CZ41292A3

CZ41292A3 - Acetylsalicyloyl-l-carnitine, and process for preparing thereof

Info

Publication number: CZ41292A3
Application number: CS92412A
Authority: CZ
Inventors: Thomas Dr Meul
Original assignee: Lonza Ag
Priority date: 1992-02-12
Filing date: 1992-02-12
Publication date: 1994-02-16
Also published as: CZ284755B6; SK280148B6; SK41292A3

Abstract

3-(2-Acetoxybenzoyloxy) -4-(trimethylammonio) -butyric acid betaine of formula (I) and its R-(-) and (S)-(+) enantiomers and pharmaceutically acceptable salts are new.

Description

Acetylsalicyloy1-L-karnitin a způsob jeho výrobyAcetylsalicyloy1-L-carnitine and process for its preparation

Oblast technikyTechnical field

Předložený vynález se týká betalnu kyseliny 3-(2-acetoxybenzoy 1 oxy ) -4- ( tr imethy 1 amon i o )máse 1 néf-—aoety lsal icy loy 1—L kar^The present invention relates to betaline of 3- (2-acetoxybenzoyloxy) -4- (trimethylammonio) butyr-1-acetylsilyl-1-carboxylate.

v racemické a opticky aktivní formě, telných solí a způsobu jeho jeho farmaceuticky přijavýroby. Betain kyselinyin a racemic and optically active form, a salt thereof, and a process for its pharmaceutically acceptable manufacture. Betaine acids

3-(2-acetoxybenzoyloxy)-4-(trimethylamonio)máselné je jako ester kyseliny acetylsalicylově s karnitinem (acetylsalicyloylkarnitin) derivát^ysel iny salicylově s velmi slibnými terapeutickými vlastnostmi.3- (2-acetoxybenzoyloxy) -4- (trimethylammonio) butyric acid as an acetylsalicylic acid ester with carnitine (acetylsalicyloylcarnitine) is a salicylic acid derivative with very promising therapeutic properties.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Kyselina salicylová ve formě svého acetylderivátu se používá jako analgetikura v širokém rozsahu. Původně byl tento acety1derivát (známý mezi jiným jako Aspirin^R) vyvinut ke snížení rušivých vedlejších účinků již dříve známé kyseliny salicylové. Přesto má tento derivát některé vlastnosti, které omezují jeho použití. K těmto nepříznivým vlastnostem patří především jeho malá rozpustnost ve vodě. zvláště v kyselém prostředí, tedy například v žaludeční štávě. Malá rozpustnost může při orálním podání vodních roztoků vést k vysrážení účinné látky v žaludku. Tento efekt je nežádoucí nejen u lidí s citlivou nebo poškozenou sliznicí žaludku, protože může u těchto osob způsobit vážné vedlejší účinky. Zcela obecně však malá rozpustnost zpomaluje resorpci a tím také zahájení analgetického účinku. Navíc lze kyšelinu acetylsalicylovou aplikovat prakticky jen orálně, ne však parenterálně. tedy například intravenózně nebo intraperitoneálně nebo místně. Právě z důvodu rychlého zahájení působení a/nebo šetrného působení na gastrointestinální trakt by často byla parenterální aplikace potřebná.Salicylic acid in the form of its acetylderivative is widely used as an analgesic. Originally, this acetyl derivative (known inter alia as Aspirin ^R ) was developed to reduce the disruptive side effects of the previously known salicylic acid. However, this derivative has some properties that limit its use. These unfavorable properties include in particular its low solubility in water. especially in an acidic environment, e.g. in gastric juice. Low solubility may lead to precipitation of the active substance in the stomach when administered orally in aqueous solutions. This effect is undesirable not only in people with sensitive or damaged gastric mucosa, as it can cause serious side effects in these people. However, quite generally, the low solubility slows down the resorption and thus also the initiation of the analgesic effect. In addition, acetylsalicylic acid can be administered practically only orally, but not parenterally. i.e., intravenously or intraperitoneally or locally. Precisely because of the rapid initiation of action and / or gentle action on the gastrointestinal tract, parenteral administration would often be desirable.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Úkolem předloženého vynálezu je tedy dát k disposici derivát kyseliny salieylové, který je dobře rozpustný ve vodě i v kyselé oblasti, lehce se resorbuje, vykazuje co možná nejmenší toxicitu a může se aplikovat jak orálně, tak také parenterálně nebo místně. Ve všech formách aplikace by tento derivát měl rychle analgeticky účinkovat.SUMMARY OF THE INVENTION It is therefore an object of the present invention to provide a salieylic acid derivative which is readily soluble in water and in the acidic region, is readily absorbed, exhibits as little toxicity as possible and can be administered both orally, parenterally or topically. In all forms of administration, this derivative should be rapidly analgesic.

