CZ383599A3 - Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use - Google Patents

Abstract

Substituované kyanoenaminy obecného vzorce I ajejich farmaceuticky přijatelné soli, prostředky, kteréje obsahují a / : způsobjejich přípravy. Sloučeninyjsou užitečné pň léčbě nemocí centrálního nervového systému, kardiovaskulárního ' systému, dýchacího systému, gastrointestinálního systému a endokrinního systému.Substituted cyanoenamines of general formula I and their compounds pharmaceutically acceptable salts; /: their preparation. The compounds are useful for treatment diseases of the central nervous system, cardiovascular system, respiratory system, gastrointestinal system and endocrine system.

Description

Oblast technikyTechnical field

Předkládaný vynález se týká 3,3-diamino-2-propennitrilů, dále uváděných jako kyanoenaminy, způsobů jejich přípravy, farmaceutických prostředků, které je obsahují, použití těchto sloučenin jako léčiv a jejich použití v terapii, například k léčení nemocí centrálního nervového systému, kardiovaskulárního systému, dýchacího systému, gastrointestinálního systému a endokrinního systému.The present invention relates to 3,3-diamino-2-propenenitriles, hereinafter referred to as cyanoenamines, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them, the use of these compounds as medicaments and their use in therapy, for example for the treatment of diseases of the central nervous system, cardiovascular system, respiratory system, gastrointestinal system, and endocrine system.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Draslíkové kanály hrají důležitou roli v membránovém potenciálu. Mezi různými typy draslíkových kanálů jsou ATP-senzitivní (Katp-) kanály, které jsou regulovány změnami v intracelulární koncentraci adenosintrifosfátu. Katp- kanály byly nalezeny v buňkách různých tkání - srdečních buňkách, pankreatických buňkách, buňkách kosterních svalů, hladkých svalů, v neuronech CNS a buňkách adenohypofýzy. Tyto kanály jsou spojeny s různými buněčnými funkcemi, např. sekrecí hormonu (inzulín z B- buněk pankreatu, růstový hormon a prolaktin z buněk adenohypofýzy), vasodilatací (v buňkách hladkého svalu), trváním srdečního akčního potenciálu, uvolňováním neurotransmiteru v centrálním nervovém systému.Potassium channels play an important role in the membrane potential. Among the various types of potassium channels, ATP-sensitive (Katp-) channels are regulated by changes in the intracellular concentration of adenosine triphosphate. Katp channels were found in cells of various tissues - heart cells, pancreatic cells, skeletal muscle cells, smooth muscle cells, CNS neurons and adenohypophysis cells. These channels are associated with various cellular functions, such as hormone secretion (pancreatic B cell insulin, growth hormone and adenohypophysis prolactin), vasodilation (in smooth muscle cells), duration of cardiac action potential, release of neurotransmitter in the central nervous system.

Bylo zjištěno, že modulátory KATP-kanálů mají význam pro léčení různých nemocí. Jisté sulfonyl močoviny, které byly použity pro léčbu noninzulíndependentní diabetes, působí pomocí stimulace uvolňování inzulínu inhibicí Katp- kanálů v pankreatických y beta-buňkách. Zjistilo se, že otevírače draslíkových kanálů, mezi něž patří různé / sloučeniny, jsou schopny relaxovat hladkou svalovinu cév, a proto jsou používány pro léčění hypertenze.KATP-channel modulators have been found to be important in the treatment of various diseases. Certain sulfonylureas, which have been used to treat noninsulin-dependent diabetes, act by stimulating insulin release by inhibiting Katp channels in pancreatic β beta cells. Potassium channel openers, including various compounds, have been found to be able to relax vascular smooth muscle and are therefore used to treat hypertension.

Navíc se otevírače draslíkových kanálů, mohou používat jako bronchodilatátory při léčení astma a dalších různých nemocí.In addition, potassium channel openers can be used as bronchodilators in the treatment of asthma and other various diseases.

Dále se otevírače draslíkových kanálů, používají pro léčbu plešatosti, neboť se ukázalo, že podporují růst vlasů.In addition, potassium channel openers are used to treat baldness as they have been shown to promote hair growth.

Otevírače draslíkových kanálů, jsou také schopny relaxovat hladké svalstvo močového měchýře, a proto se mohou používat pro léčení inkontinence moči. Otevírače draslíkových kanálů, které relaxují hladké svalstvo dělohy mohou být použity pro léčení předčasných porodních bolestí.Potassium channel openers are also able to relax the bladder smooth muscle and therefore can be used to treat urinary incontinence. Potassium channel openers that relax the uterine smooth muscle can be used to treat premature labor pains.

Jelikož otvírače Katp jsou schopné antagonizovat vasospasmy v basilárních nebo cerebrálních artériích, sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro léčbu vasospastických chorob, jako jsou subarachnoidní hemoragie a migréna.Since Katp openers are capable of antagonizing vasospasm in the basilar or cerebral arteries, the compounds of the invention can be used to treat vasospastic diseases such as subarachnoid haemorrhage and migraine.

Otevírače draslíkových kanálů hyperpolarizují neurony a inhibují uvolňování neurotransmiteru a lze očekávat, že sloučeniny podle vynálezu se dají použít pro léčení různých nemocí centrálního nervového systmu, jako je například epilepsie, ischemie a neurodegenerativní nemoci a pro vedení bolesti.Potassium channel openers hyperpolarize neurons and inhibit neurotransmitter release, and the compounds of the invention can be expected to be used for the treatment of various central nervous system diseases such as epilepsy, ischemia and neurodegenerative diseases and for the management of pain.

• 444 4 4 4 4 4 4 4 ·· · 4 4 4 4 4 4 4 4 «44 44« 4444 • 4 4 4 4 · 4 4 4 · 4 4• 444 4 4 4 4 4 4 4 ·· · 4 4 4 4 4 4 4 4 44 44 44 «4444 • 4 4 4 4 · 4 4 4 · 4 4

4 · 4 4 4 · 4 4 4 44 · 4 4 4

44 44 4 4 4. 44 4444 44 4 4 4. 44 44

Nedávno se ukázalo, že deriváty diazoxidu (7-chloro-3-methyl-2H-1,2,4benzothiadiazin 1,1-dioxid) a 3-(alkyamino)-4H-pyrido-[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1dioxidu inhibují uvolňování inzulínu aktivací Katp- kanálů v beta-buňkách pankreatu (Pirotte B. a kol. Biochem. Pharacol, 47, 1381-1386 (1994); Pirotte B a kol., J. Med. Chem., 36, 3211-3213 (1993). Ukázalo se, že diazoxid mimoto odkládá začátek diabetů v BB-krysách (Vlahos WD a kol. Metabolism 40, 39-46 (1991)). Ukázalo se, že u obézních krys diazoxin snižuje sekreci inzulínu a zvyšuje vázání inzulínového receptorů. Důsledkem je zvýšená tolerance ke glukóze a nižší přibírání na váze (Alemzadeh R. et al., Endocrinol., 133, 705-712, (1993)). Očekává se, že takové sloučeniny mohou být použity pro léčení nemocí, charakterizovaných nadprodukcí inzulínu, a pro léčení a prevenci diabetů.Recently, diazoxide derivatives (7-chloro-3-methyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxide) and 3- (alkylamino) -4H-pyrido [4,3-e] -1, 2,4-thiadiazine 1,1-dioxide inhibits insulin release by activating Katp-channels in pancreatic beta cells (Pirotte B. et al. Biochem. Pharacol, 47, 1381-1386 (1994); Pirotte B et al., J. Med. Chem., 36, 3211-3213 (1993) In addition, diazoxide has been shown to delay the onset of diabetes in BB rats (Vlahos WD et al. Metabolism 40, 39-46 (1991)). it decreases insulin secretion and increases insulin receptor binding, resulting in increased glucose tolerance and lower weight gain (Alemzadeh R. et al., Endocrinol., 133, 705-712, (1993)). used to treat diseases characterized by overproduction of insulin, and to treat and prevent diabetes.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předkládaný vynález se týká substituovaných 3,3-diamino-2-propennitrilů, dále uváděných jako kyanoenaminy obecného vzorce I:The present invention relates to substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles, hereinafter referred to as cyanoenamines of formula I:

R¹ je alkyl, případně substituovaný halogenem, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, dialkylamino, arylalkylamino nebo diarylamino; aralkyl, aryl, případně substituovaný alkylem, trifluormethylem, arylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem; heteroaryl, případně substituovaný alkylem, heteroarylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, halogenem, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem;R ¹ is alkyl, optionally substituted with halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, dialkylamino, arylalkylamino or diarylamino; aralkyl, aryl, optionally substituted with alkyl, trifluoromethyl, aryl, halogen, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, nitro, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, cyano, alkoxycarbonyl or aminocarbonyl; heteroaryl, optionally substituted with alkyl, heteroaryl, halogen, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, halogen, nitro, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, cyano, alkoxycarbonyl or aminocarbonyl;

R² a R³ jsou nezávisle vodík, alkyl případně substituovaný arylem, heteroarylem, 5-, 6- nebo 7-členným heterocyklickým systémem, halogenem, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, dialkylamino, arylalkylamino nebo diarylamino; aryl, případně substituovaný alkylem, arylem, heteroarylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem; heteroaryl, případně substituovaný alkylem, arylem, heteroarylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, halogenem, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem;R ² and R ³ are independently hydrogen, alkyl optionally substituted with aryl, heteroaryl, 5-, 6- or 7-membered heterocyclic, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, dialkylamino, arylalkylamino or diarylamino; aryl, optionally substituted with alkyl, aryl, heteroaryl, halogen, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, nitro, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, cyano, alkoxycarbonyl or aminocarbonyl; heteroaryl, optionally substituted with alkyl, aryl, heteroaryl, halogen, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, halogen, nitro, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, cyano, alkoxycarbonyl or aminocarbonyl;

nebo R² a R³ jsou spolu spojeny skupinou _(CH₂)_n-, kde n je 4 až 7, s tím, že R² a R³ současně neznamenají vodík;or R ² and R ³ are taken together with the group _ (CH ₂ ) _n -, where n is 4 to 7, provided that R ² and R ³ are not simultaneously hydrogen;

Z je vodík, kyano, alkoxykarbonyl, případně substituovaný aminokarbonyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, případně substituovaný alkylem, arylem, heteroarylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, φ · · * · · • · · · • · · · · « · · · · · • · · · · · « · · · · ·· halogenem, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.Z is hydrogen, cyano, alkoxycarbonyl, optionally substituted aminocarbonyl, alkylsulfonyl, or arylsulfonyl, optionally substituted with alkyl, aryl, heteroaryl, halogen, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, φ · Halogen, nitro, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, cyano, alkoxycarbonyl or aminocarbonyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof.

Do rozsahu vynálezu také patří všechny diastereomery a enantiomery sloučenin vzorce I, některé z nich jsou opticky aktivní a rovněž jejich směsi, včetně racemických směsí.The invention also encompasses all diastereomers and enantiomers of the compounds of Formula I, some of which are optically active as well as mixtures thereof, including racemic mixtures.

Do rozsahu vynálezu také patří všechny tautomerní formy sloučenin vzorce I.Also included within the scope of the invention are all tautomeric forms of the compounds of Formula I.

Soli zahrnují farmaceuticky přijatelné adiční soli, farmaceuticky přijatelné kovové soli nebo případně alkylované amonné soli, jako jsou soli odvozené od kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, fosforečné, sírové, trifluoroctové, trichloroctové, šťavelové, maleinové, pyrohroznové, malonové, jantarové, citrónové, vinné, fumarové, mandlové, benzoové, skořicové, methansulfonové, ethansulfonové, pikrové apod., a zahrnují kyseliny příbuzné farmaceuticky přijatelným solím uvedeným v Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) a uváděné zde jako odkaz, nebo soli litné, sodné, draselné, hořečnaté apod.Salts include pharmaceutically acceptable addition salts, pharmaceutically acceptable metal salts or optionally alkylated ammonium salts, such as those derived from hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, phosphoric, sulfuric, trifluoroacetic, trichloroacetic, oxalic, maleic, pyruvic, malonic, amber, citric, tartaric , fumaric, almond, benzoic, cinnamon, methanesulfonic, ethanesulfonic, picric and the like, and include acids related to pharmaceutically acceptable salts listed in Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977) and incorporated herein by reference, or lithium, sodium, potassium salts , magnesium, etc.

Výraz „5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický systém“, jak se zde používá, zahrnuje: monocyklický nenasycený nebo nasycený systém obsahující jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a mající 5 členů, například pyrrol, furan, thiofen, pyrrolin, dihydrofuran, dihydrothiofen, imidazol, imidazolin, pyrazol, pyrazolin, oxazol, thiazol, isoxazol, isothiazol, 1,2,3-oxadiazol, furazan, 1,2,3-triazol, 1,2,3-thiadiazol nebo 2,1,3-thiadiazol; aromatický monocyklický systém obsahující dva nebo více atomů dusíku a mající 6 členů, například pyrazin, pyrimidin, pyridazin, 1,2,4-triazin, 1,2,3-triazin nebo tetrazin; nearomatický monocyklický systém obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru a mající 6 nebo 7 členů, například pyran, thiopyran, piperidin, dioxan, oxazin, isoxazin, dithian, oxathian, thiazin, piperazin, thiadiazin, dithiazin, oxadiazin nebo oxoazepan.The term "5-, 6- or 7-membered heterocyclic system" as used herein includes: a monocyclic unsaturated or saturated system containing one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur and having 5 members, for example pyrrole , furan, thiophene, pyrroline, dihydrofuran, dihydrothiophene, imidazole, imidazoline, pyrazole, pyrazoline, oxazole, thiazole, isoxazole, isothiazole, 1,2,3-oxadiazole, furazan, 1,2,3-triazole, 1,2,3 -thiadiazole or 2,1,3-thiadiazole; an aromatic monocyclic system containing two or more nitrogen atoms and having 6 members, for example pyrazine, pyrimidine, pyridazine, 1,2,4-triazine, 1,2,3-triazine or tetrazine; a non-aromatic monocyclic system containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur and having 6 or 7 members, for example pyran, thiopyran, piperidine, dioxane, oxazine, isoxazine, dithian, oxathian, thiazine, piperazine, thiadiazine, dithiazine, oxadiazine or oxoazepane.

Alkyl zahrnuje nižší přímý, cyklický, kondenzovaný nebo rozvětvený alkyl mající 1 až 15 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku. Aryl zahrnuje fenyl nebo fenyl substituovaný s alkylem nebo fenylem nebo fenyl kondenzovaný s cykloalkylem nebo polycyklický aromatický systém jako je naftyl, antracenyl, fenantrenyl, fluorenyl atd. Alkylen zahrnuje, nižší, cyklický, kondenzovaný nebo rozvětvený alkylen mající 1 až 15 atomů uhlíku, výhodně 1 až 6 atomů uhlíku. Heteroaryl zahrnuje jakýkoliv možný isomerní, nesubstituovaný nebo alkylsubstituovaný pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadíazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl a pyridazinyl, rovněž odpovídající benzo a dibenzoderiváty nebo další systémy s kondenzovaným kruhem. Heteroarylem se také míní částečně nebo úplně hydrogenované deriváty heterocyklických systémů uvedených shora. Alkoxy zahrnuje O-alkyl a aryloxy zahrnuje O-aryl. Kyano zahrnuje -CN, hydroxy OH, amino -NH2 a nitro -NO2. Dialkylamino zahrnuje -N(alkyl)2. Arylamino zahrnuje -N(alkyl)(aryl) a diarylamino zahrnuje —N(aryl)2- Halogen zahrnuje -F, -Cl, -Br a -I. Aralkyl zahrnuje -alkylen-aryl. Alkylthio zahrnuje -S-alkyl a arylthio zahrnuje -S-aryl. Alkoxykarbonyl zahrnuje -CO-O-alkyl a aminokarbonyl zahrnuje -CO-N(alkyl)₂, -CON(alkyl)(aryl) nebo -CO-N(aryl)2. Acylamino zahrnuje -N(alkyl)-CO-alkyl nebo 4Alkyl includes lower straight, cyclic, fused or branched alkyl having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms. Aryl includes phenyl or phenyl substituted with alkyl or phenyl or phenyl condensed with cycloalkyl or polycyclic aromatic system such as naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, fluorenyl etc. Alkylene includes lower, cyclic, fused or branched alkylene having 1 to 15 carbon atoms, preferably 1 up to 6 carbon atoms. Heteroaryl includes any possible isomeric, unsubstituted or alkylsubstituted pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl and pyridazinyl systems, or the corresponding benzo d and benzo dibenzenes, . Heteroaryl also refers to partially or fully hydrogenated derivatives of the heterocyclic systems mentioned above. Alkoxy includes O-alkyl and aryloxy includes O-aryl. Cyano includes -CN, hydroxy OH, amino -NH 2 and nitro -NO 2. Dialkylamino includes -N (alkyl) 2. Arylamino includes -N (alkyl) (aryl) and diarylamino includes -N (aryl) 2 -Halo includes -F, -Cl, -Br and -I. Aralkyl includes -alkylene-aryl. Alkylthio includes -S-alkyl and arylthio includes -S-aryl. Alkoxycarbonyl includes -CO-O-alkyl and aminocarbonyl includes -CO-N (alkyl) ₂ , -CON (alkyl) (aryl) or -CO-N (aryl) 2. Acylamino includes -N (alkyl) -CO-alkyl or 4

N(alkyl)-CO-aryl. Odcházející skupina zahrnuje skupinu nebo atom schopný existence v roztoku jako negativně nabitá částice nebo positivně nabitá skupina nebo atom.N (alkyl) -CO-aryl. The leaving group includes a group or atom capable of existing in solution as a negatively charged particle or a positively charged group or atom.

Sloučeniny předkládaného vynálezu působí na draslíkové kanály a tudíž fungují jako otevírače nebo uzavírače ATPatp - řízených draslíkových kanálů, což je činí užitečnými pro léčení různých nemocí kardiovaskulárního systému, např. mozkové ischemie, hypertenze, ischemické choroby srdeční, angíny pectoris a koronární srdeční nemoci; dýchacího systému, gastrointestinálního systému; centrálního nervového systému a endokrinního systému.The compounds of the present invention act on potassium channels and thus function as openers or closers of ATPatp-driven potassium channels, making them useful for the treatment of various diseases of the cardiovascular system, e.g., cerebral ischemia, hypertension, coronary heart disease, angina and coronary heart disease; respiratory system, gastrointestinal system; the central nervous system and the endocrine system.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také použity pro léčení nemocí spojených se sníženým tokem krve v kosterních svalech, jako je Reynaudsova nemoc a přerušované kulhání.The compounds of the present invention may also be used to treat diseases associated with reduced blood flow in skeletal muscles such as Reynauds disease and intermittent limping.

Dále mohou být sloučeniny vynálezu použity pro léčení chronických nemocí dýchacích cest včetně astma a pro léčení svalové nestability, způsobující ucpání vývodu močového měchýře, a tím vzniklých ledvinových kamenů, tím, že usnadní jejich průchod močovodem. Otevírače draslíkových kanálů také relaxují hladkou svalovinu močového měchýře, takže sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity pro léčení inkontinence moči.Furthermore, the compounds of the invention can be used for the treatment of chronic respiratory diseases including asthma and for the treatment of muscle instability causing clogging of the bladder duct and the resulting kidney stones by facilitating their passage through the ureter. Potassium channel openers also relax the bladder smooth muscle so that the compounds of the present invention can be used to treat urinary incontinence.

Předkládané sloučeniny mohou být také použity pro léčení stavů spojených s poruchami gastrointestinální mobility, jako je syndrom podráždění střev. Navíc mohou být tyto sloučeniny použity také pro léčení předčasných porodních bolestí a bolestivé menstruace.The present compounds may also be used to treat conditions associated with gastrointestinal mobility disorders such as bowel irritation syndrome. In addition, these compounds can also be used to treat premature labor and painful menstruation.

Otevírače draslíkových kanálů dále podporují růst vlasů, proto mohou být sloučeniny předkládaného vynálezu použity pro léčení plešatosti.Potassium channel openers further promote hair growth, therefore, the compounds of the present invention can be used to treat baldness.

U nemocí jako inzulom, při kterých hypersekrece inzulínu zapříčiňuje prudkou hypoglykemii, mohou být sloučeniny předkládaného vynálezu použity pro snížení sekrece inzulínu. Při obezitě se často setkává hyperinzulinemie a rezistence k inzulínu. Tento stav by mohl vést k vývoji noninzulindependentního diabetů (NIDDM). Očekává se, že otevírače draslíkových kanálů a tudíž i sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity pro snížení hyperinzulinemie a tím pro prevenci diabetů a snížení obezity. Pro léčení hyperinzulinemie při zřejmém NIDDM pomocí otevíračů draslíkových kanálů, a tím předkládaných sloučenin, se dá využít obnovy senzitivity ke glukóze a normální sekrece inzulínu.In diseases such as insulin, in which hypersecretion of insulin causes severe hypoglycemia, the compounds of the present invention may be used to reduce insulin secretion. In obesity, hyperinsulinemia and insulin resistance often meet. This condition could lead to the development of non-insulin-dependent diabetes (NIDDM). It is expected that potassium channel openers and hence the compounds of the present invention can be used to reduce hyperinsulinemia and thereby to prevent diabetes and reduce obesity. Restoration of glucose sensitivity and normal insulin secretion can be used to treat hyperinsulinemia in apparent NIDDM using potassium channel openers and hence the present compounds.

