β -CH2(PhLac), OCH2CH2N),
4,00-5,65 (8H, m, a -CH(MeLeu,Lac,PhLac),
2o 6,70-6,80 (2H, m, aromatický), 7,12-7,29 (7H, m, aromatický) MS(FAB): 1120 (M+1)
Příklad 11
...... Příprava cyklo[Mel_eu-((CH30CH2CH2)2NCH2CH20)PhLac-MeLeu-Lac25 MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac] (kód sloučeniny No. PF1022-238)
Cyklo[MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLacMeLeu-Lac] hydrochlorid (406 mg) byl rozpuštěn v DMF (6 ml), a k získanému roztoku byl přidán 2-bromethylmethylether (158 μΙ), jodid sodný (86 mg ) a uhličitan draselný (212 mg). Reakce byla prováděna 30 3 hodiny při teplotě 80 °C. Výsledný reakční roztok byl zředěn ethylacetátem (50 ml), dvakrát promyt vodou (vždy 50 ml).
«« e*e·
Rozpouštědlo bylo z roztoku odpařeno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroformethylacetát = 2:1, v/v) za získání v názvu uvedené sloučeniny (132 mg; 30,6 %) jako bílého prášku.
[a]D=-81,8° (c = 0,11, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,82-1,05 (24H, m, δ -CH3 (MeLeu)),
1,23-1,81 (18H, m, β -CH3(Lac), β -CH2, γ -CH(MeLeu)),
2,74-3,18 (34H, m, N-CH3(MeLeu), β -CH2((CH3OCH2CH2)2NCH2CH2O)PhLac,PhLac)), io 3,77-5,70 (8H, m, a -CH),
6,82, 7,16 (vždy 2H, vždy d, vždy J=8Hz, aromatický (((CH3OCH2CH2)2NCH2CH2O)PhLac),
7,25-7,29 (5H, m, aromatický (PhLac))
MS(FD): 1125 (M+2)
Příklad 12
Příprava cyklo[MeLeu-(MorCH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac-MeLeu-Lac] (kód sloučeniny No. PF1022-239)
Cyklo(MeLeu-(NH2CH2CH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac2o MeLeu-Lac] hydrochlorid (227 mg) byl rozpuštěn v DMF (1 ml) a k získanému roztoku byl přidán 2-bromethylether .(32 pl), jodid sodný (24 mg) a uhličitan draselný (59 mg). Reakce byla prováděna 6 hod při teplotě 80 °C. Získaný reakčni roztok byl zředěn ethylacetátem (20 ml) a dvakrát promyt vodou (vždy 20 ml). Rozpouštědlo bylo z roztoku za sníženého tlaku odpařeno. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform-methanol = 50 : 1, v/v) za získání v názvu uvedené sloučeniny (95 mg; 41 %) jako bílého prášku.
[a] □ = -70,6° (c = 0,095, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,75-1,05 (24H, m, δ -CH3 (MeLeu)),
1,25-1,81 (18H, m, β -CH3(Lac), β -CH2, γ -CH(MeLeu)), • ·
-60 2,56-3,75 (28H, m, N-CH3(MeLeu), β -CH2((MorCH2CH2O)PhLac,PhLac),
4,05-5,67 (8H, m, a -CH),
6,83, 7,13 (vždy 2H, vždy d, vždy J=8Hz, aromatický ((MorCH2CH2O) s PhLac)),
7,26 (5H, s, aromatický(PhLac))
MS(SIMS): 1078 (M+1)
Příklad 13 io Příprava cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu(PyrCH2CH2O)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-284)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (tedy sloučenina PF1022-278) (150 mg) byl rozpuštěn v DMF (15 ml) a k výslednému roztoku byl přidán uhličitan draselný 15 (41 mg), jodid sodný (49 mg) a 1,4-dibrombutan (19,4 μΙ). Výsledná směs byla míchána 5,5 hod při 50 °C. K získanému reakčnímu roztoku byl přidán ethylacetát a voda a potom byly odděleny vodná a organická vrstva. Takto získaná organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým. Z roztoku bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek 2o byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (55 mg; 39 %).
[a] □ = -85,0 0 (c = 0,2, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,80-1,04 (24H, m, δ -CH3 (MeLeu)), . .. 1,35-1,89 (22H, m, β -CH3(Lac), β -CH2(MeLeu), _ = .
γ -CH(MeLeu), pyrrolidin-H),
2,64-3,15 (24H, m, N-Me(MeLeu), β -CH2(PhLac), pyrrolidin-H, OCH2CH2N),
4,00-5,70 (8H, m, a -CH (MeLeu, Lac, PhLac),
6,80-6,86 (2H, m, aromatický), 7,12-7,32 (7H, m, aromatický)
MS(FAB): 1062 (M+1)
Příklad 14
Příprava cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu(PipCH2CH2O)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-285)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (látka PF1022-278) (296 mg) byl rozpuštěn v DMF (3 ml) a k výslednému roztoku byl přidán uhličitan draselný (66 mg), jodid sodný (79 mg) a 1,5-dibrompentan (35,5 μΙ). Výsledná směs byla míchána 5,5 hod při 50 °C. K získanému roztoku byl přidán io ethylacetát a voda. Získaná organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým. Z roztoku bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (162 mg; 74 %).
[a]D = -79,5° (c = 0,22, MeOH)
NMR(CDCI3): 5 = 0,80-1,05 (24H, m, δ -CH3 (MeLeu)),
1,35-1,81 (24H, m, β -CH3(l_ac), β -CH2(Mel_eu), γ -CH(MeLeu), piperidin-H), 2,48-3,15 (24H, m, N-Me(MeLeu), β -CH2(PhLac), 0CH2CH?N. piperidin-H),
4,07-5,67 (8H, m, a -CH(MeLeu,Lac,PhLac),
2o 6,80-6,86 (2H, m, aromatický), 7,12-7,32 (7H, m, aromatický) MS(FAB): 1076 (M+1)
Příklad 15 = “ Příprava cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu ((C2H5)2NCH2CH2CH2O)PhLac- 25 MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-274) (1) Syntéza 3-benzyloxykarbonylamino-1-propanolu
3-amino-1-propanol (5,0 g) byl rozpuštěn ve směsi dioxanu (50 ml) a vody (50 ml) a k výslednému roztoku byl přidán za chlazení leden hydrogenuhličitan sodný (4,3 mg) a benzyloxychlorid (15,6 ml).
Výsledná směs byla při stejné teplotě míchána 1,5 hod. K takto ·· ····
- 62 ι· {r %
získanému roztoku byl přidán ethylacetát á voda a organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým. Z roztoku bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (8,5 g; 62 %).
s NMR(CDCI3): 5 = 1,70 (2H, m), 2,55 (1H, t), 3,36(2H, q),
3,68 (2H, q), 5,11 (2H, s), 7,32-7,37 (5H, m) (2) Syntéza 3-benzyloxykarbonylamino-1-propanol tbutyldimethylsilyletheru
3-benzyloxykarbonylamino-1-propanol (8,1 g) byl rozpuštěn v io methylenchloridu (200 ml) a k výslednému roztoku byl přidán triethylamin (4,1 g) a t-butyldimethylsilylchlorid (7,1 g). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 1 den. K reakčnímu roztoku byl přidán ethylacetát a voda a oddělena organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým. Z roztoku bylo odpařeno rozpouštědlo 15 a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (10,1 g; 82 %).
NMR(CDCI3): δ = 0,12 (6H, s), 0,96 (9H, s), 1,79(21-1, m),
3,39 (2H, q), 3,78 (2H, t), 5,16 (2H, s), 7,38-7,42 (2H, m) (3) Syntéza N-ethyl-3-benzyloxykarbonylamino-í-propanol-t20 butyl-dimethylsilyletheru
3-benzyloxykarbonylamino-1-propanol-t-butyldimethylsilylether (10,1 g) byl rozpuštěn v THF (250 ml) a k výslednému roztoku byl přidán za chlazení ledem ethyljodid (5,1 ml) a 60 % hydrid sodný (suspenze vminerálním oleji) (2,0„g). Výsledná směs byla míchána za z chlazení na ledu po dobu 30 min a potom 15 hod při pokojové teplotě.
K takto získanému roztoku byl přidán ethylacetát a voda. Oddělená organická vrstva byla promyta vodou a potom sušena nad síranem hořečnatým. Z roztoku bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené 30 sloučeniny (8,5 g; 80 %).
-63 NMR(CDCI3): δ = 0,03(61-1, s), 0,88 (9H, s), 1,12 (3H, t),
1,74 (2H, q), 3,39 (4H, q), 3,61 (2H, t), 5,12 (2H, s), 7,29-7,36 (5H, m) (4) Syntéza N-ethyl 3-benzyioxykarbonylamino-1-propanolu
N-ethyl-3-benzyloxykarbonylamino-1-propanol-t-butyldimethylsilylether (8,5 g) byl rozpuštěn v THF (120 ml) a k výslednému roztoku byl přidán za chlazení ledem roztok 1N tetrabutylamoniumfluoridu v THF (48“ ml). Výsledná směs byla míchána 1 hod při pokojové teplotě. K získané reakční směsi byl přidán ethylacetát a voda io a získaná organická vrstva byla promyta vodou a potom sušena nad síranem hořečnatým. Z roztoku bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (4,0 g; 71 %).
NMR(CDCI3): δ = 1,13 (3H, t), 1,74-1,78 (3H, m), 3,27(2H,q),
3,43 (2H, t), 3,57 (2H, bs), 5,15 (2H, s), 7,27-7,39 (5H, m) (5) Syntéza N-ethyl-3-benzyloxykarbonylamino-1-tosyloxypropanu
N-ethyl-3-benzyloxykarbonylamino-1-propanol (4,0 g) byl rozpuštěn v methylenchloridu (20 ml) a k výslednému roztoku byl 2o přidán pyridin (1,8 ml) a tosylchlorid (3,9 g). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 2 dny. K získanému roztoku byl přidán ethylacetát a voda a organická vrstva byla promyta vodným roztokem hydrogensíranu draselného a sušena nad síranem hořečnatým. Z roztoku byIo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl čištěn chromatografií 25 na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (4,4 g;
% ).
NMR(CDCI3): δ = 1,08 (3H, t), 1,90 (3H, bs), 2,44 (3H, s),
3,19-3,30 (4H, m), 4,05 (2H, bs), 5,15 (2H, s), 7,15-7,34 (7H, m), 7,76 (2H, m) (6) Syntéza N-ethyl-3-benzyloxykarbonylamino-1-jodpropanu
9 «9·· • ·
9 9 ·· · • · 9 9 99 · 9 < 9····· • 9 · 9 9· • 999 ·· 9«9
9 9 ·· ·9
-64 N-ethyl-3-benzyloxykarbonylamino-1-tosyloxypropan (1,02 g) byl rozpuštěn v acetonu (20 ml) a k výslednému roztoku byl přidán jodid sodný (0,80 g). Výsledná směs byla míchána při teplotě 45 °C 2 hod. K získanému reakčnímu roztoku byl přidán ethylacetát a voda 5 a oddělená organická vrstva byla promyta vodou a potom sušena nad síranem hořečnatým. Z roztoku bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,69 g; 76 %).
NMR(CDCI3): δ =1,33 (3H, t), 2,10 (3H, bs), 3,14 (2H, m), io 3,33 (4H, t), 5,12 (2H, s), 7,28-7,40 (7H, m), 7,76 (2H, m) (7) Syntéza cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)N(Cbz) CH2CH2CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Látka PF1022 E (412 mg) byla rozpuštěna ve směsi DMF (5,5 ml) a acetonu (16 ml) a k výslednému roztoku byl přidán N-ethyl-315 benzyloxykarbonylamino-1-jodpropan (530 mg) získaný v předchozím postupu (6) stejně jako uhličitan česný (400 mg) a jodid sodný (56 mg). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 7 dnů. K získanému reakčnímu roztoku byl přidán ethylacetát a voda. Z roztoku bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl čištěn chromatografií na 2o koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (401 g;
%).
NMR(CDCI3): δ = 0,82-1,04 (27H, m, δ -CH3 (MeLeu), CH3CH?N).·
1,31-1,81 (18H, m, β -CH2, γ -CH(MeLeu), CH3(Lac)),
2,03 (2H, m, NCH9CH9CH9Q) 2,71-3,15 (16H, m, NMe(MeLeu), β -CH2(PhLac)), 3,32 (2H, m, CH3CH?NEt).
3,43 (2H, t, NCH?CH?CH?O). 3,91 (2H, m, NCH9CH9CH90).
4,44-5,68 (10H, m, CH2(Cbz), a -CH),
6,76-6,80 (2H, m, aromatický((C2H5)N(Cbz)CH2CH2CH2O)PhLac)), 7,06-7,38(12H, m, aromatický(PhLac, (C2H5)NICbzlCH2CH2CH2O) 30 PhLac))
MS(FAB): 1184 (M+1)
| ·· | ···· | ·· | • | ·· | 99 | ||
| 9 9 | 4' | C | 6 | 9 | a 6 | w | 9 |
| • | • | • · | · · | • · | • e | ||
| • | • · | • | • | ···· | • ··· | • | 9 |
| • | • · | • | • | • | • | • | 9 |
| ···· | ·· | ·« | • | 99 | ·· |
(8) Syntéza cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NČH2CH2 CH2O)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022274)
Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-((C2Hs)N(Cbz)CH2CH2CH2O)PhLac5 MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac) (401 mg) získaný ve výše popsaném kroku (7) byl rozpuštěn v ethanolu (6 ml), a k výslednému roztoku byl přidán 10 % Pd/uhlík (51 mg). Získaná směs byla míchána v atmosféře vodíku 17 hod při pokojové teplotě. Po oddělení katalyzátoru z reakčního roztoku filtrací bylo z roztoku odpařeno rozpouštědlo io a zbytek byl rozpuštěn v ethanolu (5 ml). K výslednému roztoku byl přidán 10 % Pd/uhlík (38 mg). Získaná směs byla ochlazena ledem, byl přidán acetaldehyd (5 ml), výsledná směs byla opět míchána v atmosféře vodíku při pokojové teplotě přes noc. Katalyzátor byl odstraněn z reakčního roztoku filtrací a rozpouštědlo bylo odpařeno.
Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (240 mg; 73 %).
[a]D=-84,9° (c = 0 ,11, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,75-1,08 (30H, m, δ -CH3(Mel_eu), CH3CH7N).
1,31-1,77 (18H, m, β -CH2, γ -CH(MeLeu), CH3(Lac)),
1,92 (2H, m, NCH?CH9CH9Q1 2,49-3,15 (22H, m, NMe(MeLeu), β -CH2(PhLac, fCaHsbNCH^CH,CH?O)PhLac),
CH3CH7N. NCH2CH2CH2O),
3,98 (2H, m, NCH?CH?CH?Q). 4,44-5,68 (8H, m, a -CH),
6,78-6,84 (2H, m, aromatický ((CsHskNCHsCHsCHsCÚPhLac)),
7,10-7,31 (7H, m, aromatickv(PhLac.(C?Hs);>N(Cbz)CH?CH?CI-l?O)
PhLac))
MS(FAB): 1079 (M+1)
Příklad 16
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((S)-pyrrolidinyl-2-methoxy)PhLac-MeLeuLac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-302)
-66 e β e e e ·
(1) Syntéza N-Boc-(S)-pyrrolidin-2-methanolu (S)-pyrrolidin-2-iriethanol (0,99 ml) byl rozpuštěn v H20 (10 ml), a k výslednému roztoku byl přidán triethylamin (4,20 ml) a reagencie DiBoc (2,40 g). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě s 16 hod. K výslednému reakčnímu roztoku byl po zakoncentrování přidán ethylacetát. Získaná směs byla promyta 5 % vodným roztokem kyseliny citrónové, sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a potom zakoncentrována pro odstranění rozpouštědla. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené io sloučeniny (1,625 g; 80,8 %).
(2) Syntéza cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(N-Boc-(S)-pyrrolidinyl-2methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
N-Boc-(S)-pyrrolidin-2-methanol (522 mg) získaný ve výše popsaném kroku (1) byl rozpuštěn v THF (5 ml), a k výslednému 15 roztoku byl přidán DEAD (16 ml) a trifenylfosfin (271 mg). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 30 min. Potom byla do směsi přidána látka PF1022 E (500 mg) a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Potom byl přidán opět DEAD (0,16 ml) a trifenylfosfin (271 mg) a výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 10 dnů. 2o Získaný reakční roztok byl zakoncentrován a ke zbytku byl přidán ethylacetát a voda. Oddělená organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým a potom zakoncentrována pro odstranění rozpouštědla. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny ( 386 mg; 64,8 %).
(3) Syntéza cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((S)-pyrrolidinyl-2-methoxyj
PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(N-Boc-(S)-pyrrolidinyl-2-methoxy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (386 mg) získaný ve výše popsaném kroku (2) byl rozpuštěn v methylenchloridu (4 ml), a k výslednému 3o roztoku byla přidána TFA (0,4 ml) za chlazení ledem. Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 3 hod. Takto získaný reakční roztok sí c eee e e e
byl zakoncentrován a ke zbytku byl přidán ethylacetát a voda. Získaná organická vrstva byla promyta vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a potom sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo z roztoku odstraněno odpařením 5 a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (182 mg; 51 %).
[a]D=-80,0 ° (c = 0,11, MeOH)
NMR(CDC13): δ = 0,80-1,05 (24H, m, δ-CH3 (MeLeu)),
1,36-2,01 (22H, m, β -CH3(Lac), β -CH2(MeLeu), ίο γ-CH(MeLeu), pyrrolidinyl-H),
2,75-3,15 (19H, m, N-Me(MeLeu), β -CH2(PhLac), pyrrolidinyl-H), 3,65-3,71, 3,97, 4,44, 5,09, 5,31-5,67 (11H, m, a -CH(MeLeu,Lac, PhLac), 0CH2, NH),
6,81-6,85 (2H, m, aromatický), 7,12-7,27(7H, m, aromatický)
MS(FAB): 1048 (M+1)
Příklad 17
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(imidazolyl-4-methoxy)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (látka PF1022-304) (1) Syntéza N-Boc-4-(hydroxymethyl)-imidazolu
4-(hydroxymethyl)-imidazolhydrochlorid (955 mg) byl rozpuštěn ve směsi 1,4-dioxanu (10 ml) a vody (10 ml), a k výslednému roztoku * byl přidán triethylamin (3,1 ml) a reagencie DiBoc (1,86 g). Výsledná • směs byla míchána 4 ,hod při pokojové teplotě. Po odstranění 25 rozpouštědla z výsledného reakčního roztoku odpařením byl ke zbytku přidán ethylacetát a 5 % kyselina octová. Získaná organická vrstva byla dehydratována bezvodým síranem hořečnatým. Z roztoku bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (560 mg ; 39,8 %).
3o (2) Syntéza cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(N-Boc-imidazolyl-4methoxy)Phl_ac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] • · • · ···· ···· • ♦ ♦ · ······ ···· · «··>··· · · 4 . 68 - ...... *......
Látka PF1022 E (200 mg) byla rozpuštěna v THF (2 ml), a k výslednému roztoku byl přidán DEAD (65 μΙ), trifenylfosfin (108 mg) a N-Boc-4~(hydroxymethyl)imidazol (205 mg). Získaná směs byla míchána 2 hod při pokojové teplotě. Po zakoncentrování reakčního 5 roztoku byl ke koncentrátu přidán ethylacetát a nerozpustný vytvořený materiál byl odstraněn filtrací. Filtrát byl promyt vodou a dehydratován bezvodým síranem hořečnatým. Z roztoku bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (100 mg ; 46,3 %).
io (3) Syntéza cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(imidazolyl-4-methoxy) PhLacMeLeu-Lac-MeLeu-PhLac]
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(N-Boc-imidazolyl-4-methoxy)PhLacMeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (110 mg) získaný v kroku (2) výše byl rozpuštěn v methylenchloridu (1 ml), a k výslednému roztoku byla 15 přidána TFA (0,1 ml) za chlazení ledem. Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 1,5 hod pro uskutečnění eliminace skupiny chránící aminovou skupinu. Potom byl získaný reakční roztok zakoncentrován a ke zbytku byl přidán ethylacetát a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného. Získaná organická vrstva byla 2o sušena nad bezvodým síranem sodným. Z roztoku bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny z tohoto příkladu 17 (61,4 mg; 61,2%).
[<x]D = -80,0 0 (c = 0,17, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,82-1,05 (24H, m, δ -CH3 (MeLeu)), __
1,26-1,78 (18H, m, β -CH3(Lac), β -CH2(MeLeu), γ -CH(MeLeu)),
2,72-3,16 (16H, m, N-Me(MeLeu), β -CH2(PhLac),
5,03 (2H, s, OCH2),
4,48, 5,06, 5,34-5,70 (8H, m, a -H(MeLeu,Lac,PhLac),
3o 6,88-6,94(2H, m, aromatický), 7,10-7,27 (7H, m, aromatický)
MS(FAB): 1045 (M+1)
Příklad 18
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NSCCH20)PhLac-MeLeu-l_ac-MeLeuPhLac]
Cyklo[MeLeu-Lac-IVIeLeu-(NCCH20)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac] (2,07g) získaný v příkladu 4 a O,O’-diethyldithiofosfát (3,0 ml) byly rozpuštěny ve směsi vody (0,35 ml), chloroformu (2 ml) a toluenu (2 ml), a směs byla potom zahřívána 30 min pod zpětným chladičem. Získaný reakční roztok byl ponechán ochladit při pokojové teplotě a Ίο potom byl zředěn ethylacetátem (100 ml), promyt vodou (50 ml) a potom vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Promytý roztok byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Z roztoku bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform15 ethylacetát = 5 : 1 - 1 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (1,67 g) jako bílého prášku.