Tento úkol je řešen podle vynálezu podle patentového nároku 1 zaměřeného na betain kyseliny 3-(2-acetoxybenzoyloxy)-4-Ctrimethylamoniojmáselné. Sloučenina má asymetrický atom uhlíku a může se proto vyskytovat ve dvou zrcadlových opticky aktivních formách a jako racemická směs. Výhodný je přitom enantiomer s CR)-konfiguraci, který se odvozuje od přírodního L-karnitinu. Příznivé fyzikálně-chemické vlastnosti, jako jsou vysoká rozpustnost ve vodě a vhodná hodnota pH roztoku. se rovněž dosáhnou s (S)-enantiomerem a s racemátem. L-karnitin je přece známý jako přenašeč acylových skupin při látkové přeměně tuků. Je aktivně přijímán ve většině orgánů těla pomocí vysokoafinních transportních systémů. Je také přijímán v buněčných organelách Cmitochondriích atd.) pomocí antiport-transportéru. Dá se předpokládat, še také acetylsalicyloy1-L-karnitin se dostává do buněk a organel pomocí těchto transportních systémů a tím je zahájení účinku ještě urychleno. Acyl-L-karnitiny jsou dále lehce štěpené buněčnými enzymy, takže je možné počítat s rychlým uvolněním zbytku salicylátu.This object is achieved according to the invention according to claim 1 directed to betaine of 3- (2-acetoxybenzoyloxy) -4-trimethylammoniumbutyric acid. The compound has an asymmetric carbon atom and can therefore exist in two mirror optically active forms and as a racemic mixture. The enantiomer with the CR 1 -configuration that is derived from natural L-carnitine is preferred. Favorable physicochemical properties such as high water solubility and appropriate pH of the solution. are also achieved with the (S) -enantiomer and the racemate. After all, L-carnitine is known as a carrier of acyl groups in the metabolism of fats. It is actively received in most organs of the body through high-affinity transport systems. It is also taken up in cellular organelles (mitochondria, etc.) by an antiport transporter. It can be assumed that also acetylsalicyloy1-L-carnitine enters the cells and organelles by these transport systems, and thus the onset of action is accelerated. Furthermore, the acyl-L-carnitines are readily cleaved by cellular enzymes, so that a rapid release of the salicylate residue can be expected.

Pokusy na krysách už ukázaly extrémně malou akutní toxicitu acetylsa1 icyloy1-L-karnitinu. Dávky až 1000 mg/kg tělesné váhy orálně podané jsou bez potíží snášeny a při intravenózním a intraperitoneálním podávání terapeutických dávek nejsou pozorovány žádné škodlivé vedlejší účinky.Experiments in rats have already shown extremely low acute toxicity of acetylsalicyl-L-carnitine. Doses of up to 1000 mg / kg body weight orally administered are tolerated without difficulty and no deleterious side effects are observed with intravenous and intraperitoneal administration of therapeutic doses.

Do rozsahu vynálezu samozřejmě rovněž spadá tvorba solí acetylsalicyloylkarnitinu s farmaceuticky přijatelnými kyselinami a použití sloučenin v této formě.Of course, the invention also includes the formation of salts of acetylsalicyloylcarnitine with pharmaceutically acceptable acids and the use of the compounds in this form.