4/4

U ranných případů inzulindependentního diabetů (IDDM) nebo predibetických případů se dají otevírače draslíkových kanálů a tím předkládané sloučeniny použít k indukci zbylých beta-buněk, což může předejít postupu autoimunitnitní poruše.In early cases of insulin-dependent diabetes (IDDM) or predibetic cases, potassium channel openers and thus the present compounds can be used to induce residual beta-cells, which may prevent the progression of autoimmune disorder.

Sloučeniny předkládaného vynálezu, které mohou sloužit jako uzavíreče K-kanálů, mohou být použity pro léčení NIDDM.The compounds of the present invention, which can serve as K-channel closers, can be used to treat NIDDM.

Přednostně mohou být sloučeniny podle předkládaného vynálezu použity pro léčení a prevenci nemocí endokrinního systému, jako je hyperinzulinemie a léčení nebo prevence diabetů.Preferably, the compounds of the present invention may be used for the treatment and prevention of diseases of the endocrine system, such as hyperinsulinemia and the treatment or prevention of diabetes.

• · · · · · · · · · · ·« ·· ·· ··· ·· ♦·• · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·

Podle tohoto, se z jiného aspektu předkládaný vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí od kyselin jako farmaceuticky přijatelné látky, přednostně farmaceuticky přijatelné látky pro léčení hyperinzulinemie a léčení nebo prevenci diabetů.Accordingly, in another aspect, the present invention relates to the use of compounds of Formula I or pharmaceutically acceptable acid salts thereof as a pharmaceutically acceptable agent, preferably a pharmaceutically acceptable agent, for treating hyperinsulinemia and treating or preventing diabetes.

Dále se také vynález týká použití sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I jako léku užitečného pro léčení hyperinzulinemie a léčení a prevenci diabetů.Furthermore, the invention also relates to the use of the compounds of the formula I according to the invention as a medicament useful for the treatment of hyperinsulinemia and the treatment and prevention of diabetes.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu jsou způsoby přípravy shora uvedených sloučenin. Tyto způsoby zahrnují syntézy organických sloučenin v pevném stavu a kombinační syntézu, zejména syntézy terapeuticky důležité třídy sloučenin, uváděné jako různě substituované kyanoenaminy, užitečné jako otevírače draslíkových kanálků. Nové syntetické sekvence podle vynálezu umožňují přípravu nové třídy kyanoenaminů, užitečných jako otevírače draslíkových kanálů.Another aspect of the present invention are processes for preparing the above compounds. These methods include solid state synthesis of compounds and combination synthesis, particularly the synthesis of a therapeutically important class of compounds, referred to as variously substituted cyanoenamines, useful as potassium channel openers. The novel synthetic sequences of the invention allow the preparation of a new class of cyanoenamines useful as potassium channel openers.

Následující výrazy se používají v následujících významech:The following terms are used with the following meanings:

1. Substrát: zahrnuje jakýkoliv nerozpustný nebo částečně nerozpustný materiál, ke kterému mohou být sloučeniny kovalentně vázány. Substráty mohou být vybrány ze skupiny obsahující jakoukoliv organickou nebo anorganickou polymerní nebo oligomerní sloučeninu, například polystyren s různým stupněm síťování, polyethylenglykol (PEG), polyethylenglykol vázaný k polystyrenu (například TentaGel), polyakrylamidy, polysacharidy nebo silikáty. Případně může být daná část substrátu připojena k tágu, tj. materiál nebo zařízení, které umožňuje jednoznačnou identifikaci této části substrátu v rámci částí substrátu.1. Substrate: includes any insoluble or partially insoluble material to which the compounds may be covalently bound. The substrates may be selected from the group consisting of any organic or inorganic polymer or oligomeric compound, for example polystyrene with varying degree of cross-linking, polyethylene glycol (PEG), polystyrene-bound polyethylene glycol (for example TentaGel), polyacrylamides, polysaccharides or silicates. Alternatively, a given portion of the substrate may be attached to a cue, i.e., a material or device that allows the portion of the substrate to be uniquely identified within the portions of the substrate.

2. Linker: Molekula s alespoň dvěma reakčními místy, které umožňují jeho kovalentní připojení k jiným molekulám nebo k substrátu. Jak vazba linkeru k substrátu, tak vazba linkeru k dalším molekulám k němu připojeným, nebo linker samotný musí být štěpitelné při selektivním vystavení účinkům aktivátoru, jako je vybraný chemický aktivátor nebo jiným podmínkám, například zpracováním se silnou kyselinou nebo vystavení elektromagnetické radiaci nebo kovové katalýze.2. Linker: A molecule with at least two reaction sites that allows its covalent attachment to other molecules or to a substrate. Both the binding of the linker to the substrate and the binding of the linker to other molecules attached thereto, or the linker itself, must be cleavable upon selective exposure to an activator such as a selected chemical activator or other conditions, for example by strong acid treatment or electromagnetic radiation or metal catalysis.

3. Soubor: Sbírka jednotlivých dusíkatých sloučenin nebo směsí sloučenin s obvyklými strukturními prvky, připravené současně nebo paralelním způsobem za použití stejných reakčních sekvencí. Přesná struktura jednotlivé sloučeniny v souboru sloučenin nebo složek směsi v souboru nebo směsích je stanovena sekvencí reakčních složek, kterými vzniká tato sloučenina nebo směs a může být odvozena od zápisu reakčního protokolu. Prostorové uspořádání souboru je irelevantní.3. Set: A collection of individual nitrogen compounds or mixtures of compounds with the usual structural elements, prepared simultaneously or in parallel using the same reaction sequences. The exact structure of an individual compound in the set of compounds or components of the mixture in the set or mixtures is determined by the sequence of the reactants that produce the compound or mixture and can be derived from the notation of the reaction protocol. The spatial arrangement of the file is irrelevant.

4. Kyanoenamin: Organická sloučenina obsahující strukturní prvek4. Cyanoenamine: An organic compound containing a structural element

RR'N-CR=CR'-CN .RR'N-CR = CR'-CN.

5. Chránící skupina: Materiál, který je chemicky vázán k molekule nebo k substrátu a který může být odstraněn selektivním vystavením aktivátoru, jako je vybraný chemický aktivátor nebo jiným podmínkám, například působení silné kyseliny nebo vystavení elektromagnetické radiaci nebo kovové katalýze.5. Protecting group: Material that is chemically bound to a molecule or substrate and which can be removed by selective exposure to an activator, such as a selected chemical activator, or other conditions, for example, strong acid or exposure to electromagnetic radiation or metal catalysis.

«β ββ«Β ββ

6. Kombinační syntéza: Uspořádaná strategie pro paralelní syntézu souboru jednotlivých sloučenin nebo směsí, postupným přidáváním reakčních složek.6. Combination Synthesis: An ordered strategy for parallel synthesis of a set of individual compounds or mixtures by sequential addition of reactants.

7. Zkratky: Následující často používané zkratky mají následující význam:7. Abbreviations: The following frequently used abbreviations have the following meanings:

AcOH. ledová kyselina octováAcOH. glacial acetic acid

DBU: 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enDBU: 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene

DCM: dichlormethan, methylenchloridDCM: dichloromethane, methylene chloride

DIC: diisopropylkarbodiimidDIC: diisopropylcarbodiimide

DMF: N,N-dimethylformamidDMF: N, N-dimethylformamide

EDC: hydrochlorid N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu, „vévodě rozpustný karbodiimid“EDC: N-ethyl-N '- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride,' water-soluble carbodiimide '

FMoc: fluorenylmethyloxykarbonyl NMP: N-Methylpyrrolidon R: organický zbytek TFA: kyselina trifluoroctová THF: tetrahydrofuranFMoc: fluorenylmethyloxycarbonyl NMP: N-methylpyrrolidone R: organic residue TFA: trifluoroacetic acid THF: tetrahydrofuran

Předkládaný vynález rovněž poskytuje způsob přípravy terapeuticky účinných sloučenin. Vynález také poskytuje rychlou cestu pro kombinatorní syntézu a zkoumání souboru kyanoenaminových derivátů jako terapeuticky důležité třídy sloučenin. Vynález také poskytuje syntézu kyanoenaminů v pevné fázi, která eliminuje čistící a izolační stupně a tak vysoce zvyšuje účinnost syntézy. Popis dále popisuje důležité rozšíření metod syntézy neoligomerních organických sloučenin v pevné fázi.The present invention also provides a process for the preparation of therapeutically active compounds. The invention also provides a rapid route for combinatorial synthesis and investigation of a set of cyanoenamine derivatives as a therapeutically important class of compounds. The invention also provides solid phase synthesis of cyanoenamines that eliminates purification and isolation steps and thus greatly increases the efficiency of the synthesis. The disclosure further describes an important extension of methods for solid phase synthesis of non-oligomeric organic compounds.

Další pochopení povahy a výhod povahy vynálezu může být realizovaná odkazem na zbývající části popisu.Further understanding of the nature and advantages of the nature of the invention can be realized by reference to the rest of the description.

Přihláška předkládaného vynálezu také zahrnuje přípravu a zkoumání, výhodně v paralelním a současném způsobu, většího množství různě substituovaných kyanoenaminů obecného vzorce I kdeThe present invention also encompasses the preparation and investigation, preferably in a parallel and simultaneous manner, of a plurality of differently substituted cyanoenamines of formula I wherein:

Z, R¹, R² a R³ mají význam definovaný shora obecného vzorce II • 9 9 · · · · 9 ¹9 9 * · · · 0 · 9 0 '0 0Z, R ^1, R ² and R ³ are as defined above formula II • 9 9 · · · · ¹ 9 9 9 * · · · · 9 0 0 '0 0

9 9 0 0 0 · 9 9'9 *9 9 0 0 0 · 9 9'9 * *

9 · 0 0' 0 · 9 9 9 09 · 0 0 '0 · 9 9 9 0

IIII

Su je substrát,Su is a substrate,

L je chemická vazba nebo linker,L is a chemical bond or linker,

R¹, R² a R³ mají význam definovaný shora.R ^1, R ² and R ³ are as defined above.

Přehled syntézy kyanoenaminů v pevné fázi je ukázán v reakčním schématu 1.An overview of solid phase cyanoenamine synthesis is shown in Reaction Scheme 1.

Schéma 1 ’-.,í ^J;Scheme 1 ', ^J ;

(··(··

R’NCS | bažeR’NCS | base

(trifluoracetát)(trifluoroacetate)

NN

R³ R ³

CNCN

R² R ²

Při této syntéze může být substrát Su nerozpustný nebo částečně rozpustný materiál, ke kterému mohou být sloučeniny podle vynálezu kovalentně vázány. Výhodně mohou být substráty vybrány ze skupiny zahrnující polystyren, polyethylenglykol (PEG), polyethylenglykol vázaný k polystyrenu (například TentaGel), polyamidy, polysacharidy a silikáty. V závislosti na typu vybraného substrátu mohou být vybrány různé typy rozpouštědel nebo chránících skupin.In this synthesis, the substrate Su may be an insoluble or partially soluble material to which the compounds of the invention may be covalently bonded. Preferably, the substrates may be selected from the group consisting of polystyrene, polyethylene glycol (PEG), polystyrene-bound polyethylene glycol (e.g., TentaGel), polyamides, polysaccharides, and silicates. Depending on the type of substrate selected, different types of solvents or protecting groups may be selected.

Alkohol 1 vázaný k substrátu může být acylován vhodným derivátem kyanooctové kyseliny obecného vzorce NC-CH2-COX, kde X je odcházející skupina, výhodně in šitu generovaným symetrickým anhydridem (Zaragoza, F. Tetrahedron Lett. 1995,The substrate-linked alcohol 1 may be acylated with a suitable cyanoacetic acid derivative of the formula NC-CH 2 -COX, wherein X is a leaving group, preferably in situ generated symmetric anhydride (Zaragoza, F. Tetrahedron Lett. 1995,

36, 8677-8678). Alternativně, další in šitu generované nebo izolované deriváty kyanoctové kyseliny se mohou použít jako acylační činidla, jako směsné anhydridy36, 8677-8678). Alternatively, other in situ generated or isolated cyanoacetic acid derivatives can be used as acylating agents, as mixed anhydrides

• · • • · • i and 9 99 9 · 9 98 9 · 4 4 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 99 9 4 4 . 9 4 4' . 9 4 4 ' • • • • 9 9 • • 4 4 4 4 9 9 4 4 4 4 4 4 ♦ ♦ 9 9 • • 9 9 • · • · 4 4 9 9 9 9 4 4 9 9 4 4 4 4 • · • · • · • · • · • · 44 9 44 9 9* 9 * • 9 • 9

odvozené od chlorformiátů a kyanoctové kyseliny nebo imidazolidy nebo jiné typy aktivovaných esterů, jako N-hydroxybenzotriazolester nebo N-hydroxysukcinylester nebo jiné aktivované deriváty, zřejmé odborníkům. Esterifikační reakce se mohou případně provést v přítomnosti katalyzátoru, například 4-dimethylaminopyridinu, za získání derivátů obecného vzorce (substrát)-(linker)-O-CO-CH2-CN.derived from chloroformates and cyanoacetic acid or imidazolides or other types of activated esters, such as N-hydroxybenzotriazol ester or N-hydroxysuccinyl ester or other activated derivatives, will be apparent to those skilled in the art. The esterification reactions may optionally be carried out in the presence of a catalyst, for example 4-dimethylaminopyridine, to give derivatives of the general formula (substrate) - (linker) -O-CO-CH 2-CN.

Výsledek, derivát kyseliny kyanoctová vázaný na pryskyřici 2 se může potom zpracovat aromatickým nebo alifatickým isokyanátem obecného vzorce R¹-NCS ve vhodném rozpouštědle, jako je NMP, DMF nebo THF, v přítomnosti báze, výhodně diisopropylethylaminu nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU).As a result, the resin-linked cyanoacetic acid derivative 2 can then be treated with an aromatic or aliphatic isocyanate of the formula R ¹ -NCS in a suitable solvent such as NMP, DMF or THF in the presence of a base, preferably diisopropylethylamine or 1,8-diazabicyclo [5.4. O] undec-7-ene (DBU).

Vzniklý meziprodukt 3 se může potom zpracovat s EDC a primárním nebo sekundárním alifatickým nebo aromatickým aminem obecného vzorce R²R³NH ve vhodném rozpouštědle, jako je NMP, DMF, acetonitril, DCM, 1,2-dichlorethan, toluen, ethylacetát, atd., výhodně v DMF. Alternativně se mohou použít další kondenzační činidla (například benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)fosfonium hexafluorfosfát („BOP“), karbonyldiimidazol, N-ethyl-N'-(3-trimethylamoniumpropyl)-karbodiimid, diisopropylkarbodiimid, dicyklohexylkarbodiimid, atd.), samotné nebo v přítomnosti katalyzátoru, jako je pyridinium tosylát nebo soli terciárních aminů. Reakce je blízce příbuzná publikovaným postupům pro konverzi thiomočovin na thioguanidiny (K.S. Atwal, S.Z. Ahmed, B.C. O'Reilly, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 7313-7316).The resulting intermediate 3 can then be treated with EDC and a primary or secondary aliphatic or aromatic amine of formula R ² R ³ NH in a suitable solvent such as NMP, DMF, acetonitrile, DCM, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, etc. , preferably in DMF. Alternatively, other condensing agents (e.g., benzotriazol-1-yl-oxy-tris- (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate ("BOP"), carbonyldiimidazole, N-ethyl-N '- (3-trimethylammoniumpropyl) -carbodiimide, diisopropylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide , etc.), alone or in the presence of a catalyst such as pyridinium tosylate or tertiary amine salts. The reaction is closely related to published procedures for the conversion of thioureas to thioguanidines (KS Atwal, NW Ahmed, BC O'Reilly, Tetrahedron Lett. 1989, 30, 7313-7316).

Štěpení linkeru kyanoenaminu II vázaného na substrát může uvolňovat kyanoenaminový derivát I do roztoku. Podmínky štěpení budou závislé na typu substrátu a vybraném linkeru. Například v případě polystyrénové pryskyřice s Wangovým linkerem nebo Rinkovým linkerem zpracování kyanoenaminu vázaném na nosiči II s čistým TFA nebo směsmi TFA/DCM může vést ke štěpení linkeru. Takto může kyanoenamin I přejít jako jeho kyanoamidin-trifluoracetátový tautomer, který může při zpracování bází nebo pufrem reversibilně tautomerizovat do neutrálního tautomeru.Cleavage of the substrate-bound cyanoenamine II linker can release the cyanoenamine derivative I into solution. The cleavage conditions will depend on the type of substrate and the linker selected. For example, in the case of a polystyrene resin with a Wang linker or a Rink linker, treatment of carrier-bound cyanoenamine II with pure TFA or TFA / DCM mixtures may result in cleavage of the linker. Thus, the cyanoenamine I can be converted as its cyanoamidine trifluoroacetate tautomer, which can be reversibly tautomerized to a neutral tautomer upon treatment with bases or buffer.

Alternativně se mohou provést další chemické transformace s kyanoenaminovým derivátem II. Ty kyanoenaminy II, které obsahují NH-skupinu mohou být acylovány na dusíku působením přebytku aktivovaného derivátu kyseliny karboxylové nebo s isokyanátem nebo se sulfonylchloridem, za získání odpovídajících karboxamidů, močovin, thiomočovin nebo sulfonamidů. Každá z těchto reakcí se může provést konvenčními způsoby, jak je odborníkům zřejmé.Alternatively, other chemical transformations may be performed with the cyanoenamine derivative II. Those NH-containing cyanoenamines II can be acylated on nitrogen by treatment with an excess of activated carboxylic acid derivative or with an isocyanate or sulfonyl chloride to give the corresponding carboxamides, ureas, thioureas or sulfonamides. Each of these reactions can be carried out by conventional methods, as will be apparent to those skilled in the art.

Alternativně se mohou provést daší chemické transformace s kyanoenaminovým derivátem I, které dávají vysoké výtěžky a čisté surové produkty, takže se nevyžaduje další čištění těchto derivátů pro účely zkoumání. Například ty kyanoenaminové deriváty, které obsahují NH-skupinu mohou být acylovány na dusíku působením přebytku aktivovaného derivátu kyseliny karboxylové nebo s isokyanátem nebo se sulfonylchloridem, za získání odpovídajících karboxamidů, močovin, thiomočovin nebo sulfonamidů. Každá z těchto reakcí s může provést konvenčními způsoby, jak je odborníkům zřejmé.Alternatively, other chemical transformations can be performed with the cyanoenamine derivative I, which gives high yields and pure crude products, so that no further purification of these derivatives is required for investigation purposes. For example, those NH-containing cyanoenamine derivatives can be acylated on nitrogen by treatment with an excess of activated carboxylic acid derivative or with an isocyanate or sulfonyl chloride to give the corresponding carboxamides, ureas, thioureas or sulfonamides. Each of these reactions can be carried out by conventional methods, as will be apparent to those skilled in the art.

Za použití syntetické metody mohou být soubory kyanoenaminových derivátů II nebo I připraveny pomocí zařízení pro paralelní syntézy v pevné fázi. Může to být bud¹ pinová metoda vyvinutá Geysenem a kol. (J. Immunol. Meth. 1987, 102, 259-274) nebo zařízení s několika reaktory pro syntézy v pevné fázi (obaly s průlinčitou stěnou), které umožňuje automatizované nebo manuální přidávání reakčních složek a rozpouštědel a rovněž odstranění rozpouštědel z reaktorů současnou nebo individuální aplikací rozdílu v tlaku mezi vnitřkem a vnějškem průlinčité stěny reaktorů.Using the synthetic method, sets of cyanoenamine derivatives II or I can be prepared using solid phase parallel synthesis equipment. It may be either a ^1- pin method developed by Geysen et al. (J. Immunol. Meth. 1987, 102, 259-274) or multi-solid-reactor (lined-wall) reactors that allow automated or manual addition of reactants and solvents as well as removal of solvents from the reactors simultaneously or by individually applying a pressure difference between the interior and exterior of the reactor wall.

Takový soubor se může připravit v násobném organickém syntetizéru (například „ACT 496“ „Advanced Chem Tech“) individuální reakcí, při podmínkách specifikovaných dále, kyanoacetylovaného substrátu umístěném v individuálních obalech, s různými isokyanáty obecného vzorce R¹-NCS v přítomnosti báze. Vzniklé meziprodukty 3 mohou potom reagovat s různými aminy obecného vzorce R²R³NH v DMF v přítomnosti EDC za vzniku souboru různých kyanoenam i nových derivátů II. Štěpení od nosiče poskytne soubor odpovídajících kyanoenaminů I.Such a kit can be prepared in a multiple organic synthesizer (e.g., "ACT 496""Advanced Chem Tech") by individual reaction, under the conditions specified below, a cyanoacetyl substrate placed in individual containers, with various isocyanates of the formula R ¹ -NCS in the presence of a base. The resulting intermediates 3 can then be reacted with various amines of the formula R ² R ³ NH in DMF in the presence of EDC to form a set of different cyanoenamines and novel derivatives II. The carrier cleavage gives a set of corresponding cyanoenamines I.