Příklad 19 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-imidazolylmethoxy)PhLac-MeLeu-Lac20 MeLeu-PhLac] (látka PF1022-305)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH2O)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (403 mg) získaný v příkladu 18 výše byl rozpuštěn v acetonu (20 ml), a k výslednému roztoku byl přidán methyljodid (0,25 “ ml), a výsledná směs byla míchána při 30 °C 2 dny. Výsledná reakční 25 směs byla zakoncentrována a zbytek byl rozpuštěn v benzenu (4 ml).
K výslednému roztoku byl přidán dimethylacetal aminoacetaldehydu (40 μΙ), a získaná směs byla míchána při 80 °C 90 min. Potom byla přidána 6N kyselina chlorovodíková (4 ml ) a reakční roztok byl míchán 1 hod při 100 °C. Výsledná reakční směs byla ponechána 3o ochladit na pokojovou teplotu, byla zředěna ethylacetátem (50 ml), promyta směsí 2N NaOH (10 ml) a vodného nasyceného roztoku
• ·· · e e e · e e 9 · · · · • « · · ···· • ···· *··· • · · ······ ··♦· · ····· · · · *· ·· · ·· ·· uhličitanu sodného (30 ml) a potom vodným nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml) a dále sušena nad bezvodým síranem sodným. Usušený roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (s gradientovou elucí 5 směsí chloroform-methanol = 100 : 1 ~ 30 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (231 mg) jako bílého prášku.
[a]D = -94,2 °(c = 0,12, MeOH) 1H-NMR(CDCI3): 5 = 0,71-1,06 (27H, m), 1,18-1,82 (15H, m),
2,7-3,22(16H, m), 4,46 (1H, m), 5,0-5,72 (9H, m), io 6,85-6,94 (2H, m), 7,07 (2H, s), 7,1-7,34 (7H, m), 10,2 (1H,bs) MS(FAB): 1045 (M+1)
Příklad 20
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-thiazolylmethoxy)PhLac-MeLeu-Lac15 MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-306)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH2O)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (280 mg) získaný v příkladu 18 byl rozpuštěn v toluenu (1,5 ml), a k získanému roztoku byl přidán diethylacetal bromacetaldehydu (0,5 ml) a koncentrovaná kyselina sírová (2 kapky). 2o Výsledná směs byla míchána 30 min při 90 °C. Získaný reakční roztok byl ponechán ochladit na pokojovou teplotu, potom byl zředěn ethylacetátem (30 ml), promyt vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (20 ml), a dále sušen nad bezvodým síranem sodným. Usušený roztok byl koncentrován za sníženého tlaku 25 a získaný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform-ethylacetát = 4:1 - 2 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (86,9 mg) jako bílého prášku.
[a]D= -101,7 0 (c = 0 ,11, MeOH) 1H-NMR(CDCI3): δ = 0,74-1,08 (27H, m), 1,18-1,86 (15H, m),
2,7-3,22 (16H, m), 4,47 (1H, m), 5,02-5,72 (9H, m),
6,88-6,98 (2H, m), 7,14-7,34 (7H, m), 7,37 (1H, d, J=3,2Hz),
-71 e · e ♦
7,80 (1H, d, J=3,2Hz)
MS(FAB): 1062 (M+1)
Příklad 21
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-309)
Látka PF1022 E (300 mg) byla rozpuštěna v acetonu 9 ml), a k výslednému roztoku byl přidán uhličitan draselný (214 mg), jodid sodný (232 mg) a 3-chlormethyl-5-methyl-1,2,4-oxadiazol (268 mg).
io Výsledný roztok byl míchán při teplotě 40 °C 8 hod. Po odpaření rozpouštědla z reakčního roztoku byl ke zbytku přidán ethylacetát a voda. Oddělená organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým. Z roztoku bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (260 mg; 79 %).
[a]D - -89,6 0 (c = 0,28, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,83-1,04 (24H, m, δ -CH3 (MeLeu)),
1,26-1,76 (18H, m, β -CH3 (Lac), β -CH2 (MeLeu), γ -CH (MeLeu)),
2,67 (3H, s, 5-Me(oxazoiyl)), 2,72-3,13 (16H, m, N-Me(MeLeu), β -CH2( PhLac)), 4,50-5,67 (8H, m, a -CH (MeLeu, Lac, PhLac)),
6,93-6,95 (2H, m, aromatický), 7,16-7,26 (7H, m, aromatický) MS(FAB): 1061 (M+1)
Příklad 22
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-izobutyl-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-310)
Látka PF1022 E (509 mg) byla rozpuštěna ve směsi DMF (4 ml) a acetonu (13 ml), a k výslednému roztoku byl přidán 3-chlormethyl-5izobutyl-1,2,4-oxadiazol (512 mg) a uhličitan česný (522 mg) a 3o získaná směs byla míchána 5 dnů při pokojové teplotě. K získané • · · · · • ··· · · · · • · · · · · · · · • · · · ···· · ♦·· · · * » · · · · · • «· « ·· ··
-72směsi byl přidán ethylacetát a voda. Organická vrstva byla oddělena a promyta vodou a sušena nad síranem hořečnatým. Z roztoku bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (465 mg; 81 %).
s [a]D=-88,2 0 (c = 0,11, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,82-1,04 (30H, m, δ -CH3(MeLeu), a -CH3(Lac), CH(CH3)CH2CH3 (izobutyl)),
1,35-1,90 (20H, m, β -CH2, γ -CH(MeLeu), CH3(Lac), CH(CH3) CH2CH3 (izobutyl)), io 2,63-3,15 (18H, m, NMe(MeLeu), β -CH2(PhLac,3-(5-izobutyl-1,2,4oxadiazolylmethoxy)PhLac),
4,40-5,67 (8H, m, a -CH),
6,90-6,96 (2H, m, aromatický(3-(5-izobutyl-1,2,4-oxadiazolylmethoxy) PhLac),
7,14-7,28 (7H, m, aromatický(PhLac, 3-(5-izobutyl-1,2,4-oxadiazolylmethoxy) PhLac)
MS(FAB): 1103 (M+1)
Příklad 23
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-(2,6-difluorfenyl)-1,2,4-oxadiazolyl)methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-311)
Směs látky PF1022 E (250 mg), uhličitanu draselného (108 mg), jodidu sodného (47,0 mg), 3-(5-(2,6-difluorfenyl)-1,2,425 oxadiazolyl)methylchloridu (210 mg) a acetonu (5 ml) byla míchána při pokojové teplotě 2 dny. Získaný reakční roztok byl zředěn ethylacetátem (50 ml), promyt vodou (30 ml) obsahující 2N kyselinu chlorovodíkovou (1 ml) a potom vodným nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml) a dále sušen nad bezvodým síranem sodným. 30 Usušený roztok byl zakoncentrován na sníženého tlaku a získaný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí «4 ¢¢¢5 • « V· • 9 ♦ ·· • · · · · · 9 ·· 9
99999999999999 ····· · 9 99 .-. 999 9 9·9 9 9 9 9 9 9 9
-73 chloroform-ethylacetát = 8 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (270 mg) jako bílého prášku.
[«]□= -88,4 0 (c = 0,11, MeOH) 1H-NMR(CDCI3): δ = 0,75-1,1 (27H, m), 1,2-1,82 (15H, m),
2,7-3,22 (16H, m), 4,48 (1H, m), 5,06-5,74 (9H, m),
6,95-7,38 (11H, m), 7,59 (1H, tt, J=5,9, 8,2Hz) MS(FAB): 1159 (M+1)
Příklad 24 io Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(furfuryloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-312)
Látka PF1022 E (306 mg) byla rozpuštěna v THF (6 ml), a k výslednému roztoku byl přidán za chlazení ledem, trifenylfosfin (83,2 mg), DEAD (0,049 ml) a furfurylalkohol (0,027 ml). Výsledná směs 15 byla míchána při pokojové-teplotě 2,5 hod. Opět za chlazení ledem byly k výslednému reakčnímu roztoku přidány ve výše uvedených množstvích trifenylfosfin, DEAD a furfurylalkohol, a směs byla dále míchána při pokojové teplotě 2 hod. Potom byl k takto získané reakční směsi přidán izopropylether a ethylacetát a takto vytvořený 2o nerozpustný oxid trifenylfosfinu byl odfiltrován. Z roztoku bylo za sníženého tlaku odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií s reverzní fází ODS, za získání v názvu uvedené sloučeniny (168 mg; 50,6 %) jako bílého prášku.
[a]D = -92,6 ° (c = 0 ,11, MeOH) — - —- — - — 25 NMR(CDCI3): δ = 0,80-1,05 (m, 27H, (27H,m, δ -CH3 (Leu), β -CH3 (Lac)), 1,39 (3H, m, β -CH3 (Lac)),
1,47-1,76 (12H, m, β -CH2, y -CH(Leu)), 2,73-3,02 (12H, m, NMe), 3,055-3,15 (4H, m, β -CH2(PhLac), 4,47-5,68 (8H, m, a -CH), 4,97 (2H, s, OCH2 (furfuryl)),
6,40 (2H, m, C=CH-CH=CH-O(furfuryl)),
6,89, 7,15 (vždy 2H, vždy d, vždy J=0,77, aromatický (furfuryloxy PhLac)), 7,27 (5H, m, aromatický(PhLac)),
7,44 (1H, d, J=0,14, C=CH-CH=CH-O)
MS(FAB): 1045 (M+1)
Příklad 25
Cyklo [MeLeu-Lac-MeLeu-(tetrahydrofurfuryloxy)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-313)
Látka PF1022 E (202 mg) byla rozpuštěna v THF (4 ml), a k io výslednému roztoku byl přidán za chlazení ledem, trifenylfosfin (164 mg), DEAD (0,097 ml) a tetrahydrofurfurylalkohol (0,12 ml). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 94 hod a potom při 50 °C 23 hod. K výslednému reakčnímu roztoku byl přidán izopropylether a ethylacetát a vytvořený nerozpustný oxid trifenylfosfinu byl z 15 roztoku odstraněn filtrací. Rozpouštědlo bylo z roztoku odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografií s reverzní fází ODS, za získání v názvu uvedené sloučeniny (110 mg;
45,6 %) jako bílého prášku.
[a]D = -96,0 0 (c = 0,10, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,80-1,04 (m, 27H, (27H, m, δ -CH3(Leu), β -CH3 (Lac)), 1,39 (3H, m, β -CH3(Lac)),
1,26-2,14 (14H, m, CHOCH2CHzCH2(tetrahydrofurfuryl), β -CH2, γ -CH(Leu)), 2,73-2,82 (12H, m, NMe),
3,01-4,33 (11H, m, β -CH2 (PhLac, tetrahydrofurfuryloxyPhLac),
OCH2, CHOCH?CH?CH7(tetrahvdrofurfuryl)).
4,47-5,68 (8H, m, a -CH), 6,83, 7,12 (vždy 2H, vždy d, vždy J=0,77, aromatický (tetrahydrofurfuryloxyPhLac)),
7,27 (5H, m, aromatický(PhLac))
MS(FAB): 1049 (M+1) eeee
-75 Příklad 26
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-pikolyloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-314)
Látka PF1022 E (200 mg) byla rozpuštěna v acetonu (4 ml), a k 5 výslednému roztoku byl přidán uhličitan česný (169 ml), roztok 2pikolylchloridu (532 mg) v dimethylformamidu (9 ml) a jodid sodný (30 mg). Výsledná směs byla vařena 5 hod pod zpětným chladičem a potom dále míchána při pokojové teplotě 15,5 hod. K výslednému reakčnímu roztoku byl přidán ethylacetát a získaná směs byla promyta io vodou, 5 % vodným roztokem hydrogensíranu draselného a 7 % vodným roztokem chloridu sodného (postupně vždy 20 ml) a sušena nad bezvodým síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla z usušeného roztoku odpařením za sníženého tlaku, byl zbytek čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí n-hexan-ethylacetát 15 = 3 : 2 ~ 2 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (167 mg;
76,5 %) jako bílého prášku.
[<x]D = -87,2 0 (c = 0,11, MeOH )
NMR(CDCI3): δ = 0,80-1,04 (27H, m, δ-CH3(Leu), β -CH3(Lac)),
1,38 (3H, m, β -CH3(Lac)), 1,47-1,76 (12H, m, β -CH2, γ -CH(Leu)),
2,72-3,01 (12H, m, NMe), 3,05-3,16 (4H, m, β -CH2(PhLac)),
4,45-5,67 (8H, m, a -CH), 5,17 (2H, s, OCH2(2-pikolyloxy)),
6,91, 7,16 (vždy 2H, vždy d, vždy J=0,84,aromatický ((2-pikolýloxy) PhLac)).
7,25 (6H, m, aromatický (PhLac, 2-pikolyl)),
7,51 (1H, d, J=0,76, aromatický (2-pikolyl)),
7,70 (1H, t, J=0,76, aromatický (2-pikolyl)),
8,60 (d, 1H, J=0,46, aromatický (2-pikolyl))
MS(FAB): 1056 (M+1) s;se ís
Příklad 27
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-pikolyloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-315)
Ke směsi methylenchloridu (30 ml) a vodného nasyceného 5 roztoku hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), byl přidán hydrochlorid 3-pikolylchloridu (1,0 g) a byly odděleny vodná a organická vrstva. Vytvořená organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a potom koncentrována za sníženého tlaku. K výslednému zbytku byla přidána látka PF1022 E (501 mg), uhličitan česný (676 io mg), jodid sodný (77,5 mg), aceton (8 ml) a DMF (4 ml). Výsledná směs byla míchána při 70 °C 18 hod a potom při 90 °C 4,5 hod. Získaný reakční roztok byl ponechán ochladit na pokojovou teplotu a potom byl zředěn ethylacetátem (50 ml), promyt vodou (40 ml), 0,1N kyselinou chlorovodíkovou (40 ml) a nasyceným roztokem chloridu 15 sodného (postupně vždy 40 ml), a dále sušen nad bezvodým síranem sodným: Usušený roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí n-hexanethylacetát -1 : 1 ~ ethylacetát), za získání v názvu uvedené sloučeniny (137 mg).
[a]D = -84,9 ° (c = 0,12, MeOH) 1H-NMR(CDCI3): δ = 0,72-1,08 (27H, m), 1,2-1,86 (15H, m),
2,7-3,22 (16H, m), 4,48 (1H, m), 5,0-5,73 (9H, m),
6,86-6,94 (2H, m), 7,14-7,36 (10H, m), 7,76 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,59 (1H, d, J=3,7Hz, 8,68 (1H, s)
MS(FAB): 1056 (M+1)
Příklad 28
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(4-pikolyloxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-316)
3o Ke směsi methylenchloridu (30 ml) a nasycenému roztoku hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), byl přidán 4-pikolylchlorid ···· • ·
-77 hydrochlorid (775 g) a byly odděleny vodná a organická vrstva. Takto získaná organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem sodným a potom koncentrována za sníženého tlaku. K výslednému zbytku byla přidána látka PF1022 E (251 mg), uhličitan česný (220 mg), jodid 5 sodný (38,1 mg), aceton (15 ml) a DMF (5 ml). Výsledná směs byla míchána při 80 °C 8,5 hod, a potom při pokojové teplotě přes noc.
Získaný reakční roztok byl zředěn ethylacetátem (50 ml), promyt vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), 0,2N kyselinou chlorovodíkovou (40 ml) a vodným nasyceným io roztokem chloridu sodného (40 ml), vždy postupně po sobě, a sušen nad bezvodým síranem sodným. Usušený roztok byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn a chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí n-hexan-ethylacetát - 2 : 1 ~ ethylacetát), za získání v názvu uvedené sloučeniny (70,4 mg) jako bílého prášku.
[cc]d = -84,4° (c = 0,11, MeOH) 1H-NMR(CDCI3): δ = 0,76-1,06 (27H, m), 1,2-1,82 (15H, m),
2,72-3,22 (16H, m), 4,48 (1H, m), 5,02-5,72 (9H, m),
6,84-6,93 (2H, m), 7,12-7,35 (7H, m), 7,35 (2H, d, J=5,4Hz),
8,62 (2H, d, J=5,4 Hz)
MS(FAB): 1056 (M)
Příklad 29
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(6-chloro-3-pikolyloxy)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLacj(kód sloučeniny No. PF1022-317)
Látka PF1022 E (178 mg) byla rozpuštěna ve směsi DMF (1,5 ml) a acetonu (5 ml), a k výslednému roztoku byl přidán 2-chloro-4chlormethylpyridin (97 mg) a uhličitan česný (194 mg). Výsledná směs byla míchána pod zpětným chladičem 4 hod. K získanému reakčnímu roztoku byl přidán ethylacetát a voda a takto oddělená organická 30 vrstva byla promyta vodou a sušena nad síranem hořečnatým.
Rozpouštědlo bylo odstraněno z usušeného roztoku odpařením, a
-78 ··· ·
zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (162 mg; 76 %).
[<x]0 =-91,1° (c = 0,09, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,72-1,07 (27H, m, δ -CH3(MeLeu), β -CH3(Lac)), s 1,23-1,81 (15H, β -CH2, γ -CH (MeLeu), β -CH3 (Lac)),
2,48-3,17 (16H, m, NMe(MeLeu), OCH2(pikolyl), β -CH2(PhLac, (6-chloro-3-pikolyloxy)PhLac),
4,45-5,69 (8H, m, a -CH),
6,78-6,84 (2H, m, aromatický ((6-chloro-3-DÍkolvloxv)PhLac)). io 7,10-7,31 (7H, m, aromatický (PhLac,(6-chloro-3-pikolyloxy)PhLac),
8,38 (1H, m, H-2(pikolyl), 8,40 (2H, dd, H-4,5(pikolyl))
Příklad 30
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-(1-N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidyl) 15 methoxy)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No.
PF1022-318) Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(H2NCSCH2O)PhLac-MeLeu-LacMeLeu-PhLac] (403 mg) byl rozpuštěn v acetonu (20 mi), a k výslednému roztoku byl přidán methyljodid (0,25 ml). Výsledná směs 20 byla míchána při 30 °C po dobu 24 hod a potom při 40 °C 1 den.
Získaný reakční roztok byl zakoncentrován a zbytek byl rozpuštěn v benzenu (8 ml), a k tomuto roztoku byl přidán N-methyl-1,3propandiamin (41 μΙ) a 10 % methanolový roztok chlorovodíku (0,15 ml). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 1 den. Potom 25 byl přidán ethanol (5 ml) a směs byla dále míchána 1 hod při 80 °C.
Vytvořený reakční roztok byl ponechán ochladit na pokojovou teplotu, potom byl zředěn ethylacetátem (50 ml), postupně promyt vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml), potom byl sušen nad 3o bezvodým síranem sodným a usušený roztok byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu
-79·♦·· s elucí směsí chloroform-methanol = 30 : 1~ 10 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (133 mg).
[a]D = -72,1° (c = 0,01, MeOH) 1H-NMR(CDCI3): δ = 0,7-2,0 (46H, m), 2,76-3,60(23H, m), s 4,47 (1H, m), 5,0-5,72 (9H, m), 7,10-7,36(9H, m)
MS(FAB): 1075 (M+1)
Příklad 31
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-izopropyl-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy) io PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-341)
Látka PF1022 E (300 mg) byla rozpuštěna v acetonu (6 ml), a k výslednému roztoku byl přidán uhličitan draselný (215 mg), jodid sodný (233 mg) a 3-chlormethyl-5-izopropyl-1,2,4-oxadiazol (250 mg). Výsledná směs byla míchána při 40 °C 30 hod. Po odstranění 15 rozpouštědla z výsledného reakčního roztoku odpařením byl ke zbytku přidán ethylacetát a voda. Takto oddělená organická vrstva byla sušena nad síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením, a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (241 mg; 71 %).
[a]D = -88,8° (c = 0 ,12, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,83-1,04 (24H, m, δ-CH3(MeLeu)),
1,43 (6H, d, J=7,0, CH3(izopropyl)),
1,36-1,76 (18H, m, β -CH3(Lac), β -CH2(MeLeu), y -CH(MeLeu)),
- 2,72-3,31 (16H, m, N-Me(MeLeu), β -CH2(PhLac)),
3,26 (1H, m, CH(izopropyl)),
4,50-5,67 (8H, m, a -CH(MeLeu,Lac,PhLac), 5,12 (2H, s, OCH2),
6,93-6,96 (2H, m, aromatický), 7,15-7,29 (7H, m, aromatický) MS(FAB); 1089 (M+1) ··
Příklad 32 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-cyklohexyl-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy) PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-343)
Látka PF 1022 E (300 mg) byla rozpuštěna v acetonu (6 ml), a 5 k výslednému roztoku byl přidán uhličitan draselný (214 mg), jodid sodný (233 mg) a 3-chlormethyl-5-cyklohexyl-1,2,4-oxadiazol (312 mg). Výsledná směs byla míchána při 40 °C 20 hod. Po odstranění rozpouštědla z reakčního roztoku odpařením a byl ke zbytku přidán ethylacetát a voda. Takto oddělená organická vrstva io byla sušena nad síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením, a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagélu za získání v názvu uvedené sloučeniny (260 mg; 74 %).