Podle vynálezu se acetylsalicyloylkarnitin vyrábí acetylací salicyloylkarnitinu. Jako acetylační činidlo se zvláště hodí acetylchlorid nebo anhydrid kyseliny octové v přítomnosti katalytického množství kyseliny sírové. Účelně se acetyláce provádí v teplotním rozmezí od 40 °C a 100 °C v přítomnosti kyseliny octové jako rozpouštědla.According to the invention, acetylsalicyloylcarnitine is produced by acetylation of salicyloylcarnitine. Acetyl chloride or acetic anhydride in the presence of a catalytic amount of sulfuric acid is particularly suitable as acetylating agent. Suitably, the acetylation is carried out in a temperature range between 40 ° C and 100 ° C in the presence of acetic acid as solvent.

Podle zkušeností lze získat acetylsalicyloylkarnitin v dobrém výtěžku a ve vysoké čistotě po přibližně 5 hodinách reakční doby a po obvyklém zpracování. Do rozsahu vynálezu rovněž spadá způsob výroby, kdy se dále přidáním farmaceuticky přijatelné kyseliny převede betain na odpovídající sůl.Experience has shown that acetylsalicyloylcarnitine can be obtained in good yield and high purity after about 5 hours reaction time and after usual working up. It is also within the scope of the invention to produce a process wherein the addition of a pharmaceutically acceptable acid further converts the betaine to the corresponding salt.

Následující příklad ilustruje provedení způsobu výroby podle vynálezu.The following example illustrates an embodiment of the process of the invention.

Příklad provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

Acetylsalicyloy1-L-karnitin.HClAcetylsalicyloy1-L-carnitine.HCl

0.95 g salicyloy1-L-karnitinu.HCl C[alD²⁰= -31.2° H2O) t.t.^185-187 °C> se smíchá s 2.35 g acetylchloridu kyseliny octové a po dobu 5 hodin se zahřívá na 60 °C reakční směs vakuově odpařuje a odparek se suspenduje s esteru kyseliny octové. Krystalický produkt se promyje esteru kyseliny octové a suší ve vakuu při 40 °C. Získá g bílého krystalického acetylsalicyloy1-L-karnitinu.HCl 154-158 °C.0.95 g salicyloy1-L-carnitine.HCl C [α D ²⁰ = -31.2 ° H 2 O] mp 185-187 ° C was mixed with 2.35 g acetyl chloride and heated at 60 ° C for 5 hours. The reaction mixture was evaporated in vacuo and the residue is suspended with acetic acid ester. The crystalline product is washed with acetic acid ester and dried under vacuum at 40 ° C. This gives g of white crystalline acetylsalicyloy1-L-carnitine.HCl 154-158 ° C.

¹H-NMR CDMSO-de, 300 MHz) 5=12,9 Cbr.s, 1H). ¹ H-NMR (CDMSO-d 6, 300 MHz) δ = 12.9 (br.s, 1H).

Cc=l,Cc = 1,

, 5.0 , 5.0 ml ml Pak Then se se 10.0 10.0 ml ml 5.0 5.0 ml ml se 0, se 0, .95 .95 0 t. 0 t. . t. . t.

8,04 8.04 Cd, CD, 1H, 1H, J=1,9 J = 1.9 Hz) , Hz), 7,73 7.73 ct. ct. 1H, 1H, J=7,5 J = 7.5 Hz) , Hz), 7,46 7.46 ct, ct, 1H, 1H, J=7,6 J = 7.6 Hz) , Hz), 7,28 7.28 Cd, CD, 1H, 1H, J=8,0 J = 8.0 Hz) . Hz). 5,70 5.70 Cm, Cm, 1H) 1H) 4,08- 4,08- -3,83 -3.83 Cm Cm . 2H) , . 2H), 3,20 3.20 Cs. Cs. 9H) 9H) , , 2,93- 2,93- 2,78 2.78 Cm Cm , 2H). , 2H).