Předkládaný vynález také poskytuje přípravu souborů směsí kyanoenaminových derivátů. Toho může být dosaženo metodou „split a mix“ (Sepetov, N.F., Krchňák, V., Staňkova, M., Wade, S., Lam, K S. a Lebl Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1995, 92, 54265430) nebo použitím směsí odpovídajících činidel.The present invention also provides the preparation of sets of mixtures of cyanoenamine derivatives. This can be achieved by the “split and mix” method (Sepetov, NF, Krchňák, V., Stankov, M., Wade, S., Lam, K, and Lebl Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1995, 92, 54265430) or by using mixtures of the corresponding agents.

Podle předkládaného vynálezu se mohou připravit dva různé typy souborů kyanoenaminů I nebo II: zcela kombinatoriální soubory (FCA) a ne zcela kombinatoriální soubory (NFCA).According to the present invention, two different types of sets of cyanoenamines I or II can be prepared: fully combinatorial pools (FCA) and not fully combinatorial pools (NFCA).

FCA se týkají souborů substituovaných kyanoenaminů, kde jsou realizovány všechny možné kombinace sady vybraných stavebních bloků (R-skupiny). Jako příklad FCA N kyanoenaminů se může připravit selekcí n isothiokyanátů a m aminů, takže η x m = N a syntézou všech možných kombinací isokyanát/amin. Selekce stavebních bloků se může provést s ohledem na očekávané vlastnosti členů souboru.FCAs refer to sets of substituted cyanoenamines where all possible combinations of a set of selected building blocks (R-groups) are realized. As an example of FCA N cyanoenamines can be prepared by selecting n isothiocyanates and m amines so that η x m = N and synthesizing all possible isocyanate / amine combinations. The selection of building blocks can be made taking into account the expected properties of the members of the population.

NFCA se týkají souborů kyanoenaminů, kde je realizován pouze výběr všech možných kombinací sady vybraných stavebních bloků. Jako příklad NFCA N kyanoenaminů se může připravit nejprve výběrem n isothiokyanátů a m aminů tak, že η x m > N. Potom se provede výběr N kyanoenaminů ze všech η x m teoreticky možných kyanoenaminů seskupením všech η x m možných kyanoenaminů do N skupin kyanoenaminů s podobnými očekávanými vlastnostmi a výběrem z každé této skupiny jednoho kyanoenaminů, který se potom syntetizuje. Výběr stavebních bloků a kyanoenaminů se může provést s ohledem na očekávané vlastnosti členů souboru. Pro přípravu takových souborů sloučenin, exaktní polohy substrátu způsobí, samo sebou, že neposkytnou žádnou strukturní informaci o sloučenině připravené v této partikulární dávce substrátu. Z tohoto důvodu je prostorové uspořádání substrátu irelevantní. Strukturní informace bude dostupná ze záznamů sekvencí reakčních složek přidaných do každé dávky substrátu. V každém stupni přípravy FCA a NFCA je zaznamenáno přesné umístění jednoho systému substrát-obal v souboru obalů a struktura různých reakčních složek přidávaných do obalu, takže může být vždy odvozena přesná struktura kyanoenaminů vznikajícího z jednoho daného obalu.NFCAs relate to sets of cyanoenamines where only a selection of all possible combinations of a set of selected building blocks is made. As an example, NFCA of N cyanoenamines can be prepared by first selecting n isothiocyanates and amines such that η xm> N. Then select N cyanoenamines from all η xm theoretically possible cyanoenamines by grouping all η xm possible cyanoenamines into N groups of cyanoenamines with similar expected properties and selecting from each of these groups one cyanoenamine which is then synthesized. The choice of building blocks and cyanoenamines can be made taking into account the expected properties of the members of the assembly. For the preparation of such sets of compounds, the exact positions of the substrate will, by themselves, not provide any structural information about the compound prepared in that particular dose of substrate. For this reason, the spatial arrangement of the substrate is irrelevant. The structural information will be available from the reagent sequence records added to each batch of substrate. At each stage of FCA and NFCA preparation, the exact location of one substrate-shell system in the shell package and the structure of the various reactants added to the shell are recorded so that the exact structure of the cyanoenamines resulting from the one shell can always be derived.

Vzniklé soubory kyanoenaminů mohou být zkoumány porovnáním individuálních kyanoenaminů co se týče jejich schopnosti vázat se k jednotlivému receptorů nebo indukovat jednotlivý biologický postup nebo katalyzovat biochemickou nebo chemickou reakci. To může být dosaženo v podstatě dvěma různými postupy. Jedna možnost spočívá ve zkoumání systému kyanoenaminy II vázané k substrátu, například proti rozpustnému receptorů. To může být například radioaktivně značený ·· ···· ♦· · ·· tt '4 · 4 4 4 9 « ·'· 9 • 9 · 9 9 '9 9 9 9 9The resulting sets of cyanoenamines can be examined by comparing individual cyanoenamines for their ability to bind to individual receptors or induce a single biological process or catalyze a biochemical or chemical reaction. This can be achieved essentially by two different methods. One possibility is to investigate a system of cyanoenamines II bound to a substrate, for example against soluble receptors. This may be, for example, radiolabeled · · t t t t t t t t t t · · · · · · t t

9 999 9 9· φ 9 9 '9 • '9 9 9 9 9 <9 9 '9 9 9 • 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9 peptid nebo enzym, který bude snadno umožňovat stanovit sílu vazby daného systému kyanoenamin II vázaný k tomuto peptidu promytím přebytku použitého radioligandu a stanovením zbytku radioaktivity každého systému substrát-vázaný kyanoenamin ll-peptidový komplex. Alternativně, jako další příklad může být měřena katalytická aktivita různého systému substrát-vázané kyanoenaminy II pro daný biologický postup nebo chemickou reakcí, porovnáním rychlosti, při které probíhá biologický postup nebo chemická reakce v přítomnosti a v nepřítomnosti daného systému substrát-vázaný kyanoenamin II.9 999 9 9 · φ 9 9 '9 •' 9 9 9 9 9 <9 9 '9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 bound to this peptide by washing excess radioligand used and determining the radioactivity residue of each substrate-bound cyanoenamine II-peptide complex system. Alternatively, as another example, the catalytic activity of a different substrate-bound cyanoenamine II system for a given biological process or chemical reaction can be measured by comparing the rate at which the biological process or chemical reaction proceeds in the presence and absence of the given substrate-bound cyanoenamine II system.

Druhý způsob pro zkoumání se může skládat ze zkoumání kyanoenaminů I po rozštěpení linkeru substrát-vázané kyanoenaminy II a použití vhodně naplněných a indexovaných mikrotitračních desek s podobným vícejamkovým uspořádáním, v roztoku vůči případně na substrát vázanému receptorů nebo enzymu. Zkoumání rozpustných malých molekul je konvenční aje dobře známo. Typicky, mohou se použít radiozkoušky, u kterých se zkoumá kompetitivní vazba radioznačeného, přirozeného ligandu daného receptorů a sloučenina, která má být testována pro vazbu k tomuto receptorů.The second screening method may consist of screening cyanoenamines I after cleavage of the substrate-bound cyanoenamines II linker and using suitably filled and indexed microtiter plates with a similar multiwell arrangement, in solution to optionally substrate-bound receptors or enzyme. Investigation of soluble small molecules is conventional and well known. Typically, radioassays can be used to examine the competitive binding of a radiolabeled, natural ligand of a given receptor and the compound to be tested for binding to that receptor.

Jako příklad, kyanoenaminy mohou být zkoumány na aktivitu otevírání draslíkového kanálu. Toho může být dosaženo nejprve zpracováním aorty krysy s ⁸⁶Rb⁺, a potom s kyanoenaminy I. Poměr uvolněného radioaktivního ⁸⁶Rb⁺ do roztoku a radioaktivity zbylé v tkáni může být úměrný k aktivitě otevírání draslíkových kanálů testovaného kyanoenaminů I. Tento typ zkoušky je popsán v literatuře (viz. například T. Nakajima, T. Izawa, T. Kashiwabara, S. Nakajima, Y. Munezuka, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 2475-2490).As an example, cyanoenamines can be examined for potassium channel opening activity. This can be achieved by first treating the aorta of the rat with ⁸⁶ Rb ⁺ , and then with the cyanoenamines I. The ratio of released ⁸⁶ Rb ⁺ into solution and the radioactivity remaining in the tissue may be proportional to the potassium channel opening activity of the tested cyanoenamine I. literature (see, for example, T. Nakajima, T. Izawa, T. Kashiwabara, S. Nakajima, Y. Munezuka, Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 2475-2490).

Kyanoenaminy I se také mohou připravit v roztoku. Použitá metoda je znázorněna dále:Cyanoenamines I can also be prepared in solution. The method used is shown below:

R¹-NCS, NEt₃ R ¹ -NCS, NEt ₃

DCM nebo DMFDCM or DMF

R²R³NHR ² R ³ NH

--— — [ EDC nebo HgO--— - [EDC or HgO

TFA, DCM (Z = CO₂tBu)TFA, DCM (Z = CO ₂ tBu)

XCNXCN

R³ R ³

N^^R ' ^TFAN ^ ^R ' ^TF A

Acetonitrily substituované akceptorem reagují s isothiokyanáty v přítomnosti báze. Vzniklé thioamidy se zpracují primárními nebo sekundárními aminy v přítomnostiAcetonitriles substituted with an acceptor react with isothiocyanates in the presence of a base. The resulting thioamides are treated with primary or secondary amines in the presence

desulfurizačního činidla, jako například oxidu rtuťnatého nebo EDC, za získání kyanoenaminů I. Nesubstituované kyanoacetamidiny se mohou připravit z kyanoenaminů I s Z = terc.butyloxykarbonyl, zpracováním s kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu. Tak se získají hydrolýzou esterové skupiny, následované dekarboxylací za vzniku odpovídajících kyanoacetamidin trifluoracetátů.of a desulfurizing agent such as mercuric oxide or EDC to give cyanoenamines I. Unsubstituted cyanoacetamidines can be prepared from cyanoenamines I with Z = t-butyloxycarbonyl, by treatment with trifluoroacetic acid in dichloromethane. They are thus obtained by hydrolysis of the ester group, followed by decarboxylation to give the corresponding cyanoacetamidine trifluoroacetates.

Některé deriváty 2-kyano-3-(dimethylamino)-3-arylamino-2-propennitrily byly nárokovány jako antagonisty angiotensinu II (EP 591891), Chem. Abstr. 1995,122, 81364; Chem. Abstr. 1994, 121, 300890). Příklad:Some derivatives of 2-cyano-3- (dimethylamino) -3-arylamino-2-propenenitriles have been claimed as angiotensin II antagonists (EP 591891), Chem. Abstr. 1995, 122, 81364; Chem. Abstr. 1994, 121, 300890). Example:

Další sloučeniny, obsahující tento strukturní element jsou nárokovány jako antithrombotika (EP 547517, Chem. Abstr. 1993, 119, 249845; Chem. Abstr. 1993, 119, 180666), například:Other compounds containing this structural element are claimed as antithrombotics (EP 547517, Chem. Abstr. 1993, 119, 249845; Chem. Abstr. 1993, 119, 180666), for example:

'tí'tí

Některé 3-(arylamino)-3-(alkylamino)-2-kyano-2-propennitrily a -2-akrylamidy jsou nárokovány jako fungicidy a herbicidy (EP 10396, Chem. Abstr. 1982, 97, 140276; Chem. Abstr. 1980, 93, 144701), přičemž některé příklady jsou:Some 3- (arylamino) -3- (alkylamino) -2-cyano-2-propenenitriles and -2-acrylamides are claimed as fungicides and herbicides (EP 10396, Chem. Abstr. 1982, 97, 140276; Chem. Abstr. 1980 , 93, 144701), with some examples being:

ClCl

Reakce aminů RRNH s monoimidáty malononitrilu obecného vzorce NC-CH2C(OR)=NH dává sloučeniny typu RR'N-C(NH2)=CH-CN, kde jedna nebo dvě ··’ ···· ·· · ·· ·· ·· · · · · · ···· • · · ··· ···· • · · · · · ······ aminoskupiny jsou omezeny na NH₂ (Cocco, M.T.; Congiu, C; Maccioni, A.; Plumitallo, A., J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, 1859-1862; Klemm, K.; Pruesse, W.; Baron, L; Daltrozzo, E., Chem. Ber., 1981, 114, 2001-2018; Cocco, M.T,; Onnis, V. Synthesis, 1993, 2, 199-201; Fanshawe, W. J. a kol., J. Org. Chem., 1964, 29, 308311; Troschuetz, R.; Dennstedt, T., Arch. Pharm. (Weinheim Ger.) 1994, 327, 85-90). Další způsob spočívá v reakci O-alkylovaných kyanoacetamidů s alifatickými aminy (G. J. Durant a kol, patent CH 606026, Chem. Abstr. 1979, 90, 87449, G. J. Durant, patent US 4024260, Chem. Abstr. 1977, 87, 135327). Byla rovněž popsána reakceReaction of amines RRNH with malononitrile monoimidates of formula NC-CH2C (OR) = NH gives compounds of the type RR'NC (NH2) = CH-CN, where one or two The amino groups are limited to NH ₂ (Cocco, MT; Congiu, C; Maccioni, A.) · am · · · am am am am Plumitallo, A., J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, 1859-1862; Klemm, K .; Pruesse, W .; Baron, L; Daltrozzo, E., Chem. Ber., 1981, 114, 2001; Cocco, MT, Onnis, V. Synthesis, 1993, 2, 199-201; Fanshawe, WJ et al., J. Org. Chem., 1964, 29, 308311; Troschuetz, R .; Dennstedt, T. Pharm. (Weinheim Ger.) 1994, 327, 85-90). Another method consists in reacting O-alkylated cyanoacetamides with aliphatic amines (GJ Durant et al, CH 606026, Chem. Abstr. 1979, 90, 87449, GJ Durant, US 4024260, Chem. Abstr. 1977, 87, 135327). The reaction has also been described

3,3-dimethoxyakrylonitrilu s aminy, která se může provést po krocích za účelem přípravy sloučenin obecného vzorce RR'N-C(NRR' )=CH-CN (G. J. Durant, patent US 4277485, Chem. Abstr., 1981, 95, 156591) a použitých k přípravě ranitidinových analogů.3,3-dimethoxyacrylonitrile with amines, which may be carried out stepwise to prepare compounds of the formula RR'NC (NRR ') = CH-CN (GJ Durant, U.S. Patent 4277485, Chem. Abstr., 1981, 95, 156591) and used to prepare ranitidine analogs.

Dále byla popsána reakce 3,3-dichlorakrylonitrilu s aminy za získání kyanoenaminů obecného vzorce (RR'N)₂C=CH-CN se dvěma identickými aminovými částmi RR(Hashimoto a kol., J. Org. Chem., 1970, 35, 828-831; Takeda Chem. Ind. Ltd., JP 7022328, 1970, Chem. Abstr., 73, 98434z). Dále byly popsány některé specifické methody pro přípravu těchto sloučenin (například Sasaki, T.; Kojima, A. J. Chem.Further, the reaction of 3,3-dichloroacrylonitrile with amines has been described to give cyanoenamines of formula (RR'N) ₂ C = CH-CN with two identical amino moieties of RR (Hashimoto et al., J. Org. Chem., 1970, 35, Takeda Chem. Ind. Ltd., JP 7022328, 1970, Chem. Abstr., 73, 98434z). Furthermore, some specific methods for the preparation of these compounds have been described (for example, Sasaki, T .; Kojima, AJ Chem.

Soc. Sec. C, 1970, 476-480; Clark, J., Parvizi, B., Southon, I. W., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1976, 125-130; Smith, Kline and French Lab. Lim, FR 2229417, DE 2423813, Chem. Abstr., 82, 170943; Meyer, K. Justus Liebigs Ann. Chem., 1978, 1491; Elgamey, A. G. A.; El-Taweel, F. M. A., J. Prakt. Chem., 1991, 333, 333-338). Pro přípravu 2-akceptorem substituovaných 3,3-bis(alkyl/arylamino)-2-propennitrilů bylo popsáno několik různých syntetických metod (Elvidge, J. A. a kol., J. Chem.Soc. Sec. C, 1970, 476-480; Clark, J., Parvizi, B., Southon, I.W., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1976, 125-130; Smith, Kline, and French Lab. Lim, FR 2229417, DE 2423813, Chem. Abstr. 82, 170943; Meyer, K. Justus Liebigs Ann. Chem., 1978, 1491; Elgamey, A.G. A .; El-Taweel, F. M.A., J. Prakt. Chem., 1991, 333, 333-338). Several different synthetic methods have been described for the preparation of 2-acceptor-substituted 3,3-bis (alkyl / arylamino) -2-propenenitriles (Elvidge, J. A. et al., J. Chem.

Soc., Perkin Trans I, 1983, 1741-1744; Yatsishin, A. A. a kol., Zh. Org. Khim. 1979, 15, 1381-1384; Hartke, K., Angew. Chem. 1964, 76, 781)Soc., Perkin Trans I, 1983, 1741-1744; Yatsishin, A. A. et al., Zh. Org. Khim. 1979, 15, 1381-1384; Hartke, K., Angew. Chem. 1964, 76, 781)

OdkazyLinks

1. Gallop, M. A.; Barrett, R. W.; Dower, W. J.; Fodor, S. P. A.; Gordon, Ε. M. J. Med. Chem. 1994, 37, 1233.1251.1. Gallop, M.A .; Barrett, R.W .; Dower, W.J .; Fodor, S.P.A .; Gordon, Ε. M. J. Med. Chem. 1994, 37, 1233, 1251.

2. Gordon, Ε. M.; Barrett, R. W.; Dower, W. J., Fodor, S. P. A.; Gallop, M. A. J. Med. Chem. 1994, 37, 1385-1401.2. Gordon, Ε. M .; Barrett, R.W .; Dower, W.J., Fodor, S.P.A .; Gallop, M.A.J. Med. Chem. 1994, 37, 1385-1401.

3. Terrett, Ν. K.; Gardner, M.; Gordon, D. W.; Kobylecki, R. J.; Steele, J.3. Terrett, Ν. TO.; Gardner, M .; Gordon, D.W .; Kobylecki, R.J .; Steele, J.

Tetrahedron. 1995, 51, 8135-8173.Tetrahedron. 1995, 51, 8135-8173.

4. Lebl, M.; Krchňák, V.; Sepetov, N. F.; Kocis, P.; Patek, M.; Flegelova, Z.;4. Lebl, M .; Krchnak, V .; Sepetov, N. F .; Kocis, P .; Patek, M .; Flegelova, Z .;

Ferguson, R.; Lam, K. S. Journal Of Protein Chemistry. 1994, 13, 484-486.Ferguson, R .; Lam, K. S. Journal of Protein Chemistry. 1994, 13, 484-486.

5. Sepetov, N. F.; Krchňák, V.; Staňkova, M.; Wade, S.; Lam, K. S.; Lebl, M. Proč. Nati. Acad. Sci. USA 1995, 92, 5426-5430.5. Sepetov, N. F .; Krchnak, V .; Stankova, M .; Wade, S .; Lam, K.S .; Lebl, M. Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1995, 92, 5426-5430.

6. Liskamp, R. M. J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 633-636.6. Liskamp, R. M. J. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994, 33, 633-636.

7. Houghten, R. A.; Kay, Β. K.; Madden, D.; Krchňák, V.; Lebl, M.; Chabala, J. C.; Kauffman, S. Perspectives in Drug Díscovery and Design 1994, 2, 249-325.7. Houghten, R.A .; Kay, Β. TO.; Madden, D .; Krchnak, V .; Lebl, M .; Chabala, J.C .; Kauffman, S. Perspectives in Drug Disscovery and Design 1994, 2, 249-325.

8. Seligmann, B.; Abdul-Latif, F.; Al-Obeidi, F.; Flegelova, Z. European Journal Of Medicinal Chemistry 1995, 30, 319-335.8. Seligmann, B .; Abdul-Latif, F .; Al-Obeidi, F .; Flegelova, Z. European Journal of Medicinal Chemistry 1995, 30, 319-335.

9. Baldwin, J. J.; Burbaum, J. J.; Henderson, I.; Ohlmeyer, Μ. H. J. J. Am. Chem.9. Baldwin, J.J .; Burbaum, J.J .; Henderson, I .; Ohlmeyer, Μ. H. J. J. Am. Chem.

Soc. 1995, 117, 5588-5589.Soc. 1995, 117, 5588-5589.

10. Jung et al., “Multiple Peptide Synthesis Methods and their Applications”, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 367-383.10. Jung et al., "Multiple Peptide Synthesis Methods and Applications", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1992, 31, 367-383.

11. J. A. Ellman, Solid phase and combinatorial synthesis of benzodiazepine compounds on a solid support, US Patent 5,288,514; 22. 2.1994.11. J.A. Ellman, Solid Phase and Combinatorial Synthesis of Benzodiazepine Compounds on Solid Support, US Patent 5,288,514; 22. 2.1994.