[a]o = -81,0° (c = 0,11, MeOH )
NMR(CDCI3): δ = 0,83-1,05 (24H, m, δ -CH3(MeLeu)),
1,26-2,13 (28H, m, β -CH3(Lac), β -CH2(MeLeu), γ -CH (MeLeu), (CH2)5(cyklohexyl)), 2,72-3,15 (17H, m, N-Me(MeLeu), β -CH2(PhLac), CH(cyklohexyl)),
4,50-5,67 (8H, m, a -CH(MeLeu,Lac,PhLac), 5,12 (2H, s, OCH2),
6,93-6,96 (2H, m, aromatický), 7,15-7,29 (7H, m, aromatický)
MS(FAB): 1129 (M+1)
Příklad 33
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac]2
Směs látky PF1022 H (201 mg), uhličitanu draselného (144 mg), 25 bromacetonitrilu (0,15 ml) a acetonu (5 ml) byla míchána při pokojové teplotě 2,5 hod. Takto získaný reakční roztok byl zředěn ethylacetátem (25 ml), promyt vodou (10 ml) obsahující 2N kyselinu chlorovodíkovou (2 ml), a dále sušen nad bezvodým síranem sodným. Usušený roztok byl koncentrován za sníženého tlaku, a zbytek byl čištěn 30 chromatografií na koloně silikagélu (eluce směsí chloroform
9 • ·
- 81 ethylacetát = 4 : 1-1 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (210 mg) jako bílého prášku.
1H-NMR(CD30D): δ = 0,78-1,06 (27H, m), 1,1-1,9 (15H, m),
2,78-3,22 (16H, m), 4,94 (1H, m), 5,13-5,83 (7H, m), s 6,95-7,04 (4H, m), 7,25-7,35 (4H, m)
Příklad 34
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BocNHCH2CH2O)PhLac]2
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH20)PhLac]2 (9,5 g) získaný io v příkladu 33 byl rozpuštěn v ethanolu (100 ml), a k roztoku byl přidán 10 % Pd/uhlík (1,0 g) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1,5 ml). Výsledná směs byla podrobena redukci vodíkem za středního tlaku v Parrově redukční nádobě po dobu 15 hod (vytváření aminové skupiny redukcí kyanoskupiny). Po odstranění katalyzátoru z 15 reakčního roztoku filtrací bylo rozpouštědlo odpařeno. Výsledný zbytek byl rozpuštěn v směsi dioxanu (200 ml) a vody (200 ml). K výslednému roztoku byla přidána reagencie DiBoc (di-tbutyldikarboxylát) (15 g) a triethylamin (6 ml). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 15 hod. K takto vytvořené reakční směsi 2o byl přidán ethylacetát a voda. Takto oddělená organická vrstva byla promyta vodou a sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno z usušeného roztoku odpařením, a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny ™ (3,67 g; 34%). ... . . . .
NMR(CDCI3): δ = 0,79-1,04 (27H, δ -CH3(MeLeu), β -CH3(Lac)),
1,31-1,77 (33H, m, β -CH2, γ -CH(MeLeu), β -CH3(Lac), BocNH),
2,73-3,08 (16H, m, NMe(MeLeu), β -CH2 ((BocNHCH2CH2O)PhLac)), 3,51 (2H, m, NHCH2CH?0). 3,97 (2H, t, NHCH2CH7O).
4,44-5,68 (8H, m, a -CH), 678-6,84 (4H, m, aromatický),
7,10-7,31 (4H, m, aromatický)
4444 • 4 4
4
- 82 Příklad 35
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH2O)PhLac]2
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NCCH2O)PhLac]2 (2,02 g) získaný v příkladu 33 byl rozpuštěn v ethanolu ( 50 ml ), a k roztoku byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml) a 10 % Pd/uhlík (204 mg). Výsledná směs byla podrobena katalytické redukci v Parrově redukční nádobě (při tlaku 310 kPa) přes noc. Katalyzátor byl odstraněn ze získaného reakčního roztoku filtrací a k filtrátu byl io přidán chloroform (100 ml) a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (50 ml), a potom bylo provedeno oddělení vodné a organické vrstvy. Vodná vrstva byla znovu extrahována chloroformem (50 ml). Organické vrstvy získané ze dvou extrakčních kroků byly spojeny a sušeny nad bezvodým síranem sodným. Usušený 15 roztok byl koncentrován dosucha za sníženého tlaku.
Surový produkt volné aminosloučeniny získaný v předcházejícím kroku (2,21 g) byl rozpuštěn v methylenchloridu (50 ml), a k roztoku byl přidán za chlazení ledem triethylamin (0,8 ml) a benzyloxykarbonylchlorid (0,7 ml): Výsledná směs byla míchána za 20 chlazení ledem 2,5 hod. Získaný reakční roztok byl zředěn chloroformem (50 ml), promyt 10 % roztokem chloridu sodného a byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Usušený roztok byl koncentrován za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn _ chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí ethylacetát-hexan = 25 1 : 2 - 2 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (693 mg) jako bílého prášku.
1H-NMR(CD3OD): δ = 0,75-1,05 (27H, m), 1,38(3H, t, J=7,0 Hz),
1,3-2,0 (12H, m), 2,81, 2,87, 2,90, 2,99 (vždy 3H, vždy s), 2,9-3,2 (4H, m), 3,49 (4H, t, J=5,5 Hz), 3,99 (4H, t, J=5,5 Hz), 30 4,75 (1H, dd, J=4,6, 10,8 Hz), 5,07 (4H, s), 5,1-5,8 (7H,m),
6,87 (4H, d, J=8,3Hz), 7,19 (4H, d, J=8,3Hz), 7,2-7,4 (10H, m)
- 83 MS(SIMS): 1335 (Μ+1)
Příklad 36
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCH2CH2O)PhLac]2 (kód sloučeniny
No. PF1022-262)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH2O)PhLac]2 (300 mg) získaný v příkladu 35 byl rozpuštěn v ethanolu (5 ml), a k roztoku byla přidána 1N kyselina chlorovodíková (0,66 ml) a 10 % Pd/uhlík (30 mg). Výsledná směs byla míchána v atmosféře vodíku při atmosférickém io tlaku při pokojové teplotě 2 hod. Po přidání vodného 37 % roztoku formaldehydu (0,71 ml) k výslednému reakčnímu roztoku byl roztok ponechán stát přes noc a potom byl opět přidán vodný 37 % roztok formaldehydu (3,6 ml). Výsledná směs byla přes noc míchána při pokojové teplotě. Ze získaného reakčního roztoku byl odstraněn 15 katalyzátor filtrací a rozpouštědlo bylo z roztoku odstraněno odpařením. K výslednému zbytku byl přidán ethylacetát a vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a byly odděleny vodná a organická vrstva. Vytvořená organická vrstva byla oddělena a dehydratována bezvodým síranem hořečnatým. Z usušeného roztoku 2o bylo odpařeno rozpouštědlo a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (118 mg; 48 %).
[a]D=-83,3° (c = 0,21, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,80-1,05 (24H, m, δ-CH3(MeLeu)),
1,26-2,02 (30H, m, β -CH3(Lac), β -CH2(MeLeu), γ -CH(MeLeu), s _ 25 (CH3)2N), 2,74-3,06 (20H, m, N-Me(MeLeu), β -CH2(PhLac), OCH2CH2N), 4,50, 5,04-5,65 (8H, m, a -H(MeLeu,Lac, PhLac),
6,78-6,90 (2H, m, aromatický), 7,16-7,18 (7H, m, aromatický)
MS(SIMS): 1123 (M+1) ·« ····
9 * * · ' · · ···· · ··· · · • · · · 4 ♦ · · ·;
9999 99 99 4 ·· ··
-84 Příklad 37 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C2H5)2NHCH2CH2O)Phl_ac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-263)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH2O)PhLac]2 (312,1 mg) a 10 % Pd/uhlík (33,7 mg) byly smíseny s ethanolem (5 ml) obsahujícím 2N kyselinu chlorovodíkovou (0,3 ml ), a směs byla míchána v atmosféře vodíku 5 hod. K výslednému reakčnímu roztoku byl přidáván po kapkách za chlazení ledem 90 % vodný acetaldehyd (6 ml). Výsledná směs byla míchána přes noc za stejných redukčních io podmínek jako výše a teplota byla pomalu zvyšována až na pokojovou teplotu. Ze získaného reakčního roztoku byl odstraněn filtrací katalyzátor a získaný filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn preparativní TLC (vyvíjení směsí chloroformmethanol = 20 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (204 mg) 15 jako bílého prášku.
[a]D = -88,0° (c = 0,22, MeOH) 1H-NMR(CDCI3): δ = 0,78-1,10 (39H, m), 1,2-1,84 (15H, m),
2,64 (8H, q, J=7,3 Hz), 2,7-3,14 (20H, m), 4,01 (4H, t, J=6,2 Hz),
4,47 (1H, m), 5,08 (1H, q, J=7,0Hz), 5,17 (1H, dd, J=5,4, 9,7Hz),
5,28-5,68 (5H, m), 6,81 (4H, d, J=8,5Hz), 7,13(4H, d, J=8,5Hz)
MS(SIMS): 1179 (M+1)
Příklad 38
Cyklo[MeLeu^Lac-MeLeu-(MorCH2CH20)PhLacj2(kód sloučeniny No.
PF 1022-266)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CbzNHCH2CH20)PhLacJ2 (290 mg) byl smísen s ethanolem (5 ml) obsahujícím 2N kyselinu chlorovodíkovou (0,3 ml), a směs byla míchána v atmosféře vodíku v přítomnosti 10 % Pd-uhlík (30 mg) 2,5 hod. Z reakčního roztoku byl odstraněn 30 katalyzátor filtrací a získaný filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán uhličitan draselný (180 mg), jodid sodný ·· ···· ·· · ·· ·· ς - 9 ··· · · · · « « · · · · * · ·· e ··· ·····♦ ···· · · ·· ·· · · · · ······ ·♦ · *· *·
- 85 (40 mg) a bis-bromethylether (0,07 ml). Výsledná směs byla rozpuštěna v DMF (5 ml), a byla míchána při 80 °C 5 hod. Potom byl výsledný reakční roztok ponechán ochladit na pokojovou teplotu a byla přidána voda (30 ml). Takto získaná směs byla dvakrát 5 extrahována chloroformem (nejprve 50 ml a potom 20 ml chloroformu) a získané extrakty byly spojeny a sušeny nad bezvodým síranem sodným. Takto vysušený roztok byl zakoncentrován za sníženého tlaku. Zby-tek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform-methanol = 20 : 1), za získání v názvu uvedené io sloučeniny (181 mg) jako bílého prášku.
[<x]D=-84,3° (c = 0,19, MeOH) 1H-NMR(CDCI3): δ = 0,70-1,10 (27H, m), 1,2-2,0 (15H, m),
2,57 (8H, t, J=4,5Hz), 2,7-3,15 (20H, m), 3,73 (8H, t, J=4,5Hz),
4,07 (4H, t, J=5,6Hz), 4. 47 (1H, m), 5,07 (1H, q, J=7,0Hz),
5,18 (1H, dd, J=5,5,10,0Hz), 5,30-5,66(5H,m),
6,81 (4H, d, J=8,4Hz), 7,14 (4H, d, J=8,4Hz)
MS(SIMS): 1207 (M+1)
Příklad 39
2o Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-izobutyl-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy) PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-330)
Látka PF1022 H (500 mg) byla rozpuštěna v směsi acetonu (10 ml) a DMF (1 ml), a k roztoku byl přidán uhličitan draselný (352 mg), 3-chlormethyl-5-izobuty 1-1,2,4-oxadiazol (442 mg) a jodid sodný (382 25 mg). Výsledná směs byla ponechána reagovat při pokojové teplotě 24 hod a potom při 50 °C 31 hod. K výslednému reakčnímu roztoku byl přidán ethylacetát (50 ml) a voda (50 ml) a byly odděleny vodná a organická vrstvy. Organická vrstva byla sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno z usušeného 30 roztoku odpařením za sníženého tlaku, a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform ·· ··»· ··
-86 ethylacetát = 2 : 1 ~ 1 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (467 mg; 72,8 %) jako bílého prášku.
[a]D= -78,1° (c = 0,11, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,80-1,05 (33H, m, δ -CH3(MeLeu), β -CH3(Lac), s CH(CH3)CH?CH3 (izobutyl)).
1,36-1,41 (9H, m, β -CH3(Lac), CH(CH3)CH2CH3 (izobutyl)),
1,49-2,01 (16H, m, β -CH2, γ -CH(MeLeu ), CH(CH3)CH7CH3 (izobutyl)),
2,63-3,03 (12H, m, NMe), 4,45-5,62 (8H, m, a -CH),
5,13 (4H, s, OCH2), io 6,93, 7,16 (vždy 2H, vždy d, vždy J=0,77, aromatický),
6,94, 7,17 (vždy 2H, vždy d, vždy J=0,67,aromatický)
MS(FAB): 1257 (M+1)
Příklad 40
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-(2,6-difluorofenyl)-1,2,4-oxadiazolyl)methoxy)PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-331)
Směs látky PF1022 H (251 mg), uhličitan draselný (171 mg), jodid sodný (103 mg), 3-(5-(2,6-difluorfenyl)-1,2,4-oxadiazolyl)methylchlorid (358 mg) a aceton (6 ml) byla míchána při pokojové 2o teplotě 64 hod. Získaný reakční roztok byl zředěn ethylacetátem (50 ml), promyt vodou (30 ml) obsahující 2N kyselinu chlorovodíkovou (1 ml) a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (30 ml), a potom byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Usušený roztok byl — zakoncentrován za sníženého tlaku, a zbytek byl čištěn chromatografií 25 na koloně silikagelu (chloroform-ethylacetát - 10 : 1 ~ 1 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (311 mg).
[a]D=-84,4° (c = 0,11, MeOH) 1H-NMR(CDCI3): δ = 0,70-1,08 (27H, m), 1,2-1,84 (15H, m),
2,7-3,2 (Í6H, m), 4,48 (1H, m), 5,02-5,72 (11H, m),
6,86-7,36 (12H, m), 7,58 (2H, 11, J=5,9, 8,2Hz) ·· ··«· ·· ♦
-87MS(FAB): 1369 (M+1)
Příklad 41
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu(tetrahydrofurfuryloxy)PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-333)
Látka PF1022 H (150 mg) byla rozpuštěna v THF (3 ml), a k roztoku byl přidán za chlazení ledem tetrahydrofurfurylalkohol (0,15 ml), trifenylfosfin (281 mg) a DEAD (0,17 ml). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 3,5 hod a potom při 50 °C 3 hod a io nakonec při pokojové teplotě 16 hod. Výsledný reakční roztok byl koncentrován za sníženého tlaku pro odstranění rozpouštědla. Ke zbytku byl přidán izopropylether pro vysrážení trifenylfosfinoxidu. Vysrážený materiál byl odstraněn filtrací a získaný filtrát byl za sníženého tlaku koncentrován pro odstranění rozpouštědla. Takto 15 získaný zbytek byl čištěn kapalinovou chromatografií s reverzní fází s použitím ODS za získání v názvu uvedené sloučeniny ( 62 mg; 35 %) jako bílého prášku.
[a]D =-91,6° (c = 0,11, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,80-1,46 (27H, m, δ -CH3(Leu), β -CH3(Lac)),
2o 1,35-1,46 (3H, m, β -CH3(Lac)),
1,49-2,11 (16H, m, tetrahydrofurfuryl-4-CH2, β -CH2, γ -CH(Leu)), 2,73-3,02 (12H, m, NMe),
3,04-3,08 (4H, m, β-CH2 (tetrahydrofurfuryloxy)PhLac)),
3,79-4,32 (14H, m, tetrahvdrofurfurvl-2.3.5-CH?.OCH2CH - — (tetrahydrofurfuryl)), 4,67-5,65 (8H, m, a -CH),
6.83, 7,12 (vždy 2H, vždy d, vždy J=0,77,aromatický (tetrahydrofurfuryloxyPhLac),
6.84, 7,13 (vždy 2H, vždy d, vždy J=0,67, aromatický tetrahydrofurfuryloxyPhLac))
MS(FAB): 1149 (M+1) e ·
Příklad 42
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(2-pikolyloxy)PhLac]2 (kód sloučeniny No.
PF 1022-334)
Látka PF1022 H (300 mg) byla rozpuštěna v acetonu (6 ml), a k roztoku byl přidán roztok 2-pikolylchloridu (787 mg) v DMF (12 ml), uhličitan česný (500 mg) a jodid sodný (87 mg). Výsledná směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 hod a potom míchána při pokojové teplotě 17 hod. Výsledný reakční roztok byl promyt po přídavku io ethylacetátu (50 ml) 10 % chloridu sodného a potom 5 % vodným roztokem siřičitanu sodného (vždy 50 ml) a dále sušen nad bezvodým síranem hořečnatým Rozpouštědlo bylo odstraněno z usušeného roztoku odpařením za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform15 ethylacetát = 5:1- ethylacetát), za získání v názvu uvedené sloučeniny (175 mg; 50 %) jako bílého prášku.
[a]D= -82,6° (c = 0,12, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,80-0,96 (24H, m, δ = CH3(Leu)),
1,02 (3H, t, J=1,4, β -CH3(Lac)), 1,38 (3H, m, β -CH3 (Lac)),
1,50-1,83 (12H, m, β -CH2, γ -CH(Leu)), 2,73-3,01 (12H, m, NMe),
3,02-3,09 (4H, m, β-ΟΗ2(ΡΐΊί3θ)), 4,45-5,65 (8H, m, a -CH), 5,17 (4H, s, OCH2(2-pikolyloxy)),
6,91, 7,15 (vždy 4H, vždy d, vždy J=0,73, aromatický ((2-pikolyloxy) PhLac), ......
7,21-7,27 (2H, m, aromatický (2-pikolyí)),
7,47-7,52 (2H, m, aromatický (2-pikolyl)),
7,68-7,77(2H, m, aromatický (2-pikolyl)),
8,59-8,61 (2H, m, aromatický (2-píkolyl)) MS(FAB): 1163 (M+1) .
• · • · · ··· · · e · • · 9 9 O © ? ·.·» • · · · · ···· · '··· · · ····.·· ··· «····* ·« · ····
- 89 Příklad 43
Cyklo(MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-izopropyl-1,2,4-oxadiazolyl) -methoxy) PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-345)
Látka PF1022 H (400 mg) byla rozpuštěna v acetonu (8 ml), a 5 k roztoku byl přidán uhličitan draselný (563 mg), jodid sodný (611 mg) a 3-chlormethyl-5-izopropyl-1,2,4-oxadiazol (655 mg). Výsledná směs byla míchána při 40 °C 48 hod. Rozpouštědlo bylo z reakčního roztoku odstraněno odpařením a ke zbytku byl přidán ethylacetát a voda. Organická vrstva byla sušena nad síranem sodným. Rozpouštědlo io bylo odstraněno z usušeného roztoku odpařením. Zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu a potom následovala preparativní kapalinová chromatografie s použitím reverzní fáze ODS, za získání v názvu uvedené sloučeniny (137 mg; 27,3 %).
[a]D= -88.6° (c = 0,1, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,81-1,04 (24H, m, a -CH3(MeLeu)),
1,43 (12H, d, J=7,0, CH3 (izopropyl)),
1,35-1,75 (18H, m, β -CH3(Lac), β -CH2(MeLeu), Y-CH(MeLeu)),
2,72-3,08 (16H, m, N-Me(MeLeu), p-CH2(PhLac)),
3,26 (2H, m, CH (izopropyl)),
4,50, 5,02-5,70 (8H, m, a -H(MeLeu,Lac,PhLac)),
5,11 (4H, s, OCH2), 6,91-6,96 (2H, m, aromatický),
7,15-7,19 (7H, m, aromatický)
MS(FAB): 1229 (M+1)
Příklad 44
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(3-(5-cyklohexyl-1,2,4-oxadiazolyl)-methoxy) PhLacfe (kód sloučeniny No. PF1022-347)
Látka PF1022 H (400 mg) byla rozpuštěna ve směsi acetonu (8 ml) a DMF (4 ml), a k výslednému roztoku byl přidán uhličitan draselný 30 (563 mg), jodid sodný (611 mg) a 3-chlormethyl-5-cyklohexyl-1,2,4oxadiazol (818 mg). Výsledná směs byla míchána při 40 °C 48 hod, a · · · · · · · ··
4 · S e S 4*4«._· • · « · · ···· « ··· ·· v 4 · · · · · · ·· >£·· ·* ·· · ·· ··
-90z reakčního roztoku bylo odpařením odstraněno rozpouštědlo. K získanému zbytku byl přidán ethylacetát a voda a oddělená organická fáze byla sušena nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno z usušeného roztoku odpařením. Zbytek byl čištěn 5 chromatografií na silikagelu, následovanou preparativní kapalinovou chromatografií s reverzní fází s použitím ODS, za získání v názvu * uvedené sloučeniny (135 mg; 25 %).
