CZ45193A3 - Salts of (r)-4-nitro-alphamethyl benzene methaneamine - Google Patents

Salts of (r)-4-nitro-alphamethyl benzene methaneamine Download PDF

Info

Publication number
CZ45193A3
CZ45193A3 CS93451A CS4519391A CZ45193A3 CZ 45193 A3 CZ45193 A3 CZ 45193A3 CS 93451 A CS93451 A CS 93451A CS 4519391 A CS4519391 A CS 4519391A CZ 45193 A3 CZ45193 A3 CZ 45193A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
salt
alkyl
alpha
alkoxy
Prior art date
Application number
CS93451A
Other languages
English (en)
Inventor
Trevor Laird
Robert John Mills
Original Assignee
Smithkline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Corp filed Critical Smithkline Beecham Corp
Publication of CZ45193A3 publication Critical patent/CZ45193A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

Vynález se týká skupiny solí (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmathanaminu, které antagonizují účinek leukotrienu, jakož i krystalizace selektivních optických isomerů těchto látek.
Dosavadní stav techniky
SRS-A, látka, která působí pomalu anafylaktickou reakci je vysoce účinnou látkou, způsobující smrštění průduškových svalů a tím i zúžení průdušek. Tato látka se uvolňuje především z tukových buněk a z bazofilních buněk působením antigenu. Jde o látku, která je pravděpodobně primární příčinou lidského asthmatu. Kromě vyjádřeného účinku na plicní tkáň vyvolává tato látka rovněž změny v permeabilitě kůže a pravděpodobně spolupůsobí při akutních kožních alergických reakcích, spojených s otoky. Mimoto bylo prokázáno, že tato látka působí snížení kontrakce srdečních komor a zvýšení účinků histaminu na srdeční a cévní systém.
Látky, antagonizující SRS byly vyvinuty ve snaze dosáhnout úlevy při chorobných stavech, vyvolaných touto látkou. Celá řada vyvinutých sloučenin se běžně připravuje ve formě racemické směsi, přestože účinnost spočívá primárně nebo úplně pouze v jednom z optických isomerů. Oddělení těchto látek ze směsi je užitečným, někdy i nutným stupněm při výrobě farmaceutických prostředků k léčení uvedených onemocnění.
Nyní bylo zjištěno, že v případě některých sloučenin je možno tento postup snadno a levně uskutečnit použitím (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu. Tento amin je velmi vhodný k dělení enanciomerů svrchu uvedených látek, takže je možno získat nejúčinnejší isomer pro použití k léčení svrchu uvedených onemocnění.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tedy tvoří soli (R)-4-nitro-alfamethylbenzenmethanaminu obecného vzorce I
(A)| (I) (X) kde
A znamená celé číslo 1,
X znamená celé číslo 1 nebo 2,
R-^ znamená alkyl o 8 až 13 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku, alkylthioskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku, 1-alkinyl o 10 až 12 atomech uhlíku, 10-undecýnyloxyskupinu, 11-dodecjnyl, fenylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkoxyl o 3 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části, fenylthioalkyl o 3 až 9 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový zbytek je popřípadě substituován jedním substituentem ze skupiny atom bromu, chloru, trifluormethyl, alkcxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, methylthioskupina nebo trifluormethylthioskupina, dále může jít o furylalkyl s alkylovou částí o 4 až 10 atomech uhlíku, trifluormethylalkyl s alkylovou částí o 7 až 12 atomech uhlíku nebo cyklohexylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, q znamená celé číslo O, 1 nebo 2 za předpokladu, že v případě, že q znamená 1 nebo 2, má R^ odlišný význam od alkylthioskupiny nebo fenylthioalkylové skupiny,
Y znamená skupinu COR_, C(R.)H(CH_) COR_ nebo <3 4 Z ΓΠ’ 3 (CH2)0_^-C-tetrazolyl, kde Rg znamená atom kyslíku, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, R4 znamená atom vodíku, methyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluoru nebo hydroxyskupinu a m znamená O, 1 nebo 2,
R znamená skupinu (CH2)nCORg, kde n znamená celé číslo
O až 6 a Rg znamená atom kyslíku, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů Y nebo R musí obsahovat skupinu Rg nebo Rg, v nichž tato skupina znamená atom kyslíku s negativním nábojem.
Vynález se rovněž týká způsobu oddělení jednoho z isomerů ve formě R nebo S z racemické směsi sloučeniny obecného vzorce II
(II) kde
R, R^, q a Y mají svrchu uvedený význam, za předpokladu, že Rg a Rg znamenají symboly R7- a R, kde Rg- a Rg- znamenají nezávisle na sobě hydroxyskupinu, amino skupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, avšak alespoň jeden z těchto symbolů znamená hydroxyskupinu nebo její sůl, postup spočívá v tom, že se na racemickou směs obecného vzorce II působí 0,5 až 2,5 ekvivalentu, vztaženo na počet karboxylových skupin ve vzorci, (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu nebo (S)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu, krystalická sůl se oddělí a převede na kyselinu nebo na farmaceuticky přijatelnou sůl. Výhodné je použití 0,5 až 1,5 ekvivalentu nitrosloučeniny na karboxylovou skupinu ve vzorci II. Tímto způsobem se získá v podstatě čistý jednotlivý enanciomer z původní racemické směsi.