Farmakologické metodyPharmacological methods

Schopnost těchto sloučenin působit na draslíkové kanály může být určena několika způsoby. Když se použije patch - clamp technika (Hamill O. P., Marty A., Nefer E., Sakman B. a Sigworth F. J., Plugers Arch., 391, 85-100 (1981), dá se zaznamenat iontový proud v jednom kanálu buňky.The ability of these compounds to act on potassium channels can be determined in several ways. When using the patch-clamp technique (Hamill O. P., Marty A., Nefer E., Sakman B. and Sigworth F. J., Plugers Arch., 391, 85-100 (1981)), ionic current can be recorded in one cell channel.

Aktivita těchto sloučenin jako otevíračů draslíkových kanálů může být také měřena jako relaxace kruhu aorty podle následujících postupů:Potassium channel openers activity of these compounds can also be measured as aortic ring relaxation according to the following procedures:

Úsek krysí hrudní aorty mezi jejím obloukem a bránicí byl vyňat a složen v kruh, jak je popsáno v TaylorP. D. a kol., J. Brit Pharmacol, 111, 42-48 (1994).The section of the rat thoracic aorta between its arch and diaphragm was excised and folded into a circle as described in TaylorP. D. et al., J. Brit Pharmacol, 111, 42-48 (1994).

Po 45 min pod napětím 2 g, se zjistilo, že tyto přípravky dosahují 80% maximální odpovědi, za použití určité koncentrace fenýlefrinu. Když odpověď na fenylefrin dosáhla plato, byly přidávány pohromadě údajné vasodiladační látky v malých objemech v intervalech 2 min. Relaxace byla vyjádřena v procentech naměřenéhoAfter 45 min under a tension of 2 g, these preparations were found to reach 80% of the maximal response, using a certain concentration of phenylephrine. When the response to phenylephrine reached plateau, alleged vasodilators were added in small volumes at 2 min intervals. Relaxation was expressed as a percentage of the measured

p. tlaku. Schopnost látky byla vyjádřena jako koncentrace vyvolávající 50% relaxaci tkáně.p. The ability of the substance was expressed as the concentration causing 50% tissue relaxation.

, U pankreatických b-buněk, může být otevírání Katp- kanálů určeno, měřením následné zněny koncentrace volného cytoplazmatického Ca²⁺, metodou popsanou Arkhammer P. a kol., J. Biol. Chem., 262, 5448-5454 (1987).In pancreatic b cells, the opening of the Katp channels can be determined by measuring the subsequent concentration of free cytoplasmic Ca ²⁺ , according to the method described by Arkhammer P. et al., J. Biol. Chem., 262, 5448-5454 (1987).

i*and*

Uvolňování ⁸⁶Rb⁺ z beta-buněkRelease of ⁸⁶ Rb ⁺ from beta cells

í. Buněčná linie RIN 5F vyrostla v RPM11640 s glutamaxem I, doplněném 10 % & fetálním telecím sérem (od GibcoBRL, Skotsko, UK) a dále byla udržována při teplotě i; 37°C v prostředí 95 % vzduch-5% CO2. Buňky byly odděleny roztokem Trypsin| EDTA (od GibcoBRL, Skotsko, UK), resuspendovány v mediu, bylo přidáno 1mCi/ml ΐ ⁸⁶Rb⁺ a vysety na mikrotitrační plotny (96 jamek 3596, sterilizované, od Costarand. The RIN 5F cell line was grown in RPM11640 with glutamax I supplemented with 10% & fetal calf serum (from GibcoBRL, Scotland, UK) and was maintained at i; 37 ° C in 95% air-5% CO2. Cells were separated with Trypsin | EDTA (from GibcoBRL, Scotland, UK), resuspended in medium, 1mCi / ml ΐ ⁸⁶ Rb ⁺ was added and plated on microtiter plates (96 wells 3596, sterilized, from Costar

Corporation, Ma, USA) v hustotě 50000 buněk/jamku a v 100 μΙ/jamku a rostly 24 hod. před pokusem.Corporation, Ma, USA) at a density of 50,000 cells / well and at 100 μΙ / well and grew 24 hours before the experiment.

r | Plotny byly promyty 4 krát Ringer pufrem (150 mM NaCl, 10 mM Hepes, 3,0 mM KCI, | 1,0 mM CaCÍ2 20 mM sacharózy, pH 7,1) a byl přidán 1 μΙ kontrolní nebo testované sloučeniny rozpuštěné v DMSO. Po inkubaci po dobu 1 hod. při pokojové teplotě s víčkem, bylo 50 μΙ supernatantu přeneseno na Pico plotny (Packard Instrument ♦ ·Φ· • · · ·· ·* • · · · · · · · · • · ··· · · · · • · · · · ······ • · · ·· · · · · · ·· ·· ·* ··· ··. ··r | Plates were washed 4 times with Ringer buffer (150 mM NaCl, 10 mM Hepes, 3.0 mM KCl, 1.0 mM CaCl 2, 20 mM sucrose, pH 7.1) and 1 µΙ of control or test compound dissolved in DMSO was added. After incubation for 1 hour at room temperature with a lid, 50 μΙ of the supernatant was transferred to Pico plates (Packard Instrument) (Packard Instrument). · · · · · · · · · · · · · · * · * ·

Company, CT, USA) a bylo přidáno 100 μΙ MicroScintu 40 (Packard InstrumentCompany, CT, USA) and 100 µΙ of MicroScint 40 (Packard Instrument

Company, CT, USA). Plotny byly počítány v TopCountu (Packard InstrumentCompany, CT, U.S.A.). Plates were counted in a TopCount (Packard Instrument

Company, CT, USA) po dobu 1 min./jamku v programu ³²P.Company, CT, USA) for 1 min / well in the ³² P.

Výpočet EC50 a EC_max byl proveden Slide Writem (Advanced Grapfics Software, lne. USA) za použití čtyř-parametrové logistické křivky: y = (a-d)/(1+(x/c)^b)+d, kde a = aktivita v koncentraci nula, b = směrnice, c = koncentrace ve středu křivky a d = aktivita uvedená pro nekonečnou koncentraci. EC50 = c a ECmax = d, když křivka dosáhne nekonečnou koncentrací.EC50 and EC _{m and} x were calculated by Slide Writ (Advanced Grapfics Software, Inc., USA) using a four-parameter logistic curve: y = (ad) / (1+ (x / c) ^b ) + d, where a = activity at a concentration of zero, b = slope, c = concentration at the center of the curve and d = activity given for infinite concentration. EC50 = c and ECmax = d when the curve reaches an infinite concentration.

Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou efektivní ve velkém rozsahu dávkování. Obecně je dosaženo uspokojujících výsledků v dávkách od asi 0,05 do asi 1000 mg, přednostně od asi 0,1 do asi 500 mg za den. Nejvíce preferovanou dávkou je od asi 5 mg do asi 200 mg za den. Přesná dávka závisí na způsobu podávání, na formě v které je látka podávána, na předmětu léčby a na tělesné váze léčeného a na úvaze a zkušenostech lékaře nebo veterináře.The compounds of the present invention are effective over a wide dosage range. In general, satisfactory results are obtained at dosages of from about 0.05 to about 1000 mg, preferably from about 0.1 to about 500 mg per day. The most preferred dosage is from about 5 mg to about 200 mg per day. The exact dose will depend on the route of administration, the form in which the substance is administered, the subject of treatment and the body weight of the subject being treated, and the judgment and experience of the physician or veterinarian.

Způsob podávání může být jakýkoliv způsob, který efektivně přenese aktivní sloučeninu do vhodného nebo požadovaného místa působení, jako orální nebo parenterální, např. rektální, transdermální, subkutánní, intravenosní, intramuskulární, nebo intranasální. Orální způsob je upřednostňován.The route of administration may be any route that effectively transfers the active compound to a suitable or desired site of action, such as oral or parenteral, eg, rectal, transdermal, subcutaneous, intravenous, intramuscular, or intranasal. The oral route is preferred.

Typický prostředek zahrnuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl od kyseliny spojenou s farmaceuticky přijatelným vehikulem, které může být nějaký nosič nebo ředidlo, nebo je zředěná nosičem, nebo je uzavřená v nosiči, který může být ve formě kapsle, papíru nebo jiného obalu. Pro výrobu těchto prostředků mohou být použity obvyklé metody přípravy farmaceutických prostředků. Např. aktivní sloučenina se obvykle smíchá s nosičem, nebo je rozpuštěná v nosiči a nebo je uzavřená nosičem, který může být ve formě ampule, kapsle, papíru a nebo jiného obalu. Když nosič slouží jako ředidlo, tak to může být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která slouží jako pojidlo, vehikulum, nebo jako medium pro aktivní sloučeninu. Aktivní sloučenina může být nasáklá v granulovém pevném obalu. Některé příklady vhodných nosičů jsou voda, roztoky solí, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, želatina, laktóza, amylóza, stearan hořečnatý, mastek, kyselina křemičitá, monoglyceridy a diglyceridy mastných * kyselin, pentaerytritolové estery mastných kyselin, hydroxymethylcelulóza a polyvinilpyrrolidon. Směs může také obsahovat zvlhčovadla, emulgační a l· suspendační látky, konzervační látky, sladidla nebo ochucovací látky. Tato směsA typical composition comprises a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable acid salt thereof, associated with a pharmaceutically acceptable vehicle, which may be a carrier or diluent, or diluted in a carrier, or enclosed within a carrier, which may be in the form of a capsule, paper or other container. Conventional methods of preparing pharmaceutical compositions can be used to make these compositions. E.g. the active compound is usually mixed with the carrier, or is dissolved in the carrier, or is enclosed with a carrier, which may be in the form of an ampoule, capsule, paper, or other container. When the carrier serves as a diluent, it may be a solid, semi-solid or liquid substance which serves as a binder, vehicle, or medium for the active compound. The active compound may be soaked in a granular solid shell. Some examples of suitable carriers are water, salt solutions, alcohols, polyethylene glycols, polyhydroxyethoxylated castor oil, gelatin, lactose, amylose, magnesium stearate, talc, silicic acid, fatty acid monoglycerides and diglycerides, pentaerythritol fatty acid esters, hydroxymethylcellulose and polymethylcellulose. The composition may also contain humectants, emulsifying and suspending agents, preservatives, sweeteners or flavoring agents. This mixture

I vynálezu smí být vytvořena tak, aby poskytla rychlé, trvalé nebo zpožděné uvolněníThe invention may also be designed to provide rapid, sustained or delayed release

I aktivní látky po podání pacientovi metodami dobře známými odborníkovi.Even the active ingredients after administration to the patient by methods well known to the skilled artisan.

£ | Tyto farmaceutické prostředky mohou být sterilizovány a smíchány s přídavnými£ | These pharmaceutical compositions can be sterilized and mixed with adjuncts

Ž látkami, emulgátory, solemi ovlivňujícími osmotický tlak, pufry a/nebo barvícími r látkami atd., které nereagují škodlivě s aktivními sloučeninami.Substances, emulsifiers, salts affecting the osmotic pressure, buffers and / or coloring agents, etc. which do not react harmfully with the active compounds.

ÍPro parenterální použití jsou obvzláště vhodné injekční roztoky nebo suspenze, přednostně vodné roztoky s aktivní sloučeninou rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.For parenteral use, particularly suitable are injectable solutions or suspensions, preferably aqueous solutions of the active compound dissolved in polyhydroxylated castor oil.

• 9 • 9 9999 99 9 9999 98 9 99 99 9 9 9 9 9 « 9 « 9 9 9 9 9 9 • 9 • 9 9 9 • • • • • • ♦ ♦ 9 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 · 9 9 • · • · • • • • 9 9 • 9 • 9 • · · · • · · · 9 9 9 9 • • • • 9 9 tt tt ·· ·· ·· ·· 999 999 99 99 ·· ··

Tablety, dražé nebo kapsle, které mají mastkový a/nebo uhlovodíkový nosič nebo zpevňovadlo atd., jsou obvzláště vhodné pro orální použití. Preferovanými nosiči pro tablety, dražé, nebo kapsle jsou laktoza, kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Jako sladidlo může být použit nějaký sirup nebo elixír.Tablets, dragees, or capsules having a talc and / or hydrocarbon carrier or reinforcing agent, etc. are particularly suitable for oral use. Preferred carriers for tablets, dragees, or capsules are lactose, corn starch and / or potato starch. A syrup or elixir may be used as a sweetener.

Typická tableta vhodná pro použití tímto způsobem může být připravena obvyklou technikou a obsahuje;A typical tablet suitable for use in this manner can be prepared by conventional techniques and comprises;

Aktivní sloučenina 5,0 mg Laktosum 67,8 mg Ph. Eur.Active Compound 5.0 mg Lactosum 67.8 mg Ph. Eur.

Avicel^R 31,4 mgAvicel ^R 31.4 mg

Amberlite^R 1,0 mgAmberlite ^R 1.0 mg

Magnesii stearas 0,25 mg Ph. Eur.Magnesii stearas 0.25 mg Ph. Eur.

Vzhledem k jejich vysokému stupni aktivity, mohou být sloučeniny vynálezu podávány zvířeti, které potřebuje takovouto léčbu, prevenci, odstranění, zmírnění nebo zlepšení řady nemocí, zmíněných výše a zejména nemocí endokrinního systému, jako hyperinzulinemie a diabetes. Tato zvířata mohou být jak domácí zvířata např. psi a kočky, tak zvířata divoká.Because of their high degree of activity, the compounds of the invention can be administered to an animal in need of such treatment, prevention, eradication, amelioration or amelioration of a number of the diseases mentioned above and in particular endocrine system diseases such as hyperinsulinemia and diabetes. These animals can be both domestic animals such as dogs and cats, as well as wild animals.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1.Example 1.

Příprava trifluoracetátu N-(4-metoxybenzyl)-N’-fenylkyanoacetamidinuPreparation of N- (4-methoxybenzyl) -N´-phenylcyanoacetamidine trifluoroacetate

K suspenzi Wangovy pryskyřice (20,0 g, 19,2 mmol, Novabiochem, obsah 0,96 mmol/g) v DCM (100 ml) se přidá kyselina kyanoctová (30,0 g, 353 mmol) a DMF ( 100 ml). Za míchání se přidá po částech DIC (25 ml), přičemž dochází k exotermní reakci. Po skončení přidávání DIC se přidá 4-dimethylaminopyridin (10 ml 1M roztoku v DMF) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 15 hodin. Směs se filtruje a pryskyřice se promyje důkladně s DMF, DCM a methanolem. Po vysušení se získá přibližně 20 g Wangovy pryskyřice-O-CO-CH₂CN.To a suspension of Wang resin (20.0 g, 19.2 mmol, Novabiochem, 0.96 mmol / g content) in DCM (100 mL) was added cyanoacetic acid (30.0 g, 353 mmol) and DMF (100 mL). . While stirring, DIC (25 mL) was added portionwise, causing an exothermic reaction. After the addition of DIC was complete, 4-dimethylaminopyridine (10 mL of a 1M solution in DMF) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The mixture was filtered and the resin was washed thoroughly with DMF, DCM and methanol. After drying, approximately 20 g of Wang-O-CO-CH ₂ CN resin is obtained.

K této pryskyřici (0,30 g, přibližně 0,3 mmol, nabobtnalá v DCM) se přidá DMF (4 ml), diisopropylethylamin (0,8 ml) a fenylisothiokyanát (0,54 ml, 4,5 mmol). Vzniklá směs se třepe 16 hodin, filtruje se, promyje se DMF (3x6 ml) a přidá se směs EDC (0,95 g, 4,95 mmol), DMF (5 ml) a 4 methoxybenzylaminu (0,40 ml, 3,03 mmol). Směs se třepe 24 hodin, filtruje se a pryskyřice se opatrně promyje s DMF, methanolem, DCM a 10% AcOH v DCM. Potom se suspenduje v DCM (3 ml) a TFA (2 ml) a třepe se 35 minut. Přidá se chlorid uhličitý (5 ml) a po filtraci a promytí s DCM se filtráty koncentrují. Tak se získá 84 mg (71 %) trifluoracetátu N-(4-methoxybenzyl)-N'-fenylkyanoacetamidinu jako olej, který pomalu krystaluje při teplotě místnosti v průběhu 48 hodin. Rekrystalizací (ethylacetát/methanol/heptan) se získá 22 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvé krystaly teploty tání 161 až 163 °C.To this resin (0.30 g, approximately 0.3 mmol, swollen in DCM) was added DMF (4 mL), diisopropylethylamine (0.8 mL), and phenyl isothiocyanate (0.54 mL, 4.5 mmol). The resulting mixture was shaken for 16 hours, filtered, washed with DMF (3 x 6 mL) and a mixture of EDC (0.95 g, 4.95 mmol), DMF (5 mL) and 4 methoxybenzylamine (0.40 mL, 3) was added. 03 mmol). The mixture was shaken for 24 hours, filtered and the resin was carefully washed with DMF, methanol, DCM and 10% AcOH in DCM. It was then suspended in DCM (3 mL) and TFA (2 mL) and shaken for 35 minutes. Carbon tetrachloride (5 mL) was added and, after filtration and washing with DCM, the filtrates were concentrated. This afforded 84 mg (71%) of N- (4-methoxybenzyl) -N'-phenylcyanoacetamidine trifluoroacetate as an oil which slowly crystallized at room temperature over 48 hours. Recrystallization (ethyl acetate / methanol / heptane) gave 22 mg of the title compound as colorless crystals, mp 161-163 ° C.

ΦΦ ···· • · * • · *· ····

9 ·9 ·

9 9 Φ • € · · • Φ • Φ • · • ·9 9 € • € · · Φ € ·

Φ Φ • ΦΦ Φ • Φ

ΦΦ ·· ► Φ Φ <ΦΦ ·· ► Φ Φ <

LCMS (Lichrosorb RP 18, gradient acetonitril/voda, pozorováno ph 214 nm): eluce při 7,2 min; MH⁺ vypočteno: 280, nalezeno: 280.¹H NMR (300 MHz, CDCl3/DMSO-d6 1:1) δ 3,82 (s, br, 3H), 3,89 (s, br, 2H, zaměnitelné s D2O), 4,60 (s, br, 2H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30-7,55 (m, 5H), 10,25 (s, br, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ 20,26 (t), 46,17 (t), 55,10 (q), 113,98 (d), 125,66 (d), 126,71 (d), 127,62 (d), 129,19 (d), 137,50 (s, br), 154,36 (s, br), 159,29 (s). Analýza: vypočteno pro C19H18F3N3O3 (393,36): C, 58,01; N, 10,68, nalezeno: C, 57,98; H, 4,68; N, 10,47.LCMS (Lichrosorb RP 18, acetonitrile / water gradient, observed pH 214 nm): elution at 7.2 min; MH ⁺ calculated: 280, found: 280. ¹ H NMR (300 MHz, CDCl 3 / DMSO-d 6 1: 1) δ 3.82 (s, br, 3H), 3.89 (s, br, 2H, exchangeable with D2O), 4.60 (s, br, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30- 7.55 (m, 5H); 10.25 (s, br. 1H); ¹³ C NMR (75 MHz, DMSO-d 6) δ 20.26 (t), 46.17 (t), 55.10 (q), 113.98 (d), 125.66 (d), 126.71 (d), 127.62 (d), 129.19 (d), 137.50 (s, br), 154.36 (s, br), 159.29 (s). Calcd for C19H18F3N3O3 (393.36): C, 58.01; N, 10.68. Found: C, 57.98; H, 4.68; N, 10.47.

Příklad 2.Example 2.

Příprava 2-kyano-3-(3-methylbutylamino)-3-(fenylamino)-2-propennitriluPreparation of 2-cyano-3- (3-methylbutylamino) -3- (phenylamino) -2-propenenitrile

K roztoku malonnitrilu (0,34 g, 5,15 mmol) v DMF (5 ml) se při 0 °C nejprve přidá fenylisothiokyanát (0,60 ml, 5,02 mmol) a potom triethylamin (1,4 ml). Vzniklá směs se míchá při 0 °C po dobu 25 minut a potom se přidá čerstvě připravená směs EDC (2,90 g, 15,1 mmol), 3-methylbutylaminu (1,20 ml, 10,3 mmol) a DMF (10 ml). Po míchání při teplotě místnosti 2 dny se směs vlije do směsi ledu a vody (50 ml) a konc. HCI (3 ml). Produkt se extrahuje (2 x 30 ml ethylacetátu), spojené organické extrakty se promyjí (2 x 30 ml solankou) suší se (síran hořečnatý) a koncentrují. Zbývající olej se smíchá s methanolem (3 ml) a vznikne pevná sraženina. Po 20 hodinách se pevná látka odfiltruje ve vakuu. Získá se 0,60 g (47 %) sloučeniny uvedené v názvu jako světle žluté krystaly. Rekrystalizací ze směsi ethylacetátu a heptanu se získá 0,40 g analyticky čistého vzorku, teploty tání 183 až 185 °C.To a solution of malononitrile (0.34 g, 5.15 mmol) in DMF (5 mL) at 0 ° C was added phenylisothiocyanate (0.60 mL, 5.02 mmol) first, followed by triethylamine (1.4 mL). The resulting mixture was stirred at 0 ° C for 25 minutes and then a freshly prepared mixture of EDC (2.90 g, 15.1 mmol), 3-methylbutylamine (1.20 mL, 10.3 mmol) and DMF (10 mL) was added. ml). After stirring at room temperature for 2 days, the mixture was poured into a mixture of ice and water (50 mL) and conc. HCl (3 mL). The product was extracted (2 x 30 mL ethyl acetate), the combined organic extracts were washed (2 x 30 mL brine), dried (magnesium sulfate) and concentrated. The remaining oil was mixed with methanol (3 mL) to form a solid precipitate. After 20 hours, the solid was filtered off under vacuum. This afforded 0.60 g (47%) of the title compound as pale yellow crystals. Recrystallization from ethyl acetate / heptane gave 0.40 g of analytically pure sample, mp 183-185 ° C.