[a]D =-62,7° (c = 0,21, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,91-1,15 (24H, m, a-CH3(MeLeu)), io 1,30-2,25 (38H, m, β-CH3(Lac), β-CH2(MeLeu), γ-CH(MeLeu), (CH2)5(cyklohexyl)), 2,50-3,25 (18H, m, N-Me(MeLeu), β -CH2(PhLac), CH(cyklohexyl)),
4,20, 4,50, 5,35-5,75 (8H, m, a -CH(MeLeu,Lac,PhLac)),
5,12 (4H, s, OCH2), 6,95-7,05 (2H, m, aromatický),
7,23-7,27 (7H, m, aromatický)
MS(FAB): 1309 (M+1)
Příklad 45
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu (NH2CO)PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-242) (1) Syntéza H-L-(O2N)PhLac-OH * L-p-nitrofenylalaninmonohydrát (15,2 g) byl rozpuštěn ve směsi vody (230 ml), 1,4-dioxanu (230 ml) a kyseliny octové. (230 ml).
™- _ . —. Kvýslednému„=roztoku -byl·.přidán vodný . roztok „dusitanu „sodného 25 (4,58 g) čtyřikrát vždy v intervalu 30 min při teplotě nižší než 10 °C a výsledná směs byla ponechána reagovat při teplotě nižší než 10 °C 30 min. Po odpaření 1,4- dioxanu bylo z reakčního roztoku odpařeno rozpouštědlo za sníženého tlaku, pH takto získaného zbytu bylo nastaveno na hodnotu pH 1,0 přídavkem 1N kyseliny chlorovodíkové 30 za chlazení ledem. Zbytek byl potom extrahován ethylacetátem (500 ml). Získaný extrakt byl promyt 20 % vodným roztokem chloridu
9 ····
9 β
99
···· ·Ο sodného(500 ml), a sušen nad bezvodým síranem hořečnatým a zakoncentrován za sníženého tlaku pro odstranění rozpouštědla.
Získaný zbytek byl rozpuštěn v 90 % vodném methanolu (150 ml), a pH výsledného roztoku bylo nastaveno na pH 12 5 přídavkem 2N vodného roztoku hydroxidu sodného za chlazení ledem a roztok byl míchán při pokojové teplotě 1 hod. pH výsledného reakčního roztoku bylo nastaveno na hodnotu pH 7,0 přídavkem 1N kyseliny chlorovodíkové za chlazení ledem a rozpouštědlo bylo z uvedeného roztoku odpařeno za sníženého tlaku. Takto získaný io zbytek byl rozpuštěn ve vodě (300 ml), a pH roztoku bylo nastaveno na pH 2,0 přídavkem 1N kyseliny chlorovodíkové za chlazení ledem a potom byl roztok extrahován ethylacetátem (450 ml). Získaný extrakt byl promyt 10 % vodným roztokem chloridu sodného (450 ml), potom sušen nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrován za 15 sníženého tlaku pro odstranění rozpouštědla. Tím byla získána v názvu uvedená sloučenina ve formě surového produktu (10,7 g) jako žlutý olej. Ten byl použit v následujícím reakčním kroku bez čištění.
NMR(CD3OD): δ = 2,99-3,31 (2H, m, β -CH2), 4,39 (1H, m, a -CH), 7,84 (4H, dd, J=17,4, 9,0, aromatický) (2) Syntéza H-L-(O2N)PhLac-OMe
H-L-(O2N)PhLac-OH (10,7 g) byl rozpuštěn v methanolu (215 ml), a k roztoku byl přidán thionylchlorid (7,4 ml) za chlazení * ledem. Výsledná směs byla ponechána reagovat při pokojové teplotě
45 min. pH reakčního roztoku bylo nastaveno na pH 7,0 přídavkem
2N vodného roztoku hydroxidu sodného k roztoku za chlazení ledem. Rozpouštědlo bylo z roztoku odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (450 ml), roztok byl promyt dvakrát vodou (vždy 450 ml) a sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. 30 Rozpouštědlo bylo odstraněno z usušeného roztoku odpařením za sníženého tlaku, a zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu • · · · · · ♦··· • · · ě ® β • · « · · ···· · ··· · · ······ ··. · ·«·· ·· ·♦ L* ·· ··
- 92 (eluce směsí toluen-ethylacetát = 6:1, v/v), za získání v názvu uvedené sloučeniny (9,59 g; výtěžek 64,2 %, vztaženo na pnitrofenylalanin) ve formě bílých krystalů.
[<x]D = -6,79° (c 0,22, MeOH) s NMR(CDCI3): δ = 2,97 (1H, d, J=0,5,OH),
3,16 (2H, ddd, J=0,4, 0,7, 1,4, 4,9, β -CH2), 3,80 (3H, s, COOMe),
4,49 (1H, d t, J=0,5, 0,7, a -CH),
7,77 (4H, dd, J=0,8, 20,4, aromatický) io (3) Syntéza H-L-(H2N)PhLac-OMe
H-L-(O2N)PhLac-OMe (9,59 g) byl rozpuštěn v methanolu (192 ml) v atmosféře dusíku a k výslednému roztoku byl přidán 10 % Pd/uhlík (960 mg) a kyselina octová (0,2 ml). Výsledná směs byla redukována vodíkem za sníženého tlaku po dobu 5 hod. Katalyzátor 15 byl z reakčního roztoku odstraněn filtrací a potom byl získaný filtrát koncentrován za sníženého tlaku pro odstranění rozpouštědla za získání v názvu uvedené sloučeniny ve formě surového produktu (8,37
g) jako bílých krystalů. Tyto byly použity přímo v dalším reakčním kroku bez jakéhokoli čištění.
2o NMR(CDCI3): δ = 2,93 (2H, ddd, J=0,6, 0,7,1,4, 3,9, β -CH2),
3,27 (2H, b s,NH2), 3,74 (3H, s, COOMe),
4,37 (1H, dd, J=0,4, 0,6, a-CH),
6,79 (4H, dd, J=0,8, 10,0, aromatický) (4) Syntéza of H-L-(NC)PhLac-OMe
H-L-(H2N)PhLac-OMe (8,30 g) byl rozpuštěn v 1N kyselině chlorovodíkové (83 ml), a k roztoku byl po kapkách přidáván vodný roztok dusitanu sodného (3,42 g) za chlazení ledem. Výsledná směs byla ponechána reagovat 30 min pro převedení aminosloučeniny na 3o odpovídající diazoniovou sůl. pH výsledného reakčního roztoku bylo nastaveno na hodnotu pH 6,5 přídavkem 10 % vodného uhličitanu • · draselného. Vedle byla připravena suspenze chloridu mětfného (8,86 g) ve vodě (35 ml), a k suspenzi byl po kapkách přidáván vodný roztok kyanidu draselného (11,36 g) za chlazení ledem a takto získaná směs byla míchána 3 hod. K výslednému vodnému roztoku kyanidu 5 měďného byl přidán vodný roztok (při pH 6,5) diazoniové soli vytvořené výše a také ethylacetát (83 ml). Výsledná směs byla ponechána reagovat při pokojové teplotě 2 hod.
Takto získaný reakční roztok byl filtrován pro odstranění nerozpustného materiálu, a pro oddělení organické a vodné vrstvy byl io přidán ethylacetát (200 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (400 ml) a sušena nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno z usušeného roztoku odpařením za sníženého tlaku, a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí toluen-ethylacetát = 3:1, v/v), za získání v názvu uvedené sloučeniny 15 (4,53 g; 50,0 %) jako žlutého oleje.
NMR(CDCI3): δ = 2,91 (1H, d, J=0,5, OH),
3,10 (2H, ddd, J=0,4, 0,7, 1,4, 5,0, β -CH2), 3,79 (3H, s, COOlVIe),
4.47 (1H, d t, J=0,7, 0,5, a-CH),
7.47 (4H, dd, J=0,8, 6,6, aromatický) (5) Syntéza of H-L-(NH2CO)PhLac-OMe
H-L-(NC)PhLac-OMe (4,25 g) byl rozpuštěn v methanolu (42,5 ml), a k roztoku byl přidán 30 % vodný roztok peroxidu vodíku (7,05 ml) a triethylamin (4,33 ml) za chlazení ledem. Výsledná směs 25 byla míchána za chlazení ledem 2 hod. Potom byly přidány další dvě dávky (vždy 4,7 ml) 30 % vodného roztoku peroxidu vodíku v intervalu 3 hod, a reakce byla ponechána probíhat 18 hod. pH výsledného reakčního roztoku bylo nastaveno na hodnotu pH 6,9 přídavkem 1N kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo bylo ze směsi odstraněno 3o odpařením za sníženého tlaku. V názvu uvedená sloučenina byla • · · ·
- 94 získána jako surový produkt ve formě bílých krystalů. Byla použita v dalším reakčním kroku bez jakéhokoli čištění.
NMR(CDCI3): δ = 3,04 (2H, ddd, J=0,5, 0,8, 1,4, 4,3, β -CH2),
3,69 (3H, s, COOMe), 4,40 (1H, dd, J=0,5, 0,8, a -CH),
7,56 (4H, dd, J=0,8, 12,4, aromatický) (6) Syntéza H-L-(NH2CO)PhLac-OH
H-L-(NH2CO)PhLac-OMe (4,63 g) byl rozpuštěn v směsi acetonu (93 ml) a vody (46 ml), a k výslednému roztoku byl přidán 1N vodný io roztok hydroxidu sodného (31 ml) za chlazení ledem. Reakce byla ponechána probíhat za chlazení ledem 15 hod. Výsledný reakční roztok byl upraven 1N kyselinou chlorovodíkovou na pH 7 a rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku. Byla získána v názvu uvedená sloučenina ve formě surového produktu jako 15 bílé krystaly. Ta byla použita v dalším reakčním kroku bez čištění.
(7) Syntéza H-L-(NH2CO)PhLac-OBn
H-L-(NH2CO)PhLac-OH (4,34 g) byl rozpuštěn v DMSO (90 ml), a k roztoku byl přidán benzylbromid (4,9 ml) a uhličitan draselný (8,6 2o g). Reakce byla ponechána probíhat při 40 °C 3 hod. Potom byl přidán benzylbromid (2,5 ml) a uhličitan draselný (4,3 g) a reakce dále probíhala při 40 °C 1 hod.
Po přídavku ethylacetátu (400 ml) k takto získané reakční směsi, ' byl roztok promyt vodou (400 ml) a sušen nad bezvodým síranem 25 hořečnatým. Rozpouštědlo bylo z roztoku odstraněno odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform-methanol = 20 : 1, v/v), za získání v názvu uvedené sloučeniny (6,26 g; 99 % výtěžek vztaženo na H-L(NC)PhLac-OMe) jako bílé krystaly.
[a]D =-19,1° (c = 0,21, MeOH)
-95NMR(CD3OD): δ = 3,04 (2H, ddd, J=0,5, 0,7, 1,4, 2, β -CH2),
4,44 (1H, dd, J=0,6, 0,8, a -CH), 5,11 (2H, s, C00CH2 Ph),
7,25-7,33 (7H, m, aromatický), 7,74 (2H, d, J=0,8, aromatický) (8) Syntéza Boc-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn
H-(NH2CO)PhLac-OBn (490 mg) byl rozpuštěn v THF (12,3 ml), a k roztoku byl přidán Boc-MeLeu-OH (442 mg) a trifenylfosfin (515 mg). Potom byl po kapkách přidán k výsledné směsi DEAD (0,31 ml) a reakce byla ponechána probíhat při pokojové teplotě 1 hod. io Rozpouštědlo bylo odstraněno ze získaného reakčního roztoku odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (50 ml). Získaný roztok byl postupně promyt vodou, 5 % vodným roztokem hydrogensíranu draselného, 7 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 20 % vodným roztokem chloridu 15 sodného (vždy 50 ml) a potom sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform-ethylacetát = 5:1, v/v), za získání v názvu uvedené sloučeniny (594 mg; 68,8 %) ve formě bílých krystalů.
NMR(CD3OD): δ = 0,89 (6H, m, δ = CH3(MeLeu)),
1,41, 1,48 (9H, 2s, Boc), 1,48-1,57 (2H, m, β -CH2 (MeLeu)),
2,59 (3H, s, NMe(MeLeu)), 3,19-3,26 (2H, m, β -CH2(PhLac)), 4,08-4,18 (1H, m, a -CH(MeLeu)), 5,11 (2H, m, COOCHcPh).
5,34 (1H, m, a -CH(PhLac)), 7,25-7,36 (7H, m, aromatický),
7,79 (2H, d, J=0,7, aromatický) (9) Syntéza H-MeLeu-(NH2C0)PhLac-0Bn
Boc-MeLeu-(NH2CO)Phl_ac-OBn (535 mg) byl rozpuštěn v chladné kyselině trifluoroctové (5,35 ml), a získaný roztok byl míchán 30 za chlazení ledem 3 hod. Rozpouštědlo bylo z reakčního roztoku odstraněno odpařením za sníženého tlaku. Zbytkové množství kyseliny
-96 trifluoroctové bylo potom odstraněno azeotropní destilací s toluenem. Takto získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (50 ml). Získaný roztok byl postupně promyt 7 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 20 % vodným roztokem chloridu sodného (vždy 50 mi) 5 a sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno z usušeného roztoku odpařením za sníženého tlaku, za získání v názvu uvedené sloučeniny ve formě surového produktu (387 mg; 89,8 %) ve formě oleje. Ten byl použit v dalším réakčním kroku bez čištění.
io NMR(CD3OD): δ = 0,74 (6H, s X 2, 6H, δ -CH3(MeLeu)),
1,33 (2H, m, β -CH2(Mel_eu)), 2,14 (3H, s, NMe), 3,12-3,20 (2H,m, β -CH2(PhLac)), 3,30-3,67 (1H, m,1H, a -CH (MeLeu)),
5,16(2H, s, COOCHgPh), 5,37 (1H, dd, J=0,4, 1,0, a -CH(PhLac)), 7,29-7,35 (7H, m, aromatický), 7,82 (2H, d, J=0,8, aromatický) (10) Syntéza Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn
Boc-MeLeu-Lac-OH (2,64 g) byl rozpuštěn v methylenchloridu (53 ml), a k roztoku byl přidán Η-MeLeu (NH2C0)PhLac-0Bn (3,42 g). Do výsledné směsi byl přidán za chlazení ledem diizopropylethylamin 20 (3,6 ml) a chlorid kyseliny N,N-bis(2-oxo-3-oxazolydinyl)fosfinové (BOP-CI) (2,65 g). Takto získaná směs reagovala za chlazení ledem 24 hod. Rozpouštědlo bylo z reakčního roztoku odstraněno odpařením a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (200 ml). Získaný roztok byl postupně promyt 5 % vodným roztokem hydrogensíranu draselného 25 (200 ml) a 20 % vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), a rozpouštědlo bylo odpařeno z roztoku za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform-methanol = 30 :1, v/v), za získání v názvu uvedené sloučeniny (55,18 g; 89 1 %) jako bílého prášku.
[a]D=-28,7° (c = 0,21, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,83-0,93 (12H, m, δ -CH3(MeLeu)),
-970,83-1,47 (12H, m, Boc, β -CH3(Lac)),
1,60-1,77 (4H, m, β -CH2(MeLeu)),
2,82, 2,85 (vždy 3H, vždy s, NMe),
3,20 (d, 2H, J=0,6, β -CH2(PhLac)), s 4,30-5,37 (m, 6H, a -CH (MeLeu,Lac,PhLac), C00CH7Ph\ 7,18-7,38 (7H, m, aromatický), 7,72 (2H, d, J=0,8, aromatický) (11) Syntéza H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn (3,1 g) byl io rozpuštěn v methylenchloridu (15,5 ml), a k roztoku byla přidána ledová kyselina trifluoroctová (9,3 ml). Reakce probíhala při pokojové teplotě 30 min. Rozpouštědlo a kyselina trifluoroctová (THF) byly odpařeny z reakčního roztoku za sníženého tlaku, a TFA zbylá v roztoku byla odstraněna azeotropní destilací s toluenem. Takto 15 získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (200 ml), a roztok byl promyt postupně 7 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 20 % vodným roztokem chloridu sodného (vždy 200 ml) a byl sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno z usušeného roztoku odpařením za sníženého tlaku, za získání v 2o názvu uvedené sloučeniny ve formě surového produktu (2,62 g;
97,9 %) ve formě oleje. Ten byl použit v dalším reakčním kroku bez čištění.
(12) Syntéza Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-LacMeLeu- _ (NH2CO)PhLac-OBn
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-OH (1,07 g) a H-MeLeu-LacMeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn (1,06 g) byly rozpuštěny v methylenchloridu (20 ml), a k roztoku byl přidán za chlazení ledem diizopropylethylamin (0,6 ml) a BOP-CI (0,52 g). Reakce byla 3o ponechána probíhat za chlazení ledem 2 hod. Rozpouštědlo bylo ze získaného reakčního roztoku odstraněno za sníženého tlaku, a zbytek
- 98 byl rozpuštěn v ethylacetátu (100 ml). Získaný roztok byl promyt 20 % vodným roztokem chloridu sodného (100 ml) a sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno z usušeného roztoku odpařením za sníženého tlaku, a získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (eluce směsí chloroform-methanol = 40 : 1, v/v), za získání v názvu uvedené sloučeniny (1,68 g; 82,2 %) jako bílého prášku.
[a)D=-39,5° (c = 0,11, MeOH) NMR(CDCI3): δ = 0,78-0,97 (24H, m, δ -CH3 (MeLeu)), io 1,43 (9H, s, 9H, Boc), 1,14-1,73 (8H, m, β -CH2(MeLeu)),
2,68, 2,79, 2,83, 2,88 (vždy s, vždy 3H, NMe),
2.76- 3,74 (4H, m, β -CH2(PhLac)),
4.76- 5,60 (10H, m, a -CH (MeLeu,Lac,PhLac), COOCH2Ph),
7,21-7,76 (14H, m, aromatický) (13) Syntéza H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu(NH2CO)PhLac-OBn
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)
PhLac-OBn (1,6 g) byl rozpuštěn v methylenchloridu (8,0 ml), a k roztoku byla přidána za chlazení ledem kyselina trifluoroctová (4,8 ml). Reakce dále probíhala při pokojové teplotě 30 min. Rozpouštědlo a TFA byly odpařeny z reakčního roztoku za sníženého tlaku. Zbylá TFA v reakčním roztoku byla dále odstraněna azeotropní destilací s toluenem. Získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu * 25 (150 ml), a roztok byl postupně promyt 7 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 20 % vodným roztokem chloridu sodného (vždy 150 ml) a byl sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno z usušeného roztoku odpařením za sníženého tlaku, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako surového produktu (1,59 g; 100 %) ve formě oleje. Ten byl použit bez čištění v dalším reakčním kroku.
·· > 4« »4
4 * * * 4 * » • 4 · · · · ·· · * ·»·♦·» ··« * 4 • · 4 4 · · ·
4'4 4 4'4' «'·
- 99 NMR(CDCI3): δ = 0,80-0,98 (24H, m, δ = CH3 (MeLeu)),
1,34-1,53 (6H, s, CH3(Lac)), 1,14-2,05 (8H, m, p-CH2(MeLeu)),
2,41, 2,73, 2,87, 2,95 (vždy 4H, vždy s, NMe),
2,61-3,34 (4H, m, β -CH2(PhLac)), s 5,05-5,47 (10H, m, a -CH(MeLeu,Lac,PhLac), COOCH2Ph),
7,22-7,38 (12H, m, aromatický), 7,73 (2H, d, J=0,8, aromatický)
Ir (14) Syntéza H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu(NH2CO)PhLac-OH io H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLacOBn (1,46 g) byl rozpuštěn v methanolu (30 ml), a k roztoku byl přidán 10 % Pd-aktivovaný uhlík (146 mg) a kyselina octová (0,1 ml) v atmosféře dusíku. Výsledná směs byla za atmosférického tlaku podrobena redukci po dobu 1 hod. Katalyzátor byl z roztoku odstraněn filtrací a roztok byl pak koncentrován za sníženého tlaku pro odstranění rozpouštědla za získání v názvu uvedené sloučeniny (1,25 g; 93,0 % ) ve formě oleje. Ten byl použit v dalším reakčním kroku bez čištění.
NMR(CDCI3): δ = 0,86-1,02 (27H, m, β -CH3(Lac), δ -CH3 (MeLeu),
2o 1,29-1,72 (11H, m, β -CH3(Lac), β -CH2(MeLeu)),
2,40-2,52 (3H, NMe), 2,77-3,21 (13H, m, NMe, β -CH2(PhLac)), ť 5,02-5,51 (8H, m, a -CH(MeLeu,LacPhLac)),
7,21-7,78 (9H, m, aromatický) $
♦ (15) Syntéza cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-phLac-MeLeu-LacMeLeu(NH2CO)-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-242)
H-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO) PhLac-OH (1,24 g) byl rozpuštěn v THF (174 ml), a k roztoku byl přidán 1-hydroxy-benztriazol (0,83 g) a N-methylmorfolin (0,54 ml) za
3o míchání. K výsledné směsi byla přidána směs chloridu lithného (0,52 g), chloridu sodného (0,72 g), chloridu draselného (0,92 g), = ·-·«: = --^- = ·♦ ···* «4 ♦ ♦♦ ♦♦ ♦ · · · · · 9 9 9 9 • « « * 9 9 9 9 9 9
9 ·' ♦ 9 9'99 9 9 99 9 9 · ···«··> · 9 9
9· 9 9 ·♦ * ·· ·♦
-100chloridu česného (2,07 g), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimid hydrochloridu (2,35 g), THF (1120 ml) a DMF (320 mi). Takto získaná směs byla pro uskutečnění reakce míchána při pokojové teplotě 18 hod.