Výhodnou skupinou solí jsou sloučeniny obecného vzorce IA
(IA) kde
A znamená celé číslo 1,
X znamená celé číslo 1 nebo 2 a
R1 a R mají svrchu uvedený význam.
Další výhodnou skupinu těchto solí jsou arylpropionáty obecného vzorce IB (ch2)2c(o)o
(IB) (1 (2) kde
R-j- má svrchu uvedený význam, výhodným významem pro R^ je fenylalkyl.
Nejvýhodnějšími solemi z této skupiny jsou:
- sůl (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou (S)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(l-dodscyl)benzenpropionové a sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou (S)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionové.
Další výhodnou skupinou uvedených solí jsou arylacatáty obecného vzorce IC
(ΙΟ kde má svrchu uvedený význam, výhodným významem pro je fenylalkyl.
Příkladem sloučenin obecného vzorce IC jsou následující látky:
sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou (R)-alfa-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(1-dodecy1)benzenoctovou, a
- sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou (R)-alfa-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)benzenoctovou.
Další výhodnou skupinou svrchu uvedených solí jsou
3-aryl-2-hydroxypropionátu obecného vzorce ID
(2 (ID) kde má svrchu uvedený význam, výhodným významem pro je fenylalkyl.
Sloučeniny obecného vzorce ID jsou například následující látky:
sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou /R-(Rx,Sx)/-beta-/(2-karboxyethyl)thio/alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionovou a sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou /R-(Rx,SX)/-beta-/(2-karboxyethyl)thio/~ -alfa-hydroxy-2-(1-dodecyl)benzenpropionovou.
Při provádění způsobu podle vynálezu k dělení race*= mátů obecného vzorce II je výhodné použití následujících specifických materiálů.
Výhodnými racemáty jsou sloučeniny obecného vzorce
IIB
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, zvláště ty, v nichž znamená fenylalkyl s alkylovou částí o 4 až 10 atomech uhlíku. Na tyto racemáty je možno působit (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminem, čímž se po zpracování získají isomery kyseliny (S)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(1-dodecyl)benzenpropionové a kyselina (S)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionové.
Další výhodnou skupinou racemátů jsou sloučeniny obecného vzorce IIC <ch2)2cor6'
S
(IIC) kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, zvláště ty, v nichž R^ znamená fenylalkyl s alkylovou částí o 4 až 10 atomech uhlíku. Na tyto racemáty je možno působit (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminem, čímž se po příslušném zpracování získají isomery kyseliny (R)-alfa-/(29
-karboxyethyl)thio/-2-(1-dodecyl)benzenoctové a (R)-alfa-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(fenyloktyl)benzenoctové.
Další výhodnou skupinou racemátů jsou 2SX,3RX-isomery obecného vzorce IID
kde kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, zvláště ty, v nichž znamená fenylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku.
Na racemát obecného vzorce IID je možno působit (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminem, čímž se po příslušném zpracování získá isomerkyseliny /R-(RX,Sx)/-beta/(2-karboxyethyl)thio/alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionovéi
Racemáty podle vynálezu je možno připravit způsobem podle US patentového spisu č. 4 820 719, z 11. dubna 1989.
Amin, (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanamin je možno získat ve formě hydrochloridu z běžných obchodních zdrojů, například od norské firmy Chiron, nebo je možno hydrochlorid vyrobit způsobem podle publikace Baker J. W. a Ingold C. K., J. Chem. Soc., 261 - 264, 1927 a isomery R a
S získat frakční krystalizací podle publikace Nerdel F. a Liebeg H., Ann. 621:42-50, 1959. Novější způsob pro výrobu hydrochloridu tohoto aminu je uveden v publikaci Perry C.W., a další, Synthesis, 492 - 494, 1977. Amin je možno připravit tak, že se na hydrochlorid působí silnou baží a amin se extrahuje organickým rozpouštědlem, například methylenchloridem nebo toluenem. Amin, připravený tímto způsobem je možno před použitím skladovat. Jinak je amin také možno uvolnit in šitu tak, že se na hydrochlorid působí silnou baží ve směsi vody a alkoholu a získaný amin se okamžitě použije.
Uvedený amin je zvláště vhodnou látkou pro oddělení určitého isomeru z racemické směsi sloučenin obecného vzorce II. Dojde ke tvorbě soli mezi aminem a karboxylovou funkcí, tuto sůl je možno podrobit frakční krystalizací, čímž se získá sůl, která obsahuje amin a jeden z isomerů kyseliny. Výhodným rozpouštědlem pro krystalizací je alkohol. Tato metoda je pro požadovaný isomer velmi selektivní.