LCMS: MH⁺ vypočteno: 255, nalezeno: 255. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0,83 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,40 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,57 (nonett, J = 7 Hz, 1H), 3,18 (m, 2H),LCMS: MH ⁺ calculated: 255, found: 255. ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 0.83 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.40 (q, J = 7 Hz) (2H), 1.57 (nonett, J = 7Hz, 1H), 3.18 (m, 2H),

7,10 (m, 3H), 7,33 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,87 (s, br, 1H), 9,33 (s, 1H); ¹³C NMR (1007.10 (m, 3H), 7.33 (t, J = 8Hz, 2H), 7.87 (s, br, 1H), 9.33 (s, 1H); ¹³ C NMR (100

L MHz, DMSO-de): δ = 22,06, 24,90, 35,34, 37,38, 41,92, 118,11, 121,46, 124,16, | 124,16, 129,15, 138,81, 161,43. Analýza: vypočteno pro Ci₅Hi₈N₄ (254,34): C, 70,84;L MHz, DMSO-d 6): δ = 22.06, 24.90, 35.34, 37.38, 41.92, 118.11, 121.46, 124.16, | 124.16, 129.15, 138.81, 161.43. Calcd for C ₁₅ H ₈ N ₄ (254.34): C, 70.84;

* H, 7,13; N, 22,03. Nalezeno: C, 70,88; H, 7,28; N, 21,90.* H, 7.13; N, 22.03. Found: C, 70.88; H, 7.28; N, 21.90.

,, Příklad 3."Example 3.

Příprava terc.butylesteru 3-[3,5-bis(trifluoromethyl)fenylamino]-2-kyano-3-(3⁷ methylbutylamino)akrylové kyselinyTert-Butyl 3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenylamino] -2-cyano-3- (3 ⁷ methylbutylamino) acrylic acid

SK roztoku terc.butylesteru 2 {N-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]thiokarbamoyl}kyanoctové ⁷ kyseliny (1,12 g, 2,7 mmol, připraven z terc.butylesteru kyanooctové kyseliny a 3,5bis(trifluormethyl)fenylisothiokyanátu v DCM (15 ml) se přidá 3-methylbutylamin (1,0 v ml, 8,60 mmol), síran hořečnatý (0,5 g) a oxid rtuťnatý (2,0 g). Vzniklá směs se fc míchá při teplotě místnosti 14 hodin, zředí se DCM (30 ml), filtruje se přes Celit,From a solution of 2 {N- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] thiocarbamoyl} cyanoacetic acid tert-butyl ester ⁷ (1.12 g, 2.7 mmol, prepared from tert-butyl cyanoacetate and 3,5bis (trifluoromethyl)) phenylisothiocyanate in DCM (15 mL) was added 3-methylbutylamine (1.0 in mL, 8.60 mmol), magnesium sulfate (0.5 g), and mercuric oxide (2.0 g). room for 14 hours, diluted with DCM (30 mL), filtered through Celite,

I: promyje se ledem chlazenou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, solankou (2 x 20I: washed with ice - cold diluted hydrochloric acid, brine (2 x 20 ml)

I ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje se. Zbytek se krystaluje z heptanu, a (získá se 0,29 g (23 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvé krystaly, teploty tání 128 až 129 °C. Z matečného louhu se získá dalších 0,25 g (20 %) produktu.1 ml), dried (magnesium sulfate) and concentrated. The residue was crystallized from heptane, and (0.29 g (23%) of the title compound was obtained as colorless crystals, mp 128-129 ° C. An additional 0.25 g (20%) of the product was obtained from the mother liquor.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 0,82 (d, H= 7Hz„ 6H), 1,41 (s, 9H), 1,43 (q, J = fc 7Hz, 2H), 1,57 (nonett, J = 7 Hz, 1H), 3,18 (q, br, J = 7 Hz, 2H), 7,63 (s, 2H), 7,70 (s, ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 0.82 (d, H = 7Hz "6H"), 1.41 (s, 9H), 1.43 (q, J = 7Hz, 2H), 1.57 (nonett, J = 7Hz, 1H), 3.18 (q, br, J = 7Hz, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.70 (s,

1H), 8,91 (s, br, 1H), 9,52 (s, 1H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ = 21,96, 24,95, 28,02, 37,50, 41,84,61,55, 79,66, 115,53, 118,67, 119,87, 123,05 (q, J = 282 Hz), ·· ·»·· • · • · • · • · · ·· ·<1H), 8.91 (s, br. 1H), 9.52 (s, 1H); ¹³ C NMR (100 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 21.96, 24.95, 28.02, 37.50, 41.84.61.55, 79.66, 115.53, 118.67 , 119.87, 123.05 (q, J = 282 Hz), <<>,

• · » · • · • · • ·· ·» ·· 9 9 9 · • · · · · • * 9 9 9 9 • · · · ·9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 99 99999 99 99

130, 44 (q, J = 33 Hz), 142,11, 160,46, 167,93. Analýza: vypočteno pro C21H25F6N3O2 (465,44): C, 54,19; H, 5,41; N, 9,03, Nalezeno: C, 54,27; H, 5,57; N, 8,84.130.44 (q, J = 33 Hz), 142.11, 160.46, 167.93. Calcd for C21H25F6N3O2 (465.44): C, 54.19; H, 5.41; N, 9.03. Found: C, 54.27; H, 5.57; N, 8.84.

Příklad 4.Example 4.

Příprava 3-[3,5-bis(trifloromethyl)fenylamino]-3-(3-methylbutylamino)-2-propennitriluPreparation of 3- [3,5-bis (trifloromethyl) phenylamino] -3- (3-methylbutylamino) -2-propenenitrile

K roztoku terc.butylesteru 3-[3,5-bis(trifluormethyl)fenylamino]-2-kyano-3-(3methylbutylaminojakrylové kyseliny (194 mg, 0,417 mmol) v DCM (2 ml) se přidá kyselina trif luoroctová (2 ml). Po 30 minutách se při teplotě místnosti roztok koncentruje, zbytek se znovu rozpustí v chloridu uhličitém (10 ml) a znovu se koncentruje. Produkt se čistí mžikovou chromatografií (6 g silikagelu, gradient heptan/ethylacetát). Tak se získá 45 mg (30 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej. LCMS: MH⁺ = 366. Tato sloučenina je identická (LCMS) s produktem získaným ze syntézy v pevné fázi.To a solution of 3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenylamino] -2-cyano-3- (3-methylbutylamino) -acrylic acid tert-butyl ester (194 mg, 0.417 mmol) in DCM (2 mL) was added trifluoroacetic acid (2 mL). After 30 minutes at room temperature, the solution was concentrated, the residue was redissolved in carbon tetrachloride (10 mL) and concentrated again, and the product was purified by flash chromatography (6 g silica gel, heptane / ethyl acetate gradient) to give 45 mg (30 mg). LCMS: MH ⁺ = 366. This compound is identical (LCMS) to the product obtained from the solid phase synthesis.

Příklad 5.Example 5.

Příprava 3-[3,5-bis(trifloromethyl)fenylamino]-2-kyano-3-(3-methylbutylamino)-2propennitriluPreparation of 3- [3,5-bis (trifloromethyl) phenylamino] -2-cyano-3- (3-methylbutylamino) -2-propenenitrile

K roztoku malonnitrilu (0,33 g, 5,00 mmol) v DCM se při 0 °C nejprve přidá 3,5bis(trifluormethyl)fenylisothiokyanát (1,41 g, 5,20 mmol) a potom triethylamin (1,0 ml). Směs se. míchá při teplotě místnosti 1 hodinu 45 minut a potom se přidá DCM (5 ml),To a solution of malononitrile (0.33 g, 5.00 mmol) in DCM at 0 ° C was first added 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl isothiocyanate (1.41 g, 5.20 mmol) followed by triethylamine (1.0 mL). . The mixture was. stirred at room temperature for 1 hour 45 minutes and then DCM (5 mL) was added,

3-methylbutylamin (1,0 ml, 8,60 mmol), síran hořečnatý (0,57 g) a oxid rtuťnatý (2,54 g, 11,7 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 17 hodin, čímž se stane tmavou. Tato směs se potom filtruje (Celit), zředí se s DCM (60 ml), promyje se směsí ledu a vody (100 ml) a koncentrovanou HCl (2,0 ml), solankou (3 x 50 ml), suší se (síran hořečnatý) a koncentruje. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografií (50 g silikagelu, gradient heptan/ethylacetát) a získá se 1,22 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pěna. Tato pěna se krystaluje ze směsi toluenu a heptanu a získá se 1,08 g téměř bezbarvých krystalů, teploty tání 158 až 159 °C. ¹H NMR (300 MHz, _ř DMSO-d₆): δ = 0,87 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,45 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,60 (nonett, J = 7 Hz,3-methylbutylamine (1.0 mL, 8.60 mmol), magnesium sulfate (0.57 g) and mercuric oxide (2.54 g, 11.7 mmol). The resulting mixture was stirred at room temperature for 17 hours, becoming dark. The mixture was then filtered (Celite), diluted with DCM (60 mL), washed with ice / water (100 mL) and concentrated HCl (2.0 mL), brine (3 x 50 mL), dried (sulfate) magnesium) and concentrated. The residue was purified by column chromatography (50 g silica gel, heptane / ethyl acetate gradient) to give 1.22 g (63%) of the title compound as a foam. The foam was crystallized from toluene / heptane to give 1.08 g of almost colorless crystals, m.p. 158-159 ° C. ¹ H NMR (300 MHz, _DMSO-R d _6): δ = 0.87 (d, J = 7 Hz, 6H), 1.45 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.60 (nonett, J = 7Hz,

1H), 3,31 (m, 2H), 7,72 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 8,22 (s, br, 1H), 9,79 (s, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, DMSO-de): δ = 22,04, 24,99, 36,85, 37,14, 59,66, 116,52, 117,52, 121,21,1H), 3.31 (m, 2H), 7.72 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 8.22 (s, br, 1H), 9.79 (s, 1H); ¹³ C NMR (75 MHz, DMSO-d 6): δ = 22.04, 24.99, 36.85, 37.14, 59.66, 116.52, 117.52, 121.21,

L 123,02 (q, J = 275 Hz), 131,02 (q, J = 33 Hz), 141,35, 161,27. Analýza: VypočtenoL 123.02 (q, J = 275Hz), 131.02 (q, J = 33Hz), 141.35, 161.27. Analysis: Calculated

I pro C17H16F6N4 (390,33): C, 52,31; H, 4,13; N, 14,35. Nalezeno: C, 52,80; H, 4,29; N,For C17H16F6N4 (390.33): C, 52.31; H, 4.13; N, 14.35. Found: C, 52.80; H, 4.29; N,

13,83.13.83.

i vi v

ί Příklad 6.ί Example 6.

I Příprava 3-[3,5-bis(trifloromethyl)fenylamino]-3-(3-methylbutylamino)-2-(4| chlorofenylsulfonyl)-2-propennitrilu | K roztoku 3,5-bis(trifluormethyl)fenylisothiokyanátu (1,44 g, 5,31 mmol) v DCM (15 ; ml) a acetonitrilu (5 ml) se nejprve přidá 4-chlorfenylsulfonylacetonitril (1,10 g, 5,10 ΐ mmol) a potom triethylamin (1,0 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny 15 minut a potom se přidá isoamylamin (0,65 ml, 5,59 mmol), oxid rtuťnatý I Preparation of 3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenylamino] -3- (3-methylbutylamino) -2- (4-chlorophenylsulfonyl) -2-propenenitrile | To a solution of 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl isothiocyanate (1.44 g, 5.31 mmol) in DCM (15; mL) and acetonitrile (5 mL) was first added 4-chlorophenylsulfonylacetonitrile (1.10 g, 5.10). ΐ mmol) followed by triethylamine (1.0 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours 15 minutes and then isoamylamine (0.65 mL, 5.59 mmol), mercuric oxide was added.

(2,70 g, 12,47 mmol) a síran hořečnatý (0,8 g). Míchání pokračuje 2 dny. Směs se potom filtruje, vlije se do směsi ledu a vody (20 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (2 ml), fáze se oddělí, vodná fáze se extrahuje dvakrát DCM (20 ml) a spojené extrakty se suší (síran hořečnatý) a koncentrují. Sloupcovou chromatografií zbytku (100 g silikagelu, gradientová eluce heptan/ethylacetát 10:0 až 3:1) se získá 317 mg (12 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 0,79 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,39 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,50 (nonett, J = 7 Hz, 1H), 3,31 (m, 2H), 7,27 (s, 2H), 7,67-7,80 (m, 5H), 8,13 (s, br, 1H), 9,76 (s, 1H); LCMS: eluce při 16,23 min, MH⁺: 540.(2.70 g, 12.47 mmol) and magnesium sulfate (0.8 g). Stirring is continued for 2 days. The mixture was then filtered, poured into a mixture of ice and water (20 ml) and concentrated hydrochloric acid (2 ml), the phases were separated, the aqueous phase was extracted twice with DCM (20 ml) and the combined extracts were dried (magnesium sulfate) and concentrated. . Column chromatography of the residue (100 g silica gel, heptane / ethyl acetate 10: 0 to 3: 1 gradient) afforded 317 mg (12%) of the title compound as an oil. ¹ H NMR (300 MHz, DMSO-d 6): δ = 0.79 (d, J = 7Hz, 6H), 1.39 (q, J = 7Hz, 2H), 1.50 (nonett, J = 7 Hz, 1H), 3.31 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.67-7.80 (m, 5H), 8.13 (s, br, 1H), 76 (s, 1 H); LCMS: eluting at 16.23 min, MH ⁺ : 540.

Příklad 7.Example 7.

Příprava terc.butylesteru 3-[3,5-bis(trifloromethyl)fenylamino]-2-kyano-3-[3-(2oxoazepan-1 -yl)propylamino]akrylové kyselinyPreparation of 3- [3,5-bis (trifloromethyl) phenylamino] -2-cyano-3- [3- (2-oxoazepan-1-yl) propylamino] acrylic acid tert-butyl ester

Ke směsi 3,5-bis(trifluormethyl)fenylisothiokyanátu (2,83 g, 10,4 mmol), DCM (20 ml) a terc.butylkyanoacetátu (1,65 ml, 11,6 mmol) se přidá DBU (4,0 ml, 26,8 mmol), přičemž dojde k exotermní reakci. Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a potom se přidá síran hořečnatý (2,0 g), isoamylamin (2,35 ml) a oxid rtuťnatý (6,80 g, 31,4 mmol). Po 25 hodinovém míchání se směs smíchá s celitem, filtruje se a filtrát se smíchá s 0,5 M kyselinou chlorovodíkovou. Po další filtraci se filtrát extrahuje (3 x 100 ml DCM), spojené extrakty se promyjí solankou (2 x 300 ml, silná emulgace), suší (síran hořečnatý) a koncentraují. Sloupcovou chromatografií (80 g silikagelu, gradientová eluce směsí heptan/ethylacetát 10:0 až 2:3) se získá 2,23 g (39 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka, spolu s 0,72 g (15 %) terc.butylesteru 3-[3,5-bis(trifluormethyl)fenylamino]-2-kyano-3-(3methylbutylamino)akrylové kyseliny. Vzorek sloučeniny uvedené v názvu se dále čistí i rekrystalizací. Bezbarvá pevná látka, teplota tání 167 až 168 °C (ethylacetát). LCMS:To a mixture of 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl isothiocyanate (2.83 g, 10.4 mmol), DCM (20 mL) and tert-butyl cyanoacetate (1.65 mL, 11.6 mmol) was added DBU (4.0 ml, 26.8 mmol) exotherm. The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then magnesium sulfate (2.0 g), isoamylamine (2.35 mL) and mercuric oxide (6.80 g, 31.4 mmol) were added. After stirring for 25 hours, the mixture was mixed with celite, filtered, and the filtrate was mixed with 0.5 M hydrochloric acid. After further filtration, the filtrate was extracted (3 x 100 mL DCM), the combined extracts were washed with brine (2 x 300 mL, strong emulsification), dried (magnesium sulfate) and concentrated. Column chromatography (80 g silica gel, gradient elution with heptane / ethyl acetate 10: 0 to 2: 3) afforded 2.23 g (39%) of the title compound as a colorless solid, along with 0.72 g (15%). 3- [3,5-Bis (trifluoromethyl) phenylamino] -2-cyano-3- (3-methylbutylamino) acrylic acid tert-butyl ester. A sample of the title compound is further purified by recrystallization. Colorless solid, m.p. 167-168 ° C (ethyl acetate). LCMS:

F eluce při 15,4 min; MH⁺: 549; ¹H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1,40 (s, 9H), 1,43 b (m, 4H), 1,57 (m, 2H), 1,71 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H), 3,20 (q, J = 7 Hz, 2H), ί 3,31 (m, 2H), 7,66 (s, 2H), 7,68 (s, 1H), 8,95 (s, br, 1H), 9,52 (s, 1H); ¹³C NMR (100F elution at 15.4 min; MH ⁺ : 549; ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 1.40 (s, 9H), 1.43 b (m, 4H), 1.57 (m, 2H), 1.71 (q, J = 7 Hz, 2H), 2.35 (m, 2H), 3.20 (q, J = 7Hz, 2H), 3.31 (m, 2H), 7.66 (s, 2H), 7, 68 (s, 1H); 8.95 (s, br, 1H); 9.52 (s, 1H); ¹³ C NMR (100

MHz, DMSO-d₆): δ = 22,93, 27,93, 28,11, 28,32, 29,23, 36,44, 41,55, 44,47, 48,38, 61,93,79,66, 115,36, 118,75, 119,89, 123,18 (q, J = 33 Hz), 142,33, 160,59, 167,95 174,74. Analýza: Vypočteno pro C25H30F6N4O3 (548,53): C, 54,74; H, 5,51; N, 10,21.MHz, DMSO-d _6): δ = 22.93, 27.93, 28.11, 28.32, 29.23, 36.44, 41.55, 44.47, 48.38, 61.93, 79.66, 115.36, 118.75, 119.89, 123.18 (q, J = 33 Hz), 142.33, 160.59, 167.95 174.74. Analysis: Calculated for C 25 H 30 F 6 N 4 O 3 (548.53): C, 54.74; H, 5.51; N, 10.21.

_ř Nalezeno: C, 54,62; H, 5,66; N, 9,97. _R Found: C, 54.62; H, 5.66; N, 9.97.

| Příklad 8.| Example 8.

I Příprava 3-[3,5-bis(trifloromethyl)fenylamino]-3-[3-(2-oxoazepan-1 yl)propylamino]akrylonitriluI Preparation of 3- [3,5-bis (trifloromethyl) phenylamino] -3- [3- (2-oxoazepan-1-yl) propylamino] acrylonitrile

1' K roztoku terc.butylesteru 3-[3,5-bis(trifloromethyl)fenylamino]-2-kyano-3-[3-(2í oxoazepan-1-yl)propylamino]akrylové kyseliny (203 mg, 0,37 mmol) v DCM (6,0 ml)1 'To a solution of 3- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenylamino] -2-cyano-3- [3- (2-oxoazepan-1-yl) propylamino] acrylic acid tert-butyl ester (203 mg, 0.37 mmol) ) in DCM (6.0 mL)

I se při 0 °C přidá TFA (6,0 ml). Vzniklá směs se míchá při 0 °C po dobu 30 minut aTFA (6.0 mL) was added at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes and

I potom se vlije do ledem chlazeného vodného roztoku NaHCO₃ (100 ml). Po zředění \ s DCM (30 ml)) se fáze oddělí, vodná vrstva se extrahuje (3 x 20 ml), spojenéIt was then poured into ice-cooled aqueous NaHCO ₃ (100 mL). After dilution with DCM (30 mL)) the phases were separated, the aqueous layer was extracted (3 x 20 mL), combined

- organické extrakty se promyjí solankou (2 x 50 ml), suší se (síran hořečnatý) athe organic extracts are washed with brine (2 x 50 ml), dried (magnesium sulfate) and

I koncentrováním se získá 190 mg (100 %) sloučeniny uvedené v názvu jako olej (směs isomerů). LCMS: eluce při 9,97 min., MH⁺: 449). ¹H NMR (300 MHz, DMSO19Concentration gave 190 mg (100%) of the title compound as an oil (mixture of isomers). LCMS: elution at 9.97 min, MH ⁺ : 449). ¹ H NMR (300 MHz, DMSO 19)

• · · · · · • · · · · · • · · • · · • · · · • · · · • · · • · · • · · • · · • · · · • · · · • · · · • · · · • '· · • '· · • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · · • · · · · • · « · • · «·

d₆): δ = 1,45-1,80 (m, 8H), 2,40 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,21 (m, 2H), 3,35 (m, 6H), 3,58 (s, br, 1H), 7,35-7,70 (m, 3H).d ₆ ): δ = 1.45-1.80 (m, 8H), 2.40 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 3.35 (m, 2H) m, 6H), 3.58 (s, br, 1H), 7.35-7.70 (m, 3H).