Rozpouštědlo bylo ze získaného reakčního roztoku odstraněné odpařením za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (120 ml). Získaný roztok byl promyt postupně 5 % vodným roztokem hydrogenslranu sodného, 7 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 5 % vodným roztokem chloridu sodného (vždy 120 ml) a byl sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo z usušeného roztoku odstraněno za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce ethylacetátem), za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,77 g; 63,3 %) jako bílého prášku.
[a]D=-78,4° (c = 0,14, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,69-1,04 (27H, m, β -CH3 (Lac), δ -CH3(MeLeu)),
1,23-1,41 (3H, m, CH3(Lac)), 1,44-1,84 (8H, m, β -CH2(MeLeu)),
2,62-3,08 (12H, m, NMe), 3,10-3,24 (4H, m, β -CH2(PhLac)),
4,45-5,79 (8H, m, a -CH(MeLeu,Lac,PhLac)),
7,25-7,34 (7H, m, aromatický), 7,79 (2H, d, J=0,8, aromatický)
Příklad 46 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac]2 (kód sloučeniny No. F1022247) (1) Syntéza Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OH
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn (1,8 g) byl rozpuštěn v methanolu (36 ml), a k roztoku byl přidán 10 % Pdaktivovaný uhlík (1,18 g) a kyselina octová (0,1 ml) v atmosféře dusíku. Výsledná směs byla podrobena redukci vodíkem za atmosférického tlaku 2,5 hod. Katalyzátor byl z výsledného reakčního roztoku odstraněn filtrací a reakční směs byla koncentrována za sníženého tlaku, pro odstranění rozpouštědla za získání v názvu
| ·· | ·«·♦ | • · | · | ||||
| e | e | 9 9 | s | 9 | |||
| • | • | • · | • · | • · | • · | ||
| • | ♦ · | • · | ···♦ | • ··♦ | • | • | |
| • | ♦ · | « · | • | • | • | ||
| ··· | • | ·· | ·· | • | • · | • · |
- 101 uvedené sloučeniny ve formě surového produktu (1,53 g; 99,1 %) ve formě oleje.
Ten byl použit v dalším reakčním kroku bez čištění.
(2) Syntéza Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeu LacMeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn
Boc-JVIeLeu-Lac-IVIeLeu-(NH2CO)PhLac-OH (1,56 g) a MeLeuLac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-OBn (1,53 g) byly rozpuštěny v methylenchloridu (31 ml), a k roztoku byl přidán za chlazení ledem io diizopropylethylamin (0,85 ml) a BOP-CI (0,96 g). Reakce byla prováděna ve vzniklé směsi 6 hod za chlazení ledem.
Rozpouštědlo bylo z výsledného roztoku odstraněno odpařením za sníženého tlaku, a zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (200 ml). Získaný roztok byl postupně promyt 5 % vodným roztokem 15 hydrogensíranu draselného a 7 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 20 % vodným roztokem chloridu sodného (vždy 200 ml) a byl sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno z usušeného roztoku odpařením za sníženého tlaku.
Takto získaný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagélu (eluce směsí chloroform-methanol = 30 : 1, v/v), za získání v názvu uvedené sloučeniny (1,92 g; 63,1 %) jako bílého prášku.
[a]D= -37,9° (c = 0,10, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,70-0,85 (24H, m, β -CH3(Lac), δ -CH3(MeLeu)),
1,18-1,86 (11H, m, β-ΟΗ3(Ι_3θ), β -CH2(MeLeu)),
2,68-3,15 (16H, m, NMe, β -CH2(PhLac)),
5,03-5,32 (10H, m, α -CH(MeLeu, Lac, PhLac), COOCH2),
7,13-7,70 (13H, m, aromatický)
4 4 4 44 44 · ·· 4 4 ♦ 4 4 · 4 · «444 e e e e t · 9« ee • 4 · 4 4 4 4·· · ···' · 4
44 44 4 4«4 «··* 44 44 4 ·· 44
- 102 - (3) Syntéza H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeuLac-IVIeLeu(NH2CO)-PhLac-OBn
Boc-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-IVIeLeu-Lac-MeLeu (NH2CO) PhLac-OBn (1,8 g) byl rozpuštěn v methylenchloridu (9 ml), a 5 k roztoku byla přidána ledová TFA (5,4 ml). Výsledná směs byla ponechána reagovat při pokojové teplotě 1 hod. Získaný reakční roztok byl zahřát tak, že rozpouštědlo a kyselina trifluoroctová byly odpařeny ža sníženého tlaku. Zbytková kyselina trifluoroctová byla odstraněna azeotropní destilací s toluenem. Získaný zbytek byl io rozpuštěn v ethylacetátu (200 ml) a získaný roztok byl postupně promyt 7 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 20 % vodným roztokem chloridu sodného (vždy 200 ml) a byl sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno z usušeného roztoku odpařením za sníženého tlaku, za získání v názvu 15 uvedené sloučeniny ve formě surového produktu (1,64 g; 99 %) ve formě oleje. Ten byl použit v dalším reakčním kroku bez čištění.
(4) Syntéza H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeuLac-MeLeu(NH2CO)PhLac-OH
H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-Mel_eu-Lac-MeLeu (NH2CO) PhLac-OBn (1,63 g) byl rozpuštěn v methanolu (33 ml), a k roztoku byl přidán v atmosféře dusíku 10 % Pd-aktivovaný uhlík (163 mg) a kyselina octová (0,2 ml).Výsledná směs byla podrobena redukci vodíkem za atmosférického tlaku po dobu 2,5 hod. Z výsledného 25 roztoku byl odstraněn katalyzátor filtrací a rozpouštědlo bylo z roztoku odstraněno za sníženého tlaku, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako surového produktu (1,44 g; 95,9%) ve formě oleje. Ten byl použit bez dalšího čištění v dalším reakčním kroku.
3o (5) Syntéza cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF 1022-247)
- 103 H-MeLeu-Lac-MeLeu-(NH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu(NH2CO) PhLac-OH (44 g) byl rozpuštěn v THF (202 ml), a k roztoku byla přidána směs 1-hydroxybenztriazolu (0,92 g) a N-methylmorfolinu (0,6 ml). Výsledná směs byla míchána. K uvedené směsi byla potom 5 přidána směs chloridu lithného (0,58 g), chloridu sodného (0,80 g), chloridu draselného (1,02g), chloridu česného (2,30 g), 1-(3dimethylaminopropyl)-3-ethyl -karbodiimid hydrochloridu (2,62 g), THF (1,31 ml) a-DMF (375 ml), hod.
Výsledný reakční roztok byl koncentrován za sníženého tlaku io pro odstranění rozpouštědla z reakčního roztoku. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (150 ml), a získaný roztok byl postupně promyt 5 % vodným roztokem hydrogensíranu sodného, 7 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 20 % vodným roztokem chloridu sodného (vždy 150 ml) a byl sušen nad bezvodým síranem 15 hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno z usušeného roztoku odpařením za sníženého tlaku. Takto získaný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform-methanol = 10:1, v/v), za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,93 g; 65,4 %) jako bílého prášku.
[a]D= -75,4° (c = 0,11, MeOH)
NMR(CDCI3): δ =0,56-1,04 (27H, m, β -CH3 Lac), δ -CH3(MeLeu)),
1,41(3H, m, β -CH3(Lac)), 1,25-1,80 (8H, m, β -CH2(MeLeu)),
2,79, 2,82, 2,86, 3,07 (12H, vždy s, NMe),
3,12-3,27 (4H, m, β -CH2(PhLac)),
4,45-5,71 (8H, m, a -CH(MeLeu,Lac,PhLac)),
5,91, 6,31 (vždy 1H, vždy bs, CONH2)),
7,30-7,81 (8H, m, aromatický) ·· 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9 9 « · 9 9 9 9 9 9 99
9-9 9 9 9 99-9 9. 99 9 9 9
9 9 9 9 · 999
9999 99 99 9 99 99
-104Příklad 47
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac]2 (kód sloučeniny No. PF1022030) a cyklo[MeLeuLac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-031) (1) Látka PF1022 (4,0 g) a kyselina orthoperjodistá (9,15 g) byly vloženy do směsi chloridu uhličitého (8 ml), acetonitrilu (8 ml) a vody (12 ml), která byla potom míchána a do které byl za míchání přidán nhydrát chloridu ruthenitého (11,4 mg). Výsledná směs byla dále míchána při pokojové teplotě 2 hod, byla přidána kyselina io orthoperjodistá (9,10 g) a po míchání další 2,5 hod byla opět přidána kyselina orthoperjodistá(9,12 g). Výsledná směs byla dále míchána při pokojové teplotě přes noc. K získanému roztoku byl přidán diethylether (5 ml) za chlazení ledem a získaná směs byla míchána 50 min. Ke směsi byl přidán chloroform (30 ml) a voda (30 ml) pro 15 oddělení organické a vodné vrstvy. Organická vrstva byla oddělena.
Vodná vrstva byla znovu extrahována chloroformem (30 ml). Chloroformový extrakt byl spojen s organickou vrstvou oddělenou výše a směs byla sušena nad bezvodým síranem sodným. Usušený roztok byl koncentrován za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn 2o chromatografií na silikagelu (eluce směsí chloroform-methanol = 20 : 1 — 8 : 1), za získání směsi v názvu uvedených sloučenin (2,85 g).
(2) Látka PF1022-045 (0,95 g), která je sloučeninou z následujícího příkladu 48 byla rozpuštěna v methylenchloridu (3 ml), a 25 k roztoku bylo přidáno malé množství vody a kyseliny trifluoroctové (3 ml). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 3,5 hod. Získaný reakční roztok byl koncentrován za sníženého tlaku, a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí Chloroform- ethylacetát = 10 : 1 a potom směsí chloroform - methanol 3o = 10 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (PF 1022-030)(617 mg) jako bílého prášku.
• 44.
| 4 · · · · | 4 | • · | • | • |
| .· · · · | • · | • · | • 4 | |
| 4- · í· · · | ···· | 4 ··· | • | • |
| • · · · · | • | • | ě | • |
| •4 ♦· ·· | • | • · | • · |
- 105 -
Na druhé straně byla látka PF1022-046 (5,11 g), která je sloučeninou uvedenou v následujícím příkladu 48, rozpuštěna v methanolu (100 mi), a k roztoku byl přidán 10 % Pd/uhlík (248 mg). Výsledná směs byla míchána v atmosféře vodíku 24 hod. Katalyzátor 5 byl odstraněn ze získané směsi filtrací a získaný filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku. Vzniklý zbytek byl čištěn chromatografií na koloně siiikagelu (eluce směsí chloroform-methanol = 50 : 1 ~J0 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (PF1022031) (4,08 g) jako bílého prášku.
iq Látka PF 1022-030:
MS(FAB): 885(M)
Látka PF1022-031 [a]D= -70,0° (c = 0 ,11, MeOH ) 1H-NMR(CDCI3): δ = 0,78-1,10 (27H, m), 1,12-1,92 (15H, m), is 2,3-3,3 (18H, m), 4,44-4,76 (1H, m), 5,02-5,96 (7H, m),
7,2-7,36 (5H, m)
MS(FAB+) 917(M+)
Příklad 48
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C6H5)2CHOCO)Lac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-045) a cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((C6H5)2CHOCO)Lac MeLeuLac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-046)
Směs (2,85 g) v názvu uvedených sloučenin popsaných v příkladu 47 (1) byla rozpuštěna v ethylacetátu (30 ml), a k tomuto 25 roztoku byl po kapkách přidáván roztok difenyldiazomethanu (1,52 g) v ethylacetátu (15 ml) v průběhu 45 min. Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc a potom byla přidána kyselina octová (1,0 ml), a směs byla míchána dalších 6 hod. Získaný reakční roztok byl postupně promyt vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu 30 sodného (50 ml), a 10 % vodným roztokem hydrogensíranu sodného
(50 ml) a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Vysušený roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí ethylacetát-n-hexan 5 = 1 : 3 ~ 1 : 2), za získání obou v názvu uvedených sloučenin (1,64 g, popřípadě 0,23 g) jako bílých prášků.
Látka PF1022-045 [a]0= -56,4° (c = 0,11, MeOH) 1H-NMR(CD3OD, s přídavkem KSCN): 5=0,74-1,0 (24H, m), io 1,22-2,0 (18H, m), 2,86 (6H, s), 3,09 (6H, s), 2,86-3,20 (4H, m),
5,25-5,77 (8H, m), 6,94 (2H, s), 7,23-7,45 (20H, m)
MS(FD): 1217 (M+1)
Látka PF1022-046 [a]D= -74,1° (c = 0,11, MeOH) 1H-NMR(CDCI3): 5 = 0,7-1,1 (27H, m), 1,2-2,0 (15H, m),
2,68-3,26 (16H, m), 4,36-4,52 (1H, m), 4,96-5,94 (7H, m),
6,81-6,90 (1H, m), 7,16-7,40 (15H, m)
MS(FD): 1082 (M)
Příklad 49
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac] a cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuCH3CO) PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-049 a kód sloučeniny No. PF1022-048) ..... ......
Do ledového acetylchloridu (3,5 ml) byl přidán chlorid hlinitý (5,02 g) v atmosféře dusíku a k výslednému roztoku byl potom po kapkách přidáván za důkladného míchání roztok látky PF1022 (2,0 g) v acetylchloridu (5 ml). Výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 30 min. Získaný reakční roztok byl ochlazen na pokojovou
3o teplotu a pevný materiál vysrážený v roztoku byl rozpuštěn v • · · · · · · · · · ''β r, ««se 9 c ;s • ·· » »···*· · · * « « ······ · · · ···· ·· ·· · 99 99
-107ethylacetátu (10 ml). Získaná úplná směs byla dále zředěna ethylacetátem (100 ml), postupně promyta studenou vodou (80 ml) obsahující koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou (2 ml), vodou (80 ml), vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného 5 (50 ml, dvakrát) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml) a byla sušena nad bezvodým síranem sodným. Vysušený roztok byl koncentrován za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí ethylacetát-hexan = : 1) a potom preparativní HPLC s reverzní fází s použitím ODS io (eluce 75 % ~70 % vodným acetonitrilem obsahujícím 0,05 % TFA).
Obě v názvu uvedené sloučeniny (PF1022-049: 200 mg; a PF1022048: 190 mg) byly získány jako bílý prášek. Dále bylo získáno 808 mg látky PF1022
Látka PF1022-048 1H-NMR(CDCI3): δ= 0,7-1,08 (27H, m), 1,18-1,82 (15H, m),
2,56-3,28 (19H, m), 4,46 (1H, m), 5,0-5,76(7H, m),
7,16-7,46 (7H, m), 7,8-7,92 (2H, m)
Látka PF1022-049 1H-NMR(CDCI3): δ=0,7-1,1 (27H, m), 1,16-2,02 (15H, m),
2,56-3,28 (22H, m), 4,47 (1H, m), 5,0-5,72 (7H, m),
7,2-7,5 (4H, m), 7,3-7,95 (4H, m)
Příklad 50
0γΚΙο[ΜβΕβυ-ί3θ-ΐνΐβίβυ-(ΒΓ0Η20Ο)ΡΐΊί3θ-Μβίβα-ύ3θ-ΜβΕβυ-ΡΙ·νί30]^
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac] (101 mg), získaný v příkladu 49 výše, byl rozpuštěn v chloroformu (10 ml), a k roztoku byl po kapkách přidán 1,56 M roztok bromu v chloroformu (0,07 ml) a 48 % kyselina bromovodíková (1 kapka). Výsledná směs byla míchána při 25 °C 3,5 hod. Získaný 30 reakční roztok byl zakoncentrován a zbytek byl čištěn chromatografií ·· «·4· • · · · · · ’ · e''· · ····»· ·· « ·· ··
-108na koloně silikagelu (eluce směsí ethylacetát - hexan = 1:1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (88,1 mg).
1H-NMR(CDCI3): δ = 0,7-1,1(27H, m), 1,2-1,8 (15H, m),
2,68-3,30 (16H, m), 4,40 (2H, s), 4,46 (1H, ml, 5,0-5,74 (7H, m), s 7,14-7,44 (7H, m), 7,84-7,97 (2H, m)
Příklad 51
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac] io Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac] (88,1 mg) byl rozpuštěn v acetonu (8 ml), a k roztoku byl přidán pufrovaný roztok 0,7 M kyselina mravenčí - mravenčan sodný (pH 4,2) (2 ml). Výsledná směs byla míchána při 60 °C 90 min. Reakční roztok byl ponechán ochladit na pokojovou teplotu a potom 15 byl zředěn ethylacetátem (50 ml), a potom následovalo praní postupně % roztokem hydrogensíranu draselného (30 ml), nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml) a sušen nad bezvodým síranem sodným. Usušený roztok byl koncentrován za sníženého 20 tlaku, za získání v názvu uvedené sloučeniny (82,5 mg). Ta byla použita bez čištění v dalším reakčním kroku.
1H-NMR(CDCI3): δ = 0,7-1,06 (27H, m), 1,2-1,8 (15H, m),
2,68-3,30 (16H, m), 4,46 (1H, m), 5,40 (2H, s), 5,0-5,72 (7H, m),
7,16-7,44 (7H, m), 7,75-7,90 (2H, m), 8,28 (1H, s)
Příklad 52
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac]
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac3o MeLeu-PhLac] (82,5 mg) byl rozpuštěn v methanolu (9,5 ml) a k ·· *··· roztoku byla přidána 2N HCI (0,5 ml). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Výsledný reakčni roztok byl koncentrován za sníženého tlaku, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (83,1 mg). Ta byla použita bez čištění v dalším reakčním kroku.
1H-NMR(CDCI3): δ = 0,7-1,06 (27H, m), 1,15-1,8 (15H, m),
2,65-3,30 (16H, m), 4,46 (1H, m), 4,84 (2H, s), 5,0-5,74 (7H, m),
7,1-7,45 (7H, m), 7,75-7,90 (2H, m)
Příklad 53 io Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-241)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac] byl rozpuštěn v THF (5 ml), a k roztoku byl přidán jodistan sodný (174 mg) a voda (1 kapka). Výsledná směs byla míchána při 15 pokojové teplotě 7 hod. Získaný reakčni roztok byl zředěn ethylacetátem (50 ml), a promyt vodným 10 % roztokem chloridu sodného (30 ml) obsahujícím 2N kyselinu chlorovodíkovou (2 ml) a byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Vysušený roztok byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na 20 koloně silikagelu (eluce směsí chloroform - methanol = 50 : 1 - 50 :
2), za získání v názvu uvedené sloučeniny (71,1 mg) jako bílého prášku.
1H-NMR(CDCI3): δ = 0,7-1,1 (27H, m), 1,17-1,82 (15H, m),
2,68-3,32 (16H, m), 4,48 (1H, m), 5,0-5,73 (7H, m),
7,12-7,40 (7H, m), 7,95-8,07 (2H, m)
MS(SIMS): 993 (M+1)
Příklad 54
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-244) ·· ·«·· «« · · · · 9 9 9 9 • β 9 9 9 9 9 9 99 · 9 · 9 9999 9 999 9 · « 9 · ♦ · · · ♦
999999 9 9 · · < · ·
-110Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac) (121 mg) byl rozpuštěn v methylenchloridu (4 ml) v atmosféře dusíku a k výslednému roztoku byl přidán triethylamin (40 μΙ) a ethylchlorkarbonát (13 μΙ) při -15 °C. Výsledná směs byla míchána 5 10 min, a potom byl přidán morfolin (12 μΙ). Teplota získané směsi byla pomalu zvyšována až na pokojovou teplotu a směs byla míchána dalších 30 min. Potom byl přidán 10 % vodný roztok hydrogensíranu draselného. (10 ml) a směs byla extrahována chloroformem (15 ml). Zbylá vodná fáze byla opět extrahována chloroformem (10 ml). io Organické vrstvy (chloroformové extrakty) byly spojeny a sušeny nad bezvodým síranem sodným. Organický roztok byl koncentrován za sníženého tlaku, a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform - methanol = 80 : 1 - 20 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (75. 8 mg) jako bílého prášku.