Uvedené soli je možno převést na odpovídající kyselinu působením zředěné kyseliny nebo je možno je převést na jinou sůl, například sůl s alkalickým kovem tak, že se na roztok izolované soli působí baží. Je například možno převést sůl na volnou kyselinu tak, že se na její roztok působí zředěnou anorganickou kyselinou, například 0,5 M roztokem kyseliny chlorovodíkové při teplotě místnosti.
Pak se směs extrahuje organickým rozpouštědlem nebo se podrobí jakémukoliv jinému vhodnému dělení, po odpaření rozpouštědla se získá čistý isomer ve formě volné kyseliny.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nemají sloužit k omezení rozsahu vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava soli kyseliny (S)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionové s (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminem 1 : 2
6,05 g, 8,3 mmol racemické kyseliny beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionové s čistotou 60,7 % se rozpustí v 80 ml 2-propanolu a přidá se roztok 1,48 g, 8,9 mmol (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu ve 2-propanolu. Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se zchladí na O °C. Výsledný pevný podíl se odfiltruje, po jeho usušení se získá 2,33 g surového produktu. Vysokotlakou kapalinovou chromatografií HPLC se prokáže čistota požadovaného S-enanciomeru 97,7 %. Po překrystalování z 2-propanolu je obsah požadovaného enanciomeru S vyšší než 99,5 %. Sůl obsahuje 2 moly aminu na 1 mol dikyseliny a její téplota tání je 239 až 240 °C.
/alfa/25= -8,9° (c - 1,0, methanol), chirální HPLC (Bakerbond Chiralcel OD, 4,6 x 250 mm, směs isopropanolu, n-hexanu a kyseliny trifluoroctové 3,5 : 9$,5 : : 0,1, průtok 2,0 ml za minutu, teplota místnosti, UV-detekce při 215 mm): doba retence 15,9 minut pro menší vrchol R-enanciomeru, doba retence 19,4 min pro větší vrchol S-enanciomeru
Analýza pro C42H54N4 °8S
vypočteno C 65'/09, H 7,02, N 7, 23, S 4,14 %
nalezeno C 65,11, H 7,00, N 7, 39, S 4,09 %.
1H-NMR (CDC1 3/cd3od, 270 MHz): 8, 21 - 8,24 (m, 4H), 7,57
7,60 (m, 4H) , Ί,ΙΛ - 7,39 (m, 9 H) , 4, 47 - 4,53 (t, 1H),
4,30 - 4,38 (q, 2H, J = 6,6 Hz) / 2,32 - 2,91 (m , 10H),
1,32 - 1,60 (široký, 18H) .
Příklad 2
Příprava soli kyseliny /R-(RX,SX)/-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-alfa-hydroxy-2-(3-fanyloktylJbenzenpropionové s (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminem 1 : 2
Roztok 2,32 g, 6,6 mmol racemické kyseliny (Rx,Sx)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktylJbenzenpropionové se připraví zahřátím kyseliny ve 40 ml 2-propanolu. Na výsledný roztok se působí 2,32 g, 13,9 mmol (R)-4-nitro-alfa-methylbenzen-methanaminu v 50 ml absolutního ethanolu. Roztok se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se zchladí na teplotu místnosti. Výsledný pevný podíl se oddělí filtrací, čímž se po usušení získá 1,95 g surového produktu. Chirální HPLC-analýzouvbylo prokázáno 95,2 % požadovaného 2S,3R-enanciomeru. Po překrystalování z absolutního ethanolu se obsah tohoto enanciomeru zvýšil na více než 99,5 %. Sůl obsahovala 2 moly aminu na 1 mol dikyseliny a její teplota tání byla 141,5 až 142,5° /alfa/p5 = -20,0° (c = 1,0 , methanol),
Chirální HPLC (Bakerbond Chiralcel OD, 4,6 x 250 mm, směs isopropanolu, n-hexanu a kyseliny trifluoroctové 10,0 : 9,0 : 0,1, průtok 2,0 ml za minutu, teplota místnosti, UV-detek ce při 215 nm): doba ratence 5,1 minut pro menší vrchol 2R,3S-enanciomeru a 9,5 minut pro hlavní vrchol 2S,3R-enanciomeru.
Analýza pro C42H54N4' o9s
vypočteno C 63,78, H 6,88, N 7,08, S 4,05 %
nalezeno C 63,80, H 6,93, N 7,12, S 3,94 %.
1H-NMR (DMS' O-dg, 270 MHz): 8 ,22 - 8,16 (m, 4H), 7,70 - 7,
(m, 4H), 7, 28 - 7,01 (m, 9H) , 4,53 (d, 1H, J = 3,4 Hz),
4,33 - 4,26 (q, 2H, J = 6,7 Hz), .4,05 (d, 1H, J= 3,4 Hz),
2,90 - 2,84 (m, 1H), 2,66 - 2,34 (m, 7. H), 1,53 (m, 4H),
1,37 (d, 6H , J = 6,8 Hz), 1, 29 (s, 8H) •
Příklad 3
Stanovení a potrvzaní absolutní konfigurace
Jak kyselina (S)-bata-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(3-fenyloktyl)benzenpropionová, tak kyselina /R-(RX,SX)/-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)-benzenpropionová reagují s 2 molárními ekvivalenty (R)-4-jod-alfa-methylbenzenmethanaminu za vzniku vysoce krystalických solí. V každé z těchto solí byla stanovena absolutní konfigurace di-kyseliny analýzou jediného krystalu rentgenovým zářením.
Aby bylo možno vyhodnotit tuto informaci, byly soli z příkladů 1 a 2 zpracovány působením vodného roztoku kyseliny a pak byl roztok extrahován ethylacetátem a extrakty byly analyzovány pomocí HPLC, v němž jako stacionární chirální fáze byl užit tris-3,5-dimethylfenylkarbamát celulosy na silikagelu a byly srovnávány doby retence s autentickými vzorky racemátu. Bylo prokázáno, že v soli z příkladu 1 má di-kyselina konfiguraci S a v soli z příkladu 2 má di-kyselina konfiguraci 2S,3R.