Příklad 9.Example 9.

Příprava terc.butylesteru 2-kyano-3-(4-metoxybenzylamino)-3-(fenylamino) akrylové kyselinyPreparation of 2-cyano-3- (4-methoxybenzylamino) -3- (phenylamino) acrylic acid tert-butyl ester

K roztoku terc.butylkyanoacetátu (1,3 ml, 9,12 mmol) v DMF (10 ml) se při teplotě 0 °C přidá nejprve fennylisothiokyanát (1,2 ml, 10,0 mmol) a potom triethylamin (2,80 ml). Vzniklá směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut. Směs se potom ochladí pod 0 °C a přidá se EDC (5,77 g, 30,1 mmol), DMF (30 ml) a 4methoxybenzylamin (2,65 ml, 20,3 mmol). Směs se míchá 9 hodin při teplotě místnosti, 14 hodin při 60 °C a potom 2 dny při teplotě místnosti, směs se vlije na led (150 ml) a koncentrovanou HCI (4 ml). Extraxcí (3 x 30 ml ethylacetátem), sušením spojených extraktů (síran hořečnatý) a koncentrací se získá olej, který se čistí sloupcovou chromatografií (50 g silikagelu, gradientově eluce směsí heptan/ethylacetát 1:0 až 1:4) a získá se 0,43 g (12 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bezbarvá pevná látka, teploty tání 158 až 159 °C (ethylacetát/heptan). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ = 1,39 (s, 9H), 3,72 (s, 3H), 4,22 (s, br, 2H), 6,89 (d, J = 8 * Hz, 2H), 7,02-7,16 (m, 5H), 7,32 (m, 2H), 8,95 (s, br, 0,5H), 9,18 (s, 0,5H). Analýza:To a solution of tert-butyl cyanoacetate (1.3 mL, 9.12 mmol) in DMF (10 mL) at 0 ° C was added first phennyl isothiocyanate (1.2 mL, 10.0 mmol) followed by triethylamine (2.80 mL). ). The resulting mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. The mixture was then cooled below 0 ° C and EDC (5.77 g, 30.1 mmol), DMF (30 mL) and 4-methoxybenzylamine (2.65 mL, 20.3 mmol) were added. The mixture was stirred at room temperature for 9 hours, at 60 ° C for 14 hours and then at room temperature for 2 days. The mixture was poured onto ice (150 mL) and concentrated HCl (4 mL). Extraxication (3 x 30 mL ethyl acetate), drying of the combined extracts (magnesium sulfate) and concentration gave an oil which was purified by column chromatography (50 g silica gel, gradient elution with heptane / ethyl acetate 1: 0 to 1: 4) to give 0 43 g (12%) of the title compound as a colorless solid, m.p. 158-159 ° C (ethyl acetate / heptane). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ): δ = 1.39 (s, 9H), 3.72 (s, 3H), 4.22 (s, br, 2H), 6.89 (d, J = 8 * Hz, 2H), 7.02-7.16 (m, 5H), 7.32 (m, 2H), 8.95 (s, br, 0.5H), 9.18 (s, 0.5H). Analysis:

Vypočteno pro C₂2H25N₃O₃ (379,46): C, 69,64; H, 6,64; N, 11,07. Nalezeno: C, 69,51;Calcd. For C ₂ H 25 N ₃ O ₃ (379.46): C, 69.64; H, 6.64; N, 11.07. Found: C, 69.51;

H, 6,80; N, 10,89.H, 6.80; N, 10.89.

PřikladloHe did

Automatizovaná příprava souboru osmi různých kyanoenaminůAutomated preparation of a set of eight different cyanoenamines

I Soubor osmi různých kyanoenaminů se připraví následujícím způsobem: Do osmi £ reaktorů násobného organického syntetizéru „ACT 496“ „Advanced Chem Tech“ se rovnoměrně distribuje 100 mg kyanoctové kyseliny vázané na Wangovu pryskyřici (připravena jak je popsáno v příkladu 1). Potom se každý z osmi reaktorů zpracuje jak je popsáno v příkladu 1 s 8 různými aromatickými isothiokyanáty, zejména 4trifluormethylfenylisothiokyanátem, 2-trifluormethylfenylisothiokyanátem, 2,3⁶ dichlorfenylisothiokyanátem, 3-chlor-4-fluorfenylisothiokyanátem, 2-methoxy-4L nitrofenylisothiokyanátem, 2,4-difluorfenylisothiokyanátem, 4I kyanofenylisothiokyanátem a 3,5-bis(trifluormethyl)fenylisothiokyanátem. Vzniklé í thioamidy se potom zpracují různými primárními aminy, zejména 2[ methylpropylaminem, 1,2-dimethylpropylaminem, isopropylaminem, 1,3dimethylbutylaminem, 2,2-dimethylpropylaminem, butylaminem, 4f terc.butylcyklohexylaminem, 1,2,2-trimethylpropylaminem, exo-2-norbornylaminem a t cyklohexylmethylaminem takovým způsobem, že se tvoří všechny možné kombinace ř isothiokyanátaminu. Po důkladném promytí se vzniklé kyanoenaminy vázané na pryskyřici štěpí ze substrátu zpracováním s 50% TFA v DCM (30 minut) a získá se f soubor osmi různých kyanoenaminů v čistotě 70->90 % (HPLC). Vzorky se několikrát znovu rozpustí v methanolu opět se koncentrují, aby se odstranily zbytky TFA.A set of eight different cyanoenamines was prepared as follows: 100 mg of Wang resin resin-bound cyanacetic acid (prepared as described in Example 1) was evenly distributed to eight £ reactors of the "ACT 496" Advanced Chem Tech multiple organic synthesizer. Then, each of the eight reactor worked up as described in Example 1 with 8 different aromatic isothiocyanates, in particular 4trifluormethylfenylisothiokyanátem 2-trifluormethylfenylisothiokyanátem 2.3 dichlorfenylisothiokyanátem ^6, 3-chloro-4-fluorfenylisothiokyanátem, 2-methoxy-4L nitrophenyl isothiocyanate, 2.4 -difluorophenylisothiocyanate, 4I cyanophenylisothiocyanate and 3,5-bis (trifluoromethyl) phenylisothiocyanate. The resulting thioamides are then treated with various primary amines, in particular 2-methylpropylamine, 1,2-dimethylpropylamine, isopropylamine, 1,3-dimethylbutylamine, 2,2-dimethylpropylamine, butylamine, 4f tert-butylcyclohexylamine, 1,2,2-trimethylpropylamine, exo- 2-norbornylamine and cyclohexylmethylamine in such a way that all possible combinations of isothiocyanate amine are formed. After thorough washing, the resulting resin-bound cyanoenamines are cleaved from the substrate by treatment with 50% TFA in DCM (30 minutes) to give a f set of eight different cyanoenamines of 70-> 90% purity (HPLC). The samples were redissolved several times in methanol and concentrated again to remove residual TFA.

Nakonec se vzorky znovu rozpustí v methanolu (2 ml) a triethylaminu (0,05 ml), opět se koncentrují a znovu se rozpustí v DMSO (3,5 ml). Vzniklé roztoky se použijí ke zkoumání.Finally, the samples were redissolved in methanol (2 mL) and triethylamine (0.05 mL), concentrated again and redissolved in DMSO (3.5 mL). The resulting solutions were used for examination.

Podle postupů uvedených shora se připraví následující kyanoenaminové deriváty I:The following cyanoenamine derivatives I are prepared according to the above procedures:

IAND

č C R¹ R ¹ -NR²R³ -NR ² R ³ MH⁺ oček.MH ⁺ exp. nalez. finding. 1 1 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl 2-(methylpropyl)amino 2- (methylpropyl) amino 2 2 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl (1,2-dimethylpropyl)amino (1,2-dimethylpropyl) amino 3 3 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl isopropylamino isopropylamino 4 4 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl (1,3-dimethylbutyl)amino (1,3-dimethylbutyl) amino 5 5 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl (2,2-dimethylpropyl)amino (2,2-dimethylpropyl) amino 6 6 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl butylamino butylamino 7 7 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl (4-terc.butylcyklohexyl)amino (4-tert-butylcyclohexyl) amino 366 366 366 366 8 8 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl (1,2,2-trimethylpropyl)amino (1,2,2-trimethylpropyl) amino 9 9 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl 2-exo-norbomylamino 2-exo-norbomylamino 10 10 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl (cyklohexylmethyl)amino (cyclohexylmethyl) amino 11 11 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl 2-(methylpropyl)amino 2- (methylpropyl) amino 12 12 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl (1,2-dimethylpropyl)amino (1,2-dimethylpropyl) amino 13 13 2-(trif I uorm eth y l)f e nyl 2- (trifluoromethyl) phenyl isopropylamino isopropylamino 14 14 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl (1,3-dimethylbutyl)amino (1,3-dimethylbutyl) amino 15 15 Dec 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl (2,2-dimethylpropyl)amino (2,2-dimethylpropyl) amino 16 16 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl butylamino butylamino 284 284 284 284 17 17 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl (4-terc. butylcyklohexyl)amino (4-tert-butylcyclohexyl) amino 18 18 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl (1,2,2-trimethylpropyl)amino (1,2,2-trimethylpropyl) amino 19 19 Dec 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl 2-exo-norbornylamino 2-Exo-norbornylamino 20 20 May 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl (cyklohexylmethyl)amino (cyclohexylmethyl) amino 21 21 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl 2-(methylpropyl)amino 2- (methylpropyl) amino 22 22nd 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl (1,2-dimethylpropyl)amino (1,2-dimethylpropyl) amino 23 23 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl isopropylamino isopropylamino 24 24 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl (1,3-dimethylbutyl)amino (1,3-dimethylbutyl) amino 25 25 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl (2,2-dimethylpropyl)amino (2,2-dimethylpropyl) amino 298 298 298 298 26 26 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl butylamino butylamino 27 27 Mar: 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl (4-terc. butylcyklohexyl)amino (4-tert-butylcyclohexyl) amino 28 28 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl (1,2,2-trimethylpropyl)amino (1,2,2-trimethylpropyl) amino 29 29 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl 2-exo-norbornylamino 2-Exo-norbornylamino 30 30 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl (cyklohexylmethyl)amino (cyclohexylmethyl) amino 31 31 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl 2-(methylpropyl)amino 2- (methylpropyl) amino 291 291 291 291 32 32 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl (1,2-dimethylpropyl)amino (1,2-dimethylpropyl) amino 33 33 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl isopropylamino isopropylamino 34 34 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl (1,3-dimethylbutyl)amino (1,3-dimethylbutyl) amino 35 35 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl (2,2-dimethylpropyl)amino (2,2-dimethylpropyl) amino 36 36 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl butylamino butylamino 37 37 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl (4-terc. butylcyklohexyl)amino (4-tert-butylcyclohexyl) amino 38 38 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl (1,2,2-trimethylpropyl)amino (1,2,2-trimethylpropyl) amino 39 39 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl 2-exo-norbornylamino 2-Exo-norbornylamino 40 40 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl (cyklohexylmethyl)amino (cyclohexylmethyl) amino 331 331 331 331

• β• β

41 41 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl 2-(methylpropyl)amino 2- (methylpropyl) amino 42 42 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl (1,2-dimethylpropyl)amino (1,2-dimethylpropyl) amino 266 266 266 266 43 43 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl isopropylamino isopropylamino 44 44 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl (1,3-dimethylbutyl)amino (1,3-dimethylbutyl) amino 45 45 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl (2,2-dimethylpropyl)amino (2,2-dimethylpropyl) amino 46 46 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl butylamino butylamino 47 47 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl (4-terc.butylcyklohexyl)amino (4-tert-butylcyclohexyl) amino 48 48 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl (1,2,2-trimethylpropyl)amino (1,2,2-trimethylpropyl) amino 49 49 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl 2-exo-norbornylamino 2-Exo-norbornylamino 50 50 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl (cyklohexylmethyl)amino (cyclohexylmethyl) amino 51 51 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl 2-(methylpropyl)amino 2- (methylpropyl) amino 52 52 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl (1,2-dimethylpropyl)amino (1,2-dimethylpropyl) amino 282 282 282 282 53 53 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl isopropylamino isopropylamino 54 54 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl (1,3-dimethylbutyl)amino (1,3-dimethylbutyl) amino 55 55 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl (2,2-dimethylpropyl)amino (2,2-dimethylpropyl) amino 56 56 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl butylamino butylamino 57 57 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl (4-ferc.butylcyklohexyl)amino (4-tert-butylcyclohexyl) amino 350 350 350 350 58 58 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl (1,2,2-trimethylpropyl)amino (1,2,2-trimethylpropyl) amino 59 59 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl 2-exo-norbornylamino 2-Exo-norbornylamino 60 60 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl (cyklohexylmethyl)amino (cyclohexylmethyl) amino 61 61 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl 2-(methylpropyl)amino 2- (methylpropyl) amino 62 62 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl (1,2-dimethylpropyl)amino (1,2-dimethylpropyl) amino 255 255 255 255 63 63 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl isopropylamino isopropylamino 64 64 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl (1,3-dimethylbutyl)amino (1,3-dimethylbutyl) amino 65 65 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl (2,2-dimethylpropyl)amino (2,2-dimethylpropyl) amino 66 66 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl butylamino butylamino 67 67 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl (4-ferc.butylcyklohexyl)amino (4-tert-butylcyclohexyl) amino 68 68 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl (1,2,2-trimethylpropyl)amino (1,2,2-trimethylpropyl) amino 69 69 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl 2-exo-norbornylamino 2-Exo-norbornylamino 70 70 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl (cyklohexylmethyl)amino (cyclohexylmethyl) amino 71 71 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 2-(methylpropyl)amino 2- (methylpropyl) amino 352 352 352 352 72 72 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (1,2-dimethylpropyl)amino (1,2-dimethylpropyl) amino 73 73 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl isopropylamino isopropylamino 338 338 338 338 74 74 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (1,3-dimethylbutyl)amino (1,3-dimethylbutyl) amino 380 380 380 380 75 75 3,5- 3,5- (2,2-dimethylpropyl)amino (2,2-dimethylpropyl) amino 366 366 366 366 76 76 bis(triflúormethyl)fenyl 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl bis (trifluoromethyl) phenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl butylamino butylamino 77 77 3,5- bis(trif 1 uormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (4-terc.butylcyklohexyl)amino (4-tert-butylcyclohexyl) amino 434 434 434 434 78 78 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (1,2,2-trimethylpropyl)amino (1,2,2-trimethylpropyl) amino 79 79 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 2-exo-norbornylamino 2-Exo-norbornylamino 390 390 390 390 80 80 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (cyklohexylmethyl)amino (cyclohexylmethyl) amino 81 81 fenyl phenyl (4-methoxybenzyl)amino (4-methoxybenzyl) amino 280 280 280 280 82 82 3-fluorfenyl 3-fluorophenyl propylamino propylamino 220 220 220 220 83 83 3-fluorfenyl 3-fluorophenyl hexylamino hexylamino 262 262 262 262 84 84 3-fluorfenyl 3-fluorophenyl propargylamino propargylamino 216 216 216 216 85 85 3-fluorfenyl 3-fluorophenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino 248 248 248 248

iand

I • · · ·I • · · ·

• · · · · • · · · · · <)/*) · · · · · · zz ·· ·» ··· <)))))))))))))))

86 86 3-pyridyl 3-pyridyl propylamino propylamino 203 203 203 203 87 87 3-pyridyl 3-pyridyl hexylamino hexylamino 245 245 245 245 88 88 3-pyridyl 3-pyridyl propargylamino propargylamino 199 199 199 199 89 89 3-pyridyl 3-pyridyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino 231 231 231 231 90 90 3,4-dichlorfenyl 3,4-dichlorophenyl propylamino propylamino 271 271 271 271 91 91 3,4-dichlorfenyl 3,4-dichlorophenyl hexylamino hexylamino 313 313 313 313 92 92 3,4-dichlorfenyl 3,4-dichlorophenyl propargylamino propargylamino 267 267 267 267 93 93 3,4-dichlorfenyl 3,4-dichlorophenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino 299 299 299 299 94 94 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl propylamino propylamino 338 338 338 338 95 95 3,5- bis(trifiuormethyi)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl hexylamino hexylamino 380 380 380 380 96 96 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl propargylamino propargylamino 334 334 334 334 97 97 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino 366 366 366 366 98 98 fenyl phenyl fenylamino phenylamino 236 236 236 236 99 99 benzyl benzyl (4-methoxybenzyl)amino (4-methoxybenzyl) amino 294 294 294 294 100 100 ALIGN! fenyl phenyl 1-pyrrolidinyl 1-pyrrolidinyl 214 214 214 214 101 101 3-(trifluormethyl)fenyl 3- (trifluoromethyl) phenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino 297 297 297 297 102 102 4-chlor-3-(trifluormethyl)- fenyl 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) - phenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino 331 331 331 331 103 103 3-acetylfenyl 3-acetylphenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino 271 271 271 271 104 104 2-chlor-5-(trifluormethyl)- fenyl 2-Chloro-5- (trifluoromethyl) - phenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino 331 331 331 331 105 105 3,4-dikyanofenyl 3,4-dicyanophenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino 279 279 279 279 106 106 4-brom-2-(trifluormethyl)- fenyl 4-Bromo-2- (trifluoromethyl) - phenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino 376 376 376 376 107 107 4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl 4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino 259 259 259 259 108 108 4-acetylfenyl 4-acetylphenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino 271 271 271 271 109 109 3,5-dichlorfenyl 3,5-dichlorophenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino 298 298 298 298 110 110 3-chlor-4-methylfenyl 3-chloro-4-methylphenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino 277 277 277 277 111 111 2,5- bis(trifluormethyl)fenyl 2,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino 366 366 366 366 112 112 3,5-dichlorfenyl 3,5-dichlorophenyl (2-methylpropyl)amino (2-methylpropyl) amino 284 284 284 284 113 113 3-chlor-4-methylfenyl 3-chloro-4-methylphenyl (2-methylpropyl)amino (2-methylpropyl) amino 263 263 263 263 114 114 2,5- bis(trifluormethyl)fenyl 2,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (2-methylpropyl)amino (2-methylpropyl) amino 351 351 351 351 115 115 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (3-fenylpropyl)amino (3-Phenylpropyl) amino 413 413 413 413 116 116 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (2,2,6,6-tetramethyl-4piperidinyl)amino (2,2,6,6-tetramethyl-4-piperidinyl) amino 434 434 434 434 117 117 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl N,N-dipropylamino N, N-dipropylamino 379 379 379 379 118 118 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 2-(4-chlorfenyl)ethylamino 2- (4-chlorophenyl) ethylamino 433 433 433 433 119 119 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 2-(2-pyridyl)ethylamino 2- (2-pyridyl) ethylamino 400 400 120 120 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 4-methyl-1-piperidyl 4-Methyl-1-piperidyl 377 377 377 377 121 121 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl N,N-bis(2-methylpropyl)amino N, N-bis (2-methylpropyl) amino 407 407 407 407 122 122 3,5- 3,5- 1-pyrrolidinyl 1-pyrrolidinyl 349 349 349 349

bis(trifluormethyl)fenyl • ·bis (trifluoromethyl) phenyl •

123 123 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 3-(1-imidazolyl)propylamino 403 3- (1-Imidazolyl) propylamino 403 403 403 124 124 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl N-methyl-N-(3-pyridyl)methyl- N-methyl-N- (3-pyridyl) methyl- 400 400 400 400 125 125 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (3-amino-2,2-dimethylpropyl)- amino (3-Amino-2,2-dimethylpropyl) - amino 380 380 380 380 126 126 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 3-(2-oxo-1 -pyrrolidinyl)propylamino 3- (2-Oxo-1-pyrrolidinyl) propylamino 420 420 420 420 127 127 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (4-methoxybenzyl)amino (4-methoxybenzyl) amino 415 415 415 415 128 128 3,5- bis(trifiuormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 3-hydroxy-1-piperidinyl 3-hydroxy-1-piperidinyl 379 379 129 129 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl tetrahydroisochinolin-1-yl tetrahydroisoquinolin-1-yl 411 411 411 411 130 130 3,5- bis(trifluormethýl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 2,6-cis-dimethyl-4-morfolinyl 393 2,6-cis-dimethyl-4-morpholinyl 393 393 393 131 131 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 4-[(3-trifluoromethyl)fenyl]-1- 508 piperazinyl 4 - [(3-trifluoromethyl) phenyl] -1-508 piperazinyl 508 508 132 132 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 4-ferc.butyl-1 -piperidinyl 4-tert-butyl-1-piperidinyl 419 419 419 419 133 133 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 1-azepanyl 1-azepanyl 377 377 377 377 134 134 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 4-benzoyl-1 -piperidinyl 4-Benzoyl-1-piperidinyl 467 467 467 467 135 135 fenyl phenyl tetrahydroisochinolin-1-yl tetrahydroisoquinolin-1-yl 275 275 275 275 136 136 fenyl phenyl (4-methylfenyl)amino (4-methylphenyl) amino 249 249 249 249 137 137 3-kyanofenyl 3-cyanophenyl 4-(4-chlorfenyl)-1-piperazinyl 363 4- (4-Chloro-phenyl) -1-piperazinyl 363 363 363 138 138 3-acetylfenyl 3-acetylphenyl tetrahydroisochinolin-1-yl tetrahydroisoquinolin-1-yl 317 317 317 317 139 139 3-kyanofenyl 3-cyanophenyl N-ethyl-N-fenylamino N-ethyl-N-phenylamino 289 289 289 289 140 140 fenyl phenyl (4-chlorfenyl)amino (4-chlorophenyl) amino 270 270 270 270