[a]D = -83,2° (c = 0,03, MeOH) 1H-NMR(CDCI3) δ = 0,73-1,06 (27H, m),. 1,10-1,85 (15H, m), 2,65-3,24 (16H, m), 3,27-4,0 (8H, bs), 4,47 (1H, m), 5,0-5,72 (7H, m), 7,16-7,40 (9H, m)
MS(SIMS): 1062 (M+1)
Příklad 55
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-243)
CyklofMeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-__________
PhLac] (tedy látka PF1022-241) (150 mg), získaný v příkladu 53, byl rozpuštěn v THF (3 ml), a k roztoku byl za chlazení ledem přidán DCC (46,7 mg), HOBt (26,5 mg), triethylamin (0,046 ml) a dimethylamin hydrochlorid (14,8 mg). Výsledná směs byla míchána pro uskutečnění reakce 2 hod. Potom byl opět přidán DCC, HOBt, triethylamin a 30 dimethylaminhydrochlorid ve stejných množstvích jako výše. Získaná směs byla ponechána reagovat další 3,5 hod a potom byl znovu přidán ·· ···· • · ·· · ·· ·· * 9 · e e β « • · · · · · · · ·· • 9 9 9 9 9999 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 · ·· 99
-111DČC, HOBt, triethylamin a dimethylaminhydrochlorid ve stejných množstvích jako výše. Reakce dále pokračovala ještě 15 hod.
Získaný reakční roztok byl filtrován pro odstranění nerozpustných materiálů. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku 5 pro odstranění rozpouštědla. Získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (20 ml) a roztok byl postupně promyt 5 % vodným roztokem hydrogensíranu draselného, 7 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 20 % roztokem chloridu sodného (vždy 20 ml) a byl sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo io bylo odstraněno z usušeného roztoku odpařením za sníženého tlaku, a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce ethylacetátem), za získání v názvu uvedené sloučeniny (117 mg,
76,6 %) jako bílého prášku.
[a]D= -87,4° (c = 0,10, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,80-1,05 (27H, m, δ -CH3(MeLeu), β -CH3(Lac)),
1,25-1,42 (3H, m, δ -CH3(Lac)),
1,48-1,68 (12H, m, δ -CH2, γ -CH(MeLeu)),
2,73-3,19(22H, m, NMe(MeLeu), Me2NCO, β -CH2(PhLac, (CH3)2NCO)PhLac),
4,48-5,68 (8H, m, a -CH), 7,24-7,39 (9H, m, aromatický)
MS(SIMS): 1020 (M+1)
Příklad 56
CykloíMeLeu-Lac-MeLeu-íí-CHahNCHaGHaOGGJPhLac-MeLeu-Lac-- 25 MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-245)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac] (tedy látka PF1022-241) (183 mg) byl rozpuštěn v THF (3,7 ml), a k roztoku byl za chlazení ledem přidán DCC (57 mg), HOBt (33 mg), triethylamin (0,031 ml) a dimethylaminoethanol (0,022 ml).
3o Výsledná směs byla míchána pro uskutečnění reakce 4 hod. Potom byl opět přidán do reakční směsi DCC (19 mg), HOBt (12 mg), triethylamin • » * · (0,013 ml) a dimethylaminoethanol (0,01 ml) a směs byla míchána dalších 18 hod. Potom byl k reakční směsi znovu přidán DCC, HOBt, triethylamin a dimethylaminoethanol ve stejných množstvích jako výše. Výsledná směs byla míchána pro uskutečnění reakce ještě 15 5 hod.
Získaný reakční roztok byl filtrován pro odstranění nerozpustných látek a získaný filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku pro odstranění rozpouštědla. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (20 ml), a roztok byl postupně promyt 5 % vodným roztokem io hydrogensíranu draselného, 7 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 20 % vodným roztokem chloridu sodného (vždy 20 ml) a byl sušen bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno z usušeného roztoku odpařením za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform - methanol = 15 : 1) za 15 získání v názvu uvedené sloučeniny (131 mg; 66,9%) jako bílého prášku.
[a]D =-89,3° (c = 0,10, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,80-1,05 (27H, m, δ -CH3(MeLeu), β -CH3(Lac)),
1.25- 1,41 (3H, m, β -CH3(Lac)),
1,42-1,75 (12H, m, β -CH2, γ -CH(MeLeu)),
2,34 (6H, s, NMe2((CH3)2NCH2CH2OCO))
2,69-2,83 (12H, m, NMe (MeLeu)),
3,01-3,20 (6H, m, β -CH2(PhLac,(CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac),CH2 ((CH3)2NCH2CH2OCO)), 4,41 (2H, t,= 05,CH2((CH3)2NCH2CH2OCO)), 25 4,47-5,68 (8H, m, a -CH(Lac)),
7.25- 7,34 (7H, m, PhLac,(CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac),
7,97 (2H, m, (CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac)
MS(FAB): 1064 (M+1) • e « β
Příklad 57
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCH2CH2OCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeuPhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-246)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu5 PhLac] (tedy látka PF1022-241) (207,5 mg) byl rozpuštěn v THF (4 ml), a k roztoku byl za chlazení ledem přidán DCC (62 mg), HOBt (35 mg), triethylamin (0,034 ml) a morfolinethanol (0,029 ml). Výsledná směs byla míchána pro uskutečnění reakce 16 hod. Potom byl k reakční směsi dále přidán DCC (21 mg), HOBt (14 mg), triethylamin iq (0,008 ml) a morfolinethanol (0,007 ml) a směs byla míchána dalších 18 hod.
Získaný reakční roztok byl filtrován pro odstranění nerozpustných materiálů a vzniklý filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku pro odstranění rozpouštědla. Zbytek byl rozpuštěn v 15 ethylacetátu (20 ml) a získaný roztok byl postupně promyt 5 % vodným roztokem hydrogensíranu draselného, 7 % vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a 20 % vodným roztokem chloridu sodného (vždy 20 ml) a byl sušen nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo odstraněno z usušeného roztoku odpařením za 20 sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform - methanol = 30 : 1), pro získání v názvu uvedené sloučeniny (115 mg; 49,8 %) jako bílého prášku.
[a]D=-105° (c = 0 ,11, MeOH)
NMR(CDCI3): δ = 0,80-1,06 (27H,m, δ -CH3(MeLeu), β -CH3(Lac)),
1,38-1,43 (3H, m, β -CH3(Lac)),
1,53-1,91 (12H, m, β -CH2, γ -CH(MeLeu)), 2,59 (4H, t, J=0,4, Mor), 2,76-2,85 (12H, m, NMe(MeLeu)),
3,03-3,38 (6H, m, β -CH2(PhLac, (CH3)2NCH2CH2OCO)PhLac), CH2(MorCthCH2OCO)), 3,73 (4H, m, J=0,4, Mor),
5,09-5,71 (8H, m, a -CH(Lac)), 7,28 (5H, m, aromatický(PhLac),
7,34, 7,99 (vždy 2H, vždy m, (MorCH2CH2OCO)PhLac),
MS(FAB): 1106 (M+1)
Příklad 58
Cyklo[MeLeu-Lac-Mel_eu-(BrCH2CO)PhLac]2
Cyklo[Mel_eu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac]2 (1,10 g) byl rozpuštěn v chloroformu (100 ml), a k roztoku byl přidán 1,56 M roztok bromu v chloroformu (1,5 ml) a 48 % kyselina bromovodíková (1 kapka). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 1 hod 40 min. Získaný reakční roztok byl promyt nasyceným vodným roztokem io hydrogenuhličitanu sodného (75 ml), a promývací vodný roztok byl extrahován chloroformem (50 ml). Takto získané organické vrstvy byly spojeny, sušeny nad bezvodým síranem sodným a koncentrovány za sníženého tlaku za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,96 g).
Příklad 59
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac]2
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BrCH2CO)PhLac]2 (0,96 g) byl rozpuštěn v acetonu (80 ml), a k roztoku byl přidán pufrovaný roztok 0,7 N kyselina mravenčí - mravenčan sodný (pH 4,2) (20 ml).
Výsledná směs byla míchána při 60 °C 75 min. Aceton byl z reakční * směsi odpařen za sníženého tlaku. Ke zbytku byl přidán 10 % vodný roztok chloridu sodného (50 ml) a 2 N kyselina chlorovodíková (2 ml). Výsledná směs byla dvakrát extrahována chloroformem (vždy 60 ml). Organické vrstvy (chloroformové extrakty) byly spojeny a sušeny nad bezvodým síranem sodným. Usušený organický roztok byl koncentrován za sníženého tlaku za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,90 g).
Příklad 60
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac]2
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HCOOCH2CO)PhLac]2 (0,90 g) byl rozpuštěn v methanolu (95 ml), a k roztoku byla potom přidána 2 N 5 vodná HCI (5 ml). Výsledná směs byla míchána při 30 °C 2 hod. Výsledný reakční roztok byl koncentrován za sníženého tlaku za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,90 g).
Příklad 61 io Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCH2CO)PhLac]2 (0,90 g) byl rozpuštěn v THF (90 ml), a k roztoku byl přidán jodistan sodný (4,15 g) a voda (10 ml). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Ze získaného reakčního roztoku byl odpařen THF a 15 ke zbytku byl přidán 10 % vodný roztok chloridu sodného (100 ml) obsahující 2N HCI (5 ml). Takto získaná směs byla dvakrát extrahována chloroformem (100 ml, 50 ml). Organické vrstvy (chloroformové extrakty) byly sušeny nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno z usušeného roztoku odpařením za 20 sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform - methanol = 50 : 1 ~ 50 : 3), za získání v názvu uvedené sloučeniny (855 mg) jako bílého prášku. 1H-NMR(CD3OD, za přídavku KSCN): δ=0,86 (6H, d, J=6,7 Hz), 0,89 (12H, d, J=6,7 Hz), 0,94 (6H, d, J=6,7Hz), 1,18-1,42 (4H, m),
1,46 (6H, d, J=6,7 Hz), 1,57 (4H, dd, J=7,0, 8,2),
1,81 (4H, dd,J=6,7, 7,9), 2,92 (6H, s), 5,06 (6H, s),
3,16 (2H, dd, J=9,0, 14,1), 3,27 (2H, dd, J=5,3, 14,1),
5,32-5,45 (6H, m), 5,62 (2H, dd, J=5,3, 9,0), 7,48 (4H, d, J=8,2 Hz), . 8,00 (4H, d, J=8,2 Hz)
3o MS(SIMS): 1060 (M+Na), 1037 (M+1)
- 116 Příklad 62
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-((CH3)2NCO)PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-248)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2 (50,2 mg), HOBt (42,0 mg), dimethylaminhydrochlorid (36,2 mg) a triethylamin (0,1 ml) byly rozpuštěny v THF (3 ml), a k roztoku byl přidán DCC (53,7 mg). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Získaná reakční směs byla zfiltrována pro odstranění nerozpustného materiálu.
io Získaný reakční roztok byl zředěn ethylacetátem (20 ml) a potom byl postupně promyt 10 % roztokem hydrogensíranu draselného (10 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (10 ml) a byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Usušený roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu 15 (eluce směsí chloroform - methanol = 50 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (52,8 mg) jako bílého prášku.
[a]D=-85,7° (c = 0,10, MeOH) 1H-NMR(CDCI3): δ = 0,76-1,08 (27H, m), 1,10-1,84 (15H, m), 2,72-3,26 (28H, m), 4,50 (1H, m), 5,03-5,70 (7H, m),
7,26-7,44 (8H, m)
MS(FD): 1091 (M+1)
Příklad 63
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(MorCO)PhLac]2 (kód sloučeniny No. 25 PF 1022-249)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2 (203 mg) byl rozpuštěn v methylenchloridu (10 ml) v atmosféře dusíku a k roztoku byl přidán triethylamin (0,14 ml) a ethylchlorkarbonát (0,05 ml) při - 10 °C. Výsledná směs byla míchána při - 10 °C 5 min. Potom byl k 30 reakční směsi přidán morfolin (0,05 ml) při stejné teplotě, směs byla pomalu ohřívána na pokojovou teplotu a míchána další 2 hod.
-117K takto získané reakční směsi byl přidán 10 % vodný roztok hydrogensíranu draselného (20 ml), a výsledná směs byla extrahována chloroformem (20 ml). Zbylá organická fáze byla opět extrahována chloroformem (20 ml), spojené chloroformové extrakty 5 byly sušeny nad bezvodým síranem sodným a usušený organický roztok byl koncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform ethylacetát = 4 : 1 ~ 1 : 1, a potom směsí chloroform - methanol = 50 : 1 ~ 20 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (120 mg) jako io bílého prášku.
[<x]d = -73,0° (c = 0,04, MeOH) 1H-NMR(CDCI3): δ = 0,74-1,04 (27H, m), 1,10-1,80 (15H, m),
2,70-3,23 (16H, m), 3,24-4,0 (16H, bs),
4,47 (1H, dd, J=5,1, 9,5Hz), 5,06 (1H, q, J=6,7Hz),
5,2-5,68 (6H, m), 7,18-7,37 (8H, m)
MS(FD): 1075 (M+1)
Příklad 64
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu(MorCH2CH2OCO)PhLac)2 (kód sloučeniny
No. PF1022-251)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)PhLac]2 (193 mg), HOBt (541 mg) a morfolinethanol (0,06 ml) byly rozpuštěny v THF (5 ml), a k výslednému roztoku byl přidán DCC (118 mg). Získaná směs byla přes noc míchána při pokojové teplotě. Získaný reakční roztok byl filtrován 25 pro odstranění nerozpustného materiálu a filtrát byl zředěn ethylacetátem (20 ml) a zředěný roztok byl postupně promyt 10 % roztokem hydrogensíranu draselného (10 ml) a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného (10 ml) a byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Usušený roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a zbytek so byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform
- methanol = 25 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (210 mg) jako bílého prášku.
(<x]o = -75,6° (c = 0,09, MeOH) 1H-NMR(CDCI3): δ = 0,70-1,08 (27H, m), 1,16-1,82 (15H, m), s 2,56 (8H, t, J=4,5Hz), 2,65-3,28 (20H, m), 3,70 (8H, t, J=4,5Hz),
4,44 (5H, m), 5,06 (1H, q, J=6,7Hz), 5,15-5,74 (6H, m),
7,32 (4H, d, J=8,2Hz), 7,96 (4H, d, J=8,2Hz) MS(FD): 1263 (M+1) io Příklad 65
Cyklo[MeLeu-(p-Mor)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac] (kód sloučeniny No. PF1022-233)
Cyklo[MeLeu-(H2N)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac-MeLeu-Lac] (1,06 g) byl rozpuštěn v DMF (5 ml), a k roztoku byl přidán 215 bromethylether (383 mg), uhličitan draselný (228 mg) a jodid sodný (124 mg). Výsledná směs byla míchána při 90 °C 5 hod pro provedení reakce. Získaný reakční roztok byl zředěn ethylacetátem (100 ml) a zředěný roztok byl dvakrát promyt vodou (vždy 100 ml) a byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno z 20 usušeného roztoku odpařením za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí ethylacetát - hexan = 1:1, v/v), za získání v názvu uvedené sloučeniny (420 mg; 37 %) jako bílého prášku.
[a]D= -75,3° (c = 0,19, CHCIs) - — —™
NMR(CDCI3): δ = 0,80-1,05 (24H, m, δ -CH3(MeLeu)),
1,24-1,86 (18H, m, β -CH3(Lac), β -CH2, γ -CH(MeLeu)),
2,64-3,49 (20H, m, N-Me, β -CH2((Mor)PhLac,PhLac), CH?NCH2 (Mor)), 3,73-3,86 (4H, m, CH,OCH2(Morn.
4,32-5,70 (8H, m, a -CH),
6,81, 7,12 (vždy 2H, vždy d, vždy J=9H z, aromatický((Mor) PhLac)),
7,27 (5H, m, aromatický(PhLac)) β β β se
Příklad 66
Cyklo[MeLeu-(o-Mor)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-(p-Mor)PhLac-MeLeuLac] (kód sloučeniny No. PF1022-280) a cyklo[MeLeu-(o-Mor) PhLac5 MeLeu-Lac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-281)
Dýmavá kyselina dusičná (100 g) byla ochlazena na - 40 °C až
- 50 °C, a potom pomalu přidána k látce PF1022 (20 g) za udržování teploty nižší než - 20 °C. Výsledná směs byla míchána při - 25 °C až
- 20 °C 1 hod pro provedení reakce. Získaný reakční roztok byl vlit do io ledové vody (1 I) a dobře míchán do vytvoření bleděžlutého prášku.
Tento prášek byl oddělen filtrací a usušen a suchý prášek byl bez dalšího čištění rozpuštěn v methanolu (400 ml). K získanému roztoku byl přidán 10 % Pd/uhlík (2 g). Výsledná směs byla podrobena katalytické redukci za atmosférického tlaku v trvání 3 hod.
Získaný reakční roztok byl zfiltrován pro odstranění katalyzátoru a výsledný filtrát byl koncentrován dosucha. Pevný zbytek byl bez dalšího čištění rozpuštěn v DMF (60 ml) a do roztoku byl přidán bromethylether (8 ml), uhličitan draselný (8,9 g) a jodid sodný (4,8 g). Výsledná směs byla míchána při 90 °C 3 hod. Získaný reakční roztok byl zředěn ethylacetátem (1 I), a dvakrát promyt vodou (vždy 1 I) a sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí ethylacetát - hexan = 2:1, v/v), následované chromatografií na koloně s použitím reverzní fáze ODS (eluce CH3CN25 H20 = 2:1, v/v), za poskytnutí obou v názvu uvedených sloučenin (310 mg a popřípadě 180 mg), jako bílých prášků.
Látka PF1022-280 [a]D = -104° (c = 0,38, CHCI3)
NMR(CDCI3): δ = 0,80-1,06 (24H, m, δ -CH3(MeLeu)),
1,22-1,81 (18H, m, β -CH3(Lac), β -CH2, γ -CH(MeLeu)), ····
2,73-3,18 (24H, m, N-Me, 3-CH2((o-Mor)PhLac,(Mor)PhLac),
CH2NCH?(Mor)). 3,80-3,87 (8H, m, CH?0CH2(Morn.
4,46-5,72 (8H, m, a -CH), 6,73-6,84 (5H, m, aromatický),
7,12-7,21 (3H, m, aromatický)
MS(SIMS): 1119 (M+1)
- 120 Látka PF1022-281 [a]D = -85,9° (c = 0,22,CHCI3)
NMR(CDCI3): δ =0,78-1,04 (24H, m, δ -CH3 (MeLeu)),
1,10-1,84 (18H, m, β -CH3(Lac), β -CH2, γ -CH(MeLeu)),
2,75-3,27 (24H, m, N-Me, β -CH2((o-Mor) PhLac, (Mor) PhLac), CH?NCH?(Mor)). 3,83(8H, bs, CH2OCH2(Morí).
4,32-6,09 (8H, m, a -CH), 7,00-7,30 (8H, m, aromatický) MS(SIMS): 1119 (M+1)
Příklad 67
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(p-t-Bu)PhLac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-051) a cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(p-tBu)PhLac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-050)
K suspenzi látky PF1022 (2,0 g) v pivaloylchloridu (10 ml) byl 20 přidán v malých dávkách chlorid hlinitý (2,13 g) za chlazení ledem. Výsledná směs byla potom ohřívána až na 80 °C po dobu 1 hod. Bezprostředně potom byl získaný reakční roztok ponechán ochladit na pokojovou teplotu během 30 min. V roztoku vytvořený pevný materiál byl oddělen a rozpuštěn v ethylacetátu (4 ml). Výsledný roztok byl 25 zředěn ethylacetátem (100 ml) a zředěný roztok byl postupně promyt studenou vodou (50 ml) obsahující koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou (2 ml), vodou (50 ml), vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a byl sušen nad bezvodým síranem sodným.
usušený roztok byl koncentrován za sníženého tlaku a výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí ethylacetát ·· · · · · • · ···« «··« • · ···· ♦ · · · • · ·· ······ « · · 9 · ·*···· ··· ······ ·· · · · · ·
-121- hexan = 1 : 5 ~ 1 : 1), za získání obou v názvu uvedených sloučenin, látky PF1022-050 (229 mg) a látky PF1022-051 (400 mg), jako bílých prášků. Dále byla získána látka PF1022 (460 mg).
Látka PF1022-050 s 1H-NMR(CDCI3): δ = 0,7-1,1 (27H, m), 1,15-1,90 (33H, m),
2,6-3,25 (16H, m), 4,47 (1H, m), 5,0-5,8 (7H, m), 7,0-7,35 (8H, m) MS(SIMS): 1060 (M+1)
Látka PF1022-051 1H-NMR(CDCI3): δ = 0,7-1,1 ίο (27H, m), 1,2-1,85 (24H, m), 2,64-3,20 (16H, m), 4,46 (1 H,m),
5,0-5,75 (7H, m), 7,0-7,45 (9H, m)
MS(SIMS): 1005 (M+1)
Příklad 68
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(t-BuO)PhLac)2 (kód sloučeniny No. PF1022222)
Látka PF1022 H (3,59 g) byla rozpuštěna ve směsi methylenchloridu (36 ml) a ethylacetátu (1,8 ml), a k výslednému roztoku byl přidán izobuten (7 ml) a koncentrovaná kyselina sírová 2o (0,6 ml) při - 40 °C. Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 1 hod v uzavřené reakčni nádobě. Získaný reakčni roztok byl opět ochlazen na - 40 °C a reakčni nádoba byla otevřena a byl do ní přidán znovu izobuten (7 ml). Reakčni nádoba byla opět uzavřena a její obsah byl míchán při pokojové teplotě 14 hod a potom opět ochlazen 25 na - 30 °C. Reakčni nádoba byla otevřena. K získané reakčni směsi byl přidán triethylamin (4 ml), a rozpouštědlo bylo odpařeno z roztoku za sníženého tlaku.