Claims (27)

  1. kde
    A znamená celé číslo 1,
    X znamená celé číslo 1 nebo 2, znamená alkyl o 8 až 13 atomech uhlíku, alkoxyl o 7 až 12 atomech uhlíku, alkylthioskupina o 7 až 12 atomech uhlíku, 1-alkinyl o 10 až 12 atomech uhlíku, 10-undecýnyloxyskupinu, ll-dodecynyl, fenylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, fenylalkoxyl o 3 až 9 atomech uhlíku v alkoxylové části, fenylthioalkyl o 3 až 9 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž fenylový zbytek je popřípadě ještě substituován jedním substituentem ze skupiny atom bromu, chloru, trifluormethyl, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, methylthioskupina nebo trifluormethylskupina, dále může jít o furylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, trifluormethylalkyl o 7 až 12 atomech uhlíku v alkylové části nebo cyklohexylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, q znamená calš číslo 0, 1 nebo 2, za předpokladu, že v případě, že znamená 1 nebo 2, má odlišný význam od alkylthioskupiny nebo fenylthioalkylové skupiny,
    Y znamená CORq, C(R.)H(CH_) COR- nebo (CH.,) ,-C-tetraJ 4 2 m J 2 0-1 zolyl, kde R_ znamená atom kyslíku s negativním nábojem, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až δ atomech uhlíku, R^ je atom vodíku, methyl, alkoxyskupina o 1 až 4 atomech uhlíku, atom vodíku, nebo hydroxyl a m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,
    Rg znamená (CH2)nC0Rg, kde n znamená celé číslo 0 až 6 a Rg znamená atom kyslíku s negativním nábojem, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, za předpokladu, že aláspoň jeden ze symbolů Y nebo R musí obsahovat skupinu R^ nebo Rg ve významu atomu kyslíku s negativním nábojem.
  2. 2. Sáli podle nároku 1 obecného vzorce IA (IA) kde
    R-]_ znamená fenylalkyl a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 1.
  3. 3. Sůl podle nároku 2, v níž R znamená skupinu ^CH2^1-3COR6 a ostatní symboly mají význam, uvedený v nároku 2.
  4. 4. Sul podle nároku 3, 3-arylpropionát obecného vzorce IB (IB) kde R^ má význam, uvedený v nároku 3.
  5. 5. Sůl podle nároku 4, v níž R^ znamená fenylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkyl o 8 až 13 atomech uhlíku.
  6. 6. Sůl podle nároku 5, a to sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou (S)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(1-dodecy1)benzenpropionovou.
  7. 7. Sůl podle nároku 5, a to sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou(S)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionovou.
  8. 8. Sůl podle nároku 3, obecného vzorce IC (IC) kde R^ má význam , uvedený v nároku 3.
  9. 9. Sůl podle nároku 8, v níž R^ znamená fenylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku nebo alkyl o 8 až 13 atomech uhlíku.
  10. 10. Sůl podle nároku 9, a to sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou (R)-alfa-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(1-dodecyl)benzenoctovou.
  11. 11. Sůl podle nároku 3, a to sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmetnanaminu s kyselinou (R)-alfa-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)benzenoctová.
  12. 12. Sůl podle nároku 1, obecného vzorce ID '<CH2)2C(O)O'
    C(0)0
    NO.
    (1) (2) (ID) kde R^ má význam, uvedený v nároku 1.
  13. 13. Sůl podle nároku 12, v níž R^ znamená fenylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylová části.
  14. 14. Sůl podle nároku 13, a to sůl bis-(R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu s kyselinou /R-(RX,Sx)/-beta-/(2-karboxyethy1)thio/alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionovou.