Claims (48)

1 1 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl 2-(methylpropyl)amino 2- (methylpropyl) amino H H 2 2 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl (1,2-dimethylpropyl)amino (1,2-dimethylpropyl) amino H H 3 3 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl isopropylamino isopropylamino H H 4 4 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl (1,3-dimethylbutyl)amino (1,3-dimethylbutyl) amino H H 5 5 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl (2,2-dimethylpropyl)amino (2,2-dimethylpropyl) amino H H 6 6 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl butylamino butylamino H H 7 7 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl (4-terc. butylcyklohexyl)amino (4-tert-butylcyclohexyl) amino H H 8 8 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl (1,2,2-trimethylpropyl)amino (1,2,2-trimethylpropyl) amino H H 9 9 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl 2-exo-norbornylamino 2-Exo-norbornylamino H H 10 10 4-(trifluormethyl)fenyl 4- (trifluoromethyl) phenyl (cyklohexylmethyl)amino (cyclohexylmethyl) amino H H 11 11 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl 2-(methylpropyl)amino 2- (methylpropyl) amino H H 12 12 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl (1,2-dimethylpropyl)amino (1,2-dimethylpropyl) amino H H 13 13 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl isopropylamino isopropylamino H H 14 14 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl (1,3-dimethylbutyl)amino (1,3-dimethylbutyl) amino H H 15 15 Dec 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl (2,2-dimethylpropyl)amino (2,2-dimethylpropyl) amino H H 16 16 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl butylamino butylamino H H 17 17 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl (4-terc. butylcyklohexyl)amino (4-tert-butylcyclohexyl) amino H H 18 18 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl (1,2,2-trimethylpropyl)amino (1,2,2-trimethylpropyl) amino H H 19 19 Dec 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl 2-exo-norbornylamino 2-Exo-norbornylamino H H 20 20 May 2-(trifluormethyl)fenyl 2- (trifluoromethyl) phenyl (cyklohexylmethyl)amino (cyclohexylmethyl) amino H H 21 21 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl 2-(methylpropyl)amino 2- (methylpropyl) amino H H 22 22nd 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl (1,2-dimethylpropyl)amino (1,2-dimethylpropyl) amino H H 23 23 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl isopropylamino isopropylamino H H 24 24 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl (1,3-dimethylbutyl)amino (1,3-dimethylbutyl) amino H H 25 25 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl (2,2-dimethylpropyl)amino (2,2-dimethylpropyl) amino H H 26 26 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl butylamino butylamino H H 27 27 Mar: 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl (4-terc.butylcyklohexyl)amino (4-tert-butylcyclohexyl) amino H H 28 28 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl (1,2,2-trimethylpropyl)amino (1,2,2-trimethylpropyl) amino H H 29 29 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl 2-exo-norbornylamino 2-Exo-norbornylamino H H 30 30 2,3-dichlorfenyl 2,3-dichlorophenyl (cyklohexylmethyl)amino (cyclohexylmethyl) amino H H 31 31 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl 2-(methylpropyl)amino 2- (methylpropyl) amino H H 32 32 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl (1,2-dimethylpropyl)amino (1,2-dimethylpropyl) amino H H 33 33 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl isopropylamino isopropylamino H H 1. Substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I ¹ *2Substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of formula I ¹ * 2 H R² HR ² I kde /I kde / R¹ je alkyl, případně substituovaný halogenem, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, dialkylamino, arylalkylamino nebo diarylamino; aralkyl, aryl, případně substituovaný alkylem, trifluormethylem, arylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem; heteroaryl, případně substituovaný alkylem, heteroarylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, halogenem, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem;R ¹ is alkyl, optionally substituted with halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, dialkylamino, arylalkylamino or diarylamino; aralkyl, aryl, optionally substituted with alkyl, trifluoromethyl, aryl, halogen, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, nitro, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, cyano, alkoxycarbonyl or aminocarbonyl; heteroaryl, optionally substituted with alkyl, heteroaryl, halogen, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, halogen, nitro, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, cyano, alkoxycarbonyl or aminocarbonyl; R² a R³ jsou nezávisle vodík, alkyl případně substituovaný arylem, heteroarylem, 5-, 6- nebo 7-členným heterocyklickým systémem, halogenem, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, dialkylamino, arylalkylamino nebo diarylamino; aryl, případně substituovaný alkylem, arylem, heteroarylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem; heteroaryl, případně substituovaný alkylem, arylem, heteroarylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, halogenem, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem;R ² and R ³ are independently hydrogen, alkyl optionally substituted with aryl, heteroaryl, 5-, 6- or 7-membered heterocyclic, halogen, hydroxy, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, dialkylamino, arylalkylamino or diarylamino; aryl, optionally substituted with alkyl, aryl, heteroaryl, halogen, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, nitro, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, cyano, alkoxycarbonyl or aminocarbonyl; heteroaryl, optionally substituted with alkyl, aryl, heteroaryl, halogen, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, halogen, nitro, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, cyano, alkoxycarbonyl or aminocarbonyl; nebo R² a R³ jsou spolu spojeny skupinou -(CH₂)n- kde n je 4 až 7, s tím, že R² a R³ současně neznamenají vodík;or R ² and R ³ are joined together by a - (CH ₂ ) n - group wherein n is 4 to 7, provided that R ² and R ³ are not simultaneously hydrogen; Z je vodík, kyano, alkoxykarbonyl, případně substituovaný aminokarbonyl, alkylsulfonyl nebo arylsulfonyl, případně substituovaný alkylem, arylem, heteroarylem, halogenem, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, halogenem, nitro, alkylsulfonylem, arylsulfonylem, kyano, alkoxykarbonylem nebo aminokarbonylem; a jeho farmaceuticky přijatelné soli.Z is hydrogen, cyano, alkoxycarbonyl, optionally substituted aminocarbonyl, alkylsulfonyl or arylsulfonyl, optionally substituted with alkyl, aryl, heteroaryl, halogen, alkoxy, aryloxy, dialkylamino, alkylarylamino, diarylamino, halogen, nitro, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, cyano, alkoxycarbonyl or cyano; and pharmaceutically acceptable salts thereof. 2. Substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I podle nároku 1, kde R¹ je případně substituovaný aryl.A substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of formula I according to claim 1, wherein R ¹ is optionally substituted aryl. 3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I, kde rje celé číslo rovné nebo větší než 2, ve vybraných známých polohách v p obalech, nebo vybraných známých polohách na substrátu, a jednu směs sloučenin vzorce II nebo p-r různých směsí sloučenin vzorce II, kde p je celé číslo rovné nebo větší než 2 a p >r, ve vybraných známých polohách na jednom nebo více substrátech.3,3-diamino-2-propenenitriles of formula I, wherein r is an integer equal to or greater than 2, at selected known positions in the packaging or selected known positions on the substrate, and one mixture of compounds of formula II or pr of various mixtures of compounds of formula II wherein p is an integer equal to or greater than 2 and p> r, at selected known positions on one or more substrates. 3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I nebo r různých směsí substituovaných3,3-diamino-2-propenenitriles of the general formula I or of various mixtures substituted 3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I ve vybraných známých polohách v m obalech, kde m je celé číslo rovné nebo větší než 2.Of the 3,3-diamino-2-propenenitriles of formula I at selected known positions in m packages wherein m is an integer equal to or greater than 2. 3. Substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I podle nároku 2, kde R¹ je případně substituovaný fenyl • · · · · • · · · * • ·.· · • » · · · · ·» «· ··3. A compound according to claim 2, wherein R @ ¹ is optionally substituted phenyl. A compound of formula I as claimed in claim 2, wherein R @ ¹ is optionally substituted phenyl. · ·· 4 4' m je celé číslo rovné nebo větší než 2 a m >n, ve vybraných známých polohách na jednom nebo více substrátech.44 'm is an integer equal to or greater than 2 and m> n, at selected known positions on one or more substrates. 4. Substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I podle nároku 3, kde R¹ je fenyl substituovaný jednou nebo dvěma halogenovými, perhalogenovými nebo kyanovými skupinami.The substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of formula I according to claim 3, wherein R ¹ is phenyl substituted with one or two halogen, perhalogen or cyano groups. 5. Substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, kde Z je vodík.A substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of formula I according to any one of the preceding claims, wherein Z is hydrogen. 6. Substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I podle nároku 1, kde vzorec I je vybrán ze souboru, který zahrnuje:The substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of formula I according to claim 1, wherein formula I is selected from the group consisting of: ¹¹ H R² HR ² Č R¹ -NR²R³ NO R ¹ -NR ² R ³ 7. Substituované 3,3-diamino-2-propennitrily obecného vzorce I podle kteréhokoliv z předchozích nároků, které jsou aktivním otevíračem draslíkových kanálků.Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles of the general formula I according to any one of the preceding claims, which are active potassium channel openers. 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází nebo optický isomer nebo směs optických isomerů, včetně racemické směsi nebo jakoukoliv tautomerní formu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.A pharmaceutical composition comprising a substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of formula I according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a pharmaceutically acceptable acid or base, or an optical isomer or a mixture of optical isomers, including racemic mixtures, or any tautomeric form, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents. 9. Farmaceutický prostředek pro použití k léčbě nemocí endokrinního systému, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I podle kteréhokoliv nároku 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází nebo optický isomer nebo směs optických isomerů, včetně racemické směsi nebo jakoukoliv tautomerní formu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.Pharmaceutical composition for use in the treatment of diseases of the endocrine system, characterized in that it comprises a substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of the general formula I according to any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base or optical. isomer or a mixture of optical isomers, including a racemic mixture or any tautomeric form, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents. 9 · 9 9 ί· ♦ 9 9 « 9 9 99 · 9 9 ί · 9 9 «9 9 9 9 9 9 9 9 , ·9 99 ♦ 4 9 99 9 9 9 9 · 9 99 ♦ 4 9 9 9'9· ···· 9· • · · 9 ·9'9 · ··· 9 · · · · · 10. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že je ve formě orální dávkové jednotky nebo parenterální dávkové jadnotky.Pharmaceutical composition according to claim 8 or 9, characterized in that it is in the form of an oral dosage unit or a parenteral dosage unit. 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 nebo 9, vyznačující se tím, že uvedený substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I se podá jako dávka v rozsahu 0,05 mg až 1000 mg, výhodně od 0,1 mg do 500 mg a zejména v rozsahu od 50 mg do 200 mg na den.Pharmaceutical composition according to claim 8 or 9, characterized in that said substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of the formula I is administered as a dose in the range 0.05 mg to 1000 mg, preferably from 0.1 mg to 1 mg. 500 mg and in particular in the range of 50 mg to 200 mg per day. 12. Substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, nebo jakýkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů, včetně racemických směsí nebo tautomerní formy pro terapeutické použití.A substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of formula I according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a pharmaceutically acceptable acid or base, or any optical isomer or mixture of optical isomers, including racemic mixtures or tautomeric forms thereof. therapeutic use. 13. Substituovaný 3,3-diamino-2-propennitril obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, nebo jakýkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů, včetně racemických směsí nebo tautomerní formy pro terapeutické použití při léčbě nebo prevenci nemocí endokrinního systému, jako je diabet.A substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of formula I according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a pharmaceutically acceptable acid or base, or any optical isomer or mixture of optical isomers, including racemic mixtures or tautomeric forms thereof. therapeutic use in the treatment or prevention of diseases of the endocrine system, such as diabetes. 14. Použití substituovaného 3,3-diamino-2-propennitrilu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, nebo jakéhokoliv optického isomeru nebo směsi optických isomerů, včetně racemických směsí nebo tautomerní formy jako léčiva.Use of a substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of formula I according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a pharmaceutically acceptable acid or base, or any optical isomer or mixture of optical isomers, including racemic mixtures or tautomeric forms. as medicines. 15. Použití substituovaného 3,3-diamino-2-propennitrilu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro přípravu léčiva.Use of a substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of the general formula I according to any one of claims 1 to 6 for the preparation of a medicament. 16. Použití substituovaného 3,3-diamino-2-propennitrilu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, nebo jakéhokoliv optického isomeru nebo směsi optických isomerů, včetně racemických směsí nebo tautomerní formy pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci nemocí endokrinního systému, jako je diabet.Use of a substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of formula I according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, with a pharmaceutically acceptable acid or base, or any optical isomer or mixture of optical isomers, including racemic mixtures or tautomeric forms. for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases of the endocrine system such as diabetes. 17. Způsob léčby nebo prevence nemocí endokriního systému, jako je diabet u subjektu, v případě potřeby takové léčby, vyznačující se tím, že se podá 17. A method of treating or preventing endocrine system diseases, such as diabetes in a subject, in need thereof, comprising administering ·· ···· ·« ·.·· ···· · «·. • · · « · · · • · · · · · • · ^f· ♦, · ·' 9 • · · · · · · ·· ·· «· ··« ·· ·· * ’·' * '· • · · · • · · · • · · · uvedenému subjektu účinné množství substituovaného 3,3-diamino-2-propennitrilu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6.• · «· · · • · · · · · · • ^f ♦ · · · '9 • · · · · · · ·· ··« · ·· "·· ·· *' · '*' · An effective amount of a substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of formula I according to any one of claims 1 to 6. 18. Způsob přípravy léčiva, které se má použít při léčbě nebo prevenci nemocí endokrinního sytému, jako je diabet, vyznačující se tím, že uvedený postup zahrnuje převedení substituovaného 3,3-diamino-2-propennitrilu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli do galenické dávkové formy.A process for the preparation of a medicament for use in the treatment or prevention of endocrine system diseases, such as diabetes, characterized in that said process comprises converting a substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of formula I according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, into a galenic dosage form. 19. Jakýkoliv nový znak nebo kombinace znaků jak je zde popsáno.19. Any new feature or combination of features as described herein. 20. Sloučenina obecného vzorce IIA compound of formula II I ' ' . ¹¹......._ kdeI ''. ¹¹ ......._ where Su je substrátSu is a substrate L je chemická vazba nebo linker R , R² a R³ mají význam definovaný shora.L is a chemical bond or linker R, R ² and R ³ are as defined above. 21. Sloučenina podle nároku 20 užitečná pro zkoumání otevíračů draslíkových kanálů.The compound of claim 20 useful for investigating potassium channel openers. 22. Způsob přípravy substituovaného 3,3-diamino-2-propennitrilu obecného vzorce I » podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje stupně:A process for the preparation of a substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of formula (I) according to claim 1, comprising the steps of: a) acylaci alkoholu vázaného na substrát vzorce Su-L-O-H, kde Su a L mají význam ^f definovaný v nároku 20 s derivátem kyanoctové kyseliny obecného vzorce CN-CH2COX, kde X je hydroxyskupina nebo odcházející skupina;a) acylating the alcohol bonded to the substrate of the formula Su-LOH, wherein Su and L ^f are as defined in claim 20 with a cyanoacetic acid derivative of the general formula CN-CH2COX wherein X is hydroxy or a leaving group; ( b) reakci vzniklého meziproduktu vázaného na substrát vzorce Su-L-O-CO-Chh-CN, kde Su a L mají význam definovaný v nároku 20, s alifatickým nebo aromatickým | isothiokyanátem obecného vzorce R¹-NCS, kde R¹ má význam definovaný v nároku í 20, v přítomnosti báze;(b) reacting the resulting substrate bound intermediate of the formula Su-LO-CO-Chh-CN, wherein Su and L are as defined in claim 20, with an aliphatic or aromatic | an isothiocyanate of the general formula R ¹ -NCS, wherein R ¹ is as defined in claim 20, in the presence of a base; ří c) reakci vzniklého meziproduktu vázaného na substrát vzorce Su-L-O-CO-CH(CN)C(S)(NHR¹) s aminem obecného vzorce R²R³NH, kde R² a R³ mají význam uvedený í v nároku 1, v přítomnosti desulfurizačního činidla, za získání sloučeniny vzorce II, íc) reacting the resulting substrate bound substrate Su-LO-CO-CH (CN) C (S) (NHR ¹ ) with an amine of the formula R ² R ³ NH, wherein R ² and R ³ are as defined in claim 1 1, in the presence of a desulfurizing agent, to give a compound of formula II, i d) zpracování vzniklé sloučeniny vázané na substrát vzorce II štěpením za získání substituovaného 3,3-diamino-2-propennitrilu obecného vzorce I.d) treating the resulting compound bound to the substrate of formula II by cleavage to give the substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of formula I. 23. Způsob podle nároku 22, v y z n a č u j í c í se t í m, že dále zahrnuje stupeň zkoumání finálního produktu, substituovaného 3,3-diamino-2-propennitrilu obecného vzorce I přímo proti specifickému receptorů nebo enzymu.23. The method of claim 22, further comprising the step of screening the final substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of formula I directly against a specific receptor or enzyme. 24. Způsob přípravy substituovaného 3,3-diamino-2-propennitrilu obecného vzorce I podle nároku 20, v y z n a č u j í c í se t í m, že zahrnuje stupně:24. A process for the preparation of a substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of the formula I as claimed in claim 20, comprising the steps of: a) acylaci alkoholu vázaného na substrát vzorce Su-L-O-H, kde Su a L mají význam definovaný v nároku 20 s derivátem kyanoctové kyseliny obecného vzorce NC-CH2COX, kde X je hydroxyskupina nebo odcházející skupina;a) acylating a substrate-bound alcohol of formula Su-L-O-H, wherein Su and L are as defined in claim 20 with a cyanoacetic acid derivative of the formula NC-CH 2 COX, wherein X is hydroxy or a leaving group; b) reakci vzniklého meziproduktu vázaného na substrát vzorce SU-L-O-CO-CH2-CN, kde Su a L mají význam definovaný v nároku 20, s alifatickým nebo aromatickým isothiokyanátem obecného vzorce R¹-NCS, kde R¹ má význam definovaný v nároku 20, v přítomnosti báze;b) reacting the resulting substrate bound intermediate of the formula SU-LO-CO-CH2-CN, wherein Su and L are as defined in claim 20, with an aliphatic or aromatic isothiocyanate of the formula R ¹ -NCS, wherein R ¹ is as defined in claim 20, in the presence of a base; c) reakci vzniklého meziproduktu vázaného na substrát vzorce Su-L-O-CO-CH(CN)C(S)(NHR¹) s aminem obecného vzorce R²R³NH, kde R² a R³ mají význam uvedený v nároku 1, v přítomnosti desulfurizačního činidla, za získání sloučeniny vzorce II.c) reacting the resulting substrate bound substrate Su-LO-CO-CH (CN) C (S) (NHR ¹ ) with an amine of the formula R ² R ³ NH, wherein R ² and R ³ are as defined in claim 1, in the presence of a desulfurizing agent, to give a compound of formula II. 25. Způsob podle nároku 24, v y z n a č u j í c í se t í m, že dále zahrnuje stupeň zkoumání finálního produktu, obecného vzorce II přímo proti specifickému receptorů nebo enzymu.25. The method of claim 24, further comprising the step of screening the final product of Formula II directly against a specific receptor or enzyme. 26. Způsob podle nároku 20 až 25, v y z n a č u j í c í se t í m, že desulfurizační činidlo ej EDC.26. The method of claims 20 to 25 wherein the desulfurizing agent is EDC. 27. Způsob podle nároku 20 až 26, v y z n a č u j í c í se t í m, že báze pro reakci isothiokyanátu s esterem kyseliny kyanoctové je terciární amin.27. The process of claims 20 to 26 wherein the base for reacting the isothiocyanate with a cyanoacetic acid ester is a tertiary amine. 