Takto získaný zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (250 ml) a získaný roztok byl postupně promyt 5 % roztokem hydrogensíranu 3o draselného a 20 % vodným roztokem chloridu sodného a byl sušen ·· ···· ·· · • · · · · · ···· • · · · · ···· ♦ r·· « · ······ · · · ······ ·* · ·· ··
- 122 nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo bylo z vysušeného roztoku odpařeno za sníženého tlaku. Zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform - ethylacetát = 2:1, v/v), za získání v názvu uvedené sloučeniny (1,43 g; 35,7 %) jako bílého 5 prášku.
[<x]d= -113° (c = 0,1, MeOH ) 1H-NMR(CDCI3): δ = 0,85-1,05 (27H, m), 1,32 (18H, s),
1,39 (3H, d, J=0,7), 1,41-1,93 (12H, m), 2,69-2,96 (12H, m),
3,08 (4H, m), 4,50-5,64 (8H, m), 7,02 (8H, d d ) io MS(SIMS): 1093 (M+1)
Příklad 69
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód sloučeniny No. PF1022-038)
Trifenylfosfinoxid (1,79 g) byl rozpuštěn v methylenchloridu (10 ml) v atmosféře dusíku a k roztoku byl přidán 0,7 M roztok (4,5 ml) bezvodé kyseliny trifluormethansulfonové v methylenchloridu za chlazení ledem. Výsledná směs byla míchána při 0 °C 30 min. K takto získané reakční směsi byl po kapkách přidán roztok cyklo[MeLeu-Lac20 MeLeu(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-Phl_ac] (1,18 g) a orthoaminothiofenol (0,14 ml) v methylenchloridu (5,5 ml). Získaná směs byla míchána při 0 °C 2 hod. K roztoku byl přidán chloroform (30 ml), a výsledná směs byla postupně promyta 5 % hydrogensíranem draselným (30 ml) a vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml x 2) a vodným nasyceným roztokem chloridu sodného (30 ml) a byl sušen nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odpařeno z usušeného roztoku za sníženého tlaku, a potom byl přidán ethylacetát (30 ml) a diethylether (50 ml). Vytvořená sraženina byla odfiltrována a získaný filtrát byl koncentrován. Zatím byl 0,7M 30 roztok (4,5 ml) bezvodé kyseliny trifluormethansulfonové v methylenchloridu přidán do ledového roztoku trifenylfosfinoxidu ·· ·*ί· ·· ·
9 9»
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 99
9999 9999 9 9*9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9'
9999 99 99 9 91 99
- 123 (1,79 g) v methylenchloridu (10 ml) v atmosféře dusíku a výsledná směs byla míchána při 0 °C 1 hod. Ke směsi po míchání byl potom přidán roztok výše uvedeného zbytku v methylenchloridu. Získaná směs byla pomalu ohřátá na pokojovou teplotu a míchána při pokojové 5 teplotě 2 hod 45 min.
K výsledné reakční směsi byl přidán chloroform (30 ml). Výsledná směs byla postupně promyta vodou (30 ml) a vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a byla sušena nad bezvodým síranem sodným. Potom byla usušená směs io koncentrována za sníženého tlaku, a k získanému zbytku byl přidán ethylacetát (1 ml) a diethylether (20 ml). Vytvořená sraženina byla odfiltrována a filtrát byl zakoncentrován. K získanému zbytku byl opět přidán diethylether (15 ml). Vytvořená sraženina byla opět odfiltrována a filtrát byl zakoncentrován. Takto získaný zbytek byl čištěn 15 chromatografií na koloně silikagelu (dvakrát) (eluce směsí chloroform -ethylacetát = 8 : 1 a směsí toluen - ethylacetát = 3 : 1 ~ 2 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (418 mg) jako bílého prášku.
[a]D=-109° (c = 0,11, MeOH) 1H-NMR(CD3OD, za přídavku KSCN): δ = 0,70-1,02 (24H, m),
1,18-1,90 (18H, m), 2,93 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,03(3H, s),
3,18 (3H, s), 3,0-3,2 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 5,28-5,50 (6H, m),
5,56 (1H, dd, J=5,9, 8,6Hz), 5,95 (1H, dd, J=5,4, 8,2Hz), 7,22-7,60 (7H, m), 8,0 (2H, t, J=8,1Hz)
MS(SIMS): 1006 (M+1)
Příklad 70
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BTH)Lac]2 (kód sloučeniny No. PF1022-037)
Trifenylfosfinoxid (3,65 g) byl rozpuštěn v 1,2-dichlorethanu (20 ml) v atmosféře dusíku a k roztoku byl přidán za chlazení ledem 30 0,7M roztok (9,5 ml) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové v methylenchloridu. Výsledná směs byla míchána při 0 °C 30 min.
• « ·
- 124 K uvedené směsi byl potom po kapkách přidán cyklo[MeLeu-LacMeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac] (1,16 g) a roztok ortho-aminothiofenolu (0,31 ml) v 1,2-dichlorethanu (11 ml). Výsledná směs byla ohřátá na 80 °C v průběhu 45 min a míchána při stejné 5 teplotě 1 hod. K výslednému reakčnímu roztoku byl přidán chloroform (50 ml) a takto získaná směs byla promyta vodou (30 ml) a sušena nad bezvodým síranem sodným. Usušený roztok byl koncentrován za sníženého _ tlaku, a získaný zbytek byl čištěn chromatografií na silikagelu (eluce směsí chloroform - ethylacetát = 8 : 1 ~ 10 : 3), za io získání v názvu uvedené sloučeniny (0,26 g) jako bílého prášku.
[a]D=-65,1° (c = 0,10, MeOH) 1H-NMR(CDCI3): δ = 0,5-1,1 (27H, m), 1,18 -1,85 (15H, m),
2,76-3,76 (16H, m), 4,49 (1H, dd, J=5,3, 9, 7Hz),
5,09 (1H, q, J=6,8Hz), 5,22-5,62 (4H, m), 6,08 (1H, t, J=7,5Hz),
6,17 (1H, t, J=7,3Hz), 7,30-7,58 (4H, m), 7,80-8,00 (4H, m)
MS(FD): 1062 (M)
Příklad 71 Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(BIM)Lac-MeLeu-Lac-MeLeu-PhLac] (kód 20 sloučeniny No. PF1022-040)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(HOCO)Lac-MeLeu-Lac-IVIeLeu-PhLac] ť (366 mg), orthofenylendiamin (55,9 mg), BOP-CI (142,7mg) a diizopropylethylamin (0,16ml) byly rozpuštěny v methylenchloridu (15&ml), a výsledný roztok byl míchán při pokojové teplotě 4 hod. K 25 vytvořenému reakčnímu roztoku byl přidán chloroform (30 ml). Výsledná směs byla promyta vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a sušena nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrována za sníženého tlaku.
Vzniklý zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform - methanol = 100 : 1). Hlavní produkt (389 mg) byl rozpuštěn v benzenu (40 ml), a k roztoku byl přidán • · hydrát kyseliny p-toluensulfonové (14,5 mg). Výsledná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem v Dean-Starkově přístroji 4 hod.
Potom bylo přidáno další množství (70 mg) hydrátu kyseliny ptoluensulfonové do reakční směsi v uvedeném přístroji a zahřívání za 5 varu pod zpětným chladičem pokračovalo dalších 5 hod. Potom byl reakční roztok ponechán ochladit na pokojovou teplotu a byl k němu přidán ethylacetát (50 ml). Výsledná směs byla promyta vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (40 ml), sušena nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrována za sníženého tlaku pro odstranění to rozpouštědla. Výsledný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform - methanol = 100 : 1 ~ 50 : 1), za získání v názvu uvedené sloučeniny (243,7 mg) jako bílého prášku.
[<x]0= -108° (c = 0,11, MeOH) 1H-NMR(CD3OD, za přídavku KSCN): δ = 0,66 (3H, d, J=6,5Hz ),
0,77 (3H, d, J=6,5Hz), 0,80-0,98 (18H, m), 1,10-1,88 (18H, m),
2,90, 2,92, 3,01, 3,15 (3H X4, vždy s), 3,0-3,2 (2H,m),
3,33 (1H, dd, J=10,0, 15,0Hz), 3,48 (1H, dd, J=4,9,15,0Hz),
5,26-5,48 (6H, m), 5,54 (1H, dd, J=5,5, 9,0Hz),
5,84 (1H, dd, J=4,9, 10.0Hz), 7,20-7,38(7H,m), 7,55(2H,bs)
MS(FAB): 989 (M+1)
Příklad 72
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(ATH)PhLac)2 (kód sloučeniny No. PF1022056)
Cyklo[MeLeu-Lac-MeLeu-(CH3CO)PhLac]2 (kód sloučeniny No.
PF1022-048) (321 mg), který byl získán v příkladu 49, byl rozpuštěn v chloroformu (20 ml), a k roztoku byl přidán 1,56M roztok (0,4 ml ) bromu v chloroformu a 48 % kyselina bromovodíková (1 kapka). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hod. Získaný reakční roztok byl zředěn chloroformem (30 ml) a promyt vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml). Vodná vrstva byla opět • · ···· ·· ·· · ·· ··
- 126 extrahována chloroformem (30 ml). Organické vrstvy (roztok v chloroformu) byly spojeny, sušeny nad bezvodým síranem sodným a zakoncentrovány za sníženého tlaku.
Výsledný zbytek byl rozpuštěn v THF (15 ml), a k roztoku byla přidána thiomočovina (96 mg), hydrogenuhličitan sodný(130 mg) a voda (1 ml). Výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě 1 hod. Potom byl k získané směsi přidán ethylacetát (50 ml) a roztok byl promyt vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml), a byl sušen nad bezvodým síranem sodným a koncentrován za sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí chloroform - methanol = 50 : 1 - 50 : 2 ), za získání v názvu uvedené sloučeniny (216 mg) jako bílého prášku. [a]D= -86,2° (c = 0,11, MeOH) 1H-NMR(CDCI3) δ = 0,74-1,06 (27H, m), 1,20-1,84 (15H, m),
2,70-3,22 (16H, m), 4,48 (1H, m), 4,96 (4H, bs), 5,08 (1H, q, J=7,0Hz), 5,16-5,72 (6H, m), 5,71 (2H, s),
7,20-7,30 (4H, m), 7,64-7,76 (4H, m) MS(elektrorozprašování): 1145 (M+1), 1167(M+Na)
Průmyslová využitelnost
Nové cyklodepsipeptidové deriváty látky PF1022, znázorněné obecnými vzorci (I), (II) a (III) poskytované předkládaným vynálezem mají anthelmintické účinky proti celé řadě hlístú nebo parazitů lidí a chovných zvířat i společenských zvířat. Jsou proto použitelné jako anthelmintické prostředky při prevenci i léčení parazitárních infekcí.
Zastupuje:
Claims (12)
1. Cyklodepsipeptidové deriváty látky PF 1022 obecného vzorce (I):
kde (i) R1 znamená atom vodíku a R2 znamená kyano-(Ci15 C6)aikoxylovou skupinu, thiokarbamoyi-(Ci-C6)aikoxylovou skupinu, amino-(Ci-C6)alkoxylovou skupinu, amino-(CiC6)alkoxylovou skupinu s ochrannou skupinou, N-mono-(CiCs)alkylamino-(Ci-C6)alkoxyiovou skupinu, N,N-di-(CiC6)alkylamino-(Ci-C6)alkoxylovou skupinu, N,N-di- ((Ci20 C6)alkoxy-(Ci-C6)alkyl)amino-(C1-C6)alkoxylovou skupinu, nebo cyklickou amino-(Ci-C6)alkoxylovou skupinu, kde cyklická aminová skupina je 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více atomu dusíku a dále popřípadě obsahující atom nebo atomy kyslíku nebo síry jako atomy tvořící tuto cyklickou 25 aminovou skupinu, nebo má (Ci-Cs)alkoxylová skupina jako substituent nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující 3 nebo méně heteroatomy, kterými jsou atom dusíku, kyslíku nebo síry, jako atomy tvořící tento heterocyklický kruh, nebo má jako substituent fenylovou
- 128 10 skupinu, která může být popřípadě substituována (CiC6)alkylovou skupinou, (C3-C6)cykloalkylovou skupinou nebo atomem halogenu, kterým je chlór, bróm nebo fluór, nebo (C2C6)alkanoylovou skupinou, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou, nebo N-mono-(CiC6)alkylkarbamoylovou skupinou nebo N-N-di-(CiC6)alkylkarbamoylovou skupinou nebo cyklickou aminokarbonylovou skupinou, ve které cyklickou aminovou skupinou je 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom nebo atomy kyslíku nebo síry jako atomy tvořící tuto cyklickou aminovou skupinu, nebo N-mono-(Ci-Cs)alkylamino-alkoxykarbonylovou skupinu, nebo N,N-di-(Ci-C6)alkylamino-(CiC6)alkoxykarbonylovou skupinu nebo cyklickou amino-(CiC6)alkoxykarbonylovou skupinu, ve které je cyklickou aminovou skupinou 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom nebo atomy kyslíku nebo síry jako atomy tvořící tuto cyklickou aminovou skupinu, nebo formyloxy-(Ci-C6)alkylkarbonylovou skupinu, nebo karboxylovou skupinu, t-butylovou skupinu, 2aminothiazolylovou skupinu, nebo skupinu t-butoxyiovou; nebo alternativně (ii) R1 a R2 jsou spolu identické a každá znamená kyano-íCT-CeJalkoxylovou skupinu, thiokarbamoyl-(CiC6)alkoxylovou skupinu, amino-(Ci-C6)alkoxylovou skupinu, amino-(Ci-C6)alkoxylovou skupinu s ochrannou skupinou, Nmono-(Ci-C6)alkylamino-(Ci-Cs)alkoxylovou skupinu, N,N-di(Ci-Ce)alkylamino-(Ci-Ce)alkoxylovou skupinu, N,N-di- ((CiCe)alkoxy-(Ci-C6)alkyl)amino-(Ci-C6)alkoxylovou skupinu, nebo cyklickou amino-(Ci-C6)alkoxylovou skupinu, kde cyklická aminová skupina je 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom nebo atomy kyslíku nebo síry jako atomy tvořící tuto cyklickou
9 ·
- 129 10 aminovou skupinu, nebo má (Ci-C6)alkoxylová skupina jako substituent nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující 3 nebo méně heteroatomy, kterými jsou atom dusíku, kyslíku nebo síry, jako atomy tvořící tento heterocyklický kruh, nebo má jako substituent fenylovou skupinu, která může být popřípadě substituována (CíC6)alkylovou skupinou, (C3-C6)cykloalkylovou skupinou nebo atomem halogenu, kterým je chlór, bróm nebo fluór, nebo (C2Ce)alkanoylovou skupinou, popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou, nebo N-mono-(CiC6)alkylkarbamoylovou skupinou nebo N-N-di-(CiC6)alkylkarbamoylovou skupinou nebo cyklickou aminokarbonylovou skupinou, ve které cyklickou aminovou skupinou je 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom nebo atomy kyslíku nebo síry jako atomy tvořící tuto cyklickou aminovou skupinu, nebo N-mono-(Ci-C6)alkylamino-alkoxykarbonylovou skupinu, nebo N.N-di-íCj-CeJalkylamino-íCi-CeJalkoxykarbonylovou skupinu nebo cyklickou amino-(CiC6)alkoxykarbonylovou skupinu, ve které je cyklickou aminovou skupinou 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom nebo atomy kyslíku nebo síry jako atomy tvořící tuto cyklickou aminovou skupinu, nebo formyloxy-(Ci-C6)alkylkarbonylovou skupinu, nebo karboxylovou skupinu, l-butylovou^skupinu, .2aminothiazolylovou skupinu, nebo skupinu t-butoxylovou, a Me znamená methylovou skupinu.
2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je cyklodepsipeptidový
30 derivát obecného vzorce (I) podle nároku 1 kde R1 znamená atom vodíku a R2 je kyanomethoxylová skupina, • · ··· ·
130 thiokarbamoylmethoxylová skupina, 2-aminoethoxylová skupina, 2-(N-t-butyloxykarbonylamino)ethoxylová skupina, 2(N-mono-(Ci-C6)alkylamino)ethoxylová nebo 3-(N-mono-(C!C6)alkylamino)propoxylová skupina, 2-(N,N-di-(C!C6)alkylamino)ethoxylová nebo 3-(N,N-di-(CiC6)alkylamino)propoxylová skupina, 2-(N,N-di-(Ci-C6)alkoxy(Ci-C6)alkyl)aminoethoxylová skupina, 2-morfolinoethoxylová skupina, 2-pyrrolidinoethoxylová skupina, 2piperidinoethoxylová skupina nebo methoxylová skupina substituovaná heterocyklickým kruhem, kterým je pyrrolidin, imidazol, thiazol, furan, tetrahydrofuran, 5-(přímý nebo větvený Ci-C6)alkyl-1,2,4-oxadiazol, 5-(popřípadě halogenem substituovaný)fenyl-1,2,4-oxadiazol, 5-(C3-C6)cykloalkyl-1,2,4oxadiazol, pyridin popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo N-((Ci-C6)alkyltetrahydropyrimidin nebo R2 je acetylová skupina popřípadě substituovaná substituentem, kterým je atom halogenu nebo hydroxylová skupina, nebo karbamoylová skupina, N-methylkarbamoylová skupina, N,Ndimethylkarbamoylová skupina, morfolinokarbonylová skupina, N-mono-(Ci-Cs)alkylaminoethoxykarbonylová skupina, N,N-di(Ci-C6)alkylaminoethoxykarbonylová skupina, morfolinoethoxykarbonylová skupina, formyloxymethylkarbonylová skupina, karboxylová skupina, t-butylová skupina, 2-aminothiazolylová skupina nebo t-butoxylová skupina; nebo alternativně (ii) R1 a . R2. Jsou vzájemně Jdentické a „znamenají „oběnásledující* skupiny: kyanomethoxylová skupina, thiokarbamoyl methoxylová skupina, 2-aminoethoxylová skupina, 2-(N-tbutyloxykarbonylamino)ethoxylová skupina,
C6)alkylamino)ethoxylová Cs)alkylamino)propoxylová C6)alkylamino)ethoxylová
2-(N-mono-(C13-(N-mono-(Ci-
2- (N,N-di-(C1 i-
3- (N,N-di-(Ci- nebo skupina, nebo
Ce)alkylamino)propoxylová skupina, 2-(N,N-di-(Ci-C6)alkoxy• ·
- 131 (Cj-Ceíalkylaminojethoxylová skupina, 2-morfolinoethoxylová skupina, 2-pyrrolidinoethoxylová skupina, 2piperidinoethoxylová skupina nebo methoxylová skupina substituovaná heterocyklickým kruhem, kterým je pyrrolidin, 5 imidazol, thiazol, furan, tetrahydrofuran, 5-(přímý nebo větvený
Ci-Ce)alkyl-1,2,4-oxadiazol, 5-(popřípadě halogenem substituovaný)fenyl-1,2,4-oxadiazol, 5-(C3-C6)cykloalkyl-1,2,4oxadiazol, pyridin popřípadě substituovaný atomem halogenu nebo N-((Ci-C6)alkyltetrahydropyrimidin nebo R1 a R2 io znamenají obě acetylovou skupinu popřípadě substituovanou substituentem, kterým je atom halogenu nebo hydroxylová skupina, nebo karbamoylovou skupinu, Nmethylkarbamoylovou skupinu, N,N-dimethylkarbamoylovou skupinu, morfolinokarbonylovou skupinu, N-mono-(Ci15 C6)alkylaminoethoxykarbonylovou skupinu, N,N-di-(CiC6)alkylaminoethoxykarbonylovou skupinu, morfolinoethoxykarbonylovou skupinu, formyloxymethylkarbonylovou skupinu, karboxylovou skupinu, t-butylovou skupinu, 2aminothiazolylovou skupinu nebo t-butoxylovou skupinu.
3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je cyklodepsipeptid obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde (i) R1 je atom vodíku a R2 je kyano-(Ci-C6)alkoxyloyá skupina, thiokarbamoyl-(CiC6)alkoxylová skupina, amino-(Ci-C6)alkoxylová skupina, 25 amino-(Ci-C6)alkoxylová skupina s ochrannou skupinou, N- mono-(Ci-C6)alkylamino-(Ci-C6)alkoxylová skupina, N,N-di((Ci-C6)alkylamino-(Ci-Ce)alkoxylová skupina, N,N-di-((CiC6)alkoxy-(Ci-Ce)alkyl)amino-(Ci-Ce)alkoxylová skupina nebo cyklická amino-(Ci-C6)alkoxylová skupina, u které je cyklická 3o aminová skupina 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom kyslíku • ·· · • · • ♦ ····
-132· skupina, amino-(Ci-C6)alkoxylová skupina s skupinou, skupina, skupina,
N-mono-(Ci-Ce)alkylamino-(CiN,N-di-((Ci-C6)alkylamino-(CiN,N-di-((Ci-C6)alkoxy-(Ci10 nebo atom síry jako atomy tvořící cyklickou aminoskupinu, nebo R2 je t-butoxylová skupina; nebo alternativně (ii) R1 a R2 jsou vzájemně identické a jsou jimi kyano-(Ci-Ce)alkoxylová skupina, thiokarbamoyl-(Ci-C6)alkoxylová skupina, amino-(CiC6)alkoxylová ochrannou C6)alkoxylová C6)alkoxylová
C6)alkyl)amino-(Ci-C6)alkoxylová skupina nebo cyklická amino(Ci-C6)alkoxylová skupina, u které je cyklická aminová skupina 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom kyslíku nebo atom síry jako atomy tvořící cyklickou aminoskupinu, nebo R1 a R2 jsou obě tbutoxylová skupina.