! ; > j i i o! ; > j i i o

2.33 <s, ' H) [a]D^2O= -41.7° (c = l, H₂0).2.33 (s, 1H) [α] D ²⁰ = -41.7 ° (c = 1, H ₂ O).

ro <_ jí m > c r-c roro <_ ji m> c r-c ro

NN

-<- <

Test žaludeční snášenlivosti na krysách CUlcer index)Gastric Tolerance Test on Rats (CUlcer index)

Hydrochorid betainu kyseliny CR)-C-)-3-C2-acetoxybenzoyloxy)-4-Ctrimethylamonio)máselné Cacetylsalicyloyl-L-karnitin.HC1 = ASC) se testuje na krysích samečcích ve srovnání s kyselinou acetylsalicylovou CASA). Při tomto testu se postupuje podle metody Okabe a spol., Japan. J. Pharmacol. 1974. 24. 363 a další, při které se indukují změny žaludeční sliznice. Testované látky se podávají testovaným krysám p.o. v 1 % suspenzi karboxymethy1celulózy Cl % CMC). Změny žaludeční sliznice se měří pomocí Ulcer indexu podle Chaumontet a spol., Arzneimittelforschung 1978, 28 Cil), sešit 11, 2119-2121.Betaine hydrochloride (C1 -C3 -3-C2-acetoxybenzoyloxy) -4-trimethylammoniumbutyric acid (acetylsalicyloyl-L-carnitine.HCl = ASC) was tested in male rats compared to acetylsalicylic acid (CASA). This assay is performed according to the method of Okabe et al., Japan. J. Pharmacol. 1974, 24, 363 et seq., Which induce changes in the gastric mucosa. Test substances are administered to test rats p.o. in 1% carboxymethylcellulose suspension (1% CMC). Gastric mucosal changes are measured using the Ulcer Index of Chaumontet et al., Arzneimittelforschung 1978, 28 C11, workbook 11, 2119-2121.

V tabulce 1 jsou uvedeny výsledky.Table 1 shows the results.

Tabulka 1Table 1

Látka Ulcer index CU.I.) Počet krysUlcer index CU.I.) Number of rats

srovn. cf. 1 % 1% CMC CMC 1 ml/250 g 1 ml / 250 g 63,00 63.00 10 10 srovn. cf. ASA ASA 200 200 mg.kg^-1 mg.kg ^-1 300.00 300.00 20 20 May vyná1ez vyná1ez ASC ASC 200 200 mg.kg^-1 mg.kg ^-1 170,00 170.00 10 10 vynález invention ASC ASC 500 500 mg.kg^-1 mg.kg ^-1 190,00 190.00 10 10 vynález invention ASC ASC 1000 1000 i mg.kg^-1 i mg.kg ^-1 220,00 220.00 10 10

CMC = karboxymethy1celulózaCMC = carboxymethylcellulose

ASA = kyselina acetylsalicylováASA = acetylsalicylic acid

ASC = acetylsalicyloyl-L-karnitin.HC1 srovn. = srovnáníASC = acetylsalicyloyl-L-carnitine.HC1 cf. = comparison

Průmyslová využitelnostIndustrial applicability

Betain kyseliny 3-C2-acetoxybenzoyloxy)-4-Ctrimethylamonio) raáselné a jeho soli jsou použitelné jako terapeuticky účinné 1 át-ky.3-C 2 -Acetoxybenzoyloxy) -4-trimethylammonio-butyric acid betaine and its salts are useful as therapeutically active substances.

Claims

1. Betain kyseliny 3-(2-acetoxybenzoyloxy)-4-(trimethylamonio) máselné vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelné soli.A 3- (2-acetoxybenzoyloxy) -4- (trimethylammonio) butyric acid betaine of the formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof.

2. Betain kyseliny (R)-(-)-3-(2-acetoxybenzoyloxy)-4-(trimethylamoniojmáselné vzorce II (II)(R) - (-) - 3- (2-Acetoxybenzoyloxy) -4- (trimethylammoniumbutyric acid) betaine of formula II (II)

CH- a jeho farmaceuticky přijatelné soli jako sloučeniny podle patentového nároku 1.CH- and its pharmaceutically acceptable salts as compounds according to claim 1.