28. Způsob podle nároku 20 až 27, v y z n a č u j í c í se t í m, že derivát kyseliny kyanoctové je symetrický anhydrid.28. The process of claims 20 to 27 wherein the cyanoacetic acid derivative is a symmetrical anhydride. 29. Soubor, vyznačující se tím, že zahrnuje m různých substituovaných29. A collection comprising m different substituted 30. Soubor, vyznačující se tím, že zahrnuje různé sloučeniny obecného vzorce II, kde m je celé číslo rovné nebo větší než 2, ve vybraných známých polohách na jednom nebo více substrátech.30. An assembly comprising various compounds of formula (II) wherein m is an integer equal to or greater than 2 at selected known positions on one or more substrates. 31. Soubor podle nároku 29 nebo 30, v y z n a č u j í c í se t í m, že m je mezi 60 až 100, výhodně 80.31. An assembly according to claim 29 or 30, wherein m is between 60 and 100, preferably 80. 32. Soubor vyznačující se tím, že zahrnuje jeden substituovaný 3,3diamino-2-propennitril obecného vzorce I nebo n různých substituovaných 3,3diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I, kde n je celé číslo rovné nebo větší než 2, ve vybraných známých polohách v m obalech, nebo vybraných známých polohách na substrátu, a jednu sloučeninu vzorce II nebo m-n různých sloučenin vzorce II? kde32. A set comprising one substituted 3,3-diamino-2-propenenitrile of formula I or n various substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles of formula I wherein n is an integer equal to or greater than 2 in selected known positions in m shells, or selected known positions on the substrate, and one compound of formula II or mn of various compounds of formula II? where 33. Soubor podle nároku 32, v y z n a č u j í c í se t í m, že m je mezi 60 až 100, výhodně 80.33. The assembly of claim 32, wherein m is between 60 and 100, preferably 80. 34. Soubor vyznačující se t í m, že zahrnuje p různých směsí substituovaných 3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I, ve vybraných známých polohách v p obalech, kde p je celé číslo rovné nebo větší než 2.34. A set comprising p different mixtures of substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles of formula I, at selected known positions in p packages, wherein p is an integer equal to or greater than 2. 34 34 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl (1,3-dimethylbutyl)amino (1,3-dimethylbutyl) amino H H 35 35 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl (2,2-dimethylpropyl)amino (2,2-dimethylpropyl) amino H H 36 36 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl butylamino butylamino H H 37 37 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl (4-terc.butylcyklohexyl)amino (4-tert-butylcyclohexyl) amino H H 38 38 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl (1,2,2-trimethylpropyl)amino (1,2,2-trimethylpropyl) amino H H 39 39 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl 2-exo-norbornylamino 2-Exo-norbornylamino H H 40 40 2-methoxy-4-nitrofenyl 2-methoxy-4-nitrophenyl (cyklohexylmethyl)amino (cyclohexylmethyl) amino H H 41 41 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl 2-(methylpropyl)amino 2- (methylpropyl) amino H H 42 42 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl (1,2-dimethylpropyl)amino (1,2-dimethylpropyl) amino H H 43 43 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl isopropylamino isopropylamino H H 44 44 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl (1,3-dimethylbutyl)amino (1,3-dimethylbutyl) amino H H 45 45 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl (2,2-dimethylpropyl)amino (2,2-dimethylpropyl) amino H H 46 46 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl butylamino butylamino H H 47 47 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl (4-terc-butylcyklohexyl)amino (4-tert-butylcyclohexyl) amino H H 48 48 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl (1,2,2-trimethylpropyl)amino (1,2,2-trimethylpropyl) amino H H 49 49 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl 2-exo-norbornylamino 2-Exo-norbornylamino H H 50 50 2,4-difluorfenyl 2,4-difluorophenyl (cyklohexylmethyl)amino (cyclohexylmethyl) amino H H 51 51 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl 2-(methylpropyl)amino 2- (methylpropyl) amino H H 52 52 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl (1,2-dimethylpropyl)amino (1,2-dimethylpropyl) amino H H 53 53 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl isopropylamino isopropylamino H H 54 54 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl (1,3-dimethylbutyl)amino (1,3-dimethylbutyl) amino H H 55 55 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl (2,2-dimethylpropyl)amino (2,2-dimethylpropyl) amino H H 56 56 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl butylamino butylamino H H 57 57 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl (4-terc-butylcyklohexyl)amino (4-tert-butylcyclohexyl) amino H H 58 58 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl (1,2,2-trimethylpropyl)amino (1,2,2-trimethylpropyl) amino H H 59 59 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl 2-exo-norbornylamino 2-Exo-norbornylamino H H 60 60 3-chlor-4-fluorfenyl 3-chloro-4-fluorophenyl (cyklohexylmethyl)amino (cyclohexylmethyl) amino H H 61 61 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl 2-(methylpropyl)amino 2- (methylpropyl) amino H H 62 62 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl (1,2-dimethylpropyl)amino (1,2-dimethylpropyl) amino H H 63 63 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl isopropylamino isopropylamino H H 64 64 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl (1,3-dimethylbutyl)amino (1,3-dimethylbutyl) amino H H 65 65 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl (2,2-dimethylpropyl)amino (2,2-dimethylpropyl) amino H H 66 66 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl butylamino butylamino H H 67 67 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl (4-terc.butylcyklohexyl)amino (4-tert-butylcyclohexyl) amino H H 68 68 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl (1,2,2-trimethylpropyl)amino (1,2,2-trimethylpropyl) amino H H 69 69 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl 2-exo-norbornylamino 2-Exo-norbornylamino H H 70 70 4-kyanofenyl 4-cyanophenyl (cyklohexylmethyl)amino (cyclohexylmethyl) amino H H 71 71 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 2-(methylpropyl)amino 2- (methylpropyl) amino H H 72 72 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (1,2-dimethylpropyl)amino (1,2-dimethylpropyl) amino H H 73 73 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl isopropylamino isopropylamino H H 74 74 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (1,3-dimethylbutyl)amino (1,3-dimethylbutyl) amino H H 75 75 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (2,2-dimethylpropyl)amino (2,2-dimethylpropyl) amino H H 76 76 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl butylamino butylamino H H 77 77 3,5- bis(trifl uormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (4-terc. butylcyklohexyl)amino (4-tert-butylcyclohexyl) amino H H 78 78 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (1,2,2-trimethylpropyl)amino (1,2,2-trimethylpropyl) amino H H 79 79 3,5- 3,5- 2-exo-norbornylamino 2-Exo-norbornylamino H H bis(trifluormethyl)fenyl ♦bis (trifluoromethyl) phenyl ♦ l·l · Ir ^r Ir ^r 80 80 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (cyklohexylmethyl)amino (cyclohexylmethyl) amino H H 81 81 fenyl phenyl (4-methoxybenzyl)amino (4-methoxybenzyl) amino H H 82 82 3-fluorfenyl 3-fluorophenyl propylamino propylamino H H 83 83 3-fluorfenyl 3-fluorophenyl hexylamino hexylamino H H 84 84 3-fluorfenyl 3-fluorophenyl propargylamino propargylamino H H 85 85 3-fluorfenyl 3-fluorophenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino H H 86 86 3-pyridyl 3-pyridyl propylamino propylamino H H 87 87 3-pyridyl 3-pyridyl hexylamino hexylamino H H 88 88 3-pyridyl 3-pyridyl propargylamino propargylamino H H 89 89 3-pyridyl 3-pyridyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino H H 90 90 3,4-dichlorfenyl 3,4-dichlorophenyl propylamino propylamino H H 91 91 3,4-dichlorfenyl 3,4-dichlorophenyl hexylamino hexylamino H H 92 92 3,4-dichlorfenyl 3,4-dichlorophenyl propargylamino propargylamino H H 93 93 3,4-dichlorfenyl 3,4-dichlorophenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino H H 94 94 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl propylamino propylamino H H 95 95 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl hexylamino hexylamino H H 96 96 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl propargylamino propargylamino H H 97 97 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino H H 98 98 fenyl phenyl fenylamino phenylamino H H 99 99 benzyl benzyl (4-methoxybenzyl)amino (4-methoxybenzyl) amino H H 100 100 ALIGN! fenyl phenyl 1-pyrrolidinyl 1-pyrrolidinyl H H 101 101 3-(trifluormethyl)fenyl 3- (trifluoromethyl) phenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino H H 102 102 4-chlor-3-(trifluórmethyl)- fenyl 4-Chloro-3- (trifluoromethyl) - phenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino H H 103 103 3-acetylfenyl 3-acetylphenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino H H 104 104 2-chlor-5-(trifluormethyl)- fenyl 2-Chloro-5- (trifluoromethyl) - phenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino H H 105 105 3,4-dikyánofenyl 3,4-dicyanophenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino H H 106 106 4-brom-2-(trifluoromethyl)- fenyl 4-Bromo-2- (trifluoromethyl) - phenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino H H 107 107 4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl 4,6-dimethyl-2-pyrimidinyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino H H 108 108 4-acetylfenyl 4-acetylphenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino H H 109 109 3,5-dichlorfenyl 3,5-dichlorophenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino H H 110 110 3-chlor-4-methylfenyl 3-chloro-4-methylphenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino H H 111 111 2,5- bis(trifluormethyl)fenyl 2,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino H H 112 112 3,5-dichlorfenyl 3,5-dichlorophenyl (2-methylpropyl)amino (2-methylpropyl) amino H H 113 113 3-chlor-4-methylfenyl 3-chloro-4-methylphenyl (2-methylpropyl)amino (2-methylpropyl) amino H H 114 114 2,5- bis(trifluormethyl)fenyl 2,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (2-methylpropyl)amino (2-methylpropyl) amino H H 115 115 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (3-fenylpropyl)amino (3-Phenylpropyl) amino H H 116 116 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (2,2,6,6-tetramethyl-4- piperidinyl)amino (2,2,6,6-tetramethyl-4- piperidinyl) amino H H 117 117 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl N,N-dipropylamino N, N-dipropylamino H H 118 118 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 2-(4-chlorfenyl)ethylamino 2- (4-chlorophenyl) ethylamino H H 119 119 3,5- 3,5- 2-(2-pyridyl)ethylamino 2- (2-pyridyl) ethylamino H H bis(trifluormethyl)fenylbis (trifluoromethyl) phenyl *· • • * · • • ·' • · ' • ···· ·' • ···· · ' • »' · » »» • • • • • · ♦ • • · ♦ • • · • · • • • • • • • • • · • · • Φ • Φ • • • • • • • • • • • · • · • • • • • • • • ·' · ' • • ·· ·· • · • · « · «· • Φ · • Φ · • · • · « · «· 120 120 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 4-methyl-1-piperidyl 4-Methyl-1-piperidyl H H 121 121 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl N,N-bis(2-methylpropyl)amino N, N-bis (2-methylpropyl) amino H H 122 122 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 1-pyrrolidinyl 1-pyrrolidinyl H H 123 123 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 3-(1 -imidazolyl)propylamino 3- (1-Imidazolyl) propylamino H H 124 124 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl N-methyl-N-(3-pyridyl)methylamino N-methyl-N- (3-pyridyl) methylamino H H 125 125 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (3-amino-2,2-dimethylpropyl) amino (3-Amino-2,2-dimethylpropyl) amino H H 126 126 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 3-(2-oxo-1 -pyrrolidinyl) propylamino 3- (2-Oxo-1-pyrrolidinyl) propylamino H H 127 127 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (4-methoxybenzyl)amino (4-methoxybenzyl) amino H H 128 128 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 3-hydroxy-1-piperidinyl 3-hydroxy-1-piperidinyl H H 129 129 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl tetrahydroischinolin-1-yl tetrahydroischinolin-1-yl H H 130 130 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 2,6-cis-dimethyl-4-morfolinyl 2,6-cis-dimethyl-4-morpholinyl H H 131 131 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 4-[(3-trifluoromethyl)fenyl]-1- piperazinyl 4 - [(3-Trifluoromethyl) phenyl] -1- piperazinyl H H 132 132 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 4-terc. butyl- 1-piperidinyl 4-tert. butyl-1-piperidinyl H H 133 133 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 1-azepanyl 1-azepanyl H H 134 134 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 4-benzoyl-1 -piperidinyl 4-Benzoyl-1-piperidinyl H H 135 135 fenyl phenyl tetrahydroisochinolin-1-yl tetrahydroisoquinolin-1-yl H H 136 136 fenyl phenyl (4-methylfenyl)amino (4-methylphenyl) amino H H 137 137 3-kyanofenyl 3-cyanophenyl 4-(4-chlorfenyl)-1-piperazinyl 4- (4-chlorophenyl) -1-piperazinyl H H 138 138 3-acetylfenyl 3-acetylphenyl tetrahydroisochinoliri-1-yl tetrahydroisoquinoliri-1-yl H H 139 139 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 3-(2-oxo-1 -azepanyl)propylamino 3- (2-oxo-1-azepanyl) propylamino H H 140 140 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl 3-(2-oxo-1-azepanyl)propylamino 3- (2-Oxo-1-azepanyl) propylamino terc.butyloxy- karbonyl tert-butyloxy- carbonyl 141 141 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino kyano cyano 142 142 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino terc.butyloxy- karbonyl tert-butyloxy- carbonyl 143 143 3,5- bis(trifluormethyl)fenyl 3,5- bis (trifluoromethyl) phenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino (4-chlorfenyl)- sulfonyl (4-chlorophenyl) sulfonyl 144 144 fenyl phenyl (4-methoxybenzyl)amino (4-methoxybenzyl) amino terc.butyloxy- karbonyl tert-butyloxy- carbonyl 145 145 fenyl phenyl (3-methylbutyl)amino (3-methylbutyl) amino kyano cyano 146 146 3-kyanofenyl 3-cyanophenyl N-ethyl-N-fenylamino N-ethyl-N-phenylamino H H 147 147 fenyl phenyl (4-chlorfenyl)amino (4-chlorophenyl) amino H H 35. Soubor vyznačující se tím, že zahrnuje p různých směsí sloučeniny vzorce II, kde p je celé číslo rovné nebo větší než 2, ve vybraných známých polohách na jednom nebo více substrátech.35. An assembly comprising p different mixtures of a compound of formula II, wherein p is an integer equal to or greater than 2, at selected known positions on one or more substrates. 36. Soubor podle nároku 34 nebo 35, v y z n a č u j í c í se t í m, že p je mezi 60 až 100, výhodně 80.36. The assembly according to claim 34 or 35, wherein p is between 60 to 100, preferably 80. 37. Soubor vyznačující s e t i m, že zahrnuje jednu směs substituovaných37. An assembly comprising one mixture of substituted 38. Soubor podle nároku 37, v y z n a č u j i c i se t i m, že p je mezi 60 až 100, výhodně 80.Kit according to claim 37, characterized in that p is between 60 to 100, preferably 80. 39. Způsob přípravy souboru podle nároku 30 nebo 31,vyznačující se tím, že zahrnuje provedení na vybraných známých polohách na jednom nebo více substrátech následující stupně:39. A method for preparing a package according to claim 30 or 31, comprising performing at selected known positions on one or more substrates the following steps: a) současnou acylací každého a každého jednotlivého alkoholu vázaného na substrát vzorce Su-L-OH, kde Su a L mají význam definovaný v nároku 20 s derivátem kyanoctové kyseliny obecného vzorce NC-CH2-COX, kde X je hydroxyskupina nebo odcházející skupina;(a) simultaneous acylation of each and each individual substrate-bound alcohol of formula Su-L-OH, wherein Su and L are as defined in claim 20 with a cyanoacetic acid derivative of formula NC-CH 2 -COX, wherein X is hydroxy or a leaving group; b) reakci každého a každého jednotlivého vzniklého meziproduktu vázaného na substrát vzorce Su-L-O-CO-CH₂-CN, kde Su a L mají význam definovaný v nároku 20, s isothiokyanátem obecného vzorce R¹-NCS, kde R¹ má význam definovaný v nároku 20, v přítomnosti báze;b) reacting each and each individual formed intermediate substrate bound to the formula Su-LO-CO-CH ₂ -CN, wherein Su and L are as defined in claim 20, with an isothiocyanate of the formula R ¹ -NCS, wherein R ¹ is as defined in claim 20, in the presence of a base; c) alkylaci každého a každého jednotlivého vzniklého meziproduktu vázaného na substrát vzorce Su-L-O-CO-CH(CN)-C(S)(NHR¹) s aminem obecného vzorce R²R³NH, kde R² a R³ mají význam uvedený v nároku 1, v přítomnosti desulfurizačního činidla, za získání sloučeniny vzorce II, připojené najeden nebo více substrátů.c) alkylation of each and each of the individual formed intermediate substrate-bound Su-LO-CO-CH (CN) -C (S) (NHR ¹ ) with an amine of formula R ² R ³ NH, wherein R ² and R ³ are as defined above said in claim 1, in the presence of a desulfurizing agent, to obtain a compound of formula II attached to one or more substrates. 40. Způsob přípravy souboru podle nároku 33 nebo 35, způsobu nároku 39, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň:40. The method of claim 33 or 35, further comprising the step of: d) zpracování vzniklých m sloučenin vázaných na substrát vzorce il štěpením za získání m substituovaných 3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I, ve vybraných polohách v m obalech, kde m je celé číslo rovné nebo větší než 2.d) treating the resulting m compounds bound to the substrate of formula II by cleavage to obtain m substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles of formula I at selected positions in m packages wherein m is an integer equal to or greater than 2. 41. Způsob přípravy souboru podle nároku 32 nebo 33, způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že dále zahrnuje stupeň;41. The method of claim 32 or 33, further comprising the step of; d) zpracování vzniklých m sloučenin vázaných na substrát vzorce II štěpením za » získání n substituovaných 3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I a m-n sloučenin vzorce II, ve vybraných polohách v m obalech nebo v m obalech, nebo ve vybraných známých polohách na substrátu.d) treating the resulting m compounds bound to the substrate of formula II by cleavage to obtain n substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles of the general formula I and mn compounds of the formula II, at selected positions in m packages or m packages, or substrate. 42. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 39, 40 nebo 41,vyznačující se tím, že báze pro reakci isothiokyanátu s kyanoctovou kyselinou v nároku 39, stupeňProcess according to any one of claims 39, 40 or 41, characterized in that the base for reacting the isothiocyanate with cyanacetic acid in claim 39, step b) je terciární amin.b) is a tertiary amine. 43. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 39 až 42, v y z n a č u j I c I se t í m, že derivát kyseliny kyanoctové je symetrický anhydrid.43. The process of any one of claims 39 to 42, wherein the cyanoacetic acid derivative is a symmetrical anhydride. 44. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 39 až 43, v y z n a č u j í c í se t í m, že dále zahrnuje stupeň zkoumání finálního produktu přímo proti specifickému receptorů nebo enzymu.44. The method of any one of claims 39 to 43, further comprising the step of screening the final product directly against a specific receptor or enzyme. ,, 45. Soubor substituovaných 3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I, podle í kteréhokoliv nároku 29 nebo 31, kdeA set of substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles of formula I according to any one of claims 29 or 31, wherein: Z ie vodík aZ is hydrogen and R^f je fenyl, 4-trifluormethylfenyl, 2-trifluormethylfenyl, 2,3-dichlorfenyl, 3-chlor4-fluorfenyl, 2-methoxy-4-nitrofenyl, 2,4-difluorfenyl, 4-kyanofenyl, 3,5bis(trifluormethyl)fenyl, 3-fluorfenyl, 3-pyridyl, 3,4-dichlorfenyl nebo benzyl.R ^f is phenyl, 4-trifluoromethylphenyl, 2-trifluoromethylphenyl, 2,3-dichlorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl, 2-methoxy-4-nitrophenyl, 2,4-difluorophenyl, 4-cyanophenyl, 3,5bis (trifluoromethyl) phenyl , 3-fluorophenyl, 3-pyridyl, 3,4-dichlorophenyl or benzyl. 46. Soubor substituovaných 3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I, podle kteréhokoliv nároku 29, 31 nebo 44, kde , · R² je 2-methylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, isopropyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2k dimethylpropyl, butyl, 4-terc.butylcyklohexyl, 1,2,2-trimethylpropyl, exo-2-norbornyl a ![ cyklohexylmethyl, 4-methoxybenzyl, fenyl, propyl, hexyl, propargyl nebo 3methylbutyl nebo R² a R³ jsou navzájem spojeny -(CH2)_n-, kde n je 4-7.A set of substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles of formula I according to any one of claims 29, 31 or 44, wherein, R ² is 2-methylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, isopropyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,2k dimethylpropyl, butyl, 4-tert-butylcyclohexyl, 1,2,2-trimethylpropyl, exo-2-norbornyl and the! [cyclohexylmethyl, 4-methoxybenzyl, phenyl, propyl, hexyl, propargyl or 3-methylbutyl, or R ² and R ³ are connected to each other by - (CH 2) _n -, wherein n is 4-7. 47. Použití souboru podle kteréhokoliv nároku 29 až 38 ke zkoumání substituovaných 3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I proti specifickým ’ receptorům nebo enzymům.47. Use of a kit according to any one of claims 29 to 38 to investigate substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles of formula I against specific receptors or enzymes. B(B) 48. Použití souboru podle kteréhokoliv nároku 29 až 38 ke zkoumání | substituovaných 3,3-diamino-2-propennitrilů obecného vzorce I proti draslíkovým | kanálům.Use of a collection according to any one of claims 29 to 38 for examination of substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles of formula I against potassium channels.