4.
Sloučenina podle nároku 3, kterou je cyklodepsipeptid obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 je atom vodíku a R2 je kyanomethoxylová skupina, thiokarbamoylmetoxylová skupina, 2-aminoethoxylová skupina, 2-(N-t-butyloxykarbonylamino)ethoxylová skupina, 2-(N-mono-(C1-C6)alkylamino)ethoxylová nebo 3-(N-mono-(Ci-C6)alkylamino)propoxylová skupina, 2-(N,N-di-(Ci-C6)alkylamino)ethoxylová nebo 3-(N,Ndi-(Ci-C6)alkylamino)propoxylová skupina, 2-(N,N-di-((CiC6)alkoxy-(Ci-C6)alkyl)amino)ethoxylová skupina, 2-morfolinoethoxylová skupina, 2-pyrroíidinoeťhoxylová skupina nebo 2piperidinoethoxylová skupina nebo t-butoxylová skupina; nebo alternativně (ii) R1 a R2 jsou vzájemně stejné a obě jsou kyanomethoxylová skupina, 2-aminoethoxylová skupina, 2-(Nt-butyloxykarbonylamino)ethoxylová skupina, 2-(N-mono-(CiC6)alkylamino)ethoxylová nebo 3-(N-mono-(Ci-C6)alkylamino)30 přopoxylová skupina, 2-(N,N-di-(Ci-C6)alkylamino)ethoxyiová nebo 3-(N,N-di-(Ci-C6)alkylamino)propoxylová skupina, 2-(N,Ndi-((Ci-C6)alkoxy-(Ci-C6)alkyl)amino)ethoxylová skupina, 2morfolinoethoxylová skupina, 2-pyrrolidinoethoxylová skupina
5 nebo 2-piperidinoethoxylová skupina nebo t-butoxylová skupina.
5. Sloučenina podle nároku 1, kterou je cyklodepsipeptid obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 je atom vodíku, a io R2 je (Ci-C6)alkoxylová skupina, která má jako substituent takový nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, který obsahuje 3 nebo méně heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, jako atomy tvořící heterocyklický kruh a který může popřípadě mít jako 15 substituent (Ci-C6)alkylovou skupinu nebo (C3C6)cykloalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu popřípadě substituovanou atomem halogenu; nebo alternativně (ii) R1 a R2jsou obě nezávisle (Ci-C6)alkoxylová skupina, která má jako substituent nasycený nebo nenasycený 5- nebo 6-členný
20 heterocyklický kruh, obsahující 3 nebo méně heteroatomy, kterými jsou dusík, kyslík nebo síra, jako atomy tvořící heterocyklický kruh a který může popřípadě mít jako substituent (C1-C6)alkylovou skupinu nebo (C3C6)cykloalkylovou skupinu nebo fenylovou skupinu popřípadě
25 substituovanou atomem halogenu. ’ ’
6. Sloučenina podle nároku 1, kterou je cyklodepsipeptid obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde R1 je atom vodíku a «· R2 je (C2-C6)alkanoylová skupina popřípadě substituovaná
30 atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou, nebo N-mono- (Ci-C6)alkylkarbamoylová skupina, N,N-di-(CiC6)alkylkarbamoylová skupina, cyklická aminokarbonylová skupina, ve které je cyklickou aminovou skupinou 5- nebo 6členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále 5 popřípadě obsahující atom nebo atomy kyslíku nebo síry jako atomy tvořící cyklickou aminoskupinu, N-mono-(CiC6)alkylamino-alkoxykarbonylová skupina, N,N-di-(CiC6)alkylamino-alkoxykarbonylová skupina, cyklická amino-(CiC6)alkoxykarbonylová skupina, ve které je cyklická aminová io skupina 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom nebo atomy kyslíku nebo síry jako atomy tvořící cyklickou aminoskupinu, formyloxy-(Ci-C6)alkylkarbonylová skupina, karboxylová skupina, t-butylová skupina, nebo 2-aminothiazolylová 15 skupina; nebo alternativně (ii) R1 a R2 jsou vzájemně identické a jsou obě (C2-C6)alkanoylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou nebo N-mono-(Ci-C6)alkylkarbamoylová skupina, N,N-di-(CiCe)alkylkarbamoylová skupina, cyklická aminokarbonylová 20 skupina, ve které je cyklickou aminovou skupinou 5- nebo 6členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom (atomy) kyslíku nebo síry jako atomy tvořící cyklickou aminoskupinu, N-mono-(CiC6)alkylamino-alkoxykarbonylová skupina, N,N-di-(Ci25_. .... CeíalKylajrinp-ajkQxykarbonylQvá skupina, cyklická aming-(CiCejalkoxykarbonylová skupina, ve které je cyklická aminová skupina 5- nebo 6-členný kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku a dále popřípadě obsahující atom (atomy) kyslíku nebo síry jako atomy tvořící cyklickou aminoskupinu, 3o formyloxy-(Ci-C6)alkylkarbonylová skupina, karboxylová skupina, t-butylová skupina, nebo 2-aminothiazolylová skupina.
• ·♦ ·
7. Sloučenina podle nároku 6, kterou je cyklodepsipeptid obecného vzorce (I) podle nároku 1, kde (i) R1 je atom vodíku a
5 R2 je karboxylová skupina, acetylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou jako substituentem, karbamoylová skupina, Nmethylkarbamoylová skupina, N,N-dimethylkarbamoylová skupina, morfolinokarbonylová skupina, N-mono-(Ciio C6)alkylamino-ethoxykarbonylová skupina, N,N-di-(CiC6)alkylamino-ethoxykarbonylová skupina, morfolinoethoxykarbonylová skupina nebo formyloxymethoxykarbonylová skupina; nebo alternativně (ii) R1 a R2 jsou vzájemně identické a obě jsou karboxylová skupina, acetylová skupina popřípadě 15 substituovaná atomem halogenu nebo hydroxylovou skupinou jako substituentem, karbamoylová skupina, Nmethylkarbamoylová skupina, N,N-dimethylkarbamoylová skupina, morfolinokarbonylová skupina, N-mono-(C!C6)alkylamino-ethoxykarbonylová skupina, N,N-di-(Ci20 C6)alkylamino-ethoxykarbonylová skupina, morfolinoethoxykarbonylová skupina nebo formyloxymethoxykarbonylová skupina.
8. Cyklodepsipeptidový derivát látky PF1022 obecného vzorce
25 (II):
kde (i) R3 znamená atom vodíku a R4 znamená morfolinovou skupinu navázanou v jakékoliv poloze orto-, meta- a parafenylové skupiny výše uvedeného vzorce; nebo alternativně (ii)
R3 znamená morfolinovou skupinu navázanou v jakékoliv
15 poloze orto-, meta- a para- fenylové skupiny výše uvedeného vzorce a R4 znamená morfolinovou skupinu navázanou v poloze orto- nebo meta- fenylové skupiny a Me znamená methylovou skupinu.
20
9. Sloučenina podle nároku 8, kterou je cyklodepsipeptid obecného vzorce (II) podle nároku 8, kde (i) R3 je atom vodíku ·— — a R4 je morfolinová skupina navázaná na para-polohu fenylové skupiny uvedené ve vzorci, nebo alternativně (ii) R3 je morfolinová skupina navázaná na ortho- nebo para-polohu
25 fenylové skupiny a R4 je morfolinová skupina navázaná na ortho-polohu fenylové skupiny.
10. Cyklodepsipeptidový derivát látky PF1022 obecného vzorce (ΠΙ):
kde Rs znamená fenylovou skupinu a Rs znamená karboxylovou skupinu, chráněnou karboxylovou skupinu, (CiC6)aikoxykarbonylovou skupinu nebo nenasycený 5- nebo 615 členný heterocyklický kruh obsahující jako heteroatom uvedeného kruhu jeden nebo více atomů dusíku, kyslíku nebo síry, nebo bicyklický fúzovaný heterocyklický kruh vytvořený fúzí uvedeného nenasyceného 5- nebo 6-členného heterocyklického kruhu s benzenovým kruhem, nebo 20 alternativně (ii) R5 a Re jsou vzájemně identické a oba znamenají karboxylovou skupinu, chráněnou karboxylovou skupinu (CvCg) aikoxykarbonyíovou skupinu nebo nenasycený 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh obsahující jako heteroatom uvedeného kruhu jeden nebo více atomů dusíku, 25 kyslíku nebo síry, nebo bicyklický fúzovaný heterocyklický kruh vytvořený fúzí uvedeného nenasyceného 5- nebo 6-členného heterocyklického kruhu s benzenovým kruhem, a Me znamená methylovou skupinu.
• 4 « • · • · · • · ·· ·
138 ··
11. Sloučenina podle nároku 10, kterou je cyklodepsipeptid obecného vzorce (III) podle nároku 10, kde (i) Re znamená fenylovou skupinu a R5 je karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, difenylmethoxykarbonylová skupina, benzothiazolylová skupina nebo benzimidazolylová skupina nebo alternativně (ii) R5 a R6 jsou vzájemně identické a jsou obě karboxylová skupina, methoxykarbonylová skupina, difenylmethoxykarbonylová skupina, benzothiazolylová skupina nebo benzimidazolylová skupina.
12. Farmaceutický prostředek s anthelmintickými účinky, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku alespoň jeden cyklodepsipeptid obecného vzorce (I) podle nároku 1, cyklodepsipeptid obecného vzorce (II) podle 15 nároku 8, nebo cyklodepsipeptid obecného vzorce (III) podle nároku 10 nebo jeho adiční sůl s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24405195 | 1995-09-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ85598A3 true CZ85598A3 (cs) | 1998-08-12 |
| CZ295705B6 CZ295705B6 (cs) | 2005-10-12 |
Family
ID=17113003
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998855A CZ295705B6 (cs) | 1995-09-22 | 1996-09-20 | Cyklodepsipeptidové deriváty sloučeniny PF1022 a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6329338B1 (cs) |
| EP (1) | EP0903347B1 (cs) |
| KR (1) | KR19990063676A (cs) |
| CN (1) | CN1082051C (cs) |
| AT (1) | ATE299871T1 (cs) |
| AU (1) | AU727532B2 (cs) |
| BR (1) | BR9610527A (cs) |
| CA (1) | CA2232668C (cs) |
| CZ (1) | CZ295705B6 (cs) |
| DE (1) | DE69634961T2 (cs) |
| DK (1) | DK0903347T3 (cs) |
| ES (1) | ES2246496T3 (cs) |
| HU (1) | HU228004B1 (cs) |
| IL (1) | IL123776A (cs) |
| NO (1) | NO310622B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ318515A (cs) |
| PL (1) | PL186168B1 (cs) |
| WO (1) | WO1997011064A1 (cs) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0930304A4 (en) * | 1996-08-07 | 2000-03-01 | Meiji Seika Co | METHOD FOR PRODUCING CYCLODEPSIPEPTID COMPOUNDS AND CYCLODEPSIPEPTID |
| AU6229898A (en) * | 1997-02-19 | 1998-09-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Derivatives of cyclodepsipeptide, pf1022 substance |
| DE19811559A1 (de) * | 1998-03-17 | 1999-09-23 | Bayer Ag | Cyclooctadepsipeptide |
| KR100679759B1 (ko) | 1999-09-29 | 2007-02-07 | 메이지 세이카 가부시키가이샤 | 관능기에 의해 수식된 이차 대사산물을 생산하는형질전환체 및 신규 생합성 유전자 |
| DE10031044A1 (de) * | 2000-06-26 | 2002-01-03 | Bayer Ag | Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere |
| DE10104362A1 (de) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Bayer Ag | Kristallmodifikation eines cyclischen Depsipeptids mit besserer Wirksamkeit |
| DE102004055316A1 (de) * | 2004-11-16 | 2006-05-18 | Bayer Healthcare Ag | Verhinderung vertikaler Endoparasiten-Infektionen |
| DE102008022520A1 (de) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Bayer Animal Health Gmbh | Feste Arzneimittelformulierung mit verzögerter Freisetzung |
| DE102008030764A1 (de) * | 2008-06-28 | 2009-12-31 | Bayer Animal Health Gmbh | Kombination von Amidin-Derivaten mit cyclischen Depsipeptiden |
| DE102008031283A1 (de) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Bekämpfungsmöglichkeit von durch Trichomonadida hervorgerufenen Krankheiten |
| DE102008031284A1 (de) * | 2008-07-02 | 2010-01-07 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Neue Bekämpfungsmöglichkeit der Giardiose |
| DE102009012423A1 (de) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | Bayer Animal Health Gmbh | Zubereitung auf Ölbasis |
| DE102010064245A1 (de) | 2010-12-28 | 2012-06-28 | Bayer Animal Health Gmbh | Makrocylischen Lactone und deren Verwendung und deren Kombinationen mit anderen Wirkstoffen |
| WO2012028556A1 (en) | 2010-08-31 | 2012-03-08 | Bayer Animal Health Gmbh | Macrocyclic lactones and their use and their combinations with other active substances |
| RS62130B1 (sr) | 2015-05-20 | 2021-08-31 | Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc | Antihelmintička depsipeptidna jedinjenja |
| RU2715556C2 (ru) | 2015-12-28 | 2020-03-02 | Мериал, Инк. | Противогельминтные депсипептидные соединения |
| WO2018093920A1 (en) | 2016-11-16 | 2018-05-24 | Merial, Inc. | Anthelmintic depsipeptide compounds |
| US20210130315A1 (en) * | 2017-11-07 | 2021-05-06 | Bayer Animal Health Gmbh | Method for the synthesis of cyclic depsipeptides |
| KR102467784B1 (ko) | 2017-11-29 | 2022-11-17 | 조에티스 서비시즈 엘엘씨 | 체내기생충성 뎁시펩티드 |
| JP7260564B2 (ja) | 2018-05-10 | 2023-04-18 | ゾエティス・サービシーズ・エルエルシー | 内部寄生性デプシペプチド |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH477172A (de) * | 1965-05-18 | 1969-08-31 | Agripat Sa | Beifuttermittel |
| AU1933583A (en) * | 1982-09-22 | 1984-03-29 | Meiji Seika K.K. | Hydroxylamine derivatives |
| NO176766C (no) * | 1989-02-07 | 1995-05-24 | Meiji Seika Kaisha | Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet |
| WO1993019053A1 (fr) * | 1992-03-17 | 1993-09-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de depsipeptide, production et utilisation |
| JP2873894B2 (ja) * | 1992-10-19 | 1999-03-24 | 明治製菓株式会社 | 環状デプシペプチドおよびその製造法 |
| NZ261630A (en) * | 1993-02-19 | 1998-05-27 | Meiji Seika Kaisha | Heteromacrocyclic compound and use as an assthelmintie |
| DE4317432A1 (de) * | 1993-05-26 | 1994-12-01 | Bayer Ag | Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung |
| DE4317457A1 (de) | 1993-05-26 | 1994-12-01 | Bayer Ag | Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung |
| JPH07233068A (ja) * | 1993-12-27 | 1995-09-05 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 高コレステロール血症、高脂血症又は動脈硬化症の治療薬 |
-
1996
- 1996-09-20 IL IL12377696A patent/IL123776A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-09-20 AU AU70019/96A patent/AU727532B2/en not_active Expired
- 1996-09-20 DE DE69634961T patent/DE69634961T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 CN CN96198101A patent/CN1082051C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 DK DK96931283T patent/DK0903347T3/da active
- 1996-09-20 KR KR1019980702138A patent/KR19990063676A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-09-20 ES ES96931283T patent/ES2246496T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 CZ CZ1998855A patent/CZ295705B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-09-20 EP EP96931283A patent/EP0903347B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 PL PL96326024A patent/PL186168B1/pl unknown
- 1996-09-20 US US09/043,558 patent/US6329338B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 WO PCT/JP1996/002730 patent/WO1997011064A1/ja active IP Right Grant
- 1996-09-20 CA CA2232668A patent/CA2232668C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-20 BR BR9610527-5A patent/BR9610527A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-09-20 HU HU0001164A patent/HU228004B1/hu unknown
- 1996-09-20 NZ NZ318515A patent/NZ318515A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-09-20 AT AT96931283T patent/ATE299871T1/de active
-
1998
- 1998-03-19 NO NO19981250A patent/NO310622B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0903347T3 (da) | 2005-11-21 |
| CA2232668A1 (en) | 1997-03-27 |
| EP0903347A4 (cs) | 1999-03-24 |
| WO1997011064A1 (fr) | 1997-03-27 |
| ES2246496T3 (es) | 2006-02-16 |
| NO981250L (no) | 1998-05-22 |
| HU228004B1 (en) | 2012-08-28 |
| DE69634961T2 (de) | 2006-04-20 |
| PL326024A1 (en) | 1998-08-17 |
| CN1201456A (zh) | 1998-12-09 |
| MX9802268A (es) | 1998-08-30 |
| PL186168B1 (pl) | 2003-11-28 |
| DE69634961D1 (de) | 2005-08-25 |
| ATE299871T1 (de) | 2005-08-15 |
| HUP0001164A3 (en) | 2001-04-28 |
| CN1082051C (zh) | 2002-04-03 |
| NO981250D0 (no) | 1998-03-19 |
| NZ318515A (en) | 2000-05-26 |
| AU727532B2 (en) | 2000-12-14 |
| BR9610527A (pt) | 1999-12-21 |
| AU7001996A (en) | 1997-04-09 |
| IL123776A (en) | 2002-09-12 |
| NO310622B1 (no) | 2001-07-30 |
| CZ295705B6 (cs) | 2005-10-12 |
| IL123776A0 (en) | 1998-10-30 |
| JP4001381B1 (cs) | 2007-10-31 |
| US6329338B1 (en) | 2001-12-11 |
| CA2232668C (en) | 2011-10-18 |
| EP0903347A1 (en) | 1999-03-24 |
| EP0903347B1 (en) | 2005-07-20 |
| HUP0001164A2 (hu) | 2000-11-28 |
| KR19990063676A (ko) | 1999-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ85598A3 (cs) | Cyklodepsipeptidové deriváty sloučeniny PF 1022 a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| US5747448A (en) | Derivatives of cyclodepsipeptide PF 1022 | |
| EP0432040B2 (fr) | Dérivés hétérocycliques d'acylaminothiazoles, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| JP4163746B2 (ja) | 内部寄生虫を駆除するためのジオキソモルホリンの使用、新規ジオキソモルホリンおよびそれらの製造方法 | |
| DE69432573T2 (de) | Inhibitoren des Endothelin konvertierenden Enzyms | |
| JPH07508723A (ja) | 内寄生性生物を駆除するための１８の環原子を有する環状デプシペプチドの利用，１８の環原子を有する新規環状デプシペプチド、ならびにそれらの製造のための方法 | |
| JPH09502961A (ja) | 成長ホルモンの放出を促進するベンゾ−縮合ラクタム | |
| FR2503712A1 (fr) | Composes de la cephalosporine et procede pour leur preparation | |
| DK161082B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomere oximderivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre | |
| HU186983B (en) | Process for preparing new 3-amino-5-pregnene derivatives and salts thereof | |
| FR2549051A1 (fr) | Nouveaux agents radioprotecteurs ayant une structure amino-thioalkyle et procede pour leur preparation | |
| US4914202A (en) | Morpholine compounds | |
| EP0383690A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'acide 2-amino pentanedioique, leur procédé et les intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositons les renfermant | |
| CS252832B2 (en) | Method of heterocyclic compounds production substitud by peptide residue | |
| US6392040B2 (en) | Cyclopentene compounds useful as antagonists of the motilin receptor | |
| WO1998037088A1 (en) | Derivatives of cyclodepsipeptide, pf1022 substance | |
| JP4001381B2 (ja) | 新規環状デプシペプチドｐｆ１０２２誘導体 | |
| MXPA98002268A (en) | New derivatives of the pf1022 substance of ciclodepsipept | |
| US4503236A (en) | Antiallergic 4Hfuro[3,2-b]indoles | |
| FR2542741A1 (fr) | 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles substitues possedant une activite antagoniste du recepteur-h2 de l'histamine | |
| JPH0841043A (ja) | エポキシコハク酸誘導体 | |
| US7488755B2 (en) | Derivatives of glycinergic R(+)-2-amino-3-hydroxypropanoic acid | |
| KR810000610B1 (ko) | 6-(m-아미노페닐)-2, 3, 5, 6-테트라하이드로 이미다조[2, 1-b] 티아졸 유도체의 제조방법 | |
| JPH11513361A (ja) | 環状駆虫性阻害剤 | |
| WO2021236410A1 (en) | Antifibrotic compounds and related methods |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160920 |