  15. 15. Způsob izolace jednoho z isomerů z racemické směsi sloučeniny obecného vzorce II (II) kde znamená alkyl o 8’ až 13 atomech uhlíku, alkoxyskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku, alkylthioskupinu o 7 až 12 atomech uhlíku, 1-alkinyl o 10 až 12 atomech uhlíku, 10-undecynyloxyskupinu, 11-dodecynyl, fenylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku, fenylalkoxyl o 3 až 9 atomech uhlíku, fenylthioalkyl o 3 až 9 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž fenyl je popřípadě substituován jedním substituentem ze skupiny atom bromu nebo chloru, trifluormethyl, alkoxyl o 1 až 4 atomech uhlíku, methylthioskupina nebo trifluormethylthioskupina, dále může jít o furylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, trifluormethylaiky1 o 7 až 12 atomech uhlí ku v alkylové části nebo cyklohexylalkyl o 4 až 10 ato mech uhlíku v alkylové části, q znamená celé číslo O, 1 nebo 2, za předpokladu, že v případě, že znamená 1 nebo 2, má význam, odlišný od alkylthioskupiny nebo fenylthioalkylove skupiny,
    Y znamená COR 'C(R.)H(CH_) COR ' nebo (CHOK .-C-tetrai 4 Z m 3 2 0-1 zolyl, kde R^' znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená atom vodíku, methyl, alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, atom fluóru nebo hydroxyskupinu a m znamená celé číslo 0, 1 nebo 2,
    R znamená (CH_) COR kde n znamená celé číslo 0 až 6,
    Z Π u a Rg' znamená hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo alkoxy skupinu o 1 až 6 atomech uhlíku za předpokladu, že alespoň jeden ze symbolů R^' nebo Rg' znamená hydroxyskupinu nebo její sůl, vyznačující se tím, že se
    i) na racemickou směs obecného vzorce II působí 0,5 až
    2,5 ekvivalentu (R)-4-nitro-alfa-methylbenzenmethanaminu, vztaženo na počet karboxylových skupin ve vzorci II, ii) vzniklá krystalická sůl se izoluje a iii) tato sůl se převede na kyselinu nebo na sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vy značující se tím, že izolovaný isomer je sloučenina obecného vzorce
  17. 17. Způsob podle nároku 16,vyznačující se t í m , že znamená fenylalkyl o 4 až 10 atomech uhlíku v alkylové části nebo alkyl o 8 až 13 atomech uhlíku.
  18. 18. Způsob podle nároku 17, vyznačuj ící se tím, že vede k výrobě isomeru (S)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(l-dodecyj|benzenpropionové kyseliny nebo k výrobě isomeru kyseliny (S)-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionové.
  19. 19. Způsob podle nároku 15,vyznačující se tím, že izolovaným isomerem je sloučenina obecného vzorce
  20. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačuj ící se t i m,-že R^ znamená fenylalkyl o 4 až 10 atomech uhlí ku v alkylové části nebo alkyl o 8 až 13 atomech uhlíku.
  21. 21. Způsob podle nároku 20, vyznačuj ící se t i m, že vede k výrobě isomeru kyseliny (R)-alfa-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(l-dodecyl)benzenoctové nebo isomeru kyseliny (R)-alfa-/(2-karboxyethyl)thio/-2-(8-fenyloktyl)-benzenoctové.
  22. 22. Způsob podle nároku 15,vyznačující se tím, že isolovaným isomerem je sloučenina obecného vzorce
    CORCOR,
  23. 23. Způsob podle nároku 22, vyznačuj ící se tím, že R^ znamená fenylalkyl s alkylovou částí o 4 až 10 atomech uhlíku.
  24. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že vede k výrobě isomeru /R-(Rx,Sx)/-beta-/(2-karboxyethyl)thio/-alfa-hydroxy-2-(8-fenyloktyl)benzenpropionové kyseliny.
  25. 25. Sloučenina obecného vzorce II, získaná způsobem podle nároku 12.
  26. 26. Použití sloučeniny obecného vzorce II, získané způsobem podle nároku 12 k výrobě farmaceutických prostředků s účinkem, antagonisujícím účinek leukotrienu.
  27. 27. Farmaceutický prostředek s účinkem, antagonisujícím účinek leukotrienu, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje isomer sloučeniny obecného vzorce II, získaný způsobem podle nároku 12 nebo jeho sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska a farmaceutický nosič.
CS93451A 1990-09-21 1991-09-20 Salts of (r)-4-nitro-alphamethyl benzene methaneamine CZ45193A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58612490A 1990-09-21 1990-09-21
PCT/US1991/006862 WO1992005151A1 (en) 1990-09-21 1991-09-20 Crystallization of optical isomers of leukotriene antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ45193A3 true CZ45193A3 (en) 1994-02-16