3. Betain kyseliny (S)-(-►)-3-(2-acetoxybenzoy loxy)-4-(tri methylamonio)máselné vzorce III3. (S) - (- ►) -3- (2-Acetoxybenzoyloxy) -4- (tri methylammonio) butyric acid betaine of formula III

CHCH

CH7 a jeho farmaceuticky přijatelné soli jako sloučeniny podle patentového nároku 1.CH7 and pharmaceutically acceptable salts thereof as the compound of claim 1.

4. Betain kyseliny 3-C2-acetoxybenzoyloxy)-4-(trimethylamonio) máselné a jeho farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako terapeuticky účinná látka.4. 3-C 2 -Acetoxybenzoyloxy) -4- (trimethylammonio) butyric acid betaine and its pharmaceutically acceptable salts for use as a therapeutically active agent.

5. Betain kyseliny <R)-(-)-3-C2-acetoxybenzoyloxy)-4-ttrimethylamonio)máselné a jeho farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako terapeuticky účinná látka.5. The (R) - (-) - 3-(2-acetoxybenzoyloxy) -4-trimethylammonio) butyric acid betaine and its pharmaceutically acceptable salts for use as a therapeutically active agent.

6. Betain kyseliny (S)-(-*-)-3-(2-acetoxybenzoyloxy)-4-(trimethylamonio)máselné a jeho farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako terapeuticky účinná látka.(S) - (- * -) - 3- (2-Acetoxybenzoyloxy) -4- (trimethylammonio) butyric acid betaine and its pharmaceutically acceptable salts for use as a therapeutically active agent.

7. Betain kyseliny 3-C2-acetoxybenzoyloxy)-4-Ctrimethylamonio) máselné a jeho farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako analgetikum šetrné vůči žaludeční sliznici.7. 3-C 2 -Acetoxybenzoyloxy) -4-trimethylammonioic acid betaine and its pharmaceutically acceptable salts for use as gastric mucosal analgesic.

8. Betain kyseliny CR)-C-)-3-C2-acetoxybenzoyloxy)-4-Ctrimethylamonio)máselné a jeho farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako analgetikum šetrné vůči žaludeční sliznici.8. The betaine (CR - (-) - 3-C2-acetoxybenzoyloxy) -4-trimethylammoniumbutyric acid betaine and its pharmaceutically acceptable salts for use as an gastric mucosal analgesic.

9. Betain kyseliny (S)-C+)-3-(2-acetoxybenzoyloxy)-4-Ctrimethylamonio)máselné a jeho farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako analgetikum šetrné vůči žaludeční sliznici.(S) - (+) - 3- (2-Acetoxybenzoyloxy) -4-trimethylammonio) butyric acid betaine and its pharmaceutically acceptable salts for use as gastric mucosal analgesic.

10. Způsob výroby betainu kyseliny 3-(2-acetoxybenzoyloxy)-4(trimethylamoniolraáselné . vyznačující se tím, že acetyluje betain kyseliny 3-(2-hydroxybenzoyloxy) -4-C trimethylamonio)máselné.A process for the preparation of 3- (2-acetoxybenzoyloxy) -4 (trimethylammonio) butyric acid betaine, which comprises acetylating 3- (2-hydroxybenzoyloxy) -4-C trimethylammonio) butyric acid betaine.

11. Způsob podle patentového nároku 10, vyznačující se tím, že se jako acetylační činidlo použije acetylchlorid nebo anhydrid kyseliny octové v přítomnosti katalytických množství kyseliny sírové.Process according to claim 10, characterized in that acetyl chloride or acetic anhydride in the presence of catalytic amounts of sulfuric acid is used as acetylating agent.

12. Způsob podle patentového nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že se acetylace provádí při teplotách mezí 40 °C a 100 °C.Process according to claim 10 or 11, characterized in that the acetylation is carried out at temperatures between 40 ° C and 100 ° C.