Family

ID=24344408

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS93451A CZ45193A3 (en) 1990-09-21 1991-09-20 Salts of (r)-4-nitro-alphamethyl benzene methaneamine

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5288900A (cs)
EP (1) EP0552254A1 (cs)
JP (1) JPH06501269A (cs)
KR (1) KR930702284A (cs)
CN (1) CN1060653A (cs)
AU (1) AU662299B2 (cs)
CA (1) CA2091245A1 (cs)
CZ (1) CZ45193A3 (cs)
IE (1) IE913308A1 (cs)
IL (1) IL99578A0 (cs)
MX (1) MX9101206A (cs)
MY (1) MY131049A (cs)
NZ (1) NZ239875A (cs)
PL (1) PL296247A1 (cs)
PT (1) PT99021A (cs)
SK (1) SK21993A3 (cs)
TW (1) TW221805B (cs)
WO (1) WO1992005151A1 (cs)
YU (1) YU157091A (cs)
ZA (1) ZA917560B (cs)
ZW (1) ZW13191A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10336185A1 (de) * 2003-08-07 2005-02-24 Bayer Chemicals Ag Enantiomerenangereicherte 1-Phenylethylamine
CN100546710C (zh) * 2005-01-24 2009-10-07 金文申有限公司 含金属的复合材料

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4874792A (en) * 1985-04-19 1989-10-17 Smithkline Beckman Corporation Thiophenyl Alkanoic acids useful as leukotriene antagonists
US4937253A (en) * 1985-04-19 1990-06-26 Smithkline Beecham Corporation Ester prodrugs
US4845272A (en) * 1987-07-10 1989-07-04 Kuraray Co., Ltd. Process for the optical resolution of (±)-cis or (±)-trans-permethric acid
AU610528B2 (en) * 1987-10-29 1991-05-23 Smithkline Beckman Corporation Leukotriene antagonists
IT1217988B (it) * 1988-01-28 1990-03-30 Ind Chimica Profarmaco Spa Procedimento per la risoluzione ottica di un pacemo
US4904822A (en) * 1988-02-19 1990-02-27 Kuraray Co., Ltd. Process for the optical resolution of (+)-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid
IT1226300B (it) * 1988-07-26 1990-12-27 Zambon Spa Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem.
EP0365189B1 (en) * 1988-10-21 1995-06-14 Kabushiki Kaisha Kosmek Quick-acting coupling

Also Published As

Publication number Publication date
YU157091A (sh) 1994-01-20
MX9101206A (es) 1992-05-04
EP0552254A1 (en) 1993-07-28
US5288900A (en) 1994-02-22
CA2091245A1 (en) 1992-03-22
PL296247A1 (en) 1993-09-06
JPH06501269A (ja) 1994-02-10
AU8767591A (en) 1992-04-15
SK21993A3 (en) 1993-10-06
AU662299B2 (en) 1995-08-31
MY131049A (en) 2007-07-31
WO1992005151A1 (en) 1992-04-02
IL99578A0 (en) 1992-08-18
ZA917560B (en) 1992-09-30
TW221805B (cs) 1994-03-21
ZW13191A1 (en) 1992-02-05
CN1060653A (zh) 1992-04-29
NZ239875A (en) 1994-06-27
KR930702284A (ko) 1993-09-08
IE913308A1 (en) 1992-02-25
PT99021A (pt) 1992-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11905276B2 (en) Bicyclic compound that acts as CRBN protein regulator
EP0010460A1 (fr) Nouveaux dérivés de pyrrolidine-2-méthanol, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant
EP0461986A1 (fr) Dérivés d&#39;hexahydroazépines, un procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
CZ45193A3 (en) Salts of (r)-4-nitro-alphamethyl benzene methaneamine
CA1212111A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives du bicyclo¬4.2.0|octatrienne-1,3,5
EP0327455A1 (fr) Ethers alkyliques ou benzyliques du phénol, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique
EP0612716B1 (fr) Procédé pour la préparation d&#39;un aminoalcool optiquement pur
EP0824531B1 (fr) Procede de preparation d&#39;un derive d&#39;acide benzofurane carboxylique optiquement pur, et son utilisation pour preparer l&#39;efaroxan
FR2655340A1 (fr) Procede de preparation de produits intermediaires pour la preparation de diltiazem.
EP0005091B1 (fr) Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2693722A1 (fr) Dérivés de la N-cycloalkylpipérazine, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0294258A1 (fr) Dérivés d&#39;hydrazine, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1735297B1 (fr) Procede de synthese et intermediaires de benzoxathiepines
CZ169399A3 (cs) Benzensulfonamidové deriváty a medikamenty obsahující tyto deriváty
EP0259228B1 (fr) Dérivés 5-aminoéthylés de l&#39;oxazolidinone-2, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0065908B1 (fr) ((Alkyl- et alcényl-3 pipéridyl-4)-2 éthyl)-3 indoles et leur utilisation comme médicaments
JP2005132815A (ja) 光学活性スルホン酸化合物
FR2633622A1 (fr) Derives de sulfonyl indolizine, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
FR2741071A1 (fr) Derives de 3-(benzofuran-5-yl)oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0323303B1 (fr) Dérivés de nicotinoyl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique
US5214201A (en) Crystallization of optical isomers of leukotriene antagonists
WO2012104538A1 (fr) Nouveaux dérivés de 1, 5 - dihydropyrrol - 2 - one utiles pour le traitement paludisme ou d&#39;autres maladies parasitaires et fongiques
JPH08333327A (ja) １，４−架橋シクロヘキサン系カルボン酸誘導体の製造方法
JPH07224033A (ja) 光学活性アザスピロ化合物の製法
WO2005012276A2 (fr) Intermediaires de synthese d’inhibiteurs fluores de proteases aspartiques